Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzothiepinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzothiepinderivate der Formel I, worin n für 1 oder 2 und R für eine niedere Alkylgruppe stehen, sowie ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin n obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren kann beispielsweise folgendermassen ausgeführt werden: Man lässt eine Lösung einer Verbindung der Formel II, worin X vorzugsweise für Chlor, Brom, Jod, Fluor oder den Rest einer organischen Sulfonsäure steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie abs. Toluol oder abs. Benzol, bei erhöhter Temperatur, z. B. eines Alkalimetallkarbonates wie Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, zu einer Lösung eines Nortropin- bzw. Pseudonortropinalkylderivates (Nortropan-3 a-ol-, bzw. Nortropan-3ss-ol-derivat) im gleichen Lösungsmittel zutropfen. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsprodukt nach bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt.
Bei der vorliegenden Reaktion bleibt die sterische Konfiguration unverändert, so dass man bei Verwendung von Nortropan-3a-ol-derivaten die entsprechenden 1 1-(8-Alkyl-3a-nortropanyloxy)-6, 1 1-dihydrodiben- zo[b,e]thiepin-Derivate erhält.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die durch R symbolisierte niedere Alkylgruppe besteht vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere sind sie zur vorbeugenden und heilenden Behandlung von Magengeschwüren geeignet, wie sich durch die Ergebnisse des Acetylcholin- und Histamintoxizitätstests am Meerschweinchen, den Mydriaseeffekt an der Maus und die Hemmung der durch Phenylbutazon induzierten Ulcusbildung an der Ratte zeigt.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 5 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIb, worin X obige Bedeutung besitzt, Verbindungen der Formel IId, worin X obige Bedeutung besitzt, in neutraler oder schwach saurer Lösung mit einem Alkalioder Erdalkalisalz der Perjodsäure oder mit der stöchiometrischen Menge einer organischen Persäure oder mit der stöchiometrischen Menge Wasserstoffperoxid umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ilc, worin X obige Bedeutung besitzt, Verbindungen der Formel IIb oder IId in saurer Lösung mit Wasserstoffperoxid oder organischen Persäuren oxidiert.
Die Umsetzung nach Verfahren a) wird vorzugsweise bei niederen Temperaturen, insbesondere zwischen 0 und 50 , und gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B.
in Eisessig oder Aceton, durchgeführt.
Die Reaktion nach Verfahren b) verläuft vorzugsweise mit einem Überschuss an Wasserstoffperoxid oder organischer Persäure und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in Eisessig oder Aceton.
Nach Beendigung der Reaktion können die Reaktionsprodukte nach bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel IIa, worin X obige Bedeutung besitzt und m für 0,1 oder 2 steht, können erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel IV auf an sich bekannte Weise verestert, z. B. indem man a') zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ile, worin m obige Bedeutung besitzt und XI für den Rest einer organischen Sulfonsäure steht, Verbindungen der Formel IV, worin m obige Bedeutung besitzt, mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt, oder b') zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ilf, worin m obige Bedeutung besitzt und XII für Chlor, Brom oder Jod steht, in die Lösung einer Verbindung der Formel IV in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel Chlor-,
Brom- oder Jodwas serstoff einleitet, oder c') zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIg, worin m obige Bedeutung besitzt, Verbindungen der Formel IIh, worin m obige Bedeutung besitzt und XIII für Chlor oder Brom steht, mit Metallfluoriden umsetzt, oder d') zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIf die Verbindung der Formel IV mit Thionyl- oder Phosphorhalogeniden umsetzt.
Bei Verfahren a') wird als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel vorzugsweise ein organisches basisches Lösungsmittel verwendet, z. B. Pyridin oder ein niederes Trialkylamin, wie Triäthylamin, oder die Reaktion wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel unter Zusatz von Pyridin oder eines niederen Trialkylamins ausgeführt.
Als Lösungsmittel in Verfahren b') kann z. B. ein wasserfreier aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol eingesetzt werden. Das 11-Jod-Derivat kann auch aus dem 11-Brom-Derivat durch Umsetzen mit Natriumjodid in Aceton hergestellt werden.
In Verfahren d') kann als Thionylhalogenid z. B.
Thionylchlorid oder -bromid, als Phosphorhalogenid z. B. Phosphortrichlorid, -tribromid oder -pentachlorid eingesetzt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkontrolliert.
Beispiel 1
6,1 1-Dihydro-1 1-(3a-tropanyloxy)dibenzo [b,e]thiepin-5-oxid
Zu 24,3 g 6,11-Dihydro-11-hydroxy-dibenzo[b,e]thiepin-5-oxid in 50 ml abs. Benzol leitet man unter Eiskühlung während 15 Minuten Chlorwasserstoff ein.
Anschliessend wird die Lösung vollständig eingeengt, der Rückstand in 50 ml abs. Benzol gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und nochmals vollständig eingeengt. Der Rückstand wird sodann in 80 ml abs. Xylol gelöst und diese Lösung zu einer siedenden Lösung von 14,1 g Tropin in 50 ml abs. Xylol innerhalb 15 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird sodann 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und zweimal mit je 50 ml 2 N Salzsäure ausgeschüttelt.
Der wässerige Auszug wird mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt, dreimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt, die vereinigten Ätherextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Tierkohle gereinigt und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, wird in das Hydrogenfumarat übergeführt, welches nach Umkristallisieren aus Methanol bei 125-127" schmilzt.
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen erhalten werden:
Zu einer Lösung von 7,2 g 6,11-Dihydrodibenzo [b,e]thiepin-11-ol in 45 ml Eisessig gibt man 2,8 ml 400/oige Wasserstoffperoxidlösung und rührt das Gemisch 17 Stunden bei Raumtemperatur. Darauf wird die Reaktionslösung mit 70 ml Wasser verdünnt, abgekühlt und mit 250/oiger Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Die wässerige Phase wird dreimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt, die vereinigten Ätherextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 2 6,11-Dihydro-11-(3a-tropanyloxy)dibenzo- [b,e]thiepin-5,5-dioxid
15,8 g 6,1 1-Dihydro-1 1-hydroxy-dibenzo[b,e]thie- pin-5,5-dioxid werden in 40 ml abs. Xylol mit 7,3 g Thionylchlorid versetzt und 1 Stunde auf 700 erhitzt.
Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 3,0 g Calciumchlorid zugegeben und die Xylolphase unter Feuchtigkeitsausschluss filtriert. Man lässt sie anschliessend innerhalb von 15 Minuten in ein siedendes Gemisch von 8,6 g Tropin (Tropan-3a-ol) und 24,6 g Natriumkarbonat in - 50 ml abs. Xylol zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden am Rückfluss erhitzt und nach Abkühlen mit 200 ml Diäthyl äther verdünnt und zweimal mit je 100 ml Wasser aus geschüttelt. Die organische Phase wird mit 100 ml 1 N Salzsäure extrahiert, der Salzsäureauszug mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit je 300 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Nach Trocknen des Ather- auszuges über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert.
Der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, wird sodann mit Methansulfonsäure in Methanol in das Methansulfonat überführt, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 225-230" schmilzt.
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen erhalten werden:
Zu einer Lösung von 7,2 g 6,11-Dihydrodibenzo [b,e]thiepin-ll-ol in 45 ml Eisessig gibt man 5,6 ml einer 400/oigen Wasserstoffperoxidlösung und erhitzt das Gemisch 7 Stunden im Ölbad von 80 . Nach dem Abkühlen wird das 6,1 l-Dihydro-ll-hydroxy-dibenzo[b,e]- thiepin-5,5-dioxid aus der Reaktionslösung analog der Gewinnung des Ausgangsproduktes in Beispiel 1 isoliert und direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 3
11-(8-Äthyl-3a-nortropanyloxy)-6,11- dihydrodibenzo [b,ejthiepin-5-oxid
6,11 -Dihydro-1 1-hydroxy-dibenzo [b,e] thiepin-5-oxid wird analog Beispiel 1 mit Chlorwasserstoff behandelt und anschliessend mit N-Äthylnortropin umgesetzt.
Smp. des Hydrogenfumarats der Titelverbindung: 1340 (Zersetzung).
Beispiel 4 11-(8-Athyl-3a-nortropanyloxy)-6,11- dihydrodibenzo[b,e]thiepin-5,5-dioxid 6,11 -Dihydro-1 1 -hydroxy-dibenzo [b,e] thiepin-5,5- dioxid wird analog Beispiel 2 mit Thionylchlorid behandelt und anschliessend mit N-Äthylnortropin umgesetzt.
Smp. des Hydrogenfumarats: 157 bis 1590 (Zersetzung).
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Process for the preparation of new dibenzothiepine derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new dibenzothiepine derivatives of the formula I, in which n is 1 or 2 and R is a lower alkyl group, and also their acid addition salts.
According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by reacting compounds of the formula II in which n has the above meaning and X stands for the acid residue of a reactive ester with compounds of the formula III in which R has the above meaning and if desired, the compounds of the formula I obtained are converted into their acid addition salts.
The process can, for example, be carried out as follows: A solution of a compound of the formula II, in which X is preferably chlorine, bromine, iodine, fluorine or the residue of an organic sulfonic acid, is allowed in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. in an aromatic hydrocarbon such as abs. Toluene or abs. Benzene, at elevated temperature, e.g. B. an alkali metal carbonate such as sodium or potassium carbonate, or a tertiary organic base such as triethylamine, to a solution of a nortropine or pseudonortropine alkyl derivative (nortropan-3 a-ol, or nortropan-3ss-ol derivative) in the same solvent drop. After the reaction has ended, the reaction product is isolated and, if necessary, purified by known methods.
In the present reaction, the steric configuration remains unchanged, so that when using nortropan-3a-ol derivatives, the corresponding 1 1- (8-alkyl-3a-nortropanyloxy) -6, 1 1-dihydrodiben- zo [b, e ] thiepin derivatives.
The compounds of the formula I can be converted into their acid addition salts and vice versa.
The lower alkyl group symbolized by R consists preferably of 1 to 4 carbon atoms.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments. In particular, they are suitable for the preventive and curative treatment of gastric ulcers, as shown by the results of the acetylcholine and histamine toxicity tests on guinea pigs, the mydriase effect on mice and the inhibition of the ulcer formation induced by phenylbutazone on rats.
The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 0.05 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 2 to 10 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.3 to 5 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically inert auxiliaries.
The compounds of the formula II can be prepared by a) for the preparation of compounds of the formula IIb, in which X has the above meaning, compounds of the formula IId, in which X has the above meaning, in neutral or weakly acidic solution with an alkali or alkaline earth metal salt of periodic acid or with the stoichiometric amount of an organic peracid or with the stoichiometric amount of hydrogen peroxide, or b) for the preparation of compounds of the formula IIc, wherein X has the above meaning, oxidizes compounds of the formula IIb or IId in acidic solution with hydrogen peroxide or organic peracids.
The reaction according to process a) is preferably carried out at low temperatures, in particular between 0 and 50, and optionally in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B.
in glacial acetic acid or acetone.
The reaction according to process b) preferably proceeds with an excess of hydrogen peroxide or organic peracid and in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. in glacial acetic acid or acetone.
After the reaction has ended, the reaction products can be isolated and, if necessary, purified by known methods.
The compounds of the formula IIa, in which X has the above meaning and m is 0, 1 or 2, can be obtained by esterifying the compound of the formula IV in a manner known per se, e.g. B. by a ') for the preparation of compounds of the formula Ile, in which m has the above meaning and XI stands for the radical of an organic sulfonic acid, compounds of the formula IV, in which m has the above meaning, with an organic sulfonic acid halide in one under the reaction conditions reacts inert solvent, or b ') for the preparation of compounds of the formula IIf, in which m has the above meaning and XII is chlorine, bromine or iodine, in the solution of a compound of the formula IV in a solvent inert under the reaction conditions chlorine,
Bromine or Jodwas initiates hydrogen, or c ') for the preparation of compounds of the formula IIg, in which m has the above meaning, compounds of the formula IIh, in which m has the above meaning and XIII is chlorine or bromine, reacts with metal fluorides, or d' ) for the preparation of compounds of the formula IIf, the compound of the formula IV is reacted with thionyl or phosphorus halides.
In process a '), an organic basic solvent is preferably used as the inert solvent under the reaction conditions, e.g. B. pyridine or a lower trialkylamine such as triethylamine, or the reaction is carried out in an inert organic solvent under the reaction conditions with the addition of pyridine or a lower trialkylamine.
As a solvent in process b '), for. B. an anhydrous aromatic hydrocarbon such as benzene can be used. The 11-iodine derivative can also be prepared from the 11-bromo derivative by reacting it with sodium iodide in acetone.
In process d '), as thionyl halide, for. B.
Thionyl chloride or bromide, as a phosphorus halide z. B. phosphorus trichloride, tribromide or pentachloride can be used.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncontrolled.
example 1
6.1 1-Dihydro-1 1- (3a-tropanyloxy) dibenzo [b, e] thiepin-5-oxide
To 24.3 g of 6,11-dihydro-11-hydroxy-dibenzo [b, e] thiepin-5-oxide in 50 ml of abs. Benzene is passed in hydrogen chloride for 15 minutes while cooling with ice.
The solution is then completely concentrated, and the residue is dissolved in 50 ml of abs. Dissolved benzene, dried over magnesium sulfate and completely concentrated again. The residue is then abs in 80 ml. Dissolved xylene and this solution to a boiling solution of 14.1 g of tropine in 50 ml of abs. Xylene was added dropwise within 15 minutes. The reaction mixture is then refluxed for 1 hour, then cooled to room temperature, diluted with 100 ml of diethyl ether and extracted twice with 50 ml of 2N hydrochloric acid each time.
The aqueous extract is made alkaline with 2N sodium hydroxide solution, extracted three times with 100 ml of ether each time, the combined ether extracts are dried over magnesium sulfate, cleaned with animal charcoal and the solvent is completely distilled off. The oily residue, the compound named in the title, is converted into the hydrogen fumarate, which, after recrystallization from methanol, melts at 125-127 ".
The starting product can be obtained as follows:
2.8 ml of 400% hydrogen peroxide solution are added to a solution of 7.2 g of 6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-ol in 45 ml of glacial acetic acid, and the mixture is stirred for 17 hours at room temperature. The reaction solution is then diluted with 70 ml of water, cooled and made alkaline with 250% ammonia solution. The aqueous phase is extracted three times with 100 ml of ether each time, the combined ether extracts are dried over magnesium sulphate and the solvent is completely concentrated under reduced pressure. The residue is processed further without further purification.
Example 2 6,11-Dihydro-11- (3a-tropanyloxy) dibenzo [b, e] thiepin-5,5-dioxide
15.8 g of 6,1 1-dihydro-11-hydroxydibenzo [b, e] thiepin-5,5-dioxide are dissolved in 40 ml of abs. 7.3 g of thionyl chloride were added to xylene and the mixture was heated to 700 for 1 hour.
After cooling to room temperature, 3.0 g of calcium chloride are added and the xylene phase is filtered with exclusion of moisture. They are then left within 15 minutes in a boiling mixture of 8.6 g of tropine (tropan-3a-ol) and 24.6 g of sodium carbonate in - 50 ml of abs. Add xylene dropwise. The reaction mixture is refluxed for 6 hours and, after cooling, diluted with 200 ml of diethyl ether and shaken out twice with 100 ml of water each time. The organic phase is extracted with 100 ml of 1N hydrochloric acid, the hydrochloric acid extract is made alkaline with 2N sodium hydroxide solution and extracted three times with 300 ml of diethyl ether each time. After the ether extract has been dried over sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure.
The oily residue, the compound named in the title, is then converted with methanesulfonic acid in methanol into the methanesulfonate, which, after recrystallization from methanol, melts at 225-230 ".
The starting product can be obtained as follows:
To a solution of 7.2 g of 6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-II-ol in 45 ml of glacial acetic acid, 5.6 ml of a 400% hydrogen peroxide solution are added and the mixture is heated in an 80% oil bath for 7 hours. After cooling, the 6.1 l-dihydro-II-hydroxy-dibenzo [b, e] -thiepin-5,5-dioxide is isolated from the reaction solution analogously to the production of the starting product in Example 1 and further processed directly.
Example 3
11- (8-ethyl-3a-nortropanyloxy) -6,11-dihydrodibenzo [b, ejthiepin-5-oxide
6,11-Dihydro-11-hydroxy-dibenzo [b, e] thiepin-5-oxide is treated with hydrogen chloride as in Example 1 and then reacted with N-ethylnortropine.
M.p. of the hydrogen fumarate of the title compound: 1340 (decomposition).
Example 4 11- (8-Ethyl-3a-nortropanyloxy) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-5,5-dioxide 6,11 -dihydro-11-hydroxy-dibenzo [b, e] thiepin- 5.5-dioxide is treated with thionyl chloride in the same way as in Example 2 and then reacted with N-ethylnortropine.
M.p. of hydrogen fumarate: 157 to 1590 (decomposition).
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