CH691217A5

CH691217A5 - Orale Formulierung von Olanzapin.

Info

Publication number: CH691217A5
Application number: CH02246/97A
Authority: CH
Inventors: George Randall Cochran; Tommy Clifford Morris
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1995-03-24
Filing date: 1996-03-22
Publication date: 2001-05-31
Also published as: HU225269B1; TW426526B; DK173323B1; CO4700474A1; CZ296007B6; SI0733367T1; AT405606B; AP679A; IS4565A; US6190698B1; DE69615887T2; PE44997A1; CA2216372C; FI973749A0; KR19980703189A; ATE206924T1; BG101901A; ES2164837T3; AU5428096A; ATA902296A

Description


  
 



  Die Erfindung bezieht sich auf eine verbesserte pharmazeutisch elegante Tablettenformulierung von 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, das nachfolgend als Olanzapin bezeichnet wird, und auf ein Verfahren zu deren Herstellung. 



  Olanzapin hat sich bei der Behandlung psychotischer Patienten als vielversprechend erwiesen und wird gegenwärtig für diesen Anwendungszweck untersucht. Es sind bereits bestimmte Tablettenformulierungen von Olanzapin bekannt und werden beispielsweise in US-A 5 229 382 beschrieben. Olanzapin ist zwar feuchtigkeitsempfindlich, metastabil und neigt in bekannten Tablettenformulierungen zu einer unerwünschten Verfärbung, ist aber zugleich überraschend gut wirksam, und es besteht daher ein starkes Bedürfnis nach verbesserten oralen Formulierungen hiervon. 



  Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nun eine pharmazeutisch elegante feste orale Formulierung, die Olanzapin als Wirkstoff umfasst und die mit einem Polymer überzogen ist, das ausgewählt ist aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Dimethylaminoethylmethacrylatmethylacrylsäureestercopolymer, Ethylacrylatmethylmethacrylatcopolymer, Methylcellulose und Ethylcellulose und worin der Polymerüberzug frei von Polyethylglycol ist. Vorzugsweise umfasst die Formulierung Olanzapin als ein inniges Gemisch mit einem Streckmittel, einem Bindemittel, einem Zerfallhilfsmittel, einem für eine ausreichende Brüchigkeit sorgenden trockenen Bindemittel und einem Gleitmittel. 



  Weiterhin gehört zur Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch eleganten stabilen festen oralen Formulierung von Olanzapin, die mit einem Polymer überzogen ist, das ausgewählt ist aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Dimethylaminoethylmeth acrylatmethylacrylsäureestercopolymer, Ethylacrylatmethylmethacrylatcopolymer, Methylcellulose und Ethylcellulose, durch Anwendung einer wässrigen feuchten Granulierung unter hoher Scherwirkung und einer Trocknung im Wirbelbett. 



  Olanzapin ist zwar eine stark wirksame Verbindung mit einer vielversprechenden Aktivität zur Verwendung bei der Behandlung psychotischer Patienten, neigt aber zu einer Metastabilität und zu pharmazeutisch unerwünschten Verfärbungen und erfordert ein ausreichendes Ausmass an Sorgfalt, um sicherzustellen, dass die fertige feste Formulierung homogen ist. 



  Es wurde nun erkannt, dass Olanzapin dann eine unerwünschte Verfärbung erfährt, wenn es mit bestimmten Exzipienzien einschliesslich Pulvergemischen in Kontakt kommt. Zudem wird die Verfärbung verschlimmert durch den Zustand der Umgebungsluft, erhöhte Temperaturen und feuchte Umgebungen. 



  Das Verfärbungsphänomen führt zwar zu keiner Erhöhung der Anzahl der gesamten verwandten Substanzen, doch ist ein braunes und fleckiges Aussehen aus wirtschaftlichen Gründen im Allgemeinen nicht pharmazeutisch annehmbar. Weiter ist eine Verfärbung vor allem dann störend, wenn eine Tablettenformulierung psychotischen Patienten verabreicht werden soll, da solche Patienten durch die Änderung des Aussehens ihres Medikaments beunruhigt werden können. 



  Demgegenüber wurde nun gefunden, dass sich durch Überziehen der festen oralen Formulierung mit einem Polymer, das ausgewählt ist aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Dimethylaminoethylmethacrylatmethylacrylsäureestercopolymer, Ethylacrylatmethylmethacrylatcopolymer, Methylcellulose und Ethylcellulose, mit einem Endüberzug oder einem Subüberzug eine gleichförmige physikalische Stabilität erreichen und eine unerwünschte Verfärbung der Formulierung wirksam verhindern lässt. Für die Formulierung ist die Form einer Tablette zwar besonders bevorzugt, doch sind auch granulatartige Formulierungen und dergleichen erwünscht. 



  Die bevorzugtesten Polymerüberzüge sind Überzüge auf Basis von Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und Ethylcellulose, wobei jedoch ein Polymerüberzug auf Basis von Hydroxypropylmethylcellulose besonders bevorzugt ist. 



  Besonders bevorzugt sind Formulierungen, welche die stabilste wasserfreie Form von Olanzapin enthalten, die hierin als Form II von Olanzapin bezeichnet wird. Es können jedoch auch andere Formen von Olanzapin in Betracht gezogen werden. Das Olanzapinpolymorph der Form II hat ein typisches Röntgenbeugungsmuster am Pulver, das durch die folgenden Interplanarabstände gekennzeichnet ist. 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb>Head Col 1: d ( ANGSTROM ) 
<tb>Head Col 2:

   d ( ANGSTROM )
<tb><SEP>10,2689<SEP>4,141
<tb><SEP>8,577<SEP>3,9873
<tb><CEL AL=L>7,4721<CEL AL=L>3,7206
<tb><SEP>7,125<SEP>3,5645
<tb><SEP>6,1459<SEP>3,5366
<tb><SEP>6,071<CEL AL=L>3,3828
<tb><CEL AL=L>5,4849<SEP>3,2516
<tb><SEP>5,2181<SEP>3,134
<tb><SEP>5,1251<SEP>3,0848
<tb><SEP>4,9874<CEL AL=L>3,0638
<tb><SEP>4,7665<SEP>3,0111
<tb><SEP>4,7158<SEP>2,8739
<tb><SEP>4,4787<CEL AL=L>2,8102
<tb><CEL AL=L>4,3307<SEP>2,7217
<tb><SEP>4,2294<SEP>2,6432
<tb><SEP>2,6007 
<tb></TABLE> 



  Im Folgenden ist ein typisches Beispiel eines Röntgenbeugungsmusters der Form II gezeigt, wobei d die Interplanarabstände und I/I1 die typischen relativen Intensitäten bedeuten: 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb>Head Col 1: d ( ANGSTROM ) 
<tb>Head Col 2: I/I1
<tb><SEP>10,2689<SEP>100,00
<tb><SEP>8,577<SEP>7,96
<tb><SEP>7,4721<CEL AL=L>1,41
<tb><CEL AL=L>7,125<SEP>6,50
<tb><SEP>6,1459<SEP>3,12
<tb><SEP>6,071<SEP>5,12
<tb><SEP>5,4849<CEL AL=L>0,52
<tb><SEP>5,2181<SEP>6,86
<tb><SEP>5,1251<SEP>2,47
<tb><SEP>4,9874<SEP>7,41
<tb><CEL AL=L>4,7665<SEP>4,03
<tb><SEP>4,7158<SEP>6,80
<tb><SEP>4,4787<SEP>14,72
<tb><SEP>4,3307<CEL AL=L>1,48
<tb><SEP>4,2294<SEP>23,19
<tb><SEP>4,141<SEP>11,28
<tb><SEP>3,9873<SEP>9,01
<tb><CEL AL=L>3,7206<SEP>14,04
<tb><SEP>3,5645<SEP>2,27
<tb><SEP>3,5366<SEP>4,85
<tb><SEP>3,3828<CEL AL=L>3,47
<tb><SEP>3,2516<SEP>1,25
<tb><SEP>3,134<SEP>0,81
<tb><SEP>3,0848<SEP>0,

  45
<tb><CEL AL=L>3,0638<SEP>1,34
<tb><SEP>3,0111<SEP>3,51
<tb><SEP>2,8739<SEP>0,79
<tb><SEP>2,8102<CEL AL=L>1,47
<tb><SEP>2,7217<SEP>0,20
<tb><SEP>2,6432<SEP>1,26
<tb><SEP>2,6007<SEP>0,77 
<tb></TABLE> 



  Das oben gezeigte Röntgenbeugungsmuster wurde mit einem Siemens D5000 Röntgendiffraktometer mit einer Kupfer-K alpha -Strahlenquelle der Wellenlänge  lambda  = 1,541  ANGSTROM  erhalten. 



  Die erfindungsgemässe Formulierung enthält vorzugsweise praktisch reines Polymorph der Form II als Wirkstoff. 



  Unter einer praktisch reinen Form II wird eine Form verstanden, die weniger als etwa 5% der unerwünschten polymorphen Form von Olanzapin (die hierin als unerwünschte Form bezeichnet wird), vorzugsweise weniger als etwa 2% hiervon und insbesondere weniger als etwa 1% dieser unerwünschten Form enthält. Weiter wird unter einer praktisch reinen Form II eine Form verstanden, die weniger als etwa 0,5% verwandte Substanzen enthält, wobei sich diese Substanzen auf unerwünschte chemische Verunreinigungen oder restliches Lösemittel oder Wasser beziehen. Insbesondere soll eine solche Form II weniger als etwa 0,05% und vorzugsweise weniger als etwa 0,005% Acetonitril enthalten. Zusätzlich soll die Form II vorzugsweise weniger als 0,5% an assoziiertem Wasser enthalten. 



  Unter einem Säuger wird hierin die Säugerklasse höherer Vertebraten verstanden. Davon wird auch der Mensch umfasst, aber ohne darauf beschränkt zu sein. Unter einer Behandlung wird hierin eine Prophylaxe des jeweiligen Zustands oder eine Linderung oder Beseitigung eines bereits etablierten derartigen Zustands verstanden. 



  Die Form II ist die stabilste bekannte wasserfreie Form von Olanzapin. Sie ist daher wichtig für die kommerzielle Entwicklung pharmazeutisch eleganter Formulierungen. Olanzapin kann in Gegenwart bestimmter Lösemittel und Exzipienzien eine unerwünschte Kristallform bilden. Die Herstellung der erfindungsgemässen Zusammensetzungen soll daher vor allem unter Anwendung eines Verfahrens erfolgen, das kein Auflösen des Olanzapins erfordert. Die erwünschte Form II kann beispielsweise auch durch Kontakt mit Methylenchlorid in weniger erwünschte polymorphe Formen umgewandelt werden. Ferner ergibt sich beispielsweise auch durch Kontakt des Olanzapins mit Polyethylenglycol eine unerwünschte Verfärbung, und zwar vor allem unter feuchten Bedingungen. 



  Die Anwendung eines trockenen direkten Mischverfahrens unter Druck oder eines trockenen Granulierverfahrens zur Herstellung fester oraler Formulierungen kann mit grösserer Wahrscheinlichkeit dazu führen, dass es zu einer weniger gleichförmigen Dosierung kommt. Die besondere Wirksamkeit von Olanzapin macht eine gleichmässige Dosierung jedoch unerlässlich. Erfindungsgemäss wurde nun erkannt, dass eine wässrige feuchte Granulierung unter hoher Scherwirkung und Trocknung im Wirbelbett das wirksamste Verfahren darstellt, um pharmazeutisch elegante stabile orale Formulierungen von Olanzapin herzustellen. 



  Nicht überzogene Tabletten, die bei Umgebungsbedingungen (etwa 23 DEG C und 40% relative Feuchtigkeit) in bernsteinfarbenen Flaschen aus Niederdruckpolyethylen gelagert werden, zeigen nach 24 Stunden kein Anzeichen einer Verfärbung. Sind diese Flaschen jedoch geöffnet, sodass die Tabletten der Luft ausgesetzt sind, dann kommt es innerhalb von fünf Tagen zu einer Verfärbung. 



  Es wird eine neue feste orale Formulierung hergestellt, die einen Subüberzug aus Hydroxypropylmethylcellulose, der frei von Polyethylenglycol ist, und einen weissen Farbüberzug enthält. Diese Formulierung verfärbt sich nicht nach einer Lagerung von 90 Tagen in einer offenen Schale bei 40 DEG C, 60 DEG C und 40 DEG C mit 75% relativer Feuchtigkeit oder bei Umgebungstemperatur mit 75% oder 85% relativer Feuchtigkeit. Der Überzug aus Hydroxypropylmethylcellulose stellt sicher, dass sich die Tablettenoberfläche nicht verfärbt. Dieser Überzug sorgt für eine wirksame Barriere zum weissen Farbüberzug, der ein verträgliches Medium zum Bedrucken und Färben des Produkts bildet. Durch diesen Überzug aus Hydroxypropylmethylcellulose ergibt sich eine Barriere, welche eine Verfärbung unterbindet, die dem im weissen Farbüberzug vorhandenen Polyethylenglycol zuzuschreiben ist.

   Zum Vergleich wurden auch weisse Filmüberzüge mit anderen Weichmachern untersucht, doch liess sich mit keinem dieser Überzüge ein Verfärben unter allen Testbedingungen nach 90-tägiger Lagerung verhindern. Der Überzug oder Subüberzug aus Hydroxypropylmethylcellulose ist daher überraschenderweise eine wichtige Komponente der erfindungsgemässen pharmazeutisch eleganten festen oralen Formulierung von Olanzapin. 



  Zwecks Erhöhung der Grösse der Tabletten soll erfindungsgemäss auch ein geeignetes Verdünnungsmittel oder Streckmittel angewandt werden. Die Auswahl eines Streckmittels, das für eine ausreichende Härte, Brüchigkeit und eine Zerfallzeit der Tablette sorgt, liegt im Rahmen des fachmännischen Könnens. Hierdurch soll sich eine Tablette ergeben, die die vom Patienten gewünschten Eigenschaften aufweist und auch die behördlichen Vorschriften erfüllt. 



  Ein besonders bevorzugtes Verdünnungsmittel oder Streckmittel ist Lactose. Für derartige Formulierungen sind verschiedene Formen von Lactose geeignet, wie wasserfreie, wasserhaltige und sprühgetrocknete Formen hiervon. Die Auswahl der jeweils günstigsten Form von Lactose erfolgt in Abhängigkeit von der gewünschten Auflösung, Gleichförmigkeit der Inhaltsstoffe, Härte, Brüchigkeit und Zerfallgeschwindigkeit. Die behördlichen Vorschriften bezüglich Härte, Brüchigkeit und Zerfallgeschwindigkeit sind dem Fachmann bekannt, und dieser kann das Verdünnungsmittel oder Streckmittel mittels bekannter Techniken daher so einstellen, dass sich die jeweils gewünschten physikalischen Eigenschaften ergeben. 



  Die Formulierung soll für die Stufe der Granulierung auch ein geeignetes Bindemittel enthalten. Die Auswahl eines geeigneten Bindemittels richtet sich nach der benötigten Viskosität und der gewünschten Hydratation. Hydroxypropylcellulose wird hierbei als Bindemittel besonders bevorzugt. Es kann eine Hydroxypropylcellulose mit unterschiedlicher Teilchengrösse verwendet werden, wobei für die meisten erfindungsgemässen Formulierungen eine feine Qualität hiervon besonders bevorzugt ist. 



  Die gewünschte Formulierung enthält auch ein Zerfallhilfsmittel, das sowohl bei der Granulierung als auch in den Pulvern für die Aussenschicht verwendet wird und den Zerfallprozess der Formulierung erleichtert. Es gibt viele Qualitäten solcher Mittel, und deren Auswahl richtet sich nach den zulässigen Chargenunterschieden. Ein besonders bevorzugtes Zerfallhilfsmittel ist Crospovidon. Eine feine Qualität hiervon ergibt eine besonders wünschenswerte Chargenkonsistenz. 



  Die Auswahl erfindungsgemäss geeigneter trockener Bindemittel liegt ebenfalls im Rahmen des fachmännischen Könnens. Durch solche Bindemittel soll für eine befriedigende Brüchigkeit gesorgt werden. Ein besonders bevorzugtes trockenes Bindemittel ist mikrokristalline Cellulose. Es können jedoch auch andere geeignete trockene Bindemittel ausgewählt werden. Die mikrokristalline Cellulose kann in granularer Form vorliegen. 



  Zur Verhinderung eines Klebens oder Haftens der Tabletten am Presswerkzeug kann auch ein geeignetes Gleitmittel verwendet werden, wobei Magnesiumstearat bevorzugt ist. 



  Auch die Auswahl anderer geeigneter Filmüberzüge auf Basis wässriger Dispersionen (Farbgemische), die auf den Überzug aus Hydroxypropylmethylcellulose aufgebracht werden, ist dem Fachmann geläufig. Ein solches Farbgemisch ist normalerweise ein trockenes Gemisch von Bestandteilen, das sich in Wasser dispergieren lässt, sodass hiermit feste Formulierungen befilmt werden können. Ein Beispiel für ein solches Farbgemisch enthält Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglycol, Polysorbat 80 und Titandioxid. 



  Die fertig verarbeiteten erfindungsgemässen Formulierungen lassen sich mit den verschiedensten bekannten und genusstauglichen (physiologisch unbedenklichen) Tinten bedrucken. Ein Beispiel für eine solche Tinte enthält Schelllack, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Propylenglycol, Ammoniumhydroxid und FD&C Blau. 



  Die bevorzugteste feste Formulierung hat einen Subüberzug aus Hydroxypropylmethylcellulose, weist einen Farbüberzug auf und ist mit einer genusstauglichen (physiologisch unbedenklichen) Tinte bedruckt. Diese feste Formulierung kann gewünschtenfalls mittels üblicher Verfahren poliert werden, wie einem Polieren mit Carnaubawachs. 



  Olanzapin ist über einen breiten Dosierungsbereich wirksam, wobei die tatsächlich verabreichte Dosis vom zu behandelnden Zustand abhängt. Beispielsweise kann zur Behandlung von Erwachsenen eine Dosis von etwa 0,25 mg bis 50 mg, vorzugsweise von 1 mg bis 30 mg  und insbesondere von 1 mg bis 20 mg, pro Tag angewandt werden. Eine einmal tägliche Dosis ist normalerweise ausreichend, obwohl auch unterteilte Dosen verabreicht werden können. Zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems ist ein Dosisbereich von 1 mg bis 30 mg und vorzugsweise 1 mg bis 20 mg pro Tag geeignet. Radiomarkiertes 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin der Form II kann in der Speichelflüssigkeit nachgewiesen werden. Dies ermöglicht daher eine Überwachung dieser Verbindung bei Patienten zwecks Beurteilung der Ansprechbarkeit auf dieses Arzneimittel. 



  Eine bevorzugte erfindungsgemässe Formulierung ist eine feste orale Formulierung, die etwa 1 mg bis etwa 20 mg Olanzapin als Wirkstoff enthält und mit Hydroxypropylmethylcellulose überzogen ist. Besonders bevorzugt ist eine orale Formulierung, die 1 mg bis 20 mg wasserfreies Olanzapin der Form II als Wirkstoff enthält und die ebenfalls mit Hydroxypropylmethylcellulose überzogen ist. 



  Die erfindungsgemässen festen oralen Formulierungen sind am besten so verpackt, dass sie vor Feuchtigkeit und Licht geschützt sind. Zu Beispielen für geeignete Verpackungsmaterialien gehören bernsteinfarbene Flaschen aus Niederdruckpolyethylen, bernsteinfarbene Glasflaschen und andere Behältnisse aus Materialien, die den Durchtritt von Licht verhindern. Verpackungen, die auch eine Trockenmittelpackung enthalten, sind besonders bevorzugt. Das jeweilige Verpackungsbehältnis kann mit einer Aluminiumfolie versiegelt sein, um für den gewünschten Schutz und die notwendige Stabilität des Produkts zu sorgen. 



  Prüfungen von mit einem Subüberzug aus Hydroxypropylmethylcellulose versehenen Tabletten, die in bernsteinfarbenen Flaschen mit einer Trockenmittelpackung unter strengen Bedingungen gelagert worden sind, nämlich 40 DEG C und 75% relativer Feuchtigkeit während 6 Monaten, ergeben eine pharmazeutisch annehmbare Stabilität unter einer Zunahme der Menge an gesamten verwandten Substanzen von nur etwa 0,4% bis etwa 1,2%. 



  Die erfindungsgemäss benötigten Materialien sind im Handel erhältlich oder können nach den verschiedensten bekannten und dem Fach mann geläufigen Verfahren hergestellt werden. Das als Wirkstoff gebrauchte Olanzapin kann beispielsweise gemäss US-A 5 229 382 hergestellt werden. Besonders erwünscht ist eine sich schnell auflösende Formulierung, die praktisch reines kristallines Olanzapin der Form II enthält. Ein solcher Wirkstoff kann unter Anwendung von Techniken hergestellt werden, wie sie in den folgenden Herstellungen 1 und 2 beschrieben sind. 



  Die Charakterisierung der erfindungsgemäss zu verwendenden Wirkstoffe erfolgt beispielsweise durch Analyse von Röntgenbeugungsmustern am Pulver, thermogravimetrische Analyse (TGA), Differentialabtastkalorimetrie (DSC), titrimetrische Analyse von Wasser und H<1>-NMR Analyse des Gehalts an Lösemittel. 



  Die Prüfung von Formulierungen bezüglich einer praktischen Reinheit des Olanzapinpolymorphs der Form II erfolgt durch <1><3>C-NMR-Kreuzpolarisation/magnetische Winkelrotation (CP/MAS). Die Spektren werden mit einem 400 MHz-Spektrometer von Varian ermittelt, das bei einer Frequenz von Kohlenstoff von 100,577 MHz betrieben wird und mit einem Zusatzgerät für Gesamtfeststoffe und mit Varian 5 mm oder 7 mm VT CP/MAS Proben ausgestattet ist. Die Messbedingungen sind für Olanzapin der Form II optimiert und wie folgt: 90 DEG  Proton r.f. Puls 4,5 ms, Kontaktzeit 1,1 ms, Pulswiederholungszeit 5 s, MAS-Frequenz 7,0 kHz, Spektralbreite 50 kHz, Echos 50 ms. Die chemischen Verschiebungen beziehen sich auf die CH3-Gruppen von Hexamethylbenzol (d = 17,3 ppm) durch Probenaustausch.

   Dabei hat sich gezeigt, dass das praktisch reine Polymorph der Form II durch das erfindungsgemässe Formulierungsverfahren erhalten bleibt. Durch die Erfindung ist daher eine elegante pharmazeutische Formulierung möglich, die praktisch reines Olanzapinpolymorph der Form II enthält, ohne dass es zu einer unerwünschten polymorphen Umwandlung kommt. 



  Die Erfindung wird im Folgenden anhand von Beispielen weiter beschrieben, durch welche der Schutzumfang der Erfindung jedoch nicht beschränkt werden soll. 


 Herstellung 1 
 


 Olanzapin von technischer Qualität 
 
EMI11.1
 
 



  Ein geeigneter Dreihalskolben wird mit folgenden Bestandteilen versetzt: 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb><SEP>Dimethylsulfoxid (analytisch rein):<SEP>6 Volumenteile
<tb><SEP>Zwischenprodukt 1<SEP>75 g
<tb><CEL AL=L>N-Methylpiperazin (reagenzrein):<SEP>6 Äquivalente 
<tb></TABLE> 



  Das Zwischenprodukt 1 kann durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung dieses Zwischenprodukts wird beispielsweise in US-A 5 229 382 beschrieben. 



  Das Reaktionsgefäss wird mit einem unter die Oberfläche reichenden Einleitrohr für Stickstoff versehen, um das während der Umsetzung gebildete Ammoniak zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wird auf 120 DEG C erhitzt und während der Reaktion auf dieser Temperatur gehalten. Der Verlauf der Umsetzung wird durch HPLC verfolgt, bis </= 5% des Zwischenprodukts 1 unverändert sind. Nach beendeter Umsetzung lässt man das Gemisch langsam auf 20 DEG C abkühlen (etwa zwei Stunden). Das Reaktionsgemisch wird dann in einen geeigneten Dreihalsrundkolben gegeben, der sich in einem Wasserbad befindet. Hierauf wird diese Lösung unter Rühren mit 10 Volumenteilen analysenreinem Methanol versetzt und das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 20 DEG C gerührt. Sodann gibt man während etwa 30 Minuten langsam 3 Volumenteile Wasser zu.

   Anschliessend wird die Aufschlämmung auf 0 DEG C bis 5 DEG C abgekühlt und 30 Minuten gerührt, Das Reaktionsgemisch  wird filtriert, worauf der erhaltene feuchte Filterkuchen mit kaltem Methanol gewaschen und dann unter Vakuum bei 45 DEG C über Nacht getrocknet wird. Das so erhaltene Produkt wird als technisches Olanzapin identifiziert. Ausbeute: 76,7%; Stärke (Reinheit): 98,1%. 


 Herstellung 2 
 


 Form II 
 



  Man suspendiert 270 g 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin von technischer Qualität in wasserfreiem Ethylacetat (2,7 l). Das Gemisch wird auf 76 DEG C erwärmt und 30 Minuten auf dieser Temperatur gehalten, worauf man das Gemisch auf 25 DEG C abkühlen lässt. Das erhaltene Produkt wird durch Vakuumfiltration isoliert und durch Röntgenspektroskopie am Pulver als Form II identifiziert. Ausbeute: 197 g. 



  Das vorstehend beschriebene Verfahren zur Herstellung der Form II ergibt ein pharmazeutisch elegantes Produkt mit einer Stärke (Reinheit) von </= 97%, einem Gesamtgehalt an verwandten Substanzen von < 0,5% und einer isolierten Ausbeute von > 73%. 


 Beispiel 1 
 



  Zwecks Bildung einer zur Granulierung geeigneten Lösung wird ein Teil der Hydroxypropylcellulose in gereinigtem Wasser gelöst. Die verbleibende Hydroxypropylcellulose (insgesamt 4,0 Gewichtsprozent auf das Gewicht der fertigen Tablette bezogen), die besonders rein ist, wird mit der Olanzapin (1,18 Gewichtsprozent), Lactose (79,32 Gewichtsprozent) und einem Teil des Crospovidons (5 Gewichtsprozent) in einem Granulator mit hoher Scherleistung vermischt. Alle Bestandteile werden vorher vorsorglich gesiebt und trocken im Granulator vermischt. Anschliessend wird dieses Gemisch im Granulator mit der Lösung der Hydroxypropylcellulose granuliert. Das Granulat wird dann unter Anwendung üblicher Methoden nass nach Grössen gesiebt. Sodann wird das feuchte Granulat in einem Wirbelbetttrockner getrocknet und gesiebt, worauf das erhaltene Material in eine Poliertrommel gegeben wird. 



  Das als Aussenschicht benötigte Pulver aus mikrokristalliner Cellulose (körnig) (10 Gewichtsprozent), Magnesiumstearat (0,5 Gewichtsprozent) und dem restlichen Crospovidon wird zum nach Grössen gesiebten Granulat gegeben, worauf diese Bestandteile vermischt und in einer Tablettiermaschine zu Tablettenkernen verpresst werden. 


 Subüberzug: 
 



  Zur Bildung einer Lösung vermischt man Hydroxypropylmethylcellulose (10 Gewichtsprozent) mit gereinigtem Wasser. Hierauf werden Tablettenkerne in etwa gleiche Teile aufgeteilt und mit der Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose sprühbeschichtet. Dieser Vorgang wird in einer perforierten Lackiertrommel durchgeführt. 


 Endüberzug: 
 



  Zur Bildung einer Überzugssuspension vermischt man eine weisse Farbmischung (Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglycol, Polysorbat 80 und Titandioxid) mit gereinigtem Wasser. Hierauf werden in der obigen Weise mit einem Subüberzug versehene Tabletten in etwa gleiche Teile aufgeteilt und mit dieser Überzugssuspension sprühbeschichtet. Dieser Vorgang wird ebenfalls in einer perforierten Lackiertrommel durchgeführt. 



  Die überzogenen Tabletten werden dann leicht mit Carnaubawachs bestäubt und abschliessend mit einer geeigneten Identifikation bedruckt. 


 Beispiel 2 
 



  Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird im Wesentlichen wiederholt, wobei die folgenden Bestandteile verwendet werden. Hierdurch werden pharmazeutisch elegante Formulierungen für Tabletten hergestellt, die jeweils 1, 2,5, 5, 7,5 und 10 mg Olanzapin pro Tablette enthalten: 
<tb><TABLE> Columns=2 1 mg Olanzapin pro Tablette: 
<tb>Head Col 1: Name der Bestandteile 
<tb>Head Col 2:

   Menge (mg/Tablette)
<tb><SEP>Aktiver Bestandteil 
 Olanzapin
 <SEP>1,0
<tb><SEP>Andere Bestandteile
<tb><SEP>Lactose<SEP>67,43
<tb><SEP>Hydroxypropylcellulose<CEL AL=L>3,40
<tb><SEP>Crospovidon<SEP>4,25
<tb><SEP>Mikrokristalline Cellulose<SEP>8,50
<tb><CEL AL=L>Magnesiumstearat<SEP>0,42
<tb><SEP>Subüberzug
<tb><SEP>Hydroxypropylmethylcellulose<CEL AL=L>1,70
<tb><SEP>Endüberzug
<tb><SEP>Farbmischung Weiss<SEP>3,47
<tb><SEP>Polierung
<tb><CEL AL=L>Carnaubawachs<SEP>Spuren
<tb><SEP>Bedruckung
<tb><SEP>Blaue Tinte<SEP>Spuren 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 2,5 mg Olanzapin pro Tablette: 
<tb>Head Col 1: Name der Bestandteile 
<tb>Head Col 2:

   Menge (mg/Tablette)
<tb><SEP>Aktiver Bestandteil
 Olanzapin
 <SEP>2,5
<tb><SEP>Andere Bestandteile
<tb><SEP>Lactose<SEP>102,15
<tb><SEP>Hydroxypropylcellulose<CEL AL=L>5,20
<tb><SEP>Crospovidon<SEP>6,50
<tb><SEP>Mikrokristalline Cellulose<SEP>13,00
<tb><CEL AL=L>Magnesiumstearat<SEP>0,65
<tb><SEP>Subüberzug
<tb><SEP>Hydroxypropylmethylcellulose<CEL AL=L>2,60
<tb><SEP>Endüberzug
<tb><SEP>Farbmischung Weiss<SEP>5,30
<tb><SEP>Polierung
<tb><CEL AL=L>Carnaubawachs<SEP>Spuren
<tb><SEP>Bedruckung
<tb><SEP>Blaue Tinte<SEP>Spuren 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 5,0 mg Olanzapin pro Tablette: 
<tb>Head Col 1: Name der Bestandteile 
<tb>Head Col 2:

   Menge (mg/Tablette)
<tb><SEP>Aktiver Bestandteil 
 Olanzapin
 <SEP>5,00
<tb><SEP>Andere Bestandteile
<tb><SEP>Lactose<SEP>156,00
<tb><SEP>Hydroxypropylcellulose<CEL AL=L>8,00
<tb><SEP>Crospovidon<SEP>10,00
<tb><SEP>Mikrokristalline Cellulose<SEP>20,00
<tb><CEL AL=L>Magnesiumstearat<SEP>1,00
<tb><SEP>Subüberzug
<tb><SEP>Hydroxypropylmethylcellulose<CEL AL=L>4,00
<tb><SEP>Endüberzug
<tb><SEP>Farbmischung Weiss<SEP>8,16
<tb><SEP>Polierung
<tb><CEL AL=L>Carnaubawachs<SEP>Spuren
<tb><SEP>Bedruckung
<tb><SEP>Blaue Tinte<SEP>Spuren 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 7,5 mg Olanzapin pro Tablette: 
<tb>Head Col 1: Name der Bestandteile 
<tb>Head Col 2:

   Menge (mg/Tablette)
<tb><SEP>Aktiver Bestandteil 
 Olanzapin
 <SEP>7,50
<tb><SEP>Andere Bestandteile
<tb><SEP>Lactose<SEP>234,00
<tb><SEP>Hydroxypropylcellulose<CEL AL=L>12,00
<tb><SEP>Crospovidon<SEP>15,00
<tb><SEP>Mikrokristalline Cellulose<SEP>30,00
<tb><CEL AL=L>Magnesiumstearat<SEP>1,50
<tb><SEP>Subüberzug
<tb><SEP>Hydroxypropylmethylcellulose<CEL AL=L>6,00
<tb><SEP>Endüberzug
<tb><SEP>Farbmischung Weiss<SEP>12,24
<tb><SEP>Polierung
<tb><CEL AL=L>Carnaubawachs<SEP>Spuren
<tb><SEP>Bedruckung
<tb><SEP>Blaue Tinte<SEP>Spuren 
<tb></TABLE> 
<tb><TABLE> Columns=2 10.0 mg Olanzapin pro Tablette: 
<tb>Head Col 1: Name der Bestandteile 
<tb>Head Col 2:

   Menge (mg/Tablette)
<tb><SEP>Aktiver Bestandteil 
 Olanzapin
 <SEP>10,00
<tb><SEP>Andere Bestandteile
<tb><SEP>Lactose<SEP>312,00
<tb><SEP>Hydroxypropylcellulose<CEL AL=L>16,00
<tb><SEP>Crospovidon<SEP>20,00
<tb><SEP>Mikrokristalline Cellulose<SEP>40,00
<tb><CEL AL=L>Magnesiumstearat<SEP>2,00
<tb><SEP>Subüberzug
<tb><SEP>Hydroxypropylmethylcellulose<CEL AL=L>8,00
<tb><SEP>Endüberzug
<tb><SEP>Farbmischung Weiss<SEP>16,32
<tb><SEP>Polierung
<tb><CEL AL=L>Carnaubawachs<SEP>Spuren
<tb><SEP>Bedruckung
<tb><SEP>Blaue Tinte<SEP>Spuren 
<tb></TABLE>

Claims

1. Feste orale Formulierung, die Olanzapin als Wirkstoff umfasst und die mit einem Polymer überzogen ist, das ausgewählt ist aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Dimethylaminoethylmethacrylatmethylacrylsäureestercopolymer, Ethylacrylatmethylmethacrylatcopolymer, Methylcellulose und Ethylcellulose und worin der Polymerüberzug frei von Polyethylenglycol ist.

2. Feste orale Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Olanzapin als ein inniges Gemisch mit einem Streckmittel, einem Bindemittel, einem Zerfallhilfsmittel, einem für eine ausreichende Brüchigkeit sorgenden trockenen Bindemittel und einem Gleitmittel umfasst.

3.

Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Polymerüberzug ausgewählt ist aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und Ethylcellulose.

4. Formulierung nach Anspruch 3, wobei der Polymerüberzug Hydroxypropylmethylcellulose ist.

5. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Polymerüberzug frei von Propylenglycol ist.

6. Formulierung nach Anspruch 5, wobei das Streckmittel Lactose ist.

7. Formulierung nach Anspruch 5, wobei das Bindemittel Hydroxypropylcellulose und das Zerfallhilfsmittel Crospovidon ist.

8. Formulierung nach einem der Ansprüche 2 bis 7, wobei das trockene Bindemittel mikrokristalline Cellulose ist.

9. Formulierung nach einem der Ansprüche 2 bis 8, wobei das Gleitmittel Magnesiumstearat ist.

10.

Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Hydroxypropylmethylcellulose ein Subüberzug ist, der zusätzlich mit einem Filmüberzug aus einer wässrigen Dispersion überzogen ist.

11. Formulierung nach Anspruch 10, wobei die feste Formulierung mit einer physiologisch unbedenklichen Tinte bedruckt ist.

12. Formulierung nach Anspruch 10, wobei die Formulierung 1 bis 3 Gewichtsprozent Olanzapin, 69,5 bis 87,5 Gewichtsprozent Lactose, 3,5 bis 4,5 Gewichtsprozent Hydroxypropylcellulose, 4 bis 6 Gewichtsprozent Crospovidon, 9 bis 11 Gewichtsprozent mikrokristalline Cellulose und 0,25 bis 1 Gewichtsprozent Magnesiumstearat enthält.

13. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die feste Formulierung eine Tablette ist.

14. Formulierung nach Anspruch 13, wobei jede Tablette eine Dosis an Olanzapin von 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 15 oder 20 mg enthält.

15.

Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das Olanzapin ein praktisch reines Polymorph der Form II mit einem typischen Röntgenbeugungsmuster am Pulver ist, das durch die folgenden Interplanarabstände gekennzeichnet ist: <tb><TABLE> Columns=2 <tb>Head Col 1: d (10<-><1><0> m) <tb>Head Col 2: d (10<-><1><0> m) <tb><SEP>10,2689<SEP>4,141 <tb><SEP>8,577<SEP>3,9873 <tb><SEP>7,4721<CEL AL=L>3,7206 <tb><SEP>7,125<SEP>3,5645 <tb><SEP>6,1459<SEP>3,5366 <tb><SEP>6,071<CEL AL=L>3,3828 <tb><CEL AL=L>5,4849<SEP>3,2516 <tb><SEP>5,2181<SEP>3,134 <tb><SEP>5,1251<SEP>3,0848 <tb><SEP>4,9874<CEL AL=L>3,0638 <tb><SEP>4,7665<SEP>3,0111 <tb><SEP>4,7158<SEP>2,8739 <tb><SEP>4,4787<CEL AL=L>2,8102 <tb><CEL AL=L>4,3307<SEP>2,7217 <tb><SEP>4,2294<SEP>2,6432 <tb><SEP>2,6007 <tb></TABLE>

16.

Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 als Mittel zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, schizophrenen Störungen, schwachen Angstzuständen, gastrointestinalen Erkrankungen und akuter Manie.

17. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, durch Anwendung einer feuchten Granulierung unter hoher Scherwirkung und einer Trocknung im Wirbelbett.