DE69736390T2

DE69736390T2 - Zns-penetrierende nk-1 rezeptorantagonisten als antidepressivum und / oder anxiolytikum

Info

Publication number: DE69736390T2
Application number: DE69736390T
Authority: DE
Inventors: Emma Joanne Harlow CARLSON; Nadia Melanie Harlow RUPNIAK
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 1996-10-07
Filing date: 1997-10-07
Publication date: 2007-07-26
Anticipated expiration: 2017-10-08
Also published as: DE69736390D1; EP0929303B1; WO1998015277A3; EP0929303A2; WO1998015277A2; ES2267153T3; AU726745B2; CA2266773A1; AU4567397A; ATE333879T1; JP2001502311A

Description

Diese Erfindung betrifft die Behandlung oder Prävention von Depression und/oder Angst durch Verabreichung einer Kombination aus einer speziellen Klasse von NK-1-Rezeptor-Antagonisten und einem Antidepressivum oder Anxiolytikum.
Eine schwere Depression ist gekennzeichnet durch Empfindungen von großer Traurigkeit und Verzweiflung, mentale Beeinträchtigung und Konzentrationsverlust, Pessimismus, Unruhe und Selbstabwertung. Auch treten physische Veränderungen auf, insbesondere bei schwerer oder "melancholischer" Depression. Diese sind u.a. Schlaflosigkeit oder Schlafsucht, Anorexie und Gewichtsverlust (oder gelegentlich Überessen), verringerte Energie und Libido und Störung des normalen Tagesrhythmus von Aktivität, Körpertemperatur und vielen endokrinen Funktionen.
Die Behandlungsregime umfassen üblicherweise die Verwendung von tricyclischen Antidepressiva, Monoaminoxidaseinhibitoren, einigen Psychotropika, Lithiumcarbonat und der Elektrokonvulsivtherapie (ECT) (siehe R. J. Baldessarini in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Auflage, Kapitel 19, McGraw-Hill, 1996, für einen Überblick). Seit kurzem werden neue Klassen von Antidepressiva entwickelt, einschließlich selektiver Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SSRIs), spezifischer Monoamin-Wiederaufnahmeinhibitoren und 5-HT_1A-Rezeptor-Agonisten, -Antagonisten und -Partialagonisten.
Angst ist ein emotionaler Zustand, der durch Empfindungen wie Besorgnis und Furcht, begleitet von physischen Symptomen, wie z.B. Tachykardie, höherer Atmungsfrequenz, Schweißbildung und Zittern, gekennzeichnet ist. Es ist eine normale Emotion, wenn sie jedoch stark und hinderlich ist, wird sie pathologisch.
Angstzustände werden im Allgemeinen mit sedativen Benzodiazepin-Anxiolytika behandelt. Wirksame Benzodiazepine sind bei Panikstörung sowie bei generalisierter Angststörung wirksam, die Risiken einer damit verbundenen Arzneimittelabhängigkeit können ihre Langzeitanwendung jedoch einschränken. 5-HT_1A-Rezeptor-Partialagonisten besitzen ebenfalls eine geeignet anxiolytische und andere psychotrope Wirkung und eine geringere Wahrscheinlichkeit für Sedation und Abhängigkeit (siehe R. J. Baldessarini in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Auflage, Kapitel 18, McGraw-Hill, 1996, für einen Überblick).
Neurokinin-1(NK-1; Substanz P)-Rezeptor-Antagonisten werden zur Behandlung einer Reihe von physiologischen Störungen, die mit einem Überschuss oder Ungleichgewicht an Tachykininen und insbesondere Substanz P in Verbindung stehen, entwickelt. Beispiele für solche Zustände sind u.a. Störungen des Zentralnervensystems, wie z.B. Angst, Depression und Psychose (siehe zum Beispiel die Internationalen (PCT) Patentschriften Nr. WO 95/16679, WO 95/18124 und WO 95/23798).
Es kann daher erstrebenswert sein, die Behandlung von Depression und/oder Angst durch Verwendung einer Kombination aus einem Tachykinin-Antagonisten und einem Antidepressivum und/oder Anxiolytikum zu untersuchen. Tatsächlich wurde ein solches Desiderat bereits in der Internationalen (PCT) Patentschrift Nr. WO 96/24353 (veröffentlicht am 15. August 1996) in Betracht gezogen, worin Verfahren zur Behandlung psychiatrischer Störungen durch Verwendung einer Kombination aus einem Tachykinin-Antagonisten und einem Serotonin-Agonisten oder einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitor offenbart werden. Die Offenbarung der WO 96/24353 enthält jedoch keinerlei Aussage darüber, ob die beanspruchte Kombination irgendeine Wirksamkeit besitzt, und es findet sich kein Hinweis auf eine spezielle Kombination, welche die antidepressiven oder anxiolytischen Wirkungen der einzelnen therapeutischen Mittel steigern könnte. Die WO 96/24353 gibt weder einen klaren Hinweis darauf, welche Klasse von Tachykininantagonisten (z.B. NK-1-, NK-2- oder NK-3-Rezeptor-Antagonisten) in den offenbarten Kombinationen von Nutzen sein würde, noch, wie ein Durchschnittsfachmann geeignete Verbindungen zur Verwendung in Kombination mit einem Serotonin-Agonisten oder einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitor erkennen kann. Darüber hinaus existiert keine Aussage, die es einem Durchschnittsfachmann ermöglichen würde, diese Verbindungen mit verlängerter Wirkung nach der oralen Verabreichung zur Verwendung in den beanspruchten Kombinationen zu identifizieren. Die WO 96/24353 erwähnt allenfalls lediglich in einem Dokument, was bereits im Stand der Technik bekannt war, nämlich dass Tachykinin-Antagonisten bei der Behandlung von psychiatrischen Störungen von Nutzen sein können und dass Serotonin-Agonisten und selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren bei der Behandlung psychiatrischer Störungen wirksam sind.
Es besteht daher ein Bedarf an einer wirksamen Kombination aus einem Antidepressivum und/oder einem Anxiolytikum mit einem NK-1-Rezeptor-Antagonisten, wobei die Kombination eine unerwartete und vorteilhafte antidepressive oder anxiolytische Wirkung ergibt. Solche Kombinationen können zum Beispiel eine erhöhte antidepressive oder anxiolytische Wirkung ergeben. Sie können auch für einen raschen Wirkungsbeginn sorgen, um die Depression und/oder Angst zu bekämpfen und dadurch eine Verschreibung auf der Grundlage der Notwendigkeit zu ermöglichen.
Es wurde entdeckt, dass ZNS-penetrierende NK-1-Rezeptor-Antagonisten eine unerwartete Wirkung bezüglich der Behandlung und Prävention von Depression und/oder Angst besitzen, wenn sie in Kombination mit einem Antidepressivum oder Anxiolytikum verwendet werden. Obwohl nicht an eine spezielle Funktionstheorie gebunden, wird eine stärkere Wirkung bei der Behandlung oder Prävention einer psychologischen Stressreaktion in einem Tierversuch mit der Arzneistoffkombination beobachtet, als wie von jedem der Arzneistoffe alleine erwartet werden würde. Speziell inhibiert die Kombinationstherapie aus einem ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten, ausgewählt aus den Verbindungen der Formel (I), und einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitor oder einem 5-HT_1A-Rezeptor-Agonisten oder -Antagonisten wirksam die trennungsinduzierten Vokalisierungen bei Meerschweinchen-Jungtieren. Dies ist ein Hinweis auf die Wirksamkeit bei der Behandlung von Depression und/oder Angst. Solche unerwarteten Ergebnisse wären, basierend auf den Offenbarungen des Stands der Technik, nicht vorhergesagt worden.
Die vorliegende Erfindung stellt demgemäß die Verwendung eines ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten (wie er hierin definiert ist) und eines Antidepressivums oder Anxiolytikums zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Depression und/oder Angst zur Verfügung.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die einen ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten (wie er hierin definiert ist) und ein Antidepressivum oder Anxiolytikum zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.
Man wird erkennen, dass der ZNS-penetrierende NK-1-Rezeptor-Antagonist und das Antidepressivum oder Anxiolytikum als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung zur Behandlung oder Prävention von Depression und/oder Angst vorliegen kann. Solche Kombinationspräparate können zum Beispiel die Form einer Zwillingspackung besitzen.
Bei einem weiteren oder alternativen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird daher ein Produkt zur Verfügung gestellt, das einen ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten (wie er hierin definiert ist) und ein Antidepressivum oder Anxiolytikum enthält, als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Depression und/oder Angst.
Man wird erkennen, dass, wenn eine Kombination der vorliegenden Erfindung verwendet wird, sowohl der ZNS-penetrierende NK-1-Rezeptor-Antagonist als auch das Antidepressivum und Anxiolytikum innerhalb eines angemessenen Zeitraums einem Patienten verabreicht werden wird. Die Verbindungen können im selben pharmazeutisch annehmbaren Träger vorliegen und daher gleichzeitig verabreicht werden. Sie können in separaten pharmazeutischen Trägern vorliegen, wie z.B. in herkömmlichen oralen Dosisformen, die gleichzeitig eingenommen werden. Die Bezeichnung "Kombination" umfasst auch den Fall, bei dem die Verbindungen in getrennten Dosisformen zur Verfügung gestellt und sequentiell verabreicht werden. So kann beispielsweise das Antidepressivum oder Anxiolytikum als eine Tablette verabreicht werden, und anschließend kann innerhalb eines angemessenen Zeitraums der ZNS-penetrierende NK1-Rezeptor-Antagonist entweder als eine orale Dosisform, wie z.B. eine Tablette, oder als eine sich schnell auflösende orale Dosisform verabreicht werden. Mit "sich schnell auflösende orale Formulierung" ist eine orale Abgabeform gemeint, die sich, wenn auf die Zunge eines Patienten gegeben, innerhalb von 10 Sekunden auflöst.
Mit "angemessener Zeitraum" ist ein Zeitraum gemeint, der nicht über etwa 1 Stunde liegt. Das heißt zum Beispiel, dass, wenn das Antidepressivum oder das Anxiolytikum als eine Tablette bereitgestellt wird, der ZNS-penetrierende NK-1-Rezeptor-Antagonist dann innerhalb einer Stunde entweder in der selben Art von Dosierungsform oder in einer anderen Dosierungsform, die eine effektive Zufuhr des Medikaments gewährleistet, verabreicht werden soll.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eigenen sich zur Behandlung von Depression. So wie hier verwendet, umfasst die Bezeichnung "Depression" Depressionsstörungen, zum Beispiel einzelne episodische oder wiederkehrende schwere Depressionsstörungen und dysthymische Störungen, depressive Neurose und neurotische Depression; melancholische Depression wie u.a. Anorexie, Gewichtsverlust, Schlaflosigkeit und frühmorgendliches Erwachen und psychomotorische Retardierung; atypische Depression (oder reaktive Depression) wie u.a. gesteigerter Appetit, Schlafsucht, psychomotorische Unruhe oder Reizbarkeit, Angst und Phobien; saisonale affektive Störung; oder Bipolarstörungen oder manische Depression, zum Beispiel Bipolar-I-Störung, Bipolar-II-Störung oder cyclothymische Störung.
Andere Gemütsstörungen, die von der Bezeichnung "Depression" umfasst sind, sind u.a. dysthymische Störung mit frühem oder spätem Beginn und mit oder ohne atypische(n) Symptome(n); Demenz vom Alzheimer-Typ mit frühem oder spätem Beginn mit depressiver Stimmung; vaskuläre Demenz mit depressiver Stimmung; durch Alkohol, Amphetamine, Kokain, Halluzinogene, Inhalantien, Opioide, Phencyclidin, Sedativa, Hypnotika, Anxiolytika und andere Substanzen hervorgerufene Gemütsstörungen; schizoaffektive Störung vom depressiven Typ und Anpassungsstörung mit depressiver Reaktion.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Behandlung von Angst. So wie hier verwendet, umfasst die Bezeichnung "Angst" Angststörungen, wie z.B. Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Panik-Vorgeschichte, spezifische Phobien, zum Beispiel spezifische Tierphobien, soziale Phobien, obsessive-kompulsive Störung, Stress-Störungen, einschließlich posttraumatischer Stress-Störung und akuter Stress-Störung, und generalisierte Angststörungen.
"Generalisierte Angst" ist typischerweise definiert als ein längerer Zeitraum (z.B. wenigstens sechs Monate) mit übermäßiger Angst oder Sorge, wobei die Symptome an den meisten Tagen während dieses Zeitraums auftreten. Die Angst und Sorge sind schwer zu kontrollieren und können von Ruhelosigkeit, schneller Erschöpfung, Konzentrationsschwierigkeiten, Reizbarkeit, Muskelverspannung und gestörtem Schlaf begleitet sein.
"Panikstörung" ist definiert als das Auftreten wiederkehrender Panikattacken, gefolgt von wenigstens einem Monat mit andauernder Sorge über das erneute Auftreten einer Panikattacke. Eine "Panikattacke" ist ein bestimmter Zeitraum mit plötzlichem Auftreten von starker Besorgnis, Furcht oder Terror. Während einer Panikattacke kann die Person eine Reihe von Symptomen verspüren, einschließlich Herzklopfen, Schweißausbrüchen, Zittern, Kurzatmigkeit, Brustschmerzen, Übelkeit und Schwindelgefühl. Panikstörungen können mit oder ohne Agoraphobie auftreten.
"Phobien" sind u.a. Agoraphobie, spezifische Phobien und soziale Phobien. "Agoraphobie" ist gekennzeichnet durch eine Angst, an Plätzen oder in Situationen zu sein, von denen ein Entkommen schwierig oder peinlich sein könnte oder wo im Falle einer Panikattacke Hilfe nicht verfügbar sein könnte. Agoraphobie kann ohne eine Panikattacken-Vorgeschichte auftreten. Eine "spezifische Phobie" ist gekennzeichnet durch klinisch bedeutende Angst, die durch den Kontakt mit einem spezifischen gefürchteten Objekt oder einer Situation hervorgerufen wird. Spezifische Phobien sind u.a. die folgenden Unterarten: Tiertypus, hervorgerufen durch Tiere oder Insekten; Umwelttypus, hervorgerufen durch Objekte in der Umwelt, zum Beispiel Stürme, Höhen oder Wasser; Blut-Spritzen-Verletzungs-Typus, hervorgerufen durch den Anblick von Blut oder einer Verletzung oder durch den Anblick oder Erhalt einer Spritze oder einer anderen invasiven medizinischen Behandlung; situativer Typus, hervorgerufen durch eine spezifische Situation, wie z.B. öffentliche Verkehrsmittel, Tunnels, Brücken, Aufzüge, Fliegen, Autofahren oder geschlossene Räume; und ein anderer Typus, bei dem Angst durch andere Reize hervorgerufen wird. Spezifische Phobien können auch als einfache Phobien bezeichnet werden. Eine "soziale Phobie" ist gekennzeichnet durch klinisch bedeutende Angst, die durch das Auftreten bestimmter Arten von sozialen oder Leistungsumständen hervorgerufen wird. Soziale Phobien können auch als soziale Angststörungen bezeichnet werden.
Andere Angststörungen, die von der Bezeichnung "Angst" umfasst sind, sind u.a. Angststörungen, die durch Alkohol, Amphetamine, Koffein, Cannabis, Kokain, Halluzinogene, Inhalantien, Phencyclidin, Sedativa, Hypnotika, Anxiolytika und andere Substanzen hervorgerufen werden, und Anpassungsstörungen mit Angst oder mit einer Mischung aus Angst und Depression.
Angst kann mit oder ohne andere Störungen vorherrschen, wie z.B. Depression in gemischten Angst- und Depressionsstörungen. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eignen sich daher zur Behandlung von Angst mit oder ohne begleitende Depression.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eignen sich insbesondere zur Behandlung oder Prävention von Depression und/oder Angst, wobei die Verwendung eines Antidepressivums oder Anxiolytikums allgemein verschrieben ist. Durch die Verwendung einer Kombination aus einem ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten und einem Antidepressivum oder Anxiolytikum gemäß der vorliegenden Erfindung ist es jetzt auch möglich, Depression und/oder Angst bei Patienten zu behandeln oder zu verhindern, bei denen eine herkömmliche Antidepressiva- oder Anxiolytika-Therapie nicht vollkommen erfolgreich sein könnte oder bei denen eine Abhängigkeit von der Antidepressiva- oder Anxiolytika-Therapie vorherrscht.
Geeignete Klassen von Antidepressiva zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u.a. Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibitoren, selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SSRIs), Monoaminoxidaseinhibitoren (MAOIs), reversible Inhibitoren von Monoaminoxidase (RIMAs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SNRIs), Corticotropin-Freisetzungshormon(CRF)-Antagonisten, α-Adrenorezeptor-Antagonisten und atypische Antidepressiva.
Eine weitere Klasse von Antidepressiva zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSAs). Ein geeignetes Beispiel eines NaSSA ist Mirtazapin.
Geeignete Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibitoren zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u.a. tert.-Amin-Tricyclen und sek.-Amin-Tricyclen. Geeignete Beispiele für tert.-Amin-Tricyclen sind u.a.: Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin und Trimipramin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Geeignete Beispiele für sek.-Amin-Tricyclen sind u.a.: Amoxapin, Desipramin, Maprotilin, Nortriptylin und Protriptylin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Ein weiterer Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibitor zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung ist Reboxetin.
Geeignete selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u.a.: Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertralin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Geeignete Monoaminoxidaseinhibitoren zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u.a.: Isocarboxazid, Phenelzin, Tranylcypromin und Selegilin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Geeignete reversible Inhibitoren von Monoaminoxidase zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u.a.: Moclobemid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Geeignete Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitoren zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u.a.: Venlafaxin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Geeignete CRF-Antagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u.a. diejenigen Verbindungen, die in den Internationalen Patentschriften mit den Nummern WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 und WO 94/13677 beschrieben sind.
Geeignete atypische Antidepressiva zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u.a.: Bupropion, Lithium, Nefazodon, Trazodon und Viloxazin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Ein weiteres geeignetes atypisches Antidepressivum ist Sibutramin.
Andere Antidepressiva zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u.a. Adinazolam, Alaproclat, Amineptin, Amitriptylin/Chlordiazepoxid-Kombination, Atipamezol, Azamianserin, Bazinaprin, Befuralin, Bifemelan, Binodalin, Bipenamol, Brofaromin, Bupropion, Caroxazon, Cericlamin, Cianopramin, Cimoxaton, Citalopram, Clemeprol, Clovoxamin, Dazepinil, Deanol, Demexiptilin, Dibenzepin, Dothiepin, Droxidopa, Enefexin, Estazolam, Etoperidon, Femoxetin, Fengabin, Fezolamin, Fluotracen, Idazoxan, Indalpin, Indeloxazin, Iprindol, Levoprotilin, Litoxetin, Lofepramin, Medifoxamin, Metapramin, Metralindol, Mianserin, Milnacipran, Minaprin, Mirtazapin, Montirelin, Nebracetam, Nefopam, Nialamid, Nomifensin, Norfluoxetin, Orotirelin, Oxaflozan, Pinazepam, Pirlindon, Pizotylin, Ritanserin, Rolipram, Sercloremin, Setiptilin, Sibutramin, Sulbutiamin, Sulpirid, Teniloxazin, Thozalinon, Thymoliberin, Tianeptin, Tiflucarbin, Tofenacin, Tofisopam, Toloxaton, Tomoxetin, Veraliprid, Viqualin, Zimelidin und Zometapin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, und Johanniskraut oder Hypericum perforatum oder Extrakte davon.
Geeignete Klassen von Anxiolytika zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u.a. Benzodiazepine und 5-HT_1A-Agonisten und -Antagonisten, insbesondere 5-HT_1A-Paritalagonisten, und Corticotropin-Freisetzungshormon(CRF)-Antagonisten. Zusätzlich zu den Benzodiazepinen sind andere geeignete Klassen von Anxiolytika nichtbenzodiazepinische Sedativa/Hypnotika, wie z.B. Zolpidem; gemütsstabilisierende Arzneistoffe, wie z.B. Clobazam, Gabapentin, Lamotrigin, Loreclezol, Oxcarbamazepin, Stiripentol und Vigabatrin, und Barbiturate.
Geeignete Benzodiazepine zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u.a.: Alprazolam, Chlordiazepoxid, Clonazepam, Chlorazepat, Diazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam und Prazepam und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Geeignete 5-HT_1A-Rezeptor-Agonisten oder -Antagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u.a. insbesondere die 5-HT_1A-Rezeptor-Partialagonisten Buspiron, Flesinoxan, Gepiron und Ipsapiron und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Ein Beispiel für eine Verbindung mit 5-HT_1A-Rezeptor-Antagonist/Partialantagonist-Wirkung ist Pindolol.
Geeignete CRF-Antagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u.a. diejenigen Verbindungen, die in den Internationalen Patentschriften mit den Nummern WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 und WO 94/13677 beschrieben sind.
Eine weitere Klasse von Anxiolytika zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen mit muskarinischer cholinerger Wirkung. Geeignete Verbindungen in dieser Klasse sind u.a. muskarinische cholinerge m1-Rezeptor-Agonisten, wie z.B. diejenigen, die in den Europäischen Patentschriften mit den Nummern 0 709 093, 0 709 094 und 0 773 021 und in der Internationalen Patentschrift Nr. WO 96/12711 beschrieben sind.
Eine weitere Klasse von Anxiolytika zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, die auf die Ionenkanäle wirken. Geeignete Verbindungen in dieser Klasse sind u.a. Carbamazepin, Lamotrigin und Valproat und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
ZNS-Penetrierende NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind ausgewählt aus denjenigen Verbindungen, die in der Europäischen Patentschrift Nr. 0 577 394 beschrieben sind, d.h. aus Verbindungen der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:

(1) C_1-6-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus:
(a) Heterocyclus, wobei der Heterocyclus ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
(A) Benzimidazolyl,
(B) Imidazolyl,
(C) Isoxazolyl,
(D) Isothiazolyl,
(E) Oxadiazolyl,
(F) Pyrazinyl,
(G) Pyrazolyl,
(H) Pyridyl,
(I) Pyrrolyl,
(J) Tetrazolyl,
(K) Thiadiazolyl,
(L) Triazolyl und
(M) Piperidinyl, und wobei der Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus:
(i) C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Halogen, -CF₃, -OCH₃ oder Phenyl,
(ii) C_1-6-Alkoxy,
(iii) Oxo,
(iv) Thioxo,
(v) Cyano,
(vi) -SCH₃,
(vii) Phenyl,
(viii) Hydroxy,
(ix) Trifluormethyl,
(x) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, wobei m 0, 1 oder 2 ist und R⁹ und R¹⁰ unabhängig ausgewählt sind aus:
(I) Wasserstoff,
(II) C_1-6-Alkyl,
(III) Hydroxy-C_1-6-alkyl und
(IV) Phenyl,
(xi) -NR⁹COR¹⁰, wobei R⁹ und R¹⁰ wie oben definiert sind, und
(xii) -CONR⁹R¹⁰, wobei R⁹ und R¹⁰ wie oben definiert sind, R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
(1) Wasserstoff,
(2) C_1-6-Alkyl,
(3) C_2-6-Alkenyl und
(4) Phenyl, X -O- ist, R4
ist, R⁵ Phenyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit Halogen, R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
(1) Wasserstoff,
(2) C_1-6-Alkyl,
(3) Halogen und
(4) -CF₃, und Y -O-ist und Z Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morpholin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Die Verbindungen der Formel (I) werden die 2- und 3-Substituenten am Morpholinring in der cis-Stellung tragen, wobei die bevorzugte Stereochemie die ist, die in der folgenden allgemeinen Formen gezeigt ist:
Wenn der Benzyloxyrest α-substituiert ist, ist die bevorzugte Stereochemie des α-Kohlenstoffs entweder (R), wenn der Substituent eine Alkylgruppe (z.B. Methyl) ist, oder (S), wenn der Substituent eine Hydroxyalkylgruppe (z.B. Hydroxymethyl) ist.
Sofern nicht anders hierin definiert, sind geeignete Alkylgruppen u.a. geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u.a. Methyl- und Ethylgruppen und geradkettige oder verzweigte Propyl- und Butylgruppen. Spezielle Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl.
Sofern nicht anders hierin definiert, sind geeignete Alkenylgruppen u.a. geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u.a. Vinyl- und Allylgruppen.
Die Bezeichnung "Halogen", so wie hierin verwendet, umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Die Verbindungen zur Verwendung bei dieser Erfindung können ein oder mehrere Asymmetriezentren besitzen und daher als Enantiomere und möglicherweise als Diastereoisomere existieren. Es ist zu verstehen, dass die vorliegende Erfindung die Verwendung aller solchen Isomere und Mischungen davon umfasst.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u.a. Säureadditionssalze, die zum Beispiel durch Mischen einer Lösung der Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säure, wie z.B. Salzsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, gebildet werden können. Salze der Amin gruppen können auch quaternäre Ammoniumsalze umfassen, worin das Amin-Stickstoffatom eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Arylalkylgruppe trägt. Wenn die Verbindung eine saure Gruppe trägt, zum Beispiel eine Carbonsäuregruppe, umfasst die vorliegende Erfindung auch Salze davon, vorzugsweise nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wie z.B. die Natrium-, Kalium- und Calciumsalze davon.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Antidepressiva oder Anxiolytika zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind u.a. diejenigen Salze, die oben in Bezug auf die Salze von ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten beschrieben wurden.
Die vorliegenden Erfindung stellt demgemäß die Verwendung eines wie in Anspruch 1 definierten ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten der Formel (I) und eines Antidepressivums oder Anxiolytikums zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Depression und/oder Angst zur Verfügung.
Bei einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die einen ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten der Formel (I) und ein Antidepressivum oder ein Anxiolytikum zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.
Man wird erkennen, dass der ZNS-penetrierende NK-1-Rezeptor-Antagonist der Formel (I) und ein Antidepressivum oder Anxiolytikum als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung zur Behandlung oder Prävention von Depression und/oder Angst vorliegenden können. Solche Kombinationspräparate können zum Beispiel die Form einer Zwillingspackung haben.
Bei einem weiteren oder alternativen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird daher ein Produkt zur Verfügung gestellt, das einen ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten der Formel (I) und ein Antidepressivum oder Anxiolytikum als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Depression und/oder Angst enthält.
Bei einem bevorzugten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung demgemäß die Verwendung eines ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten der Formel (I) und eines Antidepressivums, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibitoren, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren, Monoaminoxidaseinhibitoren, reversiblen Inhibitoren von Monoaminoxidase, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitoren, Corticotropin-Freisetzungshormon(CRF)-Antagonisten, α-Adrenorezeptor-Antagonisten und atypischen Antidepressiva, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Depression und/oder Angst zur Verfügung.
Bei einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die einen ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten der Formel (I) und ein Antidepressivum, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibitoren, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren, Monoaminoxidaseinhibitoren, reversiblen Inhibitoren von Monoaminoxidase, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitoren, Corticotropin-Freisetzungshormon(CRF)-Antagonisten, α-Adrenorezeptor-Antagonisten und atypischen Antidepressiva, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.
Bei einem weiteren oder alternativen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Produkt zur Verfügung gestellt, das einen ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten der Formel (I) und ein Antidepressivum, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibitoren, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren, Monoaminoxidaseinhibitoren, reversiblen Inhibitoren von Monoaminoxidase, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitoren, Corticotropin-Freisetzungshormon(CRF)-Antagonisten, α-Adrenorezeptor-Antagonisten und atypischen Antidepressiva, enthält, als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Depression und/oder Angst.
Eine besonders bevorzugte Klasse von Antidepressiva sind die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren, daher stellt bei einem weiteren bevorzugten Aspekt die vorliegende Erfindung demgemäß die Verwendung eines ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten der Formel (I) und eines selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitors zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Depression und/oder Angst zur Verfügung.
Bei einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die einen ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten der Formel (I) und einen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitor zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.
Bei einem weiteren oder alternativen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Produkt zur Verfügung gestellt, das einen ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten der Formel (I) und einen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitor enthält, als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Depression und/oder Angst.
Eine besonders bevorzugte Klasse von Anxiolytika sind die 5-HT_1A-Agonisten oder -Antagonisten, insbesondere die 5-HT_1A-Partialagonisten, daher stellt bei einem weiteren bevorzugten Aspekt die vorliegende Erfindung demgemäß die Verwendung eines ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten der Formel (I) und eines 5-HT_1A-Rezeptor-Agonisten oder -Antagonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Depression und/oder Angst zur Verfügung.
Bei einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die einen ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten der Formel (I) und einen 5-HT_1A-Rezeptor-Agonisten oder -Antagonisten zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.
Bei einem weiteren oder alternativen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Produkt zur Verfügung gestellt, das einen ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten der Formel (I) und einen 5-HT_1A-Rezeptor-Agonisten oder -Antagonisten enthält, als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Depression und/oder Angst.
Wie oben angegeben, können der ZNS-penetrierende NK-1-Rezeptor-Antagonist und das Antidepressivum oder Anxiolytikum in einer einzigen pharmazeutischen Zusammensetzung oder alternativ in einzelnen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung formuliert werden.
Man wird erkennen, dass es wünschenswert sein kann, den ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten mit mehr als einem Antidepressivum und/oder Anxiolytikum zu kombinieren. Daher ist eine "Dreifach-Kombinations" oder eine "Mehrfach-Kombinations"-Therapie vom Umfang der vorliegenden Erfindung vorgesehen, zum Beispiel die Verwendung eines ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten der Formel (I) in Kombination mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitor, wie z.B. Fluoxetin, und einer Verbindung mit 5-HT_1A-Antagonist-Wirkung, wie z.B. Pindolol.
Vorzugsweise liegen die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung in Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Waffeln und dergleichen, vor. Zusätzlich können die Wirkstoffe als Granulate oder Pulver zur unvorbereiteten Formulierung als volumendefinierte Lösungen oder Suspensionen dargereicht werden. Alternativ können die Wirkstoffe in fertig hergestellten volumendefinierten Lösungen oder Suspensionen dargereicht werden. Bevorzugte Formen sind Tabletten und Kapseln.
Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z.B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen, wie z.B. Maisstärke, Laktose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, dass der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so dass die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen aus der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu erhalten, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, welche die Auflösung im Magen verhindert und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Eine Vielfalt an Materialien kann für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat umfassen.
Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung eingebracht werden können, sind u.a. wässrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wässrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit essbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnussöl, Erdnussöl oder Sojabohnenöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wässrige Suspensionen sind u.a. synthetische und natürliche Gummen wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Mundhöhle unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, zum Beispiel durch Absorptionswaffeln, verabreicht werden.
Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln oder Waffeln zur oralen Verabreichung sind besonders bevorzugt.
Wenn sie in Kombination entweder als eine einzige oder als getrennte pharmazeutische Zusammensetzungen) verabreicht werden, werden der ZNS-penetrierende NK-1-Rezeptor-Antagonist und ein Antidepressivum oder Anxiolytikum in einem Verhältnis dargereicht, das mit der Manifestierung der erwünschten Wirkungen im Einklang steht. Speziell wird das Gewichtsverhältnis des ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten und des Antidepressivums oder Anxiolytikums zwischen 0,001 bis 1 und 1000 bis 1 und insbesondere zwischen 0,01 bis 1 und 100 bis 1 liegen.
Eine geeignete Dosismenge für den ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten beträgt etwa 0,05 bis 1500 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,25 bis 1500 mg pro Tag und insbesondere etwa 0,25 bis 500 mg pro Tag. Die Verbindungen können in einem Regime bis zu 6 Mal pro Tag, vorzugsweise 1 bis 4 Mal pro Tag, insbesondere 2 Mal pro Tag und speziell einmal pro Tag, verabreicht werden.
Eine geeignete Dosismenge für das Antidepressivum beträgt etwa 0,5 bis 1500 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 2,5 bis 1000 mg pro Tag und speziell etwa 2,5 bis 500 mg pro Tag. Die Verbindungen können in einem Regime bis zu 6 Mal pro Tag, vorzugsweise 1 bis 4 Mal pro Tag, insbesondere 2 Mal pro Tag und speziell einmal pro Tag, verabreicht werden.
Eine geeignete Dosismenge für das Anxiolytikum beträgt etwa 0,5 bis 1500 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 2,5 bis 1000 mg pro Tag und speziell etwa 2,5 bis 500 mg pro Tag. Die Verbindungen können in einem Regime bis zu 6 Mal pro Tag, vorzugsweise 1 bis 4 Mal pro Tag, insbesondere 2 Mal pro Tag und speziell einmal pro Tag, verabreicht werden.
Man wird erkennen, dass die Menge des ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten und des Antidepressivums oder Anxiolytikums, die für die Verwendung zur Behandlung oder Prävention von Depression und/oder Angst benötigt wird, nicht nur mit den speziellen ausgewählten Verbindungen oder Zusammensetzungen, sondern auch mit dem Verabreichungsweg, der Beschaffenheit des behandelten Zustandes und dem Alter und Zustand des Patienten variieren wird und letztlich im Ermessen des Arztes oder Apothekers des Patienten liegen wird.
So wie hier verwendet, umfasst der Begriff "Patient" Tiere mit wirtschaftlicher Bedeutung, wie z.B. Rinder, Schafe und Schweine, insbesondere diejenigen, die Fleisch erzeugen, sowie Haustiere (z.B. Katzen und Hunde), Sporttiere (z.B. Pferde), Zootiere und Menschen, wobei letztere bevorzugt sind.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch die in der EP-A-0 577 394 (oder WO 95/16679) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
So wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "ZNS-penetrierend" NK-1-Rezeptor-Antagonisten, die in der Lage sind, das durch einen NK-1-Rezeptor-Agonisten hervorgerufene Pfotenklopfen bei der Wüstenrennmaus zu inhibieren, wie es hierin nachstehend definiert ist.
Im Wesentlichen wird das Hinterpfotenklopfen bei der Wüstenrennmaus, das durch Infusion des NK-1-Rezeptor-Agonisten GR73632 (d-Ala[L-Pro⁹,Me-Leu¹⁰]-Substanz P-(7-11)) unter Betäubung direkt in die zentralen Ventrikel hervorgerufen wird, inhibiert, wenn ein ZNS-penetrierender NK-1-Rezeptor-Antagonist unmittelbar vor dem GR73632-Reiz intravenös verabreicht wird, wobei das Hinterpfotenklopfen über einen Zeitraum von fünf Minuten im Anschluss an die Erholung von der Betäubung mit einem ID₅₀-Wert von ≤ 3 mg/kg und vorzugsweise mit einem ID₅₀-Wert von ≤ 1 mg/kg inhibiert wird.
Bei einem alternativen Verfahren wird der NK-1-Rezeptor-Antagonist 1 Stunde vor dem GR73632-Reiz oral verabreicht, wobei das Hinterpfotenklopfen über einen Zeitraum von fünf Minuten im Anschluss an die Erholung von der Betäubung mit einem ID₅₀-Wert von ≤ 30 mg/kg und vorzugsweise mit einem ID₅₀-Wert von ≤ 10 mg/kg inhibiert wird.
Die ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind auch bei der Abschwächung von durch Trennung induzierten Vokalisierungen bei Meerschweinchen-Jungtieren wirksam, wie es hierin nachstehend definiert ist.
Im Wesentlichen wird eine Vokalisierungsreaktion bei Meerschweinchen- Jungtieren durch Trennung von ihren Müttern und Wurfgeschwistern hervorgerufen, wobei die Reaktion abgeschwächt wird, wenn 30 Minuten vor der Trennung ein ZNS-penetrierender NK-1-Rezeptor-Antagonist subkutan verabreicht wird, wobei die Vokalisierungen während der ersten 15 Minuten der Trennung mit einem ID₅₀-Wert von ≤ 20 mg/kg, vorzugsweise mit einem ID₅₀-Wert von ≤ 10 mg/kg und insbesondere mit einem ID₅₀-Wert von ≤ 5 mg/kg, abgeschwächt werden.
Bei einem alternativen Verfahren wird der NK-1-Rezeptor-Antagonist 4 Stunden vor der Trennung oral verabreicht, wobei die Vokalisierungen während der ersten 15 Minuten der Trennung mit einem ID₅₀-Wert von ≤ 20 mg/kg, vorzugsweise mit einem ID₅₀- Wert von ≤ 10 mg/kg und insbesondere mit einem ID₅₀-Wert von ≤ 5 mg/kg abgeschwächt werden.
Obwohl in vielen der oben genannten Patentschriften erwähnt wird, dass NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Depression und/oder Angst verwendet werden können, bleibt ein Bedarf an einfachen und verlässlichen Verfahren zur Identifizierung von Verbindungen mit NK-1-Rezeptor-Antagonist-Wirkung, die bei der Behandlung von Depression und/oder Angst wirksam sein würden.
Ein vorklinischer Auswahltest auf antidepressive und/oder anxiolytische Wirkung von ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung umfasst:

a) die Verabreichung eines NK-1-Rezeptor-Antagonisten oder Vehikels an ein Meerschweinchen-Jungtier durch intravenöse, subkutane, intraperitoneale oder orale Wege,
b1) die soziale Isolierung der behandelten Meerschweinchen-Jungtiere durch Trennung von ihrer Mutter und ihren Wurfgeschwistern 30-60 Minuten nach der intravenösen, subkutanen oder intraperitonealen Verabreichung oder
b2) die soziale Isolierung der behandelten Meerschweinchen-Jungtiere durch Trennung von ihrer Mutter und ihren Wurfgeschwistern bis zu 4 Stunden nach der oralen Verabreichung,
c) das Aufzeichnen der Anzahl oder Dauer der Vokalisierungen (Isolationsrufe) während eines angegebenen Zeitraums und der Vergleich der Wirkungen auf Meerschweinchen-Jungtieren, die mit NK-1-Rezeptor-Antagonisten behandelt wurden, mit ihrer eigenen Grundlinie oder mit Meerschweinchen-Jungtieren, die keine Testverbindung oder Vehikel erhielten.

Vorzugsweise wird der NK-1-Rezeptor-Antagonist durch subkutane Injektion oder oral durch eine Magensonde verabreicht.
Ein Vorteil dieses vorklinischen Auswahltests ist, dass das Meerschweinchen ein Säuger mit menschenartiger NK-1-Rezeptor-Pharmakologie ist.
Der hierin beschriebene vorklinische Auswahltest mit Meerschweinchen hat sich nicht nur als empfindlich für die anxiolytischen und antidepressiven Wirkungen von NK-1-Rezeptor-Antagonisten erwiesen, sondern auch für die Wirkungen von etablierten Anxiolytika und Antidepressiva. So zeigten zum Beispiel Buspiron, Diazepam, Fluoxetin und Imipramin alle bei diesem Test Wirkung (ID₅₀ = 0,5 mg/kg s.k., 0,7 mg/kg s.k., 2,7 mg/kg i.p. bzw. 5,4 mg/kg s.k.).
Ein alternativer vorklinischer Auswahltest auf antidepressive und/oder anxiolytische Wirkung von ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung umfasst:

a) die Verabreichung eines NK-1-Rezeptor-Antagonisten oder Vehikels an eine Wüstenrennmaus durch intravenöse, subkutane, intraperitoneale oder orale Wege,
b) die Verabreichung von NK-1-Rezeptor-Agonisten oder Anxiolytika unter Betäubung durch Injektion, wobei die Verabreichung zentral oder systemisch erfolgt, oder das Aussetzen der Wüstenrennmaus Stressfaktoren, wie z.B. Einzelhaltung oder einem Schlag auf die Pfote,
c) das Aufzeichnen der Dauer des wiederholten Hinterpfotenklopfens und der Vergleich der Wirkungen auf Wüstenrennmäuse, die mit NK-1-Rezeptor-Antagonisten behandelt wurden, mit Wüstenrennmäusen, die keine Testverbindung oder Vehikel erhielten.

Vorzugsweise wird der NK-1-Rezeptor-Antagonist durch intravenöse Injektion oder oral durch eine Magensonde verabreicht.
Geeignete NK-1-Rezeptor-Agonisten, die ein wiederholtes Hinterpfotenklopfen hervorrufen, sind u.a. GR73632 (d-Ala[L-Pro⁹, Me-Leu¹⁰]-Substanz P-(1-11)), [Sar⁹, Met(O₂)¹¹]-Substanz P und Substanz P. Geeignete Anxiolytika sind u.a. Pentagastrin und Adrenalin.
Der NK-1-Rezeptor-Antagonist kann intravenös etwa 5 Minuten vor dem Reiz mit dem NK-1-Rezeptor-Agonisten oder dem anxiogenen Mittel oder vor der aversiven Stimulierung verabreicht werden, um die akute Wirkung des NK-1-Rezeptor-Antagonisten zu messen. Wenn eine orale Verabreichung gewählt wird, kann es bevorzugt sein, den NK-1-Rezeptor-Antagonisten wenigstens eine Stunde vor der zentralen Injektion des NK-1-Rezeptor-Agonisten oder des anxiogenen Mittels oder des aversiven Reizes zu verabreichen. Um die zentrale Wirkungsdauer eines NK-1-Rezeptor-Antagonisten zu messen, wird die Testverbindung zweckmäßigerweise etwa 24 Stunden vor der zentralen Injektion des NK-1-Rezeptor-Agonisten oder des anxiogenen Mittels oder dem aversiven Reiz verabreicht.
Obwohl es viele verschiedene Gattungen von Wüstenrennmäusen gibt, ist die bevorzugteste Gattung die Mongolische Wüstenrennmaus (Meriones unguiculatus). Ein Vorteil dieses Tests ist, dass die Wüstenrennmaus ein Säuger mit menschenartiger NK-1-Rezeptor-Pharmakologie ist.
Die hierin beschriebenen vorklinischen Auswahltests haben sich nicht nur als empfindlich für die anxiolytischen und antidepressiven Wirkungen von NK-1-Rezeptor- Antagonisten erwiesen, sondern auch für die Wirkungen eines etablierten Antidepressivums, Imipramin (ID₅₀ = 3,8 mg/kg s.k. nach dem durch Substanz P induzierten Pfotenklopfen) und des Anxiolytikums Buspiron (ID₅₀ = 3,4 mg/kg s.k.).
Die Identifizierung von ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung als Anxiolytika oder Antidepressiva wird folgendermaßen durchgeführt:

(i) Ermittle die Affinität für menschlichen NK-1-Rezeptor in Radioligand-Bindungsuntersuchungen (Test 1); wähle Verbindungen mit einem IC₅₀-Wert von ≤ 10 nM, vorzugsweise einem IC₅₀-Wert von ≤ 2 nM, insbesondere einem IC₅₀-Wert von ≤ 1 nM.
(ii) Ermittle die Wirksamkeit von Verbindungen hinsichtlich ihrer Fähigkeit, die Gefahr-Vokalisierungen bei Meerschweinchen-Jungtieren abzuschwächen (Test 2). Wähle Verbindungen mit einem ID₅₀-Wert von ≤ 20 mg/kg und vorzugsweise einem ID₅₀-Wert von ≤ 10 mg/kg und insbesondere einem ID₅₀-Wert von ≤ 5 mg/kg.

Die Identifizierung von NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung als Anxiolytika oder Antidepressiva wird folgendermaßen durchgeführt:

(i) Ermittle die Affinität für menschlichen NK-1-Rezeptor in Radioligand-Bindungsuntersuchungen (Test 1); wähle Verbindungen mit einem IC₅₀-Wert von ≤ 10 nM, vorzugsweise einem IC₅₀-Wert von ≤ 2 nM, insbesondere einem IC₅₀-Wert von ≤ 1 nM.
(ii) Ermittle die Fähigkeit von Verbindungen, das ZNS zu penetrieren, durch ihre Fähigkeit, das durch zentrale Injektion eines NK-1-Agonisten hervorgerufene Pfotenklopfen bei Wüstenrennmäusen zu inhibieren (Test 3); wähle Verbindungen, die das Pfotenklopfen mit einem ID₅₀-Wert von ≤ 3 mg/kg i.v. und vorzugsweise einem ID₅₀-Wert von ≤ 1 mg/kg i.v., wenn sie unmittelbar vor dem zentralen NK-1-Agonist-Reiz verabreicht werden, oder mit einem ID₅₀-Wert von ≤ 30 mg/kg p.o. und vorzugsweise einem ID₅₀-Wert von ≤ 10 mg/kg p.o. 1 Stunde vor dem Reiz inhibieren.
(iii) Ermittle die zentrale Wirkungsdauer von Verbindungen im Wüstenrennmaus-Pfotenklopf-Test im Anschluss an die intravenöse Verabreichung 24 Stunden vor dem zentralen NK-1-Agonist-Reiz; wähle Verbindungen, die einen ≤ 25fachen Wirksamkeitsverlust aufweisen, verglichen mit dem ID₅₀-Wert, der in dem obigen Schritt (ii) ermittelt wurde, mit der Maßgabe, dass der ID₅₀-Wert ≤ 10 mg/kg i.v. und vorzugsweise ≤ 5 mg/kg i.v. nach 24 Stunden Vorbehandlung beträgt.

Noch weitere bevorzugte Verbindungen zur Verwendung als Anxiolytika oder Antidepressiva können, gemäß einer der oben beschriebenen "Auswahlkaskaden", ausgewählt werden aus denjenigen Verbindungen, die die NK-1-Rezeptorbindungskriterien von Schritt (i) erfüllen, welche zusätzlich eine ≤ 5fache Affinitätsveränderung erfahren, wenn sie in Gegenwart von Humanserumalbumin (HSA) inkubiert werden, um eine nichtspezifische Proteinbindung zu zeigen.
Man wird erkennen, dass, falls erwünscht, die obigen "Auswahlkaskaden" kombiniert werden können. Daher umfasst ein weiteres Verfahren zur Identifizierung von NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung als Anxiolytika oder Antidepressiva die Verwendung von Test 1, Test 2 und Test 3, wobei die hierin definierten Auswahlkriterien miteinbezogen werden.
Besonders wirksame ZNS-penetrierende NK-1-Rezeptor-Antagonisten sind u.a.:
2-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)methyl)morpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)methyl)-3-(S)-phenylmorpholin,
2-(S)-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)methyl)-3-(S)-phenylmorpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)methyl)morpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-4-(5-(N,N-dimethylamino)methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyl-3-(S)-phenylmorpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-4-(5-(N,N-dimethylamino)methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyl-3-(S)-(4-fluorphenyl)morpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(1-monophosphoryl-5-oxo-4H-1,2,4-triazol)methyl)morpholin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-4-(4-N,N-dimethylaminobut-2-inyl)-3-(S)-(4-fluorphenyl)morpholin,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Besonders bevorzugte ZNS-penetrierende NK-1-Rezeptor-Antagonisten der Formel (I) zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, die wirksame NK-1-Rezeptor-Antagonisten sind, d.h. Verbindungen mit einer NK-1-Rezeptor-Affinität (IC₅₀) von weniger als 100 nM. Vorzugsweise hat der NK-1-Rezeptor-Antagonist einen IC₅₀-Wert von ≤ 10 nM, insbesondere einen IC₅₀-Wert von ≤ 2 nM und ganz speziell einen IC₅₀-Wert von ≤ 1 nM.
NK-1-Rezeptor-Bindungstests sind im Stand der Technik gut bekannt. Der folgende Test ist ein solches Protokoll, das auf der Verdrängung der ¹²⁵I-Tyr^B-Substanz P-Bindung an geklonte menschliche NK-1-Rezeptoren in vitro beruht:
TEST 1: NK-1-Rezeptorbindung
Die NK-1-Rezeptorbindungstests werden in intakten Ovarienzellen chinesischer Hamster (CHO), die den menschlichen NK-1-Rezeptor exprimieren, unter Verwendung einer Modifikation der Testbedingungen, die von Cascieri et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 1992, 42, 458, beschrieben wurden, durchgeführt. Typischerweise wird der Rezeptor bei einer Konzentration von 3 × 10⁵ Rezeptoren pro Zelle exprimiert. Die Zellen werden in Monoschichtkultur kultiviert, mit enzymfreier Dissoziationslösung (Speciality Media Inc.) von der Platte gelöst und gewaschen, bevor sie bei dem Test verwendet werden. ¹²⁵I-Tyr⁸-Substanz P (0,1 nM, 2000 Ci/mmol; New England Nuclear) wird in Gegenwart oder Abwesenheit von Testverbindungen (gelöst in 5 μl Dimethylsulfoxid, DMSO) mit 5 × 10⁴ CHO-Zellen inkubiert. Die Ligandenbindung erfolgt in 0,25 ml 50mM Tris-HCl, pH 7,5, das 5 mM MnCl₂, 150 mM NaCl, 0,02% Rinderserumalbumin (Sigma), 50 μg/ml Chymostatin (Peninsula), 0,1 nM Phenylmethylsulfonylfluorid, 2 μg/ml Pepstatin, 2 μg/ml Leupeptin und 2,8 μg/ml Furoylsaccharin enthält. Die Inkubation verläuft bei Raumtemperatur, bis ein Gleichgewicht erreicht ist (> 40 Minuten), und der Rezeptor-Ligand-Komplex wird durch Filtration über GF/C-Filter, die in 0,1%igem Polyethylenimin vorgeweicht worden waren, unter Verwendung eines Tomtek-96-Well-Ernters geerntet. Die nichtspezifische Bindung wird durch Verwendung eines Überschusses an Substanz P (1 μM) ermittelt und stellt < 10% der Gesamtbindung dar.
Pharmakologische Tests zur Untersuchung der antidepressiven oder anxiolytischen Wirkung sind im Stand der Technik gut bekannt. Viele basieren auf der Fähigkeit von Antidepressiva, das Verhalten des Tieres in Stress-Situationen, die normalerweise zu einer verringerten Verhaltensreaktion führen ("erlernte Hilflosigkeit"), wie z.B. bei wiederholten schmerzhaften Schocks, erzwungenem Schwimmen oder Trennung von anderen Tieren, zu festigen. Zum Beispiel kann der folgende Test, der die Inhibierung von durch Trennung induzierten Vokalisierungen bei Meerschweinchen-Jungtieren umfasst, verwendet werden, um die Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Behandlung oder Prävention von Depression und/oder Angst zu untersuchen.
TEST 2: Trennungsinduzierte Vokalisierung
Männliche und weibliche Meerschweinchen-Jungtiere werden während der Untersuchung in Familiengruppen mit ihren Müttern und Wurfgeschwistern gehalten. Die Versuche werden nach der Entwöhnung fortgesetzt, wenn die Jungtiere 2 Wochen alt sind. Bevor sie an einem Versuch teilnehmen, können die Jungtiere ausgelesen werden, um sicherzustellen, dass eine heftige Vokalisierungsreaktion nach der Trennung von den Eltern reproduzierbar hervorgerufen wird. Die Jungtiere werden 15 Minuten lang einzeln in Beobachtungskäfige (etwa 55 cm × 39 cm × 19 cm) in einem Raum, der physikalisch vom Familienkäfig isoliert ist, gesetzt, und die Dauer und/oder die Zahl der Vokalisierung während dieser Grundlinienperiode werden/wird aufgezeichnet. Diejenigen Tiere, die länger als 5 Minuten vokalisieren, können für die Arzneistoffreizuntersuchungen eingesetzt werden (etwa 50% der verfügbaren Jungtiere erfüllen dieses Kriterium möglicherweise nicht). An den Testtagen erhält jedes Jungtier eine orale Dosis oder eine s.k. oder i.p. Injektion der Testverbindung oder des Vehikels und wird dann sofort, typischerweise wenigstens 30 bis 60 Minuten lang (oder bis zu 4 Stunden nach einer oralen Dosis, abhängig von der oralen Pharmakokinetik der Testverbindung), zurück in den Familienkäfig mit seiner Mutter und den Geschwistern gesetzt, bevor eine wie oben beschriebene 15 minütige soziale Isolierung erfolgt. Die Dauer und/oder die Zahl der Vokalisierung an Arzneistoffbehandlungstagen kann als ein Prozentsatz zum Grundlinienwert vor der Behandlung für jedes Tier ausgedrückt werden oder mit Werten verglichen werden, die von mit Vehikel behandelten Tieren erhalten wurden. Die gleichen Subjekte können bis zu 6 Wochen lang einmal wöchentlich erneut getestet werden. Typischerweise erhalten zwischen 6 und 8 Tiere jede Testverbindung in jeder getesteten Dosis.
TEST 3: Pfotenklopftest bei der Wüstenrennmaus (ZNS-Penetration)
ZNS-penetrierende NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung können durch ihre Fähigkeit, das Pfotenklopfen bei Wüstenrennmäusen, das durch anxiogene Mittel (wie z.B. Pentagastrin) oder zentrale Infusion von NK-1-Rezeptor-Agonisten, wie z.B. GR73632, induziert oder durch aversive Stimulierung, wie z.B. Pfotenschlag oder Einzelhaltung, hervorgerufen wird, zu inhibieren, basierend auf dem Verfahren von Rupniak & Williams, Eur. J. Pharmacol., 1994, 265, 179.
Männliche oder weibliche Mongolische Wüstenrennmäuse (35-70 g) werden durch Inhalieren eines Isofluran/Sauerstoff-Gemisches betäubt, um die Freilegung der Drosselvene zu ermöglichen, damit Testverbindungen oder Vehikel mit einem Injektionsvolumen von etwa 5 ml/kg i.v. verabreicht werden können. Alternativ können die Testverbindungen oral oder auf subkutanen oder intraperitonealen Wegen verabreicht werden. Anschließend wird auf der Mittellinie der Kopfhaut ein Einschnitt durchgeführt, um den Schädel freizulegen. Ein anxiogenes Mittel (z.B. Pentagastrin) oder ein selektiver NK-1-Rezeptor-Agonist (z.B. GR73632 (d-Ala[L-Pro⁹,Me-Leu¹⁰]-Substanz P-(7-11)) wird direkt in die Hirnventrikel (z.B. 3 pmol in 5 μl i.c.v., abhängig von der Testsubstanz) durch vertikale Einführung einer 27-Gauge-Nadel mit Manschette bis zu einer Tiefe von 4,5 mm unterhalb des Bregmas eingeflößt. Der Kopfhauteinschnitt wird geschlossen, und man lässt das Tier in einer durchsichtigen Perspex-Beobachtungsbox (etwa 25 cm × 20 cm × 20 cm) sich von der Betäubung erholen. Die Dauer und/oder Intensität des Hinterpfotenklopfens wird anschließend kontinuierlich etwa 5 Minuten lang aufgezeichnet. Alternativ kann die Fähigkeit der Testverbindungen, das durch aversive Stimulation, wie z.B. Pfotenschlag oder Einzelhaltung, hervorgerufene Pfotenklopfen zu inhibieren, durch Verwendung eines ähnlichen Quantifizierungsverfahrens untersucht werden.
Man wird erkennen, dass die ZNS-Penetrierung, wie sie durch diesen Test definiert und hierin verwendet wird, eine Eigenschaft des NK-1-Rezeptor-Antagonisten ist und nicht durch die gemeinsame Verabreichung oder gemeinsame Formulierung des NK-1-Rezeptor-Antagonisten mit einem Träger oder Hilfsstoff, der zur transienten Öffnung der Blut-Hirn-Barriere entwickelt wurde, hervorgerufen wird.
Ein Beispiel eines hierin offenbarten, bei den vorklinischen Screens wirksamen NK-1-Rezeptor-Antagonisten ist die Verbindung 2(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)-phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)methyl)morpholin, deren Herstellung in der Internationalen Patentschrift Nr. WO 95/16679 beschrieben ist.

Bei den oben genannten Tests hat diese Verbindung die folgende Wirksamkeit:

Bindung an menschlichen NK-1-Rezeptor	IC₅₀ = 0,1 nM
Meerschweinchen-Vokalisierung (4 Stunden vor der Behandlung)	ID₅₀ = 0,73 mg/kg p.o.
Wüstenrennmaus-Pfotenklopfen (5 Minuten)	ID₅₀ = 0,36 mg/kg i.v.
Wüstenrennmaus-Pfotenklopfen (24 Stunden)	ID₅₀ = 0,33 mg/kg i.v.

Ein weiteres Beispiel eines hierin offenbarten, bei den vorklinischen Screens wirksamen NK-1-Rezeptors ist die Verbindung 2(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-ethoxy)-4-(5-(N,N-dimethylamino)methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyl-3-(S)-phenylmorpholin, deren Herstellung in der Internationalen Patentschrift Nr. WO 95/18124 beschrieben ist.

Bei den oben genannten Tests hat diese Verbindung die folgende Wirksamkeit:

Bindung an menschlichen NK-1-Rezeptor	IC₅₀ = 0,25 nM
Meerschweinchen-Vokalisierung (4stündige Vorbehandlung)	ID₅₀ = 0,5 mg/kg s.k.
Wüstenrennmaus-Pfotenklopfen (5 Minuten)	ID₅₀ = 0,12 mg/kg i.v.
Wüstenrennmaus-Pfotenklopfen (24 Stunden)	ID₅₀ = 0,17 mg/kg i.v.

Kombinationen aus einem ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten mit den Anxiolytika und Antidepressiva Buspiron und Fluoxetin wurden in dem Meerschweinchen-Vokalisierungstest (Test 3) getestet.
Testverbindung A ist 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-4-(5-(dimethylamino)methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyl-3-(S)-phenylmorpholin.
Testverbindung B ist das weniger wirksame Enantiomer von Testverbindung A, d.h. 2-(S)-1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-4-(5-(dimethylamino)methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyl-3-(R)-phenylmorpholin.
Die Testverbindungen A und B und Buspiron wurden in 0,9%iger Kochsalzlösung gelöst und s.k. in die Flanke verabreicht. Aufgrund der eingeschränkten Löslichkeit wurde Fluoxetin in 0,5%igem Methocel suspendiert und i.p. verabreicht. Das Injektionsvolumen betrug 1 ml/kg.
Ergebnisse
Meerschweinchen-Jungtiere, die von ihren Müttern und Wurfgeschwistern isoliert wurden, äußerten während der ersten 15 Minuten der Trennung eine heftige Vokalisierungsreaktion (Gesamtdauer etwa 8 Minuten während dieses Zeitraums). Die Verabreichung des stark ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten Testverbindung A (0,25 mg/kg s.k.), Buspiron (0,25 mg/kg s.k.) oder Fluoxetin (2 mg/kg i.p.) alleine 30 Minuten zuvor schwächte die durch Trennung hervorgerufenen Vokalisierungen um etwa 25% ab, verglichen mit der durch Verwendung derselben Tier am Vortag ermittelten Grundlinien-Vokalisierungsreaktion. Die gemeinsame Verabreichung von Testverbindung A (0,25 mg/kg s.k.) mit entweder Buspiron (0,25 mg/kg s.k.) oder Fluoxetin (2 mg/kg i.p.) ließ die durch Trennung hervorgerufenen Vokalisierungen nahezu vollständig abklingen (1 & 2). Die NK-1-Rezeptor-Spezifität dieser Wirkung wurde durch das Versagen des weniger aktiven Enantiomers, Testverbindung B (0,25 mg/kg s.k.), die durch Trennung hervorgerufenen Vokalisierungen abzuschwächen, wenn es alleine verabreicht wird, oder die inhibitorische Wirkung von Buspiron (0,25 mg/kg s.k.; 1) zu verstärken, bestätigt.
Die obigen Ergebnisse liefern den Beweis für eine synergistische Wechselwirkung zwischen einem zentral wirkenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten (Testverbindung A) und den Anxiolytika und Antidepressiva Buspiron und Fluoxetin in einem Gefahr-Vokalisierungs-Test mit Meerschweinchen. Dies scheint eine spezifische durch NK-1-Rezepor vermittelte Wechselwirkung zu sein, da die gemeinsame Verabreichung des weniger wirksamen Enantiomers, Testverbindung B, in der gleichen Dosis die Fähigkeit von Buspiron, Vokalisierungen zu inhibieren, nicht steigern konnte. Diese Erkenntnisse liefern den ersten experimentellen Beweis, dass zentral wirkende NK-1-Rezeptor-Antagonisten die therapeutische Reaktion auf klinisch verwendete Anxiolytika und Antidepressiva, einschließlich Mittel, die als Agonisten oder Antagonisten am 5-HT_1A-Rezeptor wirken (wie z.B. Buspiron), und selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren (wie z.B. Fluoxetin), steigern können.
Aus der obigen Beschreibung wird ersichtlich sein, dass ein Vorteil der Kombinationen der vorliegenden Erfindung die orale Bioverfügbarkeit der NK-1-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung in solchen Kombinationen ist. Die pharmakologische Analyse zur Ermittlung der oralen Bioverfügbarkeit der NK-1-Rezeptor-Antagonisten kann durch einfaches Messen der Fähigkeit des NK-1-Rezepor-Antagonisten, durch einen NK-1-Rezeptor-Agonisten hervorgerufenes Pfotenklopfen bei der Wüstenrennmaus nach der oralen Verabreichung des NK-1-Rezeptor-Antagonisten zu inhibieren, erfolgen. Verbindungen mit einem ID₅₀-Wert von ≤ 30 mg/kg p.o. und vorzugsweise einem ID₅₀-Wert von ≤ 10 mg/kg p.o. nach der Verabreichung 1 Stunde vor dem Reiz mit zentralem NK-1-Rezeptor-Agonisten werden als oral wirksam gemäß der vorliegenden Erfindung angesehen.
Eine alternative pharmakokinetische Analyse nutzt die Fähigkeit von ZNS-penetrierenden Rezeptor-Antagonisten, das von Cisplatin hervorgerufene Erbrechen abzuschwächen. Oral wirksame ZNS-penetrierende NK-1-Rezeptor-Antagonisten zeigen diese Wirkung in dem folgenden Test:
TEST 4: Erbrechen beim Frettchen
An einzeln gehaltene männliche Frettchen (1,0-2,5 kg) wird die Dosis oral durch eine Magensonde verabreicht. Zehn Minuten später werden sie mit etwa 100 g Katzenfutter aus der Dose gefüttert. 60 Minuten nach der oralen Dosierung wird Cisplatin (10 mg/kg) i.v. durch einen Drosselvenenkatheter, der unter einer kurzzeitigen Halothan-Betäubung eingeführt worden war, verabreicht. Anschließend wird der Katheter entfernt, die Drosselvene abgebunden und der Hauteinschnitt geschlossen. Die Frettchen erholen sich schnell von der Betäubung und sind nach 10-20 Minuten mobil. Die Tiere werden während der Erholung von der Betäubung und 4 Stunden lang im Anschluss an die Cisplatin-Injektion beobachtet. Die Anzahl an Würg- und Erbrechens-Vorfällen während der 4 Stunden nach der Cisplatin-Verabreichung wird durch geschulte Beobachter aufgezeichnet.
Die orale Bioverfügbarkeit des NK-1-Rezeptorantagonisten wird durch seine Fähigkeit, das von Cisplatin verursachte Erbrechen bei Frettchen nach der oralen Verabreichung zu inhibieren, ermittelt (Test 4). Verbindungen mit einem ID₉₀-Wert von ≤ 3 mg/kg p.o. und vorzugsweise einem ID₉₀-Wert von ≤ 1 mg/kg p.o. werden als oral wirksam gemäß der vorliegenden Erfindung angesehen. So hat zum Beispiel der oben genannte NK-1-Rezeptor-Antagonist 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)methyl)morpholin einen ID₉₀-Wert im Frettchen-Erbrechen-Test (Test 4) von < 3 mg/kg p.o.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung.
Diese Formulierungen können mit getrennten Wirkstoffen oder mit einer Kombination aus Wirkstoffen in einer Zusammensetzung hergestellt werden. Bei solchen Kombinationspräparaten wird der Anteil an dem ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten und dem Antidepressivum oder Anxiolytikum von der Wahl der Wirkstoffe abhängen. BEISPIEL 1: Tabletten, die 50-300 mg NK-1-Antagonist und 5-10 mg Buspiron enthalten
BEISPIEL 2: Tabletten, die 50-300 mg NK-1-Antagonist und 20 mg Fluoxetin enthalten
Die Wirkstoffe, die Cellulose, die Lactose und ein Teil der Maisstärke werden vermischt und mit 10% Maisstärkepaste granuliert. Die resultierende Granulierung wird gesiebt, getrocknet und mit dem Rest der Maisstärke und dem Magnesiumstearat vermischt. Die resultierende Granulierung wird anschließend zu Tabletten verpresst, die 50 mg, 100 mg und 300 mg des ZNS-penetrierenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten pro Tablette enthalten.

Claims

Verwendung eines NK-1-Rezeptorantagonisten und eines Antidepressivums oder Anxiolytikums zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Depression und/oder Angst, wobei der NK-1-Rezeptorantagonist eine Verbindung der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist, wobei: R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) C_1-6-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus: (a) Heterocyclus, wobei der Heterocyclus ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (A) Benzimidazolyl, (B) Imidazolyl, (C) Isoxazolyl, (D) Isothiazolyl, (E) Oxadiazolyl, (F) Pyrazinyl, (G) Pyrazolyl, (H) Pyridyl, (I) Pyrrolyl, (J) Tetrazolyl, (K) Thiadiazolyl, (L) Triazolyl und (M) Piperidinyl, und wobei der Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus: (i) C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Halogen, -CF₃, -OCH₃ oder Phenyl, (ii) C_1-6-Alkoxy, (iii) Oxo, (iv) Thioxo, (v) Cyano, (vi) -SCH₃, (vii) Phenyl, (viii) Hydroxy, (ix) Trifluormethyl, (x) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, wobei m 0, 1 oder 2 ist und R⁹ und R¹⁰ unabhängig ausgewählt sind aus: (I) Wasserstoff, (II) C_1-6-Alkyl, (III) Hydroxy-C_1-6-alkyl und (IV) Phenyl, (xi) -NR⁹COR¹⁰, wobei R⁹ und R¹⁰ wie oben definiert sind, und (xii) -CONR⁹R¹⁰, wobei R⁹ und R¹⁰ wie oben definiert sind, R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Wasserstoff, (2) C_1-6-Alkyl, (3) C_2-6-Alkenyl und (4) Phenyl, X -O- ist, R⁴
ist, R⁵ Phenyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit Halogen, R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Wasserstoff, (2) C_1-6-Alkyl, (3) Halogen und (4) -CF₃, und Y -O- ist und Z Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist.
Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei der NK-1-Rezeptorantagonist 2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)ethoxy-3-(S)-(4-fluorphenyl)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morpholin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Verwendung wie in Anspruch 1 oder 2 beansprucht, wobei das Antidepressivum ausgewählt ist aus Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibitoren, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SSRIs), Monoaminoxidaseinhibitoren (MAOIs), reversiblen Inhibitoren von Monoaminoxidase (RIMAs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SNRIs), Corticotropin-Freisetzungshormon(CRF)-Antagonisten, α-Adrenorezeptorantagonisten, atypischen Antidepressiva und noradrenergen und spezifisch serotonergen Antidepressiva (NaSSAs).
Verwendung wie in Anspruch 3 beansprucht, wobei das Antidepressivum ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitor (SSRI) ist.
Verwendung wie in Anspruch 1 oder 2 beansprucht, wobei das Anxiolytikum ausgewählt ist aus Benzodiazepinen, 5-HT_1A-Agonisten, -Antagonisten oder -Partialagonisten, Corticotropin-Freisetzungshormon(CRF)-Antagonisten und m1-muskarinergen cholinergen Rezeptoragonisten.
Verwendung wie in Anspruch 5 beansprucht, wobei das Anxiolytikum ein 5-HT_1A Agonist, -Antagonist oder -Partialagonist ist.
Eine orale pharmazeutische Zusammensetzung, die einen NK-1-Rezeptorantagonisten und ein Antidepressivum oder Anxiolytikum zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält, dadurch gekennzeichnet, daß der NK-1-Rezeptorantagonist ein wie in Anspruch 1 oder 2 definierter NK-1-Rezeptorantagonist ist.
Ein Produkt, das einen NK-1-Rezeptorantagonisten und ein Antidepressivum oder Anxiolytikum enthält, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, separaten oder sequentiellen Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Depression und/oder Angst, dadurch gekennzeichnet, daß der NK-1-Rezeptorantagonist ein wie in Anspruch 1 oder 2 definierter NK-1-Rezeptorantagonist ist.