JP2014530234A - 高純度モンテルカストナトリウム塩の調製方法 - Google Patents

Abstract

薬剤を調製するための方法であって、モンテルカストナトリウムを合成することを含む薬剤調製前プロセス、および合成されたモンテルカストナトリウムを製剤化することを含む薬剤調製後プロセスの少なくとも１つが、モンテルカストナトリウムの光分解が少ない波長範囲を有する光を照射する光源環境下で行われる方法が開示される。【選択図】図１

Description

本発明は、高純度モンテルカストナトリウムを調製するための方法に関する。更に詳しくは、本発明は、薬剤を調製するための方法であって、モンテルカストナトリウムを合成することを含む薬剤調製前プロセス、および合成されたモンテルカストナトリウムを製剤化することを含む薬剤調製後プロセスの少なくとも１つを、モンテルカストナトリウムの光分解が少ない波長範囲を有する光を照射する光源環境下で行う方法に関する。

モンテルカストナトリウムは、喘息、アレルギー性鼻炎の症状および同種のものの処置に広く処方されるＳｉｎｇｕｌａｉｒ（商標）（ＭＳＤ Ｋｏｒｅａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から入手可能）の有効性を示す物質である。薬学的には、モンテルカストナトリウムはロイコトリエン受容体アンタゴニストとして知られる。アラキドン酸の代謝によりインビボで生成されるロイコトリエンには、ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４がある。これらのうち、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４は、薬学的作用、例えば気道筋および平滑筋の収縮並びに気管支粘液の分泌促進のため臨床的に重要であるシステイニルロイコトリエン（ＣｙｓＬＴ）である。

物理化学的特性に関しては、モンテルカストナトリウムは吸収性の白色および無色の粉末であり、エタノール、メタノールおよび水によく溶け、アセトニトリルにはほとんど溶けない。

また、モンテルカストナトリウムを溶解させることにより調製した実験サンプルの吸光度を、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計（株式会社島津製作所）を用いて２００〜８００ｎｍの波長範囲で分析し、その結果、スペクトルには図１に示すように２１１．０ｎｍ、２８３．５ｎｍ、３２７．５ｎｍ、３４４．５ｎｍおよび３５９．０ｎｍのシフトにより起こる５つの最大ピークが観察される。これは、モンテルカストナトリウムが、結合により連結された共役構造を有する芳香族炭化水素であり、くぼみは１つのキノリンおよび２つのフェニルを有する構造に対応することを意味する。

化学構造的に共役不飽和炭素結合を有する化合物は、光に感受性があるため、溶液状態および固体状態で処理する際に光に当てないように慎重に処理すべきである。一般に、溶液および固体モンテルカストナトリウムを光に当てると、主な光分解副生成物として式２のシス−異性体並びに式３および４の他の光分解副生成物が生成されることが知られている。

一方、固体モンテルカストナトリウムは約１週間太陽光に当たると、純度が約２０％低下することが知られている。包装されていないモンテルカストナトリウムを含むチュアブル錠は、約３週間太陽光に当たると、主な光分解副生成物として約１０％の上記式４のスルホキシドを生成し、従って純度が低下する。

固体モンテルカストナトリウムを光に当てて式２、３および４の不純物が一度生成されると、一般的な精製法により不純物を除去することは相当困難であり、従って高純度モンテルカストナトリウムの調製が難しくなる。

よって、高純度モンテルカストナトリウムを調製するには、好ましくはモンテルカストナトリウムは、光分解副生成物の生成を阻害できることから、光の非存在下で処理すべきである。

しかしながら、労働安全衛生法の規制に従い、労働環境下の照度は、一般的な職場では１５０ルクス以上であることが推奨され、従って暗室での調製は、従事者の安全性の観点から許容されない。一方、暗室で自動装置を用いて調製することが可能であり得るが、これはコストなどの様々な態様でかなり非実用的である。

以上より、労働安全衛生法により推奨されるものより高い照度レベルでの光分解による不純物の生成を最小限に抑える開発に対する需要が増えている。

従って、本発明は、従来の方法の課題および他の課題を解決するためになされた。

再三にわたる広範な研究および様々な実験の結果、本出願の発明者らは、モンテルカストナトリウムが特定の波長範囲の光をほとんど吸収しないことと、何ら別の物理的処置、例えば１０ルクス以下の暗室での作業、またはフィルターで照明装置を覆うことを行うことなく、作業者が安全な環境下で作業することができるように職場の照度を労働安全衛生法により推奨されるより高く維持することにより、更に下記のように不純物、光分解副生成物の生成を阻害することにより、高純度モンテルカストナトリウムを工業的に調製する方法を確立できることと、を発見した。本発明は、この発見に基づき完成した。

従って、本発明の一態様によれば、薬剤を調製するための方法であって、モンテルカストナトリウムを合成することを含む薬剤調製前プロセス、および合成されたモンテルカストナトリウムを製剤化することを含む薬剤調製後プロセスの少なくとも１つを、モンテルカストナトリウムの光分解が少ない波長範囲を有する光を照射する光源環境下で行う方法を提供する。

よって、本発明のモンテルカストナトリウム調製法によれば、薬剤調製前プロセスおよび／または薬剤調製後プロセスをモンテルカストナトリウムの光分解が少ない波長範囲を有する光を照射する光源環境下で行うことにより、作業者が十分な照度の存在下で薬剤調製プロセスのため安定な環境下で作業し、高純度モンテルカストナトリウムを含む薬剤を得ることが可能である。

これらのうち、作業者は、合成されたモンテルカストナトリウムの製剤化を含む薬剤調製後プロセスに積極的に関与し、躊躇なく光に当たってもよい。同時に、一層好ましくは、薬剤調製後プロセスは、上記に規定した環境下で行われる。

薬剤調製前プロセスでは、モンテルカストナトリウムは、様々な方法により調製してもよい。

好ましい実施形態では、モンテルカストナトリウムは、
（ｉ）ヘキサメチルジシランのアルカリ金属塩の存在下で下記式５で表されるメタンスルホニル化合物を下記式６で表される化合物とカップリングし、これに更にアルカリ金属塩基を加え、続いて加熱および加水分解して下記式７で表される化合物を調製すること；

（ｉｉ）式７の化合物を４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンと反応させ、続いて精製して下記式８のアミン塩を調製すること；および

（ｉｉｉ）式８のアミン塩をナトリウム塩に変換すること
を含むプロセスにより合成することができる。

具体的には、下記反応スキームにより示したように、式１のモンテルカストナトリウムは、下記式Ａの化合物をメタンスルホニルクロリド、ベンジルスルホネートおよびメシレートなどの化合物でスルホン化し、式５のメタンスルホニル化合物を調製し、このメタンスルホニル化合物および式６の化合物を用いてカップリング反応および加水分解を含む一連の反応を行うことにより調製することができる。

モンテルカストナトリウムを調製するための方法によれば、カップリング反応および加水分解反応は、ヘキサメチルジシランのアルカリ金属塩を用いて簡素化してもよく、精製プロセスの効率は、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンを用いて改善してもよい。

本発明によれば、薬剤調製後プロセスは、例えば、医薬組成物の一般的な混合、溶解、造粒、錠剤調製、粉末化、乳化、カプセル化、トラッピング（ｔｒａｐｐｉｎｇ）および凍結乾燥を用いたよく知られた方法に従って行ってもよい。

従って、薬学的に利用可能な製剤は、賦形剤または活性化合物の処理を容易にする助剤を含む１種または複数種の薬学的に許容されるキャリアを用いて一般的な方法により調製してもよい。

「医薬組成物」は、モンテルカストナトリウムと他の化学成分、例えば希釈液またはキャリアとの混合物を意味する。医薬組成物は、化合物を体内に投与しやすくする。化合物を投与するため種々の方法が存在し、そうした方法の例として、経口投与、注射投与、エアロゾル投与、非経口投与および局所投与があるが、これに限定されるものではない。

経口投与の場合、本化合物は、活性化合物を当該技術分野において公知の薬学的に許容されるキャリアと組み合わせることにより容易に製剤化することができる。そうしたキャリアを用いると、本発明の化合物を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤および同種のものとして製剤化することができる。

特に、好ましくは、本化合物は、錠剤、チュアブル錠、顆粒剤および口腔内崩壊フィルム剤（ＯＴＦ）に製剤化してもよい。

経口使用のための医薬調製物は、モンテルカストナトリウムを１種または複数種の賦形剤と組み合わせ、得られた混合物を任意選択的に粉砕し、必要に応じて好適な助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工し、錠剤または糖衣錠の素錠を得ることにより得ることができる。好適な賦形剤としては、特に充填剤、例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール；セルロース物質、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ポテトスターチ、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）がある。必要に応じて、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸若しくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、およびキャリア、例えばバインダーを加えてもよい。

経口使用できる医薬調製物として、ゼラチンで作られた押し込み型（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤のほか、ゼラチンと可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールとから作られた密封軟カプセル剤がある。押し込み型（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤および／またはデンプンなどのバインダーおよび／またはタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤および任意に安定剤との混合物として活性成分を含んでもよい。軟カプセル剤の場合、活性化合物を好適な溶媒、例えば脂肪酸、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに溶解または分散させてもよい。更に、安定剤を加えてもよい。経口投与のための製剤はすべて、そうした投与に好適な剤形中に存在すべきである。

ＯＴＦは、経口投与のためのフィルム組成物をベースとし、水溶性ポリマーを含む。

水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、フルラン、ゼラチン、ペクチン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カラゲナン、加工デンプン、カゼイン、乳清タンパク質単離物、大豆タンパク質分離株、ゼイン、レバン、エルシナン、グルテン、アカシアガム、カラゲナン、アラビアガム、ガウアガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ジェランガムおよび寒天からなる群から選択される少なくとも１つの水溶性ポリマーであってもよい。

水溶性ポリマーは、ＯＴＦの総重量に対して５０〜９０重量％（ｗ／ｗ）の量で使用してもよい。

一方で、本発明の発明者らは、合成されたモンテルカストナトリウムを溶媒、例えばメタノールに溶解させ、モンテルカストナトリウム溶液の２００〜８００ｎｍの波長範囲の吸光度スペクトルを測定した。その結果、モンテルカストナトリウムが青紫光領域に最大吸光度を有し、４００〜８００ｎｍの波長範囲の光をほとんど吸収しないことが確認された。

従って、モンテルカストナトリウムの光分解が少ない波長範囲の光を照射する光源は、好ましくは４００〜８００ｎｍの波長を有する光源である。

ある波長範囲を有する光源の例として、ナトリウムランプ、ネオンランプ、発光ダイオード（ＬＥＤ）および同種のものがあるが、これに限定されるものではない。

下記に記載した実験から分かるように、メタノールに溶解させたモンテルカストナトリウム溶液に光源を同一条件下で照射し、光分解副生成物としての式２のシス−異性体および式４のスルホキシド不純物を高圧液体クロマトグラフィーで解析し、解析結果に基づき光源の種類に応じたモンテルカストナトリウム溶液の光学的安定性を評価し、結果として、白色ＬＥＤの場合にモンテルカストナトリウムの純度が高いことが確認された。

従って、光源は、好ましくは発光ダイオード（ＬＥＤ）、一層好ましくは、青色ＬＥＤ、黄色ＬＥＤ、白色ＬＥＤまたは同種のもの、特に好ましくは白色ＬＥＤである。

本発明では、環境には１つの光源を使用しても、或いは２つ以上の光源の組み合わせを使用してもよい。

本発明は、本方法により調製された、喘息を処置するための薬剤を提供する。

活性成分を使用して喘息を処置するための薬剤を調製する方法は、当該技術分野において公知であり、本発明の薬剤も公知の方法に従って調製され、従ってその詳細な説明は、本明細書に記載しない。

前述から明らかなように、本発明は、薬剤を調製するための方法であって、十分な照度で薬剤調製プロセスを行うことにより作業者が安全な環境下で作業することを可能にし、かつ高純度のモンテルカストナトリウムを含む薬剤を得る方法を提供する。

本発明の上記および他の目的、特徴並びに他の利点は、以下の詳細な説明を添付図面と照らし合わせて読むと、より明確に理解されよう。

モンテルカストナトリウムの吸光度スペクトルを示すグラフである。

次に、本発明について、以下の実施例および比較例を参照しながらより詳細に記載する。こうした例は、本発明を説明するためにのみ提供するものであり、本発明の範囲および精神を限定するものとして解釈してはならない。

比較例１
光源の種類および時間に応じて生成されるシス−異性体不純物の量
５０ｍｇのモンテルカストナトリウムを１８ｍｌのメタノールに溶解させ、以下の表１に示すように光源を変えながら経時的に生成されるシス−異性体の量を、高圧液体クロマトグラフィーを使用して解析し、そのようにして得られた結果を以下の表１に示す。今回の解析の結果として、サンプルとして使用したモンテルカストナトリウムは、０．２５％のシス−異性体を含んでいた。

表１から分かるように、ナトリウムランプは比較的低いシス−異性体量を示し、ナトリウムランプ、タングステンランプおよび太陽光は、この順序でシス−異性体量の増加を示した。

実施例１
ＬＥＤの種類に応じて生成される光分解副生成物の量
１００ｍｇのモンテルカストナトリウムを１０ｍｌのメタノールに溶解させ、このモンテルカストナトリウム溶液に蛍光ランプ、青色ＬＥＤ、黄色ＬＥＤおよび白色ＬＥＤをサンプルと光源との距離を４０ｃｍ、１５０〜２５０ルクスの照度で５日間照射し、シス−異性体、スルホキシド不純物およびモンテルカストナトリウムの純度を高圧液体クロマトグラフィーを用いて解析した。本明細書で使用したＬＥＤは電力１０Ｗおよび電圧１２Ｖのスタンド型であり（ＬＥＤはそれぞれ青色光、黄色光および白色光を発する）、ＬＥＤの種類に応じて生成された光分解副生成物の量を下記表２に示す。

表２から分かるように、ＬＥＤの場合のシス−異性体レベルは、蛍光ランプのレベルよりかなり低く、ＬＥＤの場合のスルホキシドレベルも蛍光ランプの場合のレベルより低かった。同時に、白色ＬＥＤは、光分解において不純物の生成を阻害するのに効果的であったことがカラーＬＥＤの比較から分かる。

実施例２
蛍光ランプおよび白色ＬＥＤの存在下で時間に応じて生成される光分解副生成物の量
使用したＬＥＤは５４Ｗの電力を有し、電圧２２０Ｖの光源であり、ＬＥＤとサンプルとの距離が５０〜７０ｃｍであり、照度が２５０〜３００ルクスであったこと以外は、実施例１と同じプロセスを行った。結果を以下の表３に示す。

表３から分かるように、白色ＬＥＤを５日間照射したモンテルカストナトリウム溶液は、純度の大きな変化も、シス−異性体生成量の大きな変化も示さず、０．０２％から０．１３％へのスルホキシドの若干の増加を示した。一方、蛍光ランプを５日間照射したモンテルカストナトリウム溶液は、３．３５％へのシス−異性体の大きな増加、更に０．３０％へのスルホキシドの大きな増加も示した。これは、蛍光ランプが白色ＬＥＤと比較してモンテルカストナトリウム溶液の純度の著しい低下を引き起こしたことを意味する。

実施例３
白色ＬＥＤの存在下でのモンテルカストナトリウムの調製
実験および製造場に白色ＬＥＤを１５０〜２５０ルクスの照度で設置し、本特許出願人により出願された韓国公開特許第２０１０−００３５５９７号明細書に開示された例に従ってモンテルカストナトリウムを調製した。その結果、すべての調製バッチ、シス−異性体不純物およびスルホキシド不純物の含有量が０．１％以下に制御された。参考のため、ヨーロッパ薬局方に記載されたシス−異性体スルホキシドおよび不純物の含有量基準は、それぞれ０．１５％以下、および０．２％以下であった。

説明を目的として本発明の好ましい実施形態を開示してきたが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲に開示される本発明の範囲および精神を逸脱することなく、様々な修正、付加および置換が可能であることを理解するであろう。

Claims (9)

1. 薬剤を調製するための方法であって、
   モンテルカストナトリウムを合成することを含む薬剤調製前プロセス、および
   前記合成されたモンテルカストナトリウムを製剤化することを含む薬剤調製後プロセス
   の少なくとも１つが、モンテルカストナトリウムの光分解が少ない波長範囲を有する光を照射する光源環境下で行われる方法。
   

   
2. 前記薬剤調製前プロセスにおいて、前記モンテルカストナトリウムは、
   （ｉ）ヘキサメチルジシランのアルカリ金属塩の存在下で、下記式５で表されるメタンスルホニル化合物を下記式６で表される化合物とカップリングし、これに更にアルカリ金属塩基を加え、続いて加熱および加水分解して下記式７で表される化合物を調製する工程；
   

   

   （ｉｉ）式７の化合物を４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンと反応させ、続いて精製して下記式８のアミン塩を調製する工程；および
   

   

   （ｉｉｉ）式８のアミン塩をナトリウム塩に変換する工程
   を含むプロセスにより合成されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 前記薬剤調製後プロセスにおいて、前記モンテルカストナトリウムは、錠剤、チュアブル錠、顆粒剤および口腔内崩壊フィルム剤（ＯＴＦ）からなる群から選択される１つまたは複数に製剤化されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
4. 前記光源は、４００〜８００ｎｍの波長を有することを特徴とする請求項１に記載の方法。
5. 前記光源は、ナトリウムランプ、ネオンランプおよび発光ダイオード（ＬＥＤ）からなる群から選択される１つまたは複数であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
6. 前記光源は、ＬＥＤであることを特徴とする請求項５に記載の方法。
7. 前記ＬＥＤは、白色ＬＥＤであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
8. 前記環境は、１つの光源または１つまたは複数の光源の組み合わせにより形成されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
9. 請求項１〜８のいずれかに記載の方法により調製される、喘息を処置するための薬剤。

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