CH416600A - Verfahren zur Herstellung von Farnesylessigsäureestern - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von Farnesylessigsäureestern
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Ester von pharmakologischer Wirksamkeit, nämlich von Estern der   Famesylessigsäure,    welche eine ausgeprägte Wirkung   gegenüber Uicera    sowohl zur Vorbeugung als auch zur Heilung besitzen. So zeigen z. B. die Verbindungen eine gute Wirkung gegenüber experimentellen Gastro-Duodenal-Ulcera (Histamin  Antihistamin-Ulcus    beim Meerschweinchen, Fastulcus bei der Ratte, Reserpin-Ulcus bei der Ratte, Zwangsulcus bei der Ratte). Bei diesen Versuchen erwiesen sich die Verbindungen bei Dosierungen im Bereich zwischen 1, 25 mg und 50 mg/kg wirksam, in Abhängigkeit von der Verbindung und der Art des Ulcus.



   Es zeigt sich, dass die Aktivität gegenüber Ulcera nicht verbunden ist mit   myospasmolytischen,    anticolinergischen, ganglioplektischen oder   Antihistamin-    Effekten. Im Hinblick auf diese Effekte scheinen    n    , die   aktivsten    unter den Verbindungen etwa zehnfach weniger wirksam als Papaverin oder 2500 mal weniger wirksam als Atropin oder 1300 mal weniger r wirksam als   Dipbenhydramin oder    125 mal weniger wirksam als   Exametonium    zu sein. Sie besitzen keine analgetische Wirkung bei der Ratte (Heissplatten Test) und beeinflussen die   Magensekretion    bei Ratten nicht.

   Es scheint, dass die neuen Verbindungen nicht nur topisch auf den Ulcus wirken, da sie in gleicher Weise,   sowoh    oral als auch parenteral verabreicht, wirken.



   Die neuen Verbindungen besitzen weiterhin, einen äusserst günstigen therapeutischen Index von   Antiul-      cus-Wirkung      gegenüber Toxizität (LD50    i. p.



  2 g/kg bei der Maus). Durch Beobachtung zeigt sich, dass diese Ester auf Schleimhäute und   Epithel    eine Schutzwirkung und, eine   Wiederaufbauwirkung besit-    zen. Bei klinischen Versuchen ergab sich, dass diese    VerbindungengegenüberMagenuicus,Duodenalul-    cus und anderen Krankheiten, bei welchen die   Mucosa    des   Gastro-Intestinaltraktes      beeinflusst    ist, z. B.   Gastritis,    Colitis und dergleichen, wirksam sind.



   Die neuen Verbindungen können durch die Formel    A-CH2-COOR I    wiedergegeben werden, worin   A die Farnesylgmppe      (CH3) 2-C=CH-CH2-CH2-C (CH3) =CH-CH2-CH2-C (CHs) =CH-CH2-    und R einen organischen Rest bedeuten.



   Die Gruppe R kann z. B. aus einem Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-,   Aralkyl-oder    Aral  kenylrest oder. aus    einer heterocyclischen Gruppe bestehen. Die Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus   Methyl-, Athyl-,    Propyl-, Butyl-, n-oder iso-Amyl-, 3,   7-Dimethyl-octyl-,    3, 7, 11-Trimethyl-dodecyl-, n-Dodecyl-,   Laurylgmppen    und   ährdichen,    während zu den Alkenylgruppen, die gegebenenfalls mehr als eine Doppelbindung enthalten können, z. B.   Allyl-,    Geranyl-, Phytyl-und   Farnesylgruppen    gehören.

   Als   Alkinylgruppen    können z.   B.    die   Propargylgruppe    oder mit Alkyl substituierte   Progargylgruppen    in Frage kommen. Zu den Cycloalkylgruppen gehören z. B.   Cyclohexyl-und      Methylcyclohexylgruppen.    Zu den Arylgruppen gehören z. B. Phenyl-, Tolyl-, Carvacrylgruppen und dergleichen, und die Aralkyl-und Aralkenylgruppen können z. B. aus Benzyl-, Cinnamyl-oder   Styrylgruppen    bestehen. Als heterocyclische Gruppen kommen z. B.   Furfurylgruppen    in Frage. 



   Besonders bevorzugte Verbindungen sind auf Grund ihrer wertvollen Antiulcera-Wirkung die fol  genden    :   Athyl-farnesyl-acetat,    n-Butyl-famesyl-acetat,   Cyclohexyl-farnesylmacetat, Allyl-farnesyl-acetat,       Geranyl-farnesyl-acetat, Farnesyl-farnesyl-acetat,    Phytyl-farnesyl-acetat, Carvacryl-farnesyl-acetat,   Progargyl-famesyl-acetat    und Cinnamyl-famesyl-acetat.



   Die neuen Verbindungen können zur Verabreichung in Verbindung mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen oder Tragmitteln formuliert werden. Zur parenteralen Verabreichung   körinen    die Verbindungen in flüssiger Form, z. B. mit sterilem Wasser,   Salzlösung,eineminjizierbaremÖl,z.    B.



     Arachisöl,    oder einem Alkohol oder einem Glycolester einer Fettsäure, gewünschtenfalls mit Zusatzstoffen, z. B. Aluminiumstearat oder mit   Emulgier-    oder Suspendiermitteln, formuliert werden. Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln, Cachets, Sirupen,   Flüssig-      präparatenund    dergleichen unter Verwendung gebräuchlicher Zusatzmittel, z. B.   Tablettenträgerstof-    fen, oder im Fall von Fl ssigprÏparaten Geruchsmitteln, Konserviermitteln,   Süssungsmitteln    und/oder anderen Mitteln verarbeitet werden. Zur örtlichen Verabreichung kann der Träger beispielsweise aus fettartigen, hydrophilen   Tragsubstanzen    bestehen.



  Zur rektalen   Verabreichung kann ; der Träger    aus einer Suppositoriengrundlage, z. B. Kakaobutter oder einem Glycerid, bestehen.



   Die Verbindungen konfektioniert man vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten, wobei jede Dosierungseinheit zur Verabreichung einer   Einzeldo-    sis des aktiven Bestandteils geeignet ist und   vorzugs-    weise zwischen 10 und d 100 mg einer   erfindungsge-    mÏss erhältlichen Verbindung enthält.



   Die   bevorzugten Formen von Dosierungseinhei-    ten sind Tabletten, Kapseln, Suppositorien und Ampullen mit   injizierb. arer, Lösung.   



   Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung der erwähnten neuen Verbindungen,, welches dadurch   gekenmzeichnet    ist, dass man einen Ester der   Famesylacetessigsäure    der Formel   CH3-CO-CH    (A)-COOR hydrolytisch   entacetyliert.   



   Man kann die Hydrolyse z. B. mit einem Alkalialkoholat der Formel ROM, worin M ein Alkaliatom bedeutet, in Gegenwart eines Alkohols der Formel ROH durchführen.



   Beispiel
Herstellung von Famesylessigsäureäthylester aus   Farrnesyla. cetessigsäureäthylester.   



   Zu einer Lösung von 0, 56 g Natrium in 40 ml absoute,   m Athanol werden    8, 4 g Farmesylacetessigsäureäthylester zugegeben und das Gemisch 2 h am Rückfluss erhitzt. Der Alkohol wird abdestilliert, wobei die letzten Spuren im Vakuum   entfernt wer-    den.



   Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit 10    /o      NA, CO,    gewaschen   und über MgSO4    getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert und die bei   115-120  C/0,    09 mm Hg übergehende Fraktion gesammelt, wobei eine Ausbeute von 4, 3 g erhalten wird.



   In analoger Weise wurden die folgenden Produkte erhalten, die mit ihren physikalischen Eigenschaften in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt sind.
EMI2.1     

Claims (1)

1. R Kp(¯C) Druck (mm Hg) Cyclohexyl 156-161 0,1 Allyl 116-118 0,15 Propargyl 122-128 0, 07 Methyl 108-110 0, 08 Geranyl 165-168 0, 05 Äthyl 114-115 0, 06 Farnesyl 218-221 0, 07 Propyl 130-135 0, 1 Phytyl 226-230 0, 08 n-Butyl 127-130 0, 1 Phenyl 162-170 0, 15 Isoamyl 145-149 0, 1 Benzyl 162-170 0, 25 3, 7-Dimethyloctyl 183-185 0, 15 Carvacryl 188-192 0, 13 n-Dodecyl 193-197 0, 06 Cinnamyl 195-200 0, 15 3, 7, 11-Trimethyldodecyl 205-209 0, 15-0, 20 Furfuryl 152-156 0, 15 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen FarnesylessigsÏureestern der Formel A-CH2-COOR, worin A die Famesylgruppe (CH3) 2-C=CH-CHz-CH2-C (CHs) =CH-CH2-CH2-C (CHs) =CH-CH2- und R einen organischen Rest bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

   dass man einen Ester der Famesylacetessigsäure der Formel CHg-CO-CH (A)-COOR hydrolytisch entacetyliert.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit einem Alkalialko- holat der Formel ROM, worin M ein Alkaliatom bedeutet, in Gegenwart eines Alkohols der Formel ROH durchf hrt.