CH501607A - Verfahren zur Herstellung von Gona-1,3,5(10)-trienen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Gona-1,3,5(10)-trienenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Gona-1,3,5(10)-trienen
Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von mit Östradiol verwandten Gonatrienen, welche östrogene, antilipämische Hypophysen-Oonado trophininhibierungs- oder andere Steroidhormon-Wirksamkeit haben und/oder welche Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Gonatriene sind.
Die Verfahrensprodukte sind die Gona-1,3,5(103- triene der Formel I
EMI1.1
worin RO eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe, R1 einen Alkylrest mit 2 bis 4 C-Atomen und Y und Z Hydroxymethylengruppen bedeuten, wobei die Wasserstoffatome in den Stellungen 8, 9 und 14 des Steroidgerüsts und der Rest R1 in der trans-anti-trans Konfiguration stehen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI1.2
worin R2 ein Acylrest ist, hydroboriert und einer schwach oxydativen Hydrolyse unterwirft, wobei das 16,17-trans-Diol gebildet wird.
2
Diese Verbindung kann durch Acylierung in das entsprechende Diacylat übergeführt werden.
R kann beispielsweise Methyl, Athyl, Allyl, Methoxymethyl, Propyl, 2'-Tetrahydropyranyl, Benzyl oder ss-Chloräthyl oder R kann Acetyl, Propionyl, Benzoyl oder Chloracetyl sein. Rt ist vorzugsweise Äthyl, kann aber n-Propyl, n-Butyl oder Isobutyl sein.
Verbindungen, die in der 3-Stellung eine Methoxymethoxy-, 2'-Tetrahydropyranyloxy- oder Acyloxygruppe aufweisen, werden leicht hydrolysiert (beispielsweise mit verdünnter Mineralsäure), wobei Verbindungen, die in der 3-Stellung eine Alkoxygruppe haben, hydrolysiert werden können (beispielsweise mit einem Gemisch von Bromwasserstoffsäure und Essigsäure durch Erhitzen auf Rückflusstemperatur; Verbindungen, die in der 3-Stellung eine Benzyl- oder Allylgruppe haben, können leicht durch Hydrogenolyse in 3-Hydroxyverbindungen übergeführt werden.
Die 3-Hydroxyverbindungen können durch Ver ätherung, z. B. mittels Natriumhydroxyd und einem Dialkylsulfat, leicht in die entsprechenden 3-Alkoxyverbindungen oder durch Veresterung, z. B. mit Hilfe eines Säureanhydrids in Pyridin, in die entsprechenden 3-Acyloxyverbindungen oder in analoge Ester übergeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der Formel II können durch Enol-acylierung einer Verbindung der Formel III
EMI1.3
z. B. mit Isopropenylacetat erhalten werden.
In den obigen Strukturen I bis III sind die 13ssund 1 3a-Verbindungen, erläutert gemäss Horeau-Reichstein-Convention [vgl. Fieser & Fieser, Steroide, Reinhold (1959), Seite 336], nicht getrennt unterschieden, und in diesen Strukturen hat eine ausgezogene Bindungslinie, die ein Atom oder eine Gruppe mit dem Steroidkern verbindet, keine Bedeutung hinsichtlich der Konfiguration, sondern wird allein verwendet, um die Stellung in dem Kern anzugeben, in welcher das Atom oder die Gruppe verbunden ist. Das Produkt einer Gesamtsynthese, die keine geeignete Trennungsstufe enthalten hat, wird die 1 3ss- und 13a-Form in äquimolekularem Gemisch oder racemischer Form enthalten.
Wo die Konfiguration der Gruppen in den 16- und 17-Stellungen als 16a oder 17ss oder ähnlich bezeichnet wird, geschieht dies unter Bezugnahme auf Verbindungen, die die natürliche Konfiguration mit einer 13ss Alkylgruppe haben, schliesst aber die enantiomeren Formel mit der unnatürlichen Konfiguration der 1 3a- Alkylgruppe und die entgegengesetzten 16ss- und 17a Konfigurationen ein. Vorzugsweise ist das Ausgangsmaterial in einem erfindungsgemässen Verfahren ein abgetrenntes 1 33-Enantiomeres. Die Erfindung schliesst in besonderer Weise die Enantiomere mit der 13ss Alkylgruppe in Gegenwart oder Abwesenheit ihrer 13a-Alkyl-Enantiomere ein.
Sie schliesst die abgetrennten 13ss-Alkylverbindungen und die 13p-Formen im Gemisch mit den entsprechenden 13a-Formen ein, in besonderer Weise racemische Gemische.
Die nach den Beispielen hergestellten Verbindungen waren Racemate und werden als 13ss-Formen bezeichnet; das (t )- oder (dl)-Präfix der Horeau-Reichstein-Convention wurde dabei weggelassen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können in bekannter Weise in pharmazeutische Zubereitungen eingearbeitet werden.
Die Verbindungen der Formel I zeigen verschiedene Steroidhormon-Wirksamkeiten und/oder sind Zwischenprodukte. So wurden in Standard-Untersuchungsverfahren die nachfolgenden Wirksamkeiten durch die unten angegebenen Verbindungen aufgezeigt: 13ss-Äthyl-gona-1,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ss-triol zeigt unterdrückte Östrogenwirksamkeit, antilipämische Wirksamkeit und Hypophysen-gonadotrophin-Inhibierungs- wirksamkeit.
13ss-Athyl-gona-1,3,5(10)-trien-3,16ss,17a-triol zeigt östrogene Wirksamkeit.
13ss - > 2ithyl-3-methoxy-gona-l ,3,5(10)-trien-16a,17ss diol zeigt Hypophysen-gonadotrophin-Inhibierungswirk- samkeit.
Beispiel 1
Herstellung von 13ss-Äthyl-gona-1,3,5(10)-trien-3, 16α, 17ss-triol und 13ss-w2ithyl-gona-1,3,5(10)-trien-3,16ss,17a-triol a) 3,31 g 3-Acetoxy-13ss-äthyl-gona-1,3,5(10)-trien- 17-on wurde in Isopropenylacetat (50 ml) gelöst, mit p-Toluolsulfonsäure (500 mg) behandelt und auf einem kochenden Wasserbad über Nacht erhitzt. Das Lösungsmittel wurde teilweise abdestilliert und das Gemisch mit Äther verdünnt, gewaschen, getrocknet und zu einem braunen Ö1 (3,54 g) eingedampft. Dieses Produkt wurde über Florisil (200 g) chromatographiert und mit Benzol eluiert. Die früheren Fraktionen ergaben 3,17 -Diacetoxy- 13 ss-äthyl-gona- 1,3,5(10), 16 -tetraen (1,44 g), das als Ö1 erhalten wurde, welches langsam kristallisierte.
Die Umkristallisation aus Äthanol bei 150 C ergab dieses Diacetat als Plättchen, Schmelz punkt 89 bis 89,50 C. (Gefunden: 75,25 -% C, 7,34% H; die Bruttoformel CH28O4 erfordert 74,97 % C, 7,66% H.) bl) 542,3 mg 3,17-Diacetoxy-13ss-äthyl-gona 1,3,5(10),16-tetraen in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde mit Diborangas (erzeugt aus Natriumborhydrid (0,6 g) in Diglym (15 ml) mit Einlaufen in Bortrifluoridätherat (4,5 ml) in Diglym (9,0 ml) während einer Zeitdauer von 45 Minuten behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann vorsichtig mit Wasser (5 ml) zum Verbrauch des überschüssigen Diborans und dann mit 2n kaustischer Soda (20 ml) und 30%igem Wasserstoffperoxyd (14 ml) behandelt.
Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Das Gemisch wurde mit 2n Salzsäure angesäuert, mit Äthylacetat (2 X 150 ml) extrahiert und die Extrakte mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft zur Bildung eines gelben Öls, welches beim Abdampfen mit Athanol ein festes Produkt (484,6 mg) ergab. Dieses Produkt wurde über Florisil (40 g) chromatographiert und mit 5 % Methanol in Benzol eluiert, wodurch eine teilweise Trennung der beiden Produkte der Reaktion erfolgte, von welchen 1 3fl-Äthyl-gona 1,3,5(1 0)-trien- 3,16ct,17fi-triol (64,3 mg), Schmelzpunkt 228 bis 2300 C, durch Auskristallisieren der geeigneten Fraktionen abgetrennt wurde.
Die ersten der Kolonne entnommenen Fraktionen enthielten eine grosse Fraktion der Gesamtprodukte in der Form eines Gemisches.
Dieses Gemisch wurde wieder über Florisil (25 g) chromatographiert und mit 8 %igem Äthanol in Benzol eluiert, dabei wurden nacheinander 13ss-Athyl-gona- 1 ,3,5(10)-trien-3, 1 6fl, 1 7a-triol (70,7 mg), ein Gemisch aus dem 3,16ss,17a-Triol und dem 3,16a,17ss-Triol (74,4 mg) und zuletzt 13ss-Sithyl-gona-1,3,5(10)-trien- 3,16a,17ss-triol (134 mg) erhalten.
b2) 3,17-Diacetoxy-13ss-äthyl-gona-1,3,5(10),16- tetraen (1,60 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde mit Diborangas aus Natriumborhydrid (1,75 g) und Bortrifluoridätherat (13,3 ml) wie in dem vorausgehenden Versuch behandelt. Nach Behandeln mit alkalischem Wasserstoffperoxyd, Ansäuern und Extraktion mit Äthylacetat wurde das Produkt, welches ein Gemisch von zwei Epimeren enthielt, als in Form eines Glases erhalten (953,5 mg).
Es wurde mit dem Produkt (528 mg), welches in der gleichen Weise aus dem Ausgangsmaterial (2,0 g) erhalten wurde, zusammengegeben und über Florisil (150 g) chromatographiert, mit Ather (500 ml) eluiert und ergab 13ss-Athyl-gona- 1,3 ,5(10)-trien-3, 1 6ss, 17a-triol (887,8 mg) als weissen Feststoff und mit Äther-Methanol (10,1; 950 ml) 13ss Äthyl-gona- 1,3,5(1 0)-trien-3, 1 6a, 1 7ss-triol (359,8 mg) als weissen Feststoff. Die erstere Verbindung wurde aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man das 3,16ss,17a-Triol erhielt. (Gefunden 75,44 % C; 9,13 % H.
Die Bruttoformel C19H20O erfordert 75,46 % C, 8,67 % H.)
Beispiel 2 13ss-Athyl-gona-1,3,5(10)-trien-3,16a,17ss-triol (23,8 mg) wurde in Pyridin (0,4 ml) und Essigsäureanhydrid (0,2 ml) gelöst und bei Zimmertemperatur 16 Stunden stehengelassen. Die Lösungsmittel wurden dann im Vakuum entfernt und der feste Rückstand (36,2 mg) aus Äthanol (0,5 ml) umkristallisiert. Er ergab eine analytisch reine Probe von 3,1 6a, 1 7ss-Tri- acetoxy - 13ss - äthyl - gona-1,3,5(10)-trien; Schmelzpunkt
148 bis 1490 C, welches bei 800 C/0,2 mm Hg drei Stunden getrocknet wurde. (Gefunden 70,40 % C; 7,46 % H.
Die Bruttoformel C25Hs20s erfordert 70,07 % C; 7,53 % H).
Beispiel 3 13ss-Athyl-gona-1,3,5(10)-trien-3,16ss,17a-triol (103,7 mg) in Essigsäureanhydrid (0,5 ml) und Pyridin (0,5 ml) wurde auf 1000 C 1 Stunde erhitzt, und dann wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Ö1 (150 mg) wurde zweimal aus Äthanol bei 0 C umkristallisiert. Man erhielt 99 mg 3,l6ss, 17a-Triacetoxy- 13ss-äthyl-gona- 1,3,5(10)-trien.
Schmelzpunkt 95,5 bis 99,50 C.
Beispiel 4
2,3 g l3ss-Äthyl-3 -methoxy-gona- 1,3,5(10)-trien- 16a,17ss-diol wurden mit 30 g Pyridinhydrochlorid in einer Stickstoffatmosphäre bei 1800 C während 21/2 Stunden vereinigt. Zu dem abgekühlten Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, der Feststoff abfiltriert, ge trocknet und durch Aufnahme in 80 ml feuchtem Tetrahydrofuran und Zugabe von 40 ml Benzol gereinigt.
Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 1,125 g 13ss-AthyFgona-1,3,5(10)-trien-3,16a,17ss- triol; Schmelzpunkt 25P2S50 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHEI. Verfahren zur Herstellung von Gona-1,3,5(10)trienen der Formel EMI3.1 worin RO eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe, Rt einen Alkylrest mit 2 bis 4 C-Atomen und Y und Z Hydroxymethylengruppen bedeuten, wobei die Wasserstoffatome in den Stellungen 8, 9 und 14 des Steroidgerüsts und der Rest R1 in der trans-anti-trans Konfiguration stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 worin R2 ein Acylrest ist, hydroboriert und einer schwach oxydativen Hydrolyse unterwirft, wobei das 16,17-trans-Diol erhalten wird.II. Verwendung des nach Patentanspruch I erhaltenen Diols zur Herstellung des entsprechenden Diacylats durch Acylierung.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine veresterte oder verätherte 3-Hydroxylgruppe freilegt.2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R1 der ss-Äthylrest ist.3. Verwendung nach Patentanspruch II eines Diols der Formel I, worin R1 der ss-Athylrest ist.
Priority Applications (1)
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| CH1079669A CH501607A (de) | 1966-10-14 | 1966-10-14 | Verfahren zur Herstellung von Gona-1,3,5(10)-trienen |
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