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Verfahren zur Herstellung neuer Zuckerderivate Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Glucofuranosiden der Formel
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sowie ihren 2-O-substituierten Derivaten, worin R1 für einen mindestens 2 Kohlenstoffatome enthaltenden, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht und R3, R5 und R6 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste oder Acylreste aromatischer oder heterocyclischer Carbonsäuren darstellen.
Als Substituenten in 2-Stellung kommen unsub- stituierte oder substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie substituierte oder unsubstituierte aliphatische, alicyclische, alicyclisch-aliphatische, araliphatische oder heterocyclisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste, oder Acylreste, wie besonders diejenigen aliphatischer Carbonsäuren, z. B. Fettsäuren, wie Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, oder höherer Alkan- oder Alken-carbon- säuren, alicyclischer Carbonsäuren, z. B. Cyclopentyl- carbonsäure, alicyclisch-aliphatischer Carbonsäuren, araliphatischer oder aromatischer Carbonsäuren, z. B. Phenylessigsäuren oder Benzoesäuren, in denen die Phenylreste substituiert sein können, z.
B. durch niedere Alkoxy-, Alkyl- oder Trifluor-methylgruppen oder Halogenatome, heteroeyclischer Carbonsäuren, oder organischerSulfonsäuren, insbesondere von Ben- zolsulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäuren, in Frage. Genannt seien besonders Verbindungen der gezeigten Formel und ihre 2-O-substituierten Derivate, z. B. die oben angegebenen, worin R1, R3, R5 und R6 substituierte oder unsubstituierte aliphatische, alicyc- lische, alicyclisch-aliphatische, araliphatische oder carbocyclisch-aromatische Kohlenwasserstoff- oder heterocyclyl-aliphatische Reste sind, oder im Falle von R3, R5 und R6 auch die Acylreste substituierter oder unsubstituierter, carbocyclisch aromatischer oder heterocyclischer Carbonsäuren bedeuten, und wobei R, mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält.
Aliphatische Kohlenwasserstoffreste R1, R3, R5 und R6 sowie in 2-Stellung sind vor allem niedere Alkylreste, wie Äthyl, Propyl, oder Butyl oder im Falle von R3 und R5 auch Methyl, niedere Alkenyl- reste, z. B. Allyl, niedere Alkinylreste, z. B. Pro- pionyl. Als Substituenten dieser Reste kommen vor allem freie oder substituierte Amino-, Oxy- oder Mercaptogruppen, z.
B. niedere Mono- oder Di-Al- kyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-aminogrup- pen, Alkylenamino-, Oxa- oder Aza-alkylenamino- gruppen, wie Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrro- lidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppen, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen, wie Methoxy oder Äth- oxy, freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl- gruppen, z. B. niedere Carbalkoxy-, Carbamyl- oder Nitrilgruppen, oder Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Fluor, in Betracht.
Alicyclische Kohlenwasserstoffreste R1, R3, R5, R6 sowie in 2-Stellung sind vor allem Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, wie Cyclo- pentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, die z. B. durch niedere Alkylreste substituiert sein können. Als alicyclisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste in den genannten Stellungen sind vor allem Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-alkylreste, z.
B. Cyclo- pentyl-methyl zu nennen. Araliphatische Kohlenwas-
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serstoffreste in 1-, 2-, 3-, 5- und 6-Stellung sind besonders Phenylalkyl- oder Phenylalkenylreste, wie Benzyl- oder Phenäthylreste. Als Substituenten der Arylreste kommen dabei insbesondere niedere Alk- oxy-, wie Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxy- oder Me- thylendioxygruppen, Halogenatome, wie Chlor oder Brom, Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl oder Trifluormethylreste in Betracht. Carbo- cyclisch aromatische Kohlenwasserstoffreste R1, R3, RS und R6 sind in erster Linie Phenylreste, die wie oben gezeigt substituiert sein können.
Als hetero- cyclyl-aliphatische Reste in 1-, 3-, 5- und 6-Stellung sind insbesondere solche von einkernigen heterocyc- lischen Alkoholen, wie Thienyl-, Furyl- oder Pyridyl- carbinole, z. B. Thenyl- oder Furfuryl, zu erwähnen.
Die Acylreste R3, R5 und RB leiten sich vor allem von Benzoesäuren, die z. B. wie oben für aromatische Reste erwähnt, substituiert sein können, oder von einkernigen heterocyclischen Carbonsäuren, wie Pyridin-, Thiophen-, Furan-, Pyrrol-, Pyrazol-, Pyridazin-, Pyrazin- oder Pyrimidin-carbonsäuren, z. B. Pyridin- 2-, 3- oder 4-carbonsäuren ab.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische und biologische Eigenschaften. So erhöhen sie die Resistenz tierischer Organismen gegen- über bakteriellen und Virus-Infektionen und steigern die Heilwirkung von Chemotherapeutika, z. B. Sulfonamiden gegenüber Infektionen. Sie können daher allein oder in Kombination mit anderen Heilmitteln, wie Sulfonamiden zur Prophylaxe bzw. Therapie bei Infektionen verwendet werden. Ferner zeigen sie Antiendotoxin-Wirkung. Sie hemmen den anaphylaktischen Schock sowie entzündliche Prozesse und können dementsprechend als Medikamente Verwendung finden.
Schliesslich sind die neuen Verbindungen aber auch wertvolle Zwischenprodukte. So lassen sie sich durch Abspaltung der Reste R3, R5, R6 und gegebenenfalls der Reste in 2-Stellung, z. B. durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse, in O-unsubstituierte Gluco- furanoside überführen.
Besonders wertvoll im Hinblick auf die genannten pharmakologischen bzw. biologischen Wirkungen sind Verbindungen der angegebenen Formel sowie ihre 2-O-Acyl- oder substituierten oder unsubstituier- ten Alkylderivate, z. B. der oben gezeigten Art, worin R1, R3, R5 und R6 niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, niedere Alkenylreste, z.B. Allyl, Cycloalkylreste, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, unsubstituierte oder gegebenenfalls wie oben gezeigt substituierte Benzylreste oder im Falle von R3, R5 und R6, wenn auch weniger bevorzugt, unsubstituierte oder gegebenenfalls wie oben gezeigt substituierte Benzoylreste darstellen, und wobei R1 mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält.
Aus dieser Gruppe ragen die Niederalkyl-3,5,6- benzyl-D-glucofuranoside, in denen der Niederalkylrest mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält, besonders das Äthyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid hervor. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man in 1-Halogenglucofuranosen, die in 2-Stellung eine freie oder substituierte Oxygruppe tragen und deren Hydroxylgruppen in 3-, 5- und 6-Stellung durch die Reste R3, R5 bzw. Ra substituiert sind, das Halogenatom gegen den Rest R10 austauscht. Als Halogenatome kommen z. B. Chlor oder Brom, aber auch Jod in Frage.
Der Austausch kann in an sich bekannter Weise geschehen, vorteilhaft durch Reaktion mit einem Alkohol R1OH, zweckmässig in Gegenwart von Kondensationsmitteln, insbesondere säurebindender Mittel, wie Silber, Blei oder Quecksilbersalzen oder -oxyden oder tertiären Basen.
Erhaltene 2-unsubstituierte Verbindungen lassen sich in üblicher Weise in 2-Stellung veräthern oder acylieren, z. B. mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, z. B. Alkanolen, mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Benzolsulfonsäuren, oder mit Säurehalogeniden oder -anhydriden, vorzugsweise in Gegenwart säurebindender Kondensationsmittel, wie tertiären Basen, Natriumacetat und dergleichen. Andererseits lassen sich erhaltene 2-acylierte Verbindungen, falls dies die Substituenten in 3-, 5- und 6-Stellung zulassen, in üblicher Weise in die 2-Hydroxylverbindungen umwandeln, z. B. verseifen.
Die Ausgangsstoffe können erhalten werden, wenn man Glucofuranosen, deren Hydroxylgruppen in 3-, 5- und 6-Stellung durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste oder durch Acylreste aromatischer oder heterocyclischer Carbonsäuren, und jene in 1- und 2-Stellung durch eine Methyliden- gruppe substituiert sind, in 3,5,6-substituierte Gluco- furanosen oder in deren 1,2-Diacylverbindungen überführt und in diesen die freie oder substituierte Hydroxylgruppe in 1-Stellung durch ein Halogenatom ersetzt.
Enthalten die neuen Verbindungen basische oder saure Gruppen, z. B. Amino- oder Carboxylgruppen, so können Salze davon hergestellt werden. Freie Basen lassen sich z. B. in ihre Salze mit Säuren überführen, insbesondere solchen, die therapeutisch verwendbare Salze bilden, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure;
aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Gly- kol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäuren; Phenylessig , Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure;
Methansulfon-, Äthans.ulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthy- lensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäu- ren oder Sulfanilsäure. Freie Säuren lassen sich z. B. in Metallsalze, wie Alkali- oder Erdalkali- oder Ammoniumsalze umwandeln. Die Salze lassen sich in üblicher Weise in die freien Verbindungen überführen.
Die neuen Verbindungen oder ihre Salze können
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als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischenorganischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylengly- kole oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate können nach üblichen Methoden gewonnen werden.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 2,7g 1,2-Diacetyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranose werden unter Eiskühlung mit 5 cm3 einer 33 o/oigen Eisessig-Bromwasserstofflösung versetzt. Die Mischung lässt man 21/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, giesst sie hierauf in Eiswasser und extrahiert sie mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird erst mit Eiswasser, dann mit eiskalter, gesättigter Na- triumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei einer Badtemperatur von 30-40 eingeengt. Der verbleibende Sirup, bestehend aus 1-Brom-2-acetyl-3,5,6-tribenzyl-D-glu- cofuranose, wird mit 50 cm3 1-n. Natriumäthylat- lösung versetzt, über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt und hierauf mit 2-n. Essigsäure neutralisiert.
Das Reaktionsprodukt wird wie oben angegeben aus Chloroform aufgearbeitet, die Chloroformlösung im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält so das Äthyl- 3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid; Kpop,l mm = 260 bis 280 , [n]20 = 1,5508.
Die verwendete 1,2-Diacetyl-3,5,6-tribenzyl-D- glucofuranose wird wie folgt erhalten: Eine Mischung von 4,9 g 3,5,6-Tribenzyl-1,2-iso- propyliden-D-glucofuranose, 60 cm3 Eisessig und 30 cm3 konzentrierter Salzsäure schüttelt man zwei Stunden bei Raumtemperatur, giesst die Reaktionslösung hierauf in Eiswasser und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Auf diese Weise erhält man in beinahe quantitativer Ausbeute 3,5,6-Tribenzyl-D-glucofura- nose. Die Hydrolyse der Isopropylidengruppe kann auch in einer Mischung von Dioxan und wässriger Salzsäure vorgenommen werden. 4,5 g der erhaltenen 3,5,6-Tribenzyl-D-gluco- furanose werden mit 30 cm, Pyridin und 15 cm3 Essigsäureanhydrid 12 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt, die Reaktionslösung hierauf in Eiswasser gegossen und mit Chloroform ausgeschüttelt. Den Chloroformextrakt wäscht man erst mit eiskalter, verdünnter, wässriger Salzsäure, dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Wasserstrahlvakuum destilliert man den Rückstand im Hochvakuum. Man erhält 3,87 g 1,2-Diacetyl- 3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranose; Kpl mm = 255 bis 260 .
In analoger Weise können die folgenden Verbindungen erhalten werden: a) Äthyl-3,5,6-tribenzoyl-D-glucofuranosid vom Kp2,1 mm = 310-330 und [a] 27D = -34 (in Pyridin); b) Propyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid vom Kpo,2 mm = 270-280 ; c) Äthyl-3,5,6-trimethyl-D-glucofuranosid vom Kpo,o5 mm = 98-105 und [a]98 = +3,0 (in Chloroform).
Durch fraktionierte Destillation lässt sich eine Fraktion mit angereicherter a-Form ([a] D = 38,2 in Chloroform) und ss-Form ([a] 29 = -7,7 in Chloroform) gewinnen; d) 1,3,5,6-Tetrabenzyl-D-glucofuranosid vom Kpo 2 mm = 250-260 ; e) Cyclohexyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid vom Kpo,4 mm = 240-260 ; f) Äthyl-3,5,6-triallyl-D-glucofuranosid vom Kpo,o6 mm = 180-190 ; g) Oxyäthyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid vom Kpo,1 mm = 240-260 ; h) Oxyäthyl-3,5,6-triallyl-D-glucofuranosid vom Kpo,o4 mm = 190-205 ; i) ss,y-Dioxy-propyl-3,5,6-tribenzyl-D-gluco- furanosid vom Kpo,os mm = 260-280 ; k) ss,y-Dioxypropyl-3,5,6-triallyl-D-glucofuranosid vom Kpo,o5 mm = 200-220 . Beispiel 2 4,78 g Äthyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid werden in 10 cm3 Pyridin mit 4,7 cm3 Essigsäureanhydrid 24 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt.
Aufarbeitung aus Äther gibt das Äthyl-3,5,6- tribenzyl-2-acetyl-D-glucofuranosid als Öl.
Beispiel 3 3,28 g Äthyl-3,5,6-triallyl-D-glucofuranosid werden mit 12,8 g 9,4-n. wässriger Natronlauge versetzt und unter Rühren bei 80-90 Badtemperatur tropfenweise während 2 Stunden mit 5,7 cm3 Dimethyl- sulfat versetzt. Hierauf wird die Mischung 5 Stunden bei 80-90 gerührt und anschliessend mit Chloroform aufgearbeitet.
Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält so 2,7 g Äthyl-2-me- thyl-3,5,6-triallyl-D-gucofuranosid, Kp"" mm = 125 bis 135 .
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Beispiel 4 3,28g Äthyl-3,5,6-triallyl-D-glucofuranosid, 20 cm3 Pyridin und 10 eins Essigsäureanhydrid werden 12 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach Aufarbeitung aus Chloroform und Destillation im Hochvakuum resultiert das Athyl-2-acetyl-3,5,6-tri- allyl-D-glucofuranosid, Kpo,o4mm = 150-155 .
Beispiel 5 2,5g Äthyl-3,5,6-trimethyl-D-glucofuranosid, 20 cm.' Pyridin und 10 cm3 Essigsäureanhydrid werden 12 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach Aufarbeitung aus Chloroform und Destillation am Hochvakuum resultiert das Äthyl-2-acetyl-3,5,6-tri- methyl-D-glucofuranosid, Kpo,o5 mm = 130-135 .
Beispiel 6 5 g Äthyl-3,5,6-trimethyl-D-glucofuranosid werden mit 20 cm3 1-n. Natriummethylatlösung versetzt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit 4,95 g Natriummonochloracetat, 0,8 g Natriumhydroxyd und 50 cm3 Dioxan 12 Stunden bei 70-80 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gelöst und mit Äther extrahiert. Der wässrige Teil wird mit 2-n. wässriger Salzsäure und Eis angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Eiswasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand destilliert bei Kpo,o2 mm =l50-170 . Man erhält so das Äthyl-2-carboxymethyl-3,5,6-trimethyl-D- glucofuranosid.
Beispiel 7 5 g Äthyl-3,5,6-trimethyl-D-glucofuranosid werden mit 5,6 g Ätzkali und 50 cm3 Xylol versetzt und bei 80-90 unter Rühren portionenweise total 7,2 g ss-Dimethylamino,äthylchlorid-hydrochlorid zugefügt. Nach 12 Stunden Rühren bei 80-90 wird abge- nutscht, im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält so das Äthyl- 2-(ss-dimethylaminoäthyl)-3,5,6-trimethyl-D-gluco- furanosid vom Kpo,ls mm = 110-135 . Es lässt sich in üblicher Weise in seine Salze, z. B. mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure und anderen Säuren, überführen.
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Process for the preparation of new sugar derivatives The invention relates to a process for the preparation of glucofuranosides of the formula
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and their 2-O-substituted derivatives, in which R1 is an optionally substituted hydrocarbon radical containing at least 2 carbon atoms and R3, R5 and R6 are optionally substituted hydrocarbon radicals or acyl radicals of aromatic or heterocyclic carboxylic acids.
Substituents in the 2-position are unsubstituted or substituted hydrocarbon radicals, such as substituted or unsubstituted aliphatic, alicyclic, alicyclic-aliphatic, araliphatic or heterocyclic-aliphatic hydrocarbon radicals, or acyl radicals, such as, in particular, those of aliphatic carboxylic acids, e.g. B. fatty acids such as carbonic acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, or higher alkanoic or alkene carboxylic acids, alicyclic carboxylic acids, z. B. cyclopentyl carboxylic acid, alicyclic-aliphatic carboxylic acids, araliphatic or aromatic carboxylic acids, z. B. phenylacetic acids or benzoic acids, in which the phenyl radicals may be substituted, e.g.
B. by lower alkoxy, alkyl or trifluoromethyl groups or halogen atoms, heteroyclic carboxylic acids, or organic sulfonic acids, especially benzene sulfonic acids such as toluenesulfonic acids. Particular mention may be made of compounds of the formula shown and their 2-O-substituted derivatives, e.g. B. those given above, in which R1, R3, R5 and R6 are substituted or unsubstituted aliphatic, alicyclic, alicyclic-aliphatic, araliphatic or carbocyclic-aromatic hydrocarbon or heterocyclyl-aliphatic radicals, or in the case of R3, R5 and R6 also mean the acyl radicals of substituted or unsubstituted, carbocyclic aromatic or heterocyclic carboxylic acids, and where R 1 contains at least 2 carbon atoms.
Aliphatic hydrocarbon radicals R1, R3, R5 and R6 and in the 2-position are above all lower alkyl radicals, such as ethyl, propyl, or butyl or, in the case of R3 and R5, methyl, lower alkenyl radicals, e.g. B. allyl, lower alkynyl radicals, e.g. B. propionyl. Substituents of these radicals are mainly free or substituted amino, oxy or mercapto groups, e.g.
B. lower mono- or di-alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl-amino groups, alkylenamino, oxa or aza-alkyleneamino groups, such as dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino, morpholino - Or piperazino groups, alkoxy or alkyl mercapto groups, such as methoxy or ethoxy, free or functionally modified carboxyl groups, eg. B. lower carbalkoxy, carbamyl or nitrile groups, or halogen atoms, such as chlorine, bromine or fluorine, into consideration.
Alicyclic hydrocarbon radicals R1, R3, R5, R6 and in the 2-position are above all cycloalkyl or cycloalkenyl radicals, such as cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, the z. B. can be substituted by lower alkyl radicals. As alicyclic-aliphatic hydrocarbon radicals in the positions mentioned, especially cycloalkyl or cycloalkenyl-alkyl radicals, eg.
B. Cyclo-pentyl-methyl to be mentioned. Araliphatic hydrocarbons
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Hydrogen radicals in the 1-, 2-, 3-, 5- and 6-positions are particularly phenylalkyl or phenylalkenyl radicals, such as benzyl or phenethyl radicals. Particularly suitable substituents for the aryl radicals are lower alkoxy such as methoxy, ethoxy or propoxy or methylenedioxy groups, halogen atoms such as chlorine or bromine, alkyl radicals such as methyl, ethyl, propyl or butyl or trifluoromethyl radicals. Carcyclic aromatic hydrocarbon radicals R1, R3, RS and R6 are primarily phenyl radicals which can be substituted as shown above.
As heterocyclyl-aliphatic radicals in the 1-, 3-, 5- and 6-positions are in particular those of mononuclear heterocyclic alcohols, such as thienyl, furyl or pyridyl carbinols, eg. B. thenyl or furfuryl to be mentioned.
The acyl radicals R3, R5 and RB are mainly derived from benzoic acids, which z. B. as mentioned above for aromatic radicals, can be substituted, or by mononuclear heterocyclic carboxylic acids, such as pyridine, thiophene, furan, pyrrole, pyrazole, pyridazine, pyrazine or pyrimidine carboxylic acids, e.g. B. pyridine 2-, 3- or 4-carboxylic acids.
The new compounds have valuable pharmacological and biological properties. They increase the resistance of animal organisms to bacterial and viral infections and increase the healing properties of chemotherapeutic agents, e.g. B. sulfonamides versus infections. They can therefore be used alone or in combination with other remedies such as sulfonamides for prophylaxis or therapy for infections. They also show an anti-endotoxin effect. They inhibit anaphylactic shock and inflammatory processes and can therefore be used as medication.
Ultimately, however, the new compounds are also valuable intermediates. So they can be by splitting off the radicals R3, R5, R6 and optionally the radicals in the 2-position, for. B. by hydrolysis or hydrogenolysis, in O-unsubstituted gluco furanosides.
Compounds of the formula given and their 2-O-acyl or substituted or unsubstituted alkyl derivatives, eg. Of the type shown above in which R1, R3, R5 and R6 are lower alkyl such as methyl, ethyl, propyl, butyl, lower alkenyl, e.g. Allyl, cycloalkyl radicals such as cyclopentyl or cyclohexyl, unsubstituted or optionally substituted benzyl radicals as shown above or, in the case of R3, R5 and R6, although less preferred, unsubstituted or optionally substituted benzoyl radicals as shown above, and where R1 contains at least 2 carbon atoms.
Out of this group are the lower alkyl-3,5,6-benzyl-D-glucofuranosides, in which the lower alkyl radical contains at least 2 carbon atoms, especially the ethyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranoside. The process according to the invention for the preparation of the new compounds consists in that in 1-haloglycofuranoses which have a free or substituted oxy group in the 2-position and their hydroxyl groups in the 3-, 5- and 6-positions by the radicals R3, R5 or Ra are substituted, the halogen atom is exchanged for the radical R10. As halogen atoms, for. B. chlorine or bromine, but also iodine in question.
The exchange can take place in a manner known per se, advantageously by reaction with an alcohol R1OH, expediently in the presence of condensing agents, in particular acid-binding agents such as silver, lead or mercury salts or oxides or tertiary bases.
2-unsubstituted compounds obtained can be etherified or acylated in the 2-position in the usual way, e.g. B. with reactive esters of alcohols, e.g. B. alkanols, with strong inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or benzenesulfonic acids, or with acid halides or anhydrides, preferably in the presence of acid-binding condensing agents such as tertiary bases, sodium acetate and the like. On the other hand, 2-acylated compounds obtained can, if the substituents in the 3-, 5- and 6-position permit, convert into the 2-hydroxyl compounds in the usual manner, e.g. B. saponify.
The starting materials can be obtained by using glucofuranoses whose hydroxyl groups in the 3-, 5- and 6-positions are substituted by optionally substituted hydrocarbon radicals or by acyl radicals of aromatic or heterocyclic carboxylic acids, and those in the 1- and 2-positions are substituted by a methylidene group , converted into 3,5,6-substituted gluco furanoses or into their 1,2-diacyl compounds and in these the free or substituted hydroxyl group in the 1-position is replaced by a halogen atom.
If the new compounds contain basic or acidic groups, e.g. B. amino or carboxyl groups, salts thereof can be prepared. Free bases can be z. B. converted into their salts with acids, especially those that form therapeutically useful salts, such as hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid;
aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, oxalic, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, ascorbic, oxymaleinic , Dioxymaleic or pyruvic acids; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-oxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid;
Methanesulphonic, ethanesulphonic, oxyethanesulphonic, ethylenesulphonic acid; Toluenesulphonic, naphthalenesulphonic acids or sulphanilic acid. Free acids can be z. B. convert into metal salts, such as alkali or alkaline earth or ammonium salts. The salts can be converted into the free compounds in the usual way.
The new compounds or their salts can
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as a remedy, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, which contain them mixed with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compound, such. B. water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, polyalkylene glycols or other known drug carriers. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, dragees, or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The preparations can be obtained by conventional methods.
In the examples below, the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 2.7 g of 1,2-diacetyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranose are admixed with 5 cm3 of a 33% strength glacial acetic acid / hydrogen bromide solution while cooling with ice. The mixture is left to stand for 21/2 hours at room temperature, it is then poured into ice water and extracted with chloroform. The chloroform solution is washed first with ice water, then with ice-cold, saturated sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo at a bath temperature of 30-40. The remaining syrup, consisting of 1-bromo-2-acetyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranose, is 1-n with 50 cm3. Sodium ethylate solution added, stored overnight at room temperature and then with 2-n. Acetic acid neutralized.
The reaction product is worked up from chloroform as indicated above, the chloroform solution is evaporated in a water jet vacuum and the residue is distilled in a high vacuum. The ethyl 3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranoside is obtained in this way; K pop, 1 mm = 260 to 280, [n] 20 = 1.5508.
The 1,2-diacetyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranose used is obtained as follows: A mixture of 4.9 g of 3,5,6-tribenzyl-1,2-isopropylidene-D-glucofuranose , 60 cm3 of glacial acetic acid and 30 cm3 of concentrated hydrochloric acid are shaken for two hours at room temperature, the reaction solution is then poured into ice water and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo.
In this way, 3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranose is obtained in an almost quantitative yield. The hydrolysis of the isopropylidene group can also be carried out in a mixture of dioxane and aqueous hydrochloric acid. 4.5 g of the 3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranose obtained are stored with 30 cm, pyridine and 15 cm 3 of acetic anhydride at room temperature for 12 hours, the reaction solution is then poured into ice water and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed first with ice-cold, dilute, aqueous hydrochloric acid, then with saturated sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate.
After the solvent has been evaporated off in a water jet vacuum, the residue is distilled in a high vacuum. 3.87 g of 1,2-diacetyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranose are obtained; Kpl mm = 255 to 260.
The following compounds can be obtained in an analogous manner: a) ethyl 3,5,6-tribenzoyl-D-glucofuranoside with a bp 2.1 mm = 310-330 and [a] 27D = -34 (in pyridine); b) propyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranoside from Kpo, 2 mm = 270-280; c) Ethyl 3,5,6-trimethyl-D-glucofuranoside from Kpo, o5 mm = 98-105 and [a] 98 = +3.0 (in chloroform).
A fraction with enriched a-form ([a] D = 38.2 in chloroform) and ss-form ([a] 29 = -7.7 in chloroform) can be obtained by fractional distillation; d) 1,3,5,6-tetrabenzyl-D-glucofuranoside from Kpo 2 mm = 250-260; e) Cyclohexyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranoside from Kpo, 4 mm = 240-260; f) ethyl 3,5,6-triallyl-D-glucofuranoside vom Kpo, o6 mm = 180-190; g) oxyethyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranoside from Kpo, 1 mm = 240-260; h) oxyethyl-3,5,6-triallyl-D-glucofuranoside from Kpo, 0.4 mm = 190-205; i) ss, y-dioxy-propyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranoside from Kpo, os mm = 260-280; k) ss, y-dioxypropyl-3,5,6-triallyl-D-glucofuranoside from Kpo, o5 mm = 200-220. Example 2 4.78 g of ethyl 3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranoside are stored in 10 cm 3 of pyridine with 4.7 cm 3 of acetic anhydride for 24 hours at room temperature.
Working up from ether gives the ethyl 3,5,6-tribenzyl-2-acetyl-D-glucofuranoside as an oil.
Example 3 3.28 g of ethyl 3,5,6-triallyl-D-glucofuranoside are mixed with 12.8 g of 9,4-n. aqueous sodium hydroxide solution is added and 5.7 cm3 of dimethyl sulfate are added dropwise over 2 hours at a bath temperature of 80-90 while stirring. The mixture is then stirred for 5 hours at 80-90 and then worked up with chloroform.
The evaporation residue is distilled in a high vacuum. This gives 2.7 g of ethyl 2-methyl-3,5,6-triallyl-D-gucofuranoside, bp "" mm = 125 to 135.
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Example 4 3.28 g of ethyl 3,5,6-triallyl-D-glucofuranoside, 20 cm 3 of pyridine and 10 units of acetic anhydride are stored at room temperature for 12 hours. After working up from chloroform and distillation in a high vacuum, the ethyl-2-acetyl-3,5,6-tri-allyl-D-glucofuranoside, Kpo, 0.4 mm = 150-155 results.
Example 5 2.5 g of ethyl 3,5,6-trimethyl-D-glucofuranoside, 20 cm. ' Pyridine and 10 cm3 acetic anhydride are stored at room temperature for 12 hours. After working up from chloroform and distillation in a high vacuum, the result is ethyl 2-acetyl-3,5,6-trimethyl-D-glucofuranoside, Kpo, 0.5 mm = 130-135.
Example 6 5 g of ethyl 3,5,6-trimethyl-D-glucofuranoside with 20 cm3 1-n. Sodium methylate solution added. The solution is evaporated and the residue is stirred with 4.95 g of sodium monochloroacetate, 0.8 g of sodium hydroxide and 50 cm3 of dioxane for 12 hours at 70-80. The reaction mixture is dissolved in water and extracted with ether. The aqueous part is with 2-n. aqueous hydrochloric acid and ice acidified and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with ice water, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue distills at Kpo, 0.2 mm = 150-170. This gives ethyl 2-carboxymethyl-3,5,6-trimethyl-D-glucofuranoside.
Example 7 5 g of ethyl 3,5,6-trimethyl-D-glucofuranoside are mixed with 5.6 g of caustic potash and 50 cm 3 of xylene and a total of 7.2 g of β-dimethylamino, ethyl chloride hydrochloride are added in portions at 80-90 with stirring . After stirring at 80-90 for 12 hours, the mixture is filtered off with suction, evaporated in vacuo and the residue is distilled in a high vacuum. The ethyl 2- (ss-dimethylaminoethyl) -3,5,6-trimethyl-D-glucofuranoside from Kpo is obtained, ls mm = 110-135. It can be converted into its salts in the usual way, e.g. B. with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, tartaric acid, malic acid, maleic acid and other acids.