DE2039867A1 - Pharmakologisch wirksame Coumarin-Drivate und Verfahren zu ihrer Darstellung - Google Patents

Pharmakologisch wirksame Coumarin-Drivate und Verfahren zu ihrer Darstellung

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DE2039867A1 DE19702039867 DE2039867A DE2039867A1 DE 2039867 A1 DE2039867 A1 DE 2039867A1 DE 19702039867 DE19702039867 DE 19702039867 DE 2039867 A DE2039867 A DE 2039867A DE 2039867 A1 DE2039867 A1 DE 2039867A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Pharmakologisch wirksame Coumarin-Derivate und Verfahren zu ihrer Darstellung.
  • Gegenstand der Erfindung sind pharmakologisch wirksame Coumarin-Derivate der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in welcher ein Wasserstoffatom dadurch eine Hydroxylgruppe ausgetauscht werden kann, oder R1 mit R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen fUnf-oder sechsgliedrigen Heterocyclus bedeutet, R2 einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit bis zu.vier Kohlenstoffatomen bedeutet, in welchem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxylgruppe.ersetzt werden kann, R5 einen niedermolekularen Alkylrest mit bis zu drei Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre mit physiologisch vertr§glichen Säuren hergestellten Salze.
  • Die erfindungsgemgßen Verbindungen haben sich als stark wirksame Koronardilatatoren erwiesen. Sie führen bei intravenösen Gaben in einer Dosierung von 0,5 bis 2 mg pro kg Körpergewicht am narkotisierten Hund zu einerVermehrung des Koronardurchflusses, gemessen im Sinus coronarius, um 50 bis 200 % bei parallel verlaufendem Anstieg der Sauerstoffsättigung im Koronarsinusblut und bei gleichzeitig erheblicher Verminderung der arteriovenösen Sauerstoffdifferenz. Bei intraduodenaler Applikation liegt der wirksame Dosenbereich bei 10 bis 20 mg/kg , wobei die oben geschilderten Effekte die gleiche Stärke erreichen wie bei intravenöser Gabe, jedoch wesentlich länger anhalten. Die Wirkungsdauer beträgt hier 20 bis 30 Minuten.
  • Damit unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem nächsten Stand der Techniks nämlich dem seit Jahren als Koronardilatator in der Humanmedizin eingesetzten 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-oxo-2H-1 -benzopyran-7-yl)oxyessigsäureäthylester (= I.N.N. Carbocromen) durch eine wesentlich größere Beständigkeit im Organismus (vergl.
  • hierzu D.LORENZ und H.-D.DEU, Naunyn-Schmiedeberg's Archiv fUr Pharmakologie Band 264 Heft 3 Seite 272 (1969) und D.LENKE, Arzneimittelforschung 20 (1970), Seite 655).
  • Gegenstand der Errindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Coumarin-Derivaten der allgemeinen Formel I und deren mit physiologisch verträglichen Säuren gebildeten Salze, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel Hal-CH2 -CO-OR3 III in welcher R3 die obenangegebene Bedeutung hat und Hal für ein Halogenatom steht, umgesetzt und gegebenenfalls in ihre Salze überführt werden.
  • Die Umsetzungen der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III verlaufen besonders günstig, wenn man zunächst die phenolische gydroxylgruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel In in ein Alkalisalz überführt. Zweckmäßig ist hier die Verwendung eines Alkalicarbonates in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels wie zum Beispiel Di= methylsulfoxid, Methyläthylketon, Aceton oder Dimethyl= formamid. Die anschließende Reaktion mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt bevorzugt ebenfalls in einem polaren Lösungsmittel, wobei zur größtmöglichen Vermeidung von Nebenprodukten die Einhaltung einer bestimmten Temperatur erforderlich ist. Die Höhe der Temperatur ist 3edoch von Verbindung zu Verbindung unterschiedlich.
  • Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind in der Literatur nicht bekannt.
  • Ihre Darstellung erfolgt durch Reaktion von 3-(-Chlor-2-hydroxypropyl) -4. 8-dimethyl-2-oxo -2H- 1 benzopyran-7 - ol mit den Aminen der allgemeinen Formel in welcher R1 und R2 die obenaugeführte Bedeutung haben. FUr den Fall, daß R1 hier ein Wasserstoffatom ist, entstehen hierbei in starkem Maße Nebenprodukte. In diesem Fall ist es zweckmäßig, Amine der allgemeinen Formel in welcher R2 die obenangefUhrte Bedeutung hat, zu verwenden und die Benzylgruppe später nach Synthese des Endproduktes durch Hydrierung abzuspalten.
  • Beispiel 1 /3-(3-Piperidino-2-hydroxypropyl)-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]oxyessigsäuremethylester-hydrochlorid.
  • a) 3-(3-Piperidino-2-hydroxypropyl)-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1 -benzopyran-7-ol-hydrochlorid.
  • 28,3 g (0,1 Mol) 3-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-ol werden mit 100 ml (1 Mol) Piperidin fünf Stunden gekocht. Anschließend wird das Uberschlüssige Piperidin abdestilliert, der braune Rückstand in 40 ml ethanol gelöst und mit 2 normaler Salzsäure in der Hitze bis zur sauren Reaktion versetzt. Beim Abkühlen werden 21,6 g (= 59 % der Theorie) 3-(3-Piperidino-2-hydroxyr propyl)-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-ol-hydrochlorid erhalten, welche nach Umkristallisation aus Methanol bei 261 - 2620 C schmelzen.
  • b) 0-(3-Piperidino-2-hydroxypropyl)-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]oxyessigsäuremethylester-hydrochlorid.
  • 8,08 g (0,022 Mol) 3-(3-Piperidino-2-hydroxypropyl)-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-ol-hydrochlorid in 100 ml Dimethylformamid werden in Gegenwart von 15,2 g (0,11 Mol) Kaliumcarbonat zwei Stunden bei 450 C gerührt. Sodann werden 4,38 g (0,0286 Mol) Bromessigsäuremethylester, gelöst in 10 ml Dimethylformamid, zugefügt und das Gemisch 90 Minuten bei 450 e gerührt. Bei anschließendem Vermischen mit 1500 ml Eiswasser fällt ein kristalliner Niederschlag, welcher abgesaugt, in Benzol gelöst, mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird.
  • Nach Abfiltrieren, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Essigester/Isopropyläther werden 5,2 g (59 % der Theorie) /3- (3-Piperidino-2-hydroxypropyl) -4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1 -benzopyran-7-ylJoxyessigsäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von t47 bis 1480 C erhalten.
  • Zur Herstellung des Hydrochlorids wird die Base. in Äthylenchlorid gelöst und mit Isopropyläther/Salzsäure versetzt.
  • Man erhält in 92 %iger Ausbeute das Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 1980 c.
  • Für C22H29N06 HCl berechnet: C 60,10 %; H 6,88 «; N 3,18 %; Cl 8,06 % ; gefunden: C 60,34 %; H 6,78 %; N 3,08 %; Cl 8,10 %.
  • Beispiel 2 [3-(3-Diäthylamino-2-hydroxyphenyl)-4,8-dimethyl-2-oxo-1-benzopyran-7-yl]oxyessigsäuremethylester.
  • a) 3-(3-Diäthylamino-2-hydroxypropyl)-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-ol-hydrochlorid.
  • 28,2 g (0,1 Mol) 3-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-ol werden im Autoklave mit 250 ml Diäthylamin unter Rühren auf 1280 C erhitzt. Anschließend wird das überschüssige Amin abdestilliert, der Rückstand in 700 ml Wasser aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach dem Filtrieren und Auswaschen mit Chloroform wird die saure Ldsung über Aktivkohle in Kieselgur gereinigt und abgedampft und schließelich der Abdampfrückstand aus n-Butanol rekristallisiert. Die Ausbeute beträgt 23 g (= 70 ß der Theorie), die Verbindung schmilzt bei 237 bis 2380 C.
  • b) [3-(3-Diäthylamino-2-hydroxypropyl)-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]oxyessigsäuremethylester.
  • 7,12 g 3-(3-Diäthylamino-2-hydroxypropyl)-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-ol-hydrochlorid werden in Gegenwart von 13,8 g Kaliumkarbonat in 90 ml Dimethylformamid zwei Stunden bei 45° C gerührt, anschließend mit einer Lösung von 2,82 g Chloressigsäuremethylester in 10 ml Dimethyl formamid versetzt und eine Stunde auf 500 C, eine weitere Stunde auf 550 C erhitzt. Nach Abfiltrieren von anorganischen Salzen und Eindampfen wird der ölige Rückstand wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden nach Rekristallisation aus Xthanol/Isopropyiäther 3,5 g (= 45 « der Theorie) /3- (3-Diäthylamino-2-hydroxypropyl) -4 ,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]oxyessigsäuremethylester erhalten, die bei 117 bis 1180 C schmelzen.
  • Das in Äthylenchlorid mit Isopropyläther/Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 156 bis 1570 C.
  • Für C21H29NO6 - HCl berechnet: C 58,95 %; H 7,07 %; N 3,27 %; Cl 8,29 %; gefunden: C 57,53 %; H 7,11 %; N 3,08, %; Cl 8,29 %.
  • Bei BP i e 13 (3-[3-[Bis-(2-hydroxyäthyl)amino]-2-hydroxypropyl]-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl)oxyessigsäureäthylester hydrochlorid.
  • a) 3-[3-[Bis-(2-hydroxyäthyl)amino]-2-hydroxypropyl]-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-ol-hydrochlorid.
  • 43,8 g (0,155 Mol) 3-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-4,8-di= methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-ol und 48,8 g (0,465 Mol) Diäthanolamin werden 30 Minuten auf 180 bis 1900 C erhitzt, anschließend in Methanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Die Reinigung errolgt wie in den vorstehenden Beispielen Beschrieben. Die Verbindung schmilzt bei 195° C, die Ausbeute beträgt 29,5 g (= 49 % der Theorie).
  • b) (3-[3-[Bis-(2-hydroxyäthyl)amino]-2-hydroxypyl]-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl)oxyessigsäure= äthylester.
  • Die Verbindung wird aus 9,5 g (0,0245 Mol) 3-[3-[Bis-(2-hydroxyäthyl)amino]-2-hydroxypropyl]-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-ol-hydrochlorid und 3,9 g (0,0252 Mol) ChloresZgsEureEthylester in Dimethylformamid wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben bei einer Temperatur von 55 bis 650 C hergestellt und aus Athylacetat rekristallisiert. Die Ausbeute beträgt 3,7 g (= 44 ffi der Theorie), der Schmelzpunkt liegt bei 126 bis 127,5% C.
  • Das in ätherischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 158,5 bis 1600 C.
  • Für C22H31NO8 . HCl berechnet: C 55,76%; H 6,81 %; N 2,95 %; Cl 7,49%; gefunden: C 55,56%; H 6,87 P; N 2,97%; Cl 7,54%.
  • Beispiel 4 /3-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropyl)-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl[oxyessigsäuremethylester-hydrochlorid.
  • a) 3-C3-(N-Benzyl-tert.-butylamino)-2-hydroxypropylS-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-ol.
  • 70,5 g (0,25 Mol) 3-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-ol und 104 g (0,626 Mol) N-Benzyltert.-butylamin werden eine Stunde unter Rühren auf 1800 C erhitzt. Nach Abkühlen wird die erhaltene Reaktionsmasse in Aceton gerührt, das ausfallende N-Benzyl-tert.-butylaminhydrochlorid abgesaugt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird an Kieselgel und chromatographiert/mit Chloroform/Isopropanol (95 : 5) eluiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Verreiben mit Isopropyläther werden 23,4 g kristallines 3-[3-(N-Benzyltert.-butylamino)-2-hydroxypropyl[-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-ol erhalten, welche bei 171 bis 1730 C schmelzen.
  • b) [3-[3-(N-Benzyl-tert-butylamino)-2-hydroxypropyl[-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]oxyessigsäuremethyl= ester.
  • 8,17 g (0,02 Mol) 3-[3-(N-Benzyl-tert.-butylamino)-2-hydroxypropylJ-4, 8-dimethyl-2-oxo-2H-1 -benzopyran-7-ol und 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat werden zwei Stunden in 100 ml Dimethylformamid bei 450 C gerührt. Bei dieser Temperatur werden 2,82 g (0,026 Mol) Chloressigsäuremethyl= ester, gelöst in 5 ml Dimethylformamid, zugetropft und anschließend das Gemisch langsam bis auf 600 C erwärmt. Nach dem Abtrennen der gebildeten anorganischen Salze, Eindampfen des Filtrats im Vakuum und Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropyläther erhält man 8,3 g (= 86,5 % der Theorie) P -S3-(N-Benzyl-tert.-butylamino)-2-hydroxypropylS-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]oxyessigsäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 101°C.
  • c) [3-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropyl)-4,8-dimethyl-2-oXo-2H-1-benzopyran-7-ylgoxyessigsäuremethylesterhydrochlorid.
  • 8,1 g (0,0169 Mol) [3-[3-(N-Benzyl-tert.-butylamino)-2-hydroxypropyl/-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]oxy= essigsäuremethylester werden in 250 ml absolutem Methanol gelöst und in Gegenwart von 2 g 5%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff bei 200 C hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Essigester/Isopropyläther kristallisiert. Man erhält 5,4 g (= 82 % der Theorie) [3-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropyl)-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]oxyessigsäuremethyl= ester mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 1290 C.
  • Für C21H29NO6 berechnet: C 64,45 %; H 7,47 %; N 3,58 %; gefunden: C 64,46 %; H 7,57 %; N 3,58 %.
  • Die Herstellung des Hydrochlorids erfolgt durch Aufnehmen von 5,4 g der Base in Chloroform und Fällen mit ätherischer Salzsäure. Man erhält 5,3 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 2190 C.
  • Beispiel 5 /)-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropyl)-4,8-dimethyl-2-oXo-2H-1-benzopyran-7-ylvoxyessigsäuremethylester-hydrochlorid.
  • a)3-[3-(N-Benzyl-isopropylamino)-2-hydroxypropyl]-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-ol.
  • Analog Beispiel 4a), aus 50,8 g (0,18 Mol) 3-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-ol und 75 g (0,5 Mol) N-Benzylisopropylamin; Ausbeute 40,6 g (= 57 « der Theorie), Schmelzpunkt 104 bis 1050 C.
  • b)[3-[3-(N-Benzyl-siopropylamino)-2-hydroxypropyl]-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]oxyessigsäuremethyl= ester.
  • Analog Beispiel 4b), aus 17,85 g (0,045 Mol) 3-[3-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropylJ-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1 -benzopyran-7-ol und 6,3 g (0,059 Mol) Chloressigsäure= methylester bei einer Reaktionstemperatur von 550 C.
  • Ausbeute 17,4 g (= 83 % der Theorie), Schmelzpunkt 105 bis 1060 C.
  • c) p3-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropyl)-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]oxyessigsäuremethylesterhydrochlorid, aus 9 g [3-[3-(N-Benzyl-isopropylamino)-2-hydroxypropyl] 4, 8-dimethyi-2-oxo-2H-1 -benzopyran-7-yljoxyessigsäuremethyl= ester durch Reduktion wie vorstehend angeführt.
  • Ausbeute 7,25 g (= 91 % der Theorie), Schmelzpunkt 216 bis 217°C.
  • Für C20H27NO6 . HCl berechnet: C 58,07 %; H 6,82 %; N 3,38 ci Cl 8,57 %; gefunden: C 57,97%; H 6,72 %; N 3,32 %; Cl 8,41 %.
  • B e i s p i e l 6 [3-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropyl)-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]oxyessigsäureäthylester-hydrochlorid.
  • a) [3-[3-(N-Benzyl-isopropylamino)-2-hydroxypropyl]-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-ylvoxyessigsäureäthyl= ester, aus 17,8 g (0,045 Mol) 3-[3-(N-Benzyl-isopropylamino)-2-hydroxypropyl]-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-ol und 7,15 g (0,058 Mol) Chloressigsäureäthylester wie vorstehend beschrieben. Ausbeute 17,6 g (= 81 % der Theorie), Schmelzpunkt 81 bis 820 C.
  • b) [3-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropyl)-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]oxyessigsäureäthylesterhydrochlorid, aus 7,35 g (0,015 Mol) [3-[3-(N-Benzyl-isopropylamino)-2-hydroxypropyl]-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]oxyessigsäureäthylester durch Reduktion wie vorstehend besohrieben und anschließende Behandlung mit ätherischer Salzsäure.
  • Ausbeute 5,9 g (= 94,5 % der Theorie), Schmelzpunkt 197 bis 1980 C.
  • Für C21H26NO6 . HCl berechnet: C 58,98%; H 7,02 %; N 3,27%; Cl 8,29%; gefunden: C 58,87 %; H 6,68 %; N 3,45 %; Cl 8,31 %.

Claims (8)

  1. Patentansprüche
    19 Pharmakologisch wirksame Coumarin-Derivate der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu vier Kohlenstoffatomen bedeutet, in welcher ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxylgruppe ausgetauscht sein kann, oder R1 mit R2 zusammen mit einem Stickstoffatom einen fünf-oder sechsgliederigen Heterocyclus bedeutet, R2 einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit bis zu vier Kohlenstoffatomen bedeutet, in welchem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxylgruppe ersetzt sein kann, und R3 einen niedermolekularen Alkylrest mit bis zu drei Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre mit physiologisch verträglichen Säuren hergestellten Salze.
  2. 2) - (3-Piperidino-2-hydroxypropyl) -4, 8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]oxyessigsäuremethylester.
  3. 3) h (3-Diäthylamino-2 -hydroxypropyl ) -4 , 8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]oxyessigsäuremethylester.
  4. 4) (3-[3-[Bis-(2-hydroxyäthyl)amino]-2-hydroxypropyl]-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl)oxyessigsäureäthylester.
  5. 5) /3-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropyl)-4,8-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]oxyessigsäuremethylester.
  6. 6) /3-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropyl)-4,8-dimethyl-2-oxo 2H-1-benzopyran-7-yl]oxyessigsäuremethylester.
  7. 7) /3-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropyl)-4,8-dimethyl-2-oXo-2H-1-benzopyran-7-yl]oxyessigsäureäthylester.
  8. 8) Verfahren zur Herstellung von Coumarin-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1) und deren mit physiologisch verträglichen Säuren gebildeten Salze, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R1 und R2 die obenangeftlhrte Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel Hal -CH2 -CO -OH3 III in welcher R3 die obenangeführte Bedeutung hat und Hal für ein Halogenatom steht, umgesetzt und gegebenenfalls in ihre Salze Uberführt werden.
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US4452811A (en) * 1977-11-17 1984-06-05 Fidia S.P.A. Monohalogenated derivatives of 7-hydroxy-coumarin, pharmaceutical compositions containing the same and methods of using said compositions

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