CN101484141A - 包含抗氧化剂的稳定的奥氮平制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含抗氧化剂而不含内包衣的稳定的奥氮平制剂。在制剂中所用的抗氧化剂是丁基羟基茴香醚。通过使用抗氧化剂稳定的奥氮平制剂不需要内包衣。包衣材料优选为聚乙烯醇基包衣材料，其优选为OpadryAMB。

Description

包含抗氧化剂的稳定的奥氮平制剂
技术领域
本发明涉及包含抗氧化剂而不含内包衣(subcoating)的稳定的奥氮平制剂。通过选择合适的赋形剂和生产技术制备稳定的奥氮平制剂。
背景技术
被称为奥氮平的化合物2-甲基-4-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂
Figure A200680055231D0004082447QIETU
是属于噻吩并苯并二氮杂
Figure A200680055231D0004082447QIETU
衍生物的抗精神病药物。其分子量为312.24。其是黄色结晶固体，几乎不溶于水、微溶于甲醇、可溶于氯仿且易溶于二甲基甲酰胺。
在口服给药后，奥氮平被良好地吸收，并在约6小时内达到峰浓度。在到达体循环(systemic circulation)之前，其被首过代谢大量清除，约40％的剂量被代谢。
在临床剂量范围内，奥氮平显示出线性的动力学。其半衰期范围为21至54小时，表观血浆清除率为12至47L/小时。
每日一次给药奥氮平使得在约一周内得到稳态浓度，其约为单次剂量给药后的浓度的两倍。
奥氮平广泛地分布在整个身体内，分布体积为约1000ml。在7至1100ng/ml的浓度范围内，93％的奥氮平与血浆蛋白结合。
已知由于奥氮平对光和潮湿敏感，因此其配制存在一些困难。
例如，在US 2005288276中，通过使用直接压制获得稳定的药物制剂。与奥氮平相关的稳定性问题之一是活性物质的变色。他们认为变色是由奥氮平水合物导致。为了避免该问题，他们优选不使用溶剂来制备制剂。
在WO 2005009407中，通过用称为乳糖或甘露醇的常规使用的赋形剂将奥氮平包衣从而获得对变色稳定的药物制剂。
在US 6190698中，使用奥氮平的最稳定的无水形式II型奥氮平。其芯制剂首先用不含聚乙二醇的HPMC包衣进行内包衣。用白色混合物(HPMC-PEG-聚山梨酯80-二氧化钛)将经内包衣的片剂包衣。
在US2001/00232、EP0830858、WO98/13027中，使用HPMC作为包衣剂来稳定化，并与奥氮平一起制粒。在那些专利中，为构成稳定的奥氮平片剂，使用HPMC作为包衣剂是必需的。但是在作为本申请的目的的我们的制剂中不需要HPMC。我们的发明提出了使用丁基羟基茴香醚而不使用HPMC。
在专利WO 2004/089313中，提出获得了某些稳定的奥氮平形式，并在有或没有包衣的奥氮平制剂中使用丁基羟基茴香醚。在该专利中，在稳定的奥氮平形式的制剂中使用丁基羟基茴香醚。为此目的，包衣不是必要条件。然而，我们的发明涉及所有需要包衣的不稳定的奥氮平形式。
为了避免奥氮平的稳定性问题，进行上述提及的多项研究。
发明内容
在药物制剂中，丁基羟基茴香醚被用作抗氧化剂。由于它具有抗氧化剂的功能，因此它可能稳定性差的活性物质的一种解决方案。已知奥氮平是具有变色问题的活性物质。当将奥氮平暴露于空气、潮湿和光时，会出现该变色现象。
出人意料地发现在奥氮平制剂中使用一种或多种抗氧化剂不需要内包衣且具有长期稳定性。所述抗氧化剂优选为丁基羟基茴香醚。其它合适的抗氧化剂包括但不限于丁基羟基甲苯、抗坏血酸、没食子酸丙酯等。
丁基羟基茴香醚是广泛使用的抗氧化剂，其通过防止脂肪酸的氧化变质来获得食品、药物和化妆品的长期保存期限(Sang-Hee Jeong，Byung-Yong Kim，Hwan-Goo Kand，Hyun-Ok Ku，Joon-Hyoung Choo，Effects of ButylatedHydroxyanisole On The Development And Functions Of Reproductive System In Rats，Toxicology 208，2005，第50页，49-62)。
丁基羟基茴香醚是预期防止药物剂型与空气的接触的抗氧化剂。在我们的发明中使用比例为0.011％的丁基羟基茴香醚。由于它在醇中具有良好的溶解性。因此将其溶于醇(95％)中，然后将溶液与蒸馏水混合。最后，得到制粒溶液。
本领域已知，为了达到稳定化，已经使用了大量的纤维素聚合物和增塑剂(Farmacia Practica-Remington，2nd Spanish Edition，Uteha，Mexico 1965，第505、506和510页)。另一种方法是使用不含增塑剂的包衣的内包衣(EP 0733367)。我们的发明不需要内包衣来稳定制剂中的奥氮平活性成分。
本发明的其它优点是配制方法花费的时间更少。
本发明的制剂涵盖奥氮平的所有形式、多晶型物、盐、溶剂化物等。
实施例
实施例1：包含奥氮平的制剂的制备
1.溶解丁基羟基茴香醚。
2.用上述制备的制粒溶液将奥氮平和微晶纤维素制粒。
3.干燥经制粒的粉末混合物。
4.将干燥的颗粒过筛，加入组成外相的赋形剂(其过20目筛)。(粘合剂、超崩解剂(superdisintegrator)、填充剂、助流剂、润滑剂)
5.将颗粒和粉末混合物混合。
6.最后，将润滑剂加入制剂中并混合。
7.在压片机中用合适的冲压机将混合物压制，形成片芯。
8.用聚乙烯醇基包衣材料将片芯包衣。
包衣材料优选为聚乙烯醇基包衣材料，其为
Figure A200680055231D0006082543QIETU
 AMB。但也可以使用其它包衣材料。
在我们的制剂中使用微晶纤维素作为填充材料。微晶纤维素衍生物通常在药物制剂用作填充材料。
为了获得更好的溶出速率，在我们的制剂中需要使用超崩解剂。
为了改善制剂的流动性，除了选择湿法制粒方法以外，我们还使用了助流剂。通过使用助流剂，获得了必需的流动性。当流动性改善时，获得了更好的可压性，得到了没有重量差异的片剂。
必须使用润滑剂来避免片剂粘附到冲压机。
为了获得最好的稳定性结果，除了丁基羟基茴香醚作为抗氧化剂外，我们用称为
Figure A200680055231D0006082543QIETU
 AMB white的包衣材料将片芯包衣。
为了提供奥氮平的稳定性，进行了大量的探索和研究。其中的一些已经在上述提及。这些研究针对奥氮平对变色、潮湿、光的敏感性。
与其它的研究不同，我们在制剂中使用丁基羟基茴香醚来避免片剂变色。因为丁基羟基茴香醚是抗氧化剂，并被用于防止空气接触片剂，因此用丁基羟基茴香醚来防止变色。
尽管已知奥氮平对潮湿敏感，但我们仍然通过湿法制粒制备制剂，并且在干燥期间将活性物质暴露于水、热和潮湿中，在40℃下6个月内，在30℃下12个月内，在25℃下24个月内没有稳定性问题。这证实丁基羟基茴香醚在制剂中作用良好。除了丁基羟基茴香醚以外，我们还用
Figure A200680055231D00071
 AMB white将片剂包衣，但不需要如在专利EP0733367中提及的那样对片芯进行内包衣。我们直接包衣片剂，而忽略包衣材料与所述制剂的任何不相容的可能性。
Figure A200680055231D00072
 AMB white也能抵抗潮湿。
根据稳定性结果，在稳定性分析中研究的每个参数都在符合ICH(InternationalCommunity of Harmonization)标准规定的限制范围内。

Claims (19)

1、稳定的奥氮平制剂，其包含抗氧化剂和聚乙烯醇基包衣，条件是不包含内包衣。
2、如权利要求1所述，抗氧化剂为丁基羟基茴香醚。
3、如权利要求1所述，聚乙烯醇基包衣材料为
Figure A200680055231C0002114216QIETU
 AMB。
4、如权利要求2所述，丁基羟基茴香醚的重量为多至总含量的0，01％。
5、如权利要求1所述，制剂为固体剂型的形式。
6、如权利要求5所述，固体剂型为片剂。
7、如权利要求2所述的丁基羟基茴香醚，其被处理溶于一种或多种溶剂中。
8、如权利要求7中所述的一种或多种溶剂，其为乙醇和/或水。
9、使用如权利要求7所述的一种或多种溶剂将奥氮平和填充材料制粒。
10、如权利要求9所述，向所述经制粒的材料中加入一种或多种选自粘合剂、超崩解剂、填充剂、助流剂和润滑剂的药学上可接受的赋形剂。
11、如权利要求10所述的粘合剂，其为纤维素聚合物。
12、如权利要求11所定义，在制剂中作为粘合剂使用的纤维素聚合物为羟丙基纤维素。
13、如权利要求10所述的组合物，其中所述超崩解剂选自超级崩解剂如交联羧甲纤维素钠、淀粉乙醇酸钠或交联聚维酮。
14、如权利要求13所定义，在制剂中所用的超崩解剂为淀粉乙醇酸钠。
15、如权利要求10所述的组合物，其中所述填充剂由纤维素衍生物构成。
16、如权利要求15所定义，纤维素衍生物为Cellactose和/或微晶纤维素Ph101。
17、如权利要求16所定义，纤维素衍生物为微晶纤维素。
18、如权利要求10所述的组合物，其中所述助流剂选自氧化硅衍生物。
19、如权利要求18所定义，所述助流剂为Syloid 244。
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