CH416599A - Verfahren zur Herstellung von Farnesylessigsäureestern - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von Farnesylessigsäureestern
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Ester von pharmakologischer Wirksamkeit, nämlich von Estern der Farnesylessigsäure, welche eine ausge  prägte    Wirkung gegen ber Ulcera sowohl zur Vorbeugung als auch zur Heilung besitzen. So zeigen z. B. die Verbindungen eine gute Wirkung gegenüber experimentellen Gastro-Duodenal-Ulcera (Histamin Antihistamin-Ulcus beim Meerschweinchen, Fastulcus bei der Ratte, Reserpin-Ulcus bei der Ratte, Zwangsulcus bei der Ratte). Bei diesen Versu  chen    erwiesen sich die Verbindungen bei   Dosierun-    gen im Bereich zwischen 1,   25 mg und 50 mglkg    wirksam, in Abhängigkeit von der Verbindung und der Art des Ulcus.



   Es zeigt sich, dass die AktivitÏt gegen ber Ulcera nicht verbunden ist mit   myospasmolytischen,    antico  linergischen,    ganglioplektischen oder   Antihistamin-    Effekten. Im Hinblick auf diese Effekte scheinen , die aktivsten unter den Verbindungen etwa   zehnfach    weniger wirksam als Papaverin oder 2500 mal   weni-    ger wirksam als   Atropin    oder 1300 mal weniger wirksam als   Diphenhydramin    oder 125 mal weniger wirksam als   Exametonium    zu sein. Sie besitzen keine   analgetische    Wirkung bei der Ratte (Heissplatten Test) und beeinflussen die   Magensekretion    bei Ratten nicht.

   Es scheint, dass die neuen Verbindungen nicht nur topisch auf   deIl Ulcus wirken,, da    sie in glei  cher Weise, sowohl oral    als auch parenteral verabreicht, wirken.



   Die neuen Verbindungen besitzen weiterhin einen äusserst günstigen therapeutischen Index von Antiulcus-Wirkung gegenüber Toxizität   (LDso    i. p. 2 g/ kg bei der Maus). Durch Beobachtung zeigt sich, dass diese Ester auf Schleimhäute und Epithel eine Schutzwirkung   und eme Wiederaufbauwirkung    besitzen. Bei klinischen Versuchen ergab sich, dass diese    Verbindungen gegenüber Magenuicus, Duodenalul-    cus und anderen Krankheiten, bei welchen die   Mucosa    des Gastro-Intestinaltraktes beeinflusst ist, z. B. Gastritis, Colitis und dergleichen, wirksam sind.



   Die neuen Verbindungen können durch die Formel    A-CH2-COOR I    wiedergegeben werden, worin A die   Famesylgruppe      (CHs) 2-C=CH-CH. 2-CH2-C (CHs) =CH-CI-12-CH2-C (CH3) =CH-CH2-    und R einen organischen Rest bedeuten.



   Die Gruppe   R    kann z. B. aus einem Alkyl-, Alke  nyl-,    Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Aralkenylrest ader aus einer heterocyclischen Gruppe bestehen. Die Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, n-oder iso-Amyl-, 3,   7-Dimethyl-octyl-,    3, 7, 11-Trimethyl-dodecyl-, n-Dodecyl, Laurylgruppen und ähnlichen, während zu den Alkenylgruppen, die gegebenenfalls mehr als eine Doppelbindung enthalten können, z. B. Allyl, Geranyl-,   Phytyl-und    Farnesylgruppen gehören. Als Alkinylgruppen können z. B. die Propargylgruppe oder mit Alkyl substituierte   Propargylgruppen    in Frage kommen. Zu den Cycloalkylgruppen gehören z. B.   Cyclohexyl-und Methylcyclohexylgruppen. Zu    den Arylgruppen gehören z. B.

   Phenyl-, Tolyl-, Car  va. crylgmppen und dergleichen,    und die Aralkyl-und Aralkenylgruppen können z. B. aus Benzyl-, Cinn amyl-oder Styrylgruppen bestehen. Als heterocyclische Gruppen kommen z. B. Furfurylgruppen in Frage.



   Besonders bevorzugte Verbindungen sind auf Grund ihrer wertvollen   Antiulcera-Wirkung    die folgenden :   Athyl-farnesylacetat,      n-Butyl-famesyl-ace-    tat,   Cyclohexyl-farnesyl-acetat,    Allyl-farnesyl-acetat,    Geranyl-farnesyl-acetat, Farnesyl-farnesylmacetat,    Phytyl-farnesyl-acetat, Carvacryl-farnesyl-acetat,   Propargyl-farnesyl-acetat    und   Cinnamyl-farnesyl-ace-    tat.



   Die neuen Verbindungen können zur Verabreichung in Verbindung mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen oder   Tragmitteln    formuliert wer  , den.    Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in flüssiger Form, z. B. mit sterilem Wasser, Salzlösung, einem injizierbaren Öl, z. B.



     Arachisöl,    oder einem Alkohol oder einem Glycolester einer Fettsäure, gewünschtenfalls   mitZusatzstof-    fen, z. B. Aluminiumstearat oder mit   Emulgier oder      Suspendiermitteln, formuliert werden.    Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln, Cachets, Sirupen, Fl ssigpräparaten und dergleichen unter Verwendung ge  bräuchlicher    Zus, atzmittel, z. B. Tablettenträgerstoffen, oder im Fall von Flüssigpräparaten   Geruchsmit-    teln, Konserviermitteln, S ssungsmitteln und/oder anderen Mitteln verarbeitet werden. Zur örtlichen Verabreichung kann der Träger beispielsweise aus fettartigen, hydrophilen   Tragsubstanzen    bestehen.



  Zur rektalen Verabreichung kann der TrÏger aus einer Suppositoriengrundlage, z. B. Kakaobutter oder einem Glycerid, bestehen.



   Die Verbindungen konfektioniert man vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten, wobei jede Dosierungseinheit zur Verabreichung einer   Einzeldo-    sis des aktiven Bestandteils   geeignet ist und vorzugs-    weise zwischen 10 und 100 mg einer   erfindungsge-    mäss erhältlichen Verbindung enthält.



   Die bevorzugten Formen von Dosierungseinheiten sind Tabletten, Kapseln, Suppositorien und Ampullen mit injizierbarer Lösung.



   Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung der erwähnten neuen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen MalonsÏureester der Formel A-CH (COOH)-COOR decarboxyliert.



   Die Decarboxylierung kann durch Erhitzen in trockenem Zustand oder einem inerten Losungsmittel von ausreichend hohem Siedepunkt durchgeführt werden. Die Malonsäureester der Formel A-CH  (COOH)-COOR    lassen sich leicht durch teilweise Hydrolyse eines Farnesylmalonsäurediesters, beispielsweise des Diäthylesters der Formel A-CH  (COOR) 2,    z. B. mit einem Alkalihydroxyd in Alkohol, herstellen.



   Beispiel
Herstellung des FarnesylessigsÏureÏthylesters aus dem FarnesylmalonsÏurediÏthylester.



   50 g Farnesyl-malonsÏurediÏthylester werden in 50 ml   95''/oigem Äthylalkohol gelöst.    Zu dieser auf   5  C abgekühlten Lösung    wird eine Lösung von alkoholischem Kaliumhydroxyd (7, 62 g KOH in 80 ml 95%igem ¯thanol) zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 30 h lang stehengelassen, dann wird der Alkohol unter Vakuum in einem   Dünmschichtverdampfer    entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst.



   Die alkalische Lösung wird mittels Äther extrahiert, und es werden 12, 1 g   Farnesyl-malonsäuredi-    äthylester zurückgewonnen.   DieLösungwird mit 10  /o    HCl unter Verwendung von   Kongorot    als Indikator angesäuert und erneut mit Ather extrahiert. Die Ïtherische Schicht wird mit Wasser gewaschen, bis Chlo  rid verschwunden ist,    und der Äther entfernt. Der Rückstand wird bei 150¯ C und 15 mm Hg 4 h lang erhitzt, dann in   Ather    gelöst und die Lösung in Äther mit 10    /o      Na2CO3    und dann mit Wasser gewaschen, bis dieses gegenüber   Phenolphthalein    neutral ist.

   Die Lösung in Ather wird nach Trocknung über MgSO. 1 zur Entfernung des   Athers    einge, dampft und der   Rückstan,    im Vakuum destilliert, wobei die bei 127 bis 130 C/0, 15mm Hg übergehende Fraktion gesammelt wird, die aus 23, 3 g   Farnesylessigsäureäthyl-    ester besteht.



   Eine weiterhin durch Destillation gereinigte Probe zeigte einen   Ilp.      =      114-115     C/0, 06 mm Hg.



   In analoger Weise wurden die folgenden Produkte erhalten, die mit ihren physikalischen Eigenschaften in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt sind :
EMI2.1     
 R Kp   ( C)    Druck   (mmHg) Cyclohexyl 156-161 0,    1
Allyl 116-118 0, 15
Propargyl 122-128 0, 07 Methyl   108-110    0, 08 Geranyl 165-168 0, 05 Athyl 114-115 0,   06 Farnesyl 218-221 0,    07 Propyl   130-135    0,   1 Phytyl 226-230 0,    08   n-Butyl    127-130 0,   1 Phenyl 162-170 0,    15 Isoamyl 145-149 0, 1 Benzyl 162-170 0, 25 3,   7-Dimethyloctyl    183-185 0,   15 Carvacryl 188-192 0,    13   n-Dodecyl    193-197 0,   06 Cinnamyl 195-200 0,    15 3, 7,

   11-Trimethyldodecyl 205-209 0, 15-0,   20 Furfuryl 152-156 0,    15

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Farnesylessigsäureestern der Formel A-CH2-COOR, worin A die Farnesylgruppe (CH3) 2-C=CH-CHa-CH2-C =CH-CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2und R einen organischen Rest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Malonsäuremonoester der Formel A-CH (COOH)-COOR decarboxyliert.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Decarboxylierung durch Erhitzen durchführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Decarboxylierung in einem inerten Lösungsmittel durchf hrt.