DE1252209B

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Publication number: DE1252209B
Application number: DENDAT1252209D
Authority: DE
Priority date: 1962-02-24
Publication date: 1967-10-19
Also published as: FR2962M; CH419178A; GB979562A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

EUTSCHESEUCHES

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. Cl.:Int. Cl .:

C 07 cC 07 c

Deutsche KL: 12 q-32/01 German KL: 12 q- 32/01

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:Number:
File number:
Registration date:
Display day:

T21655IVb/12q
24. Februar 1962
19. Oktober 1967T21655IVb / 12q
February 24, 1962
October 19, 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ester basischer Carbinole der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of new esters of basic carbinols in general formula

O —COO-CO

R-C-CH₂-CH-N
R RRC-CH ₂ -CH-N
RR

/R
R/ R
R.

in der R für niedermolekulares Alkyl steht, sowie von ihren Säureadditionssalzen physiologisch verträglicher anorganischer oder organischer Säuren.in which R stands for low molecular weight alkyl, as well as their acid addition salts, which are physiologically compatible inorganic or organic acids.

Die neuen Ester lassen sich in an sich bekannter Weise durch Veresterung basischer Carbinole der FormelThe new esters can be in a manner known per se by esterification of basic carbinols formula

OHOH

R — C — CH₂ R - C - CH ₂

IIII

I
R I.
R.

mit Benzoesäure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat derselben herstellen, wobei die erhaltenen Basen gegebenenfalls in die Säureadditionssalze physiologisch verträglicher anorganischer oder organischer Säuren übergeführt werden.with benzoic acid or with a reactive derivative thereof, the obtained If appropriate, bases in the acid addition salts of physiologically compatible inorganic or organic bases Acids are transferred.

Als reaktionsfähige Derivate der Benzoesäure sind beispielsweise ihre Ester, symmetrische oder gemischte Anhydride, vor allem aber ihre Halogenide verwendbar. Die Veresterung erfolgt nach an sich bekannten Methoden, also beispielsweise durch Umsetzung eines basischen Carbinols der angegebenen Formel mit Benzoesäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Katalysators, durch Umsetzung mit einem Anhydrid der Benzoesäure bei erhöhten Temperaturen oder durch Umesterung eines Benzoesäure alkylesters in Gegenwart eines alkalischen Katalysators. Examples of reactive derivatives of benzoic acid are its esters, symmetrical or mixed Anhydrides, but especially their halides, can be used. The esterification takes place in itself known methods, for example by reacting a basic carbinol of the specified Formula with benzoic acid in the presence of a dehydrating catalyst, by reaction with an anhydride of benzoic acid at elevated temperatures or by transesterification of an alkyl benzoate in the presence of an alkaline catalyst.

Am besten bewährt hat sich jedoch die Umsetzung eines Halogenids der Benzoesäure mit einem basischen Carbinol der Formel II, zweckmäßig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei mäßig erhöhten Temperaturen, vorteilhaft bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Der bei dieser Reaktion gebildete Halogenwasserstoff wird durch den entstehenden basischen Ester gebunden, man erhält so gleich die halogenwasserstofFsauren Salze der gewünschten Ester. Es kann aber auch gegebenenfalls eine anorganische oder Verfahren zur Herstellung von neuen
Estern basischer Carbinole und deren
SäureadditionssalzenHowever, the reaction of a halide of benzoic acid with a basic carbinol of the formula II, expediently in the presence of an inert organic solvent at moderately elevated temperatures, advantageously at the boiling point of the solvent used, has proven to be best. The hydrogen halide formed in this reaction is bound by the basic ester formed, and the hydrogen halide acid salts of the desired esters are obtained immediately. But it can also optionally be an inorganic or process for the preparation of new
Esters of basic carbinols and their
Acid addition salts

Anmelder:Applicant:

Dr. Karl Thomae G. m. b. H., Biberach/RißDr. Karl Thomae G. m. B. H., Biberach / Riß

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Dr. Chem. Alex Berg, Biberach/RißDr. Chem. Alex Berg, Biberach / Riß

tertiäre organische Base als säurebindendes Mittel eingesetzt werden; in diesem Fall entstehen die freien basischen Ester. Als Lösungsmittel sind bei diesem Verfahren beispielsweise Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan geeignet. Es können jedoch auch die gegebenenfalls als säurebindende Mittel verwendeten tertiären organischen Basen, wie Pyridin oder Triäthylamin, als Lösungsmittel verwendet werden.tertiary organic base can be used as an acid-binding agent; in this case the free basic ester. The solvents used in this process are, for example, benzene, toluene, Tetrahydrofuran or dioxane are suitable. However, it can also be used, if appropriate, as acid-binding Means used tertiary organic bases, such as pyridine or triethylamine, used as solvents will.

Die erhaltenen basischen Ester können gewünschtenfalls auf bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als solche sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure u. dgl. geeignet.If desired, the basic esters obtained can be converted into their acid addition salts in a known manner be converted with physiologically compatible inorganic or organic acids. as such are, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, tartaric acid, maleic acid, Citric acid and the like are suitable.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten basischen Carbinole der Formel II lassen sich aus basischen Ketonen der FormelThe basic carbinols of the formula II used as starting materials can be selected from basic ones Ketones of the formula

R — C — CH₂ — CH — N(R - C - CH ₂ - CH - N (

-R-R

durch Umsetzung mit Grignard-Verbindungen der Formelby reaction with Grignard compounds of the formula

R — MgHaIR - MgHaI

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, auf bekannte Weise erhalten.in which Hai means a halogen atom, obtained in a known manner.

Die basischen Ketone der Formel III sind teilweise literaturbekannt, teilweise lassen sie sich analog dem von N. E. C r ο m w e 11 (J. Am. Chem. Soc, 64, S. 2492 [1942]) beschriebenen Verfahren durch Anlagerung der entsprechenden sekundären Amine an α,/i-ungesättigte Ketone erhalten.Some of the basic ketones of the formula III are known from the literature, and some can be analogous to the by N. E. C rο m w e 11 (J. Am. Chem. Soc, 64, p. 2492 [1942]) described processes by attachment of the corresponding secondary amines on α, / i-unsaturated ketones.

709 678/421709 678/421

Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere besitzen sie eine gute lokalanästhetische Wirksamkeit bei geringerer Toxizität. Besonders hervorzuheben ist ihre gute Hautverträglichkeit, so daß sie vor allem für dermatologische Zwecke geeignet sind. Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.The new compounds have valuable pharmacological properties, in particular they have they have good local anesthetic effectiveness with lower toxicity. Particularly noteworthy is their good skin tolerance, so that they are particularly suitable for dermatological purposes. The following Examples serve to explain the invention in more detail.

Es wurden Vergleichsversuche gegenüber dem bekannten Lokalanaestheticum Stadacain (eingetragenes Warenzeichen) = 1-p-Butoxybenzoesäureß-diäthylaminoäthylester-hydrochlorid durchgeführt. Aus diesen Vergleichsversuchen geht hervor, daß 2-Dimethylamino - 4 - benzoyloxy - 4 - methylhexan - hydrochlorid bei etwa gleicher lokalanästhetischer Wirksamkeit wesentlich besser hautverträglich ist als die bekannte Verbindung.Comparative tests were carried out against the well-known local anesthetic stadacain (registered Trademark) = 1-p-butoxybenzoic acid ß-diethylaminoethyl ester hydrochloride carried out. These comparative experiments show that 2-dimethylamino - 4 - benzoyloxy - 4 - methylhexane hydrochloride with about the same local anesthetic effectiveness is much better skin-friendly than the known compound.

example

2-Dimethylamino-4-benzoyloxy-4-methylhexan
hydrochlorid2-dimethylamino-4-benzoyloxy-4-methylhexane
hydrochloride

Unter Rührung und Kühlung tropft man innerhalb von 1V₂ Stunden zu einer Lösung von 1121 g 3-Methyl-5-dimethylamino-hexanol-(3) (7 Mol) in 2,7 1 Benzol 987 g Benzoylchlorid so zu, daß die Innentemperatur 6O⁰C nicht übersteigt. Das Hydrochlorid des Esters fällt schon während des Zutropfens des Benzoylchlorids aus. Nach Abkühlen auf 20⁰C werden 1,3 1 Äther zugefügt und das Hydrochlorid abgesaugt. Ausbeute 1,89 kg (90% der Theorie). F. 182 bis 183°C.With stirring and under cooling is added dropwise within 1V ₂ hours to a solution of 1121 g of 3-methyl-5-dimethylamino-hexanol (3) (7 mole) in 2.7 1 of benzene 987 g of benzoyl chloride at such a rate that the internal temperature 6O Does not exceed ^{0 C.} The hydrochloride of the ester precipitates even during the dropwise addition of the benzoyl chloride. After cooling to 20 ^° C., 1.3 l of ether are added and the hydrochloride is filtered off with suction. Yield 1.89 kg (90% of theory). 182-183 ° C.

Herstellung der Ausgangsverbindung
3-Methyl-5-dimethylamino-hexanol-(3)Preparation of the starting compound
3-methyl-5-dimethylamino-hexanol- (3)

Reaktionsgemisches dieses in eine Mischung von 1,5 kg Eis und 250 ml konzentrierter Schwefelsäure eingetragen. Die organische Phase wird verworfen, die wäßrige Lösung mit 1,5 1 konzentrierter NH₄OH versetzt und fünfmal mit etwa 300 ml Äther ausschüttelt. Nach dem Einengen der vereinigten getrockneten Ätherauszüge wird der Rückstand destilliert. Die Ausbeute beträgt 70%. Kp.i-» 81 bis 83°C. Auf die gleiche Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt: 2,4-Dimethyl-2-benzoyloxy-4-dimethylamino-butan, F. (Hydrochlorid) 145 bis 146°C.Reaction mixture this entered into a mixture of 1.5 kg of ice and 250 ml of concentrated sulfuric acid. The organic phase is discarded, 1.5 l of concentrated NH ₄ OH are added to the aqueous solution and the mixture is shaken out five times with about 300 ml of ether. After the combined, dried ether extracts have been concentrated, the residue is distilled. The yield is 70%. Bp - »81 to 83 ° C. The following compound was prepared in the same way: 2,4-dimethyl-2-benzoyloxy-4-dimethylamino-butane, m.p. (hydrochloride) 145 to 146 ° C.

Claims

Claim:

Process for the preparation of new esters of basic carbinols of the general formula

2020th

3535

To a Grignard solution, in the usual way from 545 g (5MoI) ethyl bromide, 120 g Mg turnings (5 mol) in 1.6 l of absolute tetrahydrofuran is added dropwise with stirring and cooling at a Internal temperature of 5 ° C, the solution of 583 g of 4-dimethylaminopentanone (2) in 3.31 absolute Benzene added within IV2 to 2 hours. To Completed dropping is used to break down the

R - C - CH ₂ - CH - N

in which R stands for low molecular weight alkyl, as well as of their acid addition salts physiologically Compatible inorganic or organic acids, characterized in that a basic carbinol of the general formula is used in a manner known per se

OH

RC _{- CH 2} - CH - N <

esterified with benzoic acid or with a reactive derivative thereof and the obtained free bases, if appropriate, in the acid addition salts of physiologically compatible inorganic ones or organic acids.