JP2016020321A - モンテルカストまたはその塩の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、不純物の極めて少ない高品質のモンテルカスト、その塩、またはそれらを含む製剤を安定的に製造する方法に関する。
モンテルカストとは、下式:
で表される化学名:2−[1−[(1R)−1−[3−[(E)−2−(7−クロロ−2−キノリル)ビニル]フェニル]−3−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]プロピルチオメチル]シクロプロピル]酢酸の化合物であり、そのナトリウム塩は、気管支喘息治療薬およびアレルギー性鼻炎治療薬の有効成分として有用である。
ところが、モンテルカスト、その塩およびその合成中間体に光を照射すると、異性化反応によって下記式:
で示されるシス体、および分解反応によって下記式:
で示されるスルホキシド体が生成することが知られている。
合成過程において、このような副生成物を防ぐため、特許文献1および特許文献2には、光から保護してモンテルカストナトリウムを製造することが記載されている。しかし、光からの保護について具体的な方法は示されておらず、光照射による副生成物の増加に対する決定的な対策は未だ提案されていないのが実情である。
また、光からの保護に際しては、労働環境条件として必要な照度も確保されるべきであり、労働安全衛生規則によれば、精密な作業の場合、照度を300ルクス以上とすることが定められている。
本発明は、モンテルカスト、その塩およびその合成中間体のシス体およびスルホキシド体の生成を防ぎ、不純物の極めて少ない高品質のモンテルカスト、その塩、またはそれらを含む製剤を安定的に製造することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、安全に作業できる照度を確保しつつ、特定の波長の光を遮光することによりモンテルカスト、その塩およびその合成中間体のシス体およびスルホキシド体の生成を効果的に防ぐことができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の構成からなる。
1.照度が300ルクス以上の、かつ少なくとも波長390〜430nmの光を遮光した雰囲気にて、式I:
で表わされるモンテルカストまたはその塩を製造することを特徴とする、モンテルカストまたはその塩の製造方法。
2.少なくとも波長380〜450nmの光を遮光した、1.に記載の製造方法。
3.少なくとも波長280〜450nmの光を遮光した、1.または2.に記載の製造方法。
4.分光分布において遮光される波長の光の比エネルギーが0%付近となるような光源を用いる、1.〜3.のいずれかに記載の製造方法。
5.照度が300ルクス以上の、かつ少なくとも波長390〜430nmの光を遮光した雰囲気にて、式I:
で表わされるモンテルカストまたはその塩を用いてそれらを含む製剤を製造することを特徴とする、モンテルカストまたはその塩を含む製剤の製造方法。
6.少なくとも波長380〜450nmの光を遮光した、5.に記載の製造方法。
7.少なくとも波長280〜450nmの光を遮光した、5.または6.に記載の製造方法。
8.分光分布において遮光される波長の光の比エネルギーが0%付近となるような光源を用いる、5.〜7.のいずれかに記載の製造方法。
1.照度が300ルクス以上の、かつ少なくとも波長390〜430nmの光を遮光した雰囲気にて、式I:
2.少なくとも波長380〜450nmの光を遮光した、1.に記載の製造方法。
3.少なくとも波長280〜450nmの光を遮光した、1.または2.に記載の製造方法。
4.分光分布において遮光される波長の光の比エネルギーが0%付近となるような光源を用いる、1.〜3.のいずれかに記載の製造方法。
5.照度が300ルクス以上の、かつ少なくとも波長390〜430nmの光を遮光した雰囲気にて、式I:
6.少なくとも波長380〜450nmの光を遮光した、5.に記載の製造方法。
7.少なくとも波長280〜450nmの光を遮光した、5.または6.に記載の製造方法。
8.分光分布において遮光される波長の光の比エネルギーが0%付近となるような光源を用いる、5.〜7.のいずれかに記載の製造方法。
本発明の方法によれば、安全に作業できる照度を確保した環境下で、モンテルカスト、その塩およびその合成中間体のシス体およびスルホキシド体の生成を防ぎ、不純物の極めて少ない高品質のモンテルカスト、その塩、またはそれらを含む製剤を工業的に優位に製造することができる。
本発明を以下に具体的に説明する。
本発明の方法は、照度が300ルクス以上の、かつ少なくとも波長390〜430nmの光を遮光した雰囲気にて、式I:
で表わされるモンテルカストまたはその塩を製造することを特徴とする。
本発明の方法は、照度が300ルクス以上の、かつ少なくとも波長390〜430nmの光を遮光した雰囲気にて、式I:
また、本発明の方法は、照度が300ルクス以上の、かつ少なくとも波長390〜430nmの光を遮光した雰囲気にて、式I:
で表わされるモンテルカストまたはその塩を用いてそれらを含む製剤を製造することを特徴とする。
本発明によれば、少なくとも波長390〜430nm、好ましくは少なくとも波長380〜450nmの光の遮光により、モンテルカスト、その塩およびその合成中間体のシス体の生成を効果的に防ぐことができる。
また、本発明によれば、少なくとも波長280〜450nmの光の遮光により、シス体だけでなく、モンテルカスト、その塩およびその合成中間体のスルホキシド体の生成も効果的に防ぐことができる。
また、本発明によれば、少なくとも波長280〜450nmの光の遮光により、シス体だけでなく、モンテルカスト、その塩およびその合成中間体のスルホキシド体の生成も効果的に防ぐことができる。
本発明において、光の遮光の手段は、300ルクス以上の照度が確保されるものではあれば特に限定されず、好ましくは、分光分布において遮光される波長の光の比エネルギーが0%付近となるような光源を用いることができる。ここで、遮光される波長の光の比エネルギーが0%付近とは、比エネルギーが1%以下、好ましくは0.5%以下のことである。本発明において好適に使用される具体的な遮光の手段としては、特定の波長を遮光する機能を備えた照明器具、例えば、東芝ライテック株式会社製の蛍光ランプ(形名:FHF32YPNU)、または通常の照明器具と組み合わせた遮光フィルタが挙げられる。
本発明において、モンテルカストの塩とは、薬理学的に許容される塩であり、例えば、モンテルカストナトリウムである。
本発明において、モンテルカストまたはその塩を含む製剤とは、有効成分としてモンテルカストまたはその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤であって、例えば、錠剤(チュアブル錠を含む)、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、トローチ剤等が挙げられる。
本発明において、モンテルカストまたはその塩を含む製剤とは、有効成分としてモンテルカストまたはその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤であって、例えば、錠剤(チュアブル錠を含む)、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、トローチ剤等が挙げられる。
本発明において、モンテルカスト、その塩、またはそれらを含む製剤の製造(生成物の単離および/または精製工程を含む)は、当業者に公知の方法により行うことができる。
例えば、特表平9−507235号公報に記載の方法によると、式
で表される1−(メルカプトメチル)シクロプロパン酢酸のジリチウムジアニオンを、式
で表される2−(2−(3(S)−(3−(2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(メタンスルホニルオキシプロピル)フェニル)−2−プロパノールと反応させることにより、モンテルカストを製造することができ、これをジシクロヘキシルアミン塩に変換し、さらにこれを対応する塩、例えばナトリウム塩に変換することができる。こうして得られたモンテルカストおよびその塩は、薬理学的に許容される添加剤と共に、従来公知の方法により上記種々の製剤に製造することができる。
以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
例えば、特表平9−507235号公報に記載の方法によると、式
以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(実施例1)
照度が400ルクス、窒素雰囲気のグローブボックス中で、モンテルカストナトリウムの粉末約20mgを、光路長1mm×幅10mmの石英セルに高さ10mmに詰め、そこへ分光照射装置(SM−25型ハイパーモノライト、分光計器株式会社製)を用いて種々の波長(320nm、350nm、390nm、420nm、450nm、500nm、600nm、700nm)の光を所定時間照射した。照射後、石英セル中のモンテルカストナトリウムの粉末を取り出し、液体クロマトグラフ測定を行い、劣化の状況を観察した。液体クロマトグラフ測定は、UPLC H−Class(日本ウォーターズ株式会社製)を用いて、以下の条件[温度:30℃付近の一定温度、流速:毎分1.2mL、カラム:Zorbax SB−Phenyl600bar(1.8μm、4.6×50mm)、検出器:紫外吸光光度計(測定波長:238nm)、移動相:水/トリフルオロ酢酸混液(1000:1.5)とアセトニトリル/トリフルオロ酢酸混液(1000:1.5)のグラジェント法]により行った。
照度が400ルクス、窒素雰囲気のグローブボックス中で、モンテルカストナトリウムの粉末約20mgを、光路長1mm×幅10mmの石英セルに高さ10mmに詰め、そこへ分光照射装置(SM−25型ハイパーモノライト、分光計器株式会社製)を用いて種々の波長(320nm、350nm、390nm、420nm、450nm、500nm、600nm、700nm)の光を所定時間照射した。照射後、石英セル中のモンテルカストナトリウムの粉末を取り出し、液体クロマトグラフ測定を行い、劣化の状況を観察した。液体クロマトグラフ測定は、UPLC H−Class(日本ウォーターズ株式会社製)を用いて、以下の条件[温度:30℃付近の一定温度、流速:毎分1.2mL、カラム:Zorbax SB−Phenyl600bar(1.8μm、4.6×50mm)、検出器:紫外吸光光度計(測定波長:238nm)、移動相:水/トリフルオロ酢酸混液(1000:1.5)とアセトニトリル/トリフルオロ酢酸混液(1000:1.5)のグラジェント法]により行った。
結果を図1、図2に示す。
その結果、図1に示すとおり、320nmから波長が長くなるにつれてシス体の生成量が増加し、420nmで最大となり、500nm以上の波長でシス体の生成量は極めて少ないことを見出した。また、図2に示すとおり、450nmから波長が短くなるにつれてスルホキシド体の生成量が増加していき、500nm以上の波長でシス体の生成量は極めて少ないことを見出した。
その結果、図1に示すとおり、320nmから波長が長くなるにつれてシス体の生成量が増加し、420nmで最大となり、500nm以上の波長でシス体の生成量は極めて少ないことを見出した。また、図2に示すとおり、450nmから波長が短くなるにつれてスルホキシド体の生成量が増加していき、500nm以上の波長でシス体の生成量は極めて少ないことを見出した。
(実施例2)
モンテルカストナトリウムの粉末1gを開栓したガラス容器に入れ、少なくとも波長280〜450nmの光が遮光される東芝製の蛍光ランプ(形名:FHF32YPNU)のイエローランプの黄色光、照度が600ルクス、空気の雰囲気下で6時間放置した後、ガラス容器中のモンテルカストナトリウムの粉末を取り出し、液体クロマトグラフ測定を行い、劣化の状況を観察した。液体クロマトグラフ測定は、UPLC H−Class(日本ウォーターズ株式会社製)を用いて、以下の条件[温度:30℃付近の一定温度、流速:毎分1.2mL、カラム:Zorbax SB−Phenyl600bar(1.8μm、4.6×50mm)、検出器:紫外吸光光度計(測定波長:238nm)、移動相:水/トリフルオロ酢酸混液(1000:1.5)とアセトニトリル/トリフルオロ酢酸混液(1000:1.5)のグラジェント法]により行った。
モンテルカストナトリウムの粉末1gを開栓したガラス容器に入れ、少なくとも波長280〜450nmの光が遮光される東芝製の蛍光ランプ(形名:FHF32YPNU)のイエローランプの黄色光、照度が600ルクス、空気の雰囲気下で6時間放置した後、ガラス容器中のモンテルカストナトリウムの粉末を取り出し、液体クロマトグラフ測定を行い、劣化の状況を観察した。液体クロマトグラフ測定は、UPLC H−Class(日本ウォーターズ株式会社製)を用いて、以下の条件[温度:30℃付近の一定温度、流速:毎分1.2mL、カラム:Zorbax SB−Phenyl600bar(1.8μm、4.6×50mm)、検出器:紫外吸光光度計(測定波長:238nm)、移動相:水/トリフルオロ酢酸混液(1000:1.5)とアセトニトリル/トリフルオロ酢酸混液(1000:1.5)のグラジェント法]により行った。
液体クロマトグラフ測定の結果、放置前において、シス体が0.0113%、スルホキシド体が0.0361%であったのに対して、放置後において、シス体が0.0124%、スルホキシド体が0.0420%となり、不純物の生成を極めて低く抑えることができた。
(比較例1)
モンテルカストナトリウムの粉末1gを窒素を封入し、密栓したガラス容器に入れ、パナソニック製の蛍光ランプ(形名:FHL6EX−N)の白色光、照度が9000ルクスの雰囲気下で1時間および6時間放置した後、ガラス容器中のモンテルカストナトリウムの粉末を取り出し、液体クロマトグラフ測定を行い、劣化の状況を観察した。液体クロマトグラフ測定は、UPLC H−Class(日本ウォーターズ株式会社製)を用いて、以下の条件[温度:30℃付近の一定温度、流速:毎分1.2mL、カラム:Zorbax SB−Phenyl600bar(1.8μm、4.6×50mm)、検出器:紫外吸光光度計(測定波長:238nm)、移動相:水/トリフルオロ酢酸混液(1000:1.5)とアセトニトリル/トリフルオロ酢酸混液(1000:1.5)のグラジェント法]により行った。
モンテルカストナトリウムの粉末1gを窒素を封入し、密栓したガラス容器に入れ、パナソニック製の蛍光ランプ(形名:FHL6EX−N)の白色光、照度が9000ルクスの雰囲気下で1時間および6時間放置した後、ガラス容器中のモンテルカストナトリウムの粉末を取り出し、液体クロマトグラフ測定を行い、劣化の状況を観察した。液体クロマトグラフ測定は、UPLC H−Class(日本ウォーターズ株式会社製)を用いて、以下の条件[温度:30℃付近の一定温度、流速:毎分1.2mL、カラム:Zorbax SB−Phenyl600bar(1.8μm、4.6×50mm)、検出器:紫外吸光光度計(測定波長:238nm)、移動相:水/トリフルオロ酢酸混液(1000:1.5)とアセトニトリル/トリフルオロ酢酸混液(1000:1.5)のグラジェント法]により行った。
液体クロマトグラフ測定の結果、放置前において、シス体が0.0113%、スルホキシド体が0.0361%であったのに対して、1時間放置後において、シス体が0.1451%、スルホキシド体が0.0435%となり、6時間放置後において、シス体が0.4722%、スルホキシド体が0.0655%となり、不純物の顕著な生成を確認した。
Claims (8)
- 少なくとも波長380〜450nmの光を遮光した、請求項1に記載の製造方法。
- 少なくとも波長280〜450nmの光を遮光した、請求項1または2に記載の製造方法。
- 分光分布において遮光される波長の光の比エネルギーが0%付近となるような光源を用いる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の製造方法。
- 少なくとも波長380〜450nmの光を遮光した、請求項5に記載の製造方法。
- 少なくとも波長280〜450nmの光を遮光した、請求項5または6に記載の製造方法。
- 分光分布において遮光される波長の光の比エネルギーが0%付近となるような光源を用いる、請求項5〜7のいずれか1項に記載の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014145504A JP2016020321A (ja) | 2014-07-16 | 2014-07-16 | モンテルカストまたはその塩の製造方法 |
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JP2014145504A JP2016020321A (ja) | 2014-07-16 | 2014-07-16 | モンテルカストまたはその塩の製造方法 |
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013058511A2 (ko) * | 2011-10-17 | 2013-04-25 | 주식회사 엘지생명과학 | 고순도 몬테루카스트 나트륨 염의 제조 방법 |
-
2014
- 2014-07-16 JP JP2014145504A patent/JP2016020321A/ja active Pending
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2013058511A2 (ko) * | 2011-10-17 | 2013-04-25 | 주식회사 엘지생명과학 | 고순도 몬테루카스트 나트륨 염의 제조 방법 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
AL OMARI, M. M. ET AL., JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS, vol. vol.45, JPN6018002914, 2007, pages 465 - 471 * |
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