Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 2 1-Aldehyde der Pregnanreihe bzw.
ihrer Hydrate. Das Patent bezieht sich auch auf die Herstellung von Äthern oder Estern dieser Verbindungen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte weisen die Formel
EMI1.1
worin R1 ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom, R2 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und R3 und R4 je eine freie Hydroxygruppe oder Rs zusammen mit R4 eine Oxogruppe bedeuten, auf.
Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z. B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure. der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie ss-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z. B.
der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z. B. der Ölsäure, der Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder.-propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, der Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z. B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.
Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.
Besonders zu erwähnen sind auch cyclische Äther, die sich von mehrwertigen Alkoholen ableiten, z. B. von Äthylenglykol, den Propylenglykolen oder Butylenglykolen.
Die genannten neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe in Dosen von 0,1 bis 0,3 mg/kg an der Ratte zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische Präparate Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben ist insbesondere das a1'4- 3,11,20,21 -Tetraoxo-6a,9a-difluor-1 6a-methyl- 17a-hydroxypregnadien, das beispielsweise an der Ratte bei oraler Gabe in einer Dosis von 0,1 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI1.2
worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel Ia haben, die 21-Hydroxylgruppe in einen Sulfonsäureester überführt, den so erhaltenen Ester mit einer tertiären cyclischen Stickstoffbase aromatischen Charakters in das entsprechende quaternäre Salz überführt, dieses hierauf in schwach alkalischer Lösung mit einem p-Nitrosodialkylanilin in das entsprechende 21-Nitron überführt und letzteres mit verdünnter wässeriger Mineralsäure zum entsprechenden 21-Aldehyd bzw. seinem Hydrat hydrolysiert.
Die verschiedenen Stufen dieses Verfahrens können in an sich bekannter Weise ausgeführt werden. So verwendet man z. B. zur Veresterung in 21-Stellung mit einer Sulfonsäure ein Derivat der p-Toluolsulfonsäure, als aromatische Base z. B.
Pyridin, als p-Nitrosodialkylanilin z. B. p-Nitroso-dimethylanilin und als Mineralsäure z. B. verdünnte Salzsäure.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Endstoffe werden je nach den Isolierungsbedingungen in verschiedener Form erhalten.
So scheiden sich die gebildeten Aldehyde aus wässerigen nichtalkoholischen Lösungsmitteln zumeist als Hydrate aus.
Bei Anwesenheit von Alkoholen können sie aber auch als die entsprechenden Hemiacetale isoliert werden. Die Hydrate verlieren beim Stehen über Phosphorpentoxyd Wasser und gehen unter Gelbfärbung in die freien Aldehyde über.
Lässt man auf die freien Aldehyde oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen Alkohole in Gegenwart eines sauren Katalysators einwirken, erhält man die entsprechenden Diacetale. Man verwendet hierzu vorteilhaft die oben genannten Alkohole. Eine Umsetzung mit mehrwertigen Alkoholen führt zu cyclischen Acetalen. Man kann zur Acetalbildung die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen auch mit Ortho-ameisensäureestern der betreffenden Alkohole umsetzen.
Die erwähnten 21-Acetale können durch saure oder alkalische Verseifung in die freien Aldehyde bzw. in die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen übergeführt werden.
Die erfindungsgemässen erhältlichen neuen Verbindungen können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als pharmazeutische Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z. B. orale, parenterale oder topische Applikation geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger oder halb flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten diese pharmazeutischen Präparate Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,
Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Ver änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Verfahrensprodukte können auch als Futterzusatz mittel verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Cel siusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 4,10 g A1,4-6a,9a-Difluor-16a- methyl- 17a,21-dihydroxy-3,11,20-trioxo-pregnadien in
12,5 ml wasserfreiem Pyridin gibt man bei 12-15" unter Rühren im Verlaufe von 2 Stunden portionsweise 3,60 g p-Tosyl bromid. Nach weiteren 2 Stunden entfernt man die Kühlung und nutscht nach einer Reaktionsdauer von insgesamt 96 Stun den den zuvor mit 25 ml Methanol-Äther-Gemisch (1:1) verdünnten Kristallbrei unter Nachspülen mit Äther ab.
Man erhält so rohes Pyridiniumsalz, welches für die anschliessende Umsetzung mit p-Nitrosodimethylanilin direkt verwendet wird
4,18 g des rohen Pyridiniumsalzes löst man unter leichtem Erwärmen in 135 ml Methanol und 112,5 ml Wasser, kühlt die Lösung auf 22-25" ab und gibt bei dieser Temperatur, unter Nachspülen mit 15 ml Methanol, 1,16 g p-Nitrosodimethylanilin und alsdann tropfenweise innerhalb von 30 Minuten 37,5 ml 0,2-molare Kaliumhydrogencarbonatlösung zu. Nach 4 Tagen nutscht man die entstandene Kristallsuspension ab, wäscht mit wenig 50proz. Methanol und trocknet das rotbraune Nitron im Vakuum über Calciumchlorid.
Das Nitron wird in 30 ml 2n Salzsäure, welche zuvor mit Äther gesättigt worden ist, aufgeschlämmt und die Suspension 6 Stunden maschinell geschüttelt. Die nach dieser Zeit entstandene, nahezu farblose Kristallsuspension wird hierauf abgesaugt, der Kristallkuchen mit äthergesättigtem Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Durch Umkristallisieren des Rohprodukts aus Methanol-Wasser unter Zusatz von wenig Methanol gewinnt man das A is4 6a,9a-Difluor- 16a-methyl- 17a-hydroxy-3, 11,20,2 1-tetraoxo- pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals.
Beispiel 2
Einer Lösung von 2,33 g A1,4-6a,9a-Difluor-16a-methyl- 21 -hydroxy- 17a-propionoxy-3, 11 ,20-trioxo-pregnadien in 5,0 ml wasserfreiem Pyridin setzt man bei 0-3" im Verlaufe von einer Stunde in 6 Portionen insgesamt 1,80 g p-Tosylbromid zu und lässt das Ganze 60 Stunden bei 10-12" stehen.
Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 7,5 ml Methanol Äther-Gemisch verdünnt, das Kristallisat auf einer Nutsche gesammelt, mit wenig Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 2,45 g rohes Pyridiniumsalz, welches ohne weitere Reinigung für die anschliessende Umsetzung mit p-Nitroso-dimethylanilin verwendet wird.
2,25 g des rohen Pyridiniumsalzes löst man unter leichtem Erwärmen in 54 ml Methanol und 45 ml Wasser, kühlt die Lösung auf Raumtemperatur ab und gibt unter Nachspülen mit 6 ml Methanol 0,60 g p-Nitroso-dimethylanilin und alsdann tropfenweise 15 ml 0,2molare Kaliumhydrogencarbonatlösung zu. Nach 72 Stunden wird die entstandene Kristallsuspension genutscht, das rotbraune Nitron mit wenig 50proz.
Methanol ausgewaschen und im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet.
Das erhaltene rohe Nitron suspendiert man in 20 ml 2n Salzsäure, welche zuvor mit Äther gesättigt worden sind, und schüttelt das Ganze während 4 Stunden. Nach dieser Zeit saugt man den blass-gelbstichigen Kristallbrei ab, wäscht den Filterkuchen mit äthergesättigtem Wasser gut aus und trocknet über Calciumchlorid. Durch Umkristallisieren des so erhalte nen rohen Aldehyds aus Methanol-Wasser unter Zusatz von wenig Eisessig gewinnt man das A1,4-6a,9a-Difluor-16a- methyl- 17a-propionoxy-3,11,20,21 -tetra-pregnadien in der Form seines 21-Methylhemiacetals vom F. 222-224".
Beispiel 3
1 g Hydrat des A14-6a,9a-Difluor-16a-methyl-17a hydroxy-3,11,20,21-tetraoxo-pregnadiens werden mit 100 ml einer 1 %gen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol übergossen. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, dampft man es im Vakuum ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Aluminiumoxyd (Aktivität IV). Die mit Methylenchlorid Äther (1:1) erhaltenen Eluate werden vereinigt und im Vakuum konzentriert.
Auf vorsichtigen Zusatz von Äther scheidet sich das A1X4-6a,9a-Difluor-16a-methyl-17a-hydroxy- 21,21-dimethoxy-3,11,20-trioxo-pregnadien aus. 0,4 g des erhaltenen 1,4-6a, 9a-Difluor- 16a -methyl- 17a-hydroxy- 21,21-dimethoxy3,11 ,20-trioxo-pregnadiens löst man in 25 ml Tetrahydrofuran und setzt 75 ml 2,66molare wässerige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierte Tetrahydrofuran-Wasser Gemisch laufend ersetzt wird. Man versetzt hierauf die Lösung mit 125 ml Wasser, engt zur Entfernung der Hauptmenge des Tetrahydrofurans im Vakuum ein, worauf das Hydrat des n1'4-6a,9a-DiBuor-16a-methyl-17a-hydroxy 11,20,21,- tetraoxo-pregnadiens ausfällt.
0,3 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 30 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,03 ml Eisessig und Verdünnen mit 120 ml Wasser auf ein Restvolumen von 12,5 ml eingeengt. Man erhält auf diese Weise das A1,4-6a,9a- Difluor-16u-methyl- 17a-hydroxy-3 11,20,2 1,-tetraoxo-preg- nadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 129 bis 1350.
Beispiel 4
0,510 g des erhaltenen A1s4-6a,9a-Difluor-16a-methyl- 17a-propionoxy-21,21-dimethoxy-3,1 1,20-trioxo-pregnadiens löst man in 50 ml Tetrahydrofuran und setzt 200 ml 2,66molare wässerige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man verdünnt alsdann das Reaktionsgut mit 250 ml Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein. Dabei fällt das Hydrat des A 1,4-6a,9a-Difluor- 16a -methyl- 17a-propion- oxy3,11,20,2 l-tetraoxo-pregnadiens aus.
0,3 g des Aldehyd-hydrats wird in 50 ml Methanol gelöst, die Lösung nach Zugabe von 0,05 ml Eisessig und Verdünnen mit 200 ml Wasser im Vakuum auf ein Restvolumen von etwa 20 ml eingeengt. Man gewinnt so A1s4-6a,9a-Difluor-16a- methyl- 17a-propionoxy-3,11,20,21 -tetraoxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 222224O.
2,80 g A 1,4-6a,9a-Difluor-16a-methyl-17a-propionoxy- 21,21-diacetoxy-3,11,20-trioxo-pregnadien werden in 375 ml Dioxan gelöst und mit 1130 ml 0,133molarer Perchlorsäure versetzt. Man unterwirft das Reaktionsgemisch während 8-10 Stunden einer langsamen Destillation unter laufendem Ersatz des übergehenden Dioxan-Wasser-Gemisches. Nach Verdünnen mit Wasser destilliert man das Dioxan im Vakuum weitgehend an und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Essigsäureäthylester. Der Extrakt wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, die über Natriumsulfat getrocknete Essigsäurelösung wird filtriert und vollständig eingedampft.
Das anfallende Rohprodukt wird aus Methanol umkristalliesiert und liefert das 1,4-6a,9a-Difiuor-16a- methyl-17a-propionoxy-3,11,20,21-tetraoxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI3.1
worin R1 ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom, R2 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und R3 und R4 je eine freie Hydroxygruppe oder R3 zusammen mit R4 eine Oxogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI3.2
die 21-Hydroxylgruppe in einen Sulfonsäureester überführt, den so erhaltenen Ester mit einer tertiären cyclischen Stick stoffbase aromatischen Charakters in das entsprechende quaternäre Salz überführt, dieses hierauf in schwach alkalischer Lösung mit einem p-Nitrosodialkylanilin in das entsprechende 21-Nitron überführt und letzteres mit verdünnter wässeriger Mineralsäure zum entsprechenden 21-Aldehyd bzw. seinem Hydrat hydrolysiert.
UNTERANSPRÜCHE
1.Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxygruppe mit p-Toluolsulfonsäure verestert.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Nitrosodimethylanilin als p-Nitroso-dialkylanilin verwendet.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man verdünnte Salzsäure als Mineralsäure verwendet,
4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in Gegenwart eines Alkohols erhaltenes Halbacetal zu freiem Aldehyd bzw. seinem Hydrat verseift.
5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verfahrensprodukte veräthert.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung der gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verfahrensprodukte zur Darstellung von Estern der Formel
EMI3.3
worin die Reste R3', R4' je eine veresterte Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit veresternden Mitteln behandelt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The present invention relates to a process for the preparation of new 2 1-aldehydes of the pregnane series or
their hydrates. The patent also relates to the preparation of ethers or esters of these compounds. The products obtainable according to the invention have the formula
EMI1.1
where R1 is a hydrogen or fluorine atom, R2 is a free or esterified hydroxyl group and R3 and R4 each denote a free hydroxyl group or Rs together with R4 denote an oxo group.
The esterified hydroxyl groups mentioned are above all those which are derived from organic carboxylic acids of the aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic series, in particular from those having 1-18 carbon atoms, e.g. B. formic acid, acetic acid, propionic acid. butyric acids, valeric acids, such as n-valeric acid, or trimethyl acetic acid, trifluoroacetic acid, caproic acids, such as β-trimethyl propionic acid or diethyl acetic acid, oenanthic, caprylic, pelargonic, capric, undecylic acids, e.g. B.
of undecylenic acid, lauric, myristic, palmitic or stearic acids, e.g. B. oleic acid, cyclopropane, -butane, -pentane and -hexanecarboxylic acid, cyclopropylmethanecarboxylic acid, cyclobutylmethanecarboxylic acid, cyclopentylethanecarboxylic acid, cyclohexylethanecarboxylic acid, cyclopentyl, cyclohexyl- or phenylacetic acids, such as phenoxyacetic acids, phenoxyacetic acids, phenoxyacetic acids or phenoxyacetic acids, phenoxyacetic acids, or phenoxyacetic acids, or phenoxy methanecarboxylic, cyclobutylmethanecarboxylic acid, cyclobutylmethanecarboxylic acids, or phenoxyacetic acids, phenoxyacetic acids, phenoxyacetic acids, or phenoxyacetic acids, phenoxyacetic acids, or Dicarboxylic acids, such as succinic acid, phthalic acid, quinolinic acid, furan-2-carboxylic acid, 5-tert-butyl-furan-2-carboxylic acid, 5-bromo-furan-2-carboxylic acid, nicotinic acid or isonicotinic acid, or of sulfonic acids, such as benzenesulfonic acids or of inorganic acids, such as. B. phosphoric or sulfuric acids.
As etherified hydroxyl groups there are to be mentioned in particular those which are derived from alcohols with 1-8 carbon atoms, such as lower aliphatic alkanols, ethyl alcohol, methyl alcohol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, butyl or amyl alcohols or from araliphatic alcohols, in particular from monocyclic aryl lower aliphatic alcohols such as benzene , or of heterocyclic alcohols such as α-tetrahydropyranol or -furanol.
Cyclic ethers derived from polyhydric alcohols, e.g. B. of ethylene glycol, propylene glycols or butylene glycols.
The new compounds mentioned have valuable pharmacological properties. In particular, they have an anti-inflammatory effect, as shown in animal experiments, e.g. B. when administered orally in doses of 0.1 to 0.3 mg / kg to the rat. The new compounds can therefore be used as anti-inflammatory preparations. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy is the a1'4-3,11,20,21-tetraoxo-6a, 9a-difluoro-1 6a-methyl-17a-hydroxypregnadiene, which, for example, is administered orally to rats in a dose of 0.1 mg / kg has a clear anti-inflammatory effect.
The inventive method is characterized in that one in a compound of the formula
EMI1.2
where R1 and R2 have the same meaning as in formula Ia, converts the 21-hydroxyl group into a sulfonic acid ester, converts the ester thus obtained with a tertiary cyclic nitrogen base of aromatic character into the corresponding quaternary salt, this is then in weakly alkaline solution with a p- Nitrosodialkylaniline is converted into the corresponding 21-nitrone and the latter is hydrolyzed with dilute aqueous mineral acid to give the corresponding 21-aldehyde or its hydrate.
The various stages of this process can be carried out in a manner known per se. So one uses z. B. for esterification in the 21-position with a sulfonic acid, a derivative of p-toluenesulfonic acid, as an aromatic base z. B.
Pyridine, as p-nitrosodialkylaniline e.g. B. p-nitroso-dimethylaniline and as a mineral acid z. B. dilute hydrochloric acid.
The end products obtained according to the invention are obtained in various forms depending on the isolation conditions.
For example, the aldehydes formed mostly separate out as hydrates from aqueous non-alcoholic solvents.
In the presence of alcohols, however, they can also be isolated as the corresponding hemiacetals. The hydrates lose water on standing over phosphorus pentoxide and turn yellow into the free aldehydes.
If the free aldehydes or the corresponding 21,21-dihydroxy alcohols are allowed to act in the presence of an acidic catalyst, the corresponding diacetals are obtained. It is advantageous to use the abovementioned alcohols for this purpose. A reaction with polyhydric alcohols leads to cyclic acetals. For acetal formation, the free aldehydes, their hemiacetals or the corresponding 21,21-dihydroxy compounds can also be reacted with orthoformic esters of the alcohols concerned.
The 21-acetals mentioned can be converted into the free aldehydes or into the corresponding 21,21-dihydroxy compounds by acidic or alkaline saponification.
The novel compounds obtainable according to the invention can be used for the production of pharmaceutical preparations for use in human or veterinary medicine. The pharmaceutical carrier used is organic or inorganic substances which are suitable for enteral, e.g. B. oral, parenteral or topical application are suitable. Substances that do not react with the new compounds come into question for the formation of the same. The pharmaceutical preparations can be in solid form or in liquid or semi-liquid form. If necessary, these pharmaceutical preparations contain auxiliaries, such as preservatives,
Stabilizing agents, wetting agents or emulsifying agents, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
The new compounds can also serve as starting materials for the production of other valuable compounds.
The products of the process can also be used as feed additives.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
To a solution of 4.10 g of A1,4-6a, 9a-difluoro-16a-methyl-17a, 21-dihydroxy-3,11,20-trioxo-pregnadiene in
12.5 ml of anhydrous pyridine are added in portions at 12-15 "with stirring over the course of 2 hours, 3.60 g of p-tosyl bromide. After a further 2 hours, the cooling is removed and, after a total reaction time of 96 hours, suction is performed with 25 ml of a methanol-ether mixture (1: 1) diluted crystal slurry while rinsing with ether.
This gives crude pyridinium salt which is used directly for the subsequent reaction with p-nitrosodimethylaniline
4.18 g of the crude pyridinium salt are dissolved in 135 ml of methanol and 112.5 ml of water with gentle heating, the solution is cooled to 22-25 "and, at this temperature, while rinsing with 15 ml of methanol, 1.16 g of p -Nitrosodimethylaniline and then dropwise within 30 minutes 37.5 ml of 0.2 molar potassium hydrogen carbonate solution.After 4 days, the resulting crystal suspension is suctioned off, washed with a little 50% methanol and the red-brown nitrone is dried in vacuo over calcium chloride.
The nitrone is slurried in 30 ml of 2N hydrochloric acid, which has previously been saturated with ether, and the suspension is mechanically shaken for 6 hours. The almost colorless crystal suspension formed after this time is then filtered off with suction, the crystal cake is washed with ether-saturated water and dried over calcium chloride. By recrystallizing the crude product from methanol-water with the addition of a little methanol, the A is4 6a, 9a-difluoro-16a-methyl-17a-hydroxy-3, 11,20,2 1-tetraoxo pregnadiene is obtained in the form of the 21- Methyl hemiacetals.
Example 2
A solution of 2.33 g of A1,4-6a, 9a-difluoro-16a-methyl-21-hydroxy-17a-propionoxy-3, 11, 20-trioxo-pregnadiene in 5.0 ml of anhydrous pyridine is set at 0- 3 "in the course of one hour in 6 portions, a total of 1.80 g of p-tosyl bromide and let the whole stand for 60 hours at 10-12".
The reaction mixture is then diluted with 7.5 ml of methanol / ether mixture, the crystals are collected on a suction filter, washed with a little ether and dried in vacuo. This gives 2.45 g of crude pyridinium salt, which is used without further purification for the subsequent reaction with p-nitroso-dimethylaniline.
2.25 g of the crude pyridinium salt are dissolved in 54 ml of methanol and 45 ml of water with slight heating, the solution is cooled to room temperature and, while rinsing with 6 ml of methanol, 0.60 g of p-nitroso-dimethylaniline and then 15 ml of 0 are added dropwise , 2 molar potassium hydrogen carbonate solution. After 72 hours, the resulting crystal suspension is suction filtered, the red-brown nitrone with a little 50 percent.
Washed out methanol and dried over calcium chloride in vacuo.
The crude nitrone obtained is suspended in 20 ml of 2N hydrochloric acid which has previously been saturated with ether, and the whole thing is shaken for 4 hours. After this time, the pale yellowish crystal pulp is suctioned off, the filter cake is washed thoroughly with ether-saturated water and dried over calcium chloride. By recrystallizing the crude aldehyde obtained in this way from methanol-water with the addition of a little glacial acetic acid, the A1,4-6a, 9a-difluoro-16a-methyl-17a-propionoxy-3,11,20,21-tetra-pregnadiene is obtained in the form of its 21-methylhemiacetal from F. 222-224 ".
Example 3
100 ml of a 1% solution of hydrogen chloride in methanol are poured over 1 g of hydrate of A14-6a, 9a-difluoro-16a-methyl-17a hydroxy-3,11,20,21-tetraoxo-pregnadiene. After the reaction mixture has been stirred for 16 hours at room temperature, it is evaporated in vacuo, the crude dimethylacetal is taken up in methylene chloride and the solution is filtered through a column of 25 g of aluminum oxide (activity IV). The eluates obtained with methylene chloride ether (1: 1) are combined and concentrated in vacuo.
Upon careful addition of ether, the A1X4-6a, 9a-difluoro-16a-methyl-17a-hydroxy-21,21-dimethoxy-3,11,20-trioxo-pregnadiene separates. 0.4 g of the 1,4-6a, 9a-difluoro-16a-methyl-17a-hydroxy-21,21-dimethoxy-3,11,20-trioxo-pregnadiene obtained is dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran and 75 ml of 2.66 molar are added aqueous perchloric acid too. The solution is subjected to slow distillation under reduced pressure for 10 hours, the tetrahydrofuran-water mixture which has distilled off being continuously replaced. The solution is then treated with 125 ml of water, concentrated in vacuo to remove the major part of the tetrahydrofuran, whereupon the hydrate of n1'4-6a, 9a-dibuoro-16a-methyl-17a-hydroxy 11,20,21, - tetraoxo -pregnadiens fails.
0.3 g of the aldehyde hydrate obtained is dissolved in 30 ml of methanol and, after adding 0.03 ml of glacial acetic acid and diluting with 120 ml of water, concentrated to a residual volume of 12.5 ml. In this way, the A1,4-6a, 9a-difluoro-16u-methyl-17a-hydroxy-3 11,20,2 1-tetraoxo-preg- nadiene in the form of the 21-methyl-hemiacetal from F. 129 to 1350.
Example 4
0.510 g of the A1s4-6a, 9a-difluoro-16a-methyl-17a-propionoxy-21,21-dimethoxy-3,1 1,20-trioxo-pregnadiene obtained is dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran and 200 ml of 2.66 molar aqueous solution are added Perchloric acid too. The solution is subjected to slow distillation under reduced pressure for 10 hours, the tetrahydrofuran-water mixture which is distilled off being continuously replaced. The reaction mixture is then diluted with 250 ml of water and concentrated in vacuo to remove the tetrahydrofuran. The hydrate of A 1,4-6a, 9a-difluoro-16a-methyl-17a-propionoxy3,11,20,2 l-tetraoxo-pregnadiene precipitates.
0.3 g of the aldehyde hydrate is dissolved in 50 ml of methanol, the solution, after adding 0.05 ml of glacial acetic acid and diluting with 200 ml of water, is concentrated in vacuo to a residual volume of about 20 ml. A1s4-6a, 9a-difluoro-16a-methyl-17a-propionoxy-3,11,20,21-tetraoxo-pregnadiene is thus obtained in the form of the 21-methyl-hemiacetal from F. 222224O.
2.80 g of A 1,4-6a, 9a-difluoro-16a-methyl-17a-propionoxy-21,21-diacetoxy-3,11,20-trioxo-pregnadiene are dissolved in 375 ml of dioxane and 0.133 molar with 1130 ml Perchloric acid added. The reaction mixture is subjected to a slow distillation for 8-10 hours with continuous replacement of the dioxane-water mixture which has passed over. After dilution with water, the dioxane is largely distilled off in vacuo and the reaction product is extracted with ethyl acetate. The extract is washed successively with dilute hydrochloric acid, water, dilute aqueous sodium bicarbonate solution and water, the acetic acid solution, dried over sodium sulfate, is filtered and evaporated completely.
The resulting crude product is recrystallized from methanol and gives 1,4-6a, 9a-difluor-16a-methyl-17a-propionoxy-3,11,20,21-tetraoxo-pregnadiene in the form of 21-methyl-hemiacetal.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of compounds of the formula
EMI3.1
where R1 is a hydrogen or a fluorine atom, R2 is a free or esterified hydroxyl group and R3 and R4 each denote a free hydroxyl group or R3 together with R4 denote an oxo group, characterized in that in a compound of the formula
EMI3.2
the 21-hydroxyl group is converted into a sulfonic acid ester, the ester thus obtained is converted into the corresponding quaternary salt with a tertiary cyclic nitrogen base of aromatic character, this is then converted into the corresponding 21-nitron in a weakly alkaline solution with a p-nitrosodialkylaniline and the latter with dilute aqueous mineral acid hydrolyzed to the corresponding 21-aldehyde or its hydrate.
SUBCLAIMS
1.Verfahren according to claim I, characterized in that the 21-hydroxy group is esterified with p-toluenesulfonic acid.
2. The method according to claim I, characterized in that p-nitrosodimethylaniline is used as p-nitroso-dialkylaniline.
3. The method according to claim I, characterized in that dilute hydrochloric acid is used as the mineral acid,
4. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-3, characterized in that a hemiacetal obtained in the presence of an alcohol is saponified to give free aldehyde or its hydrate.
5. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-3, characterized in that the process products obtained are etherified.
PATENT CLAIM II
Use of the process products obtained according to claim I for the preparation of esters of the formula
EMI3.3
wherein the radicals R3 ', R4' each represent an esterified hydroxyl group, characterized in that the products of the process are treated with esterifying agents.
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