CH503003A - Verfahren zur Herstellung von Gonatrienen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Gonatrienen
Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von mit Östradiol verwandten Gonatrienderivaten, welche östrogene, anti-lipämische Hypophysen Gonadotrophininhibierungs- oder andere Steroidhormon Wirksamkeit haben und/oder welche Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Gonatrienderivate sind.



   Erfindungsgemäss werden   Gona-1,3,5(10)-triene    der Formel I
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 hergestellt, worin OR eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe, R' einen Alkylrest von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 einen Acylrest bedeutet, die Wasserstoffatome in den Stellungen 8, 9 und 14 mit dem Rest   R1    in trans-anti-trans-Konfiguration stehen und die Gruppe OR2 in der cis-Stellung zu   R1    steht.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II epoxydiert, z.B. mit einer Persäure.
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   Die Gruppe R kann beispielsweise Methyl, Äthyl, Allyl, Methoxymethyl, Propyl,   2'-Tetrahydropyranyl    Benzyl oder   0-Chloräthyl    oder sie kann Acetyl, Propionyl, Benzoyl oder Chloracetyl sein. Die Gruppe R1 ist vorzugsweise Äthyl, kann aber n-Propyl, n-Butyl oder Isobutyl sein.



   Die Ausgangsstoffe der Formel II können durch Enolacylierung von Verbindungen der Formel III
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 erhalten werden, z.B. mit Isopropenylacetat.



   In den obigen Strukturen I bis III sind die 13(3- und    13α-Verbindungen,    erläutert gemäss Horeau-Reichstein
Convention (Fieser  & Fieser, Steroide, Reinhold, 1959.



   Seite 336), nicht getrennt unterschieden, und in diesen
Strukturen hat eine feste Linie, die ein Atom oder eine
Gruppe mit dem Steroidkern verbindet, keine Bedeutung hinsichtlich der Konfiguration, sondern wird allein ver wendet, um die Stellung in dem   Kern    anzugeben, in welcher das Atom oder die Gruppe verbunden ist. Das
Produkt einer Gesamtsynthese, die keine geeignete Trennungsstufe enthalten hat, wird die   13ss-    und   1 3a-    Formen in   äquimolekularem    Gemisch oder racemischer Form enthalten. Vorzugsweise ist das Ausgangsmaterial ein abgetrenntes   13ss-Enantiomenes.    Die Erfindung schliesst in besonderer Weise die Enantiomere mit der    13ss-Alkylgruppe    in Gegenwart oder Abwesenheit ihrer    13a.-Alkyl-Enantiomere    ein.

  Sie schliesst ein die abge trennten   13(3-Alkylverbindungen    und die   13ss-Formen    im
Gemisch mit den entsprechenden   13a-Formen,    in beson derer Weise racemische Gemische.



   Die hier in den Beispielen hergestellten Verbindungen sind Racemate und werden als 13(3-Formen bezeichnet, wobei das   (+)-    oder (dl)-Präfix der Horeau-Reichstein
Convention weggelassen wurde.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen kön   neun in    pharmazeutische Zubereitungen eingearbeitet werden. Sie zeigen verschiedene Steroidhormonwirksamkeiten. Gemäss Standard-Untersuchungsmethoden zeigt   17(3-      Acetoxy-16a,17a - epoxy-13B-äthyl-3-methoxy-gona-l ,3.5-       (1 0)-trien    anti-lipämische Wirksamkeit.



   Sie können als Ausgangsstoffe für die Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden, wie z.B. in den Schweiz. Patentschriften Nr. 501606 und 501607 beschrieben.



   Beispiel 1
3,17 - Diacetoxy -   13ss - äthylgona -    1,3,5(10),16-tetraen (1,170 g) wurde in Natrium-Trockenäther (50 ml) gelöst und mit einer Lösung von Monoperphthalsäure in Äther (0,28 molar; 25 ml) behandelt. Man liess das Gemisch bei Zimmertemperatur drei Tage stehen, und es   wurffi    dann mit eiskalter Natriumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, eingedampft zur Bildung eines Öls (1,147 g). Dieses Produkt wurde dann mit einem solchen vereinigt, das zu einem früheren Zeitpunkt aus einem kleinen Ansatz hergestellt worden war (140 mg) und über     Florisil      (100 g) chromatographiert und mit Benzol und   Benzol-Ather    eluiert.



   Aus den zuerts anfallenden   Benzol-Ätherfraktionen    wurde   3,17B-Diacetoxy-l 6cr-17a-epoxy-13(3-äthyl-gona-l,      3,5(1 0)-trien    (575,4 mg) als ein Öl erhalten, welches sich bei Behandlung mit   Ather    verfestigte. Aus den späteren   Benzol-Ätherfraktionen    wurde ein Gemisch des obigen Epoxyds und nachfolgendes Ketol (52,2 mg) als weisser Feststoff erhalten. Aus den weiteren   Benzol-Ather-,      Ather-    und Äther-Methanolfraktionen wurde 3-Acetoxy13ss - äthyl -   gona-1,3,5(10)-tnen-16a-ol-17-on    (544,9 mg) erhalten.

  Das erste Eluat wurde aus Äthanol auskristallisiert und ergab das Epoxyd (344,2 mg); Schmp. 170 bis 171,50 C; dieses wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab ein Produkt mit dem Schmelzpunkt 172 bis
173,50 C. (Gefunden: 71,95   O/o    C, 7,24 0/o H; die Bruttoformel   C3H8O5    erfordert 71,85    lo    C, 7,34%   H).   



   Der Ausgangsstoff war wie folgt hergestellt:
3,31 g   3-Acetoxy-130-äthyl-gona-1,3,5(10)-trien-17-on    wurden in   50ml    Isopropenylacetat gelöst, mit   500mg    p-Toluolsulfonsäure versetzt und über Nacht auf dem siedenden Wasserbad gehalten. Das Lösungsmittel wurde zum Teil abdestilliert, das Gemisch mit Äther verdünnt, gewaschen, getrocknet und zu 3,54 g braunem Öl eingedampft. Das Produkt wurde auf 200 g   Florisil   chromatographiert und mit Benzol eluiert. Die ersten Fraktionen ergaben 1,44 g 3,17-Diacetoxy-13ss-äthyl-gona-1,3, 5(10),16-tetraen als langsam kristallisierendes Öl. Umkristallisieren aus   Athanol    bei -5  C liefert dieses Diacetat in Form von Plättchen; Schmp.   89-89,50    C.

  Gefunden:   75,25 0/o    C; 7,34    /o    H. (Die Bruttoformel   Co,.,H2sO,)    erfordert 74,97    < )/o    C; 7,66   e/o    H.)
Beispiel 2
17 -   Acetoxy-13(3-äthyl - 3    - methoxygona-1,3,5(10),16tetraen (9,28 g) in trockenem   Ather    (400 ml) wurde mit einer   1n    Lösung von Monoperphthalsäure (100 ml) in   Ather    behandelt, und das Gemisch 5 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. 

  Die Lösung wurde dann gewaschen, getrocknet, eingedampft und ergab ein gelbes Harz, welches über eine Kolonne durch   Florisil   (80 g) mit Benzol (400ml) behandelt, rohes   17,-Acetoxy-16a,    17a - epoxy -   13(3 - äthyl - 3 -    methoxy-gona-1,3,5(10)-trien (6,5 g) ergab.



   Der Ausgangsstoff wurde wie folgt hergestellt:      13ss - Äthyl - 3 -    methoxy-gona - 1,3,5(10) - trien-17-on (16,8 g) in Isopropenylacetat (200ml) und p-Toluolsulfonsäure (3 g) wurde auf   100"    C 18 Stunden erhitzt und dann wurde das Lösungsmittel allmählich während einer Zeitdauer von 6 Stunden auf ungefähr 75 ml herunterdestilliert. Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit Äther (2:1) verdünnt und mit gesättigter Kaliumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, die organische Schicht getrocknet und eingedampft. 

  Der sich ergebende braune Feststoff wurde aus Äthanol (200 ml) auskristallisiert und ergab das   1 7-Acetoxy- 1 3(3-äthyl-3-methoxy-gona- 1,3,5-    (10),16-tetraen (9,8 g) ; Schmp. 128 bis 1300 C und hatte, umkristallisiert aus äthanol, den Schmelzpunkt 133,5 bis 134,50 C. (Gefunden : 77,65 O/o C; 8,45   o/o    H; die Bruttoformel   C22H2sO    erfordert 77,61   i0/o    C; 8,29   o/o    H.) 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines Gona-1,3,5(10)-triens der Formel I EMI3.1 worin OR eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe, R1 einen Alkylrest von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 einen Acylrest bedeutet, die Wasserstoffatome in den Stellungen 8, 9 und 14 mit dem Rest R1 in der trans-anti-trans-Konfiguration stehen und die Gruppe OR2 in der cis-Stellung zu Rt steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI3.2 epoxydiert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Epoxydation mit einer Persäure durchführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Rl der (3-Äthylrest ist.