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Verfahren zur Herstellung neuer Zuckerderivate Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Glucofuranosiden der Formel
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sowie ihren 2-O-substituierten Derivaten, worin R1 für einen mindestens 2 Kohlenstoffatome enthaltenden, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht und R3, R5 und R6 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste oder Acylreste aromatischer oder heterocyclischer Carbonsäuren darstellen.
Als Substituenten in 2-Stellung kommen unsub- stituierte oder substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie substituierte oder unsubstituierte aliphatische, alicyclische, alicyclisch-aliphatische, araliphatische oder heterocyclisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste, oder Acylreste, wie besonders diejenigen aliphatischer Carbonsäuren, z. B. Fettsäuren, wie Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, oder höherer Alkan- oder Alken-carbon- säuren, alicyclischer Carbonsäuren, z. B. Cyclopentyl- carbonsäure, alicyclisch-aliphatischer Carbonsäuren, araliphatischer oder aromatischer Carbonsäuren, z. B. Phenylessigsäuren oder Benzoesäuren, in denen die Phenylreste substituiert sein können, z.
B. durch niedere Alkoxy-, Alkyl- oder Trifluor-methylgruppen oder Halogenatome, heteroeyclischer Carbonsäuren, oder organischerSulfonsäuren, insbesondere von Ben- zolsulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäuren, in Frage. Genannt seien besonders Verbindungen der gezeigten Formel und ihre 2-O-substituierten Derivate, z. B. die oben angegebenen, worin R1, R3, R5 und R6 substituierte oder unsubstituierte aliphatische, alicyc- lische, alicyclisch-aliphatische, araliphatische oder carbocyclisch-aromatische Kohlenwasserstoff- oder heterocyclyl-aliphatische Reste sind, oder im Falle von R3, R5 und R6 auch die Acylreste substituierter oder unsubstituierter, carbocyclisch aromatischer oder heterocyclischer Carbonsäuren bedeuten, und wobei R, mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält.
Aliphatische Kohlenwasserstoffreste R1, R3, R5 und R6 sowie in 2-Stellung sind vor allem niedere Alkylreste, wie Äthyl, Propyl, oder Butyl oder im Falle von R3 und R5 auch Methyl, niedere Alkenyl- reste, z. B. Allyl, niedere Alkinylreste, z. B. Pro- pionyl. Als Substituenten dieser Reste kommen vor allem freie oder substituierte Amino-, Oxy- oder Mercaptogruppen, z.
B. niedere Mono- oder Di-Al- kyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-aminogrup- pen, Alkylenamino-, Oxa- oder Aza-alkylenamino- gruppen, wie Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrro- lidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppen, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen, wie Methoxy oder Äth- oxy, freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl- gruppen, z. B. niedere Carbalkoxy-, Carbamyl- oder Nitrilgruppen, oder Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Fluor, in Betracht.
Alicyclische Kohlenwasserstoffreste R1, R3, R5, R6 sowie in 2-Stellung sind vor allem Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, wie Cyclo- pentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, die z. B. durch niedere Alkylreste substituiert sein können. Als alicyclisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste in den genannten Stellungen sind vor allem Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-alkylreste, z.
B. Cyclo- pentyl-methyl zu nennen. Araliphatische Kohlenwas-
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serstoffreste in 1-, 2-, 3-, 5- und 6-Stellung sind besonders Phenylalkyl- oder Phenylalkenylreste, wie Benzyl- oder Phenäthylreste. Als Substituenten der Arylreste kommen dabei insbesondere niedere Alk- oxy-, wie Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxy- oder Me- thylendioxygruppen, Halogenatome, wie Chlor oder Brom, Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl oder Trifluormethylreste in Betracht. Carbo- cyclisch aromatische Kohlenwasserstoffreste R1, R3, RS und R6 sind in erster Linie Phenylreste, die wie oben gezeigt substituiert sein können.
Als hetero- cyclyl-aliphatische Reste in 1-, 3-, 5- und 6-Stellung sind insbesondere solche von einkernigen heterocyc- lischen Alkoholen, wie Thienyl-, Furyl- oder Pyridyl- carbinole, z. B. Thenyl- oder Furfuryl, zu erwähnen.
Die Acylreste R3, R5 und RB leiten sich vor allem von Benzoesäuren, die z. B. wie oben für aromatische Reste erwähnt, substituiert sein können, oder von einkernigen heterocyclischen Carbonsäuren, wie Pyridin-, Thiophen-, Furan-, Pyrrol-, Pyrazol-, Pyridazin-, Pyrazin- oder Pyrimidin-carbonsäuren, z. B. Pyridin- 2-, 3- oder 4-carbonsäuren ab.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische und biologische Eigenschaften. So erhöhen sie die Resistenz tierischer Organismen gegen- über bakteriellen und Virus-Infektionen und steigern die Heilwirkung von Chemotherapeutika, z. B. Sulfonamiden gegenüber Infektionen. Sie können daher allein oder in Kombination mit anderen Heilmitteln, wie Sulfonamiden zur Prophylaxe bzw. Therapie bei Infektionen verwendet werden. Ferner zeigen sie Antiendotoxin-Wirkung. Sie hemmen den anaphylaktischen Schock sowie entzündliche Prozesse und können dementsprechend als Medikamente Verwendung finden.
Schliesslich sind die neuen Verbindungen aber auch wertvolle Zwischenprodukte. So lassen sie sich durch Abspaltung der Reste R3, R5, R6 und gegebenenfalls der Reste in 2-Stellung, z. B. durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse, in O-unsubstituierte Gluco- furanoside überführen.
Besonders wertvoll im Hinblick auf die genannten pharmakologischen bzw. biologischen Wirkungen sind Verbindungen der angegebenen Formel sowie ihre 2-O-Acyl- oder substituierten oder unsubstituier- ten Alkylderivate, z. B. der oben gezeigten Art, worin R1, R3, R5 und R6 niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, niedere Alkenylreste, z.B. Allyl, Cycloalkylreste, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, unsubstituierte oder gegebenenfalls wie oben gezeigt substituierte Benzylreste oder im Falle von R3, R5 und R6, wenn auch weniger bevorzugt, unsubstituierte oder gegebenenfalls wie oben gezeigt substituierte Benzoylreste darstellen, und wobei R1 mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält.
Aus dieser Gruppe ragen die Niederalkyl-3,5,6- benzyl-D-glucofuranoside, in denen der Niederalkylrest mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält, besonders das Äthyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid hervor. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man in 1-Halogenglucofuranosen, die in 2-Stellung eine freie oder substituierte Oxygruppe tragen und deren Hydroxylgruppen in 3-, 5- und 6-Stellung durch die Reste R3, R5 bzw. Ra substituiert sind, das Halogenatom gegen den Rest R10 austauscht. Als Halogenatome kommen z. B. Chlor oder Brom, aber auch Jod in Frage.
Der Austausch kann in an sich bekannter Weise geschehen, vorteilhaft durch Reaktion mit einem Alkohol R1OH, zweckmässig in Gegenwart von Kondensationsmitteln, insbesondere säurebindender Mittel, wie Silber, Blei oder Quecksilbersalzen oder -oxyden oder tertiären Basen.
Erhaltene 2-unsubstituierte Verbindungen lassen sich in üblicher Weise in 2-Stellung veräthern oder acylieren, z. B. mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, z. B. Alkanolen, mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Benzolsulfonsäuren, oder mit Säurehalogeniden oder -anhydriden, vorzugsweise in Gegenwart säurebindender Kondensationsmittel, wie tertiären Basen, Natriumacetat und dergleichen. Andererseits lassen sich erhaltene 2-acylierte Verbindungen, falls dies die Substituenten in 3-, 5- und 6-Stellung zulassen, in üblicher Weise in die 2-Hydroxylverbindungen umwandeln, z. B. verseifen.
Die Ausgangsstoffe können erhalten werden, wenn man Glucofuranosen, deren Hydroxylgruppen in 3-, 5- und 6-Stellung durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste oder durch Acylreste aromatischer oder heterocyclischer Carbonsäuren, und jene in 1- und 2-Stellung durch eine Methyliden- gruppe substituiert sind, in 3,5,6-substituierte Gluco- furanosen oder in deren 1,2-Diacylverbindungen überführt und in diesen die freie oder substituierte Hydroxylgruppe in 1-Stellung durch ein Halogenatom ersetzt.
Enthalten die neuen Verbindungen basische oder saure Gruppen, z. B. Amino- oder Carboxylgruppen, so können Salze davon hergestellt werden. Freie Basen lassen sich z. B. in ihre Salze mit Säuren überführen, insbesondere solchen, die therapeutisch verwendbare Salze bilden, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure;
aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Gly- kol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäuren; Phenylessig , Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure;
Methansulfon-, Äthans.ulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthy- lensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäu- ren oder Sulfanilsäure. Freie Säuren lassen sich z. B. in Metallsalze, wie Alkali- oder Erdalkali- oder Ammoniumsalze umwandeln. Die Salze lassen sich in üblicher Weise in die freien Verbindungen überführen.
Die neuen Verbindungen oder ihre Salze können
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als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischenorganischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylengly- kole oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate können nach üblichen Methoden gewonnen werden.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 2,7g 1,2-Diacetyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranose werden unter Eiskühlung mit 5 cm3 einer 33 o/oigen Eisessig-Bromwasserstofflösung versetzt. Die Mischung lässt man 21/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, giesst sie hierauf in Eiswasser und extrahiert sie mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird erst mit Eiswasser, dann mit eiskalter, gesättigter Na- triumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei einer Badtemperatur von 30-40 eingeengt. Der verbleibende Sirup, bestehend aus 1-Brom-2-acetyl-3,5,6-tribenzyl-D-glu- cofuranose, wird mit 50 cm3 1-n. Natriumäthylat- lösung versetzt, über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt und hierauf mit 2-n. Essigsäure neutralisiert.
Das Reaktionsprodukt wird wie oben angegeben aus Chloroform aufgearbeitet, die Chloroformlösung im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält so das Äthyl- 3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid; Kpop,l mm = 260 bis 280 , [n]20 = 1,5508.
Die verwendete 1,2-Diacetyl-3,5,6-tribenzyl-D- glucofuranose wird wie folgt erhalten: Eine Mischung von 4,9 g 3,5,6-Tribenzyl-1,2-iso- propyliden-D-glucofuranose, 60 cm3 Eisessig und 30 cm3 konzentrierter Salzsäure schüttelt man zwei Stunden bei Raumtemperatur, giesst die Reaktionslösung hierauf in Eiswasser und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Auf diese Weise erhält man in beinahe quantitativer Ausbeute 3,5,6-Tribenzyl-D-glucofura- nose. Die Hydrolyse der Isopropylidengruppe kann auch in einer Mischung von Dioxan und wässriger Salzsäure vorgenommen werden. 4,5 g der erhaltenen 3,5,6-Tribenzyl-D-gluco- furanose werden mit 30 cm, Pyridin und 15 cm3 Essigsäureanhydrid 12 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt, die Reaktionslösung hierauf in Eiswasser gegossen und mit Chloroform ausgeschüttelt. Den Chloroformextrakt wäscht man erst mit eiskalter, verdünnter, wässriger Salzsäure, dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Wasserstrahlvakuum destilliert man den Rückstand im Hochvakuum. Man erhält 3,87 g 1,2-Diacetyl- 3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranose; Kpl mm = 255 bis 260 .
In analoger Weise können die folgenden Verbindungen erhalten werden: a) Äthyl-3,5,6-tribenzoyl-D-glucofuranosid vom Kp2,1 mm = 310-330 und [a] 27D = -34 (in Pyridin); b) Propyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid vom Kpo,2 mm = 270-280 ; c) Äthyl-3,5,6-trimethyl-D-glucofuranosid vom Kpo,o5 mm = 98-105 und [a]98 = +3,0 (in Chloroform).
Durch fraktionierte Destillation lässt sich eine Fraktion mit angereicherter a-Form ([a] D = 38,2 in Chloroform) und ss-Form ([a] 29 = -7,7 in Chloroform) gewinnen; d) 1,3,5,6-Tetrabenzyl-D-glucofuranosid vom Kpo 2 mm = 250-260 ; e) Cyclohexyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid vom Kpo,4 mm = 240-260 ; f) Äthyl-3,5,6-triallyl-D-glucofuranosid vom Kpo,o6 mm = 180-190 ; g) Oxyäthyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid vom Kpo,1 mm = 240-260 ; h) Oxyäthyl-3,5,6-triallyl-D-glucofuranosid vom Kpo,o4 mm = 190-205 ; i) ss,y-Dioxy-propyl-3,5,6-tribenzyl-D-gluco- furanosid vom Kpo,os mm = 260-280 ; k) ss,y-Dioxypropyl-3,5,6-triallyl-D-glucofuranosid vom Kpo,o5 mm = 200-220 . Beispiel 2 4,78 g Äthyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid werden in 10 cm3 Pyridin mit 4,7 cm3 Essigsäureanhydrid 24 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt.
Aufarbeitung aus Äther gibt das Äthyl-3,5,6- tribenzyl-2-acetyl-D-glucofuranosid als Öl.
Beispiel 3 3,28 g Äthyl-3,5,6-triallyl-D-glucofuranosid werden mit 12,8 g 9,4-n. wässriger Natronlauge versetzt und unter Rühren bei 80-90 Badtemperatur tropfenweise während 2 Stunden mit 5,7 cm3 Dimethyl- sulfat versetzt. Hierauf wird die Mischung 5 Stunden bei 80-90 gerührt und anschliessend mit Chloroform aufgearbeitet.
Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält so 2,7 g Äthyl-2-me- thyl-3,5,6-triallyl-D-gucofuranosid, Kp"" mm = 125 bis 135 .
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Beispiel 4 3,28g Äthyl-3,5,6-triallyl-D-glucofuranosid, 20 cm3 Pyridin und 10 eins Essigsäureanhydrid werden 12 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach Aufarbeitung aus Chloroform und Destillation im Hochvakuum resultiert das Athyl-2-acetyl-3,5,6-tri- allyl-D-glucofuranosid, Kpo,o4mm = 150-155 .
Beispiel 5 2,5g Äthyl-3,5,6-trimethyl-D-glucofuranosid, 20 cm.' Pyridin und 10 cm3 Essigsäureanhydrid werden 12 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach Aufarbeitung aus Chloroform und Destillation am Hochvakuum resultiert das Äthyl-2-acetyl-3,5,6-tri- methyl-D-glucofuranosid, Kpo,o5 mm = 130-135 .
Beispiel 6 5 g Äthyl-3,5,6-trimethyl-D-glucofuranosid werden mit 20 cm3 1-n. Natriummethylatlösung versetzt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit 4,95 g Natriummonochloracetat, 0,8 g Natriumhydroxyd und 50 cm3 Dioxan 12 Stunden bei 70-80 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gelöst und mit Äther extrahiert. Der wässrige Teil wird mit 2-n. wässriger Salzsäure und Eis angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Eiswasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand destilliert bei Kpo,o2 mm =l50-170 . Man erhält so das Äthyl-2-carboxymethyl-3,5,6-trimethyl-D- glucofuranosid.
Beispiel 7 5 g Äthyl-3,5,6-trimethyl-D-glucofuranosid werden mit 5,6 g Ätzkali und 50 cm3 Xylol versetzt und bei 80-90 unter Rühren portionenweise total 7,2 g ss-Dimethylamino,äthylchlorid-hydrochlorid zugefügt. Nach 12 Stunden Rühren bei 80-90 wird abge- nutscht, im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält so das Äthyl- 2-(ss-dimethylaminoäthyl)-3,5,6-trimethyl-D-gluco- furanosid vom Kpo,ls mm = 110-135 . Es lässt sich in üblicher Weise in seine Salze, z. B. mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure und anderen Säuren, überführen.