NO164956B - Fremgangsmaate for fremstilling av en vannopploeselig farmasoeytisk akseptabel faststoff-dispersjon av klortalidon. - Google Patents

Description

Klortalidon er et velkjent diuretisk middel med utstrakt utbredelse fra tidlig i 1960-årene. Klortalidon har imidlertid begrenset løselighet i vann (ca. 120^ug/ml) og absorberes derfor ikke godt fra menneskets gastrointestinaltrakt. Det høye smeltepunkt på 225°C indikerer at klortalidonkrystallene har en meget høy gitter-energi som kan hindre oppløsning og derved nedsette absorbsjonen fra gastrointestinalvæsken. Det er derfor behov for metoder som kan øke oppløsningen av klortalidon og dermed øke biotilgjengeligheten.

Det er kjent at løseligheten og biotilgjengeligheten av forskjellige farmasøytiske virkestoff med liten løselighet, kan bedres betydelig ved bruk av faststoff-dispersjon ("solid state dispersion") teknikk, som generelt beskrevet av W. L. Chiou et al., J. Pharm. Sei., 60, 1281 (1971) og S. Riegelman et al.,

US-patent 4.151.273. I førstnevnte referanse defineres uttrykket "faststoff-dispersjon" som en dispersjon av ett eller flere virkestoff i en inert bærer eller matriks i fast tilstand, fremstillet etter smelte-, oppløsnings- eller smelte-oppløsnings-metoden. Dispersjonen av et virkestoff i et bæremiddel eller fortynningsmiddel ved tradisjonell mekanisk blanding, innbefattes ikke av denne definisjon. Faststoff-dispersjoner kan også kalles "faste dispersjoner", "faste oppløsninger" eller "kopresipitater", hvor den siste betegnelse ofte benyttes om faststoff-dispersjoner oppnådd ved oppløsningsmetoden.

Faststoff-dispersjoner av klortalidon i urea, fremstillet ved smeltemetoden, har ifølge D. Bloch et al., Pharm. Acta. Hélv., 5_7, 213 (1982) forbedrede oppløsningskarakteristika.

I "oppløsningsmetoden" for fremstilling av faststoff-dispersjoner, dispergeres virkestoffet i et vannoppløselig bæremiddel ved å løse opp en fysisk blanding som inneholder virkestoffet og bæremidlet i et felles organisk oppløsnings-middel, hvoretter oppløsningsmidlet fjernes ved fordampning. Den resulterende faste dispersjon utvinnes og benyttes ved konvensjonell fremstilling av egnede farmasøytiske preparater.

Det er kjent flere vannoppløselige bæremidler for fremstilling av faststoff-dispersjoner av farmasøytika etter opp-løsningsmetoden. Eksempler på slike bæremidler er vannløselige farmasøytisk akseptable polymerer, så som polyvinylpyrrolidon (PVP) og polyetylenglykol (PEG).

Flere organiske oppløsningsmidler kan benyttes i opp-løsningsmetoden for fremstilling av faststoff-dispersjoner. Oppløsningsmidlet bør fortrinnsvis: (a) være istand til å oppløse både virkestoffet og bæremidlet, (b) være kjemisk inert overfor virkestoff og bæremiddel og (c) være tilstrekkelig flyktig til at fordampning ved hjelp av konvensjonell teknikk lett oppnås.

Alkanoler med ett til fire karbonatomer skulle kunne for-ventes å være anvendelige ved fremstilling av faststoff-dispersjoner etter oppløsningsmetoden. Det er imidlertid kjent at de lavere alkanoler,.. spesielt metanol og etanol, kan reagere med klortalidon til alkyletere etter følgende reaksjon, hvor R er Cj-C^alkyl:

Ovennevnte reaksjon er beskrevet i litteraturen av

W. Graf et al., Heiv. Chim. Acta., 42; 1085 (1959) og

M. Auterhoff et al., Arch. Pharm., 312, 876 (1979). De lavere alkanolers reaktivitet overfor klortalidon skulle ikke påvirke fagmannen til å bruke lavere alkanoler som oppløsningsmiddel for fremstilling av vannoppløselige faststoff-dispersjoner av klortalidon etter oppløsningsmetoden, spesielt siden kommersiell klortalidon kan inneholde eddiksyre som for-urensning .

Foreliggende oppfinnelse har frembrakt en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk akseptable, vannløselige fast-stof f-dispers joner av klortalidon etter oppløsningsmetoden

ved bruk av en C^-C4alkanol, spesielt metanol eller etanol,

uten vesentlig dannelse av alkyletere som nedbrytnings-produkter. Fremgangsmåten består i:

a) dannelse av en oppløsning av polyvinylpyrrolidon og en C^-C^alkanol, b) oppløsning av klortalidon i den oppnådde oppløsning og c) fjerning av C^-C^alkanolen fra oppløsningen ved fordampning,

idet vektforholdet mellom polyvinylpyrrolidon og klortalidon er minst 1:4.

Faststoff-dispersjoner av klortalidon fremstillet ved

bruk av metanol som felles oppløsningsmiddel og polyvinylpyrrolidon (PVP) som vannoppløselig farmasøytisk akseptabelt bæremiddel (en vektdel PVP til 2 vektdeler klortalidon), gitt som 25-mg tabletter, viste seg å gi signifikant høyere blodnivåer, hurtigere maksimumsnivå og større arealer under kurven (AUC) sammenlignet med kommersielt tilgjengelige Hygrotontabletter.

Det polymere bæremiddel polyvinylpyrrolidon (PVP) som benyttes ved denne fremgangsmåte må være farmasøytisk akseptabelt og i det vesentlige løselig både i vann og den valgte C1-C4alkanol. Det polymere bæremiddel må dessuten kunne danne en faststoff-dispersjon av klortalidon etter fjerning av alkanolen og kunne undertrykke den omtalte eterdannelse mellom klortalidonet og C1-C4alkanolen. Det polymere bæremiddels evne til å undertrykke eterdannelse kan bestemmes rutinemessig ved å løse opp klortalidon i en C1-C4alkanol, så som metanol, i en glassbeholder med og uten det polymere bæremiddel, og analysere alikvoter av oppløsningen (tatt til forskjellige tider, opp til 24 timer) på klortalidoninnholdet ved HPLC-teknikk. Akseptable klortalidontap etter 24 timer ved 40°c utgjør opp til ca. 2%.

Polyvinylpyrrolidon er beskrevet i forbindelse med fremstilling av faststoffdispersjoner av farmasøytiske virkestoff i den ovenfor omtalte Chiou-refereranse. Ifølge litteraturen katalyseres dannelsen av eter-biprodukter ved reaksjon mellom klortalidon og metanol, av sterke syrer, så som saltsyre eller svovelsyre. Det har nå også vist seg at reaksjonen mellom klortalidon og metanol også katalyseres av spormengder av tungmetal 1-ioner, så som j.ern- og nikkel-ioner, som kan foreligge som forurensninger i kommersielt tilgjengelig klortalidon eller avgis fra fabrikasjonsutstyr av jern- eller ferrolegeringer, f.eks. rustfritt stål. Selv om det nå også har vist seg at eddiksyre, som kan forekomme i kommersielt tilgjengelige klortalidon-partier, ikke selv katalyserer eterdannelsen, synes eddiksyre å kunne øke den katalytiske virkning av tungmetall-ioner på eterdannelsen. Det antas av PVP undertrykker eterdannelsen ved kompleksdanning av tungmetall-ionene slik at de

blir utilgjengelige for katalyse. Undertrykkelse av eterdannelsen kan i noe mindre grad også skyldes en beskyttende effekt som følge av kompleksdannelse mellom klortalidon og PVP, eller en medium effekt ved høye PVP-konsentrasjoner,

Mengden av PVP må i henhold til oppfinnelsen være tilstrekkelig til i det vesentlige å undertrykke dannelsen av eter-biproduktet når klortalidon blandes med Ci-C4alkanolen og til å gi en vannløselig faststoff-dispersjon av klortalidon etter fjerning av alkanolen.

Ved bruk av metanol må den anvendte PVP-mengde i henhold til oppfinnelsen utgjøre minst 20 vektprosent (1 del PVP til 4 deler klortalidon) av den samlede vekt av klortalidon og PVP. Området fra ca. 20 % til ca. 99 % (1 del klortalidon til

100 deler PVP) av den samlede vekt av PVP og klortalidon, kan benyttes. Området fra ca. 20 % til ca. 66 % (1 del PVP til 0,5 deler klortalidon) er foretrukket. Ved anvendelse av glass-f6ret utstyr, er optimalvekten av PVP ca. 25 vektprosent (1 del PVP til 3 deler klortalidon). Ved anvendelse av utstyr i rustfritt stål, må det benyttes mer PVP for å oppnå optimale resultater. Ca. 33 vektprosent PVP (1 del PVP til 2 deler klortalidon) er særlig foretrukket.

Mengden av C^-C^alkanol må i henhold til oppfinnelsen, være tilstrekkelig til oppløsning av både polymert bæremiddel og klortalidon. Det skulle være klart for fagmannen at de beste resultater oppnås ved høyest mulig klortalidon-konsentrasjon når fremgangsmåten gjennomføres i stor skala. Prosessen bør derfor utføres med klortalidon-konsentrasjoner som ligger ved de øvre løselighetsgrenser. Den tilsynelatende likevekts-løselighet av klortalidon ved 26°C i forskjellige alkanoler er: metanol - 76,1 mg/ml; etanol - 15,5 mg/ml;

isopropanol - 3,2 mg/ml.

For fullstendig oppløsning av klortalidonet i oppløsningen av PVP i den passende C1-C4alkanol, kan oppvarming av den opprinnelige blanding være nødvendig. Ved bruk av metanol kan f.eks. blandingen, som dannes når klortalidon tilsettes til oppløsningen av PVP i Ci-C4alkanolen (spesielt i metanol), oppvarmes til en temperatur på ca. 55-58°C for å oppnå fullstendig oppløsning. Fagmannen vil være kjent med at PVP selv kan øke oppløseligheten av klortalidon i Ci~C4alkanolen.

Rekkefølgen for tilsetning av klortalidon og PVP er av avgjørende betydning for å undertrykke eterdannelsen. Det er vesentlig at PVP oppløses i C^-C4alkanolen slik at det dannes en oppløsning før klortalidon kommer i kontakt med alkanolen. Hvis en mekanisk blanding av klortalidon og PVP settes til C1-C4alkanolen (som i den ovenfor beskrevne Chiou-referanse), hemmes ikke eterdannelsen tilstrekkelig. Oppløses klortalidonet først i C1-C4alkanolen før PVP tilsettes, vil eterdannelsen heller ikke hemmes tilstrekkelig. Når klortalidonet settes til en oppløsning av PVP i C^-C4alkanolen, undertrykkes eterdannelsen betydelig, og faststoff-dispersjonen etter fordampning av Ci-C4alkanolen vil ikke inneholde vesentlige mengder uønskede eter-biprodukter.

Når klortalidonet først er tilsatt til oppløsningen av PVPog C^-C4alkanolen, vil oppløsningen være motstandsdyktig mot eterdannelse i minst 1 time ved kontinuerlig oppvarming og i minst fire døgn ved romtemperatur. Under normal produksjon og bruk av metanol og PVP, vil 10 minutter ved 55'C være tilstrekkelig til å oppnå fullstendig oppløsning av klortalidon. C1-C4alkanolene som kan benyttes i fremgangsmåten i hen hold til oppfinnelsen er mettede organisk<!>e monoalkoholer med ett til fire karbonatomer, dvs. metanol,., etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol eller:tert.butanol. Metanol og etanol er foretrukket. Særlig er metanol foretrukket på grunn av evnen til oppløsning av høyere klortalidon-konsentrasjoner.

Det vil være klart for fagmannen at fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan utføres i nærvær av et chelateringsmiddel, for eksempel etylendiamintetraeddiksyre (EDTA), som kan kompleksdanne og ytterligere redusere spor-mengdene av tungmetaller i oppløsningen. Når EDTA benyttes med metanol som oppløsningsmiddel, må det i oppløsningen også inkluderes vann (minst 5 %) for å løse opp EDTA. Dette senker imidlertid løseligheten av klortalidon slik at det trengs mer metanol. Ved bruk av et chelateringsmiddel sammen med PVP, kan mengden av PVP reduseres. Valget og bruken av passende chelateringsmiddel vil gi seg selv for fagmannen.

Gjenvinning av faststoff-dispersjonen av klortalidon fra oppløsningen dannet ved å oppløse klortalidon i en oppløsning av PVP i Ci-C4alkanolen, kan skje ved bruk av konvensjonell inndampningsteknikk. Den tørkede, vannløselige faststoff-dispersjon av klortalidon kan benyttes direkte som diuretikum eller innblandes i vanlige farmasøytiske^faste doseringsformer, så som tabletter eller kapsler, ved hjelp.av konvensjonell farmasøytisk teknikk. En foretrukket fremgangsmåte for gjenvinning av faststoff-dispersjonen avvklortalidon i PVP fra metanol, består i at metanoloppløsningen.som inneholder klortalidon og PVP, sprøytebelegges på laktose (eller et annet hensiktsmessig hjelpestoff) vedihjelp av en virvelsjikt-granulator på konvensjonell: måte til et lett-flytende pulver hvor laktosepartiklene er.omgitt av et belegg av faststoff-dispersjonen. Den resulterende faststoff-dispersjon kan innlemmes i vanlige faste farmasøytiske preparater (f.eks. tabletter eller kapsler) ved hjelp av kjente farmasøytiske metoder.

Når det benyttes en virvelsjikt-granulator for å fjerne metanol fra oppløsninger inneholdende klortalidon og PVP, kan produkttemperaturen under behandlingen innvirke både på eterinnholdet og metanolinnholdet i sluttproduktet. De beste resultater oppnås ved å regulere påføringshastighet og innløps-temperatur slik at produkttemperaturen holdes mellom 45 og 55°C.

Om ønskes, kan gjenværende metanol fjernes ved påføring

av vann på det belagte laktoseprodukt i virvelsjikt-granulatoren. De beste resultater oppnås ved å regulere påføringshastighet og innløpstemperatur slik at produkttemperaturen holdes mellom 28 og 32°C.

Egnede farmasøytiske preparater for benyttelse av fast-stof f-dispers joner av klortalidon, fremstillet som ovenfor beskrevet, vil være kjent for fagmannen. Preparatene vil fortrinnsvis være tabletter eller kapsler som kan inneholde andre vanlige inerte bæremidler eller hjelpestoffer som glattemidler, sprengmidler, fyllstoff og belegg. For

tabletter med faststoff-dispersjon av klortalidon i PVP,

belagt på laktosepartikler, er foretrukne hjelpestoff: mikrokrystallinsk cellulose, natrium-stivelses glykolat, kolloidal silisiumdioksyd og magnesiumstearat. Klortalidon-mengden i en tablett utgjør fortrinnsvis fra ca. 5 mg til ca. 25 mg. En komprimert tablett inneholdende 25 mg klortalidon blir for tiden markedsført. Den vanlige døgndose ut-gjør 0,2 til 1,3 mg pr kg klortalidon.

Produktet fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, kan anvendes for å indusere diurese i varmblodige dyr, innbefattet mennesker, som består i å gi det til dyret i tilstrekkelig mengde til å indusere diurese. Det foretrekkes å benytte faststoff-dispersjonen resp. faststoff-dispersjonen sprøytebelagt på laktose, i en presset tablett som inneholder andre farmasøytisk akseptable hjelpestoffer.

Eksempel 1

A. En oppløsning av 666,0 g polyvinylpyrrolidon (PVP) i

25 liter metanol ble fremstillet ved å tilsette PVP til metanol i et glasskår. Oppløsningen ble tilsatt 2000,0 g klortalidon. Blandingen ble oppvarmet til 55-58°C for opp-løsning av klortalidonet. Etter avkjøling til romtemperatur, ble den resulterende oppløsning sprøytebelagt på 5334,0 g laktose i en virvelsjikt-granulator (glatt WSG-5). Temperaturbetingelsene og sprøytehastigheten for beleggings-prosessen var:

Temperatur av inngående luft: 100°C

Sprøytehastighet for oppløsning: 137 ml/min. Gjennomsnittlig produkttemperatur under prosessen: 70°C. Avsluttende produkttemperatur: 80°C.

B. En oppløsning av 2000,0 g klortalidon i 25 liter metanol ble fremstillet ved å tilsette klortalidon til metanol og oppvarme blandingen til 55-58°C. Oppløsningen ble tilsatt 666,0 g PVP. Den resulterende oppløsning ble sprøytebelagt på laktose ved hjelp av en virvelsjikt-granulator under lignende betingelser som i del A. C. De tørre faststoff-dispersjonene oppnådd i del A og del B ble analysert med henblikk på klortalidon og klortalidon-metyleter innhold. Produktet oppnådd som beskrevet i del A, viste at ca. 0,8 % av klortalidonet var omdannet til metyleteren, mens produktet oppnådd som beskrevet i del B viste at ca, 37 % var omdannet til metyleteren. De tørre produkter oppnådd som beskrevet i del A og del B, ble fyllt over i hård-gelatin-kapsler i en mengde tilsvarende 25 mg klortalidon. Gitt til beagle hunder, ga produktet fra del A et signifikant høyere blodnivå, nådde hurtigere toppen og oppviste større område under kurven (AUC) sammenlignet med kommersielt tilgjengelige Hygrotontabletter (25 mg). Produktet fra del B ga ved lignende administrasjon til hunder, signifikant lavere blodnivåer og nådde langsommere toppen i forhold til produktet fra del A.

Eksempel 2

En oppløsning av 22,5 kg polyvinylpyrrolidon (PVP) i

363 liter metanol ble fremstillet ved å tilsette PVP til metanol i en rustfri stålbeholder. Oppløsningen ble tilsatt 4 5 kg klortalidon. Blandingen ble oppvarmet til 55°C for å løse opp klortalidonet, og etter at oppløsningen var holdt ved 55°C i 1 time, ble den avkjølt og holdt ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningen ble deretter sprøytebelagt på 112,5 kg laktose (USP Fast Flo) ved hjelp av en virvelsjikt-granulator (glatt WSG-120). Temperaturbetingelsene og sprøytehastigheten under beleggingen var:

Temperatur av inngående luft: 60°C

Sprøytehastighet for oppløsning: 1,0 liter/min. Gjennomsnittlig produkttemperatur under prosessen: 49°C Avsluttende produkttemperatur<*>: 75°C

Analyse av det oppnådde produkt fra sprøytebeleggingen ga følgende resultat:

Eksempel 3

Den etterfølgende fremgangsmåte illustrerer vann-behandlingen av produktet i virvelsjikt-granulatoren for å fjerne gjenværende metanol.

En 139,3 kg porsjon klortalidon/PVP-dispersjon pålagt laktose

(fremstillet fra tre forskjellige materialpartier), ble påsprøytet vann i virvelsjikt-granulatoren under følgende temperatur og prosessbetingelser: Temperatur av inngående luft: 85°C Sprøytehastighet: 1800 ml/min.

Gjennomsnittlig produkttemperatur under prosessen: 3l°C.

Avsluttende produkttemperatur: 65°C

Totalmengde av påsprøytet vann: 300 kg

Total sprøytetid: 3,25 timer.

Analyse av produktet før og etter vannbehandling ga følgende resultater:

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en vannoppløselig, farmasøytisk akseptabel faststoff- dispersjon av klortalidon,karakterisert ved(a) dannelse av en oppløsning av polyvinylpyrrolidon og en C1-C4alkanol, (b) oppløsning av klortalidon i den oppnådde oppløsning og (c) fjerning av C1-C4alkanolen fra oppløsningen ved for dampning , idet vektforholdet mellom polyvinylpyrrolidon og klortalidon er minst 1:4.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det som C1-C4alkanol benyttes metanol.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert ved at vektforholdet mellom polyvinylpyrrolidon og klortalidon utgjør fra 1:4 til 1:0,5.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert ved at vektforholdet mellom polyvinylpyrrolidon og klortalidon utgjør fra 1:3 til 1:2.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert ved at metanolen fordampes fra oppløsningen ved at oppløs-ningen sprøytebelegges på laktosepartikler.