DE4428986A1

DE4428986A1 - Feste Arnzeimittelformulierungen auf Basis von Alprazolam sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE4428986A1
Application number: DE4428986A
Authority: DE
Inventors: Franc Vrecer; Ales Rotar; Mateja Gorjup; Jozica Gustin
Original assignee: KRKA Tovarna Zdravil dd
Current assignee: KRKA dd
Priority date: 1994-07-22
Filing date: 1994-08-16
Publication date: 1996-02-22
Also published as: CZ289649B6; CZ177094A3

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen angegebenen Gegenstand.

Die Erfindung betrifft insbesondere neue Arzneimittelformulierungen mit zuverlässiger Freigabe des therapeutischen Wirkstoffs Alprazolam (chemische Formel: 8-Chloro-1-methyl-6-phenyl-4H[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiaze pin) und ein Verfahren zu dessen Herstellung. Alprazolam ist ein bekanntes Anxiolytikum.

Zur Erreichung der optimalen Absorption und somit einer optimalen therapeu tischen Wirkung muß die entsprechende Auflösungskinetik des therapeutischen Wirkstoffs gewährleistet werden. Niedrige Löslichkeit und Auflösungsgeschwindig keit stellen bei der Verwendung von Arzneimittelwirkstoffen wie z. B. Alprazolam häufig ein Problem dar. Wegen der regulativen Forderungen ist es am günstigsten, an das Problem der zu niedrigen Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit physikalisch heranzugehen, d. h. daß durch formulierungs-technologische Lösungen beide Auflösungsparameter beeinflußt werden, wobei die Hauptbetonung auf der Auflösungsgeschwindigkeit bzw. -profil liegt.

Es ist bekannt, daß die Löslichkeit und die Auflösungsgeschwindigkeit eines thera peutischen Wirkstoffes auch durch dessen Polymorphismus beeinflußt werden. Metastabile Modifikationen weisen am häufigsten eine höhere Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit auf, was die Folge einer niedrigeren Gitterenergie der Kristalle ist. Für die Bildung von therapeutischen Zubereitungen mit einem in Wasser schwach löslichen therapeutischen Wirkstoff wäre es günstig, metastabile Modifikationen auszuwählen. Das Problem liegt jedoch in der physikalischen und chemischen Stabilität der metastabilen Modifikation des Wirkstoffs (sowohl der Sub stanz selbst als auch der Formulierung). Beim technologischen Verfahren zur Herstellung der Formulierung oder bei deren Alterung gehen die metastabilen Modifikationen in stabilere Formen über, weswegen sich die biopharmazeutischen Eigenschaften der Zubereitung (auch die biologische Verfügbarkeit) verändern. Polymorphismus und polymorphe Übergänge in fertiger Formulierung sind bei therapeutischen Wirkstoffen, die in sehr niedrigen Dosen verabreicht werden und deren Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit sehr klein sind, von besonderer Bedeutung.

In der Literatur (US 4 721 709) wurde ein technologisches Verfahren be schrieben, mit welchem eine sehr schnelle Auflösung von Benzodiazepinen, unter denen auch Alprazolam erwähnt ist, erreicht wurde. Das Patent befaßt sich jedoch nicht mit dem Problem von Polymorphismus von Alprazolam und dessen Einfluß auf die Auflösungsgeschwindigkeit bzw. -profil und auf die biologische Verfügbarkeit. Daher ist es Aufgabe der Erfindung feste Arznei mittelformulierungen auf Basis von Alprazolam sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung bereitzustellen, wobei die Nachteile des vorgenannten Standes der Technik vermieden werden.

Diese Aufgabe wird durch die festen Arzneimittelformulierungen gemäß Anspruch 1 sowie durch das Verfahren nach Anspruch 7 gelöst.

In den Unteransprüchen sind vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung enthalten.

Die vorliegende Erfindung betrifft die technologischen Herstellungsverfahren und die Zusammensetzung der Formulierungen von festen Arzneimittelformen, d. h. von Kapseln, Tabletten (klassischen und filmbeschichteten) und Dragees, die die Problematik des Polymorphismus des verwendeten Wirkstoffs, d. h. Alprazolams, eliminieren und dadurch dessen stabile, schnelle und von physikalischen Eigenschaf ten unabhängige Freigabe gewährleisten. Unter dem Ausdruck Freigabe sind die Auflösungskinetik und die Löslichkeit des Wirkstoffs zu verstehen. Die in der vor liegenden Erfindung beschriebene Formulierung und das technologische Verfahren zu deren Herstellung gewährleisten eine sehr schnelle und zuverlässige Auflösung von Alprazolam aus der Formulierung, wobei die Auflösungsgeschwindigkeit und -profil unabhängig von den physikalischen Eigenschaften des Ausgangsalprazolams sind und gleichzeitig das Herstellungsverfahren einfacher als das im genannten US- Patent beschriebene ist.

Der erste Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind feste Arzneimittelformen mit zuverlässiger Freigabe des therapeutischen Wirkstoffs Alprazolam (chemische For mel 8-Chloro-1-methyl-6-phenyl-4H[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepi-n), die 0,1 bis 15 mg, vorzugsweise 0,25 bis 5 mg Alprazolam, 0,1 bis 80 mg wasserlösliche Träger wie α-, β- und γ-Cyclodextrine, Mono-, Di-, Oligo- und Polysaccharide oder Polyvinylpyrrolidon mit durchschnittlicher Molekülmasse 25 000 bis 120 000, und wasserunlösliche hydrophile Träger wie poröse und nicht-poröse Siliciumdioxide, Titandioxid und Aluminiumoxid, weiter 0,01 bis 15 mg eines nicht-ionischen oberflächenaktiven Stoffes mit HLB-Wert von 13 bis 18, vorzugsweise 14,5 bis 15,5 und ein Sprengmittel in einer Konzentration von 2 bis 20%, gewählt unter Natriumstärkeglykolat, vernetztem Polyvinylpyrrolidon und vernetzter Natrium karboxymethylcellulose, vorzugsweise vernetztes Polyvinylpyrrolidon, enthalten.

Neue feste Arzneimittelformen mit zuverlässiger Freigabe des therapeutischen Wirkstoffs Alprazolam werden gemäß einer der folgenden Methoden hergestellt:

1 - Der Träger wird durch mechanisches Mischen in die Lösung von Alprazolam in gewähltem Lösungsmittel, das dann unter vermindertem Druck verdampft wird, dispergiert.
2 - Der Träger wird durch mechanisches Mischen in die Lösung von Alprazolam in gewähltem Lösungsmittel dispergiert. Die Dispersion wird dann in einem Sprüh trockner versprüht.
3 - Es wird die Lösung von Alprazolam in gewähltem Lösungsmittel vorbereitet, die anschließend in Wirbelschicht auf den gewählten Träger versprüht wird.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist somit das Verfahren zur Herstellung von oben definierten neuen festen Arzneimittelformen mit zuverlässiger Freigabe des therapeutischen Wirkstoffs Alprazolam (chemische Formel 8-Chloro-1-methyl-6- phenyl-4H[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin), das so ausgeführt wird, daß der therapeutische Wirkstoff aus der Lösung mittels Verdampfung unter verminder tem Druck oder durch Versprühen im Sprühtrockner oder durch die Methode der Ablagerung in Wirbelschicht auf die Trägeroberfläche aufgetragen wird. Die Erfin dung umfaßt als Lösungsmittel Wasser und organische Lösungsmittel, deren Siedepunkt unter 100°C bei normalem Luftdruck liegt. Vorzugsweise werden Ethanol bzw. Ethanol-Wasser-Gemische in einer Konzentration von 50-96 vol.% Ethanol verwendet.

Zugegebene pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe gewährleisten die Zer fallbarkeit der erfindungsgemäßen Arzneimittelformen - Tabletten in t<1 Min. und werden unter Maisstärke (0-70%), kolloidem Siliciumdioxid (0-10%), Mag nesiumstearat (0-5%), Stearinsäure (0-5%), Polyvinylpyrrolidon (0-20%) gewählt.

Der Zusatz des Supersprengmittels hat einen kritischen Einfluß auf die Zer fallbarkeit der Tablette und somit auf die Auflösungskinetik von Alprazolam. Als Supersprengmittel können vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Natriummethyl cellulose oder Natriumstärkeglykolat verwendet werden; vorzugsweise wird ver netztes Polyvinylpyrrolidon verwendet. Die erwähnten Bestandteile werden derweise zur Formulierung zusammengesetzt, daß eine optimale Auflösungskinetik des Alprazoiams, d. h. 90% in 10 Minuten, gewährleistet wird.

In unseren Vorformulierungsstudien wurde gefunden, daß Alprazolam in mindestens zwei polymorphen Modifikationen gleichzeitig auf dem Markt auftritt. Durch die vorliegende Erfindung wird jedoch das Problem der verschiedenen polymorphen Modifikationen auf dem Markt abgeschafft.

Ausführungsbeispiele 1. Alprazolamablagerungen auf Laktose

I. Alprazolam\|10%
Laktose, ad	100%
Ethanol (96 Vol.-%)	q.s.

Alprazolam wird in Ethanol gelöst. Das Verfahren der Ablagerung von Wirkstoff auf Laktose als Trägerstoff wird gemäß einer der folgenden Methoden ausgeführt:

A - durch die Methode der Verdampfung des Lösungsmittels aus Dispersion unter vermindertem Druck, oder
B - durch die Methode des Versprühens der Dispersion im Sprühtrockner, oder
C - durch die Methode der Ablagerung in Wirbelschicht.

Das Produkt wird dann pulverisiert und durch ein Sieb mit Porengröße 30 Mesh gesiebt.

II. Alprazolam\|10%
Tween®80	1% (Tween®80 = Polyethylenoxidsorbitanmonooleat)
Laktose, ad	100%
Ethanol (96 Vol.-%)	q.s.

Das Herstellungsverfahren ist gleich wie bei I.

2. Tabletten mit Alprazolamablagerungen auf Trägern

Alprazolamablagerung (5%)\|7,70%
Maisstärke	24,00%
Laktose	62,25%
Polyvinylpyrrolidon	3,00%
Magnesiumstearat	0,05%
Färbemittel	0,004%
Vernetzte CMC-Na	3,00%

Tabletten werden durch direktes Verpressen der oben erwähnten Bestandteile her gestellt.

3. Vergleich der Auflösungsprofile von Aprazolam mit verschiedenen Trägern

(Fig. 1).

Claims

1. Feste Arzneimittelformulierungen auf Basis von Alprazolam, dadurch ge kennzeichnet, daß sie mindestens einen Träger, ausgewählt aus der folgen den Gruppe (a), (b) und (c) enthalten:

(a) 0 bis 70 Gew.-% wasserlösliche Träger aus der Gruppe α-, β-, γ- Cyclodextrine, Mono-, Di-, Oligo- und Polysaccharide, Polyvinylpyrro lidon mit einer durchschnittlichen Molekülmasse von 25 000 bis 120 000,
(b) 0 bis 10 Gew.-% wasserunlösliche hydrophile Träger ausgewählt aus der Gruppe poröse und nicht-poröse Siliciumdioxide, Titandioxid und Aluminiumoxid,
(c) 0 bis 10 Gew.-% eines nicht-ionischen oberflächenaktiven Stoffes mit einem HLB-Wert von 13 bis 18

sowie 2 bis 20 Gew.-% eines Sprengmittels ausgewählt aus der Gruppe Natriumstärkeglykolat, vernetztes Polyvinylpyrrolidon und vernetzte Natrium carboxymethylcellulose.

2. Formulierungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie minde stens einen Träger ausgewählt aus der folgenden Gruppe (a), (b) und (c) enthalten:

(a) 0 bis 70 Gew.-% Maisstärke,
(b) 0 bis 10 Gew.-% kolloidales Siliciumdioxid,
(c) 0 bis 5 Gew.-% Magnesiumstearat, 0 bis 5 Gew.-% Stearinsäure

sowie 2 bis 20 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon.

3. Formulierungen nach Anspruch 1 und Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 bis 15 mg Alprazolam enthalten.

4. Formulierungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,25 bis 5 mg Alprazolam enthalten.

5. Formulierungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, daß der nicht-ionische oberflächenaktive Stoff einen HLB- Wert von 14,5 bis 15,5 aufweist.

6. Formulierungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, daß sie in Form von Kapseln, beschichteten und unbeschich teten Tabletten und Dragees konfektioniert sind.

7. Verfahren zur Herstellung von festen Arzneimittelformulierungen mit zuver lässiger Freigabe des therapeutischen Wirkstoffes Alprazolam nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß 0,1 bis 15 mg des therapeutischen Wirkstoffes Alprazolam auf die Oberfläche von 0,1 bis 80 mg des Trägers aus der Lösung in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Wasser und organischen Lösungsmitteln, deren Siedepunkt unter 100°C bei normalem Luftdruck liegt, unter Verdampfen der Lösung unter vermindertem Druck oder unter Versprühen im Sprühtrockner oder durch die Methode der Ablagerung in Wirbelschicht in Anwesenheit von 0,01 bis 1 5 mg des nicht-ionischen oberflächenaktiven Wirkstoffes und eines Sprengmittels in einer Konzentration von 2 bis 20 Gew.-%, aufgetra gen werden.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Ethanol oder Ethanol-Wasser-Gemische in einer Konzentration von 50-96 Vol.-% von Ethanol verwendet werden.