Verfahren zur Herstellung von Gonatrienen
Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von mit Östradiol verwandten Gonatrienderivaten, welche östrogene, anti-lipämische Hypophysen Gonadotrophininhibierungs- oder andere Steroidhormon Wirksamkeit haben und/oder welche Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Gonatrienderivate sind.
Erfindungsgemäss werden Gona-1,3,5(10)-triene der Formel I
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hergestellt, worin OR eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe, R' einen Alkylrest von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 einen Acylrest bedeutet, die Wasserstoffatome in den Stellungen 8, 9 und 14 mit dem Rest R1 in trans-anti-trans-Konfiguration stehen und die Gruppe OR2 in der cis-Stellung zu R1 steht.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II epoxydiert, z.B. mit einer Persäure.
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Die Gruppe R kann beispielsweise Methyl, Äthyl, Allyl, Methoxymethyl, Propyl, 2'-Tetrahydropyranyl Benzyl oder 0-Chloräthyl oder sie kann Acetyl, Propionyl, Benzoyl oder Chloracetyl sein. Die Gruppe R1 ist vorzugsweise Äthyl, kann aber n-Propyl, n-Butyl oder Isobutyl sein.
Die Ausgangsstoffe der Formel II können durch Enolacylierung von Verbindungen der Formel III
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erhalten werden, z.B. mit Isopropenylacetat.
In den obigen Strukturen I bis III sind die 13(3- und 13α-Verbindungen, erläutert gemäss Horeau-Reichstein
Convention (Fieser & Fieser, Steroide, Reinhold, 1959.
Seite 336), nicht getrennt unterschieden, und in diesen
Strukturen hat eine feste Linie, die ein Atom oder eine
Gruppe mit dem Steroidkern verbindet, keine Bedeutung hinsichtlich der Konfiguration, sondern wird allein ver wendet, um die Stellung in dem Kern anzugeben, in welcher das Atom oder die Gruppe verbunden ist. Das
Produkt einer Gesamtsynthese, die keine geeignete Trennungsstufe enthalten hat, wird die 13ss- und 1 3a- Formen in äquimolekularem Gemisch oder racemischer Form enthalten. Vorzugsweise ist das Ausgangsmaterial ein abgetrenntes 13ss-Enantiomenes. Die Erfindung schliesst in besonderer Weise die Enantiomere mit der 13ss-Alkylgruppe in Gegenwart oder Abwesenheit ihrer 13a.-Alkyl-Enantiomere ein.
Sie schliesst ein die abge trennten 13(3-Alkylverbindungen und die 13ss-Formen im
Gemisch mit den entsprechenden 13a-Formen, in beson derer Weise racemische Gemische.
Die hier in den Beispielen hergestellten Verbindungen sind Racemate und werden als 13(3-Formen bezeichnet, wobei das (+)- oder (dl)-Präfix der Horeau-Reichstein
Convention weggelassen wurde.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen kön neun in pharmazeutische Zubereitungen eingearbeitet werden. Sie zeigen verschiedene Steroidhormonwirksamkeiten. Gemäss Standard-Untersuchungsmethoden zeigt 17(3- Acetoxy-16a,17a - epoxy-13B-äthyl-3-methoxy-gona-l ,3.5- (1 0)-trien anti-lipämische Wirksamkeit.
Sie können als Ausgangsstoffe für die Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden, wie z.B. in den Schweiz. Patentschriften Nr. 501606 und 501607 beschrieben.
Beispiel 1
3,17 - Diacetoxy - 13ss - äthylgona - 1,3,5(10),16-tetraen (1,170 g) wurde in Natrium-Trockenäther (50 ml) gelöst und mit einer Lösung von Monoperphthalsäure in Äther (0,28 molar; 25 ml) behandelt. Man liess das Gemisch bei Zimmertemperatur drei Tage stehen, und es wurffi dann mit eiskalter Natriumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, eingedampft zur Bildung eines Öls (1,147 g). Dieses Produkt wurde dann mit einem solchen vereinigt, das zu einem früheren Zeitpunkt aus einem kleinen Ansatz hergestellt worden war (140 mg) und über Florisil (100 g) chromatographiert und mit Benzol und Benzol-Ather eluiert.
Aus den zuerts anfallenden Benzol-Ätherfraktionen wurde 3,17B-Diacetoxy-l 6cr-17a-epoxy-13(3-äthyl-gona-l, 3,5(1 0)-trien (575,4 mg) als ein Öl erhalten, welches sich bei Behandlung mit Ather verfestigte. Aus den späteren Benzol-Ätherfraktionen wurde ein Gemisch des obigen Epoxyds und nachfolgendes Ketol (52,2 mg) als weisser Feststoff erhalten. Aus den weiteren Benzol-Ather-, Ather- und Äther-Methanolfraktionen wurde 3-Acetoxy13ss - äthyl - gona-1,3,5(10)-tnen-16a-ol-17-on (544,9 mg) erhalten.
Das erste Eluat wurde aus Äthanol auskristallisiert und ergab das Epoxyd (344,2 mg); Schmp. 170 bis 171,50 C; dieses wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab ein Produkt mit dem Schmelzpunkt 172 bis
173,50 C. (Gefunden: 71,95 O/o C, 7,24 0/o H; die Bruttoformel C3H8O5 erfordert 71,85 lo C, 7,34% H).
Der Ausgangsstoff war wie folgt hergestellt:
3,31 g 3-Acetoxy-130-äthyl-gona-1,3,5(10)-trien-17-on wurden in 50ml Isopropenylacetat gelöst, mit 500mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und über Nacht auf dem siedenden Wasserbad gehalten. Das Lösungsmittel wurde zum Teil abdestilliert, das Gemisch mit Äther verdünnt, gewaschen, getrocknet und zu 3,54 g braunem Öl eingedampft. Das Produkt wurde auf 200 g Florisil chromatographiert und mit Benzol eluiert. Die ersten Fraktionen ergaben 1,44 g 3,17-Diacetoxy-13ss-äthyl-gona-1,3, 5(10),16-tetraen als langsam kristallisierendes Öl. Umkristallisieren aus Athanol bei -5 C liefert dieses Diacetat in Form von Plättchen; Schmp. 89-89,50 C.
Gefunden: 75,25 0/o C; 7,34 /o H. (Die Bruttoformel Co,.,H2sO,) erfordert 74,97 < )/o C; 7,66 e/o H.)
Beispiel 2
17 - Acetoxy-13(3-äthyl - 3 - methoxygona-1,3,5(10),16tetraen (9,28 g) in trockenem Ather (400 ml) wurde mit einer 1n Lösung von Monoperphthalsäure (100 ml) in Ather behandelt, und das Gemisch 5 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Die Lösung wurde dann gewaschen, getrocknet, eingedampft und ergab ein gelbes Harz, welches über eine Kolonne durch Florisil (80 g) mit Benzol (400ml) behandelt, rohes 17,-Acetoxy-16a, 17a - epoxy - 13(3 - äthyl - 3 - methoxy-gona-1,3,5(10)-trien (6,5 g) ergab.
Der Ausgangsstoff wurde wie folgt hergestellt: 13ss - Äthyl - 3 - methoxy-gona - 1,3,5(10) - trien-17-on (16,8 g) in Isopropenylacetat (200ml) und p-Toluolsulfonsäure (3 g) wurde auf 100" C 18 Stunden erhitzt und dann wurde das Lösungsmittel allmählich während einer Zeitdauer von 6 Stunden auf ungefähr 75 ml herunterdestilliert. Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit Äther (2:1) verdünnt und mit gesättigter Kaliumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, die organische Schicht getrocknet und eingedampft.
Der sich ergebende braune Feststoff wurde aus Äthanol (200 ml) auskristallisiert und ergab das 1 7-Acetoxy- 1 3(3-äthyl-3-methoxy-gona- 1,3,5- (10),16-tetraen (9,8 g) ; Schmp. 128 bis 1300 C und hatte, umkristallisiert aus äthanol, den Schmelzpunkt 133,5 bis 134,50 C. (Gefunden : 77,65 O/o C; 8,45 o/o H; die Bruttoformel C22H2sO erfordert 77,61 i0/o C; 8,29 o/o H.)
Process for the production of gonatrienes
This invention relates to a process for the preparation of estradiol-related gonatriene derivatives which have estrogenic, anti-lipemic pituitary gonadotrophin inhibition or other steroid hormone activity and / or which are intermediates for the preparation of other gonatriene derivatives.
According to the invention, gona-1,3,5 (10) -trienes of the formula I
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produced, wherein OR is a free, etherified or esterified hydroxyl group, R 'is an alkyl radical of 2 to 4 carbon atoms, R2 is an acyl radical, the hydrogen atoms in positions 8, 9 and 14 with the radical R1 are in trans-anti-trans configuration and the group OR2 is in the cis position to R1.
The process according to the invention for the preparation of these compounds is characterized in that a compound of formula II is epoxidized, e.g. with a peracid.
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The group R can, for example, be methyl, ethyl, allyl, methoxymethyl, propyl, 2'-tetrahydropyranyl benzyl or 0-chloroethyl or it can be acetyl, propionyl, benzoyl or chloroacetyl. The group R1 is preferably ethyl, but can be n-propyl, n-butyl or isobutyl.
The starting materials of the formula II can be obtained by enol acylation of compounds of the formula III
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obtained e.g. with isopropenyl acetate.
In Structures I through III above are the 13 (3 and 13α-compounds explained in accordance with Horeau-Reichstein
Convention (Fieser & Fieser, Steroide, Reinhold, 1959.
Page 336), not distinguished separately, and in these
Structures has a solid line that represents an atom or one
Group connecting to the steroid nucleus has no configuration significance but is used solely to indicate the position in the nucleus in which the atom or group is connected. The
The product of an overall synthesis which did not contain a suitable separation step will contain the 13ss and 13a forms in an equimolecular mixture or in racemic form. The starting material is preferably a separated 13ss enantiomenes. The invention particularly includes the enantiomers with the 13ss-alkyl group in the presence or absence of their 13a-alkyl enantiomers.
It includes the separated 13 (3-alkyl compounds and the 13ss forms in
Mixture with the corresponding 13a forms, in particular racemic mixtures.
The compounds prepared here in the examples are racemates and are referred to as 13 (3-forms, with the (+) - or (dl) -prefix of the Horeau-Reichstein
Convention was omitted.
The compounds obtained according to the invention can be incorporated into pharmaceutical preparations. They show different steroid hormone activities. According to standard test methods, 17 (3-acetoxy-16a, 17a-epoxy-13B-ethyl-3-methoxy-gona-1,3.5- (10) -triene shows anti-lipemic activity.
They can be used as starting materials for the manufacture of other drugs, such as in Switzerland. Patent Nos. 501606 and 501607 are described.
example 1
3.17 - Diacetoxy - 13ss - äthylgona - 1.3.5 (10), 16-tetraene (1.170 g) was dissolved in sodium dry ether (50 ml) and treated with a solution of monoperphthalic acid in ether (0.28 molar; 25 ml). The mixture was allowed to stand at room temperature for three days and then washed with ice cold sodium carbonate solution and brine, evaporated to give an oil (1.147 g). This product was then combined with one prepared earlier from a small batch (140 mg) and chromatographed over Florisil (100 g) and eluted with benzene and benzene ether.
3.17B-diacetoxy-l 6cr-17a-epoxy-13 (3-ethyl-gona-l, 3.5 (10) -triene (575.4 mg) was obtained as an oil from the benzene ether fractions obtained in addition A mixture of the above epoxide and subsequent ketol (52.2 mg) was obtained as a white solid from the later benzene-ether fractions 3-Acetoxy13ss-ethyl-gona-1,3,5 (10) -tnen-16a-ol-17-one (544.9 mg) was obtained.
The first eluate was crystallized from ethanol to give the epoxide (344.2 mg); M.p. 170 to 171.50 C; this was recrystallized from ethanol to give a product with a melting point of 172 bis
173.50 C. (Found: 71.95 O / o C, 7.24 0 / o H; the gross formula C3H8O5 requires 71.85 lo C, 7.34% H).
The raw material was produced as follows:
3.31 g of 3-acetoxy-130-ethyl-gona-1,3,5 (10) -trien-17-one were dissolved in 50 ml of isopropenyl acetate, treated with 500 mg of p-toluenesulfonic acid and kept on the boiling water bath overnight. The solvent was partially distilled off, the mixture was diluted with ether, washed, dried and evaporated to give 3.54 g of brown oil. The product was chromatographed on 200 g of Florisil and eluted with benzene. The first fractions gave 1.44 g of 3,17-diacetoxy-13ss-ethyl-gona-1,3, 5 (10), 16-tetraene as a slowly crystallizing oil. Recrystallization from ethanol at -5 C gives this diacetate in the form of platelets; M.p. 89-89.50 C.
Found: 75.25 0 / o C; 7.34 / o H. (The gross formula Co,., H2sO,) requires 74.97 <) / o C; 7.66 e / o H.)
Example 2
17 - Acetoxy-13 (3-ethyl - 3 - methoxygona-1,3,5 (10), 16tetraene (9.28 g) in dry ether (400 ml) was treated with a 1N solution of monoperphthalic acid (100 ml) in ether treated, and the mixture left to stand for 5 days at room temperature.
The solution was then washed, dried, evaporated and gave a yellow resin which was column treated with benzene (400ml) through Florisil (80 g), crude 17, -acetoxy-16a, 17a-epoxy-13 (3-ethyl- Gave 3-methoxy-gona-1,3,5 (10) -triene (6.5 g).
The starting material was prepared as follows: 13ss - ethyl - 3 - methoxy-gona - 1,3,5 (10) - trien-17-one (16.8 g) in isopropenyl acetate (200 ml) and p-toluenesulfonic acid (3 g) was heated to 100 "C for 18 hours and then the solvent was gradually distilled down to approximately 75 ml over a period of 6 hours. The mixture was then cooled, diluted with ether (2: 1) and washed with saturated potassium bicarbonate solution and brine, the organic Layer dried and evaporated.
The resulting brown solid was crystallized from ethanol (200 ml) to give the 1 7-acetoxy-1 3 (3-ethyl-3-methoxy-gona-1,3,5- (10), 16-tetraene (9, 8 g); m.p. 128 to 1300 C and, recrystallized from ethanol, had a melting point of 133.5 to 134.50 C. (Found: 77.65 O / o C; 8.45 o / o H; the gross formula C22H2sO requires 77.61 i0 / o C; 8.29 o / o H.)