CH499509A - Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate

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CH499509A CH832269A CH832269A CH499509A CH 499509 A CH499509 A CH 499509A CH 832269 A CH832269 A CH 832269A CH 832269 A CH832269 A CH 832269A CH 499509 A CH499509 A CH 499509A
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hydroxy
methyl
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Julius Dr Schmidlin
Ludwig Dr Ehmann
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Ciba Geigy Ag
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 21-Aldehyde der Pregnanreihe, und ihrer Derivate der Formel
EMI1.1     
 worin   Rt    ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom,   Reine    veresterte Hydroxygruppe und   R3    und R4 je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder R3 zusammen mit R4 eine Oxogruppe bedeuten.



   Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie   B-Trimethyl-propion-    säure oder Diäthylessigsäure, der   Onanth-,    Capryl-, Pelargon-, Caprin, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B.



  der Ölsäure, oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentanund -hexancarbonsäure, z.B. Cyclopropyl- methancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure,   S-Brom-furan-2-car-    bonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.



   Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, z.B. Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie   a-Tetrahydropyranol    oder -furanol.



   Besonders zu erwähnen sind auch cyclische Äther, die sich von mehrwertigen Alkoholen ableiten, z.B. von Äthylenglykol, den Propylenglykolen oder Butylenglykolen.



   Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische und thymolytische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B.



  an der Ratte zeigt. Ferner besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie beispielsweise an der Ratte (Fischer-Ratten RS) eine antileukämische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische und anti  leukämische Mittel Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der obigen Formel (I), in welcher R3 und R4 je eine freie oder verätherte Hydroxygruppe oder eine freie Hydroxygruppe und eine verätherte Hydroxygruppe oder R3 zusammen mit R4 eine Oxogruppe bedeuten, wobei sich die verätherten Hydroxygruppen von Alkanolen mit
1-3 Kohlenstoffatomen ableiten und   R2    eine niederaliphatische Acyloxygruppe bedeutet und insbesondere das 21-Methyl-hemiacetal des   A14-3,20,2l      -Tnox-Gol,9cr-di-       fluor - 11, - hydroxy - 17u - propionoxy -1 6a- methylpregna-    diens, das beispielsweise an der Ratte bei subkutaner Gabe in Dosen von 0,01-0,1 mg/kg eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung aufweist.



   Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Darstellung der Verbindungen der obigen Formel ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1     
 worin Hal je ein Halogenatom bedeutet, mit Alkalimetall Alkoholaten umsetzt. Wenn erwünscht, werden in erhaltenen 21,21-Acetalen die Acetalgruppen verseift. Im so erhaltenen Aldehyd oder dessen Hydrat kann man die Aldehydgruppe acetalisieren oder   verestem.    Man erhält so Verbindungen der obigen Formel (I), in welcher zumindestens einer der Substituenten R3, R4 eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt, also welche Monoacetale, Monoester, Diacetale oder Diester der neuen 21 -Aldehyde darstellen.



   Zur verfahrensgemässen Umsetzung der Verbindungen der obigen Formel   (II)    mit Alkalimetallalkoholaten verwendet man insbesondere Natriumalkoholate, z.B.



  solche, die sich von den obgenannten Alkoholen ableiten. Die Umsetzung mit diesen Metallalkoholaten wird in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einem Alkohol, Äther oder Keton z.B. Aceton, oder einem Amid, wie Dimethylformamid oder in Gemischen derselben, durchgeführt.



   Die Verseifung der erhaltenen 21-Aldehyd-acetale zu den freien Aldehyden oder zu deren Hydraten wird vorzugsweise mit sauren Mitteln bewirkt. Diese Verseifung kann in den oben in wässerigen oder wasserfreien Lösungsmitteln, z.B. genannten, ausgeführt werden. Aus hydroxylfreien Lösungsmitteln bilden sich bei Anwesenheit von Wasser die den Aldehyden entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen, welche meist schon beim Stehen über Phosphorpentoxid Wasser verlieren und unter Gelbfärbung in die freien Aldehyde übergehn. Im Falle der Verwendung von Alkoholen als Lösungsmittel entstehen zumeist die dem verwendeten Alkohol entsprechenden Monoacetale der 21-Aldehyde.



   Durch Einwirkung von Acylierungsmitteln, wie Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden, insbesondere solchen, die sich von den eingangs erwähnten Säuren ableiten, z.B. Essigsäureanhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit einer starken anorganischen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder einer organischen Sufonsäure, wie p.Toluolsulfonsäure, oder einer tertiären Base, wie Pyridin, erhält man sowohl aus den freien Aldehyden wie auch aus deren Hemiacetalen und den entsprechenden   21,21-Di-    hydroxyverbindungen die   21,21 -Acylate.   



   Lässt man auf die freien Aldehyde, deren Hermiacetale oder die entsprechenden 21,21 -Dihydroxyverbindungen der Formel (I), Alkohole in Gegenwart eines sauren Katalysators einwirken, erhält man die entsprechenden Diacetale. Man verwendet hierzu vorteilhaft die obengenannten Alkohole. Die entsprechende Umsetzung mit mehrwertigen Alkoholen führt zu den eingangs genannten cyclischen Acetalen. Man kann zur Acetalbildung die freien Aldehyde, deren Hermiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen auch mit Orthoameisensäureestern der betreffenden Alkohole umsetzen.



   Die Ausgangsstoffe der obigen Formel (II) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.



   Die neuen Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, verwenden. Als pharmazeutische Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen.

  Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw.



  oder enthalten Hilfsstoffe, wie   lkonservierungs-,    Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

 

   Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I   
1,520 g Åal,4-6a,9a-Difluor-21,21-dibrom-16a-methyl-      11 ss-hydroxy-      17a-propionoxy-3,20-dioxo-pregnadien    löst man bei   0o    in 237,5 ml   wasserfreiem -Aceton,    tropft unter Rühren,   - im    Verlauf von 2 Stunden,   gleichrnässig    15 ml  einer 0,4-molaren Suspension von Natriummethylat in Benzol zu und rührt nach beendeter Zugabe noch eine halbe Stunde unter Aussenkühlung mit Eis. Man giesst das Reaktionsgut hierauf unter Rühren in 250 ml eiskalte 0,02-molare Ammoniumchlorid-Lösung und destilliert das Aceton im Vakuum ab.

  Das ausgefallene, rohe Di   methylacetal    nimmt man in   Methylenchlorid-Äther    (1: 2) auf, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn mit Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird mehrfach aus Aceton-Äther umkristallisiert und so das    al l 6a,9a - Difluor- 16a-methyl - 11 ss-hydroxy- 17a-propion-      oxy-21,21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadien    erhalten.



   Beispiel 2
1,210 g Hydrat des   #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss-      hydroxy-17α-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadien    werden mit 125 ml einer 1%-igen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol übergossen. Nach dem das Reaktions   gemisch    24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, dampft man es im Vakuum ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Die Eindampfrückstände dünnschichtchromatographisch einheitlicher Methylenchlorid-Äther (1: 3)-Eluate sammelt man mit Tetrahydrofuran, konzentriert die Lösung auf ein kleines Volumen und setzt dann vorsichtig Methanol zu.

  Nach Absaugen und Trocknen wird das   #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss-hydroxy-17α-      propionoxy-21,21-ldimethoxy-3,20-dioxo-pregnadien    gewonnen.



   0,510 g des erhaltenen   A'4-6a,9a-Difluor-16a-methyl-      1 lss - hydroxy - 17a -    propionoxy -21,21 - dimethoxy - 3,20dioxo-pregnadiens löst man in 50 ml Tetrahydrofuran und setzt 200 ml 2,66-molare wässrige Perchlorsäure zu.



  Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man verdünnt alsdann das Reaktionsgut mit   250ml    Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein. Dabei fällt das Hydrat das   #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss-hydro-      oxy-17α-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens    aus.



   0,385 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 50 ml Methanol gelöst, die Lösung nach Zugabe von 0,05 ml
Eisessig und Verdünnen mit 200 ml Wasser im Vakuum auf ein Restvolumen von etwa   20ml    eingeengt. Man gewinnt so   A"4-6a,9a-Difluor- 1 6a-methyl- 11      lss-hydroxy-       1 7a-propionoxy-3,20,21 -trioxo-pregnadien    in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 222-2240.



   Beispiel 3
2,250 g Hydrat des   Åat,4-6a-Fluor-16a-methyl-llss-hy-       droxy-17a-acetoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens    werden mit    250ml    einer   l a/o-igen    Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äthanol übergossen. Man rührt den Ansatz
16 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur, dampft die
Lösung alsdann im Vakuum ein und nimmt das rohe
Diäthylacetal in Methylenchlorid auf. Durch Chromato graphie an 75 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität
IV), Eluieren mit Methylenchlorid und Eindampfen gewinnt man rohes   Åat,4-6a-Fluor-16a-methyl-llss-hydro-       oxy - l7a - acetoxy -      21,21- diäthoxy-    3,20-dioxo-pregnadien, das man durch Umkristallisieren aus   Aceton-Äther    reinigt.



   1,265 g des erhaltenen   Åa1,4-6a-Fluor-16a-methyl-llss-       hydroxy - 1 7a -    acetoxy - 21,21 - diäthoxy-3,20-dioxo-pregnadiens löst man in 125 ml Tetrahydrofuran und setzt 375 ml 2,66-molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 24 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man verdünnt alsdann das Reaktionsgut mit   500ml    Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein, wobei das Hydrat des    ÅalX4- 6a - Fluor -16a-methyl -11,B-hydroxy-17a-acetoxy-3,20,    21-trioxo-pregnadien ausfällt.

 

     PATEbTTANSPRUCH    I
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI3.1     
 worin R1 Wasserstoff oder Fluor, R2 eine veresterte Hydroxygruppe und R3, R4 je eine verätherte Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI3.2     
 worin   RJ    und R2 dieselbe Bedeutung haben und Hal je ein Halogenatom bedeutet, mit den Resten   R3,    R4 entsprechenden   Alkalimetall-Alkoholaten    umsetzt.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumalkoholate verwendet.



   2. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkalimetallalkoholate verwen 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. einer 0,4-molaren Suspension von Natriummethylat in Benzol zu und rührt nach beendeter Zugabe noch eine halbe Stunde unter Aussenkühlung mit Eis. Man giesst das Reaktionsgut hierauf unter Rühren in 250 ml eiskalte 0,02-molare Ammoniumchlorid-Lösung und destilliert das Aceton im Vakuum ab. Das ausgefallene, rohe Di methylacetal nimmt man in Methylenchlorid-Äther (1: 2) auf, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn mit Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird mehrfach aus Aceton-Äther umkristallisiert und so das al l 6a,9a - Difluor- 16a-methyl - 11 ss-hydroxy- 17a-propion- oxy-21,21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadien erhalten.
    Beispiel 2 1,210 g Hydrat des #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss- hydroxy-17α-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadien werden mit 125 ml einer 1%-igen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol übergossen. Nach dem das Reaktions gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, dampft man es im Vakuum ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Die Eindampfrückstände dünnschichtchromatographisch einheitlicher Methylenchlorid-Äther (1: 3)-Eluate sammelt man mit Tetrahydrofuran, konzentriert die Lösung auf ein kleines Volumen und setzt dann vorsichtig Methanol zu.
    Nach Absaugen und Trocknen wird das #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss-hydroxy-17α- propionoxy-21,21-ldimethoxy-3,20-dioxo-pregnadien gewonnen.
    0,510 g des erhaltenen A'4-6a,9a-Difluor-16a-methyl- 1 lss - hydroxy - 17a - propionoxy -21,21 - dimethoxy - 3,20dioxo-pregnadiens löst man in 50 ml Tetrahydrofuran und setzt 200 ml 2,66-molare wässrige Perchlorsäure zu.
    Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man verdünnt alsdann das Reaktionsgut mit 250ml Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein. Dabei fällt das Hydrat das #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss-hydro- oxy-17α-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens aus.
    0,385 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 50 ml Methanol gelöst, die Lösung nach Zugabe von 0,05 ml Eisessig und Verdünnen mit 200 ml Wasser im Vakuum auf ein Restvolumen von etwa 20ml eingeengt. Man gewinnt so A"4-6a,9a-Difluor- 1 6a-methyl- 11 lss-hydroxy- 1 7a-propionoxy-3,20,21 -trioxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 222-2240.
    Beispiel 3 2,250 g Hydrat des Åat,4-6a-Fluor-16a-methyl-llss-hy- droxy-17a-acetoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens werden mit 250ml einer l a/o-igen Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äthanol übergossen. Man rührt den Ansatz 16 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur, dampft die Lösung alsdann im Vakuum ein und nimmt das rohe Diäthylacetal in Methylenchlorid auf. Durch Chromato graphie an 75 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität IV), Eluieren mit Methylenchlorid und Eindampfen gewinnt man rohes Åat,4-6a-Fluor-16a-methyl-llss-hydro- oxy - l7a - acetoxy - 21,21- diäthoxy- 3,20-dioxo-pregnadien, das man durch Umkristallisieren aus Aceton-Äther reinigt.
    1,265 g des erhaltenen Åa1,4-6a-Fluor-16a-methyl-llss- hydroxy - 1 7a - acetoxy - 21,21 - diäthoxy-3,20-dioxo-pregnadiens löst man in 125 ml Tetrahydrofuran und setzt 375 ml 2,66-molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 24 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man verdünnt alsdann das Reaktionsgut mit 500ml Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein, wobei das Hydrat des ÅalX4- 6a - Fluor -16a-methyl -11,B-hydroxy-17a-acetoxy-3,20, 21-trioxo-pregnadien ausfällt.
    PATEbTTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI3.1 worin R1 Wasserstoff oder Fluor, R2 eine veresterte Hydroxygruppe und R3, R4 je eine verätherte Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 worin RJ und R2 dieselbe Bedeutung haben und Hal je ein Halogenatom bedeutet, mit den Resten R3, R4 entsprechenden Alkalimetall-Alkoholaten umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumalkoholate verwendet.
    2. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkalimetallalkoholate verwen
    det, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten.
    3. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkalimetallalkoholate von niederaliphatischen Alkoholen verwendet.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I und einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriummethylat verwendet.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene AcetaIe der Aldehyde zu den freien Aldehyden verseift.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verfahrensprodukte, zur Darstellung von Mono- oder Diacetalen der 21-Aldehyde gemäss Formel I des Patentanspruchs I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit hydrolysierenden Mitteln und die so erhaltenen 21-Aldehyde mit veräthernden Mitteln behandelt.
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