BG62594B1 - 2-метил-тиено-бензодиазепинова формулировка за приемане презустата и метод за нейното получаване - Google Patents

2-метил-тиено-бензодиазепинова формулировка за приемане презустата и метод за нейното получаване Download PDF

Info

Publication number
BG62594B1
BG62594B1 BG101901A BG10190197A BG62594B1 BG 62594 B1 BG62594 B1 BG 62594B1 BG 101901 A BG101901 A BG 101901A BG 10190197 A BG10190197 A BG 10190197A BG 62594 B1 BG62594 B1 BG 62594B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formulation
olanzapine
formulation according
methylcellulose
hydroxypropylcellulose
Prior art date
Application number
BG101901A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101901A (bg
Inventor
George R. Cochran
Tommy C. Morris
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23624847&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG62594(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of BG101901A publication Critical patent/BG101901A/bg
Publication of BG62594B1 publication Critical patent/BG62594B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

(54) 2-МЕТИЛ-ТИЕНО-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВА ФОРМУЛИРОВКА ЗА ПРИЕМАНЕ ПРЕЗ УСТАТА И МЕТОД ЗА НЕЙНОТО ПОЛУЧАВАНЕ
Област на техниката
Изобретението се отнася до подобрена фармацевтично изискана таблетна формулировка на 2-метил-4- (4-метил-1 -пиперазинил) -1 ОН-тиено[2,3-Ь] [1,5]бензодиазепин, посочен след това като оланзапин и метод за получаването й.
Предшестващо състояние на техниката
Оланзапинът е показвал голяма ефективност при лечението на психично болни. Известни са таблетни формулировки на оланзапин (US 5229382). Желателно е да се подобрят формулировките за приемане през устата по отношение устойчивостта на влага, метастабилността на оланзапина, нежелателното обезцветяване на известната таблетна формулировка от оланзапина, дължащо се на силната му природа.
Техническа същност на изобретението
Изобретението, за което се претендира, осигурява фармацевтично изискана твърда формулировка за приемане през устата, включваща оланзапин, смесен интимно с обемен пълнител, свързващо разлагащо и сухо свързващо вещество, за да осигури трошливост, и смазващо вещество. Тази твърда формулировка е покрита с полимер, избран от групата, включваща хидроксипропилметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, метилхидроксиетилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, поливинилпиролидон, диметиламиноетил метакрилатметилакрилат кисел естер кополимер, етилакрилат-метилметакрилаткополимер, метилцелулоза и етилцелулоза.
В частност се предпочита полимерното покритие да не съдържа полиетиленгликол.
Изобретението осигурява метод за. получаване на фармацевтично изискани, стабилни и твърди оланзапинови формулировки за приемане през устата, притежаващи полимерно покритие, от групата, съдържащата хидроксипропилметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, метилхидроксиетилцелулоза, натриев карбоксиметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, поливинилпиролидон, диметиламиноетил-метакрилатметилакрилат кисел есетр кополимер, етилакрилат-метилметакрилаткополимер, метилцелулоза и етилцелулоза. По методи се използват мокро гранулиране с голяма срязваща сила и флуидно легло за процеса на сушене.
Устойчивото съединение оланзапин показва активност, когато се използва за лечение на психично болни, клоняща към метастабилност, предизвикваща фармацевтично нежелано обезцветяване, което изисква да се подсигури хомогенността на крайната твърда формулировка.
Разкрито е, че оланзапинът предизвиква нежелано обезцветяване, когато контактува с известни инертни пълнители, включващи прахообразни смеси. Обезцветяването се усилва от въздуха на околната среда и повишена температура и влажност на околната среда.
Въпреки че обезцветяването не се получава при увеличаване броя на свързаните общо вещества, появяването на потъмняване и петна обикновено не е приемливо фармацевтично за търговски цели. Обезцветяването е особено обезпокоително, когато таблетната формулировка се прилага спрямо психично болни, което може да бъде особено тревожно вследствие появяването на възможност за подмяна на техните назначени лекарства.
Заявителите разкриват, че покриването на твърдата формулировка за приемане през устата с полимер, избран от групата, включваща хидроксипропилметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, метилхидроксиетилцелулоза, натриева карбоксиметил целулоза, хидроксипропилцелулоза, пливинилпиролидон, диметиламиноетил метакрилатметилакрилат кисел естер кополимер, етилакрилат - метилметакрилат кополимер, метилцелулоза и етилцелулоза, като покритието или субпокритието осигурява постоянна физическа стабилност и ефективно предотвратява нежелателното обезцветяване на формулировката. Найпредпочитано е формулирането в таблетна форма, но и формулирането на гранули и други подобни също е желателно.
По-предпочитани полимерни покрития са хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, метилцелулоза и етилцелулоза. Специално предпочитано полимерно покритие е хидроксипропилметилцелулоза.
Специално предпочитана е тази формулировка, с която съдържа по-стабилната безводна форма на оланзапина, посочена като форма II.
Обмислени са и други форми на оланзапина. Формата II притежава типична рентгенопрахова дифракционна характеристика, представена със следващите междуплоскостни разстояниия:
d
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007
Типичен пример на рентгенодифракционна характеристика на форма II е както следва: където d представлява междуплоскостно разстояние и I/Ι е типичните относителни плътности:
d I/It
10.2689 100.00
8.577 7.96
7.4721 1.41
7.125 6.5
6.1459 3.12
6.071 5.12
5.4849 0.52
5.2181 6.86
5.1251 2.47
4.9874 7.41
4.7665 4.03
4.7158 6.80
4.4787 14.72
4.3307 1.48
4.2294 23.19
4.141 11.28
3.9873 9.01
3.7206 14.04
3.5645 2.27
3.5366 4.85
3.3828 3.47
3.2516 1.25
3.134 0.81
3.0848 0.45
3.0638 1.34
3.0111 3.51
2.8739 0.79
2.8102 1.47
2.7217 0.20
2.6432 1.26
2.6007 0.77
Изложените рентгенови дифракционни характеристики са получени, като се използва рентгенов прахов дифрактометър Simens D5000, притежаващ меден източник на Ка радиация с дължина на вълната λ= 1.541 А.
Формулировката от изобретението за предпочитане съдържа по същество чиста форма II като активен компонент.
Както се използва тук терминът “по същество чиста” се отнася до форма II, свързана с по-малко от около 5% нежелана полиморфна форма на оланзапин (тук отбелязана като “нежелана форма”), за предпочитане по-малко от 2% нежелана форма и повече се предпочита по-малко от 1% нежелана форма. По-нататък, “по същество чиста” форма II ще съдържа по-малко от 0.5% свързани вещества, където терминът “свързани вещества” се отнася до нежелателни химически примеси или остатъчен разтворител, или вода. По-специално, по същество чиста форма II за предпочитане съдържа по-малко от 0.05% ацетонитрил, като повече се предпочита по-малко от 0.005% съдържание на ацетонитрил. В допълнение, форма II за предпочитане съдържа помалко от 0.5% свързана вода.
Използваният тук термин “бозайник” означава клас млекопитаещи бозайници от висши гръбначни животни, който включва и хора, но не се ограничава до тях. Терминът “лечение”, както е използван в описанието, включва профилактика на посоченото състояние или подобряване, или отстраняване на състоянието, доказано няко3 га, че съществува.
Форма II е най-стабилната известна безводна форма на оланзапина и затова е важна за развитието на търговията с фармацевтично изискани формулировки. Оланзапинът може да образува нежелателни кристални форми в присъствието на известни разтворители и инертни пълнители. Затова при производството на съставите от изобретението е повече желателно да се приготвя формулировката, като се използва метод, който не изисква разтваряне на оланзапиновата субстанция. Желаната форма II може да бъде превърната в по-малко желани полиморфни форми, например чрез контакт с метиленхлорид. В допълнение полиетиленгликолът например, контактува с оланзапиновата субстанция и предизвиква нежеланото обезцветяване, по-специално при влажни условия.
Сухото смесване непосредствено по време на процеса на пресоване или процесите на сухо гранулиране за получаване на твърдите формулировки съгласно изобретението създават по-голяма възможност за разпространяване на еднообразна некачествена дозировка. Поради устойчивата природа на оланзапина е наложителна еднородност на консистентната доза. Мокрото гранулиране с голяма срязваща сила и с флуидно легло за изсушаване е най-ефективния метод за получаване на фармацевтично изискани стабилни оланзапинови формуриловки за приемане през устата.
Непокрити таблетки, съхранявани при заобикалящите ги условия (приблизително 23°С и 40% относителна влажност) в кехлибарени бутилки от полиетилен висока плътност, не показват признаци на обезцветяване след 24 месеца. Ако бутилката е отворена така, че таблетките да са изложени непосредствено на въздуха на околната среда условия, тогава се осъществява обезцветяване за 5 дни.
Нова твърда формулировка за приемане през устата се получава, като се използва хидроксипропилметилцелулозно субпокритие и покритие с бял цвят. Новата формулировка не се обезцветява след съхраняване в продължение на 90 дни в отворена чаша при 40°С, 60°С, 40°С/75% RH, температура на околната среда с 75% RH или при температура на околната среда с 85% RH. Хидроксипропил метил целулозното покритие, което е свободно от полиетиленгликол, се предпочита, тъй като осигурява необезцевтяване на таблетната повърхност. Създава се ефективна преграда между покритието с бял цвят, което осигурява приемлива среда за отпечатък и изравняване цвета на продукта. Хидроксипропилметилцелулозното покритие осигурява достатъчна преграда за предотвратяване обезцветяващото свойство на полиетиленгликала в покритието с бял цвят. Оценени са алтернативни рецептори на бяло филмово покритие, съдържащи алтернативни пластификатори, които обаче не са способни да предотвратяват обезцветяване при всички условия на изследване след 90 - дневно съхраняване. Ето защо, хидроксипропилметилцелулозното покритие или субпокритие е важен компонент на фармацевтично изисканите твърди формулировки на оланзапина за приемане през устата.
Резредителят или обемният пълнител се избират така, че да се увеличи големината на таблетките. Специалистът може да използва известни методи, за да избере обемния пълнител, който осигурява твърдост, трошливост и време на разлагане, задоволителни за фармацевтичната практика. Обемният пълнител трябва да осигури таблетка, която да притежава желаните характеристики за пациента и да се съобрази с прилаганите регулиращи указания.
Един специално предпочитан разредител или обемен пълнител е лактозата. Различни форми на лактоза са подходящи за такива формулировки, включващи безводни, водни и изсушени форми за разпръскване. По-желана форма на лактоза може да е на базата на желаната разтворимост и задоволителни еднородност, твърдост, трошливост и време за разлагане. Специалистите знаят необходимите изисквания за твърдост, трошливост и време за разлагане и могат да подберат разредителя или обемните пълнители, като използват известни техники, за да се постигнат желаните физични характеристики.
Формулировката включва свързващо вещество, което се използва в етапа на гранулиране. Може да се избере подходящо свързващо вещество на базата на приемлив вискозитет и желана хидратация. Хидроксипропилцелулозата е специално предпочитана за използване като свързващо вещество в етапа на гранулиране и може да варира по отношение размера на частиците. Чиста фракция хидроксипропилцелулоза е специално предпочитана за най-много от претендираните формулировки.
Желаната формулировка включва разлагащ агент, който се използва при гранулирането и в работните прахове, за да се улесни процесът на разлагане. Има различни налични фракции. Фракцията може да се избере по отношение на нейната фармацевтична приемливост. Специално предпочитан разлагащ агент е кросповидонът. Чиста фракция от него осигурява желаната констистенция между отделните порции.
Могат да се изберат подходящи сухи свързващи вещества, като се използват известни методи. С тези вещества е сигурно, че се постига задоволителна трошливост, като повече се предпочита веществото да е микрокристална целулоза. Могат да се изберат и други подходящи сухи свързващи вещества.
Може да се избере подходящо смазващо вещество, за да се предотврати залепване и ръчно сортиране на таблетките при механичното обработване и пресоване. Предпочитано смазващо вещество е магнезиев стеарат.
Специалистът може лесно да избере други подходящи водни дисперсионни филмови покрития (цветна смес) за приложение над хидроксипропилметилцелулозния слой. Обикновено цветната смес е суха смес от компоненти, които могат да се диспергират във вода и да се използват като водна дисперсия на филмово покритие върху твърди формулировки. Един пример на типична цветна смес включва хидроксипропилметилцелулоза, полиетиленгликол, полисорбат 80 и титанов диоксид.
Известни са разнообразни, годни за консумация мастила, които са подходящи при печатане върху крайна формулировка. Например, едно такова типично мастило включва шеллак, етилов алкохол, изопропилов алкохол, η -бутилов алкохол, пропиленов гликол, амониев хидроксид и синя боя FD&C.
Повече се предпочита твърдата формулировка да е субпокрита с хидроксипропилметилцелулоза, покрита с цветно покритие и напечатана с годно за ядене мастило. Ако е желателно, твърдата формулировка може да се полира, като се използват стандартни методи като полиране с карнаубски восък.
Оланзапинът е ефективен при широк дозов обхват, като действително прилаганата доза по същество е в зависимост от условието на лечение. Например, при лечение на възрастни хора могат да бъдат използвани дози от 0.25 до 50 mg, за предпочитане от 1 до 30 mg, като най-много се предпочита от 1 до 23 mg, на ден. Една доза дневно обикновено е достатъчна, въпреки че могат да бъдат прилагани разделени дози. За лечение на заболяване на централната нервна система е подходяща доза от 1 до 30 g, за предпочитане от 1 до 20 mg, на ден. Радиоактивнобелязана форма II на 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)10Н-тиено[2,3-Ь] [1,5] бензодиазепин може да се докаже в слюнката, като по този начин съединението може потенциално да бъде наблюдавано при пациенти, за да се оцени съвместимостта.
Предпочитана формулировка от изобретението е твърда формулировка за приемане през устата, включваща от 1 до 20 mg оланзапин като активен компонент, като формулировката се покрива с хидроксипропилметилцелулоза. Специално предпочитана е формулировка, включваща от 1 до 20 mg безводна форма II на оланзапин като ефективно количество на активния компонент, която е покрита с хидроксипропилметилцелулоза.
Повече се предпочита твърдата формулировка за приемане през устата да бъде включена в опаковъчен материал, който да я защитава от злага и светлина. Например, подходящи опаковъчни материали включват кехлибареноооветени бутилки от полиетилен с висока плътност, кехлибарено оцветени стъклени бутилки и други опаковки от материали, които намаляват преминаването на светлина. Повече се предпочитат опаковки, имащи изсушаващ ефект. Опаковката може да бъде изолирана с ципа от алуминиево фолио, за да се осигури желаната защита и да се поддържа стабилността на продукта.
Изучаване на таблетки, субпокрита с хидроксипропилметилцеулулоза в кехлибаренооцветена бутилка с изсушаваща опаковка, съхранявана при неприятни - 40°С /75% RH, условия за 6 месеца, показва фармацевтично приемлива стабилност при 0.4% до около 1.2% увеличение на общо CBbp3dkrje вещества.
Веществата за осъществяване на изобретението могат да бъдат купени или приготвени по различни, добре известни процедури за специалистите от тая област. Оланзапинът може да се получи както е описано в US 5229382 (*382), вмъкнат тук изцяло чрез цитиране. По-желателно е той да се получава бързо, като се разтваря формулировка, включваща по същество чиста кристална форма II. Такава форма II на оланзапина може да се получи, като се използват техникитец описани в частта “Получаване”.
Методите за характеризиране на съединението включват, например определяне на рентгенова прахова характеристика, термогравиметричен анализ (TGA), диференциална сканираща калориметрия (DSC), титраметричен анализ за вода и H‘-NMR анализ за съдържанието на разтворител.
Формулировките са изследвани, за да се провери, че полиморфната форма II е по същество чиста, като се използва 13С напречна поляризация (магичен ъгъл на изтегляне (CP/MAS)NMR. Спектърът се получава, като се използва спектровеър Varian Unity 400 MHz, работещ при честота на въглерода 100.577 MHz и снабден със спомагателни комплекси твърди вещества и проби Varian 5 mm или 7 mm VT CP/MAS. Условията на измерване са оптимизирани за оланзапиновата форма II и са както следва: 90° протон r.f., пулсация 4.5 ms, контактно време 1.1 ms., време на повторна пулсация 5 s, MAS честота 7.0 kHz, спектрална ширина 50 kHz и време на придобиване 50 ms. Химически премествания са отнесени към СН3 на хексабетилбензена (d=17.3 ppm) чрез заместваща проба. Определено е, че по същество чистата полиморфна форма II се запазва във всяко отношение при процеса на формулиране, за който се претендира тук. Затова формулировките от това изобретение осигуряват по същество чиста полиморфна оланзапинова форма II във фармацевтично изисквана формулировка, без да се получават нежелателни полиморфни трансформации.
Следващите примери са осигурени за целите на илюстрирането и не ограничава обхвата на изобретението.
Примери за изпълнение на изобретението
Получаване 1. Технически чист оланзапин
Полупродукт 1
В подходяща тригьрлена колба се добавят следните съставки: диметилсулфоксид (за анализ): 6 обема;
полупродукт 1:75 g;
N-метилпиперазин (реагент): 6 еквивалента
Полупродъктът 1 може да бъде получен, като се използват методи, известни на квалифицирания специалист. Например, получаването на полупродукт 1 се изследва в US 5229 382.
По разпръскваща тръба, в дълбочина, се добавя азот, за да се отдели образуваният амоняк по време на реакцията. Реакционната смес се загрява до 120°С и се поддържа при тази температура от началото до край по време на взаимодействието. Реакциите се доказват чрез HPLC докато < 5% от полупродукта 1 остава нереагирал. След завършване на реакцията сместа се оставя бавно да се охлади до 20°С (около 2 h). След това реакционната смес се пренася в подходяща тригьрлена облодънна колба и водна баня. При разбъркване към този разтвор се добавят 10 обема от метанолна фракция, след която се разбърква при 20°С в продължение на 30 min. Бавно се добавят 3 обема вода в продължение на около 30 min. Реакционната суспензия се охлажда от 0 до 5°С и се разбърква в продължение на 30 min. Веществото се филтрува, мократа утайка се промива със студен метанол, след което се суши под вакуум цяла нощ при 45°С. Веществото е идентифицирано като технически оланзапин.
Добив: 76.7%; Ефективност: 98.1 % Получаване 2. Форма II
Пробата от 270 g технически чист 2-метал4- (4-метил-1 -пиперазинил) -1 ОН-тиено [2,З-Ь] [ 1,5] бензодиазепин се суспендира в безводен етилов ацетат (2.7 I). Сместа се загрява до 76°С и се поддържа при тази температура в продължение на 30 min. Сместа се оставя да се охлади до 25°С. Полученият продукт се изолира, като се използва вакуумно филтруване. Продуктът се идентифицира като форма II, като се използва рентгенов прахов анализ.
Добив: 197 g.
Описаният процес за получаване на форма II осигурява фармацевтично изискан продукт с ефективност <97 %, общо свързани вещества <0.5% и изолиран добив >73%.
Пример 1. Порция хидроксипропилцелулоза се разтваря в пречистена вода, за да се образува разтвор за гранулиране. Оставащата хидроксипропилцелулоза (общо 4.0 w/w от крайното тегло на таблетката), която е висококачествена и техниечски чиста, се комбинира с олан-запина (1.18% w/w) в гранулатор с голяма срязваща сила. Всички компоненти задължително се пресяват, преди да се добавят и смесят на сухо в гранулатора. След това сместа се гранулира с хидроксипропилцелулозния разтвор в гранулатора с голяма срязваща сила. При гранули райето се извършва мокро сортиране, като се използват стандартни методи. След това мокрият гранулат се изсушава в сушилня с флудизирано легло и се сортира, след което материалът се добавя в резервоара на барабанен смесител.
Външните прахове, съдържащи гранулирана микрокристална целулоза (10% w/w), магнезиев стеарат (0.5% w/w) и остатъкът от кросповидона се добавят към сортирания гранулат. Сместа се приготвя и пресова с подходящ комплект от инструменти в устройство за пресоване на таблетки.
Субпокритие:
Хидроксипропилметилцелулоза (10% w/w) се смесва с пречистена вода, за да се образува разтвор. Сърцевината на таблетките се разделя на приблизително равни части и се напръсква, за да се покрие с хидроксипропилметил-целулозния разтвор. Операцията се осъществява в перфорирана тава за покрития.
Покритие на сърцевина на таблетки
Смес с бял цвят (хидроксипропилметилцелулоза, полиетиленгликол, полисорбат 80 и титанов диоксид) се смесва с пречистена вода, за да се образува суспензионното покритие. Субпокритите таблетки се разделят на приблизително равни части и се напръскват, за да се покрият с описаното суспензионно покритие. Операцията се осъществява в перфорирана тава за покрития.
Покритите таблетки леко се посипват с прах от карнаубски восък и се щамповат с подходящо обозначение.
Пример 2. Процесът, както е описан в пример 1, се повтаря, като се използват следните компоненти, за да се осигурят фармацевтично изискани таблетни формулировки, съдържащи 1, 2.5, 5, 7.5, и 10 mg оланзапин, съответно на таблетка:
mg оланзапин на таблетка:
Наименование на компонентите Количество (mg/таблетка)
Активен компонент 1.0
Оланзапин 1.0
Други компоненти
Лактоза 67.43
Хидроксипропилцелулоза 3.40
Кросповидон 4.25
Микрокристална целулоза 8.50
Магнезиев стеарат Субпокритие 0.42
Хидроксипропилметилце- лулоза 1.70
Покритие
Смес с бял цвят 3.47
Полиране
Карнаубски восък следи
Щамповане
Годно за консумация синьо
мастило следи
Таблетки, оланзапин 2.5 mg
Наименование на Количество
компонентите (mg/таблетка)
Активен компонент
Оланзапин 2.5
Други компоненти
Лактоза 102.15
Хидроксипропилцелулоза 5.20
Кросповидон 6.50
Микрокристална целулоза 13.00
Магнезиев стеарат 0.65
Субпокритие
Хидроксипропилметилце-
лулоза 2.60
Покритие
Смес с бял цвят 5.30
Полиране
Карнаубски восък следи
Щамповане
Годно за консумация
синьо мастило следи
Таблетки, оланзапин 5.0 mg
Наименование на Количество
компонентите (mg/таблетка)
Активен компонент
Оланзапин 5.00
Други компоненти
Лактоза 156.00
Хидроксипропилцелулоза 8.00
Кросповидон 10.00
Микрокристална целулоза 20.00
Магнезиев стеарат 1.00
Субпокритие
Хидроксипропилметилце-
лулоза 4.00
Покритие
Смес с бял цвят 8.16
Полиране
Карнаубски восък следи
Щамповане
Годно за консумация следи
синьо мастило
Таблетки, оланзапин 7.5 mg
Наименование на Количество
компонентите (mg/таблетка)
Активен компонент
Оланзапин 7.5
Други компоненти
лактоза 234.00
Хидроксипропилцелулоза 12.00
Кросповидон 15.00
Микрокристална целулоза 30.00
Магнезиев стеарат 1.50
Субпокритие
Хидроксипропилметил-
целулоза 6.00
Покритие
Смес с бял цвят 12.24
Полиране
Карнабуски восък следи
Щамповане
Годно за консумация
синьо мастило следи
Таблетки, оланзапин 10.0 mg:
Наименование на Количество
компонентите (mg/таблетка)
Активен компонент
Оланзапин 10.00
Други компоненти
лактоза 312.00
Хидроксипропилцелулоза 16.00
Кросповидон 20.00
Микрокристална целулоза 40.00
Магнезиев стеарат 2.50
Субпокритие
Хидроксипропилметилце-
лулоза 8.00
Покритие
Смес с бял цвят 16.32
Полиране
Карнаубски восък следи
Щамповане
Годно за консумация
синьо мастило следи
Патентни претенции

Claims (17)

1. Твърда формулировка за приемане през устата, характеризираща се с това, че включва оланзапин като активен компонент, смесен интимно с обемен пълнител, свързващо, разлагащо вещество и сухо свързващо вещество, за да осигури адекватна трошливост, и смазващо вещество, при което формулировката се покрива с полимер, избран от групата, съдържаща хидроксипропилметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, метилхидроксиетил целулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, поливинилпиролидин, диметиламиноетилметакрилатметилакрилат кисел естер кополимер, етилакрилат-метилметакрилат кополимер, метилцелулоза и етилцелулоза.
2. Формулировка съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че полимерното покритие е от групата, съдържаща хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, метилцелулоза и етилцелулоза.
3. Формулировка съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че полимерното покритие е хидроксипропилметилцелулоза.
4. Формулировка съгласно всяка една от претенциите от 1 до 3, характеризираща се с това, че полимерното покритие е свободно от пропиленгликол.
5. Формулировка съгласно претенция 4, характеризираща се с това, че обемният пълнител е лактоза.
6. Формулировка съгласно претенция 4, характеризираща се с това, че свързващото вещество е хидроксипропилцелулоза и разлагащото вещество е кросповидон.
7. Формулировка съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че сухото свързващо вещество е микрокристална целулоза.
8. Формулировка съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че смазващото вещество е магнезиев стеарат.
9. Формулировка съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че хидроксипропилметилцелулозата е субпокритие, което понататък се покрива с филмово покритие от водна дисперсия.
10. Формулировка съгласно претенция 9, характеризираща се с това, че твърдата формулировка се щампова, като се използва годно за консумация мастило.
11. Формулировка съгласно претенция 9, характеризираща се с това, че включва 1 - 3 % w/w оланзапин, от 69.5 до 87.5% w/w лактоза; 3.5 4.5% w/w хидроксипропилцелулоза; 4-6% w/ w кросповидон; 9-11% w/w микрокристална целулоза и 0.25 - 1 % магнезиев стеарат.
12. Формулировка съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че твърдата формулировка е таблетка.
13. Формулировка съгласно претенция 12, характеризираща се с това, че всяка таблетка осигурява доза от оланзапин, избрана от групата, включваща 1,2.5,5,7.5, 10, 15 и 20 mg.
14. Формулировка съгласно претенция 1, характеризираща се с това че оланзапинът е по същество чиста полиморфна форма II с типична рентгенопрахова дифракционна характеристика, както е представена чрез следващите междуплоскостни разстояния:
d (А)
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007
15. Метод за получаване на стабилна фармацевтично изискана твърда формулировка за приемане през устата, характеризиращ се с това, че формулировката съдържа оланзапин като активен компонент и има полимерно покритие от групата, включваща хидроксипропилметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, метилхидроксиетилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, поливинилпиролидон, диметиламиноетил-метакрилатметилакрилат кисел естер кополимер, етилакрилат метилметакрилат кополимер, метилцелулоза и етилцелулоза, и че включва мокро гранулиране с голяма срязваща сила и изсушаване във флуидно легло.
16. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че оланзапинът е по същество чиста полиморфна форма II, имаща типична рентгенопрахова дифракционна характеристика както е представена чрез следващите междуплоскостни разстояния:
d (А)
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007
17. Използване на твърда формулировка съгласно претенция 1 при лечение на състояния като психози, шизофрения, шизофренна форма на заболяване, безобидна потиснатост, стомашночревно заболяване и акутна мания.
BG101901A 1995-03-24 1997-09-22 2-метил-тиено-бензодиазепинова формулировка за приемане презустата и метод за нейното получаване BG62594B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41046595A 1995-03-24 1995-03-24
PCT/US1996/003918 WO1996029995A1 (en) 1995-03-24 1996-03-22 Oral 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101901A BG101901A (bg) 1998-10-30
BG62594B1 true BG62594B1 (bg) 2000-03-31

Family

ID=23624847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101901A BG62594B1 (bg) 1995-03-24 1997-09-22 2-метил-тиено-бензодиазепинова формулировка за приемане презустата и метод за нейното получаване

Country Status (46)

Country Link
US (4) US5919485A (bg)
EP (2) EP0733367B1 (bg)
JP (1) JPH11502848A (bg)
KR (1) KR100408172B1 (bg)
CN (1) CN1178662C (bg)
AP (1) AP679A (bg)
AR (2) AR001405A1 (bg)
AT (3) AT405606B (bg)
AU (1) AU696601B2 (bg)
BG (1) BG62594B1 (bg)
BR (1) BR9607791A (bg)
CA (1) CA2216372C (bg)
CH (1) CH691217A5 (bg)
CO (1) CO4700474A1 (bg)
CR (1) CR5278A (bg)
CZ (1) CZ296007B6 (bg)
DE (3) DE19681287T1 (bg)
DK (3) DK0733367T3 (bg)
EA (1) EA000938B1 (bg)
EE (1) EE03551B1 (bg)
EG (1) EG24077A (bg)
ES (2) ES2164837T3 (bg)
FI (1) FI973749A (bg)
GB (1) GB2313783B (bg)
HU (1) HU225269B1 (bg)
IL (1) IL117611A (bg)
IS (1) IS1903B (bg)
LT (1) LT4350B (bg)
LU (1) LU90115B1 (bg)
LV (1) LV11983B (bg)
MY (1) MY113440A (bg)
NO (1) NO320388B1 (bg)
NZ (1) NZ306111A (bg)
OA (1) OA10511A (bg)
PE (1) PE44997A1 (bg)
PL (1) PL188316B1 (bg)
PT (2) PT733367E (bg)
RO (1) RO118370B1 (bg)
SE (1) SE9703206D0 (bg)
SI (3) SI9620041A (bg)
SK (1) SK283745B6 (bg)
TR (1) TR199701018T1 (bg)
TW (1) TW426526B (bg)
UA (1) UA44766C2 (bg)
WO (1) WO1996029995A1 (bg)
ZA (1) ZA962338B (bg)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
ID21762A (id) * 1996-09-24 1999-07-22 Lilly Co Eli Formulasi partikel bersaput
US8563522B2 (en) * 1997-07-08 2013-10-22 The Iams Company Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life
US20020035071A1 (en) * 1997-07-08 2002-03-21 Josef Pitha Mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of glucose antimetabolites
US20060116330A1 (en) * 1997-07-08 2006-06-01 The Iams Company Methods of mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of mannoheptulose
US6617321B2 (en) 1997-09-30 2003-09-09 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
PT1246827E (pt) * 1999-12-28 2005-08-31 Cipla Ltd Novas formas polimerficas da olanzapina
US7022698B2 (en) 1999-12-28 2006-04-04 U & I Pharmaceuticals, Ltd. Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof
US6348458B1 (en) 1999-12-28 2002-02-19 U & I Pharmaceuticals Ltd. Polymorphic forms of olanzapine
US6740753B2 (en) 2001-01-04 2004-05-25 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Olanzapine crystal modification
US20030072729A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Christopher Szymczak Simethicone as weight gain enhancer
US20030072731A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing starch or dextrin
US20030070584A1 (en) 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
US8309118B2 (en) 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
GB0203061D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
WO2003086361A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Rapidly dispersing solid oral compositions
SI1513846T1 (sl) 2002-05-31 2011-11-30 Sandoz Ag Postopek za pripravo olanzapina form I
SI21270A (sl) * 2002-07-15 2004-02-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo
US7029112B2 (en) * 2002-08-05 2006-04-18 Mars, Incorporated Ink-jet printing on surface modified edibles and products made
US8168170B2 (en) * 2002-10-03 2012-05-01 The Procter And Gamble Company Compositions having an inner core and at least three surrounding layers
PL202856B1 (pl) * 2002-12-20 2009-07-31 Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny
WO2005009407A2 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical formulations of olanzapine
EP1670441A4 (en) * 2003-10-07 2012-05-02 Andrx Pharmaceuticals Llc FAST RESOLUTION FORMULATION
CA2546200A1 (en) * 2003-11-18 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions
US20050158294A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum
US8877178B2 (en) * 2003-12-19 2014-11-04 The Iams Company Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals
US8894991B2 (en) * 2003-12-19 2014-11-25 The Iams Company Canine probiotic Lactobacilli
US7785635B1 (en) 2003-12-19 2010-08-31 The Procter & Gamble Company Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals
US20050152884A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-14 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria globosum
ES2253091B1 (es) * 2004-07-27 2007-02-01 Inke, S.A. Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo.
SI1838716T1 (sl) 2005-01-05 2011-10-28 Lilly Co Eli Olanzapin pamoat dihidrat
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
US20060240101A1 (en) * 2005-04-22 2006-10-26 Shubha Chungi Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine
AU2006253007B2 (en) * 2005-05-31 2012-12-20 Alimentary Health Ltd Feline probiotic Bifidobacteria
AU2006253006B8 (en) * 2005-05-31 2011-09-15 Alimentary Health Ltd Feline probiotic Lactobacilli
US20070014847A1 (en) * 2005-07-05 2007-01-18 Ahmed Salah U Coated capsules and methods of making and using the same
BRPI0613611A2 (pt) * 2005-07-22 2011-01-18 Myriad Genetics Inc formulações de alta concentração de fármaco e formas de dosagens
WO2007049304A2 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Jubilant Organosys Limited Stable coated pharmaceutical formulation of olanzapine and process for preparing the same
GB0522474D0 (en) 2005-11-03 2005-12-14 Actavis Group A pharmaceutical formulation
GB0522473D0 (en) * 2005-11-03 2005-12-14 Actavis Group A pharmaceutical formulation
ES2279715B1 (es) * 2005-12-26 2008-06-01 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulacion oral de olanzapina.
US7834176B2 (en) 2006-01-26 2010-11-16 Sandoz Ag Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E
WO2007134845A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Synthon B.V. Olanzapine pharmaceutical composition
ATE465720T1 (de) * 2006-07-05 2010-05-15 Bilim Ilac Sanayii Ve Ticaret Stabile olanzapin-formulierung mit antioxidantien
AR063043A1 (es) * 2006-09-29 2008-12-23 Synthon Bv Composicion farmaceutica de olanzapina
JP5799299B2 (ja) 2007-02-01 2015-10-21 ザ・アイムス・カンパニーＴｈｅ Ｉａｍｓ Ｃｏｍｐａｎｙ ブドウ糖代謝拮抗物質、アボカド又はアボカド抽出物を使用する、哺乳動物における炎症及びストレスの低下方法
KR101528953B1 (ko) * 2008-01-31 2015-06-15 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 이미다페나신을 유효 성분으로 하는 구강 내 속붕정의 제조 방법
US9771199B2 (en) 2008-07-07 2017-09-26 Mars, Incorporated Probiotic supplement, process for making, and packaging
JP2012522204A (ja) * 2009-03-25 2012-09-20 カイティン、インコーポレーテッド 超音速冷却システム
US20110048048A1 (en) * 2009-03-25 2011-03-03 Thomas Gielda Personal Cooling System
US8505322B2 (en) * 2009-03-25 2013-08-13 Pax Scientific, Inc. Battery cooling
US20110051549A1 (en) * 2009-07-25 2011-03-03 Kristian Debus Nucleation Ring for a Central Insert
US10104903B2 (en) 2009-07-31 2018-10-23 Mars, Incorporated Animal food and its appearance
US8365540B2 (en) * 2009-09-04 2013-02-05 Pax Scientific, Inc. System and method for heat transfer
WO2012153347A2 (en) 2011-05-04 2012-11-15 Zentiva K.S. Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US9517212B1 (en) * 2012-11-15 2016-12-13 Chandra Zaveri Medicated adhesive pad arrangement
CN103919782B (zh) * 2013-01-15 2016-12-28 天津药物研究院有限公司 一种含有奥氮平的药物组合物及其制备方法
PL3043778T3 (pl) * 2013-09-13 2018-04-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kompozycje farmaceutyczne zawierające refametinib
CN107007559B (zh) * 2017-04-21 2020-05-15 浙江京新药业股份有限公司 一种稳定的口服药物组合物及其制备方法
EP4378463A2 (en) * 2017-06-02 2024-06-05 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Precipitation resistant small molecule drug formulations
CN113143878A (zh) * 2021-03-19 2021-07-23 杭州新诺华医药有限公司 奥氮平组合物及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4172831A (en) * 1974-11-26 1979-10-30 Lilly Industries Limited Thieno-benzodiazepines
US4115568A (en) * 1974-11-26 1978-09-19 Lilly Industries Limited Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US4820522A (en) * 1987-07-27 1989-04-11 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
ZA922777B (en) * 1991-04-29 1993-10-15 Lilly Co Eli Pharmaceutical formulation containing dirithromycin
JPH05194225A (ja) * 1991-11-07 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 安定化された抗潰瘍剤含有製剤
DE69329887T2 (de) * 1992-05-29 2001-05-23 Lilly Co Eli Thienobenzodiazepinderivate zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
US5457101A (en) * 1994-06-03 1995-10-10 Eli Lilly And Company Thieno[1,5]benzoidiazepine use
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
US5696115A (en) * 1995-04-21 1997-12-09 Eli Lilly And Company Method for treating nicotine withdrawal

Also Published As

Publication number Publication date
US7229643B2 (en) 2007-06-12
IS1903B (is) 2003-11-20
ES2164837T3 (es) 2002-03-01
NO320388B1 (no) 2005-11-28
SE9703206L (sv) 1997-09-05
EP0733367B1 (en) 2001-10-17
HUP9800410A3 (en) 2000-01-28
ZA962338B (en) 1997-09-22
TR199701018T1 (xx) 1998-01-21
US5919485A (en) 1999-07-06
KR19980703189A (ko) 1998-10-15
GB9719817D0 (en) 1997-11-19
DE69615887T2 (de) 2002-04-11
LT97149A (en) 1998-01-26
FI973749A0 (fi) 1997-09-22
DK173323B1 (da) 2000-07-24
TW426526B (en) 2001-03-21
HU225269B1 (en) 2006-08-28
US6780433B2 (en) 2004-08-24
ATE284695T1 (de) 2005-01-15
AU696601B2 (en) 1998-09-17
IS4565A (is) 1997-09-22
DE19681287T1 (de) 1998-03-19
CA2216372C (en) 2007-11-20
CA2216372A1 (en) 1996-10-03
AP9701064A0 (en) 1997-10-31
EP1093815B1 (en) 2004-12-15
PT733367E (pt) 2002-03-28
EE03551B1 (et) 2001-12-17
NO974363L (no) 1997-11-17
NZ306111A (en) 1999-02-25
ATE206924T1 (de) 2001-11-15
AR002720A1 (es) 1998-04-29
MX9707186A (es) 1997-11-29
EP0733367A1 (en) 1996-09-25
AT405606B (de) 1999-10-25
SI0733367T1 (en) 2002-06-30
MY113440A (en) 2002-02-28
PL322579A1 (en) 1998-02-02
SK128297A3 (en) 1998-03-04
WO1996029995A1 (en) 1996-10-03
CO4700474A1 (es) 1998-12-29
NO974363D0 (no) 1997-09-22
CZ300197A3 (en) 1997-12-17
US20050085462A1 (en) 2005-04-21
CR5278A (es) 1996-07-04
KR100408172B1 (ko) 2004-02-18
SK283745B6 (sk) 2003-12-02
UA44766C2 (uk) 2002-03-15
JPH11502848A (ja) 1999-03-09
HUP9800410A2 (hu) 1998-07-28
AU5428096A (en) 1996-10-16
EP1093815A1 (en) 2001-04-25
GB2313783B (en) 1998-11-18
DK1093815T3 (da) 2005-04-25
LU90115B1 (fr) 1997-09-10
SE9703206D0 (sv) 1997-09-05
SI1093815T1 (en) 2005-06-30
FI973749A (fi) 1997-09-22
EE9700328A (et) 1998-06-15
EA000938B1 (ru) 2000-06-26
DE69634053T2 (de) 2005-12-22
IL117611A0 (en) 1996-07-23
DK0733367T3 (da) 2001-11-26
DE69634053D1 (de) 2005-01-20
AP679A (en) 1998-09-28
DK109097A (da) 1997-11-12
CZ296007B6 (cs) 2005-12-14
PE44997A1 (es) 1997-10-23
EA199700260A1 (ru) 1998-02-26
GB2313783A (en) 1997-12-10
ATA902296A (de) 1999-02-15
LV11983B (en) 1998-07-20
PT1093815E (pt) 2005-03-31
OA10511A (en) 2002-04-24
US20010018071A1 (en) 2001-08-30
BG101901A (bg) 1998-10-30
ES2232379T3 (es) 2005-06-01
CN1178662C (zh) 2004-12-08
US6190698B1 (en) 2001-02-20
AR001405A1 (es) 1997-10-22
IL117611A (en) 2002-05-23
CN1179102A (zh) 1998-04-15
DE69615887D1 (de) 2001-11-22
LT4350B (lt) 1998-05-25
CH691217A5 (de) 2001-05-31
RO118370B1 (ro) 2003-05-30
BR9607791A (pt) 1998-07-07
PL188316B1 (pl) 2005-01-31
SI9620041A (sl) 1998-06-30
EG24077A (en) 2008-05-11
LV11983A (lv) 1998-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62594B1 (bg) 2-метил-тиено-бензодиазепинова формулировка за приемане презустата и метод за нейното получаване
US20010020032A1 (en) Coated particle formulation
EP2101742B1 (en) Pharmaceutical composition containing clopidogrel hydrogenesulphate of polymorph 1 form
MXPA97007186A (en) Oral formulation of 2-methyl-tieno-benzodiazep