BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen 1 bis 3 beanspruchten Gegenstand.
Das bevorzugte Verhältnis von Dihydroergotamin bzw.
dessen Salzen zu Etilefrin bzw. dessen Salzen und Troxerutin beträgt von 1 zu 9 bis 11 und zu 165 bis 185, insbesondere von 1 zu 9,5 bis 10 und zu 170 bis 180 Gewichtsteilen. (Die Zahlenwerte beziehen sich auf die freien Basen der Verbindungen.)
Es wurde gefunden, dass man mit Hilfe der erfindungsgemässen Mischung eine umfassende medikamentöse Therapie der chronisch venösen Insuffizienz erzielt. Insbesondere bevorzugt ist hierbei eine Mischung von 2 mg Dihydroergotamin-methansulfonat, 20 mg Etilefrinhydrochlorid und 300 mg Troxerutin, die 2-3 mal täglich verabreicht wird.
Die günstige Wirkung bei der Behandlung der chronisch venösen Insuffizienz zeigt sich in einer klinisch relevanten Verbesserung der venösen Pumpfunktion, einer Verminderung der druckabhängigen venösen Kapazität, einer Minderung des Beinödems sowie einer Abnahme der subjektiven Beschwerden.
Zur Ermittlung der entsprechenden Wirkung werden klinische Befunde und Funktionsprüfungen wie Plethysmographie, Phlebodynamometrie und Lichtreflexionsrheographie eingesetzt.
Die durchgeführten klinischen Untersuchungen zeigen, dass nur durch die synergistische Wirkung der drei Substanzen (Dihydroergotamin, Etilefrin und Troxerutin) zusammen in der fixen Kombination die Therapie der chronisch venösen Insuffizienz möglich wird. Hierbei wirken Dihy droergotamin und Etilefrin venentonisierend und mindern so die ambulatorisch-venöse Insuffizienz und Troxerutin trägt eine kapilarabdichtende Wirkung bei. Durch die synergistische Wirkung der Komponenten gelingt eine wirkungsvolle Behandlung der Beinödeme praktisch ohne Nebenwirkungen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Tabletten mit der Mischung von Dihydroergotamin bzw. seinen Salzen und Etilefrin bzw. seinen Salzen und Troxerutin, indem man entweder a) Dihydroergotamin bzw. seine Salze mit Polyvinylpyrrolidon zu einem festen Stoff verarbeitet und diesen mit Troxerutin vermischt und mit einer Retardtablette aus Etilefrin bzw. seinen Salzen in einem weiteren Herstellschritt zu einer Manteltablette verpresst oder b) Dihydroergotamin bzw. seine Salze mit Troxerutin vermischt und diese Mischung in einem weiteren Herstellschritt mit einer Retardtablette aus Etilefrin bzw. seinen Salzen zu einer Manteltablette verpresst.
Dihydroergotamin bzw. seine Salze, wobei man als Salze zweckmässigerweise Salze mit unbedenklichen Säuren, wie beispielsweise Methansulfonate. Maleinate, Tartrate usw.
verwendet, werden zusammen mit Polyvinylpyrrolidon in Form von Poly-N-vinylpyrrolidon-2 (unvernetzt) mit Molekulargewichten zwischen 10 000 und 100 000, insbesondere 11 500 bis 40 000, vorzugsweise 25 000, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Zusätzen, beispielsweise Tensiden, wie Polyäthylenglykol-Fettsäureestern.
insbesondere Polyäthylenglykolstearat, sowie stabilitätsfördernden Zusätzen, wie beispielsweise Säuren, insbesondere Methansulfonsäure, Maleinsäure, Weinsäure, zur Erzielung eines pH-Wertes von ca. 4-5 vermischt. In diesem Gemisch soll das Gewichtsverhältnis des Dihydroergotamins bzw. seiner Salze zu dem verwendeten Polyvinylpyrrolidon sowie den gegebenenfalls noch verwendeten Zusätzen von 1:99 bis 30:70, vorzugsweise 5:95 bis 15:85 betragen. Das Gemisch wird in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, bei erhöhter Temperatur, insbesondere von 30 bis 80 C, vorzugsweise von 40 bis 70 C, gelöst.
Nach der vollständigen Auflösung (klare Lösung) wird das Lösungsmittel bei Temperaturen von 50 bis 80 C, vorzugsweise von 40 bis 70 C, zunächst unter Normaldruck und anschliessend im Vakuum verdampft. Hierbei ist es möglich, dass bei der Herstellung der Lösung nur ein Teil des Polyvinylpyrrolidons bzw. der übrigen Zusätze verwendet wird und der Zusatz des restlichen Polyvinylpyrrolidons bzw. der übrigen Zusätze während des Eindampfens der Lösung erfolgt. Nach vollständigem Verdampfen der Lösung wird eine klare Flüssigkeit erhalten, die bei Raumtemperatur (15 bis 25 'C) erstarrt. Der Rückstand wird üblicherweise zu einem feinen Pulver vermahlen und dieses im Vakuum bei ca. 30 C bis zur vollständigen Entfernung des Lösungsmittels nachgetrocknet.
Etilefrin bzw. seine Salze wie beispielsweise Hydrochlorid oder Sulfat werden in einem geeigneten Mischer mit geeigneten Hilfsstoffen wie z. B. Calciumhydrogenphosphat, Maisstärke vermischt. In diesem Gemisch soll das Gewichtsverhältnis von Etilefrin bzw. seinen Salzen und den Zusätzen von 1:2 bis 1:5, vorzugsweise von 1:3 bis 1:4 betragen. Das Gemisch wird mit einer Lösung von Polyacrylatderivaten (z.B. Eudragite) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol, Keton wie Aceton oder Chlorkohlenwasserstoff wie Dichlormethan, bzw. Gemischen daraus versetzt, intensiv geknetet und danach getrocknet. Das getrocknete Produkt wird zu Tabletten verpresst.
Das nachgetrocknete Produkt wird mit der entsprechenden Menge Troxerutin oder mit der entsprechenden Menge eines Granulates aus Troxerutin und den üblicherweise für die Granulatherstellung verwendeten pharmazeutischen Hilfsstoffen versetzt.
Das im Abschnitt b) angegebene Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Dihydroergotamin bzw. seine Salze werden zusammen mit Troxerutin auf an sich bekannte Weise vermischt. Die Vermischung erfolgt zweckmässigerweise so, dass man Dihydroergotamin-methansulfonat oder ein daraus, nötigenfalls unter Zuhilfenahme der üblichen Hilfsstoffe hergestelltes Granulat auf an sich bekannte Weise mit Troxerutin vermischt. Dieses Gemisch wird mit den oben beschriebenen Etilefrin-Kernen zu Manteltabletten vermischt.
Aus der erfindungsgemässen Mischung können Arzneiformen hergestellt werden, welche sich zur oralen Verabreichung, wie z. B. Tabletten, Hartgelatine- und Weichgelatinekapseln sowie Dragees, eignen. Diese Arzneiformen werden unter Verwendung bekannter Zusätze von organischen oder anorganischen Hilfsstoffen sowie beispielsweise Bindemitteln (z. B. Gelatine, Polyvinylpyrrolidon), Gleitmitteln (z. B.
Stearinsäure, Magnesiumstearat, Talkum), Füllstoffen (z. B.
Lactose, Calciumcarbonat), Sprengmitteln (z. B. Stärken, Alginsäure), gegebenenfalls noch Geschmacksstoffen und Farbstoffen auf an sich bekannte Weise hergestellt.
Die Wirkstoffe Dihydroergotamin, Etilefrin und Troxerutin können in dem erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparat vermischt oder getrennt anwesend sein, beispielsweise falls Kapseln verwendet werden, als Einheitsdosen in getrennten Abschnitten einer Kapsel, die eine innere Wand besitzt, oder im Falle von Tabletten in den einzelnen Schichten einer Mehrschichttablette oder einer Manteltablette. Das pharmazeutische Präparat kann vorzugsweise oral, d.i. in Form von mit einem magensaftresistenten Uberzug versehenen Tabletten, Pellets oder Granulaten, jedoch auch in Form von magensaftresistent befilmten Kapseln verabreicht werden. Ferner kann die Verabreichung auch in Form von Injektionslösungen erfolgen. Die o. e. Verabreichungsformen werden auf an sich bekannte Weise formuliert.
Eine vorzugsweise befilmte Manteltablettenzusammensetzung besteht aus:
Etilefrin-hydrochlorid 20,0 mg
Dihydroergotaminmethansulfonat 2,0 mg
Troxerutin 300,0 mg
Kieselsäure 4,0 mg
Maisstärke 12,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 11,4 mg
Talkum 23,0 mg
Cellulosepulver 59,7 mg
Calciumarachinat 14,9 mg
Eudragit RS 100 16,0 mg
Calciumhydrogenphosphat 41,99 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 21,4 mg
Di-n-butylphthalat 3,6 mg
LB-Pigment-2-rotbraun 0,01 mg
LB-Pigment 3 (Tio2) 2,25 mg
LB-Pigment-4-gelb 0,25 mg
532,5 mg
Beispiel: Mischung zur oralen Verabreichung
Verfahren 1: a) Zubereitung aus Dihydroergotaminmethansulfonat und
Polyvinylpyrrolidon
In einen Kolben von 4 Lrt. Rauminhalt werden 34,6 g Dihydroergotaminmethansulfonat, 195,4 g Polyvinylpyrrolidon (mittl. Mo. Gew. 25 000) und 500 ml Methanol gegeben.
Der Kolben wird an einen Rotationsverdampfer angeschlossen. Bei einer Badtemperatur von 60 "C wird bei rotierendem Kolben der Inhalt auf ca. 60 DC erwärmt. Dabei entsteht eine klare Lösung.
Aus der Lösung wird bei vermindertem Druck (ca. 250 Torr) und einer Badtemperatur von 60 -C soviel Methanol abdestilliert, bis der Rückstand eine sirtipartige Konsistenz erreicht hat. Diese Masse wird in eine Abdampfschale gebracht und etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach erfolgt die Trocknung (Vakuum Trockenschrank, 30 C, ca. 1 Torr, ca. 12 Stunden). das Vermahlen und Nachtrocknen.
b) Retardgranulat aus Etilefrinhydrochlorid
In einem Kneter werden 347 g Calciumhydrogenphosphat, 99 g Maisstärke, 66 g Calciumarachinat, 165 g Talkum, 0,082 g Farbpigment und 165 g Etilefrinhydrochlorid trocken gemischt. Diese Mischung wird mit einer Lösung aus 132 g Eudragit RS 100 angefeuchtet und anschliessend geknetet. Danach wird die Masse granuliert. getrocknet. mit der äusseren Phase versetzt und tablettiert.
c) Granulat aus Troxerutin
In einem Diosna-Mischer werden 2475 g Troxerutin.
327,5 g Cellulose und 8,25 g Siliciumdioxid gemischt und anschliessend mit einer Mischung aus 10 956 g Wasser und 20 338 g Ethanol angefeuchtet und granuliert. Das Produkt wird in der Wirbelschicht getrocknet und über ein Sieb der Maschenbreite 1,2 mm abgesiebt.
d) Mischung
110,55 g der nach a) hergestellten Zubereitung und 2810,75 g des nach c) hergestellten Granulates werden in einem Freifallmischer mit 24,75 g Siliciumdioxid, 165 g Cellulose und 23,93 g Calciumarachinat bis zur homogenen Verteilung gemischt. Die hergestellte Mischung wird mit den unter b) beschriebenen Kernen zu Manteltabletten vom Sollgewicht 505,5 mg verpresst.
Die Manteltabletten werden in einer Sprühapparatur mit einem Film aus Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid und Eisenoxidpigmenten überzogen.
Verfahren 2:
2000 g des nach Verfahren lc) hergestellten Granulates werden mit 11,74 g Dihydroergotaminmethansulfonat 66,9 g Polyvinylpyrrolidon, 117,4 g Cellulose, 17,61 g Siliciumdioxid und 17,02 g Calciumarachinat bis zur homogenen Verteilung vermischt. Die so hergestellte Mischung wird auf den gebräuchlichen pharmazeutischen Pressen zusammen mit den unter Verfahren lb) beschriebenen Etilefrin-Kernen zu Manteltabletten von 505,5 mg verpresst.
Die Manteltabletten werden in einer Sprühapparatur mit einem Film aus Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid und Eisenoxidpigmenten überzogen.
DESCRIPTION
The invention relates to the subject-matter claimed in claims 1 to 3.
The preferred ratio of dihydroergotamine or
whose salts to etilefrin or its salts and troxerutin is from 1 to 9 to 11 and to 165 to 185, in particular from 1 to 9.5 to 10 and to 170 to 180 parts by weight. (The numerical values refer to the free bases of the compounds.)
It has been found that comprehensive medicinal therapy for chronic venous insufficiency can be achieved with the aid of the mixture according to the invention. A mixture of 2 mg dihydroergotamine methanesulfonate, 20 mg etilefrin hydrochloride and 300 mg troxerutin, which is administered 2-3 times a day, is particularly preferred.
The beneficial effects in the treatment of chronic venous insufficiency can be seen in a clinically relevant improvement in venous pump function, a reduction in pressure-dependent venous capacity, a reduction in leg edema and a decrease in subjective complaints.
Clinical findings and functional tests such as plethysmography, phlebodynamometry and light reflection rheography are used to determine the corresponding effect.
The clinical studies carried out show that only the synergistic effect of the three substances (dihydroergotamine, etilefrin and troxerutin) together in a fixed combination makes therapy for chronic venous insufficiency possible. Dihy droergotamine and Etilefrin have a venon-toning effect and thus reduce ambulatory-venous insufficiency and troxerutin contributes to a capillary-sealing effect. Due to the synergistic effect of the components, an effective treatment of leg edema is possible with practically no side effects.
According to the invention, tablets with the mixture of dihydroergotamine or its salts and etilefrin or its salts and troxerutin are obtained by either a) processing dihydroergotamine or its salts with polyvinylpyrrolidone and mixing them with troxerutin and using a prolonged-release tablet Etilefrin or its salts are pressed into a coated tablet in a further manufacturing step or b) dihydroergotamine or its salts are mixed with troxerutin and this mixture is pressed into a coated tablet in a further manufacturing step with a prolonged-release tablet made of Etilefrin or its salts.
Dihydroergotamine or its salts, the salts being expediently salts with harmless acids, such as, for example, methanesulfonates. Maleinate, tartrate etc.
are used together with polyvinylpyrrolidone in the form of poly-N-vinylpyrrolidone-2 (uncrosslinked) with molecular weights between 10,000 and 100,000, in particular 11,500 to 40,000, preferably 25,000, optionally together with pharmaceutically acceptable additives, for example surfactants, such as Polyethylene glycol fatty acid esters.
especially polyethylene glycol stearate, as well as stability-promoting additives, such as acids, especially methanesulfonic acid, maleic acid, tartaric acid, mixed to achieve a pH of approx. 4-5. In this mixture, the weight ratio of the dihydroergotamine or its salts to the polyvinylpyrrolidone used and any additives still used should be from 1:99 to 30:70, preferably 5:95 to 15:85. The mixture is dissolved in a suitable solvent, for example a lower alcohol, such as methanol or ethanol, at elevated temperature, in particular from 30 to 80 ° C., preferably from 40 to 70 ° C.
After complete dissolution (clear solution) the solvent is evaporated at temperatures from 50 to 80 C, preferably from 40 to 70 C, first under normal pressure and then in vacuo. It is possible here that only a part of the polyvinylpyrrolidone or the other additives is used in the preparation of the solution and the addition of the remaining polyvinylpyrrolidone or the other additives takes place during the evaporation of the solution. After the solution has been completely evaporated off, a clear liquid is obtained which solidifies at room temperature (15 to 25 ° C.). The residue is usually ground to a fine powder and then dried in vacuo at about 30 ° C. until the solvent has been completely removed.
Etilefrin or its salts such as hydrochloride or sulfate are mixed in a suitable mixer with suitable auxiliaries such as. B. calcium hydrogen phosphate, corn starch mixed. In this mixture, the weight ratio of etilefrin or its salts and the additives should be from 1: 2 to 1: 5, preferably from 1: 3 to 1: 4. The mixture is mixed with a solution of polyacrylate derivatives (e.g. Eudragite) in a suitable solvent, for example a lower alcohol such as methanol or ethanol, ketone such as acetone or chlorinated hydrocarbon such as dichloromethane, or mixtures thereof, kneaded intensively and then dried. The dried product is pressed into tablets.
The post-dried product is mixed with the appropriate amount of troxerutin or with the appropriate amount of granules of troxerutin and the pharmaceutical auxiliaries usually used for the production of granules.
The procedure given in section b) can be carried out as described below:
Dihydroergotamine or its salts are mixed together with troxerutin in a manner known per se. The mixing is expediently carried out in such a way that dihydroergotamine methanesulfonate or a granulate produced therefrom, if necessary with the aid of the customary auxiliaries, is mixed with troxerutin in a manner known per se. This mixture is mixed with the Etilefrin cores described above to form coated tablets.
Pharmaceutical forms can be produced from the mixture according to the invention, which can be used for oral administration, such as, for. B. tablets, hard gelatin and soft gelatin capsules and dragees are suitable. These dosage forms are made using known additives from organic or inorganic auxiliaries and, for example, binders (e.g. gelatin, polyvinylpyrrolidone), lubricants (e.g.
Stearic acid, magnesium stearate, talc), fillers (e.g.
Lactose, calcium carbonate), disintegrants (e.g. starches, alginic acid), optionally also flavorings and colorants, are prepared in a manner known per se.
The active ingredients dihydroergotamine, etilefrin and troxerutin can be mixed or present separately in the pharmaceutical preparation according to the invention, for example if capsules are used, as unit doses in separate sections of a capsule which has an inner wall, or in the case of tablets in the individual layers of a multilayer tablet or a coated tablet. The pharmaceutical preparation can preferably be administered orally, i.e. in the form of tablets, pellets or granules provided with an enteric coating, but also in the form of enteric-coated capsules. Furthermore, the administration can also take the form of injection solutions. The above Forms of administration are formulated in a manner known per se.
A preferably coated tablet composition consists of:
Etilefrin hydrochloride 20.0 mg
Dihydroergotamine methanesulfonate 2.0 mg
Troxerutin 300.0 mg
Silica 4.0 mg
Corn starch 12.0 mg
Polyvinyl pyrrolidone 11.4 mg
Talc 23.0 mg
Cellulose powder 59.7 mg
Calcium arachinate 14.9 mg
Eudragit RS 100 16.0 mg
Calcium hydrogen phosphate 41.99 mg
Hydroxypropyl methyl cellulose 21.4 mg
Di-n-butyl phthalate 3.6 mg
LB-Pigment-2-red-brown 0.01 mg
LB pigment 3 (Tio2) 2.25 mg
LB pigment 4 yellow 0.25 mg
532.5 mg
Example: Mixture for oral administration
Method 1: a) Preparation from dihydroergotamine methanesulfonate and
Polyvinyl pyrrolidone
In a flask of 4 Lrt. The volume is given 34.6 g of dihydroergotamine methanesulfonate, 195.4 g of polyvinylpyrrolidone (average weight 25,000) and 500 ml of methanol.
The flask is connected to a rotary evaporator. At a bath temperature of 60 "C the contents are heated to approx. 60 DC with a rotating piston. This creates a clear solution.
As much methanol is distilled off from the solution under reduced pressure (approx. 250 torr) and a bath temperature of 60 ° C. until the residue has reached a sirtip-like consistency. This mass is placed in an evaporation dish and kept at room temperature for about 2 hours. This is followed by drying (vacuum drying cabinet, 30 C, approx. 1 torr, approx. 12 hours). grinding and drying.
b) sustained release granules of etilefrin hydrochloride
In a kneader, 347 g calcium hydrogen phosphate, 99 g corn starch, 66 g calcium arachinate, 165 g talc, 0.082 g color pigment and 165 g etilefrin hydrochloride are dry mixed. This mixture is moistened with a solution of 132 g of Eudragit RS 100 and then kneaded. The mass is then granulated. dried. mixed with the outer phase and tableted.
c) Troxerutin granules
2475 g of troxerutin are placed in a Diosna mixer.
327.5 g of cellulose and 8.25 g of silicon dioxide mixed and then moistened with a mixture of 10 956 g of water and 20 338 g of ethanol and granulated. The product is dried in the fluidized bed and sieved through a sieve with a mesh width of 1.2 mm.
d) mixture
110.55 g of the preparation produced according to a) and 2810.75 g of the granules produced according to c) are mixed in a free-fall mixer with 24.75 g silicon dioxide, 165 g cellulose and 23.93 g calcium arachinate until homogeneous distribution. The mixture produced is pressed with the cores described under b) into coated tablets with a target weight of 505.5 mg.
The coated tablets are coated in a spray apparatus with a film of hydroxypropylmethyl cellulose, titanium dioxide and iron oxide pigments.
Procedure 2:
2000 g of the granules produced by process lc) are mixed with 11.74 g of dihydroergotamine methanesulfonate, 66.9 g of polyvinylpyrrolidone, 117.4 g of cellulose, 17.61 g of silicon dioxide and 17.02 g of calcium arachinate until homogeneous distribution. The mixture produced in this way is compressed on the usual pharmaceutical presses together with the Etilefrin cores described in process lb) to give coated tablets of 505.5 mg.
The coated tablets are coated in a spray apparatus with a film of hydroxypropylmethyl cellulose, titanium dioxide and iron oxide pigments.