DE1281444B

DE1281444B - Verfahren zur Herstellung von delta 4-3-Oxo-B-nor-androstenen oder-19-nor-androstenen

Info

Publication number: DE1281444B
Application number: DEC36998A
Authority: DE
Inventors: Dr Oskar Jeger; Dr Kurt Schaffner; Dr Hans Ueli Wehrli
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1964-10-02
Filing date: 1965-09-29
Publication date: 1968-10-31
Also published as: NL6512791A; CH471827A; GB1084394A; NL128200C; US3428537A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Deutsche Kl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

A61k
BOIj

12 ο-25/04

30 h-2/10
12 g-1/03

P 12 81 444.7-42 (C 36998)

29. September 1965

31. Oktober 1968

CO
CSI

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von z^O-Oxo-B-nor-androstenen und -19-nor-androstenen.

B-Nor-androstene sind bereits bekannt; so hat z. B. F. S ο r m in Coll. Czech. Chem. Commun., 25, 1086 (1960), das B-Nor-testosteronacetat nach einem mehrstufigen und relativ komplizierten Verfahren hergestellt. Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, daß man zu B-Nor-4-androstenen auch mittels eines einfachen, einstufigen und auch technisch leicht ausführbaren Verfahrens gelangen kann. Dieses beruht auf dem Befund, daß J*-3-Oxo-6,7-oxido-androstene durch Belichtung mit ultraviolettem Licht in 6-unsubstituierte J*-3-Oxo-B-nor-androstene übergehen, wobei als Zwischenprodukte vermutlich J^-Oxo-o-formyl-B-nor-androstene entstehen.

Das Verfahren der Erfindung ist somit dadurch gekennzeichnet, daß man ein d*-3-Oxo-6,7-oxidoandrosten oder dessen 19-Nor-derivat in einem Lösungsmittel mit ultraviolettem Licht bestrahlt.

Das Verfahren wird durch das folgende Partialformelschema veranschaulicht:

Verfahren zur Herstellung von
^⁴-3-Oxo-B-nor-androstenen
oder -19-nor-androstenen .

Die als Ausgangsstoffe verwendeten f-3-Oxo-6,7-oxido-androstene und ihre 19-Nor-derivate sind bekannt oder können aus den entsprechenden l*⁶-3-Oxo-androstadienen oder Γ*^Λ-3-Οχο-19-ηοΓ-androstadienen in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandlung mit Persäuren, wie Perphthal-, Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies, Dr. rer. nat. B. Redies, Dr. rer. nat. D. Türk und Dipl.-Ing. Ch. GiUe,

Patentanwälte,

4000 Düsseldorf-Benrath 3,

Erich-Ollenhauer-Str. 7

Als Erfinder benannt:

Dr. Oskar Jeger, Zollikerberg;

Dr. Kurt Schaffner, Zürich;

Dr. Hans UeIi Wehrli, Schaffhausen (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 2. Oktober 1964 (12 834)

Perbenzoe-, m-Chlorperbenzoesäure, hergestellt werden.

Die verfahrensmäßige Bestrahlung wird vorteilhaft in organischen Lösungsmitteln ausgeführt, z. B. in aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und Methylcyclohexan, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol. Besonders geeignet sind aber aliphatische und cyclische Äther, vor allem Dioxan.

Als Lichtquelle eignen sich vorzugsweise Quecksilber-Niederdruckbrenner. Die Bestrahlung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und + 8O⁰C.

Neben den obengenannten 6-unsubstituierten J*-3-Oxo-B-nor-androstenen bilden sich bei der verfahrensgemäßen Belichtung auch J*-3,6- sowie fMj-Dioxo-androstadiene. Die Menge dieser Verbindungen im Belichtungsprodukt hängt weitgehend von den Belichtungs- und Temperaturbedingungen ab.

Die als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren verwendeten f*-3-Oxo-6,7-oxido-androstene sowie die entsprechenden 19-Nor-Verbindungen kön-

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nen zusätzlich zu den genannten Gruppierungen in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 17, 18 und\19 weitere Substituenten aufweisen, wie Alkyl-(z. B. Methyl-)gruppen und/oder Halogenatome, funktionell abgehandelte Hydroxylgruppen, wie veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, oder funktionell abgewandelte Oxogruppen, vor allem ketalisierte Oxogruppen. Außerdem können die Ausgangsstoffe Doppelbindungen enthalten.

Bevorzugte Ausgangsstoffe sind Androstenverbindüngen der folgenden allgemeinen Formel:

15

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R₂ eine freie oder veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, R₃ ein Wasserstoffatom oder einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.

Die im rohen Belichtungsprodukt enthaltenen Stoffe können nach an sich bekannten Methoden isoliert werden, vor allem durch Kristallisation und Chromatographie, insbesondere an Kieselgel, wenn erwünscht, nach vorgängiger Umwandlung in funktionelle Derivate, wie ister oder Äther der Hydroxyverbindungen oder Ketale.

Unter den Verfahrensprodukten sind insbesondere die den Ausgangsstoffen der Formel A entsprechenden /l*-3-Oxo-B-nor-androstene zu erwähnen, von denen einige, wie das oben schon erwähnte B-Nortestosteronacetat, aber auch dessen 17a-Methylderivat, bereits bekannt sind. Sowohl diese wie die übrigen der den Ausgangsstoffen der Formel A entsprechenden J*-3-Oxo-B-aor-androstene besitzen antiandrogene Wirkung.

Das erfindunpgemäße Verfahren wird in den nachfolgenden Beiipielen nätier erläutert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

1 g 3-Oxo-6,7-oxido-17!8-acetoxy-zt*-androsten in 100 ml Dioxan werden IV2 Stunden mit einem Hg-Niederdruckbrenner NN 30/89 der Quarzlampen GmbH Hanau bestrahlt. Das Belichtungsgut befindet sich dabei in einer Quarzspirale von etwa 14 m Länge und etwa 3 mm Durchmesser (die den Brenner konzentrisch umgibt) und wird von außen mit Wasser auf etwa 30° gekühlt. (Die Anlage eignet sich auch für kontinuierliche Belichtung, wobei das Belichtungsgut mit der für eine totale Umsetzung erforderlichen Geschwindigkeit durch die Quarzspirale gepumpt wird.) Die Reaktionslösung wird darauf im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml =-■ Benzol-Essigester-(4: 1)-Gemisch gelöst und über Nacht bei Zimmertemperatur belassen. Dabei kristallisieren 180 mg 7-Qxo-testosteronacetat aus; F. 235° nach zweimaliger Kristallisation aus Aceton—Hexan.

'[o]_e = -30° (c = 0,30 in Pyridin). IR: v_max = 1725, 1668,1612,1255cm"¹ (Chloroform). UV: k_max= 322ΐημ (f = 17 000 in Äthanol), X^_x = 392 ηΐμ (* = 71 000 in 0,01 n-KOH in Äthanol).

Die Benzol-Essigester-(4:1)-Mutterlauge wird eingedampft und an der fünfzigfachen Menge Kieselgel (unter 0,08mm, Merck) chromatographiert. Mit Benzor-Essigeiter-(4:l)-GenHsch "werden zuerst 30 mg 3,6-Dioxo-17/J-acetoxy-J⁴-androsten in gelben Kristallen eluiert, die nach zweimaligem Umlösen aus Aceton—Hexan bei 201 ° schmelzen. IR: v_max — 1730, 1680,1640,1255Cm-Z(ChIOrOfOrIn). UV: A_mox= 254ηΐμ (e = 11 500 in Äthanol). Spätere Benzol-Essigester-(4:1)-Fraktionen ergeben 275 mg B-Nortestosteronacetat vom F. 134 bis 135° (zweimal umgelöst aus Aceton—Hexan). Die Identifizierung erfolgt durch Mischprobe, IR- und UV-Spektrum sowie Dünn-' schichtchromatogramm [Fließmittel: Benzol-Essigester-(4:1)].

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: 6 g 3 - Oxo -17/9 - acetoxy - zl⁴·⁶ - androstadien werden in 200 ml Chloroform gelöst. Dann werden unter Rühren portionsweise 5,4 g feste m-Chlorperbenzoesäure (85°Zoig) zugegeben und die Reaktionsmischung anschließend 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird die Reaktionslösung mit Äther verdünnt und nacheinander mit wässeriger Kaliumiodid- und Natriumthiosulfatlösung, mit Wasser, 2normaler eiskalter Natronlauge und wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Phase' wird sodann getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es resultieren 6,22 g eines amorphen Rohproduktes, das an der hundertfachen Menge Kieselgel (Merck 0,05 bis 0,2 mm) in Benzol-Essigester-(4:1)-Lösung chromatographiert wird.

Zuerst werden 481 mg S-Oxo-^S-oxido-nß-acetoxy-d⁶-androsten eluiert. F. (nach einmaliger Kristallisation aus Aceton—Hexan) = 136° [α] ₀ = —111° (c = 0,38 in Chloroform). UV: Endabsorption. IR: v_max = 1723,1707,1255 cnT¹ (Chloroform).

Spätere Benzol-Essigester-(4:1)-Fraktionen (440 mg) bestehen aus 3 - Oxo - 4,5; 6,7 - dioxido -17/9 - acetoxyandrostan vom F. 213 bis 214° (einmal umkristallisiert aus Aceton—Hexan). [a]_D = —69° (c = 0,46 in Chloroform). UV: leer. IR: v_max = 1722, 1708, 1255 cm-¹ (Chloroform).

Weitere Benzol-Essigester-(4:1)-Fraktionen ergeben 3 g 3 - Oxo - 6,7 - oxido -17/9 - acetoxy - Δ* - androsten. F. 161 bis 163° nach einmaligem Umlösen aus Aceton—Hexan. [a]₀ = +33° (c = 0,62 in Chloroform). UV: X_max - 240 ηΐμ (ε = 15600 in Äthanol). IR: v_max = 1725,1666,1620,1250 cm"¹ (Chloroform).

B e i s p.i e 1 2

2,0 g

androsten werden in 200 ml Dioxan gelöst und unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen 2 Stunden mit einem Quecksilberniederdruckbrenner bestrahlt. Das leicht gefärbte Reaktionsgemisch wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft und das erhaltene amorphe Rohprodukt (2,2 g), das nach Dünnschichtchromatogramm (System: Toluol-Essigester-4:1-Gemisch) nur noch Spuren an Ausgangsmaterial enthält, in einer Mischung von 9 Teilen Toluol und 1 Teil Essigester gelöst und an 100 g Kieselgel chromatographiert. Mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch wird eine kleine Menge nicht näher identifizierter amorpher Verbindungen eluiert. Mit einem Toluol-Essigester-(4:1)-Gemisch erhält man Fraktionen, die nach dem Eindampfen und Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther das bei 143 bis 145° schmelzende 3 - Oxo - Π β - acetoxy-J*-B-nor-oestren ergeben. Die Gesamtausbeute beträgt etwa 20%·

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3 - OxooJ-oxido-n^-acetoxy-^-W-nor-androsten wird in an sich bekannter Weise aus 3- Oxo-17/?- acetoxy-

l^4<'-oestradien durch Epoxydation mittels Phthalmonopersäure oder m-Chlorperbenzoesäure erhalten.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von J⁴-3-Oxo-B-nor-androstenen oder -19-nor-androstenen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein J⁴-3-Oxo-6,7-oxido-androsten oder dessen 19-Norderivat in einem Lösungsmittel mit ultraviolettem Licht bestrahlt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bestrahlung in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere in Dioxan, ausführt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bestrahlung zwischen O und +80⁰C durchfuhrt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-* zeichnet, daß man das 6,7-Oxido-testosteron-17/?-acetat als Ausgangsstoff verwendet.

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