JPH072671A - 鎮痛剤 - Google Patents
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- JPH072671A JPH072671A JP6072383A JP7238394A JPH072671A JP H072671 A JPH072671 A JP H072671A JP 6072383 A JP6072383 A JP 6072383A JP 7238394 A JP7238394 A JP 7238394A JP H072671 A JPH072671 A JP H072671A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】鎮痛剤、特に、慢性の痛み並びにその変形例え
ば神経障害の痛み、及び障害を受けた身体の組織の炎症
に関する急性の持続性の痛みを軽減する鎮痛剤を提供す
る。 【構成】痛み軽減／痛み抑制の量のＮ−メチル−Ｄ−ア
スパルテート受容体に対する少なくとも１種の無毒の拮
抗剤、又はこの拮抗剤の代謝前駆物質、又はＮ−メチル
−Ｄ−アスパルテート受容体の活性化の主な細胞内の結
果をブロックする少なくとも１種の無毒の物質を含む。
ば神経障害の痛み、及び障害を受けた身体の組織の炎症
に関する急性の持続性の痛みを軽減する鎮痛剤を提供す
る。 【構成】痛み軽減／痛み抑制の量のＮ−メチル−Ｄ−ア
スパルテート受容体に対する少なくとも１種の無毒の拮
抗剤、又はこの拮抗剤の代謝前駆物質、又はＮ−メチル
−Ｄ−アスパルテート受容体の活性化の主な細胞内の結
果をブロックする少なくとも１種の無毒の物質を含む。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、鎮痛剤に関し、特に、
慢性の痛み並びにその変形例えば神経障害の痛み、及び
障害を受けた身体の組織の炎症に関する急性の持続性の
痛みを軽減する鎮痛剤に関する。
慢性の痛み並びにその変形例えば神経障害の痛み、及び
障害を受けた身体の組織の炎症に関する急性の持続性の
痛みを軽減する鎮痛剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】慢性の痛みは、任意の既知又は予想され
る生理的な原因の開始の後まで長く残る持続性の痛みで
ある。それは、既知の損傷又は疾患後生ずるか、又はそ
れは、全く任意の既知の生理的な原因なしに生ずる。そ
の上、それは、既知の組織の病状例えば或るタイプの関
節炎で生ずる慢性の炎症をともなうか、又はそれは、慢
性の痛みの原因であると疑われるか又は知られている損
傷を受けた組織の治癒後長く経ってから生ずる。慢性の
痛みは、非常に一般的な概念であり、そして筋骨格系、
内臓器官、皮膚及び神経系に関する二三の変形の慢性の
痛みが存在する。神経障害の痛みは、慢性の痛みの一つ
の形として生じ、そして又急性の症状例えば手術或は偶
発性の外傷後のもので生ずる。神経障害の痛みは、末梢
及び／又は中枢神経系の異常な機能から生ずる痛みとし
て定義できる。この異常な機能の重要な要素は、末梢神
経系又は中枢神経系の何れかに痛みに関する神経細胞の
悪化させる反応である。この悪化させる反応性は、痛み
に対する感受性の増大として、即ちその両者は慢性の神
経障害及び急性の炎症の痛みに生ずる痛覚過敏又はアロ
ジニア（ａｌｌｏｄｙｎｉａ）として、行動上明らかに
なる。その例は、カウザルギーからの痛みであり、それ
では、皮膚への軽い接触すら、耐え難い火傷の痛み（ア
ロジニア）として感じられるか、又は通常の温和な痛み
が、耐え難いもの（痛覚過敏）として経験される。神経
障害の痛みは、末梢神経、又は中枢神経系の領域への損
傷の結果であると考えられる。しかし、神経系の痛みに
関する領域の異常な機能は、又慢性の炎症の症状例えば
或るタイプの関節炎、並びに代謝の異常例えば糖尿病、
並びに急性の炎症の病状により生ずる。従って、炎症に
関する慢性の痛み、並びに炎症に関する急性の痛みの多
くのタイプは、少なくとも部分的には神経障害の痛みで
あると考えられる。
る生理的な原因の開始の後まで長く残る持続性の痛みで
ある。それは、既知の損傷又は疾患後生ずるか、又はそ
れは、全く任意の既知の生理的な原因なしに生ずる。そ
の上、それは、既知の組織の病状例えば或るタイプの関
節炎で生ずる慢性の炎症をともなうか、又はそれは、慢
性の痛みの原因であると疑われるか又は知られている損
傷を受けた組織の治癒後長く経ってから生ずる。慢性の
痛みは、非常に一般的な概念であり、そして筋骨格系、
内臓器官、皮膚及び神経系に関する二三の変形の慢性の
痛みが存在する。神経障害の痛みは、慢性の痛みの一つ
の形として生じ、そして又急性の症状例えば手術或は偶
発性の外傷後のもので生ずる。神経障害の痛みは、末梢
及び／又は中枢神経系の異常な機能から生ずる痛みとし
て定義できる。この異常な機能の重要な要素は、末梢神
経系又は中枢神経系の何れかに痛みに関する神経細胞の
悪化させる反応である。この悪化させる反応性は、痛み
に対する感受性の増大として、即ちその両者は慢性の神
経障害及び急性の炎症の痛みに生ずる痛覚過敏又はアロ
ジニア（ａｌｌｏｄｙｎｉａ）として、行動上明らかに
なる。その例は、カウザルギーからの痛みであり、それ
では、皮膚への軽い接触すら、耐え難い火傷の痛み（ア
ロジニア）として感じられるか、又は通常の温和な痛み
が、耐え難いもの（痛覚過敏）として経験される。神経
障害の痛みは、末梢神経、又は中枢神経系の領域への損
傷の結果であると考えられる。しかし、神経系の痛みに
関する領域の異常な機能は、又慢性の炎症の症状例えば
或るタイプの関節炎、並びに代謝の異常例えば糖尿病、
並びに急性の炎症の病状により生ずる。従って、炎症に
関する慢性の痛み、並びに炎症に関する急性の痛みの多
くのタイプは、少なくとも部分的には神経障害の痛みで
あると考えられる。
【０００３】種々のタイプの慢性の痛み例えばカウザル
ギー、知覚過敏、交感神経性ジストロフィー、幻肢症候
群、除神経などにかかった患者への麻薬性の鎮痛剤の長
期間の投与は、オピオイド耐性及び／又は依存性の発
達、頑固な便秘などを含む多数の重大な欠陥を生じさせ
る。米国特許第４７６９３７２号は、便秘又は胃腸の運
動性の低下の他の症状の発達の予防又は軽減をしつつ患
者の慢性の痛み又は慢性の咳を治療するのに、オピオイ
ド鎮痛剤又は鎮咳剤例えばモルヒネ、メペリジン、オキ
シコドン、ヒドロモルホン、コデイン及びヒドロコドオ
ンが、オピオイド拮抗剤例えばナロキソン、ナロキソン
グルキュロニド及びナルメフェングルキュロニドととも
に患者に投与される方法を記載している。この薬剤の組
合せは、便秘又は胃腸の運動性の低下の他の症状の発達
を阻害するのに成功すると思われるが、それは、麻薬性
の鎮痛剤の長期の投与に伴う耐性及び／又は依存性の問
題を解決していない。慢性の痛み／神経障害の痛みの治
療に関する他のアプローチは、少なくとも１種の微小管
阻害剤例えば米国特許第４６０２９０９号に開示された
ようなビンブラスチン、デキサアセトキシビンブラスチ
ン、ビンクリスチン、ビンデシン、ロイロシン及びＮ−
ホルミル−ロイロシン、米国特許第４８７６２７６号に
開示されたような（３Ｒ、４Ｒ）形を本質的に欠く（３
Ｓ、４Ｓ）−７−ヒドロキシ−Δ６−テトラヒドロカン
ナビノール同族体及び誘導体、Ｈａｙｅｓら、Ｐａｉ
ｎ、４８（１９９２）３９１−３９６、Ｍａｏら、Ｂｒ
ａｉｎ Ｒｅｓ．５８４（１９９２）１８−２７、５８
４（１９９２）２８−３５及び５８４（１９９２）１４
４−１４９に開示されたようなガングリオシドＧＭ１、
並びにＭａｏら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．５７６（１９９
２）２５４−２６２及びＢｒａｉｎ Ｒｅｓ．５９８
（１９９２）２７１−２７８に開示されたようなＮ−メ
チル−Ｄ−アルパルテート（ＮＭＤＡ）受容体拮抗剤又
はブロッカー、ＭＫ８０１（化合物５−メチル−１０、
１１−ジヒドロ−ＳＨ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプ
テン−５、１０−イミン）及びＨＡ９６６（１−ヒドロ
キシ−３−アミノピロジドン−２）の製薬上許容できる
酸付加塩又はプロトン化誘導体の投与を含んでいる。Ｍ
Ｋ８０１は、その明確な中枢神経系の神経毒性のために
薬剤として使用するのに不適当であることを注意すべき
である。抗痙攣剤デキソトロメトロファンの主な代謝物
であるデキソトロファン及びケタミンは、周知のＮ−メ
チル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体拮抗剤で
あるが、ＭＫ８０１とは異なり、もしあるとしても、神
経毒性の副作用を殆ど有しない。現在まで、無毒のＮＭ
ＤＡ受容体拮抗剤が、痛覚過敏／アロジニアを含むよう
な急性の痛み並びに痛み又は任意のその変形の治療に、
有利に利用できないという認識又は評価が存在してい
る。驚くべきことに、無毒のＮＭＤＡ受容体拮抗剤例え
ばデキソトロファンが、神経の損傷から生ずる或るタイ
プの慢性の痛みに顕著な改善効果を示すことが見出され
た。
ギー、知覚過敏、交感神経性ジストロフィー、幻肢症候
群、除神経などにかかった患者への麻薬性の鎮痛剤の長
期間の投与は、オピオイド耐性及び／又は依存性の発
達、頑固な便秘などを含む多数の重大な欠陥を生じさせ
る。米国特許第４７６９３７２号は、便秘又は胃腸の運
動性の低下の他の症状の発達の予防又は軽減をしつつ患
者の慢性の痛み又は慢性の咳を治療するのに、オピオイ
ド鎮痛剤又は鎮咳剤例えばモルヒネ、メペリジン、オキ
シコドン、ヒドロモルホン、コデイン及びヒドロコドオ
ンが、オピオイド拮抗剤例えばナロキソン、ナロキソン
グルキュロニド及びナルメフェングルキュロニドととも
に患者に投与される方法を記載している。この薬剤の組
合せは、便秘又は胃腸の運動性の低下の他の症状の発達
を阻害するのに成功すると思われるが、それは、麻薬性
の鎮痛剤の長期の投与に伴う耐性及び／又は依存性の問
題を解決していない。慢性の痛み／神経障害の痛みの治
療に関する他のアプローチは、少なくとも１種の微小管
阻害剤例えば米国特許第４６０２９０９号に開示された
ようなビンブラスチン、デキサアセトキシビンブラスチ
ン、ビンクリスチン、ビンデシン、ロイロシン及びＮ−
ホルミル−ロイロシン、米国特許第４８７６２７６号に
開示されたような（３Ｒ、４Ｒ）形を本質的に欠く（３
Ｓ、４Ｓ）−７−ヒドロキシ−Δ６−テトラヒドロカン
ナビノール同族体及び誘導体、Ｈａｙｅｓら、Ｐａｉ
ｎ、４８（１９９２）３９１−３９６、Ｍａｏら、Ｂｒ
ａｉｎ Ｒｅｓ．５８４（１９９２）１８−２７、５８
４（１９９２）２８−３５及び５８４（１９９２）１４
４−１４９に開示されたようなガングリオシドＧＭ１、
並びにＭａｏら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．５７６（１９９
２）２５４−２６２及びＢｒａｉｎ Ｒｅｓ．５９８
（１９９２）２７１−２７８に開示されたようなＮ−メ
チル−Ｄ−アルパルテート（ＮＭＤＡ）受容体拮抗剤又
はブロッカー、ＭＫ８０１（化合物５−メチル−１０、
１１−ジヒドロ−ＳＨ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプ
テン−５、１０−イミン）及びＨＡ９６６（１−ヒドロ
キシ−３−アミノピロジドン−２）の製薬上許容できる
酸付加塩又はプロトン化誘導体の投与を含んでいる。Ｍ
Ｋ８０１は、その明確な中枢神経系の神経毒性のために
薬剤として使用するのに不適当であることを注意すべき
である。抗痙攣剤デキソトロメトロファンの主な代謝物
であるデキソトロファン及びケタミンは、周知のＮ−メ
チル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体拮抗剤で
あるが、ＭＫ８０１とは異なり、もしあるとしても、神
経毒性の副作用を殆ど有しない。現在まで、無毒のＮＭ
ＤＡ受容体拮抗剤が、痛覚過敏／アロジニアを含むよう
な急性の痛み並びに痛み又は任意のその変形の治療に、
有利に利用できないという認識又は評価が存在してい
る。驚くべきことに、無毒のＮＭＤＡ受容体拮抗剤例え
ばデキソトロファンが、神経の損傷から生ずる或るタイ
プの慢性の痛みに顕著な改善効果を示すことが見出され
た。
【０００４】
【発明の概要】本発明によれば、痛みを軽減する量のＮ
ＭＤＡ受容体をブロックする及び／又はＮＭＤＡ受容体
の活性化の主な細胞内の結果をブロックする少なくとも
１種の無毒の物質を含む鎮痛剤が提供される。本発明の
鎮痛剤は、身体の組織への外傷例えば手術、損傷などか
ら生ずるもの後に生ずる急性の炎症の痛み並びに慢性の
（神経障害）痛みの治療に適用できる。用語「Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アルパルテート受容体」は、ＮＭＤＡ受容体に
伴う結合部位の下位カテゴリー例えばグリシン−結合部
位、フェニルシクリジン（ＰＣＰ）−結合部位など並び
にＮＭＤＡチャンネルの全てを含むものと理解されるだ
ろう。従って、本発明は、ここで、ＮＭＤＡ受容体結合
部位をブロックする無毒の物質例えばデキストロファン
又はＮＭＤＡチャンネルをブロックするもの例えばマグ
ネシウムの源例えば硫酸マグネシウムの使用が考えられ
る。ここで使用されるとき、用語「無毒］は、相対的な
意味であると理解されるべきであり、そしてヒトへの投
与のために米国食品及び医薬品局（「ＦＤＡ］）により
承認された、又は確立された基準と一致して、ヒトへの
投与のためにＦＤＡにより承認されうる全ての物質を命
名することを目的としている。用語「無毒」は、又本発
明の実施に有用であるＮＭＤＡ受容体拮抗剤又はブロッ
カーを、その毒性が有効にそれらの薬剤の用途を排除し
ているＮＭＤＡ受容体拮抗剤例えばＭＫ８０１から区別
するのにここで使用される。用語「痛みの軽減」は、本
発明が、存在する痛みの軽減、並びに痛みを生ずる事件
から後で生ずる痛みの抑制又は阻止に適用できるので、
「痛み抑制］及び［痛み阻止」という表現を含むものと
してここでは理解されるだろう。
ＭＤＡ受容体をブロックする及び／又はＮＭＤＡ受容体
の活性化の主な細胞内の結果をブロックする少なくとも
１種の無毒の物質を含む鎮痛剤が提供される。本発明の
鎮痛剤は、身体の組織への外傷例えば手術、損傷などか
ら生ずるもの後に生ずる急性の炎症の痛み並びに慢性の
（神経障害）痛みの治療に適用できる。用語「Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アルパルテート受容体」は、ＮＭＤＡ受容体に
伴う結合部位の下位カテゴリー例えばグリシン−結合部
位、フェニルシクリジン（ＰＣＰ）−結合部位など並び
にＮＭＤＡチャンネルの全てを含むものと理解されるだ
ろう。従って、本発明は、ここで、ＮＭＤＡ受容体結合
部位をブロックする無毒の物質例えばデキストロファン
又はＮＭＤＡチャンネルをブロックするもの例えばマグ
ネシウムの源例えば硫酸マグネシウムの使用が考えられ
る。ここで使用されるとき、用語「無毒］は、相対的な
意味であると理解されるべきであり、そしてヒトへの投
与のために米国食品及び医薬品局（「ＦＤＡ］）により
承認された、又は確立された基準と一致して、ヒトへの
投与のためにＦＤＡにより承認されうる全ての物質を命
名することを目的としている。用語「無毒」は、又本発
明の実施に有用であるＮＭＤＡ受容体拮抗剤又はブロッ
カーを、その毒性が有効にそれらの薬剤の用途を排除し
ているＮＭＤＡ受容体拮抗剤例えばＭＫ８０１から区別
するのにここで使用される。用語「痛みの軽減」は、本
発明が、存在する痛みの軽減、並びに痛みを生ずる事件
から後で生ずる痛みの抑制又は阻止に適用できるので、
「痛み抑制］及び［痛み阻止」という表現を含むものと
してここでは理解されるだろう。
【０００５】図１は、ＣＣＩ（漫性の絞窄損傷）のラッ
トの痛覚過敏に対するデキソトロファンのくも膜下投与
の治療効果を示すテストの結果のグラフである。図２
は、ＣＣＩのラットの痛覚過敏に対するケタミンのくも
膜下投与の治療効果を示すテストの結果のグラフであ
る。図３は、デキソトロファン又はケタミンにより治療
されたＣＣＩラットにおける自発的な痛み関連の行動の
減衰を立証するテストの結果のグラフである。図４は、
ＣＣＩラットの侵害受容の行動に対する神経損傷３日後
に与えられたデキソトロファン又はケタミンの治療効果
を示すテストの結果のグラフである。
トの痛覚過敏に対するデキソトロファンのくも膜下投与
の治療効果を示すテストの結果のグラフである。図２
は、ＣＣＩのラットの痛覚過敏に対するケタミンのくも
膜下投与の治療効果を示すテストの結果のグラフであ
る。図３は、デキソトロファン又はケタミンにより治療
されたＣＣＩラットにおける自発的な痛み関連の行動の
減衰を立証するテストの結果のグラフである。図４は、
ＣＣＩラットの侵害受容の行動に対する神経損傷３日後
に与えられたデキソトロファン又はケタミンの治療効果
を示すテストの結果のグラフである。
【０００６】ＮＭＤＡ受容体をブロックししかもそれ自
身本発明に有用である無毒の物質の中に、モルフィナン
例えばデキソトロロファン（（＋）−３−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルモルフィナン）、肝臓で代謝されてデキソト
ロロファンになるデキソトロメトロファン（（＋）−３
−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、これらの混
合物並びにこれらの製薬上許容できる塩がある。ＮＭＤ
Ａ受容体をブロックする他の有用な無毒の物質は、ケタ
ミン（２−（２−クロロフェニル）−２−（メチルアミ
ノ）シクロヘキサノン）、ピロロキニノリンキノン及び
シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボ
ン酸を含む。前述したように、ＮＭＤＡ受容体の活性化
の主な細胞内の結果をブロックする少なくとも１種の無
毒の物質を含む鎮痛剤を提供することも本発明の範囲内
である。興奮アミノ酸受容体のサブタイプであるＮＭＤ
Ａ受容体の活性化は、神経細胞の機能的な活性における
多数の変化を誘発し、特に、細胞内Ｃａ＋＋濃度の増加
を経る麻薬常用をもたらす物質の存在下の興奮性又は阻
止に関するそれらの能力を誘発する。ＮＭＤＡ受容体の
活性化の主な結果は、神経細胞内に生ずる事象の以下の
シーケンス又はカスケードを含む。
身本発明に有用である無毒の物質の中に、モルフィナン
例えばデキソトロロファン（（＋）−３−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルモルフィナン）、肝臓で代謝されてデキソト
ロロファンになるデキソトロメトロファン（（＋）−３
−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、これらの混
合物並びにこれらの製薬上許容できる塩がある。ＮＭＤ
Ａ受容体をブロックする他の有用な無毒の物質は、ケタ
ミン（２−（２−クロロフェニル）−２−（メチルアミ
ノ）シクロヘキサノン）、ピロロキニノリンキノン及び
シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボ
ン酸を含む。前述したように、ＮＭＤＡ受容体の活性化
の主な細胞内の結果をブロックする少なくとも１種の無
毒の物質を含む鎮痛剤を提供することも本発明の範囲内
である。興奮アミノ酸受容体のサブタイプであるＮＭＤ
Ａ受容体の活性化は、神経細胞の機能的な活性における
多数の変化を誘発し、特に、細胞内Ｃａ＋＋濃度の増加
を経る麻薬常用をもたらす物質の存在下の興奮性又は阻
止に関するそれらの能力を誘発する。ＮＭＤＡ受容体の
活性化の主な結果は、神経細胞内に生ずる事象の以下の
シーケンス又はカスケードを含む。
【０００７】（ａ）プロテインキナーゼ例えばプロテイ
ンキナーゼＣの転位及び活性化→基質蛋白例えばサイト
ゾル性酵素、チャンネル蛋白、受容体蛋白などの燐酸化
→機能性活性の変化。 （ｂ）増大する細胞内Ｃａ＋＋又はＣａ＋＋活性化プロ
テインキナーゼの何れかによる初期遺伝子（ｃ−ｆｏ
ｓ、ｃ−ｊｕｎ、ｚｉｆ−２６８など）発現の開始→細
胞酵素（例えばプロテインキナーゼ）、受容体蛋白（例
えばＮＭＤＡ受容体）イオンチャンネル蛋白（例えばＫ
＋、Ｎａ＋、Ｃａ＋＋チャンネル）、神経ペプチド（例
えばジノルフィン）など→機能性活性の変化。 （ｃ）酵素及び他の細胞成分のＣａ＋＋／カルモデュリ
ン（又は他のＣａ＋＋結合蛋白）誘発活性化→Ｃａ＋＋
／カルモデュリン−プロテインキナーゼ系例えばＣａ
＋＋／カルモデュリン キナーゼＩＩの活性化→酵素
（例えばＣａ＋＋／カルモデュリン キナーゼＩＩ）又
は他の機能性蛋白の自己燐酸化→機能性活性の変化。 （ｄ）構成酸化窒素シンターゼのＣａ＋＋／カルモデュ
リン誘発活性化並びに誘発可能な酸化窒素シンターゼの
誘発→酸化窒素の生成→ｉ）ブロテインキナーゼの活性
化及び初期遺伝子発現を生ずるグアノシンシクラーゼを
経るサイクリックグアノシンモノフォスフェートの生
成；ｉｉ）直接の蛋白修飾例えば酵素、受容体及び／又
はチャンネル蛋白；ｉｉｉ）遊離基の捕捉を経る脂質膜
の修飾及び／又は核酸の修飾；ｉｖ）高い酸化窒素レベ
ルにおける神経毒性の誘発；ｖ）隣接するニューロン又
は膠細胞における戻り作用例えばグルタメート放出の促
進／ＮＭＤＡ受容体の活性化及び／又はシナプス後ＮＭ
ＤＡ受容体の阻害→機能性活性の変化。 （ｅ）サイクリックアデノシンモノフォスフェート／プ
ロテインキナーゼＡ系、ホスホリパーゼＣ−イノシトー
ルトリホスフェート−Ｃａ＋＋／ジアシルグリセロール
−プロテインキナーゼ系、ホスホリパーゼＡ２−アラキ
ドン酸／プロスタノイド／ロイコトリエン系との相互作
用→ＮＭＤＡ受容体／Ｃａ＋＋／Ｃａ＋＋以外の第二の
メッセンジャー系により誘発される機能性活性における
変化。 （ｆ）非ＮＭＤＡ受容体及びメタボトロピック受容体を
含む他の興奮性アミノ酸受容体サブタイプ並びにこれら
の興奮性アミノ酸受容体サブタイプの活性化に続く細胞
内の事象との相互作用→非ＮＭＤＡ受容体及びメタボト
ロビック受容体の活性化により誘発される機能性の活性
における変化。
ンキナーゼＣの転位及び活性化→基質蛋白例えばサイト
ゾル性酵素、チャンネル蛋白、受容体蛋白などの燐酸化
→機能性活性の変化。 （ｂ）増大する細胞内Ｃａ＋＋又はＣａ＋＋活性化プロ
テインキナーゼの何れかによる初期遺伝子（ｃ−ｆｏ
ｓ、ｃ−ｊｕｎ、ｚｉｆ−２６８など）発現の開始→細
胞酵素（例えばプロテインキナーゼ）、受容体蛋白（例
えばＮＭＤＡ受容体）イオンチャンネル蛋白（例えばＫ
＋、Ｎａ＋、Ｃａ＋＋チャンネル）、神経ペプチド（例
えばジノルフィン）など→機能性活性の変化。 （ｃ）酵素及び他の細胞成分のＣａ＋＋／カルモデュリ
ン（又は他のＣａ＋＋結合蛋白）誘発活性化→Ｃａ＋＋
／カルモデュリン−プロテインキナーゼ系例えばＣａ
＋＋／カルモデュリン キナーゼＩＩの活性化→酵素
（例えばＣａ＋＋／カルモデュリン キナーゼＩＩ）又
は他の機能性蛋白の自己燐酸化→機能性活性の変化。 （ｄ）構成酸化窒素シンターゼのＣａ＋＋／カルモデュ
リン誘発活性化並びに誘発可能な酸化窒素シンターゼの
誘発→酸化窒素の生成→ｉ）ブロテインキナーゼの活性
化及び初期遺伝子発現を生ずるグアノシンシクラーゼを
経るサイクリックグアノシンモノフォスフェートの生
成；ｉｉ）直接の蛋白修飾例えば酵素、受容体及び／又
はチャンネル蛋白；ｉｉｉ）遊離基の捕捉を経る脂質膜
の修飾及び／又は核酸の修飾；ｉｖ）高い酸化窒素レベ
ルにおける神経毒性の誘発；ｖ）隣接するニューロン又
は膠細胞における戻り作用例えばグルタメート放出の促
進／ＮＭＤＡ受容体の活性化及び／又はシナプス後ＮＭ
ＤＡ受容体の阻害→機能性活性の変化。 （ｅ）サイクリックアデノシンモノフォスフェート／プ
ロテインキナーゼＡ系、ホスホリパーゼＣ−イノシトー
ルトリホスフェート−Ｃａ＋＋／ジアシルグリセロール
−プロテインキナーゼ系、ホスホリパーゼＡ２−アラキ
ドン酸／プロスタノイド／ロイコトリエン系との相互作
用→ＮＭＤＡ受容体／Ｃａ＋＋／Ｃａ＋＋以外の第二の
メッセンジャー系により誘発される機能性活性における
変化。 （ｆ）非ＮＭＤＡ受容体及びメタボトロピック受容体を
含む他の興奮性アミノ酸受容体サブタイプ並びにこれら
の興奮性アミノ酸受容体サブタイプの活性化に続く細胞
内の事象との相互作用→非ＮＭＤＡ受容体及びメタボト
ロビック受容体の活性化により誘発される機能性の活性
における変化。
【０００８】ＮＭＤＡ受容体をブロックする物質は、事
象の前記の主な細胞内のシーケンスの全てを発生から有
効に防止するだろう。しかし、ＮＭＤＡ受容体の活性化
ですら、事象の前記の主な細胞内のシーケンスの少なく
とも一つをブロックする物質を投与することにより、痛
みを治療することがさらに可能になる。それ故、例え
ば、プロテインキナーゼＣの転位及び活性化と干渉する
か、又は構造性酸化窒素シンターゼのカルモデュリン誘
発活性化並びに誘発可能な酸化窒素シンターゼの誘発と
干渉する物質も、本発明に有用である。ＮＭＤＡ受容体
活性化の主な細胞内の結果をブロックしそのため本発明
で有用な無毒の物質は、プロテインキナーゼＣの阻害剤
例えば両親媒性長鎖塩基例えばスフィンゴシン、Ｎ、
Ｎ、Ｎ−トリメチルスフィンゴシン、スフィンガニン及
びサイコシン、キノリルオキサゾール−２−オン例えば
４−メチル−５−（３−キノリニル）−２−（３Ｈ）−
オキサゾロン及びフェニル−５−（２−キノリニル）−
２−３（３Ｈ）−オキサゾロン、１、４−ビス−（アミ
ノ−ヒドロキシアルキルアミノ）−アンスラキノン例え
ば１、４−ビス−（３−プロピルアミノ−２−ヒドロキ
シプロピルアミノ）−９、１０アンスラセンジオン及び
１、４−ビス−（３−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシ
ブロピルアミノ）−９、１０アンスラセンジオン、並び
に前記の任意のものの混合物及び製薬上許容できる塩を
含む。ＮＭＤＡ受容体活性化の主な細胞内の結果をブロ
ックしそれ自身本発明で有用な追加の無毒の物質は、カ
ルモデュリンの阻害剤例えばフェノチアジン、特にクロ
ロプロマジン、クロロプロマジンスルフォキシド、プロ
クロロペラジンジマレエート、ペルフェナジン、トリフ
ルオロペラジン、フルフェナジン、フルフェナジンエナ
ンテート、フルフェナジンデカノエート、チオリダジ
ン、メソリダジンベシレート、ピペラアセタジン、アセ
トフェナジンジマレエート、カルフェナジンジマレエー
ト、ブタペラジンジマレエート及びフェナチアジンスル
ホキシド、ナフタレンスルフォンアミド例えばＮ−（６
−アミノヘキシル）−５−クロロ−２−ナフタレンスル
フォンアミド及びＮ−（６−アミノヘキシル）−５−ブ
ロモ−２−ナフタレンスルフォンアミド、４−置換−４
Ｈ、６Ｈ−ピロロ［１、２−ａ］［４、１］ベンゾオキ
サアゼピン例えば１、３−ジヒドロ−１−｛１−［（４
−メチル−４Ｈ、６Ｈ−ピロロ［１、２−ａ］［４、
１］ベンゾオキサアゼピン−４−イル）メチル］−４−
ピペリジニル｝−２Ｈ−ベンジイミダソール−２−オ
ン、ベンズヒドリル例えばＮ−［２］（ジフェニルメチ
ルチオエチル）−２−（トリフルオロメチル）−ベンゼ
ンエタンアミン、Ｎ−［２−（ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチルチオ）−エチル］−２−（トリフルオロメ
チル）ベンゼンエタンアミン及びＮ−［２−（ビス（４
−フルオロフェニル）メチルチオ）−エチル］−３−
（トリフルオロメチル）ベンゼンエタンアミン、三環抗
うつ剤例えばイミプラミン、２−クロロイミプラミン及
びアミトリプチリン、ペンフルリドール、ハロペリドー
ル、ピモジド、クロザピン、カルミダゾリン、並びに前
記の任意のものの混合物及び製薬上許容できる塩を含
む。
象の前記の主な細胞内のシーケンスの全てを発生から有
効に防止するだろう。しかし、ＮＭＤＡ受容体の活性化
ですら、事象の前記の主な細胞内のシーケンスの少なく
とも一つをブロックする物質を投与することにより、痛
みを治療することがさらに可能になる。それ故、例え
ば、プロテインキナーゼＣの転位及び活性化と干渉する
か、又は構造性酸化窒素シンターゼのカルモデュリン誘
発活性化並びに誘発可能な酸化窒素シンターゼの誘発と
干渉する物質も、本発明に有用である。ＮＭＤＡ受容体
活性化の主な細胞内の結果をブロックしそのため本発明
で有用な無毒の物質は、プロテインキナーゼＣの阻害剤
例えば両親媒性長鎖塩基例えばスフィンゴシン、Ｎ、
Ｎ、Ｎ−トリメチルスフィンゴシン、スフィンガニン及
びサイコシン、キノリルオキサゾール−２−オン例えば
４−メチル−５−（３−キノリニル）−２−（３Ｈ）−
オキサゾロン及びフェニル−５−（２−キノリニル）−
２−３（３Ｈ）−オキサゾロン、１、４−ビス−（アミ
ノ−ヒドロキシアルキルアミノ）−アンスラキノン例え
ば１、４−ビス−（３−プロピルアミノ−２−ヒドロキ
シプロピルアミノ）−９、１０アンスラセンジオン及び
１、４−ビス−（３−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシ
ブロピルアミノ）−９、１０アンスラセンジオン、並び
に前記の任意のものの混合物及び製薬上許容できる塩を
含む。ＮＭＤＡ受容体活性化の主な細胞内の結果をブロ
ックしそれ自身本発明で有用な追加の無毒の物質は、カ
ルモデュリンの阻害剤例えばフェノチアジン、特にクロ
ロプロマジン、クロロプロマジンスルフォキシド、プロ
クロロペラジンジマレエート、ペルフェナジン、トリフ
ルオロペラジン、フルフェナジン、フルフェナジンエナ
ンテート、フルフェナジンデカノエート、チオリダジ
ン、メソリダジンベシレート、ピペラアセタジン、アセ
トフェナジンジマレエート、カルフェナジンジマレエー
ト、ブタペラジンジマレエート及びフェナチアジンスル
ホキシド、ナフタレンスルフォンアミド例えばＮ−（６
−アミノヘキシル）−５−クロロ−２−ナフタレンスル
フォンアミド及びＮ−（６−アミノヘキシル）−５−ブ
ロモ−２−ナフタレンスルフォンアミド、４−置換−４
Ｈ、６Ｈ−ピロロ［１、２−ａ］［４、１］ベンゾオキ
サアゼピン例えば１、３−ジヒドロ−１−｛１−［（４
−メチル−４Ｈ、６Ｈ−ピロロ［１、２−ａ］［４、
１］ベンゾオキサアゼピン−４−イル）メチル］−４−
ピペリジニル｝−２Ｈ−ベンジイミダソール−２−オ
ン、ベンズヒドリル例えばＮ−［２］（ジフェニルメチ
ルチオエチル）−２−（トリフルオロメチル）−ベンゼ
ンエタンアミン、Ｎ−［２−（ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチルチオ）−エチル］−２−（トリフルオロメ
チル）ベンゼンエタンアミン及びＮ−［２−（ビス（４
−フルオロフェニル）メチルチオ）−エチル］−３−
（トリフルオロメチル）ベンゼンエタンアミン、三環抗
うつ剤例えばイミプラミン、２−クロロイミプラミン及
びアミトリプチリン、ペンフルリドール、ハロペリドー
ル、ピモジド、クロザピン、カルミダゾリン、並びに前
記の任意のものの混合物及び製薬上許容できる塩を含
む。
【０００９】無毒のＮＭＤＡ受容体拮抗剤及び／又はＮ
ＭＤＡ受容体の活性化の主な細胞内の結果をブロックす
る物質（痛み軽減物質）の投与は、経口投与によるか、
又は静脈内、筋肉内、皮下、くも膜下、硬膜外、又は脳
室内の注射により行われる。痛み軽減物質は、患者が、
痛みを起こす事象例えば手術されようとする又はそれに
曝されようとする直前に（即ち先制の痛覚脱失とし
て）、又は患者が痛みを経験している間に、患者に投与
される。有効な投与量のレベルは、非常に広く、例えば
約０．２５−約２５０ｍｇ／日と変化できるが、実際の
量は、もちろん、治療される患者の状態及び環境に依存
するだろう。当業者が理解するように、本発明の痛み軽
減剤の作用を修飾する多くのファクターは、治療する医
師により考慮に入れられ、例えば患者の年齢、体重、性
別、食事及び症状、投与の時間、投与の速度及び経路な
どがある。所定の組の症状に関する最適な投与量は、こ
こに提供された実験データをみて従来の投与量の決定テ
ストを使用して当業者により確かめられる。痛み軽減物
質は、周知且つ確立されたプラクチスに従って１種以上
の製薬上許容できる成分により元来処方されるだろう。
従って、痛み軽減物質は、液体、粉末、エリキシル、注
射可能な溶液などとして処方できる。経口用の使用のた
めの処方は、ゼラチン硬カプセルとして提供でき、その
際、痛み軽減物質は、不活性固体希釈剤例えば炭酸カル
シウム、燐酸カルシウム又はカオリンと混合され、又は
ゼラチン軟カプセルとして提供でき、その際、痛み軽減
物質は、油性の媒体例えば液状のパラフィン又はオリー
ブ油と混合される。水性の懸濁物は、製薬上許容できる
助剤例えば沈殿防止剤例えばナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル
ピロリドン、トラガントガム及びアラビアガム、分散又
は湿潤剤例えば天然のホスファチド例えばレシチン、又
はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物例えばポ
リオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシド
と長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物例えばヘプタデ
カエチレンオキシエタノール、又はエチレンオキシドと
脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルと
の縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビトールモ
ノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキ
シトール無水物から誘導された部分エステル例えばポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエートと混合された
痛み軽減物質を含むことができる。これら水性の懸濁物
は、又１種以上の保存剤例えばエチル−又は−ｎ−プロ
ピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色
剤、１種以上の香料並びに１種以上の甘味剤例えば砂
糖、サッカリン又はナトリウム或はカルシウムシクラメ
ートを含むことができる。
ＭＤＡ受容体の活性化の主な細胞内の結果をブロックす
る物質（痛み軽減物質）の投与は、経口投与によるか、
又は静脈内、筋肉内、皮下、くも膜下、硬膜外、又は脳
室内の注射により行われる。痛み軽減物質は、患者が、
痛みを起こす事象例えば手術されようとする又はそれに
曝されようとする直前に（即ち先制の痛覚脱失とし
て）、又は患者が痛みを経験している間に、患者に投与
される。有効な投与量のレベルは、非常に広く、例えば
約０．２５−約２５０ｍｇ／日と変化できるが、実際の
量は、もちろん、治療される患者の状態及び環境に依存
するだろう。当業者が理解するように、本発明の痛み軽
減剤の作用を修飾する多くのファクターは、治療する医
師により考慮に入れられ、例えば患者の年齢、体重、性
別、食事及び症状、投与の時間、投与の速度及び経路な
どがある。所定の組の症状に関する最適な投与量は、こ
こに提供された実験データをみて従来の投与量の決定テ
ストを使用して当業者により確かめられる。痛み軽減物
質は、周知且つ確立されたプラクチスに従って１種以上
の製薬上許容できる成分により元来処方されるだろう。
従って、痛み軽減物質は、液体、粉末、エリキシル、注
射可能な溶液などとして処方できる。経口用の使用のた
めの処方は、ゼラチン硬カプセルとして提供でき、その
際、痛み軽減物質は、不活性固体希釈剤例えば炭酸カル
シウム、燐酸カルシウム又はカオリンと混合され、又は
ゼラチン軟カプセルとして提供でき、その際、痛み軽減
物質は、油性の媒体例えば液状のパラフィン又はオリー
ブ油と混合される。水性の懸濁物は、製薬上許容できる
助剤例えば沈殿防止剤例えばナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル
ピロリドン、トラガントガム及びアラビアガム、分散又
は湿潤剤例えば天然のホスファチド例えばレシチン、又
はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物例えばポ
リオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシド
と長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物例えばヘプタデ
カエチレンオキシエタノール、又はエチレンオキシドと
脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルと
の縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビトールモ
ノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキ
シトール無水物から誘導された部分エステル例えばポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエートと混合された
痛み軽減物質を含むことができる。これら水性の懸濁物
は、又１種以上の保存剤例えばエチル−又は−ｎ−プロ
ピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色
剤、１種以上の香料並びに１種以上の甘味剤例えば砂
糖、サッカリン又はナトリウム或はカルシウムシクラメ
ートを含むことができる。
【００１０】水の添加による水性の懸濁物の製造に好適
な分散可能な粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、沈殿
防止剤及び１種以上の保存剤と混合した痛み軽減物質を
提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び沈殿防止剤は、
上記で既に述べたものにより例示される。追加の助剤例
えば甘味剤、香料及び着色剤も存在できる。シロップ及
びエリキシルは、甘味剤例えばグリセロール、ソルビト
ール又は砂糖により処方できる。これら処方は、又粘滑
剤、保存剤及び香料及び着色剤を含むことができる。痛
み軽減物質は、その多くの種類は周知である徐放投与の
形で有利に提供され、それは、例えば米国特許第４７８
８０５５、４８１６２６４、４８２８８３６、４８３４
９６５、４８３４９８５、４９９６０４７、５０７１６
４６及び５１３３９７４号に記載されたようなものであ
り、その内容はここに参考として引用される。指示され
た投与量のレベルの局所麻酔剤例えばブピビカイン塩酸
塩、クロロプロカイン塩酸塩、ジブカイン、ジブカイン
塩酸塩、エチドカイン塩酸塩、リドカイン、リドカイン
塩酸塩、メピバカイン塩酸塩、ピペロカイン塩酸塩、プ
ロポキシカイン塩酸塩、テトラカイン、テトラカイン塩
酸塩など及び／又は非ステロイド抗炎症剤例えばジフル
セナル、イブプロフェン、インドメサシン、メクロフェ
ナメートナトリウム、メフェナミック酸、ナプロキセン
ナトリウム、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾ
ン、ピロキシカム、スリンダック、トルメチンナトリウ
ムなどの投与の前、それと同時又はその後、患者にここ
の痛み軽減物質を投与することにより、痛みを治療する
ことも本発明の範囲内にある。局所麻酔剤は、一般に、
損傷された神経に直接又はそれに近く適用される。
な分散可能な粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、沈殿
防止剤及び１種以上の保存剤と混合した痛み軽減物質を
提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び沈殿防止剤は、
上記で既に述べたものにより例示される。追加の助剤例
えば甘味剤、香料及び着色剤も存在できる。シロップ及
びエリキシルは、甘味剤例えばグリセロール、ソルビト
ール又は砂糖により処方できる。これら処方は、又粘滑
剤、保存剤及び香料及び着色剤を含むことができる。痛
み軽減物質は、その多くの種類は周知である徐放投与の
形で有利に提供され、それは、例えば米国特許第４７８
８０５５、４８１６２６４、４８２８８３６、４８３４
９６５、４８３４９８５、４９９６０４７、５０７１６
４６及び５１３３９７４号に記載されたようなものであ
り、その内容はここに参考として引用される。指示され
た投与量のレベルの局所麻酔剤例えばブピビカイン塩酸
塩、クロロプロカイン塩酸塩、ジブカイン、ジブカイン
塩酸塩、エチドカイン塩酸塩、リドカイン、リドカイン
塩酸塩、メピバカイン塩酸塩、ピペロカイン塩酸塩、プ
ロポキシカイン塩酸塩、テトラカイン、テトラカイン塩
酸塩など及び／又は非ステロイド抗炎症剤例えばジフル
セナル、イブプロフェン、インドメサシン、メクロフェ
ナメートナトリウム、メフェナミック酸、ナプロキセン
ナトリウム、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾ
ン、ピロキシカム、スリンダック、トルメチンナトリウ
ムなどの投与の前、それと同時又はその後、患者にここ
の痛み軽減物質を投与することにより、痛みを治療する
ことも本発明の範囲内にある。局所麻酔剤は、一般に、
損傷された神経に直接又はそれに近く適用される。
【００１１】
【実施例】以下の実施例は、本発明の例示である。以下
に記載された実験に使用された動物のモデルは、神経障
害の痛みのそれである。検討された症状は、始めの座骨
神経の絞窄損傷後始めの１０日中に明らかにされそして
測定されたので、これらの検討は、急性の痛みの症状、
即ち神経障害の痛みの初期の段階に適用される。しか
し、非常に同様な症状が、始めの損傷から多くの年月後
のヒトに生ずるので、これらの所見は、同様に、慢性の
痛みの症状に適用できるように思われる。 実施例 １−３ これらの実験は、Ｂｅｎｎｅｔら、Ｐａｉｎ、３３（１
９８８）８７−１０７及びＭａｏら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅ
ｓ．５７６（１９９２）２５４−２６２に記載された座
骨神経の結紮に関するやり方を使用して、総座骨神経の
緩い結紮により誘発される末梢のモノニューロパシー、
即ち慢性の絞窄損傷（ＣＣＩ）を受けたラットにおける
侵害受容の行動（痛覚過敏及び自発性の痛みに関する行
動）の発達の予防におけるデキソトロファン（実施例
１）及びケタミン（実施例２）の有効性を立証する。手
術時体重４００−５００ｇの成熟した雄のＳｐｒａｇｕ
ｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈｉｌｌｔｏｐ）をこれらの
実験に使用した。動物を、１２時間光サイクル（０．７
００時から１９．００時の光）の下ステンレス鋼ケージ
に個々に入れた。飼料及び実験室の餌は、自由に採らせ
た。動物に、ナトリウムペントバルビタール（５０ｍｇ
／ｋｇ、腹腔内）麻酔の下、くも膜下（ＩＴ）カテーテ
ルを埋め込み、そしてそれらの右総座骨神経を結紮し
た。ＩＴカテーテルの埋め込みのために、０．４％ゲン
タマイシン溶液を吹き付けたボリエチレン管（ＰＥ １
０）のセグメントを環椎後頭膜の小さい切開を通して挿
入し、そして腰仙の拡大部に対して尾部に８．５ｃｍ緩
やかに進めた。カテーテルを、歯科用アクリルセメント
により頭骨ねじ部に確保し、そして吻側の末端をパテに
よりシールした。神経の結紮のために、右総座骨神経
を、座骨三叉に近いレベルで明らかにし、そして結合組
織から分けた。神経を次に４本のクロミックガット（４
−０）結紮糸により緩く結んだ。皮膚の切開を４−０絹
縫合糸により閉じた。全てのＣＣＩラットに、感染を防
ぐために、筋肉内にカリウムペニシリン（３００００Ｉ
Ｕ／ラット）を手術後注射した。
に記載された実験に使用された動物のモデルは、神経障
害の痛みのそれである。検討された症状は、始めの座骨
神経の絞窄損傷後始めの１０日中に明らかにされそして
測定されたので、これらの検討は、急性の痛みの症状、
即ち神経障害の痛みの初期の段階に適用される。しか
し、非常に同様な症状が、始めの損傷から多くの年月後
のヒトに生ずるので、これらの所見は、同様に、慢性の
痛みの症状に適用できるように思われる。 実施例 １−３ これらの実験は、Ｂｅｎｎｅｔら、Ｐａｉｎ、３３（１
９８８）８７−１０７及びＭａｏら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅ
ｓ．５７６（１９９２）２５４−２６２に記載された座
骨神経の結紮に関するやり方を使用して、総座骨神経の
緩い結紮により誘発される末梢のモノニューロパシー、
即ち慢性の絞窄損傷（ＣＣＩ）を受けたラットにおける
侵害受容の行動（痛覚過敏及び自発性の痛みに関する行
動）の発達の予防におけるデキソトロファン（実施例
１）及びケタミン（実施例２）の有効性を立証する。手
術時体重４００−５００ｇの成熟した雄のＳｐｒａｇｕ
ｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈｉｌｌｔｏｐ）をこれらの
実験に使用した。動物を、１２時間光サイクル（０．７
００時から１９．００時の光）の下ステンレス鋼ケージ
に個々に入れた。飼料及び実験室の餌は、自由に採らせ
た。動物に、ナトリウムペントバルビタール（５０ｍｇ
／ｋｇ、腹腔内）麻酔の下、くも膜下（ＩＴ）カテーテ
ルを埋め込み、そしてそれらの右総座骨神経を結紮し
た。ＩＴカテーテルの埋め込みのために、０．４％ゲン
タマイシン溶液を吹き付けたボリエチレン管（ＰＥ １
０）のセグメントを環椎後頭膜の小さい切開を通して挿
入し、そして腰仙の拡大部に対して尾部に８．５ｃｍ緩
やかに進めた。カテーテルを、歯科用アクリルセメント
により頭骨ねじ部に確保し、そして吻側の末端をパテに
よりシールした。神経の結紮のために、右総座骨神経
を、座骨三叉に近いレベルで明らかにし、そして結合組
織から分けた。神経を次に４本のクロミックガット（４
−０）結紮糸により緩く結んだ。皮膚の切開を４−０絹
縫合糸により閉じた。全てのＣＣＩラットに、感染を防
ぐために、筋肉内にカリウムペニシリン（３００００Ｉ
Ｕ／ラット）を手術後注射した。
【００１２】放射熱に対する痛覚過敏は、Ｍａｏら、Ｂ
ｒａｉｎ Ｒｅｓ．５８４（１９９２）２８−３５及び
５７６（１９９２）２５４−２６２に記載されたやり方
を使用して、ＣＣＩラットで評価された。痛みの臨界値
は、放射熱の開始から足の引込みまでの時間として定義
される足の引込みの潜伏期を測定することにより決めら
れる。基線潜伏期は、１０−１１秒に調節され、そして
カットオフ時間は、組織の損傷を防ぐために１５秒に予
めセットされた。３回のテストトライアルが、ラットの
後ろ足のそれぞれについてなされた。３回のテストトラ
イアルの平均の引込み潜伏期（ＭＷＬ）は、足引込み潜
伏期の差のスコアを計算するのに使用された（非結紮の
後足のＭＷＬマイナス結紮された後足のＭＷＬ）。自発
的な侵害受容の行動は、Ｍａｏら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅ
ｓ．５８４（１９９２）２８−３５及び５７６（１９９
２）２５４−２６２に記載されたように、自発性の痛み
行動の評定法を使用することにより、それぞれのＣＣＩ
ラットについて定量した。それぞれのラットは、上部の
開いた透明なプラスチック円筒（直径１９ｃｍ×高さ３
０ｃｍ）内で自由に運動させられ、そして５分間の適合
期間後、二つの行動の合わせた持続時間を、３回の連続
した５分間の観察期間にわたって記録した。（１）結紮
された後足の内側の端又はかかとの地面への接地。
（２）その後足の揚げ。統計上の評価では、３回の観察
期間にわたる各動物の平均のスコアを使用した。デキス
トロファン（１０μＬ中の１２．５、２５、５０又は１
００ｎモル）、等容量及び等モルの投与量のケタミン、
又は等容量の塩水媒体を、手術１時間後に始まりそして
手術後３日目のテスト３０分前に終る始めの連続する４
日について２４時間の間隔でＩＴ投与した（ｎ＝６／
群）。熱的痛覚過敏を、手術１日前に評価し（基線）、
次に手術３、５、７及び１０日後に評価した。くも膜下
注射を、Ｈａｍｉｌｔｏｎ５０μＬ注射針を使用して１
０−１５秒かけて徐々に行い、次に１０μＬ（カテーテ
ルの空いた容積）の塩水により薬剤をくも膜下の空間に
流し込んだ。
ｒａｉｎ Ｒｅｓ．５８４（１９９２）２８−３５及び
５７６（１９９２）２５４−２６２に記載されたやり方
を使用して、ＣＣＩラットで評価された。痛みの臨界値
は、放射熱の開始から足の引込みまでの時間として定義
される足の引込みの潜伏期を測定することにより決めら
れる。基線潜伏期は、１０−１１秒に調節され、そして
カットオフ時間は、組織の損傷を防ぐために１５秒に予
めセットされた。３回のテストトライアルが、ラットの
後ろ足のそれぞれについてなされた。３回のテストトラ
イアルの平均の引込み潜伏期（ＭＷＬ）は、足引込み潜
伏期の差のスコアを計算するのに使用された（非結紮の
後足のＭＷＬマイナス結紮された後足のＭＷＬ）。自発
的な侵害受容の行動は、Ｍａｏら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅ
ｓ．５８４（１９９２）２８−３５及び５７６（１９９
２）２５４−２６２に記載されたように、自発性の痛み
行動の評定法を使用することにより、それぞれのＣＣＩ
ラットについて定量した。それぞれのラットは、上部の
開いた透明なプラスチック円筒（直径１９ｃｍ×高さ３
０ｃｍ）内で自由に運動させられ、そして５分間の適合
期間後、二つの行動の合わせた持続時間を、３回の連続
した５分間の観察期間にわたって記録した。（１）結紮
された後足の内側の端又はかかとの地面への接地。
（２）その後足の揚げ。統計上の評価では、３回の観察
期間にわたる各動物の平均のスコアを使用した。デキス
トロファン（１０μＬ中の１２．５、２５、５０又は１
００ｎモル）、等容量及び等モルの投与量のケタミン、
又は等容量の塩水媒体を、手術１時間後に始まりそして
手術後３日目のテスト３０分前に終る始めの連続する４
日について２４時間の間隔でＩＴ投与した（ｎ＝６／
群）。熱的痛覚過敏を、手術１日前に評価し（基線）、
次に手術３、５、７及び１０日後に評価した。くも膜下
注射を、Ｈａｍｉｌｔｏｎ５０μＬ注射針を使用して１
０−１５秒かけて徐々に行い、次に１０μＬ（カテーテ
ルの空いた容積）の塩水により薬剤をくも膜下の空間に
流し込んだ。
【００１３】手術後１０日にわたる評価期間中デキソト
ロファンにより処理されたＣＣＩラットに関する足引込
み潜伏期の差のスコアは、図１に示され、くも膜下ケタ
ミンにより処理されたＣＣＩラットに関するスコアは、
図２に示される。ｙ軸に示された潜伏期の差のスコア
は、対側の足引込み潜伏期から同側の足引込み潜伏期を
引くことにより得られ、標準誤差は、垂直の線として示
される。これらのスコアにより示されるように、神経結
紮３日後の足引込み潜伏期の差のスコアは、それらの基
線スコアに比較して塩水の処理を受けていたＣＣＩラッ
トで確かに高く（３−４秒）、そして全体の手術後１０
日にわたる期間高いままであった。デキソトロファン
（図１）又はケタミン（図２）の何れかによる多回のく
も膜下処理は、３、５及び７日で塩水処理ＣＣＩラット
のそれらに比べて、確実に足引込み潜伏期の差のスコア
を低下させたが、１２．４ｎモルの投与群を別にして、
手術１０日後ではそうでなかった。熱的痛覚過敏のこの
低下は、神経結紮して４日経過する前のデキソトロファ
ンの投与中止後ですら、続いた。ＣＣＩラットの２本の
後ろ足の間の足引込み潜伏期の差は、結紮された後ろ足
における足引込み潜伏期の低下によった。それは、非結
紮後ろ足の引込み潜伏期は、基線潜伏期に比べて変化せ
ず、ＣＣＩラットにおける熱的痛覚過敏の存在を示して
いるからである。手術１０日後の残りの薬剤処理群にお
ける熱的痛覚過敏の確実な低下の欠如は、各群の小さい
サンプルサイズ（ｎ＝６）によるものであろう。熱的痛
覚過敏の低下は、手術３日後の両方の化合物に関して一
部投与依存していたが（デキソトロファン及びケタミ
ン：１００＝５０＝２５ｎｍモル＞１２．５ｎモル）、
他のテストの日ではそうではなかった（図１及び２）。
熱的痛覚過敏に対するそれらの効果と一致して、デキソ
トロファン又はケタミン（各化合物当り１２．５、５０
ｎモル）による多回の処理は、又神経結紮５日後にＣＣ
Ｉラットの自発的痛み評定スコアを低下させ、自発性の
痛み関連行動の減衰を示した。手術１０日後の自発性の
痛み関連スコアは、しかし、塩水群と薬剤処理群のそれ
ぞれとの間では有意に異なっていなかった。これは、自
発性の痛み評定スコアが、四つの薬剤処理群からプール
された処理群に比べて、塩水群で確実に高いために、小
さいサンプルサイズ（ｎ＝７／群）によるものであった
ろう。
ロファンにより処理されたＣＣＩラットに関する足引込
み潜伏期の差のスコアは、図１に示され、くも膜下ケタ
ミンにより処理されたＣＣＩラットに関するスコアは、
図２に示される。ｙ軸に示された潜伏期の差のスコア
は、対側の足引込み潜伏期から同側の足引込み潜伏期を
引くことにより得られ、標準誤差は、垂直の線として示
される。これらのスコアにより示されるように、神経結
紮３日後の足引込み潜伏期の差のスコアは、それらの基
線スコアに比較して塩水の処理を受けていたＣＣＩラッ
トで確かに高く（３−４秒）、そして全体の手術後１０
日にわたる期間高いままであった。デキソトロファン
（図１）又はケタミン（図２）の何れかによる多回のく
も膜下処理は、３、５及び７日で塩水処理ＣＣＩラット
のそれらに比べて、確実に足引込み潜伏期の差のスコア
を低下させたが、１２．４ｎモルの投与群を別にして、
手術１０日後ではそうでなかった。熱的痛覚過敏のこの
低下は、神経結紮して４日経過する前のデキソトロファ
ンの投与中止後ですら、続いた。ＣＣＩラットの２本の
後ろ足の間の足引込み潜伏期の差は、結紮された後ろ足
における足引込み潜伏期の低下によった。それは、非結
紮後ろ足の引込み潜伏期は、基線潜伏期に比べて変化せ
ず、ＣＣＩラットにおける熱的痛覚過敏の存在を示して
いるからである。手術１０日後の残りの薬剤処理群にお
ける熱的痛覚過敏の確実な低下の欠如は、各群の小さい
サンプルサイズ（ｎ＝６）によるものであろう。熱的痛
覚過敏の低下は、手術３日後の両方の化合物に関して一
部投与依存していたが（デキソトロファン及びケタミ
ン：１００＝５０＝２５ｎｍモル＞１２．５ｎモル）、
他のテストの日ではそうではなかった（図１及び２）。
熱的痛覚過敏に対するそれらの効果と一致して、デキソ
トロファン又はケタミン（各化合物当り１２．５、５０
ｎモル）による多回の処理は、又神経結紮５日後にＣＣ
Ｉラットの自発的痛み評定スコアを低下させ、自発性の
痛み関連行動の減衰を示した。手術１０日後の自発性の
痛み関連スコアは、しかし、塩水群と薬剤処理群のそれ
ぞれとの間では有意に異なっていなかった。これは、自
発性の痛み評定スコアが、四つの薬剤処理群からプール
された処理群に比べて、塩水群で確実に高いために、小
さいサンプルサイズ（ｎ＝７／群）によるものであった
ろう。
【００１４】実施例 ４ この実施例は、ＣＣＩラットにおける侵害受容の行動に
対するデキソトロファン及びケタミンの治療上の有効性
を立証する。予防を示す実施例１−３と異なり、これら
の効果は、座骨神経の絞窄損傷により生ずる痛み関連行
動の逆転を示す。７群（ｎ＝７／群）のＣＣＩラット
は、神経結紮３日後に、デキソトロファン又はケタミン
（各化合物について１２．５、５０及び１００ｎモル）
の何れかによる単一のＩＴ処理又はＩＴ塩水注入を受け
た。図４に示されるように、全ての７群におけるＣＣＩ
ラットは、基線潜伏期の差のスコアに比べたとき、確実
に高い足引込み潜伏期の差のスコアにより示されるよう
に、手術３日後の処理前に、熱的痛覚過敏を示した。各
処理の３０分後、足引込み潜伏期の差のスコアは、単一
の塩水処理を受けているものに比べて、５０又は１００
ｎモル（しかし１２．５ｎモルではない）デキソトロフ
ァン又はケタミンにより処理されたＣＣＩラットにおい
て確実に低かった。熱的痛覚過敏の低下は、殆ど完全で
あった。それは、デキソトロファン又はケタミン（５０
又は１００ｎモル）により処理されたＣＣＩラットにお
ける潜伏期の差のスコアが、それらの基線スコアから有
意に異なっておらず、デキソトロファン又はケタミンに
よる急性の単一の処理により、これらのＣＣＩラットに
おける熱的痛覚過敏の潜在的な低下を示すからである。
対するデキソトロファン及びケタミンの治療上の有効性
を立証する。予防を示す実施例１−３と異なり、これら
の効果は、座骨神経の絞窄損傷により生ずる痛み関連行
動の逆転を示す。７群（ｎ＝７／群）のＣＣＩラット
は、神経結紮３日後に、デキソトロファン又はケタミン
（各化合物について１２．５、５０及び１００ｎモル）
の何れかによる単一のＩＴ処理又はＩＴ塩水注入を受け
た。図４に示されるように、全ての７群におけるＣＣＩ
ラットは、基線潜伏期の差のスコアに比べたとき、確実
に高い足引込み潜伏期の差のスコアにより示されるよう
に、手術３日後の処理前に、熱的痛覚過敏を示した。各
処理の３０分後、足引込み潜伏期の差のスコアは、単一
の塩水処理を受けているものに比べて、５０又は１００
ｎモル（しかし１２．５ｎモルではない）デキソトロフ
ァン又はケタミンにより処理されたＣＣＩラットにおい
て確実に低かった。熱的痛覚過敏の低下は、殆ど完全で
あった。それは、デキソトロファン又はケタミン（５０
又は１００ｎモル）により処理されたＣＣＩラットにお
ける潜伏期の差のスコアが、それらの基線スコアから有
意に異なっておらず、デキソトロファン又はケタミンに
よる急性の単一の処理により、これらのＣＣＩラットに
おける熱的痛覚過敏の潜在的な低下を示すからである。
【図１】ＣＣＩ（慢性の絞窄損傷）のラットの痛覚過敏
に対するデキソトロファンのくも膜下投与の治療効果を
示すテストの結果のグラフである。
に対するデキソトロファンのくも膜下投与の治療効果を
示すテストの結果のグラフである。
【図２】ＣＣＩのラットの痛覚過敏に対するケタミンの
くも膜下投与の治療効果を示すテストの結果のグラフで
ある。
くも膜下投与の治療効果を示すテストの結果のグラフで
ある。
【図３】デキソトロファン又はケタミンにより治療され
たＣＣＩラットにおける自発的な痛み関連の行動の減衰
を立証するテストの結果のグラフである。
たＣＣＩラットにおける自発的な痛み関連の行動の減衰
を立証するテストの結果のグラフである。
【図４】ＣＣＩラットの侵害受容の行動に対する神経損
傷３日後に与えられたデキソトロファン又はケタミンの
治療効果を示すテストの結果のグラフである。
傷３日後に与えられたデキソトロファン又はケタミンの
治療効果を示すテストの結果のグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 9454−4Ｃ 31/54 9454−4Ｃ 31/55 9454−4Ｃ 31/645 9454−4Ｃ 45/00 ＡＡＱ 8415−4Ｃ ＡＢＥ //(Ａ６１Ｋ 31/485 45:00） (Ａ６１Ｋ 31/135 45:00） (Ａ６１Ｋ 31/54 45:00） (Ａ６１Ｋ 31/55 45:00） (72)発明者 ドナルド ディ プライス アメリカ合衆国バージニア州 23227 リ ッチモンド ロックレイ ロード 3316 (72)発明者 ジャンレン マオ アメリカ合衆国バージニア州 23220 リ ッチモンド モニュメント アベニュー 1630 (72)発明者 ジョン ダブリュー リル アメリカ合衆国ニュージャージー州 07719 ベルマー インレット テラス 28
Claims (18)
- 【請求項１】痛みを軽減する量の少なくとも１種の無毒
のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体拮抗剤を含む
鎮痛剤。 - 【請求項２】無毒のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート受
容体拮抗剤は、デキストロメトルファン、デキストロフ
ァン、ケタミン又は製薬上許容できるこれらの塩である
請求項１の鎮痛剤。 - 【請求項３】無毒のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート受
容体拮抗剤は、徐放性の投与の形で提供される請求項１
の鎮痛剤。 - 【請求項４】無毒のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート受
容体拮抗剤は、局所麻酔剤の投与前、それと同時又はそ
の後に投与される請求項１の鎖痛剤。 - 【請求項５】無毒のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート受
容体拮抗剤は、静脈内、筋肉内、皮下、くも膜下、硬膜
外、又は脳室内の注射により投与される請求項１の鎮痛
剤。 - 【請求項６】痛みを軽減する量のデキストロメトルファ
ン、デキストロファン、ケタミン又は製薬上許容できる
これらの塩からなる群から選ばれる少なくとも１種の痛
みを軽減する物質を含む請求項１の鎮痛剤。 - 【請求項７】無毒のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート受
容体拮抗剤並びに局所麻酔剤を含む鎖痛剤。 - 【請求項８】痛みを軽減する量のＮ−メチル−Ｄ−アス
パルテート受容体に対する少なくとも１種の無毒の拮抗
剤又は拮抗剤の代謝前駆物質を含む鎮痛剤。 - 【請求項９】Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体を
ブロックする無毒の拮抗剤又は拮抗剤の代謝前駆物質
は、モルフィナン又はその製薬上許容できる塩である請
求項８の鎮痛剤。 - 【請求項１０】モルフィナンは、デキストロメトルファ
ン、デキストルファン、又はこれらの製薬上許容できる
塩である請求項９の鎮痛剤。 - 【請求項１１】Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体
をブロックする無毒の拮抗剤又は拮抗剤の代謝前駆物質
は、局所麻酔剤及び／又は非ステロイド抗炎症剤の投与
前、それと同時又はその後に投与される請求項８−１０
の何れか一つの項の鎮痛剤。 - 【請求項１２】痛みが慢性の神経障害の痛み又は急性の
炎症の痛みである請求項８の鎮痛剤。 - 【請求項１３】（ａ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート
受容体をブロックする無毒の物質並びに（ｂ）局所麻酔
剤及び／又は非ステロイド抗炎症剤を含む鎮痛剤。 - 【請求項１４】（ａ）痛みを軽減するモルフィナン又は
その製薬上許容できる塩並びに（ｂ）局所麻酔剤及び／
又は非ステロイド抗炎症剤を含む請求項１３の鎮痛剤。 - 【請求項１５】痛みを軽減する量のＮ−メチル−Ｄ−ア
スパルテート受容体の活性化の主な細胞内の結果をブロ
ックする少なくとも１種の無毒の物質を含み、該物質
は、両親媒性長鎖塩基、キノリルオキサゾール−２−オ
ン、１、４−ピス−（アミノ−ヒドロキシルアルキルア
ミノ）−アンスラキノン、フェノチアジン、ナフタレン
スルホンアミド、４−置換−４Ｈ、６Ｈ−ピロロ［１、
２−ａ］［４、１］ベンゾオキサアゼピン、ベンズヒド
リル、三環抗うつ剤、ペルフルリドール、ハロペリドー
ル、ピモジド、クロザピン、カルミダゾリン、これらの
混合物並びにこれらの製薬上許容できる塩よりなる群か
ら選ばれる鎮痛剤。 - 【請求項１６】フェノチアジンは、トリフルオロペラジ
ン又はその製薬上許容できる塩であり、ナフタレンスル
ホンアミドは、Ｎ−（６−アミノヘキシル）−５−クロ
ロ−１−ナフタレンスルホンアミド又はその製薬上許容
できる塩である請求項１５の鎮痛剤。 - 【請求項１７】（ａ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート
受容体の活性化の主な細胞内の結果をブロックする無毒
の物質、並びに（ｂ）局所麻酔剤及び／又は非ステロイ
ド抗炎症剤を含む鎮痛剤。 - 【請求項１８】両親媒性長鎖塩基、キノリルオキサゾー
ル−２−オン、１、４−ビス−（アミノ−ヒドロキシル
アルキルアミノ）−アンスラキノン、フェノチアジン、
ナフタレンスルホンアミド、４−置換−４Ｈ、６Ｈ−ピ
ロロ［１、２−ａ］［４、１］ベンゾオキサアゼピン、
ベンズヒドリル、三環抗うつ剤、ペルフルリドール、ハ
ロペリドール、ピモジド、クロザピン、カルミダゾリ
ン、これらの混合物並びにこれらの製薬上許容できる塩
よりなる群から選ばれる痛み軽減物質、並びに（ｂ）局
所麻酔剤及び／又は非ステロイド抗炎症剤を含む鎮痛
剤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US095,107 | 1979-11-16 | ||
| US08/027,177 US5352683A (en) | 1993-03-05 | 1993-03-05 | Method for the treatment of chronic pain |
| US9510793A | 1993-07-21 | 1993-07-21 | |
| US027,177 | 1993-07-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH072671A true JPH072671A (ja) | 1995-01-06 |
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Family
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6072383A Expired - Fee Related JP3018135B2 (ja) | 1993-03-05 | 1994-03-07 | 鎮痛剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5502058A (ja) |
| EP (1) | EP0615749B1 (ja) |
| JP (1) | JP3018135B2 (ja) |
| AT (1) | ATE347892T1 (ja) |
| CA (1) | CA2115792C (ja) |
| DE (1) | DE69434891T2 (ja) |
| ES (1) | ES2281071T3 (ja) |
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