CH391679A

CH391679A - Verfahren zur Herstellung neuer Zuckerderivate

Info

Publication number: CH391679A
Application number: CH6817059A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Druey; Georg Dr Huber
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1959-01-10
Filing date: 1959-01-10
Publication date: 1965-05-15
Also published as: BE586370A; BE586371A

Description

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Verfahren zur Herstellung neuer Zuckerderivate Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Glucofuranosiden der Formel
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sowie ihren 2-0-substituierten Derivaten, wobei R1 für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 2 C-Atomen steht und die Reste R3, R, und R" gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste oder Acylreste aromatischer oder heterocyclischer Carbonsäuren darstellen. Diese Verbindungen können zu den entsprechenden 2- äthern veräthert werden.

Als Substituenten der OH-Gruppe in 2-Stellung kommen dabei unsubstituierte oder substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie Alkyl-, Aralkyl- oder Heteroeyclyl-alkylreste, in Frage. Die Verbindungen der Formel I können in 2-Stellung auch acyliert werden, wobei als Acylreste insbesondere die Reste aliphatischer Carbonsäuren, z. B.

Fettsäuren, wie Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propion- säure, Buttersäure, oder höhere Alkan- oder Alken- carbonsäuren, araliphatischer Carbonsäuren, z. B. Phenylessigsäuren, heterocyclischer Carbonsäuren, oder organischer Sulfonsäuren, insbesondere von Benzolsulfonsäuren, zu nennen sind.

Von den Verbindungen der gezeigten Formel und ihren 2-0-substituierten Derivaten sind besonders diejenigen zu nennen, worin R1 ein sich von mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisenden aliphati- schen Alkoholen, z. B. Alkanolen, wie Athanol, Propanol oder Butanol, oder äraliphatischen Alkoholen, z. B. einem Benzylalkohol, oder Phenolen oder heterocychsche Reste enthaltenden Alkoholen, wie einem Thienyl-, Furyl- oder Pyridyi-carbinol, z.

B. Thenyl- oder Furfurylalkohol, ableitet und die Reste R3, R5 und R, in erster Linie aromatische oder heterocyclische Acylreste, wie Benzoyl- oder Pyridoyl- reste, oder Arylmethylreste, wie Benzylreste, darstellen.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische und biologische Eigenschaften. So erhöhen sie die Resistenz tierischer Organismen gegenüber bakteriellen und Virus-Infektionen und steigern die Heilwirkung von Chemotherapeutika, z. B. Sulfonamiden, gegenüber Infektionen. Sie können daher allein oder in Kombination mit andern Heilmitteln, wie Sulfonamiden, zur Prophylaxe bzw. Therapie bei Infektionen verwendet werden. Ferner zeigen sie Antiendotoxin-Wirkung. Sie hemmen den anaphylaktischen Schock sowie entzündliche Prozesse und können dementsprechend als Medikamente Verwendung finden.

Schliesslich sind die neuen Verbindungen aber auch wertvolle Zwischenprodukte. So lassen sie sich durch Abspaltung der Reste R3, R-, R6 und gegebenenfalls der Reste in 2-Stellung, z. B. Hydrolyse oder Hydrogenolyse in O-unsubstituierte Gluco- furanoside, überführen. Besonders wertvoll in pharmakologischer Hinsicht sind die Niederalkyl-3,5,6-benzyl- oder benzoyl-D- glucofuranoside sowie ihre in der 2-Hydroxylgruppe acylierten Derivate.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man Glucofuranoside der Formel 11

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worin R einen Alkylidenrest bedeutet, mit mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkoholen oder Phenolen in Gegenwart von Säuren umsetzt.

Die Verätherung kann dabei in der in der Zuckerchemie üblichen Weise durchgeführt werden, wobei als Säuren Lewissäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Eisessig, gegebenenfalls im Gemisch mit Salzsäure, Toluolsulfonsäure oder Salze, die den Charakter von Lewissäuren tragen, verwendet werden können.

Erhaltene 2-unsubstituierte Verbindungen lassen sich in üblicher Weise, z. B. in Gegenwart von basischen Mitteln, z. B. Pyridin, Natriumacetat und dergleichen, mit Säureanhydriden oder -halogeniden verestern, oder mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, z. B. Alkanolen, vor allem mit starken anorganischen oder organischen Sulfonsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Benzolsulfonsäure, in Gegenwart basischer Mittel veräthern.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Sie können gegebenenfalls auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden.

Die genannten Verbindungen oder ihre Salze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B.

Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesium- stearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 9,8 g 3,5,6-Tribenzyl-1,2-isopropyliden-gluco- furanose werden mit 200 cm3 In äthanolischer Salz- säure über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Hierauf wird im Vakuum unter 50' eingedampft und der Rückstand in 150 cmChloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Natrium- bicarbonatlösung gründlich gewaschen, mit geglüh- tem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird nun mit offener Flamme im Vakuum destilliert.

Man erhält so das Äthyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid vom Kp.1,2 """ = 270-280 und
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in Chloroform --- + 8 .

Beispiel 2 5,33 g 3,5,6-Tribenzoyl-1,2-isopropyliden-gluco- furanose werden mit 30 cm3 gesättigter äthanolischer Salzsäure und 30 em3 Eisessig eine halbe Stunde geschüttelt. Die Mischung wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält so das Äthyl-3,5,6-tribenzoyl- D-glucofuranosid vom Kp.2.1 """ = 310-330 und
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in Pyridin = -34 .

Beispiel 3 9,8 g 3,5,6-Tribenzyl-1,2-isopropyliden-D-gluco- furanose werden in 200 cm3 In propanolischer Salzsäure 24 Stunden, geschüttelt, dann wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird nun am Wasserstrahlvakuum entfernt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält so das Propyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid als ein Öl mit Kp# 0.2 n " = 270-2800.

Beispiel 4 4,78g Äthyl -3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid werden in 10 cm',' Pyridin mit 4,7 cm3 Essigsäureanhydrid 24 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Aufarbeitung aus Äther gibt das Äthyl- 3,5,6-tribenzyl-2-acetyl-D-glucofuranosid als Öl.

Beispiel 5 10,5 g 3,5,6 - Trimethyl -1,2 - isopropyliden-D- glucofuranose werden mit 105 cm3 In äthanolischer Salzsäure über Nacht geschüttelt. Dann wird im Vakuum eingedampft und das Produkt durch Chloroformextraktion und Hochvakuumdestillation gereinigt. Man erhält so das Äthyl-3,5,6-trimethyl- D-glucofuranosid in Form eines dünnflüssigen Öls mit Kp. .. .. .,n = 98-105 ,
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(in Chloroform).

Durch fraktionierte Destillation lässt sich eine Fraktion mit angereicherter a -Form
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([a129 = 38,2 in Chloroform) und f-Form ([a129 = -7,7 in Chloroform) gewinnen. Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: 33g Monoacetonglucose, 120 cm3 Tetrachlor- kohlenstoff und 57 cm?, Dimethylsulfat werden tropfenweise unter Rühren mit 127,8 cm 33 9,4n Natronlauge versetzt. Die Temperatur steigt im Laufe einer Stunde von 26 auf 60'.

Dann wird Tetrachlor- kohlenstoff abdestilliert. Jetzt werden 127,8 cm3

9,4n Natronlauge zugegeben und tropfenweise während 1 Stunde unter Rühren 57 cm3 Dimethylsulfat zugegeben. Dann wird die Mischung unter Rühren 45 Minuten auf 80 bis 90 erwärmt.

Nun wird mit Chloroform extrahiert, das Chloroform im Vakuum entfernt und der Rückstand nochmals in der zuletzt angegebenen Weise methyliert. Isolierung des Reaktionsproduktes durch Chloroformextraktion und Hochvakuumdestillation führt zu 29 g der 3,5,6- Trimethyl - 1,2 - isopropyliden - D - glucofuranose mit Kp. 0.0a mm = 102-110 .

Beispiel 6 9,8 g 3,5,6-Tribenzyl-1,2-isopropyliden-D-gluco- furanose werden mit 200 cm3 111 benzylalkoholischer Salzsäure 24 Stunden geschüttelt. Dann wird wie in Beispiel 3 aufgearbeitet. Man erhält so das 1,3,5,6- Tetrabenzyl-D-glucofuranosid vom Kp.0,2111,n = 250 bis 260 als Öl.

Beispiel 7 9,8 g 3,5,6-Tribenzyl-1,2-isopropyliden-D-gluco- furanose werden 24 Stunden mit 200 cm3 l11 cyclo- hexanolischer Salszsäure geschüttelt und das Reaktionsprodukt in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Man erhält so das Cyclohexyl- 3,5,6 - tribenzyl -D - glucofuranosid vom Kp. 0,4 ,mm = 240-260 als Öl.

Beispiel 8 6,8 g 3,5,6 - Triallyl-1,2 - isopropyliden-D-gluco- furanose werden mit 200 cmG l11 äthanolischer Salzsäure 24 Stunden geschüttelt. Nach Aufarbeitung gemäss Beispiel 3 erhält man das Äthyl-3,5,6-triallyl- D-glucofuranosid als dünnflüssiges Öl vom KP* 0,00 mm = 180-190 .

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt gewonnen: 11 g Monoacetonglucose, 50 cm3 Dioxan und 16,8 g Kaliumhydroxyd werden tropfenweise mit 25,1 cm3 Allylbromid versetzt. Dann wird 11/2 Stunden bei 90 gerührt, die Mischung abgekühlt und erneut mit 25,1 cm3 Allylbromid versetzt, 16,8 g Kaliumhydroxyd portionenweise zugefügt und die Mischung unter Rühren 2 Stunden bei 80 bis 90 gehalten.

Isolierung durch Chloroformextraktion und Hochvakuumdestillation gibt 10,8 g der 3,5,6-Tri- allyl- 1,2-isopropyliden-D-glucofuranose als dünnflüssiges Öl vom Kp. 0,4 m111 = 165-180 .

Beispiel 9 9,8 g 3,5,6-Tribenzyl-1,2-isopropyliden-D-gluco- furanose werden mit 200 cms einer Lösung von l11 Salzsäure in Äthylenglykol 24 Stunden geschüttelt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 3 erhält man das Oxyäthyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid als Öl vom Kp, 240-260 .

Beispiel 10 13,6 g 3,5,6-Triallyl-1,2-isopropyliden-D-glucö- furanose werden mit 400 em3 einer Lösung von Salzsäure in Athylenglykol 24 Stunden geschüttelt. Nach Aufarbeitung gemäss Beispiel 3 erhält man das Oxyäthyl - 3,5,6 - triallyl-D-glucofuranosid als dünnflüssiges Öl vom Kp.0,04 -" = 190-205 .

Beispiel 11 3,28 g Äthyl- 3,5,6 - triallyl - D - glucofuranosid werden mit 12,8 g 9,4n wässriger Natronlauge versetzt und unter Rühren bei 80 bis 90 Badtempera- tur tropfenweise während 2 Stunden mit 5,7 cm3 Di- methylsulfat versetzt. Hierauf wird die Mischung 5 Stunden bei 80 bis 90 gerührt und anschliessend mit Chloroform aufgearbeitet. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält so 2,7 g Äthyl - 2 - methyl - 3,5,(v-- friallyl - D - glucofuranosid, Kp-o,o2mm = 125-135 .

Beispiel 12 9,8 g 1,2-Isopropyliden-3,5,6-tribenzyl-D-gluco- furanose werden mit 60 cm3 mit Chlorwasserstoff gesättigtem Glycerin und 60 cm?, Eisessig 1/2 Stunde geschüttelt. Hierauf wird die Lösung in Eiswasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Es resultiert ss,y-Dioxy- propyl - 3,5,6 - tribenzyl-D-glucofuranosid, Kp. 0,0s ,nm = 260-280 .

Beispiel 13 3,28 g Äthyl - 3,5,6 - triallyl - D - glucofuranosid, 20 cm3 Pyridin und 10 cm3 Essigsäureanhydrid werden 12 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach Aufarbeitung aus Chloroform und Destillation im Hochvakuum resultiert das Äthyl-2-acetyl-3,5,6- triallyl-D-glucofuranosid, Kp.0,04 m111 = 150-155 .

Beispiel 14 2,5g Äthyl - 3,5,6 - trimethyl - D - glucofuranosid, 20 em3 Pyridin und 10 cm3 Essigsäureanhydrid werden 12 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach Aufarbeitung aus Chloroform und Destillation am Hochvakuum resultiert das Äthyl-2-acetyl-3,5,6- trimethyl-D-glucofuranosid, Kp.0,05 mm = 130-135 . Beispiel 15 5 g Äthyl-3,5,6-trimethyl-D-glucofuranosid werden mit 20 cm3 l11 Natriummethylatlösung versetzt.

Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit 4,95g Natriummonochloracetat, 0,8g Natriumhydroxyd und 50 cm3 Dioxan 12 Stunden bei 70 bis 80 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gelöst und mit Äther extrahiert. Der wässerige Teil wird mit 211 wässeriger Salzsäure und Eis angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Eiswasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand destilliert bei Kp. 0,02 m,11 - 150-170 .

Man erhält so das Äthyl-2-carboxymethyl-3,5,6-tri- methyl-D-glucofuranosid. Beispiel 16 9,8 g 3,5,6-Triallyl-1,2 - isopropyliden-D-gluco- furanose werden mit 60 cm3 Glycerin, das mit Salzsäuregas gesättigt wurde, und mit 60 cm3 Eisessig 2 Stunden geschüttelt. Hierauf wird aus Chloroform wie in Beispiel 12 aufgearbeitet. Man erhält so das

ss,; -Dioxypropyl-3,5,6-triailyl-D-glucofuranosid vom KP. o.0, mm = 200-220 .

Beispiel 17 5 g Athyl-3,5,6-trimethyl-D-glucofuranosid werden mit 5,6g Athkaii und 50 cm3 Xylol versetzt und bei 80-90 unter Rühren portionenweise total 7,2 g ss-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid zugefügt. Nach 12 Stunden Rühren bei 80-90 wird abgenutscht,. im Vakuum eingedampft, und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält so das Äthyl - 2 - (ss - dimethylaminoäthyi)-3,5,6-tri- methyl-D-glucofuranosid vom Kp. 0,15 """- 110 bis l35 .

Claims

PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung neuer Gluco- furanoside der Formel I EMI4.21 wobei R1 für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 2 C-Atomen steht und die Reste R3, R5 und R, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste oder Acylreste aromatischer oder heterocyclischer Carbonsäuren darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man Gluco- furanoside der Formel 1I EMI4.35 worin R einen Alkylidenrest bedeutet,

mit mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkoholen oder Phenolen in Gegenwart von Säuren umsetzt. II. Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Veresterung von Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man diese Verbindungen mit Acylierungs- mitteln behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von Glucofuranosiden ausgeht, deren Hydroxylgruppen in 1- und 2-Stellung durch die Isopropylidengruppe substituiert sind, und deren Hydroxylgruppen in 3-, 5- und 6-Stellung Benzoylreste tragen. 2.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von Glucofuranosen ausgeht, deren Hydroxylgruppen in 1- und 2-Stellung durch die Isopropylidengruppe substituiert sind, und deren Hydroxylgruppen in 3-, 5- und 6-Stellung Benzylreste tragen. 3.

Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem mindestens 2 Kohlenstoffatome enthaltenden niederen Alkanol veräthert. 4. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Äthanol veräthert. 5. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in 2-Stellung ver- äthert. 6.

Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit unsubstituierte oder substituierte Alkylreste abgebenden Alkylie- rungsmitteln in 2-Stellung veräthert.