DE1443591B - Glucofuranoside, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Description

Methyl-glucofuranoside sind bereits bekannt. So erhielten C. T. B i s h ο ρ et al, Can. J. Chem., 34, 845 (1956), durch Behandlung von 3-Benzyl-5,6-dimethyl-D-glucofuranose mit Methanol in Gegenwart von Chlorwasserstoff das Methyl-3-benzyl-5,6-dimethyl-D-glucofuranosid und daraus durch Methylierung in 2-Stellung und Debenzylierung das Methyl-2,4,6-trimethyl-D-glucofuranosid, das als Ausgangsstoff für die Synthese der 2,5,6-Trimethyl-D-glucofuranose verwendet wurde. Ferner stellten P. S h y 1 u k et al, Can. J. Chem., 34, 575 (1956), aus Methyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid das 2-Carboxymethyl-derivat her, das sie zur 2-Carboxymethyl-D-glucose weiter verarbeiteten. Bereits früher hatten W e y g a η d et al, Ber. 85, 57 (1952), l^-Isopropyliden-S^o-tribenzyl-D-glucose mit methanolischer Salzsäure zum Methyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid umgesetzt, dieses in 2-Stellung methyliert und daraus über das Methyl-2-methyl-D-glucofuranosid die 2-Methyl-glucose erhalten, über biologische Eigenschaften dieser als Zwischenprodukte erhaltenen D-Glucofuranoside wird in diesen Arbeiten nichts berichtet.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Glucofuranoside der allgemeinen Formel

25

R₆OH₂Co

1 CHOR₁

CHOR,

CHOR,

tung haben, am Sauerstoffatom in 2-Stellung in an sich bekannter Weise durch Verätherung oder Veresterung den Rest R₂ einführt, wobei R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder wenn man 1-Halogen-glucofuranoside der Formel

R₆OH

CH — Hai

30

worin R₁ einen Äthylrest, R₃, R₅ und R₆ niedrigmolekulare Alkylreste, Allyl- oder Benzylreste und R₂ einen niedrigmolekularen Alkylrest, einen Acetyl-, Carboxymethyl- oder 2-Dimethylaminoäthylrest bedeutet, und therapeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Niedrigmolekulare Alkylreste sind z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische und biologische Eigenschaften. So erhöhen sie die Resistenz tierischer Organismen gegenüber bakteriellen und Virus-Infektionen und steigern die Heilwirkung von Chemotherapeutika, z. B. Sulfonamiden, gegenüber Infektionen. Sie können daher allein oder in Kombination mit anderen Heilmitteln, wie Sulfonamiden, zur Prophylaxe bzw. Therapie bei Infektionen verwendet werden. Ferner zeigen sie Antiendotoxin-Wirkung. Sie hemmen den anaphylaktischen Schock sowie entzündliche Prozesse und können dementsprechend als Medikamente Verwendung finden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden erhalten, wenn man Glucofuranosiden der allgemeinen Formel

/O

R₆OH₂C 6

60

1CHOR₁ (II)

CHOR₃ CHOH

worin R₁, R₃, R₅ und R₆ die oben angegebene Bedeu-

65

CHOR₃ CHOR₂

worin Hai ein Halogenatom darstellt, mit Äthanol umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre therapeutisch verwendbaren Salze überführt.

Die Substitution am Sauerstoffatom in 2-Stellung erfolgt z. B. mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, z. B. Alkanolen, mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Benzolsulfonsäuren, oder mit Säurehalogeniden oder -anhydriden, vorzugsweise in Gegenwart säurebindender Kondensationsmittel, wie tertiärer Basen oder Natriumacetat.

Geeignete 1-Halogen-glucofuranoside sind z. B. die 1-Chlor- oder 1-Brom-, aber auch die 1-Jod-glucofuranoside. Die Umsetzung geschieht in an sich bekannter Weise, vorteilhaft durch Reaktion mit Äthanol, zweckmäßig in Gegenwart von Kondensationsmitteln, insbesondere säurebindender Mittel, wie Silber-, Bleioder Quecksilbersalzen oder -oxyden oder tertiären Basen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Sie können gegebenenfalls auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden.

Enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen basische oder saure Gruppen, z. B. Amino- oder Carboxylgruppen, so können therapeutisch verwendbare Salze davon hergestellt werden. Freie Basen lassen sich z. B. in ihre therapeutisch verwendbaren Salze mit Säuren überführen, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatischen, acyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäuren; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure. Freie Säuren lassen sich z. B. in Metallsalze, wie Alkali- oder Erdalkalioder Ammoniumsalze umwandeln. Die Salze lassen sich in üblicher Weise in die freien Verbindungen überführen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihre Salze können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, parenterale, topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Sie können z. B. als Tabletten, Dragees, oder in flüssiger Form als Lösungen,

Suspensionen oder Emulsionen verabreicht werden, die gegebenenfalls auch sterilisiert sein können.

Die antiallergische Wirkung dieser Verbindungen kann z. B. tierexperimentell nachgewiesen werden. Als Versuchstiere dienten dabei männliche Meerschweinchen, die durch eine einmalige subcutane Injektion von 0,5 ml Ovalbumin 2% sensibilisiert wurden. 3 Wochen nach erfolgter Sensibilisierung wurde durch intravenöse Injektion von 0,2 ml Ovalbumin 0,25% ein anaphylaktischer Schock ausgelöst, der bei 7 von 8 unbehandelten Kontrollen innerhalb 3 bis 15 Minuten tödlich verlief. Dabei kann man z. B. bei intraperitonealer Verabreichung 1 Stunde vor Auslösung des Schocks bereits mit 1 mg/kg des Äthyl-2-acetyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosids und mit 3 mg/kg des Äthyl - 2 - methyl - 3,5,6 - triallyl - D - glucofuranosids einen 50%igen Schutz vor dem bei den Kontrolltieren eintretenden Tod erreichen. In Anbetracht der Tatsache, daß es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um eine für eine derartige Wirkung neue Verbindungsklasse handelt, und zwar um Vertreter der durch gute Verträglichkeit ausgezeichneten Klasse der Zuckerderivate, stellt dieser Befund einen überraschenden technischen Fortschritt dar.

Die Herstellung der Verbindungen der Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

4,78 g Äthyl-S^o-tribenzyl-D-glucofuranosid werden in 10 ml Pyridin mit 4,7 ml Essigsäureanhydrid 24 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Aufarbeitung aus Äther gibt das Äthyl-3,5,6-tribenzyl-2-acetyl-D-glucofuranosid als öl. (Ausbeute 4,8 g; IR-Spektrum-Bande bei 5,12 μ).

Der Ausgangsstoff wird wie folgt erhalten: 8,8 g l^-Isopropyliden-D-glucofuranose und 50,6 g Benzylchlorid werden unter Kühlen und Rühren portionenweise mit total 28 g Kaliumhydroxyd versetzt. Hierauf wird die Mischung 3 Stunden bei 80 bis 90° gerührt. Aufarbeitung aus Chloroform und Destillation bei 0,1 mm Hg-Druck und 250 bis 260° ergeben 8,9 g 1,2 - Isopropyliden - 3,5,6 - tribenzyl - D - glucofuranose ([a]S? in Chloroform = -28°).

9,8 g 3,5,6 - Tribenzyl -1,2 - isopropyliden - glucofuranose werden mit 200 ml 1 normaler äthanolischer Salzsäure über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Hierauf wird im Vakuum unter 50° eingedampft und der Rückstand in 300 ml Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung gründlich gewaschen, mit geglühtem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird nun mit offener Flamme im Vakuum destilliert. Man erhält so das Äthyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid vom Kp.! _{2 mm} = 270 bis 280° und [«]!? in Chloroform = +8°. '

Beispiel 2

3,28 g Äthyl-3,5,6-triallyl-D-glucofuranosid werden mit 12,8 g 9,4normaler wäßriger Natronlauge versetzt und unter Rühren bei 80 bis 90° Badtemperatur tropfenweise während 2 Stunden mit 5,7 ml Dimethylsulfat versetzt. Hierauf wird die Mischung 5 Stunden bei 80 bis 90° gerührt und anschließend mit Chloroform aufgearbeitet. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält so 2,7 g Äthyl-

2-methyl-3,5,6-triallyl-D-glucofuranosid, _{0 02} = 125 bis 135°.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt gewonnen: 11g Monoacetonglucose, 50 ml Dioxan und 16,8 g Kaliumhydroxyd werden tropfenweise mit 25,1 ml Allylbromid versetzt. Dann wird \^l/₂ Stunden bei 90° gerührt, die Mischung abgekühlt und erneut mit 25,1 ml Allylbromid versetzt, 16,8 g Kaliumhydroxyd portionenweise zugefügt und die Mischung unter Rühren 2 Stunden bei 80 bis 90° gehalten. Isolierung durch Chloroformextraktion und Hochvakuumdestillation gibt 10,8 g des S^o-Triallyl-l^-isopropyliden-D-glucofuranose als dünnflüssiges öl vom Kp._04mni = 165 bis 180°.

6,8 g 3,5,6 - Triallyl -1,2 - isopropyliden - D - glucofuranose werden mit 200 ml lnormaler äthanolischer Salzsäure 24 Stunden geschüttelt. Nach Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 erhält man das Äthyl-3,5,6-triallyl-D-glucofuranosid als dünnflüssiges öl vom Kp._{o 06 mm} =180 bis 190°.

Beispiel 3

3,28 g Äthyl-3,5,6-triallyl-D-glucofuranosid, 20 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid werden 12 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach Aufarbeitung aus Chloroform und Destillation im Hochvakuum resultiert das Äthyl-2-acetyl-3,5,6-triallyl-D-glucofuranosid, Kp._{o 04} = 150 bis 155°.

Beispiel 4

2,5 g Äthyl-^o-trimethyl-D-glucofuranosid, 20 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid werden 12 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach Aufarbeitung aus Chloroform und Destillation am Hochvakuum resultiert das Äthyl-2-acetyl-3,5,6-trimethyl-D-glucofuranosid, Kp._{o 05 mm} = 130 bis 135°.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:

33 g Monoacetonglucose, 120 ml Tetrachlorkohlenstoff und 57 ml Dimethylsulfat werden tropfenweise unter Rühren mit 127,8 ml 9,4normaler Natronlauge versetzt. Die Temperatur steigt im Laufe einer Stunde von 26 auf 60°. Dann wird Tetrachlorkohlenstoff abdestilliert. Jetzt werden 127,8 ml 9,4normale Natronlauge zugegeben und tropfenweise während 1 Stunde unter Rühren 57 ml Dimethylsulfat zugegeben. Dann wird die Mischung unter Rühren 45 Minuten auf 80 bis 90° erwärmt. Nun wird mit Chloroform extrahiert, das Chloroform im Vakuum entfernt und der Rückstand nochmals in der zuletzt angegebenen Weise methyliert. Isolierung des Reaktionsproduktes durch Chloroformextraktion und Hochvakuumdestillation führt zu 29 g der 3,5,6-Trimethyl - 1,2 - isopropyliden - D - glucofuranose mit Kp.o,O3mm= 102bisll0°.

10,5 g S^o-Trimethyl-l^-isopropyliden-D-glucofuranose werden mit 105 ml lnormaler äthanolischer Salzsäure über Nacht geschüttelt. Dann wird im Vakuum eingedampft und das Produkt durch Chloroformextraktion und Hochvakuumdestillation gereinigt. Man erhält so das Äthyl-3,5,6-trimethyl-D-glucofuranosid in Form eines dünnflüssigen Öls mit Kp.o .05 mm = 98 bis 105°, [α] l^a = 3,0° (in Chloroform).

Durch fraktionierte Destillation läßt sich eine Fraktion mit angereicherter «-Form ([«]!? = 38,2° in Chloroform) und /i-Form ([>]!f = -7,7° in Chloroform) gewinnen.

B e i s ρ i e 1 5

5 g Äthyl-3,5,6-trimethyl-D-glucofuranosid werden mit 20 ml lnormaler Natriummethylatlösung versetzt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit 4,95 g Natriummonochloracetat, 0,8 g Natriumhydroxyd und 50 cm³ Dioxan 12 Stunden bei 70 bis 80° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gelöst und mit Äther extrahiert. Der wäßrige Teil wird mit 2normaler wäßriger Salzsäure und Eis angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Eiswasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand destilliert bei Kp._0?02 =150 bis 170°. Man erhält so das Äthyl-2-carboxymethyl-3,5,6-trimethyl-D-glucofuranosid.

Beispiel 6

5 g Äthyl-3,5,6-trimethyl-D-glucofuranosid werden mit 5,6 g Ätzkali und 50 ml Xylol versetzt und bei 80 bis 90° unter Rühren portionsweise insgesamt 7,2 g /S-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid zugefügt. Nach 12 Stunden Rühren bei 80 bis 90° wird abgenutscht, im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält so das Äthyl-2-(/S-dimethylaminoäthyl)-3,5,6-trimethyl-D-glucofuranosid vom Kp._{o 15} = 110 bis 135°. Es läßt sich in üblicher Weise in seine Salze, z. B. mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, überführen.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Glucofuranoside der allgemeinen Formel

35

40 ·

1CHOR₁

CHOR₃ CHOR₂

worin R₁ einen Äthylrest, R₃, R₅ und R₆ niedrigmolekulare Alkylreste, Allyl- oder Benzylreste

45 und R₂ einen niedrigmolekularen Alkylrest, einen Acetyl-, Carboxymethyl- oder 2-Dimethylaminoäthylrest bedeutet, und therapeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

2. Verfahren zur Herstellung von Glucofuranosiden der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, worin R₁, R₂, R₃, R₅ und R₆ die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, bzw. von therapeutisch verwendbaren Salzen von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, daß man in Glucofuranosiden der allgemeinen Formel

R₆OH₂Ce
R₅OHCs

HC 4

1CHOR₁

CHOR,

CHOH

am Sauerstoffatom in 2-Stellung in an sich bekannter Weise durch Verätherung oder Veresterung den Rest R₂ einführt, wobei R₂ die oben angegebene Bedeutung hat, oder daß man 1-Halogen-glucofuranoside der Formel

CH- Hai

CHOR, CHOR₇

worin Hai ein Halogenatom darstellt, mit Äthanol umsetzt und daß man erhaltene Verbindungen mit salzbildenden Gruppen gegebenenfalls in ihre therapeutisch verwendbaren Salze überführt.

3. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der im Anspruch 1 genannten Verbindungen.