NO320388B1 - Oral 2-metyl-thieno-benzodiazepinformulering og fremgangsmate for fremstilling av samme - Google Patents

Oral 2-metyl-thieno-benzodiazepinformulering og fremgangsmate for fremstilling av samme Download PDF

Info

Publication number
NO320388B1
NO320388B1 NO19974363A NO974363A NO320388B1 NO 320388 B1 NO320388 B1 NO 320388B1 NO 19974363 A NO19974363 A NO 19974363A NO 974363 A NO974363 A NO 974363A NO 320388 B1 NO320388 B1 NO 320388B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
approx
formulation
formulation according
olanzapine
hydroxypropylmethylcellulose
Prior art date
Application number
NO19974363A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974363L (no
NO974363D0 (no
Inventor
George R Cochran
Tommy C Morris
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23624847&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO320388(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of NO974363D0 publication Critical patent/NO974363D0/no
Publication of NO974363L publication Critical patent/NO974363L/no
Publication of NO320388B1 publication Critical patent/NO320388B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår en forbedret farmasøytisk elegant tabelettformulering av 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, heretter referert til som olanzapin, og fremgangsmåte for fremstilling av denne.
Olanzapin har vist seg lovende i behandling av psykotiske pasienter og blir for tiden evaluert for dette formål. Visse tablettformuleringer av olanzapin er kjent som beskrevet i US-patent nr. 5.229.382. Det blir imidlertid ønsket med forbedrede orale formuleringer i lys av den fuktighetssensitive, metastabile naturen til olanzapin, tendensen til olanzapin å uønsket misfarges i den kjente tablettformuleringen, og på grunn av den overraskende potente naturen til olanzapin.
Foreliggende oppfinnelse skaffer tilveie en faststoff oralformulering omfattende olanzapin som en aktiv ingrediens intimt blandet med et bulkmiddel; bindemiddel, desintegreirngsmiddel, et tørt bindemiddel og et smøremiddel, kjennetegnet ved at den faste orale formuleringen blir belagt med en polymer valgt fra gruppen bestående av hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, metylhydroksyetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon, dimetylaminoetylmetakrylatmetylakrylatsyreesterkopolymer, etylakrylat-metylmetakrylatkopolymer, metylcellulose og etylcellulose og hvori polymerbelegget ikke inneholder olanzapin.
Det er særlig foretrukket at polymerdekket ikke inneholder polyetylenglykol.
Oppfinnelsen skaffer videre tilveie en fremgangsmåte for fremstilling av en stabil farmasøytisk elegant faststoff oralformulering omfattende olanzapin som en aktiv ingrediens, kjennetegnet ved at den har en et polymerbelegg valgt fra gruppen bestående av hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, metylhydroksyetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon, dimetylaminoetylmetakrylatmetylakrylatsyreesterkopolymer, etylakrylat-metylmetakrylatkopolymer, metylcellulose og etylcellulose, hvori polymerbelegget ikke inneholder glykol, som omfatter en høy skjærvandig våtgranulering med fluidsjikttørking.
Olanzapin, en potent forbindelse som viser lovende aktivitet for anvendelse i behandling i psykotiske pasienter, har tendens til å være metastabil, gjennomgå farmasøytisk uønsket misfarging, og krever forsiktighet for å sikre homogenitet i den ferdige faststofformuleringen.
Søkerne oppdaget at olanzapin gjennomgår uønsket misfarging når den kommer i kontakt med visse eksipienter inkludert pulverblandinger. Misfargingen blir forverret i omgivelsesluft, ved forhøyet temperatur og i fuktige miljøer.
Selv om misfargingsfenomenet ikke innebærer en økning i antall totalt beslektede substanser, blir brunfarging og det flekkede utseendet generelt ikke betraktet å være farmasøytisk akseptabelt til kommersielle formål. Misfargingen er særlig forstyrrende når en tablettformulering blir administrert til en psykotisk pasient, der pasienten særlig kan oppleve det problematisk med endring av utseende av medikamenteringen.
Foreliggende søker oppdaget at ved å belegge den faste orale formuleringen med en polymer valgt fra gruppen bestående av hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, metylhydroksyetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon, dimetylaminoetylmetakrylatmetylakrylatsyreesterkopolymer, etylakrylat-metylmetakrylatkopolymer, metylcellulose, og etylcellulose som et belegg eller underbelegg skaffes det tilveie en jevn, fysikalsk stabililitet som effektivt forhindrer det uønskede misfargingsfenomenet i formuleringen. Formuleringen er mest å foretrekke i tablettform; imidlertid er granulformulering og lignende likeledes ønsket.
De mest foretrukne polymerbeleggene er hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, metylcellulose og etylcellulose. Et særlig foretrukket polymerbelegg er hydroksypropylmetylcellulose.
Det er særlig foretrukket at formuleringen inneholder den mest stabile vannfrie formen av olanzapin, som her blir referert til som II; andre former av olanzapin er imidlertid innbefattet. Form II har et typisk røntgenpulverdiffraksjonsmønster slik det ble representert ved følgende avstand mellom planene: d 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007
Et typisk eksempel på et røntgendiffraksjonsmønster for form II er som følger der det representerer avstand mellom planene og I/I] representerer de typisk relative intensitetene: Røntgendiffraksjonsmønstrene som er angitt her ble oppnådd ved å anvende et Siemens D5000 røntgenpulverdiffraktometer med en kobber bestrålingskilde med bølgelengde X=1-541Å.
Formuleringen inneholder fortrinnsvis hovedsakelig en form II som aktiv ingrediens.
Slik det ble anvendt her refererer begrepet "vesentlig ren" til form II assosiert med mindre enn 5% uønsket polymorf form av olanzapin (heretter referert til som "uønsket form"), fortrinnsvis ca. 2% uønsket form, og mer å foretrekke mindre enn ca. 1% uønsket fonn. "Hovedsakelig ren" form II vil videre inneholde mindre enn ca. 0,5% beslektede substanser, der "beslektede substanser" refererer til uønskede kjemiske urenheter eller resterende oppløsningsmidler eller vann. "Vesentlig ren" form II inneholder fortrinnsvis særlig mindre enn ca. 0,05% innhold av acetonitril, mer å foretrekke mindre enn ca. 0,005% innhold av acetonitril. Form II inneholder fortrinnsvis mindre enn 0,5% assosiert vann.
Slik det ble anvendt her skal begrepet "pattedyr" referere til pattedyrklassen av høyere vertebrater. Begrepet "pattedyr" innbefatter men er ikke begrenset til et menneske. Begrepet "behandling" som det her ble anvendt innbefatter profylakse av den navngitte tilstand eller lindring eller eliminering av tilstanden med en gang den har blitt etablert.
Form II er den mest stabile vannfrie formen av olanzapin kjent og er derfor viktig for kommersiell utvikling av farmasøytisk elegante formuleringer. Olanzapin kan danne en uønsket krystallform i nærvær av visse oppløsningsmidler og eksipienter, og derfor ved å lage sammensetning av oppfinnelsen er det mest ønskelig å fremstille formuleringen ved å anvende en fremgangsmåte som ikke krever oppløsning av olanzapinsubstansen. Den ønskede formen kan bli omdannet til mindre ønskede polymorfe former ved å bringe den i kontakt med metylenklorid f.eks. I tillegg kan f.eks. polyetylenglykol bringes i kontakt med olanzapinsubstansen og dette produserer uønsket misfarging, særlig under fuktige betingelser.
Foreliggende søkere antar at en tørrblandings direktesammenpressingsprosess eller tørrgranulerte prosesser for fremstilling av faste orale formuleringer innebærer en større sjanse for at en dårlig doseuniformitet vil inntreffe. I lys av den potente naturen til olanzapin, er konsekvent doseuniformitet meget viktig. I sammenheng med foreliggende oppfinnelse er det oppdaget at en høy skjærvandig våt granulering med fluidsjikttørking er den mest effektive metoden for å fremstille farmasøytisk elegante, stabile, orale olanzapinformuleringer.
Ubelagte tabletter laget ved omgivelsesbetingelser (tilnærmet 23° og 40% relativ fuktighet) i gule, høytetthets polyetylen flasker viser ingen tegn på misfarging etter 24 timer; dersom imidlertid flasken blir åpnet slik at tabletten blir eksponert til åpen omgivelsesluftbetingelser, da vil misfarging forekomme i løpet av 5 dager.
En ny faststoff oralformulering blir fremstilt som anvendte et hydroksypropylmetylcellulose underbelegg og et hvitfarget belegg. Den nye formuleringen misfarget ikke etter 90 dager i lagring på åpen skål ved 40°, 60°, 40775 % RH, omgivelses-temperatur med 75% RH, eller ved omgivelsestemperaturer med 85% RH. Hydroksypropylmetylcellulosebelegg som er fri for polyetylenglykol er mer foretrukket for å sikre at misfarging ikke forekommer på tablettoverflaten. Den skaffer tilveie en effektiv barriere mellom det hvitfargede belegget som tilveiebringer et akseptabelt medium for trykking og farge på produktet. Hydroksypropylmetylcellulosebelegget tilveiebringer tilstrekkelig barriere for å hindre misfarging som skyldes polyetylenglykol i det hvitfargede belegget. Alternative hvite filmbeleggformler som inneholder alternative plastifiseringsmidler blir evaluert; ingen hadde evne til å forhindre misfarging i alle testbetingelsene etter 90 dagers lagring. Hydroksypropylmetylcellulosebelegget eller underbelegget er en overraskende og viktig komponent i de farmasøytisk elegante faste orale formuleringene av olanzapin.
Et fortynnings- eller bulkmiddel bør velges for å skaffe tilveie en øket tablettstørrelse. En lege kan utnytte kjente metoder for å velge et bulkmiddel som tilveiebringer hardhet, sprøhet og disintegrasjonstid som er tilfredsstillende i farmasøytisk anvendelse. Bulkmidlet bør velges for å skaffe tilveie en tablett som har karaktertrekk som er ønsket av pasienten så vel som er i overensstemmelse med anvendbare regulatoriske retningslinjer.
Et særlig foretrukket fortynningsmiddel eller bulkmiddel er laktose. Forskjellige former av laktose som passer for slike formuleringer innbefatter vannfrie, vannholdige og spraytørkede fonner. Den mest ønskede formen av laktose kan velges basert på ønsket oppløsning, innholdsuniformitet, hardhet, sprøhet og disintegrasjonstid. En person med kunnskap innenfor fagområdet er oppmerksom på de regulatoriske kravene for hardhet, sprøhet og disintegrasjonstid og kan justere fortynningsmidlet eller bulkmidlet ved å anvende kjente teknikker for å oppnå de ønskede fysikalske karaktertrekk.
Formuleringen bør inneholde et bindemiddel for anvendelse i granuleringstrinnet. Fagmannen kan velge et passende bindemiddel basert på akseptabel viskositet, og ønsket hydrering. Hydroksypropylcellulose er særlig foretrukket for anvendelse som et bindemiddel i granuleringstrinnet. Hydroksypropylcellulose kan variere i partikkelstørrelse. Finkvalitetshydroksypropylcellulose er særlig foretrukket i de fleste formuleringene i oppfinnelsen.
Den ønskede formuleringen innbefatter et desintegreirngsmiddel for anvendelse i granuleringen så vel som i kjørende pulver for å forenkle desintegreringsprosessen. Det finnes tallrike kvaliteter tilgjengelig, og kvaliteten kan velges basert på akseptabel satsvariabilitet. Et særlig foretrukket desintegreirngsmiddel er krospovidon. En finkvalitetskrospovidon tilveiebringer særlig ønsket konsistens mellom satsene.
En fagmann kan velge passende tørre bindemidler ved å anvende kjente metoder. Slike bindemidler bør bli valgt for å sikre at tilfredsstillende sprøhet er oppnådd. Det er mest å foretrekke at det tørre bindemidlet er mikrokrystallinsk cellulose; imidlertid kan andre passende tørre bindemidler bli valgt. Slik mikrokrystallinsk cellulose kan være i granulær form.
En fagmann kan velge et passende smøremiddel for å hindre klebing og stikking av
tablettene til presseverktøyet. Et foretrukket smøremiddel er magnesiumstearat.
Fagmannen kan raskt velge andre passende vanndispersjonsfilmbelegg (fargeblanding) for påføring over hydroksypropylmetylcelluloselaget. Fargeblandingen er typisk en tørrblanding av ingredienser som kan bli dispergert i vann og anvendt som et vandig dispersjon til filmbelegg fastformulering. Et eksempel på en typisk fargeblanding omfatter hydroksypropylmetylcellulose, polyetylenglykol, polysorbat 80 og titandioksid.
Tallrike spiselige farger som er kjent innenfor fagområdet passer for trykking av den ferdige formuleringen. En typisk spiselig farge omfatter skjellakk, etylalkohol, isopropylalkohol, n-butylalkohol, propylenglykol, ammoniumhydroksid og FD&C Blue.
Den faste formuleringen blir fortrinnsvis underbelagt med hydroksypropylcellulose, belagt med et fargebelegg og påtrykket med et spiselig blekk. Den faste formuleringen kan bli polert ved å anvende standardmetoder slik som karnaubavoks polering dersom ønskelig.
Olanzapin er effektiv over et vidt doseringsområde, virkelig dose som blir administrert avhenger av tilstanden som blir behandlet. I behandlingen av voksne mennesker, kan f.eks. doseringer fra ca. 0,25 til 50 mg, fortrinnsvis fra 1 til 30 mg, og mest å foretrekke 1 til 20 mg pr. dag bli anvendt. En dose pr. dag er normalt tilstrekkelig, selv om oppdelte doser kan bli administrert. For behandling av sentralnervesystemforstyrrelser, er et doseområde fra 1 til 30 mg, fortrinnsvis 1 til 20 mg pr. dag egnet. Radiomerket form II 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-thieno-[2,3-b][l,5]benzodiazepin, kan bli detektert i salvie og således kan forbindelsen potensielt bli overvåket hos pasienter for å vurdere virkning.
En foretrukket formulering av forbindelsen er en faststoff oral formulering som omfatter fra ca. I til ca. 20 mg olanzapin som aktiv ingrediens, der en slik oral formulering blir belagt med hydroksypropylmetylcellulose. Spesielt foretrukket er en oral formulering som omfatter fra 1 til 20 mg vannfri form II olanzapin som en effektiv mengde av den aktive ingrediensen, forutsatt at en slik fast oral formulering blir belagt med hydroksypropylmetylcellulose.
Den faste orale formuleringen er mest å foretrekke inneholdt i et pakningsmateriale som beskytter formuleringen mot fuktighet og lys. Egnede innpakningsmaterialer innbefatter f.eks. gulfargede høytetthetspolyetylenflasker, gulfargede glassflasker og andre beholdere lagt av et materiale som hemmer passering av lys. Det er mest å foretrekke at innpakningen vil innbefatte en tørkepakke. Beholderen kan bli forseglet med en aluminiumsfolieblister for å tilveiebringe ønsket beskyttelse og opprettholde produktstabilitet.
En studie av hydroksypropylmetylcellulose underbelagte tabletter i en gulfarget flaske som har en tørkemiddelpakke lagret ved strenge, 40°C/75% RH betingelser i 6 måneder viste farmasøytisk akseptabel stabilitet med 0,4% til ca. 1,2% økning i totalt beslektede substanser. Materialene for foreliggende oppfinnelse kan bli innkjøpt eller fremstilt i tallrike prosedyrer som er velkjent innenfor fagområdet. Olanzapin kan bli fremstilt som beskrevet av Chakrabarti i US-patent nr. 5.229.382 ('382), her innbefattet i sin helhet med referanse. Det er mest ønskelig å fremstille en raskt oppløsende formulering som omfatter hovedsakelige ren krystallinsk form II. En hovedsakelig ren krystallinsk form II olanzapin kan bli fremstilt ved å anvende teknikker som her er beskrevet i fremstillingsavsnittet nedenfor.
Metoder for karakterisering av forbindelsen omfatter f.eks.
røntgenpulvermønsteranalyse, termogravimetrisk analyse (TGA), differensialscanning
kalorimetri (DSC), titrametrisk analyse for vann, og H<lj>NMR analyse for oppløsningsinnhold.
Formuleringene ble studert for å sikre at form II polymorf var vesentlig rene ved å anvende UC krysspolarisering/magisk enkelspinning (CP/MAS) NMR. Spektra ble oppnådd ved å anvende Varian Unity 400 MHz spektrometer operert ved en karbonsekvens på 100.577 MHz og utstyrt med et komplett fast aksessoar og Varian 5 mm eller 7 mm VT CP/MAS prober. Målebetingelsene ble optimalisert for olanzapin form II og var som følger: 90° proton r.f. puls 4,5 ms, kontakttid 1,1 ms, pulsrepetisjonstid 5 s, MAS-frekvens 7,0 kHz, spektralvidde 50 kHz, og akvisisjonstid 50 ms. Kjemiske skift ble referert til CH3 av heksametylbenzen (d = 17,3 ppm) ved prøveerstatning. Det ble fastslått at vesentlig ren form II polymorf blir beholdt gjennom formuleringsprosessen som her er angitt. Formuleringene i oppfinnelsen skaffer således tilveie vesentlig ren form II olanzapinpolymorf i en farmasøytisk elegant formulering uten å produsere uønskede polymorf transformasjon.
De følgende eksempler blir angitt med det formål å illustrere og må ikke tolkes som begrensende på rekkevidden av foreliggende oppfinnelse.
Mellomprodukt 1
I en egnet trehalset flaske ble følgende tilsatt:
Dimetylsulfoksid (analytisk) : 6 volumer
Mellomprodukt 1 75 g
N-metylpiperizin (reagens) 6 ekvivalenter
Mellomprodukt 1 kan bli fremstilt ved å anvende metoder som er kjent innenfor fagområdet. Fremstilling av mellomprodukt 1 blir f.eks. beskrevet i <*>382 patentet. En nitrogensprøytelinje under overflaten blir tilført for å fjerne ammoniakk som ble dannet under reaksjonen. Reaksjonen ble oppvarmet til 120°C og holdt ved denne temperatur gjennom hele varigheten av reaksjonen. Reaksjon ble fulgt med HPLC inntil < 5% av mellomprodukt 1 var igjen ureagert. Etter reaksjonen var fullført fikk blandingen anledning til å avkjøles langsomt til 20°C (ca. 2 timer). Reaksjonsblandingen ble deretter overført til en passende trehalset rundbunnet flaske og vannbad. Til denne oppløsningen under risting ble det tilsatt 10 volumer reagenskvalitetsmetanol og reaksjonen ble omrørt ved 20°C i 30 minutter. Tre volumer vann ble langsomt tilsatt i løpet av 30 minutter. Reaksjonsslurryen ble avkjølt til null til 5°C og omrørt i 30 minutter. Produktet ble filtrert og den våte kaken ble vasket med avkjølt metanol. Den våte kappen ble tørket i vakuum ved 45°C over natten. Produktet ble identifisert som teknisk olanzapin.
Utbytte: 76,7%; Patenthet: 98,1%.
Fremstilling 2
Form II
En 270 g prøve av teknisk kvalitet 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin ble suspendert i vandig etylacetat (2,7 L). Blandingen ble oppvarmet til 76°C og holdt ved 76°C i 30 minutter. Blandingen fikk anledning til å avkjøles til 25°C. Det resulterende produktet le isolert ved å anvende vakuumfiltrering. Produktet ble identifisert som form II ved å anvende røntgenpulveranalyse.
Utbytte: 197 g.
Prosessen som er beskrevet over for fremstilling av form II tilveiebringer et farmasøytisk elegant produkt som har potenthet ### 97%, total relaterte substanser < 0,5% og et isolert utbytte på > 73%.
EKSEMPEL 1
En porsjon av hydroksypropylcellulose ble oppløst i renset vann for å danne en oppløsning for granulering. Gjenværende hydroksypropylcellulose (total 4,0% v/v sluttablettvekt), som hadde en ekstra fin kvalitet, ble kombinert med olanzapin (1,18% v/v, laktose (79,32% v/v) og en del av krospovidon (5% v/v) i en høy skjærgranulator. Alle ingrediensene ble sikkert siktet for tilsetning og tørrblandet i granulatoren. Denne blandingen ble deretter granulert med hydroksypropylcelluloseoppløsningen i høy skjærgranulatoren. Granuleringen ble våtlimt ved å anvende standardmetode. Den våte granuleringen ble deretter tørket i en fluidisert sjikttørker og limt. Materialet ble deretter tilsatt i en trommelblander.
De løpende pulverne bestående av mikrokrystallinsk cellulose (granulær) (10% v/v), magnesiumstearat (0,5% v/v) og gjenværende av krospovidon ble tilsatt den limte granuleringen. Blandingen ble blandet og presset sammen med passende verktøy på
tablettsammenpressingsutstyr.
Underbelegg:
Hydroksypropylmetylcellulose (10% v/v) ble blandet med renset vann for å danne en oppløsning. Kjernetabletter ble delt i tilnærmet like seksjoner og spraybelagt med hydroksypropylmetylcelluloseoppløsning. Operasjonen ble gjennomført i en perforert beleggingskjele.
Belegging av kjernetabletter:
Hvit fargeblanding (hydroksypropylmetylcellulose, polyetylenglykol, polysorbat 80 og titandioksid) ble blandet med renset vann for å danne beleggsuspensjonen. Underbelagte
tabletter ble delt i tilnærmet like seksjoner og spraybelagt med beleggsuspensjonen som beskrevet over. Operasjonen ble gjennomført i en perforert beleggingskjele.
De belagte tablettene ble lett støvet med karnaubavoks og påtrykket passende identifikasjon.
EKSEMPEL 2
Fremgangsmåten hovedsakelig som beskrevet over i eksempel 1 ble gjentatt ved å anvende følgende ingredienser for å tilveiebringe farmasøytisk elegant
tablettformuleringer inneholdende hhv. 1, 2,5, 5, 7,5 og 10 mg olanzapin pr. tablett:
1 mg olanzapin pr. tablett:
Olanzapin 2. 5 mg tabletter:
Olanzapin 5, 0 mg tabletter:
Olanza<p>in 7, 5 mg tabletter:
Olanzapin 10. 0 mg tabletter:

Claims (17)

1. Faststoff oralformulering omfattende olanzapin som en aktiv ingrediens intimt blandet med et bulkmiddel; bindemiddel, desintegreringsmiddel, et tørt bindemiddel og et smøremiddel, karakterisert ved at den faste orale formuleringen blir belagt med en polymer valgt fra gruppen bestående av hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, metylhydroksyetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon, dimer<y>laminoet<y>lmetakr<y>latoer<y>]ala<y>lats>Teesterko<p>ol<y>rneT, etylakrylat-metylmetakrylatkopolymer, metylcellulose og etylcellulose og hvori polymerbelegget ikke inneholder olanzapin.
2. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at polymerbelegget blir valgt fra gruppen bestående av hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, metylcellulose og etylcellulose.
3. Formulering ifølge krav 2, karakterisert ved at polymerbelegget er hydroksypropylmetylcellulose.
4. Formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at polymerbelegget er fritt for propylenglykol.
5. Formulering ifølge krav 4, karakterisert ved at bulkmidlet er laktose.
6. Formulering ifølge krav 4, karakterisert ved at bindemidlet er hydroksypropylcellulose og disintegreringsmidlet er crospovidon.
7. Formulering ifølge krav 1-6, karakterisert ved at det tørre bindemidlet er mikrokrysstallinsk cellulose.
8. Formulering ifølge krav 1-7, karakterisert ved at smøremidlet er magnesiumstearat.
9. Formulering ifølge krav 1-8, karakterisert ved at hydroksypropylmetylcellulosebelegget er belagt med et vandig dispersjonsfllmbelegg.
10. Formulering ifølge krav 9, karakterisert ved at den faste formuleringen blir påtrykket ved anvendelse av et spiselig blekk.
11. Formulering ifølge krav 9, karakterisert ved at formuleringen omfatter fra c a. 1 til ca. 3% v/v olanzapin; fra ca. 69,5 til ca. 87,5% v/v laktose; fra ca. 3,5 til ca. 4,5 % v/v hydroksypropylcellulose; fra ca. 4 til ca. 6% v/v krospovidon; fra ca. 9 til ca. 11% v/v mikrokrystallinsk cellulose; og fra ca. 0,25 til ca.
1% magnesiumstearat.
12. Formulering ifølge krav 1-11, karakterisert ved at den faste formuleringen er en tablett.
13. Formulering ifølge krav 12, karakterisert ved at hver tablett tilveiebringer en dose av olanzapin valgt fra gruppen bestående av 1,2,5,5,7,5, 10,15 og 20 mg.
14. Formulering ifølge krav 1-13, karakterisert ved at olanzapin er vesentlig ren form II polymorf som har et typisk røntgenpulverdifrfaksjonsmønster som er representert ved følgende avstand mellom planene: d 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007
15. Fremgangsmåte for fremstilling av en stabil farmasøytisk elegant faststoff oralformulering omfattende olanzapin som en aktiv ingrediens, karakterisert ved at den har en et polymerbelegg valgt fra gruppen bestående av hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, metylhydroksyetylcellulose, natriiimkarboksyme^ hydroksypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon, dimetylammoetylmetakrylamietylakrylatsyreesterkopolymer, etylakrylat-metylmetakrylatkopolymer, metylcellulose og etylcellulose, hvori polymerbelegget ikke inneholder polyetlyenglykol, som omfatter en høy skjærvandig våtgranulering med fluidsjikttørking.
16. Fremgangsmåte ifølge krav IS, karakterisert ved at olanzapin er vesentlig ren form II polymorf som ha et typisk røntgenpulverdiirraksjons-mønster som er representert ved følgende avstand mellom planene: d (A) 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007
17. Faststofformulering ifølge krav 1-14 for anvendelse i behandling av en tilstand valgt fira gruppen bestående av psykose, schizofreni, en schizofri foimforstyrrelse, mild angst, en gastrointestinal forstyrrelse og akutt mani.
NO19974363A 1995-03-24 1997-09-22 Oral 2-metyl-thieno-benzodiazepinformulering og fremgangsmate for fremstilling av samme NO320388B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41046595A 1995-03-24 1995-03-24
PCT/US1996/003918 WO1996029995A1 (en) 1995-03-24 1996-03-22 Oral 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO974363D0 NO974363D0 (no) 1997-09-22
NO974363L NO974363L (no) 1997-11-17
NO320388B1 true NO320388B1 (no) 2005-11-28

Family

ID=23624847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19974363A NO320388B1 (no) 1995-03-24 1997-09-22 Oral 2-metyl-thieno-benzodiazepinformulering og fremgangsmate for fremstilling av samme

Country Status (46)

Country Link
US (4) US5919485A (no)
EP (2) EP1093815B1 (no)
JP (1) JPH11502848A (no)
KR (1) KR100408172B1 (no)
CN (1) CN1178662C (no)
AP (1) AP679A (no)
AR (2) AR002720A1 (no)
AT (3) ATE206924T1 (no)
AU (1) AU696601B2 (no)
BG (1) BG62594B1 (no)
BR (1) BR9607791A (no)
CA (1) CA2216372C (no)
CH (1) CH691217A5 (no)
CO (1) CO4700474A1 (no)
CR (1) CR5278A (no)
CZ (1) CZ296007B6 (no)
DE (3) DE69634053T2 (no)
DK (3) DK0733367T3 (no)
EA (1) EA000938B1 (no)
EE (1) EE03551B1 (no)
EG (1) EG24077A (no)
ES (2) ES2232379T3 (no)
FI (1) FI973749A (no)
GB (1) GB2313783B (no)
HU (1) HU225269B1 (no)
IL (1) IL117611A (no)
IS (1) IS1903B (no)
LT (1) LT4350B (no)
LU (1) LU90115B1 (no)
LV (1) LV11983B (no)
MY (1) MY113440A (no)
NO (1) NO320388B1 (no)
NZ (1) NZ306111A (no)
OA (1) OA10511A (no)
PE (1) PE44997A1 (no)
PL (1) PL188316B1 (no)
PT (2) PT1093815E (no)
RO (1) RO118370B1 (no)
SE (1) SE9703206L (no)
SI (3) SI0733367T1 (no)
SK (1) SK283745B6 (no)
TR (1) TR199701018T1 (no)
TW (1) TW426526B (no)
UA (1) UA44766C2 (no)
WO (1) WO1996029995A1 (no)
ZA (1) ZA962338B (no)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
ID21762A (id) * 1996-09-24 1999-07-22 Lilly Co Eli Formulasi partikel bersaput
US8563522B2 (en) * 1997-07-08 2013-10-22 The Iams Company Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life
US20020035071A1 (en) * 1997-07-08 2002-03-21 Josef Pitha Mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of glucose antimetabolites
US20060116330A1 (en) * 1997-07-08 2006-06-01 The Iams Company Methods of mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of mannoheptulose
US6617321B2 (en) 1997-09-30 2003-09-09 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
US7022698B2 (en) 1999-12-28 2006-04-04 U & I Pharmaceuticals, Ltd. Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof
NZ519926A (en) * 1999-12-28 2004-02-27 Cipla Ltd New polymorphic forms of olanzapine
US6348458B1 (en) 1999-12-28 2002-02-19 U & I Pharmaceuticals Ltd. Polymorphic forms of olanzapine
US6740753B2 (en) 2001-01-04 2004-05-25 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Olanzapine crystal modification
US20030072731A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing starch or dextrin
US20030072729A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Christopher Szymczak Simethicone as weight gain enhancer
US20030070584A1 (en) 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
US8309118B2 (en) 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
GB0203061D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
WO2003086361A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Rapidly dispersing solid oral compositions
ATE500258T1 (de) 2002-05-31 2011-03-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von olanzapin form i
SI21270A (sl) * 2002-07-15 2004-02-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo
US7029112B2 (en) 2002-08-05 2006-04-18 Mars, Incorporated Ink-jet printing on surface modified edibles and products made
US8168170B2 (en) * 2002-10-03 2012-05-01 The Procter And Gamble Company Compositions having an inner core and at least three surrounding layers
PL202856B1 (pl) * 2002-12-20 2009-07-31 Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny
WO2005009407A2 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical formulations of olanzapine
US20050112196A1 (en) * 2003-10-07 2005-05-26 Jianbo Xie Rapidly disintegrating formulation
CA2546200A1 (en) * 2003-11-18 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions
US8877178B2 (en) * 2003-12-19 2014-11-04 The Iams Company Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals
US20050152884A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-14 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria globosum
US8894991B2 (en) * 2003-12-19 2014-11-25 The Iams Company Canine probiotic Lactobacilli
US20050158294A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum
US7785635B1 (en) * 2003-12-19 2010-08-31 The Procter & Gamble Company Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals
ES2253091B1 (es) * 2004-07-27 2007-02-01 Inke, S.A. Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo.
WO2006073886A1 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Eli Lilly And Company Olanzapine pamoate dihydrate
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
PL385455A1 (pl) * 2005-04-22 2008-11-24 Teva Pharmaceuticals Usa,Inc. Doustna rozpadająca się farmaceutyczna tabletka preparatów olanzapiny
EP1885383B1 (en) * 2005-05-31 2016-09-21 IAMS Europe B.V. Feline probiotic bifidobacteria
AR052472A1 (es) * 2005-05-31 2007-03-21 Iams Company Lactobacilos probioticos para felinos
US20070014847A1 (en) * 2005-07-05 2007-01-18 Ahmed Salah U Coated capsules and methods of making and using the same
KR20080039876A (ko) * 2005-07-22 2008-05-07 미리어드 제네틱스, 인크. 높은 약물 충진 제형 및 투여형
WO2007049304A2 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Jubilant Organosys Limited Stable coated pharmaceutical formulation of olanzapine and process for preparing the same
GB0522473D0 (en) * 2005-11-03 2005-12-14 Actavis Group A pharmaceutical formulation
GB0522474D0 (en) 2005-11-03 2005-12-14 Actavis Group A pharmaceutical formulation
ES2279715B1 (es) * 2005-12-26 2008-06-01 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulacion oral de olanzapina.
US7834176B2 (en) 2006-01-26 2010-11-16 Sandoz Ag Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E
WO2007134845A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Synthon B.V. Olanzapine pharmaceutical composition
CN101484141A (zh) * 2006-07-05 2009-07-15 比利姆制药工业和贸易公司 包含抗氧化剂的稳定的奥氮平制剂
CL2007002807A1 (es) * 2006-09-29 2008-04-11 Synthon Bv Composicion farmaceutica en estado solido que comprende olanzapina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y lactosa anhidra; tableta farmaceutica oral; procedimiento de preparacion de dicha tableta, util en el tratamiento de la esquizofren
WO2008093303A2 (en) 2007-02-01 2008-08-07 The Iams Company Method for decreasing inflammation and stress in a mammal using glucose antimetaboltes, avocado or avocado extracts
CN101983055B (zh) * 2008-01-31 2013-05-08 杏林制药株式会社 以咪达那新为有效成分的口腔内速崩片的制造方法
US9771199B2 (en) 2008-07-07 2017-09-26 Mars, Incorporated Probiotic supplement, process for making, and packaging
WO2010111560A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Pax Streamline, Inc. Supersonic cooling system
US8505322B2 (en) * 2009-03-25 2013-08-13 Pax Scientific, Inc. Battery cooling
US20110048048A1 (en) * 2009-03-25 2011-03-03 Thomas Gielda Personal Cooling System
US20110051549A1 (en) * 2009-07-25 2011-03-03 Kristian Debus Nucleation Ring for a Central Insert
US10104903B2 (en) 2009-07-31 2018-10-23 Mars, Incorporated Animal food and its appearance
US8365540B2 (en) * 2009-09-04 2013-02-05 Pax Scientific, Inc. System and method for heat transfer
WO2012153347A2 (en) 2011-05-04 2012-11-15 Zentiva K.S. Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US9517212B1 (en) * 2012-11-15 2016-12-13 Chandra Zaveri Medicated adhesive pad arrangement
CN103919782B (zh) * 2013-01-15 2016-12-28 天津药物研究院有限公司 一种含有奥氮平的药物组合物及其制备方法
DK3043778T3 (da) * 2013-09-13 2017-11-27 Bayer Pharma AG Farmaceutiske sammensætninger, der indeholder refametinib
CN107007559B (zh) * 2017-04-21 2020-05-15 浙江京新药业股份有限公司 一种稳定的口服药物组合物及其制备方法
WO2018222922A1 (en) * 2017-06-02 2018-12-06 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Precipitation resistant small molecule drug formulations
CN113143878A (zh) * 2021-03-19 2021-07-23 杭州新诺华医药有限公司 奥氮平组合物及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4172831A (en) * 1974-11-26 1979-10-30 Lilly Industries Limited Thieno-benzodiazepines
US4115568A (en) * 1974-11-26 1978-09-19 Lilly Industries Limited Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US4820522A (en) * 1987-07-27 1989-04-11 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
ZA922777B (en) * 1991-04-29 1993-10-15 Lilly Co Eli Pharmaceutical formulation containing dirithromycin
JPH05194225A (ja) * 1991-11-07 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 安定化された抗潰瘍剤含有製剤
ATE198891T1 (de) * 1992-05-29 2001-02-15 Lilly Co Eli Thienobenzodiazepinderivate zur behandlung von störungen des zentralnervensystems
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
US5457101A (en) * 1994-06-03 1995-10-10 Eli Lilly And Company Thieno[1,5]benzoidiazepine use
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
US5696115A (en) * 1995-04-21 1997-12-09 Eli Lilly And Company Method for treating nicotine withdrawal

Also Published As

Publication number Publication date
LT97149A (en) 1998-01-26
JPH11502848A (ja) 1999-03-09
DE19681287T1 (de) 1998-03-19
EP1093815B1 (en) 2004-12-15
MX9707186A (es) 1997-11-29
DK109097A (da) 1997-11-12
EP0733367B1 (en) 2001-10-17
RO118370B1 (ro) 2003-05-30
US5919485A (en) 1999-07-06
TW426526B (en) 2001-03-21
ES2232379T3 (es) 2005-06-01
CO4700474A1 (es) 1998-12-29
EA199700260A1 (ru) 1998-02-26
AU696601B2 (en) 1998-09-17
CN1179102A (zh) 1998-04-15
TR199701018T1 (xx) 1998-01-21
US7229643B2 (en) 2007-06-12
US6190698B1 (en) 2001-02-20
NZ306111A (en) 1999-02-25
SI0733367T1 (en) 2002-06-30
FI973749A0 (fi) 1997-09-22
PE44997A1 (es) 1997-10-23
LU90115B1 (fr) 1997-09-10
HUP9800410A2 (hu) 1998-07-28
PT733367E (pt) 2002-03-28
DK173323B1 (da) 2000-07-24
LV11983B (en) 1998-07-20
LT4350B (lt) 1998-05-25
NO974363L (no) 1997-11-17
AR002720A1 (es) 1998-04-29
CH691217A5 (de) 2001-05-31
BG101901A (en) 1998-10-30
AT405606B (de) 1999-10-25
DE69615887D1 (de) 2001-11-22
GB9719817D0 (en) 1997-11-19
HU225269B1 (en) 2006-08-28
BR9607791A (pt) 1998-07-07
OA10511A (en) 2002-04-24
SE9703206D0 (sv) 1997-09-05
AU5428096A (en) 1996-10-16
PL322579A1 (en) 1998-02-02
SK128297A3 (en) 1998-03-04
IS1903B (is) 2003-11-20
GB2313783B (en) 1998-11-18
SI9620041A (sl) 1998-06-30
EE9700328A (et) 1998-06-15
DK0733367T3 (da) 2001-11-26
PL188316B1 (pl) 2005-01-31
CZ300197A3 (en) 1997-12-17
US20010018071A1 (en) 2001-08-30
HUP9800410A3 (en) 2000-01-28
BG62594B1 (bg) 2000-03-31
LV11983A (lv) 1998-03-20
DE69634053T2 (de) 2005-12-22
US20050085462A1 (en) 2005-04-21
CN1178662C (zh) 2004-12-08
IS4565A (is) 1997-09-22
ES2164837T3 (es) 2002-03-01
MY113440A (en) 2002-02-28
CR5278A (es) 1996-07-04
NO974363D0 (no) 1997-09-22
UA44766C2 (uk) 2002-03-15
CZ296007B6 (cs) 2005-12-14
SI1093815T1 (en) 2005-06-30
IL117611A0 (en) 1996-07-23
ZA962338B (en) 1997-09-22
AP679A (en) 1998-09-28
EG24077A (en) 2008-05-11
KR100408172B1 (ko) 2004-02-18
SK283745B6 (sk) 2003-12-02
SE9703206L (sv) 1997-09-05
AR001405A1 (es) 1997-10-22
PT1093815E (pt) 2005-03-31
DE69634053D1 (de) 2005-01-20
AP9701064A0 (en) 1997-10-31
ATE284695T1 (de) 2005-01-15
EP0733367A1 (en) 1996-09-25
KR19980703189A (ko) 1998-10-15
ATA902296A (de) 1999-02-15
CA2216372A1 (en) 1996-10-03
EA000938B1 (ru) 2000-06-26
US6780433B2 (en) 2004-08-24
EE03551B1 (et) 2001-12-17
DK1093815T3 (da) 2005-04-25
CA2216372C (en) 2007-11-20
FI973749A (fi) 1997-09-22
WO1996029995A1 (en) 1996-10-03
GB2313783A (en) 1997-12-10
ATE206924T1 (de) 2001-11-15
IL117611A (en) 2002-05-23
EP1093815A1 (en) 2001-04-25
DE69615887T2 (de) 2002-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO320388B1 (no) Oral 2-metyl-thieno-benzodiazepinformulering og fremgangsmate for fremstilling av samme
AU719788B2 (en) Coated particle formulation
AU719517B2 (en) Method for treating excessive aggression
MXPA97007186A (en) Oral formulation of 2-methyl-tieno-benzodiazep

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired