RO118370B1

RO118370B1 - DRAJEU CU 2-METIL-4-(4-METIL-1-PIPERAZINIL)-10H-TIENO [2,3-b][1,5]BENZODIAZEPINA

Info

Publication number: RO118370B1
Application number: RO97-01776A
Authority: RO
Inventors: George R Cochran; Tommy C Morris
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1995-03-24
Filing date: 1996-03-22
Publication date: 2003-05-30
Also published as: US7229643B2; IS1903B; ES2164837T3; NO320388B1; SE9703206L; EP0733367B1; HUP9800410A3; ZA962338B; TR199701018T1; US5919485A; KR19980703189A; GB9719817D0; DE69615887T2; LT97149A; FI973749A0; DK173323B1; TW426526B; HU225269B1; US6780433B2; ATE284695T1

Abstract

Inventia se refera la un drajeu de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina, care contine 1...3% 2-metil-4(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina, 69,5...87,5% lactoza, 3,5...4,5% hidroxipropil celuloza, 4...6% crospovidona, 9...11% celuloza microcristalina, 0,25...1% stearat de magneziu, procentele fiind exprimate in greutate, in care tableta pentru drajefiere este acoperita cu un polimer selectat din grupul constand in hidroxipropilmetilceluloza, hidroxietil celuloza, metilhidroxi-etilceluloza, carboximetilceluloza sodica, hidroxipropil celuloza, polivinil pirolidona, copolimer al esterului dimetilaminoetilmetacrilat si de metilacrilat, copolimer de etilacrilatmetilmetacrilat, metilceluloza si etilceluloza.

Description

Invenția se referă la un drajeu cu 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepină, utilizat în tratamentul medical.

Olanzapina s-a dovedit foarte promițătoare în tratamentul pacienților cu afecțiuni psihice și este utilizată, în continuare, pentru acest scop. Sunt cunoscute anumite compoziții de tabletă cu olanzapină, așa cum se descrie în brevetul US 5229382. Totuși, sunt de dorit compoziții orale îmbunătățite, ținând cont de sensibilitatea la umiditate a olanzapinei metastabile, de tendința olanzapinei la decolorare nedorită, în compozițiile cunoscute de tabletă și din cauza naturii surprinzător de potente a olanzapinei.

Brevetul US 5229382 descrie compoziții cu 1,2-metil-10-(4 metil-1-piperazinil)-4Htieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine împreună cu excipienți farmaceutici.

Olanzapina, un compus potent care prezintă o activitate promițătoare pentru utilizarea la tratarea pacienților cu afecțiuni psihice, tinde să fie metastabilă, suferă decolorare nedorită din punct de vedere farmaceutic și necesită atenție pentru a asigura omogenitatea formulării solide finite.

Acum s-a descoperit că olanzapina suferă decolorarea nedorită, atunci când este contactată cu anumiți excipienți incluzând amestecuri sub formă de pulberi. Mai mult, decolorarea este exacerbată de condițiile atmosferei ambiante, la temperaturi ridicate și de mediul înconjurător umed.

Deși efectul de decolorare nu produce o creștere a numărului total de substanțe înrudite, eliberate, colorarea în maro și aspectul topit în general nu este considerată acceptabilă din punct de vedere farmaceutic pentru scopuri comerciale. Mai mult, decolorarea este foarte deranjantă, atunci când o formulare de tabletă este administrată unui pacient cu afecțiuni psihice, pacient care poate fi tulburat, în special, de schimbarea aspectului medicației sale.

Drajeul cu 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinonă este constituit din 1-3% 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5] benzodiazepină, 69,5 - 87,5% lactoză, 3,5 - 4,5% hidroxipropil celuloză, 4 - 6% crospovidonă, 9-11% celuloză microcristalină, 0,25 -1% stearat de magneziu, procentele fiind exprimate în greutate, în care tableta pentru drajefiere este acoperită cu un polimer selectat din grupul constând în hidroxipropil metilceluloză, hidroxietil celuloză, metilhidroxietilceluloză, hidroxipropil celuloză, carboximetilceluloză sodică, hidroxipropil celuloză, polivinil pirolidonă, copolimer al esterului dimetilaminoetilmetacrilat și de metilacrilat, copolimer al esterului de metilaminoetilmetacrilat și de metacrilat, copolimer de etilacrilatmetilmetacrilat, metilceluloză și etilceluloză.

Invenția revendicată are avantajul că asigură o compoziție farmaceutică orală solidă aspectuoasă, pentru înglobarea olanzapinei amestecată intim cu un agent de aglomerare, de legare, dezintegrant, un liant uscat pentru a conferi friabilitate și un lubrifiant. O astfel de formulare orală solidă este acoperită cu un polimer selectat din grupa constând din hidroxipropil metil celuloză, hidroxietil celuloză, metilhidroxietilceluloză, carboximetilceluloză sodică, hidroxipropilceluloză, polivinilpirolidonă, copolimer al esterului dimetilaminoetil și acidului metacrilatmetilacrilat, copolimer etilacrilat-metilmetacrilat, metilceluloză și etilceluloză.

Este de preferat, în particular, ca acoperirea polimerică să nu conțină polietilen glicol. în plus, invenția descrie modul de a repara drajeurile stabile cu olanzapină, care au o acoperire polimerică, selectată din grupa constând din hidroxipropil metilceluloză, hidroxietil celuloză, metilhidroxietilceluloză, carboximetilceluloză sodică, hidroxipropilceluloză, polivinilpirolidonă, copolimer al esterului dimetilaminoetil și acidului metacrilatmetilacrilat, copolimer etilacrilat-metilmetacrilat, metilceluloză și etilceluloză, constând în utilizarea unei granulări apoase umede, cu forfecare mare, cu procedeu de uscare în pat fluid.

S-a descoperit că acoperirea compozițiilor orale solide cu un polimer selectat din grupa constând din hidroxipropil metil celuloză, hidroxietil celuloză, metilhidroxietilceluloză, carboximetilceluloză sodică, hidroxipropilceluloză, polivinilpirolidonă, copolimer de ester f

R0118370 Β1 dimetilaminoetil și acidului metacrilatmetilacrilat, copolimer etilacrilat-metilmetacrilat, metilceluloză și etilceluloză, ca acoperire sau subacoperire, conferă o stabilitate fizică uniformă și previne, în mod eficient, fenomenul nedorit de decolorare a formulării. Cele mai preferate acoperiri polimerice sunt hidroxipropil metil celuloza, hidroxipropilceluloza, metilceluloza și 55 etilceluloză. O acoperire polimerică preferată în mod special este hidroxipropilmetil celuloza.

Este de preferat, în special, ca compoziția să conțină cea mai stabilă formă de olanzapină anhidră, la care, în cele de față, se face referire ca la Forma II; totuși, sunt avute în vedere și alte forme de olanzapină. Forma II are un model tipic al difracției cu raze-X a pulberii așa cum este reprezentat prin următoarele spații interplanare: 60

10,2689; 8,577; 7,4721; 7,125; 6,1459; 6,071; 5,4849; 5,2181; 5,1251; 4,9874; 4,7665; 4,7158; 4,4787, 4,3307; 4,2294; 4,141; 3,9873; 3,7206; 3,5645; 3,5366; 3,3828; 3,2516;

3,134; 3,0848; 3,0638; 3,0111; 2,8739; 2,8102; 2,7217; 2,6432; 2,6007.

Un exemplar tipic de model al difracției cu raze-X, pentru Forma II este, după cum urmează, unde d reprezintă spațiile interplanare și VI reprezintă intensitățile tipice relative: 65

d	ΙΛ,
10,2689;	100,00
8,577;	7,96
7,4721;	1,41
7,125;	6,50
6,1459;	3,12
6,071;	5,12
5,4849;	0,52
5,2181;	6,86
5,1251;	2,47
4,9874;	7,41
4,7665;	4,03
4,7158;	6,80
4,4787,	14,72
4,3307;	1,48
4,2294;	23,19
4,141;	11,28
3,9873;	9,01
3,7206;	14,04
3,5645;	2,27
3,5366;	4,85
3,3828;	3,47
3,2516;	1,25
3,134;	0,81
3,0848;	0,45
3,0638;	1,34
3,0111;	3,51
2,8739;	0,79
2,8102;	1,47
2,7217;	0,20
2,6432;	1,26
2,6007	0,77

RO 118370 Β1

Metodele difracției cu raze-X, prezentate mai sus, sunt obținute utilizând un difractometru Siemens D500 cu raze-X al pulberii, care are o sursă de radiație Ka cu cupru cu lungime de undă λ = 1,541 Â.

Compoziția prezentată în invenție conține, de preferință, ca ingredient, activ Forma

II, substanțial pură.

Așa cum se utilizează aici “substanțial pură” se referă la Forma II asociată cu mai puțin de 5% de formă polimorfică, nedorită, a olanzapinei (la care, în cele de față, se face referire ca la “Formă nedorită”), preferabl mai puțin de 2% formă nedorită și mai ales mai puțin de 1% Formă nedorită. Mai mult, Forma II “substanțial pură” conține mai puțin de circa 0,5% substanțe înrudite, unde “substanțe nedorite” se referă la impurități chimice nedorite sau solvent rezidual sau apă. în particular, Forma II “substanțial pură” conține, de preferință, mai puțin de circa 0,05% conținut de acetonitril, preferențial, mai puțin de circa 0,005% conținut de acetonitril. Adițional, Forma II conține, de preferință, mai puțin de 0,5% apă asociată.

Așa cum șe utilizează aici, termenul “mamifer” se referă la clasa mamiferelor vertebrate superioare. Termenul “mamifer include, dar nu se limitează la om. Termenul “tratare” așa cum este utilizat aici include profilaxia afecțiunilor numite sau ameliorarea sau eliminarea afecțiunii om dată ce aceasta a fost stabilită.

Forma II este forma anhidră, cunoscută, cea mai stabilă a olanzapinei și, prin urmare, este importantă pentru dezvoltarea comercială a unei formulări farmaceutice aspectuoase. Olanzapina poate forma o formă cristalină nedorită, în prezența anumitor solvenți și excipienți, prin urmare, la prepararea compozițiilor din invenție și este cel mai de dorit să se prepare compoziția, utilizând o metodă care nu necesită dizolvarea substanței olanzapină. Forma II dorită poate fi transformată în forme polimorfe mai puțin dorite, prin contactul cu clorură de metilen, de exemplu. în plus, de exemplu, polietilenglicolul în contact cu substanța olanzapină produce decolorare nedorită, în particular, în condiții de umiditate.

Se crede că un procedeu de comprimare directă a unui amestec uscat, pentru prepararea compozițiilor orale solide, creează o posibilitate mai mare de apariție a unei uniformități mai proaste, a dozei. în lumina naturii potente a olanzapinei este imperativă o uniformitate constantă a dozei. în conformitate cu această invenție, s-a constatat că o granulare apoasă, umedă, cu forfecare mare, cu uscare în pat fluid, a olanzapinei este cel mai eficient procedeu pentru prepararea unor formulări orale, stabile și aspectuoase din punct de vedere farmaceutic.

Tabletele neacoperite, depozitate în condiții ambiante (aproximativ 23°C și 40% umiditate relativă), în sticle din polietilenă de înaltă densitate, de culoarea ambrei, nu prezintă semne de decolorare după 24 de luni; totuși, dacă sticla este deschisă, astfel încât tabletele vin în contact cu aerul ambiant, atunci apare decolorarea în interval de 5 zile.

S-a preparat o nouă compoziție solidă, orală, care utilizează o subacoperire din hidroxipropil metilceluloză și o acoperire de culoare albă. Noua compoziție nu se decolorează după 90 de zile de depozitare deschisă pe o farfurie, la 40°C, 60°C, 40°C/75% UR (umiditatea relativă), temperatura ambiantă de 75% UR sau la temperatura ambiantă cu 85% UR. Acoperirea cu hidroxipropil metilceluloză, care este lipsită de polietilenglicol, este mult preferată pentru a se asigura că pe suprafața tabletei nu apare decolorare. Aceasta asigură o barieră eficientă pentru acoperirea de culoare albă, care asigură un mediu acceptabil pentru imprimarea și acoperirea produsului. Acoperirea cu hidroxipropil metilceluloză asigură o barieră suficientă pentru a preveni decolorarea care este atribuită polietilenglicolului din acoperirea de culoare albă. Au fost evaluate formule alternative de acoperire cu film alb conținând alternative de plastifianți; totuși, nici una nu a fost capabilă să prevină decolorarea în toate condițiile de testare după 90 de zile de depozitare. Prin urmare, acoperirea sau subacoperirea cu hidroxipropil metilceluloză este o componentă surprinzătoare și importantă a unor formulări orale solide, aspctuoase din punct de vedere farmaceutic cu olanzapină.

f

RO 118370 Β1

Pentru a asigura o mărire a dimensiunii tabletei trebuie selectat un diluant sau un agent de aglomerare. Fabricantul poate utiliza procedee cunoscute pentru a selecta un agent de aglomerare care conferă duritate, friabilitate și timp de dezintegrare care sunt satisfăcătoare pentru utilizarea farmaceutică. Agentul de aglomerare trebuie să fie selectat 155 pentru a asigura o tabletă cu caracteristicile dorite de pacient și să corespundă unei scheme de aplicare cu regularitate.

Un diluant sau agent de aglomerare preferat, în special, este lactoza. Sunt adecvate forme diverse de lactoză pentru astfel de formulări, incluzând forme anhidră, hidrat și uscate prin pulverizare. Cea mai dorită formă de lactoză poate fi selectată în funcție de dizolvarea 160 dorită, uniformitatea conținutului, duritatea, friabilitatea și timpul de dezintegrare. Specialistul în domeniu își dă seama de necesitățile reglementare cu privire la duritate, friabilitate și timp de dezintegrare și poate ajusta diluantul sau agentul de dezintegrare, utilizând tehnici cunoscute pentru a realiza caracteristicile fizice dorite.

Compozițiile trebuie să includă un agent de legare care este utilizat în etapa de gra- 165 nulare. Specialistul poate alege un agent adecvat de legare bazat pe o viscozitate acceptabilă și hidratarea dorită. în etapa de granulare, hidroxipropil celuloza este preferată, în mod special, pentru utilizarea ca agent de legare. Hidroxipropil celuloza poate avea dimensiuni diverse ale particulei. Pentru cele mai multe dintre formulările revendicate, este cea mai preferată hidroxipropil celuloza de grad fin. 170

Compoziția dorită include un dezintegram pentru utilizarea la granulare ca și pentru pulberile care curg pentru a ușura procesul de dezintegrare. Există o mare diversitate de grade accesibile și gradul poate fi selectat bazat pe variabilitatea acceptabilă a șarjei. Un dezintegram deosebit de preferat este crospovidona. O crospovidonă de grad fin asigură o concordanță deosebit de dezirabilă între șaije. 175

Specialistul poate selecta agenți uscați de legare, utilizând metode cunoscute. Astfel de agenți de legare trebuie selectați pentru a asigura o friabilitate satisfăcătoare. Cel mai preferat, agentul uscat de legare este celuloza microcristalină, totuși, pot fi selectați și alți agenți uscați de legare. O astfel de celuloză microcristalină poate fi sub formă granulară.

Specialistul poate selecta un lubrifiant adecvat pentru a preveni lipirea tabletei de 180 disozitivul de comprimare. Un lubrifiant preferat este stearatul de magneziu.

Specialistul poate alege cu ușurință alte acoperiri sub formă de film din dispersie apoasă (amestec de colorare) pentru aplicarea peste stratul de hidroxipropil metilceluloză. în mod obișnuit, amestecul de colorare este un amestec uscat de ingrediente care pot fi dispersate în apă și utilizate, ca dispersie apoasă, pentru a acoperi sub formă de film formu- 185 lările solide. Un exemplu de amestec tipic de culoare este alcătuit din hidroxipropil metilceluloză, polietilenglicol, polisorbat 80 și dioxid de titan.

Pentru imprimarea drajeului finit sunt potrivite o diversitate de cerneluri alimentare cunoscute de fabricanți. De exemplu, o cerneală alimentară, tipică este alcătuită din șelac, alcool etilic, alcool izopropilic, alcool n-butilic, propilen glicol, hidroxid de amoniu și FD&C 190 Blue.

Compoziția solidă este cel mai preferat sub-acoperită cu hidroxipropil metilceluloză, acoperită cu un strat de colorant și imprimată cu o cerneală alimentară. Formularea solidă poate fi lustruită prin procedee cunoscute cum ar fi lustruire cu ceară de carnauba, dacă se dorește. 195

Olanzapina este eficientă într-un interval larg de doze, doza reală administrată depinzând de afecțiunea care urmează a fi tratată. De exemplu, pentru tratarea adulților umani, se pot utiliza pe zi doze de la circa 0,25 la 50 mg, preferabil de la 1 la 30 mg și mai ales

RO 118370 Β1 doze de la 1 la 20 mg. O singură doză pe zi este suficientă, în mod normal, deși pot fi administrate și doze divizate. Pentru tratarea disfuncțiilor sistemului nervos central este adecvat un interval de doză de la 1 la 30 mg, preferabil de la 1 la 20 mg pe zi. Forma II de 2-metil-4(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno-[2,3-b](1,5]benzodiazepină, radiomarcată poate fi detectată în salivă și astfel compusul poate fi monitorizat, în mod potențial, la pacienți pentru a determina acceptarea.

O formulare preferată din invenție este un drajeu care cuprinde de la circa 1 la circa 20 mg de omanzapină, ca ingredient activ, în care o astfel de formulare solidă este acoperită cu hidroxipropil metilceluloză. Este preferată în mod special o formulare orală care cuprinde la 1 la 20 mg de Formă II anhidră de olanzapină, drept cantitate eficientă de ingredient activ, cu condiția ca o astfel de formulare solidă să fie acoperită cu hidroxipropil metilceluloză.

Preferabil, drajeul este condiționat în ambalaje care îl protejează de umiditate și lumină. De exemplu, materialele adecvate de amblare includ sticle din polietilenă de mare densitate, sticle din sticlă de culoarea ambrei și alte containere confecționate din materiale care împiedică trecerea luminii. Cel mai preferat, ambalajul va include un pachet deshidratam. Containerul poate fi sigilat cu o folie operculantă, din aluminiu, pentru a asigura protecția dorită și a menține stabilitatea produsului.

Un studiu al tabletelor cu subacoperire din hidroxipropil metilceluloză în sticle de culoarea ambrei, având un pachețel de deshidratare, depozitate la aproximativ 40°C/75% UR, timp de șase luni, arată o stabilitate acceptabilă din punct de vedere farmaceutic cu o creștere de 0,4% până la circa 1,2% a totalului substanțelor înrudite.

Substanțele pentru prezenta invenție pot fi procurate sau preparate printr-o diversitate de procedee binecunoscute specialiștilor în domeniu. Olanzapina poate fi preparată așa cum este descris de Chakrabarati în brevetul US 5229382 încorporat aici prin referire în întregime la el. Este cel mai dorit să se prepare o formulare cu dizolvare rapidă care cuprinde Forma II cristalină substanțial pură. O astfel de Formă II, de olanzapină cristalină, substanțial pură, poate fi preparată utilizând tehnicile descrise aici, în capitolul de preparare, de mai jos.

Metodele de caracterizare a compusului includ, de exemplu, analiza modelului cu raze-X a pulberii, analiza termogravimetrică (TGA), calorimetria cu scanare diferențială (DSC), analiza titrametrică pentru apă și analiza ¹H-RMN pentru conținutul de solvent.

Compozițiile au fost studiate pentru a se determina dacă Forma II polimorfă este substanțial pură prin ¹³C cu polarizare încrucișată/RMN cu rotirea unghiului magic (CS/MAS). Spectrele s-au obținut utilizând un spectrometru Varian Unity 400 MHz care operează la o frecvență a carbonului de 100,577 MHz și echipat cu accesoriu pentru solide complete și probe Varian 5 mm sau 7 mm VT CP/MAS. Condițiile de măsurare sunt optimizate pentru Forma II de olanzapină și sunt după cum urmează: 90° proton r.f.puls 4,5 ms, timp de contact 1,1 ms, timp de repetare a pulsației 5 s, frecvență MAS 7,0 kHz, lărgimea spectrului 50 kHz și timp de achiziție 50 ms. Deplasările chimice sunt față de CH₃, din hexametilbenzen (d=17,3 ppm), prin înlocuirea probei. S-a determinat că Formula II polimorfă substanțial pură este păstrată de-a lungul întregului proces descris aici. Prin urmare, compoziția din această invenție asigură o Formă II polimorfă substanțial pură a olanzapinei într-o formă aspectuoasă din punct de vedere farmaceutic fără a produce transformări polimorfe nedorite.

Se dau, mai jos, exemplele de realizare ale invenției.

RO 118370 Β1

Prepararea 1

Olanzapină de grad tehnic

245

255

Intermediar 1 într-un balon potrivit cu trei gâturi se adaugă următoarele:

260 dimetilsulfoxid (analitic):............................................6 volume intermediar 1:........................................................75 g

N-metilpiperazină(reactiv):....................................... 6 echivalenți

Intermediarul 1 poate fi preparat utilizând procedee cunoscute specialiștilor. De 265 exemplu, prepararea intermediarului 1 este descrisă în brevetul 5229382.

Se adaugă un tub sub suprafață, de pulverizare a azotului, pentru îndepărtarea amoniacului care se formează în timpul reacției. Se încălzește la 120°C și se menține la această temperatură, pe întreaga durată a reacției. Reacția este urmată de HPLC, până când rămâne nereacționat < 5% intermediar I. După ce reacția este terminată, amestecul 270 se lasă să se răcească, cu încetul, la 20°C (circa 2 h). Amestecul de reacție se transferă într-un balon corespunzător, cu fund rotund și trei gâturi, pe baie de apă.

La această reacție, se adaugă cu agitare, încet 10 volume de metanol de grad reactiv și se agită la 20°C, timp de 30 min. Se adaugă, încet, trei volume de apă de-a lungul a 30 min. Suspensia de reacție se răcește la 0°C până la 5°C și se agită timp de 30 min. 275 Produsul se filtrează și precipitatul umed se spală cu metanol foarte rece. Precipitatul umed se usucă la vid la 45°C peste noapte. Produsul este identificat ca fiind olanzapină de grad tehnic. Randament 76,7% Potență:98,1%.

Prepararea 2

Forma II 280

O probă de 270 g de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5] benzodiazepină se suspendă în 2,71 de acetat de etil anhidru. Amestecul se încălzește la 76°C și se menține la 76°C, timp de 30 min. Amestecul se lasă să se răcească la 25°C. Produsul rezultat se izolează utilizând filtrarea la vid. Produsul este identificat ca Forma II, utilizând analiza cu raze-X a pulberii. 285

Rezultat 197 g

Procedeul descris mai sus pentru prepararea Formei II duce la obținerea unui produs aspectuos din punct de vedere farmaceutic care are o potență de > 97%, totul de substanțe înrudite < 0,5% și un randament de izolare > 73%.

RO 118370 Β1

Exemplul 1.0 porțiune de hidroxipropil celuloză se dizolvă în apă purificată pentru a forma o soluție pentru granulare. Restul de hidroxipropil celuloză (total de 4,0% g/g din greutatea finală a tabletei), care este de grad extra fin, se combină cu 1,18% g/g olanzapină, 79,32% lactoză și o porțiune de 5% g/g de crospovidonă, într-un granulator cu forfecare mare. Toate ingredientele se cern pentru securitate înainte de adăugare și se amestecă uscat în granulator. Acest amestec se granulează cu soluția de hidroxipropil celuloză în granulatorul cu forfecare mare. Granularea este dimensionată umed utilizând metode standard. Granulatele umede se usucă într-un uscător cu pat fluidizat și clasate dimensional. Materialul se adaugă apoi într-un amestecător cu tambur.

Pulberile care curg, constând din 10% g/g celuloză microcristalină (granulară), 0,5% g/g stearat de magneziu și restul de crospovidonă se adaugă la granularea dimensională. Pulberile se amestecă și se comprimă cu un utilaj adecvat pe un echipament de tabletare, prin comprimare.

Subacoperire

10% g/g hidroxipropil metilceluloză se amestecă cu apă purificată pentru a forma o soluție. Miezurile de tablete se divizează în secțiuni aproximativ egale și se acoperă prin pulverizare cu soluția de hidroxipropil metilceluloză. Operația se realizează într-o tavă perforată de acoperire.

Tabletele acoperite sunt prăfuite ușor cu ceară de carnauba și se imprimă cu identificarea adecvată.

Exemplul 2. Procedeul substanțial, așa cum a fost descris mai sus, în Exemplul 1, se repetă, utilizând următoarele ingrediente pentru a se obține formulări de tablete aspectuoase, din punct de vedere farmaceutic conținând 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg și respectiv 10 mg de olanzapină pe tabletă.

1 mg de olanzapină pe tabletă: Denumire ingredient	Cantitate (mg/tabletă)
Ingredient activ
Olanzapină	1,0
Alte ingrediente
Lactoză	67,43
Hidroxipropil celuloză	3,40
Crospovidonă	4,25
Celuloză microcristalină	8,50
Stearat de magneziu	0,42
Subacoperire
Hidroxipropil metilceluloză	1,70
Acoperire
Amestec alb de colorare	3,47
Lustruire
Ceară de carnauba	urme
Imprimare
Cerneală albastră alimentară	urme

R0118370 Β1

Tablete de 2,5 mg cu Olanzapină: Denumire ingredient	Cantitate (mgftabletă)
Ingredient activ
Olanzapină	2,5
Alte ingrediente
Lactoză	102,15
Hidroxipropil celuloză	5,20
Crospovidonă	6,50
Celuloză microcristalină	13,00
Stearat de magneziu	0,65
Subacoperire
Hidroxipropil metilceluloză	2,60
Acoperire
Amestec alb de colorare	5,30
Lustruire
Ceară de carnauba	urme
Imprimare
Cerneală albastră alimentară	urme

Tablete de 5,0 g cu olanzapină: Denumire ingredient	Cantitate (mg/tabletă)
Ingredient activ
Olanzapină	5,0
Alte ingrediente
Lactoză	156,00
Hidroxipropil celuloză	8,00
Crospovidonă	10,00
Celuloză microcristalină	20,00
Stearat de magneziu	1,00
Subacoperire
Hidroxipropil metilceluloză	4,00
Acoperire
Amestec alb de colorare	8,16
Lustruire
Ceară de carnauba	urme
Imprimare
Cerneală albastră alimentară	urme

360

RO 118370 Β1

Tablete de 7,5 g cu olanzapină: Denumire ingredient	Cantitate (mg/tabletă)
Ingredient activ
Olanzapină	7,5
Alte ingrediente
Lactoză	234,00
Hidroxipropil celuloză	12,00
Crospovidonă	15,00
Celuloză microcristalină	30,00
Stearat de magneziu	1,50
Subacoperire
Hidroxipropil metilceluloză	6,00
Acoperire
Amestec alb de colorare	12,24
Lustruire
Ceară de camauba	urme
Imprimare
Cerneală albastră alimentară	urme

Tablete de 10,0 mg cu olanzapină: Denumire ingredient	Cantitate (mg/tabletă)
Ingredient activ
Olanzapină	10,0
Alte ingrediente
Lactoză	312,00
Hidroxipropil celuloză	16,00
Crospovidonă	20,00
Celuloză microcristalină	40,00
Stearat de magneziu	2,00
Subacoperire
Hidroxipropil metilceluloză	8,00
Acoperire
Amestec alb de colorare	16,32
Lustruire
Ceară de camauba	urme
Imprimare
Cerneală albastră alimentară	urme

Revendicări

Claims

Revendicări

1. Drajeu cu 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepină, caracterizat prin aceea că acesta conține 1-3% 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno [2,3-b][1,5]benzodiazepină, 69,5 - 87,5% lactoză, 3,5 - 4,5% hidroxipropil celuloză, 4 - 6% crospovidonă, 9-11% celuloză microcristalină, 0,25 -1% stearat de magneziu, procentele fiind exprimate în greutate, în care tableta pentru drajefiere este acoperită cu un polimer selectat din grupul constând în hidroxipropil metilceluloză, hidroxietil celuloză, metilhidroxietilceluloză, carboximetilceluloză sodică, hidroxipropil celuloză, polivinil pirolidonă, copolimer al esterului dimetilaminoetilmetacrilat și de metilacrilat, copolimer de etilacrilatmetilmetacrilat, metilceluloză și etilceluloză.

RO 118370 Β1

2. Drajeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că polimerul de acoperire este selectat din grupul constând din hidroxipropil metilceluloză, hidroxipropilceluloză, metilceluloză și etilceluloză.

3. Drajeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că polimerul de acoperire este hidroxipropil metilceluloză. 435

4. Drajeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că acoperirea polimerică nu conține propilen glicol.

5. Drajeu conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că hidroxipropil metilceluloza este un agent de subacoperire, care este ulterior acoperit cu un film de dispersie apoasă, cuprinzând hidroxipropil metilceluloză, polietilen glicol, polietilen sorbitan monooleat 440 și dioxid de titan.

6. Drajeu conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că drajeul este imprimat cu o cerneală alimentară.

7. Drajeu cu 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că poate conține 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 445

7,5 mg, 10 mg, 15 mg și 20 mg de 2-metil-4-(4-fenil-1-piperazinil)-10H-tienol[2,3-b][1,5] benzodiazepină.

8. Drajeu cu 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepină, conform revendicărilor 1...7, caracterizat prin aceea că 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina este sub formă poliformă substanțial pură, având un 450 model tipic al difracției cu raze X a pulberii, așa cum este reprezentat prin spațiile d(A) următoare:

10,2689, 8,577, 7,4721, 7,125, 6,1459, 6,071, 5,4849, 5,2181, 5,1251, 4,9874, 4,7665, 4,7158, 4,4787, 4,3307, 4,2294, 4,141, 3,9873, 3,7206, 3,5645, 3,5366, 3,3828, 3,2516,

3,134, 3,0848, 3,0638, 3,0111, 2,8739, 2,8102, 2,7217, 2,6432, 2,6007. 455