UA121133C2 - Біциклічні похідні хіназолінону - Google Patents

Біциклічні похідні хіназолінону Download PDF

Info

Publication number
UA121133C2
UA121133C2 UAA201710791A UAA201710791A UA121133C2 UA 121133 C2 UA121133 C2 UA 121133C2 UA A201710791 A UAA201710791 A UA A201710791A UA A201710791 A UAA201710791 A UA A201710791A UA 121133 C2 UA121133 C2 UA 121133C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
oxoquinazolin
methyl
substituted
dichlorophenyl
methylacetamide
Prior art date
Application number
UAA201710791A
Other languages
English (en)
Inventor
Жером Херт
Даніель Хунцикер
Даниель Хунцикер
Крістоф Куратлі
Кристоф Куратли
Райнер Е. Мартін
Райнер Е. МАРТИН
Патріціо Маттей
Патрицио Маттэй
Алєксандер Лі Зац
Александер Ли Зац
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of UA121133C2 publication Critical patent/UA121133C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Згідно з винаходом запропоновано сполуки, що мають загальну формулу (І) , (І) де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, Α1, Α2, Α3, n і m є такими, як описано в даному документі.

Description

Даний винахід стосується органічних сполук, корисних для лікування або профілактики у ссавця, і зокрема до інгібіторів аутотаксину (АТХ, від англ. "ашіоїахіп"), які є інгібіторами продукування лізофосфатидної кислоти (ЛФК) і таким чином модуляторами рівнів ЛФК і зв'язаної передачі сигналів, для лікування або профілактики захворювань нирок, захворювань печінки, запальних захворювань, захворювань нервової системи, захворювань дихальної системи, судинних і серцево-судинних захворювань, фіброзних захворювань, раку, очних захворювань, метаболічних захворювань, холестатичного та інших форм хронічного свербіння і гострого і хронічного відторгнення трансплантата органа.
В даному винаході запропоновані нові сполуки формули (І) 2 13 ак як во вв в
А! і в'? в 7 й М .
З | Ж Б ро
А саги о в 1о зй ().
В' являє собою гідроксіалкіл, дигідроксіалкіл, гідроксициклоалкіл, алкокси, галоалкокси, алкоксіалкоксіалкіл, алкоксіалкіл, галоалкоксіалкіл, алкіл, галоалкіл, алкілсульфоніл, галоалкілсульфоніл, аміносульфонілалкіл, ціаноалкіл, нітраталкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл або заміщений арил, де заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл і заміщений арил заміщені одним-трьома замісниками, вибраними з Н, аміно, алкілу, галоалкілу алкокси, галоалкокси, алкілкарбонілу, карбокси, галогену і ціано;
В2 ії ЕЗ незалежно вибрані з Н, алкілу і циклоалкілу; або КЗ: і ЕЗ разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл;
А! являє собою -СН-, -С(ОН)- або -М-;
Аг являє собою -С(0)-, -(О)СНе-, -СНе-, -«МА "С(О0)-, -МА"С(О)СНе-, -5(0)2-;
АЗ являє собою -СВ8- або -М-; один з НВ" і Ко? являє собою Н або алкіл, та другий являє собою Н, алкоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл, галоалкоксикарбонілалкіл, алкіл, галоалкіл, карбоксіалкіл, циклоалкіл або заміщений амінокарбонілалкіл, де заміщений амінокарбонілалкіл замещений по атому азоту двома замісниками, незалежно вибраними з Н, алкілу, циклоалкілу і заміщеного фенілу, де заміщений феніл заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з Н, алкілу, галоалкілу і циклоалкілу; або Вл ії КЕ? разом з атомами азоту і вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють
Зо гетероциклоалкіл;
А являє собою Н або алкіл;
ВУ, ВВ ї Е? незалежно являють собою Н, алкіл, циклоалкіл, галоген або ціано;
В'б являє собою заміщений арил або заміщений гетероарил, де заміщений арил або заміщений гетероарил заміщені одним-трьома замісниками, вибраними з Н, алкілу, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, галогену, нітро, ціано, алкілсульфонілу, галоалкілсульфонілу і пентафтор- лб-сульфанілу;
А" являє собою Н, алкіл або циклоалкіл; обидва В": і КЗ являють собою Н, або К!': і ВЗ разом утворюють -(СНг)р-;
В"" являє собою Н, алкіл або гідрокси; п, т і р незалежно являють собою ноль, 1 або 2; або фармацевтично прийнятні солі.
Аутотаксин (АТХ) являє собою секретований фермент, також званий ектонуклеотид пірофосфатази/фосфодіестерази 2 або лізофосфоліпази О, який важливий для перетворення лізофосфатидилхоліну (ЛФХ) в біологічно активну сигнальну молекулу лізофосфатидної кислоти (ЛФК). Було показано, що рівні ЛФК в плазмі добре корелюють з активністю АТХ і, отже, вважають, що АТХ є важливим джерелом позаклітинної ЛФК. Перші експерименти з інгібітором прототипу АТХ показали, що така сполука здатна інгібувати активність синтезу ЛФК в мишиній плазмі. Робота, що проводилася в 1970-х і початку 1980-х років, показала, що ЛФК здатна викликати велике число клітинних реакцій; включаючи скорочення гладком'язових клітин, активацію тромбоцитів, проліферацію клітин, хемотаксис та інші. ЛФК опосередковує ці ефекти шляхом передачі сигналів деяким зв'язаним з С-білюом рецепторам (СРС, від англ. "З ргоїеїп соцрієй гесеріогє"); спочатку перші члени були позначені як рецептори Едд (епаоїпеїїаї! сеї айегепііаноп депе - ген диференціювання ендотеліальних клітин) або ген вентрикулярної зони-ї1 (м29-1, від англ. "мепігісшіаг 72опе депе-1"), але в даний час називаються рецепторами ЛФК. На даний момент прототипна група складається з ЛФК1/Едд-2/у/2с2-1, ЛФК2/Едо-4 і ЛФКЗ/Едо-7.
Нещодавно були описані три додаткових рецептора ЛФК ЛФК4/рг2ув/вРК23, ЛФКБ/ОРНЗ2 і
ЛФКб/рг2у5, які більш тісно пов'язані з нуклеотид-селективними пуринергічними рецепторами, ніж з прототипними рецепторами ЛФК1-3. Ось сигнального шляху АТХ-ЛФК залучено в великий діапазон фізіологічних і патофізіологічних функцій, включаючи, наприклад, функцію нервової системи, розвиток судинної системи, серцево-судинну фізіологію, відтворення, функцію імунної системи, хронічне запалення, метастаз і прогресування пухлини, фіброз органів, а також ожиріння та/або інші порушення обміну речовин, такі як цукровий діабет. Таким чином, збільшена активність АТХ та/або підвищені рівні ЛФК, змінена експресія рецептора ЛФК та змінені відгуки на ЛФК можуть впливати на ініціацію, прогресування та/або результат цілого ряду різних патофізіологічних станів, пов'язаних з віссю АТХ/ЛФК.
Згідно винаходу сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри можуть бути використані для лікування або профілактики захворювань, розладів або станів, які пов'язані з активністю аутотаксину та/або біологічною активністю лізофосфатідної кислоти (ЛФК).
Сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри в даному документі інгібують активність аутотаксину і, отже, інгібують продукування ЛФК і регулюють рівні ЛФК і зв'язаної передачі сигналу. Інгібітори аутотаксину, описані в даному документі, є корисними в якості агентів для лікування або запобігання захворювань або станів, в яких активність АТХ та/або передача сигналу ЛФК задіяна, залучена в етіологію або патологію захворювання, або іншим чином пов'язана з щонайменше одним симптомом захворювання. Ось АТХ-ЛФК залучена, наприклад в ангіогенез, хронічне запалення, аутоїмунні захворювання, фіброзні захворювання, рак та метастаз і прогресування пухлини, очні захворювання, метаболічні захворювання, такі як ожиріння та/або цукровий діабет, захворювання, такі як холестатичний або інші форми хронічного свербіння, а також гостре і хронічне відторгнення трансплантата органа.
Об'єктами даного винаходу є сполуки формули (І) та їх вищезгадані солі і ефіри, та їх застосування як терапевтично активних речовин, спосіб одержання зазначених сполук, проміжних сполук, фармацевтичних композицій, лікарських засобів, що містять зазначені сполуки, їх фармацевтично прийнятні солі або ефіри, застосування зазначених сполук, солей або ефірів в лікуванні або профілактиці розладів або захворювань, які пов'язані з активністю
АТХ та/або біологічною активністю лізофосфатидної кислоти (ЛФК), окремо в лікуванні або профілактиці захворювань нирок, захворювань печінки, запальних захворювань, захворювань нервової системи, захворювань дихальної системи, судинних і серцево-судинних захворювань, фіброзних хвороб, раку, очних захворювань, метаболічних захворювань, холестатичного та інших форм хронічного свербіння і гострого і хронічного відторгнення трансплантата органа, і застосування зазначених сполук, солей або ефірів для виготовлення лікарських засобів для лікування або профілактики захворювань нирок, захворювань печінки, запальних захворювань, захворювань нервової системи, захворювань дихальної системи, судинних і серцево-судинних захворювань, фіброзних хвороб, раку, очних захворювань, метаболічних захворювань, холестатичного та інших форм хронічного свербіння і гострого і хронічного відторгнення трансплантата органа. А саме, сполуки формули (І) та їх вищезгадані солі і ефіри, та їх застосування як терапевтично активних речовин, спосіб одержання зазначених сполук, проміжних сполук, фармацевтичних композицій, лікарських засобів, що містять зазначені сполуки, їх фармацевтично прийнятні солі або ефіри, застосування зазначених сполук, солей або ефірів в лікуванні або профілактиці очних захворювань, крім інших окремо глаукоми.
Термін "алкокси" означає групу формули -О-К", де К' являє собою алкільну групу. Приклади алкокси групи включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси і трет- бутокси. Окремим прикладом є метокси.
Термін "алкоксіалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи замінено алкокси групою. Окремими прикладами є метоксиметил, метоксіетил, етоксиметил, етоксіетил, ізопропоксиметил та ізопропоксіетил.
Термін "алкоксикарбоніл" означає групу формули -С(0)-К, де К' являє собою алкокси групу.
Окремим прикладом є група формули -С(0)-Е, де К' являє собою метокси.
Термін "алкоксикарбонілалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи замінено алкоксикарбонільною групою. Окремим прикладом «є метоксикарбонілетил.
Термін "алкіл" означає одновалентну лінійну або розгалужену насичену вуглеводневу групу 3 1-12 атомів вуглецю. У конкретних втіленнях алкіл має 1-7 атомів вуглецю, і в окремих втіленнях 1-4 атомів вуглецю. Приклади алкілу включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н- бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил і пентил. Окремі алкільні групи включають метил, етил, ізопропіл, н-бутил і втор-бутил.
Термін "алкілкарбоніл" означає групу формули -С(0)-Е, де К' являє собою алкільну групу.
Термін "алкілсульфоніл" означає групу формули -5(0)2-К, де КЕ являє собою алкільну групу.
Окремим прикладом є метилсульфоніл.
Термін "аміно" означає групу -МН».
Термін "аміносульфоніл" означає групу -5(0)2-МН».
Термін "аміносульфонілалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи замінено аміносульфонільною групою. Прикладами є аміносульфонілметил, аміносульфонілетил і аміносульфонілпропіл. Окремими прикладами є аміносульфонілметил і аміносульфонілпропіл.
Термін "арил" означає одновалентну ароматичну карбоциклічну моно- або біциклічну кільцеву систему, що включає 6-10 кільцевих атомів вуглецю. Приклади арильної групи включаютю феніл і нафтил. Окремою арильною групою є феніл.
Термін "карбоніл" означає групу -С(О).-.
Термін "карбокси" означає групу -СООН.
Термін "карбоксіалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи замінено карбоксильною групою. Окремим прикладом є карбоксіетил.
Термін "ціано" означає групу -СЕМ.
Термін "ціаноалкіл" означає алкільну групу, де один з атомів водню алкільної групи замінено ціаногрупою. Окремими прикладами є ціанометил і ціаноетил.
Термін "циклоалкіл" означає одновалентну насичену моноциклічну або біциклічну вуглеводневу групу з 3-10 кільцевих атомів вуглецю. У конкретних втіленнях циклоалкіл означає одновалентну насичену моноциклічну вуглеводневу групу з 3-8 кільцевих атомів вуглецю. Біциклічна означає кільцеву систему, що складається з двох насичених карбоциклів, що мають два загальних атома вуглецю. Прикладами моноциклічного циклоалкілу є
Зо циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Прикладами біциклічного циклоалкілу є біцикло|2.2.1|)гептаніл або біцикло|2.2.2октаніл. Окремими моноциклічними циклоалкільними групами є циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил.
Термін "циклоалкілалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи замінено циклоалкільною групою. Окремим прикладом циклоалкілалкілу є циклобутилметил.
Термін "дигідроксіалкіл" означає алкільну групу, де будь-які два з атомів водню алкільної групи замінено гідроксигрупою. Окремими прикладами є дигідроксіетил і дигідроксипропіл.
Термін "галоалкокси" означає алкокси групу, де щонайменше один з атомів водню алкокси групи замінено однаковими або різними атомами галогену. Окремими прикладами є трифторметокси і трифторетокси.
Термін "галоалкоксіалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи замінено галоалкокси групою.
Термін "галоалкоксикарбоніл" означає групу формули -С(0)-Е, де К являє собою галоалкокси групу.
Термін "галоалкоксикарбонілалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи замінено галоалкоксикарбонільною групою.
Термін "галоалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи замінено однаковими або різними атомами галогену. Термін "пергалоалкіл" означає алкільну групу, де всі атоми водню алкільної групи замінено однаковими або різними атомами галогену. Приклади галоалкілу включають фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторетил, трифторметилетил і пентафторетил. Окремою галоалкільною групою є трифторметил.
Термін "галоалкілсульфоніл" означає групу формули -5(0)-ЕК, де КК являє собою галоалкільну групу.
Термін "галоген" і "гало" використовуються в даному документі як взаємозамінні і означають фтор, хлор, бром або йод. Окремими галогенами є хлор і фтор.
Термін "гетероарил" означає одновалентну ароматичну гетероциклічну моно- або біциклічну кільцеву систему з 5-12 кільцевих атомів, що включають 1, 2, З або 4 гетероатома, вибраних з
М, О і 5, інші кільцеві атоми являють собою вуглець. Приклади гетероарильної групи включають 60 піроліл, фураніл, тіеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл,
тетразоліл, піридиніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піримідиніл, триазиніл, азепініл, діазепініл, ізоксазоліл, бензофураніл, ізотіазоліл, бензотіеніл, індоліл, ізоіндоліл, ізобензофураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензоксадіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл і бензотіофеніл. Окремими гетероарильними групами є фураніл, оксазодіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піроліл, імідазоліл, бензодіоксоліл і піридиніл.
Термін "гетероциклоалкіл" означає одновалентну насичену або частково ненасичену моно- або біциклічну кільцеву систему з 4-9 кільцевих атомів, що включають 1, 2 або З кільцевих гетероатома, вибраних з М, О і 5, інші кільцеві атоми являють собою вуглець. Біциклічна означає, що складається з двох циклів, що мають два загальних кільцевих атома, тобто місток, що розділяє два кільця, являє собою або одинарний зв'язок, або ланцюг з одного або двох кільцевих атомів. Прикладами моноциклічного насиченого гетероциклоалкілу є діоксаніл, 4,5- дигідро-оксазоліл, оксетаніл, азетидиніл, піролідиніл, 2-оксо-піролідин-3-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіеніл, піразолідиніл, імідазолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіазолідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1,1-діоксо-тіоморфолін-4-іл, азепаніл, діазепаніл, гомопіперазиніл або оксазепаніл. Прикладами біциклічного насиченого гетероциклоалкілу є 8-аза-біцикло|3.2.1|октил, хінуклідиніл, 8-окса-3- аза-біциклоЇ3.2.1|октил, 9-аза-біцикло|3.3.1|ноніл, 3-окса-9-аза-біцикло|3.3.1|ноніл або 3-тіа-9- аза-біциклоЇ3.3.1|ноніл. Прикладами частково ненасиченого гетероциклоалкілу є дигідрофурил, імідазолініл, дигідро-оксазоліл, тетрагідро-піридиніл або дигідропіраніл. Окремими прикладами гетероциклоалкільних груп є діоксаніл, морфолініл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, азетидиніл і оксетаніл.
Термін "гідрокси" означає групу -ОН.
Термін "гідроксіалкіл" означає алкільну групу, де один з атомів водню алкільної групи замінено гідроксигрупою. Окремими прикладами є гідроксиметил, гідроксієтил, гідроксипропіл і гідроксибутил.
Термін "гідроксициклоалкіл" означає циклоалкільну групу, де один з атомів водню циклоалкільної групи замінено гідроксигрупою. Окремими прикладами є гідроксициклопропіл і гідроксициклобутил.
Зо Термін "нітрат" означає групу -МОЗ.
Термін "нітраталкіл" означає алкільну групу, де один з атомів водню алкільної групи замінено нітрат-групою. Окремим прикладом є нітратметил.
Термін "нітро" означає групу -МО». Термін "сульфоніл" означає групу -5(0)».
Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до тих солей, що зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ або вільних кислот, які не є ні біологічно або іншим чином небажаними. Солі утворені з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і подібні, зокрема хлористоводневою кислотою, і органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, М- ацетилцистеїн і подібні. Крім того, ці солі можна одержати, додаючи неорганічну основу або органічну основу до вільної кислоти. Солі, одержані з неорганічної основи, включають, але не обмежуються цим, солі натрію, калію, літій, амонію, кальцію, магнію і подібні. Солі, одержані з органічних основ, включають, але не обмежуються цим, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщені аміни, включаючи такі, що зустрічаються в природі заміщені аміни, циклічні аміни і основні іонообмінні смоли, такі як смоли на основі ізопропіламіну, триметиламіну, діеєтиламіну, триетиламіну, трипропіламіну, етаноламіну, лізину, аргініну, М-етилпіперидину, піперидину, поліїміну і подібні. Окремими фармацевтично прийнятними солями сполук формули (І) є хлористоводневі солі, солі метансульфонової кислоти і солі лимонної кислоти. "Фармацевтично прийнятні ефіри" означають, що сполуки загальної формули (І) можуть бути перетворені за функціональними групами з утворенням похідних сполук, які здатні перетворюватися назад в вихідні сполуки іп мімо. Приклади таких сполук включають фізіологічно прийнятні і метаболічно нестійкі складноефірні похідні сполуки, такі як метоксиметилові ефіри, метилтіометилові ефіри і півалоїлоксиметилові ефіри. Додатково, будь-які фізіологічно прийнятні еквіваленти сполук загальної формули (І), подібні метаболічно нестійким складним ефірам, які здатні давати вихідні сполуки загальної формули (І) іп мімо, знаходяться в об'ємі даного винаходу.
Термін "захисна група" (ЗГ) означає групу, яка вибірково блокує реакційноздатні центри в багатофункціональній сполуці таким чином, що хімічну реакцію можна провести вибірково по іншому незахищеному реакційноздатному центру, в значеннях, традиційно пов'язаних з нею в синтетичній хімії. Захисні групи можна видалити в потрібний момент. Прикладами захисних груп є амінозахисні групи, карбоксизахисні групи або гідроксизахисні групи. Окремими захисними групами Є групи трет-бутоксикарбоніл (Вос), бензилоксикарбоніл (Ср), флуоренілметоксикарбоніл (ЕГтос) і бензил (Вп). Додатково окремими захисними групами є групи трет-бутоксикарбоніл (Вос) і флуоренілметоксикарбоніл (Етос). Найбільш окремою захисної групою є група трет-бутоксикарбоніл (Вос).
Скорочення мкМ означає мікромолярний і еквівалентно символу НМ.
Скорочення мкл означає мікролітр і еквівалентно символу рнл.
Скорочення мкг означає мікрограм і еквівалентно символу Нг.
Сполуки формули (І) можуть містити кілька центрів асиметрії і можуть перебувати в формі оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, таких як, наприклад, рацемати, оптично чистих діастереомерів, сумішей діастереомерів, діастереомерних рацематів або сумішей діастереомерних рацематів.
Згідно з правилом Кана-Інгольда-Прелога асиметричний атом вуглецю може мати конфігурацію "АК" або "5".
Також втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, та їх фармацевтично прийнятні солі або ефіри, зокрема сполуки формули (І), як описано в даному документі, та їх фармацевтично прийнятні солі, конкретніше сполуки формули (І), як описано в даному документі.
Конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де 2 13
А в титр во «кв є «Хо Хи во в М Х, п с)
Ж чо Вк
Мі Кк 9 й (),
В' являє собою алкокси, галоалкокси, алкоксіалкіл, галоалкоксіалкіл, алкіл, галоалкіл, алкілсульфоніл, галоалкілсульфоніл, аміносульфонілалкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, гідроксіалкіл, дигідроксіалкіл, заміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл або заміщений арил, де заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл,
Зо заміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл і заміщений арил заміщені одним-трьома замісниками, вибраними з Н, аміно, алкілу, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, алкілкарбонілу, карбокси, галогену і ціано;
В? ії З незалежно вибрані з Н, алкілу і циклоалкілу; або В: і ЕЗ разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл;
А! являє собою -СН- або -М-; дг являє собою -С(0)-, -С(О)СНе-, -СНе-, -МА" С(О)-, -МА"С(О)СНе-, -5(0)2-; один з В" ї Е? являє собою Н або алкіл, і другий являє собою Н, алкоксикарбонілалкіл, галоалкоксикарбонілалкіл, алкіл, галоалкіл, карбоксіалкіл, циклоалкіл або заміщений амінокарбонілалкіл, де заміщений амінокарбонілалкіл заміщений по атому азоту двома замісниками, незалежно вибраними з Н, алкілу, циклоалкілу і заміщеного фенілу, де заміщений феніл заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з Н, алкілу, галоалкілу і циклоалкілу; або Кл і Кк? разом з атомами азоту і вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють гетероциклоалкіл;
ВУ являє собою Н або алкіл;
ВУ, ВВ ї Е? незалежно являють собою Н, алкіл, циклоалкіл, галоген або ціано;
В? являє собою заміщений арил або заміщений гетероарил, де заміщений арил або заміщений гетероарил заміщені одним-трьома замісниками, вибраними з Н, алкілу, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, галогену, нітро, ціано, алкілсульфонілу, галоалкілсульфонілу і пентафтор- лб-сульфанілу;
В" являє собою Н, алкіл або циклоалкіл; оба В": ії З являють собою Н, або 2 і З разом утворюють -(СНг)р-;
В"" являє собою Н, алкіл або гідрокси; п, т і р незалежно являють собою ноль, 1 або 2; або фармацевтично прийнятні солі.
Іншим втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де
ВА' являє собою гідроксіалкіл, дигідроксіалкіл, гідроксициклоалкіл, алкокси, алкоксіалкоксіалкіл, алкоксіалкіл, алкіл, алкілсульфоніл, аміносульфонілалкіл, ціано, нітраталкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, галоалкіл, заміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл або заміщений арил, де заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл і заміщений арил заміщені одним-трьома замісниками, вибраними з Н, аміно, алкілу, галоалкілу, алкокси, алкілкарбонілу, карбокси і галогену.
Іншим втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де
В' являє собою алкокси, алкоксіалкіл, алкіл, алкілсульфоніл, аміносульфонілалкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, дигідроксіалкіл, заміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл або заміщений арил, де заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл і заміщений арил заміщені одним-трьома замісниками, вибраними з Н, аміно, алкілу, галоалкілу, алкокси, алкілкарбонілу, карбокси і галогену.
Конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де ЖК' являє собою оалкокси, алкоксіалкіл, алкіл, алкілсульфоніл, аміносульфонілалкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, дигідроксіалкіл, заміщений фураніл, заміщений оксазоліл, заміщений ізоксазоліл, заміщений імідазоліл, заміщений піроліл, заміщений піридиніл, заміщений оксетаніл, заміщений тетрагідрофураніл, заміщений тетрагідропіраніл, заміщений діоксаніл, заміщений азетидиніл, заміщений морфолініл та/або заміщений феніл, де заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений фураніл, заміщений оксазоліл, заміщений ізоксазоліл, заміщений імідазоліл, заміщений піроліл, заміщений піридиніл, заміщений оксетаніл, заміщений
Зо тетрагідрофураніл, заміщений тетрагідропіраніл, заміщений діоксаніл, заміщений азетидиніл, заміщений морфолініл і заміщений феніл заміщені одним-трьома замісниками, вибраними з Н, аміно, алкілу, галоалкілу, алкокси, алкілкарбонілу, карбокси і галогену.
Конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де ЖК' являє собою оалкокси, алкоксіалкіл, алкіл, алкілсульфоніл, аміносульфонілалкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, дигідроксіалкіл, заміщений фураніл, заміщений оксазоліл, заміщений ізоксазоліл, заміщений імідазоліл, заміщений піроліл, заміщений піридиніл, заміщений оксетаніл, заміщений тетрагідрофураніл, заміщений тетрагідропіраніл, заміщений азетидиніл, заміщений морфолініл та/лабо заміщений феніл, де заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений фураніл, заміщений оксазоліл, заміщений ізоксазоліл, заміщений імідазоліл, заміщений піроліл, заміщений піридиніл, заміщений оксетаніл, заміщений тетрагідрофураніл, заміщений тетрагідропіраніл, заміщений азетидиніл, заміщений морфолініл і заміщений феніл заміщені одним-трьома замісниками, вибраними з Н, аміно, алкілу, галоалкілу, алкокси, алкілкарбонілу, карбокси і галогену.
Додатковим конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де К! являє собою алкоксіалкіл, алкіл, заміщений циклоалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, де заміщений циклоалкіл і заміщений циклоалкілалкіл заміщені одним-трьома замісниками, вибраними з Н, галоалкілу і галогену.
Окремим втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі,
БО де Е! являє собою алкоксіалкіл або алкіл.
Більш того конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де ЕК! являє собою алкіл.
Іншим конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де А" являє собою -СН- або -М-.
Іншим конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де К2 являє собою Н або алкіл.
Також конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де ЕЗ являє собою Н.
Також більш того конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано 60 в даному документі, де КЗ і ЕЗ являють собою Н.
Конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де КК" являє собою Н, алкоксикарбонілалкіл, алкіл, карбоксіалкіл, циклоалкіл або амінокарбонілалкіл, заміщений по атому азоту одним Н і одним алкілом.
Іншим конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де В? являє собою Н, алкоксіалкіл, алкіл амінокарбонілалкіл, заміщений по атому азоту двома замісниками, незалежно вибраними з Н і алкілу.
Іншим конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де В? являє собою Н, алкіл амінокарбонілалкіл, заміщений по атому азоту двома замісниками, незалежно вибраними з Н і алкілу.
Більш того конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де ЕК" являє собою Н або алкіл, і Б» являє собою Н.
Також втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де
Ве являє собою Н.
Іншим конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де В, В? ї Е? являють собою Н.
Іншим втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де
В"? являє собою заміщений феніл, заміщений бензодіоксоліл, заміщений ізоксазоліл, заміщений оксадіазоліл або заміщений піридиніл, де заміщений феніл, заміщений бензодіоксоліл, заміщений ізоксазоліл, заміщений оксадіазоліл або заміщений піридиніл заміщені одним-трьома замісниками, вибраними з Н, алкілу, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, галогену, нітро, ціано, алкілсульфонілу і пентафтор-ле-сульфанілу.
Окремим втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де КО являє собою феніл, заміщений одним-трьома замісниками, вибраними з Н, галогену і ціано.
Втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де К!" являє собою Н і алкіл.
Іншим втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де п являє собою 1, і т являє собою 1 або 2.
Додатковим конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де п і т являють собою 1.
Конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де р являє собою 1.
Другим втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де обидва В": і Е"З являють собою Н.
Конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де К"" являє собою Н.
Конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де А? являє собою -С(0)-.
Конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де АЗ являє собою -СВ8-.
Більш того конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, де
А! являє собою алкоксіалкіл або алкіл;
Вг і З являють собою Н;
А! являє собою -СН- або -М-;
Ддг являє собою -С(0)-;
В" являє собою Н або алкіл, і 5» являє собою Н; або Кл і Кк? разом з атомами азоту і вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють гетероциклоалкіл;
БО ВУ являє собою Н;
ВУ, ВВ ї Е? являють собою Н;
В? являє собою заміщений арил або заміщений гетероарил, де заміщений арил або заміщений гетероарил заміщені одним-трьома замісниками, вибраними з Н, алкілу, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, галогену, нітро, ціано, алкілсульфонілу, галоалкілсульфонілу і пентафтор- лб-сульфанілу;
В" являє собою Н, алкіл або циклоалкіл; обидва В": і КЗ являють собою Н, або 2 і З разом утворюють -(СНг)р-;
В'" являє собою Н, алкіл або гідрокси; п, т і р незалежно являють собою ноль, 1 або 2; бо або фармацевтично прийнятні солі.
Конкретні приклади сполук формули (І), як описано в даному документі, вибрані з (38)-3-((2-(І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетилІаміно|-3-(4-хлорфеніл)-М- метилпропанаміду; (38)-3-((2-(І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетилІаміно|-3-(4-хлорфеніл)-М, М- диметилпропанаміду; (38)-3-((2-(І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетилІаміно|-3-(4-хлорфеніл)-М- фенілпропанаміду; (38)-3-((2-І(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|Іацетиліаміно|-М-метил-3-І(4- (трифторметил)феніл|пропанаміду; (38)-3-((2-І(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|ІацетилІіаміно|-М,М-диметил-3-|4- (трифторметил)феніл|пропанаміду; (38)-3-((2-(І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-ілІіацетилІаміно|-М-(2-метилпропіл)-3-
І4-«трифторметил)феніл|пропанаміду; (38)-3-((2-(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетил|аміно|-М-феніл-З3-І(4- (трифторметил)феніл|пропанаміду; (38)-3-(2-(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетиліаміно|-М-бензил-3-(4- (трифторметил)феніл|пропанаміду; (38)-3-((2-І(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|Іацетиліаміно|-М-метил-3-(4- нітрофеніл)пропанаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-хлорфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(б-хлорпіридин-3-іл)уметиліІацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(5-хлорпіридин-2-іл)метиліІацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(/1-(4-хлорфеніл)етиліІацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-фторфеніл)метиліІацетаміду; 2-І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)ацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(б-(трифторметил)піридин-3- іл|метилІ|ацетаміду; 2-І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М-((4- (трифторметил)феніл|метиліІацетаміду;
Зо 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(6-ціанопіридин-3-ілуметил|ацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-ціанофеніл)метилі|ацетаміду; 2-І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М-((4- (трифторметокси)феніл|метиліІацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-нітрофеніл)метиліІацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(2,4-дихлорфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-хлор-3-фторфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З-хлор-4-ціанофеніл)метиліацетаміду; 2-І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((4-фтор-3- (трифторметокси)феніл|метиліІацетаміду; (38)-3-((2-І(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|Ііацетил|аміно|-3-(4- хлорфеніл)пропанаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-ціано-3-фторфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(2-хлор-4-ціанофеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-ціано-2-фторфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-ціано-2,6- дифторфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-ціано-2- метоксифеніл)метиліацетаміду; 2-І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((4-ціано-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл|метиліІацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-хлор-3- (трифторметил)феніл|метиліІацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З-ціано-2- метилфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(2-хлорпіридин-4-іл)метиліІацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З-нітрофеніл)метиліІацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-хлор-3- (трифторметокси)феніл|метиліІацетаміду;
2-І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((4-(пентафтор-л6- сульфаніл)феніл|метиліІацетаміду; 2-І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З-метил-4- метилсульфонілфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4,5-дихлорпіридин-2- іл)уметилІ|ацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((З-хлор-4- метилфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-хлорфеніл)метил|д|-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-ціано-3-фторфеніл)метилі|д|-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-ілІ|-М-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)метил/д|-М- метилацетаміду; 6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-3-(2-(2-(4-хлорфеніл)піролідин-1-іл|-2-оксоетил/ухіназолін-4-ону; 6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-3-І(2-К28)-2-(4-метилфеніл)піролідин-1-іл|-2-оксоетил/ухіназолін-4- ону; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(2-(3,4-дихлорфеніл)етилі|ацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3-(4-хлорфеніл)-1,2-оксазол-5- іл|метилІ|ацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(5-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3- іл|метилІ|ацетаміду; 3-(2-(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетилІаміно|-3-(3,4-дихлорфеніл)-М- метилпропанаміду; метил 3-Ц2-І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|Ііацетилі/І-((3,4- дихлорфеніл)метиліІаміно|Іпропаноату; 3-((2-І(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|Ііацетил/|-((3,4-
Зо дихлорфеніл)метилі|аміно|Іпропанової кислоти; 3-((2-І(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|Ііацетил/|-((3,4- дихлорфеніл)метилі|аміно|-М-метилпропанаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-хлор-3-ціанофеніл)метил|-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-ціано-3,5-дифторфеніл)метилі|д|-М- метилацетаміду;
М-К3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(3-метилбутаноїл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|Іацетаміду;
М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(4-оксо-6-(4-пентаноїлпіперазин-1-іл)хіназолін-3-іл|Іацетаміду;
М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(2-метоксіацетил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|Іацетаміду;
М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(4-оксо-6-І(4-(2,2,2-трифторацетил)піперазин-1-іл)хіназолін-3- іл|Іацетаміду; 2-І6-(4-(циклобутанкарбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метиліацетаміду; 2-І6-(4-(циклопентанкарбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-З3-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метиліацетаміду; 2-І6-(4-(циклогексанкарбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метиліацетаміду;
М-К3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(оксан-4-карбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|Іацетаміду;
М-К3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(1,2-оксазол-5-карбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|Іацетаміду;
М-(3,4-дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-(І4-оксо-6-(4-пропаноїлпіперазин-1-іл)хіназолін-3- іл|Іацетаміду;
М-(3,4-дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-(6-(4-(2-метилпропаноїл)піперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|Іацетаміду;
2-І6-(4-(3-амінооксетан-3-карбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метиліацетаміду;
М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(4-оксо-6-(4-(2-сульфамоїлацетил)піперазин-1-іл)хіназолін-3- іл|Іацетаміду;
М-К(3,4-дихлорфеніл)метил|-2-(4-оксо-6-(4-(4-сульфамоїлбутаноїл)піперазин-1-іл)хіназолін-3- іл|Іацетаміду; 2-І6-(4-(циклобутанкарбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4-дихлорфеніл)метилі-
М-метилацетаміду;
М-К3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(3-фторциклобутанкарбоніл)піперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетаміду;
М-К3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(3,3-дифторциклобутанкарбоніл)піперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетаміду;
М-К3,4-дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-(4-11- (трифторметил)циклобутанкарбоніл|піперазин-1-іл)хіназолін-3-ілІіацетаміду; 2-І6-(4-(З-хлорциклобутанкарбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метил|-М-метилацетаміду;
М-К3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(3-метоксициклобутанкарбоніл)піперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетаміду;
М-К3,4-дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-І(6-(4-(оксетан-3-карбоніл)піперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|Іацетаміду;
М-К3,4-дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-І(6-(4-(З-метилоксетан-3-карбоніл)піперазин- 1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|Іацетаміду; 2-І6-(4-(1-ацетилазетидин-3-карбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4- дихлорфеніл)метил|-М-метилацетаміду; 4-ІЗ3-(2-К(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетил)|-4-оксохіназолін-6б-іл|-М-пропан-2- ілпіперазин-1-карбоксаміду;
М-циклопропіл-4-І(3-(2-((3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетил)|-4-оксохіназолін-6- іл|піперазин-1-карбоксаміду;
М-циклопентил-4-І|3-(2-((3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетил|-4-оксохіназолін-б-
Зо іл|піперазин-1-карбоксаміду; 4-ІЗ3-(2-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно)|-2-оксоетил)|-4-оксохіназолін-б-іл|-М-(2- метоксіетил)піперазин-1-карбоксаміду; 4-ІЗ3-(2-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетил)|-4-оксохіназолін-6б-іл|-М-(3,5-диметил-1,2- оксазол-4-іл)піперазин-1-карбоксаміду; 4-ІЗ3-(2-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетил)|-4-оксохіназолін-6б-іл|-М-піридин-3- ілпіперазин-1-карбоксаміду;
М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-метилсульфонілпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3- іл|Іацетаміду; 2-|І6-(4-дциклопентилсульфонілпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метилі|ацетаміду; 2-І|І6-(4-циклогексилсульфонілпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метиліацетаміду; 2-І6-(4-циклопропілсульфонілпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метил|-М-метилацетаміду; 2-І6-(4-(циклобутилметилсульфоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4- дихлорфеніл)метил|-М-метилацетаміду; метил 2-І4-(3-(2-К(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетил|-4-оксохіназолін-б-іл|піперазин-1- іл|Іацетату;
М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-І(6-(4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|Іацетаміду;
М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(2,3-дигідроксипропіл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|Іацетаміду; 2-І6-(4-(циклобутилметил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-|(3,4- дихлорфеніл)метиліацетаміду;
М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(4-оксо-6-(4-(оксолан-3-ілметил)піперазин-1-ілі)хіназолін-3- іл|Іацетаміду;
М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(оксан-4-ілметил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|Іацетаміду;
М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-І(4-(1-метилпірол-2-іл)уметил|піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін- 60 З-іл|Іацетаміду;
М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-І(6-(4-(1 Н-імідазол-2-ілметил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|Іацетаміду;
М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-І(6-(4-(1 Н-імідазол-5-ілметил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|Іацетаміду; 3-((4-(3-(2-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно |-2-оксоетил|-4-оксохіназолін-б-іл|піперазин-1- іл|метилІфуран-2-карбонової кислоти;
М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(2,4-диметил-1,3-оксазол-5-іл)уметилі|піперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|Іацетаміду; 2-І6-(4--(циклопропілметил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4-дихлорфеніл)метилі|-
М-метилацетаміду;
М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М- метилацетаміду;
М-(3,4-дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-І(6-(4-(оксетан-3-ілметил)піперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|Іацетаміду;
М-(3,4-дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-(6-(4-(2-(метиламіно)-2-оксоетил|піперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|Іацетаміду;
М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил|піперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетаміду;
М-(3,4-дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-(4-(2-оксо-2-(пропан-2- іламіно)етил|піперазин-1-іл)хіназолін-3-іл|Іацетаміду;
М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-І(6-(4-(2-(діетиламіно)-2-оксоетил|піперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетаміду;
М-(3,4-дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-(6-(4-(2-морфолін-4-іл-2-оксоетил)піперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|Іацетаміду; 2-16-І(4-(2-аніліно-2-оксоетил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метил|-М-метилацетаміду;
М-К2-хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-(6-(4-(оксетан-3-карбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|Іацетаміду;
М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-І(4-(оксолан-3-ілметил)піперазин-1-
Зо іл)хіназолін-3-іл|Іацетаміду;
М-Ка4-хлор-3-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-І(4-(оксолан-3-ілметил)піперазин-1- іл)хіназолін-3-іл|Іацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метилі|д-М- етилацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|-М-пропан-2- ілацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетил-1,4-діазепан-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метиліацетаміду; 2-ІІ6-(4-ацетил-1,4-діазепан-1-іл)-4-оксохіназолін-З3-іл|-М-|(4- (трифторметил)феніл|метиліІацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетил-1,4-діазепан-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З-хлор-4-ціанофеніл)метил|д-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетил-1,4-діазепан-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-хлор-3-ціанофеніл)метил|д-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метиліацетаміду; 2-І6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М-(4- (трифторметил)феніл|метиліІацетаміду; 2-І|І6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|д|-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((З-хлор-4-ціанофеніл)метил|д|-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-хлор-3-ціанофеніл)метилі|д|-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-ціано-3-фторфеніл)метил|)|-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((4-хлор-3- (трифторметокси)феніл|метил|-М-метилацетаміду;
М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-І(4-(оксолан-3-ілметил)-1,4-діазепан-1- іл)хіназолін-3-іл|Іацетаміду;
М-Ка4-хлор-3-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-І(4-(оксолан-3-ілметил)-1,4-діазепан-1- бо іл)хіназолін-3-іл|Іацетаміду;
М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-І(6-(11-(2-гідроксіацетил)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|- М-метилацетаміду;
М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-І(6-(1-(2-метоксіацетил)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|- М-метилацетаміду;
М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-(6-(/1-(2-метоксипропаноїл)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-
З-іл|- М-метилацетаміду;
М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-І(6-(1-(З-метоксипропаноїл)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-
З-іл|- М-метилацетаміду;
М-(З-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-(1-(2-пропан-2-ілоксіацетил)піперидин-4- іл)хіназолін-3-іл|Іацетаміду;
М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-І6-(1-(циклопропанкарбоніл)піперидин-4-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетаміду;
М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-І6-/1-(циклобутанкарбоніл)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-
З-іл|- М-метилацетаміду;
М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-І(6-(11-(3-фторциклобутанкарбоніл)піперидин-4-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетаміду;
М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-І(6-(/1-(З-хлорциклобутанкарбоніл)піперидин-4-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетаміду;
М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-(6-(1-(3,3-дифторциклобутанкарбоніл)піперидин-4-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетаміду;
М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-І(6-1П1-(оксетан-2-карбоніл)піперидин-4-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|Іацетаміду;
М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-І(6-1П1-(оксетан-3-карбоніл)піперидин-4-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|Іацетаміду;
М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-11-(оксолан-3-ілметил)піперидин-4- іл)хіназолін-3-іл|Іацетаміду;
М-КаА-хлор-3-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-11-(оксолан-3-ілметил)піперидин-4- іл)хіназолін-3-іл|Іацетаміду;
М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(6-(1-метилсульфонілпіперидин-4-іл)-4-
Зо оксохіназолін-3-іл|Іацетаміду;
М-циклопропіл-М-((3,4-дихлорфеніл)метилі|-2-І(6-(1-(2-метоксіацетил)піперидин-4-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|Іацетаміду; 2-І6-(2-ацетил-2-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|пропанаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метилі|д-М- метилпропанаміду; 1-(6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|циклопропан- 1-карбоксаміду; 2-І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метил-4-оксохіназолін-З-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метиліацетаміду; 2-І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2,4-діоксо-1 Н-хіназолін-3-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метил|ацетаміду та їх фармацевтично прийнятних солей.
Також конкретні приклади сполук формули (І), як описано в даному документі, вибрані з 2-(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-З(4Н)-іл)-М-(1-(3,4-дихлорфеніл)-3- метоксипропіл)ацетаміду;
М-(3-хлор-4-ціанобензил)-2-(6-(1-(2-ціаноацетил)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-З(4Н)-іл)-М- метилацетаміду;
М-(3-хлор-4-ціанобензил)-2-(6-(1-(3-ціанопропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-З(4Н)-іл)-
М-метилацетаміду; (8)-М-(3-хлор-4-ціанобензил)-2-(6-(1-(2-гідроксипропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-
З(4Н)-іл)-М-метилацетаміду; (2)-М-(3-хлор-4-ціанобензил)-2-(6-(1-(2-гідрокси-3-метилбутаноїл)піперидин-4-іл)-4- оксохіназолін-З(4Н)-іл)-М-метилацетаміду; (8)-М-(3-хлор-4-ціанобензил)-2-(6-(1-(2-метоксипропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-
З(4Н)-іл)-М-метилацетаміду; (5)-М-(3-хлор-4-ціанобензил)-2-(6-(1-(2-метоксипропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-
З(4Н)-іл)-М-метилацетаміду;
метил 4-(3-(2-((3-хлор-4-ціанобензил)(метил)аміно)-2-оксоетил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін- б-іл)упіперидин-1-карбоксилату; 2-(6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)-М-(З-хлор-5- (трифторметил)бензил)ацетаміду; 2-(6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-З(4Н)-іл)-М-(4-фтор-3- (трифторметил)бензил)ацетаміду; 2-(6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)-М-(4-хлор-3- (трифторметил)бензил)ацетаміду; 2-(6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-З(4Н)-іл)-М-(3,5-дихлорбензил)ацетаміду;
М-(3,4-дихлорбензил)-М-метил-2-(4-оксо-6-(1-(2-сульфамоїлацетил)піперидин-4-іл)хіназолін-
З(4Н)-іл)ацетаміду;
М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(2-(2-метоксіетокси)ацетил)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-
З(4Н)-іл)-М-метилацетаміду; (8)-М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(2-метоксипропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-З(4Н)- іл)-М-метилацетаміду; (5)-М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(2-метоксипропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-З(4Н)- іл)-М-метилацетаміду; (8)-М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(2-гідрокси-3-метилбутаноїл)піперидин-4-іл)-4- оксохіназолін-З(4Н)-іл)-М-метилацетаміду; (5)-М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(2-гідрокси-3-метилбутаноїл)піперидин-4-іл)-4- оксохіназолін-З(4Н)-іл)-М-метилацетаміду;
М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(2-метоксіацетил)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-З(4Н)-іл)-М- метилацетаміду;
М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-
З(4Н)-іл)-М-метилацетаміду;
М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(2-метоксипропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-З(4Н)-іл)-
М-метилацетаміду; (8)-М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(2-гідроксипропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-З(4Н)- іл)-М-метилацетаміду;
Зо (5)-М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(2-гідроксипропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)- іл)-М-метилацетаміду;
М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(1-гідроксициклобутанкарбоніл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-
З(4Н)-іл)-М-метилацетаміду;
М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(2,3-дигідроксипропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-З(4Н)- іл)-М-метилацетаміду; 2-(6-(1-(1,4-діоксан-2-карбоніл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-З(4Н)-іл)-М-(3,4- дихлорбензил)-М-метилацетаміду;
М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(1-гідроксициклопропанкарбоніл)піперидин-4-іл)-4- оксохіназолін-З(4Н)-іл)-М-метилацетаміду;
М-(3,4-дихлорбензил)-М-метил-2-(4-оксо-6-(1-(тетрагідрофуран-2-карбоніл)піперидин-4- іл)ухіназолін-З(4Н)-іл)ацетаміду;
М-(3,4-дихлорбензил)-М-метил-2-(6-(1-(2-метилтетрагідрофуран-2-карбоніл)піперидин-4-іл)- 4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)ацетаміду;
М-(3,4-дихлорбензил)-М-метил-2-(4-оксо-6-(1-(тетрагідрофуран-3-карбоніл)піперидин-4- іл)ухіназолін-З(4Н)-іл)ацетаміду;
М-(3,4-дихлорбензил)-М-метил-2-(6-(1-(оксазол-5-карбоніл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-
З(4Н)-іл)ацетаміду; 2-І|І6-(1-ацетил-4-гідроксипіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|)|-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(1-ацетил-4-гідроксипіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З-хлор-4- ціанофеніл)метил|-М-метилацетаміду; (2-14-І3-(2-(З-хлор-4-ціанофеніл)уметил-метиламіно|-2-оксоетил|-4-оксохіназолін-6- іл|Іпіперидин-1-іл|-2-оксоетилі-нітрату; 2-(6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-8-фтор-4-оксохіназолін-З(4Н)-іл)-М-(З-хлор-4-ціанобензил)-М- метилацетаміду;
М-(3-хлор-4-ціанобензил)-2-(8-фтор-6-(1-(З-метоксипропаноїл)піперидин-4-іл)-4- оксохіназолін-З(4Н)-іл)-М-метилацетаміду; 2-(6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксопіридої!3,4-4|Іпіримідин-З(4Н)-іл)-М-(З-хлор-4- ціанобензил)-М-метилацетаміду;
М-(3-хлор-4-ціанобензил)-2-(6-(1-(З-метоксипропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксопіридоЇЗ,4- д9|піримідин-3(4Н)-іл)-М-метилацетаміду та їх фармацевтично прийнятних солей.
Додаткові конкретні приклади сполук формули (І), як описано в даному документі, вибрані з 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-хлор-3-фторфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З-хлор-4-ціанофеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-ціано-3-фторфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((З-хлор-4-ціанофеніл)метил|д|-М- метилацетаміду;
М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-І(6-(1-(2-метоксіацетил)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|- М-метилацетаміду та їх фармацевтично прийнятних солей.
Способи одержання сполук формули (І), як описано в даному документі, є предметом винаходу.
Одержання сполук формули (І) згідно з даним винаходом можна виконати в ході послідовного або конвергентного способів синтезу. Синтези за винаходом показані на наступних загальних схемах. Навички, необхідні для проведення реакцій і очищення одержаних в результаті продуктів, відомі кваліфікованим фахівцям в даній області техніки. У разі одержання суміші енантіомерів або діастереомерів в ході реакції ці енантіомери або діастереомери можна розділити способами, описаними в даному документі, або відомими кваліфікованому фахівцю ов даній області техніки, такими як, наприклад (хіральна) хроматографія або кристалізація. Замісники та індекси, які використовуються в наступному описі способів, мають значення, наведені в даному документі.
Сполуки загальної формули (І), де В? являє собою заміщений амінокарбонілалкіл, можна одержати в ході реакції амідного сполучення між складовими елементами карбонової кислоти структури А (А" - М) і амінами Та, де К"» і К'Є незалежно вибрані з Н, алкілу, циклоалкілу і заміщеного фенілу, де заміщений феніл заміщений одним-трьеома замісниками, незалежно вибраними з Н, алкілу, галоалкілу і циклоалкілу, в присутності зв'язуючого агента (Схема 1).
Амідні комбінації цього типу широко описані в літературі (наприклад, Сотргепепвіме Огдапіс
Тгапвіогтайоп5: А Сиціде їо Еипсіопа! Стоир Ргерагайоп5, 2" Едайоп, Віснага б. ІагосК, доНп
Уміеу 5 Зоп5, Мем Могк, МУ. 1999) та добре відомі кваліфікованим фахівцям в даній області техніки. Утворення амідного зв'язку можна виконати, використовуючи відповідні зв'язувальні агенти, такі як О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію тетрафторборат (ТБТУ), 1-
Ібіс(диметиламіно)метилен|-1Н-1,2,3-триазоло|4,5-5|Іпіридиній-3-оксиду гексафторфосфат (НАТ)И), М,М'-карбонілдіїмідазол (КД), М,М'-дициклогексилкарбодіїмід (ДЦК), М-(3- диметиламінопропіл)-М'-етил-карбодііїмід-гідрохлорид (ЕОСІ), 1-гідрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), 2-хлор-1-метилпіридинію йодид (реагент Мукаями; Е. ВаїЇд, К. Заїдо, Т. МиКаїуата,
Спет. Ген. 1975, 4, 1163-1166) або бензотриазол-1-ілокситрис(ідиметиламіно)уфосфонію гексафторфосфат (БОФ). Відповідними основами для цього перетворення є дііззопропілетиламін (ДІПЕА, основа Хуніга), триетиламін, М-метилморфолін або 4-(диметиламіно)піридин. Реакцію проводять в відповідних розчинниках, таких як, наприклад М,М-диметилформамід (ДМФА), диметилацетамід (ДМА), дихлорметан і діоксан, або їх сумішах при кімнатній температурі або підвищених температурах (зазвичай не перевищують 15072). При цьому нагрівання можна виконати традиційними способами, такими як використання масляної бані або переважно з мікрохвильовим випромінюванням.
Схема ! о
Ж Вт 2 253 4
Кк М Ай Кк о Ек ко. он ' | но дв? 12 А, М ЗМ ач КА М що
Та в віз 10 : в Ж м ок в М
З іа
Кк
А а о
А " в 7 : 4 в я во вв я 1 12 А Мов
В АХ
Ід М вв»
Кк М з ()
Загалом, реакції утворення амідного зв'язку можна проводити, використовуючи або періодичний режим, або застосовуючи протоколи реакцій в безперервному режимі (потоці). Синтез в 5 безперервному режимі проводять, використовуючи виконаний на замовлення, комбінований синтез в потоці і систему очищення препаративною високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ). Наявний у продажу модуль проточного реактора КА від Марошгіес з'єднують з системою очищення препаративної ВЕРХ, яка зібрана з автосемплера сіїзоп ІН 215, двох дозуючих модулів сіїзоп 819, двох насосів серії Адіїепі 1100, одного САВА детектора серії Адіїепі 1200, двох насосів Ргер 5іаг від Магіап, одного ультрафіолетового (УФ) детектора
Пбіопех, одного детектора світлорозсіювання від Роїутег Гарогайогу і одного насоса біопех Р- 680. Реагенти та вихідні речовини вводять за допомогою автосемплера ІН 215 в петлі для реагентів проточного реактора (модулі для дозування сіїзоп 819) і далі в катушку трубчастого реактора з ПФА (перфторалкокси полімеру) (10 мл), оснащену регулятором зворотного тиску (РЗТ) на 100 пси. Для того, щоб обмежити дисперсійні ефекти і підтримувати відповідну концентрацію в зоні реакції, у міру того як вона просувається через проточний реактор, маленькі бульбашки повітря вводять до і після реакційної частини. Після закінчення реакції в потоці неочищену реакційну суміш безпосередньо завантажують в дозуючу петлю препаративної
ВЕРХ для здійснення очищення за допомогою ВЕРХ. Очищені сполуки збирають за допомогою автосемплера ІН 215. Всім процесом керують, використовуючи програмне забезпечення для хроматогі ічної системи управління версії 6.80 від Оіопех. Комбіновані оматогра ої систе а Спготеїеоп версії 6.80 ПБіопех. Комбінова
З о я т Ко а В Тю С хх У 5 сов а чї ! І Я мк в ок МК де ок АД но ха х 5 йо ій с не а о в ах мож дій я се ря це в? Тв , ще я но не Во - ткож хшш и ние ни С ух, ща кв, ек ям «Ж зви у о о а і п с а и В
Ше ес Ши Шй : Н Хосе о Пн а зи Ше ще сехух А ке
Ес ь зх ри не ші Ух Я о в ши ни ши шу ї . Е її т ке В Й ду ке и х М Й ої й з дб
НУ В ка ; ІЗ оц во ки ре вк Еш ве КБ що з 5 синтези в потоці і платформа для очищення описані у М. Уегпег, С. Кигацйі, К. Е. Мапгіп, В.
Носзігаззег, Ю. Меснизієг, Т. Епаепе, А. І. АіІапіпе, Н. Модеї, Апдему. Спет. Іпі. Ед. 2014, 53, 1704-1708.
Альтернативно, сполуки загальної формули (І) можна одержати із складових елементів карбонової кислоти структури В (А" - М) або С (А" - С) згідно послідовності, наведеної на схемах 2а і 205. Сполучення карбонової кислоти В або С з амінами Та при використанні вищезгаданих способів (схема 2а, стадія а) і подальше відщеплення амінноїй захисної групи (наприклад, ЗГ - БЕтос, Вос) при використанні стандартних способів, добре відомих кваліфікованим фахівцям в даній області техніки, (схема 2а, стадія 5) призводять до проміжної сполуки 3. Подальша реакція аміну З з відповідними похідними дає сполуки формули (І) (схема 25). Реакція карбонових кислот 4 дає сполуки загальної формули (І), де А? являє собою -С(0О)- (схема 2, стадія с). Альтернативно, цільові структури загальної формули (І), де А? являє собою -Б(0)-, можна одержати поєднанням проміжної сполуки З з хлорангідридами 5 у відповідному розчиннику, такому як наприклад діхлорметан або ДМФА, та основи, такої як наприклад дізопропілетіламін (ДІПЕА, основа Хуніга), триетиламін, М-метилморфолін або 4- (диметиламіно)піридин, тому ці реакції можуть проходити в широкому діапазоні температур, що змінюється від температури навколишнього середовища до температури кипіння використовуваного розчинника (схема 2Б, стадія а).
Схема 80 є т віз Ка є ?
М й Ї св ще -й ді ХУ Ж
Її І д ! У ; Зо нн - о А с х-онаі 4, де
До ет й Манн м а - х - ще и св айобй х-с 5 ра
З НО щ хх кс : Кк Ш-к Ко)
ГК ; - У дою " Х-АНабо ох К.. во в М До М А к-с-о а р в' сх бавоово . ко о; х 7 М ори ХАСІ, Вгабо! х
НЕ
0)
При необхідності хлорангідриди 5 можна одержати з карбонових кислот 4 при обробці, наприклад, тіонілхлоридом або оксалілхлоридом, в присутності каталітичних кількостей ДМФА.
Додатковим способом одержання сполук формули (І), де А? являє собою -С(0)-, є реакція ангідридів карбонових кислот (К'-С-0)20| з аміном З у відповідному розчиннику, такому як наприклад дихлорметан або ДМФА, в присутності основи, такої як наприклад діізопропілетгиламін (ДІПЕА, основа Хуніга), триєтиламін, М-метилморфолін або 4- (диметиламіно)піридин, всі способи добре відомі кваліфікованим фахівцям в даній області техніки. Альтернативно, цільові структури загальної формули (І) можна одержати з алкілових
Зо ефірів карбонових кислот (наприклад, сполука 14 на схемі 3, яка являє собою метиловий ефір складового елементу В з ЗГ - оацетил)у та амінів Та при обробці, наприклад біс(триметилалюміній) або біс(триметилалюміній)-1,4-діазабіцикло(2.2.2|)октан аддуктом, в розчиннику, подібному тетрагідрофурану (ТГФ), і нагріванні при підвищених температурах.
Сполуки загальної формули (І), де А? являє собою -5(0)2-, можна одержати з проміжної сполуки З та сульфонілхлорідів б, використовуючи звичайні розчинники, такі як наприклад дихлорметан, ДМФА або ТГФ, в присутності основи, такої як наприклад діїзопропілетиламін (ДІПЕА, основа Хуніга), триетиламін, М-метилморфолін або 4-(диметиламіно)піридин, при температурах між 0"С та температурою кипіння розчинника, використовуючи традиційні способи нагріву, або під дією мікрохвильового випромінювання (схема 26, стадія є).
Сполуки загальної формули (І), де А? являє собою -МА"С(О)-, і КЕ" являє собою Н, можна одержати з амінів структури З та ізоціанатів 7, використовуючи звичайні розчинники, такі як, наприклад діхлорметан або ТГФ, при температурах між 0"С та температурою кипіння розчинника, використовуючи традиційні способи нагрівання, або під дією мікрохвильового випромінювання (схема 26, стадія й).
Сполуки загальної формули (І), де А? являє собою -СНо-, можна одержати методами відновного амінування (наприклад, реакція Лейкарта-Валлаха) з амінів структури З та альдегідів ва або кетонів 86 при обробці відповідним відновником, таким як МавВна, ГіІВНа, МавнзоМ або
Мавн(ОАс)з, в ході одностадійного процесу в розчиннику, подібному метанолу, етанолу, ізопропанолу або ТГФ, в присутності каталітичних кількостей кислот, таких як оцтова кислота, переважно від приблизно кімнатної температури до температури кипіння розчинника (схема 265, стадія 9). Альтернативно, реакцію також можна провести в ході двостадійного процесу при першій обробці альдегіду ва або кетону 80 аміном З в присутності ізопропілату титану (ІМ) без додаткового розчинника між 0"С та кімнатною температурою, або в розчинниках, подібних метанолу або толуолу, переважно при температурах між температурою навколишнього середовища і температурою кипіння використовуваних розчинників і подальшому додаванні відновника, такого як Мавнаяе, переважно між 0"С та кімнатною температурою.
В іншому втіленні сполуки загальної формули (І), де А? являє собою -СНг-, можна одержати при алкілуванні проміжної сполуки З алкілгалогенідами 9 (наприклад, метил 2-бромацетатом або бромметилциклопропаном) в присутності основи, такої як гідрид натрію або карбонат калію,
Зо у відповідному розчиннику, подібному ДМФА, ацетонітрилу або ТГФ, або їх сумішах при кімнатній температурі (к.т.) до підвищених температур (схема 260, стадія М). Цільові сполуки загальної формули (І) можна очистити класичними методами, такими як колонкова хроматографія на силікагелі, рідинна хроматографія середнього тиску (РХСТ) або препаративна ВЕРХ.
Синтез складових елементів карбонової кислоти загальної структури В можна виконати, як наведено на схемі 3. Реакція амідного сполучення між карбоновими кислотами 10 (наприклад,
ЗГ - Етос; одержаними, як описано в 0Ш52010/0069307А1, стор. 9) та відповідним чином захищеними амінокислотами (наприклад, ЗГ' - метил, етил, трет-бутил), подібними 11 (наприклад, метиловий ефір гліцину, трет-бутил 2-аміноацетат), при використанні раніше обговорюваних способів дає аміди загальної структури 12 (схема 3, стадія а). Відновлення нітрогрупи в сполуках 12 при використанні звичайних стандартних процесів, відомих кваліфікованим фахівцям в даній області техніки (наприклад, 2п, НСІ; 5пСі» " 2 НО, НСІ або
НОАсС), дає антранілові кислоти типу 13 (схема 3, стадія Б). Реакція сполук 12 наприклад, з триметилортоформіатом (В - Н) в присутності оцтової кислоти при температурах від навколишнього середовища до підвищених (схема 3, стадія с) з подальшим відщепленням захисної групи карбонової кислоти (наприклад, ЗГ' - метил, етил, трет-бутил) хіназолінонів 14 при використанні відомих в даній області техніки способів дає складові елементи хіназолінону загальної структури В (схема 3, стадія 4). В іншому втіленні додаткові складові елементи хіназолінону загальної структури В одержували, використовуючи схожу послідовність реакцій, замінюючи триметилортоформіат, наприклад, триметилортоацетатом (Б'Є - СНз) або М,М'- карбонілдіїмідазолом (В - ОН) (схема 3, стадія 4).
Схема З
Зг в ЩЕ З екв,
Кк Ї ! їй з же гей й я Е 4 я - лу 4 У пр. сни нн о м и в'я з зд и ОН т Т ве за о аа ШІ З
ЩО й пен - ши са я о де "Мох Д -- ЕМ КИ Мсь
З в? й що ча 12 ' щ «х ГТ мк оо В я мн не І; ШИ; кі ій те т о ще т те я ок р ї щи х
ЦЕ у . 14 у г
АК А АДМ Мо АК МОЖ ваг
В у и м лк ій иа в о о ат ей пава; шик - ЕВ о ке ве? в т зЗг р в. а
Й Б)
З ІЙ У НЕ
Тед Ж; ве те п й о к
В
Синтез складових елементів карбонової кислоти загальної структури А можна виконати, як описано на схемі 4. Відщеплення амінної захисної групи (наприклад, ЗГ - Етос, Вос) при використанні способів, відомих кваліфікованим фахівцям в даній області техніки, дає складові елементи хіназолінону типу 15 (схема 4, стадія а), що при поєднанні з карбоновими кислотами при використанні раніше обговорюваних способів дає проміжні сполуки карбонових кислот 16 (схема 4, стадія Б). Реакція сполуки 16 з відповідним чином захищеними (наприклад, бензилові ефіри) амінокислотами 17 при використанні стандартних способів амідного сполучення дає аміди загальної структури 18 (схема 4, стадія с).
З рик яка во ще ще ЩА щ й 21 УнУ Я ї х
Тр КА ДА 7 і «3 А, К гр що а! Ів А ра с в зни в вк а ч нт . -зщ й з чи І | Ї. ЇЇ - 6 в ас ша св.
Сула моні еіВ во й ЗК т ве КИЙ м Їй щ ! в 18 і а ; З о
І ск М І ЗЕ | Й І ИЙ с- ВО, що вжи ва о то, о що веж те в а же аК А Х Ї ХХ ї Т ТК са т сеАХ А в С А он ше че свист її ЖК Оожии ше е сл ау т до Би КЕ «ді да я її ра М вії
У ЕТ в : НІЩ пня ді з вч Її ТЕ І-й Ї Ж В гі ООН дя й рід и Ї я 2. я пи дику за й в
ДХ І Я зо я до йк й ЩЕ Бе Ь. в
А
Видалення захисної групи при використанні стандартних способів, добре відомих кваліфікованим фахівцям в даній області техніки, дає складові елементи хіназолінону загальної структури А (схема 4, стадія 4).
Одержання складових елементів карбонової кислоти загальної структури С можна виконати, як наведено на схемі 5. Реакція амідного сполучення між карбоновими кислотами 19 (наприклад, Х - Вг, І, ОТ) та відповідним чином захищеними амінокіслотамі (наприклад, ЗГ" - метил, етил, трет-бутил), подібними 11 (наприклад, метиловий ефір гліцину, трет-бутил 2- аміноацетат), при використанні раніше обговорюваних способів дає аміди загальної структури 20 (схема 5, стадія а). Реакція Сузукі-Міяура (М. Міуацга, К. Матада, А. 5игикі, Теїгапеадгоп І ей. 1979, 20, 3437-3440; М. Міуацга, А. 5и2иКі, Спет. Веум. 1995, 95, 2457-2483) між арилами 20 і бороновою кислотою або алкіловим ефіром боронової кислоти типу 21 (ЗГ - Етос, Вос) при каталізі паладієм (0) або нікелем (0) (наприклад, РЯ(ОАс)», РА(РРНз)«, Расіг(аррі), Місіг(аррю) і в присутності відповідного ліганда (наприклад, РРІз, хуоппРіпо5, Хрпо5, арргї; див.: К. Магійп, 5. Ї.
Виспмаід, Асс. Спет. Вез. 2008, 41, 1461-1473) в звичайних розчинниках, таких як наприклад діоксан, ТГФ, 1,2-диметоксієтан і вода, або їх сумішах у присутності основи, такої як наприклад карбонат калію, карбонат натрію або фосфат калію, при температурах між 0"С і температурою кипіння розчинника при використанні традиційних способів нагріву або під дією мікрохвильового випромінювання дає продукти поєднання загального типу 22 (схема 5, стадія Б). При бажанні реакцію можна виконати таким чином, щоб можна було домогтися при ретельному підборі умов реакцій (наприклад, природа основи, розчинника, температура і час реакції) одночасного гідролізу захисної групи карбонової кислоти (наприклад, ЗГ" - метил, етил) в сполуках 22.
Супутнє відновлення алкену і нітрогрупи в сполуці 22 при використанні способів, добре відомих кваліфікованим фахівцям в даній області техніки, таких як, наприклад гідрування (наприклад,
Н», Ра/С), дає проміжні сполуки хіназолінону 23 (схема 5, стадія с). Обробка сполук аніліну 23, наприклад, триметилортоформіатом (КК - Н) в присутності оцтової кислоти при температурах від навколишнього середовища до підвищених (схема 5, стадія 4) з подальшим відщепленням захисної групи карбонової кислоти (наприклад, ЗГ" - метил, етил, трет-бутил ) хіназолінонів 24 при використанні відомих в даній області техніки способів дає хіназолінони 25 (схема 5, стадія е). В кінці заміна захисної групи ЗГ на ЗГ" дає складові елементи загальної структури С (схема 5, стадія Її).
Схема З
Ж
- хх "т ке Б о х ХК ВІ на З зар Ї Ї щі зу ли тон наш че ла
Г її о с тра ій ре Генна мая М (їх та 28 х- вок іа й СГ ша ді в. де дрбтняио і 21 ; - і
Я А А З м кх, й т ж ? Ї в є З чи щей Ї Ї в в
І; хх. хм: м ! А / праце І Ї х С
Гей бод а ав: Ва я зр! в'ї р и я вай З ет
Це Ї Ї В Ї З й о Ї Ї і ЦІ Зг дит ши --- іх о не чи ою
Ї Ї
23 22
З -к їх ше зг Що во. й че ї Ії ве в - че Ка Ї ЇЇ т во 33 - ра тя в с ти ре дит пає Х Ге е я й ЩІ й й зр "вд! ге З ай т І т кі пес ди чт) Ак лу дає Ки чаї ве в и а І но ге ке 24 | 25 '
Зв,
ЗК ж ді Ії е в
У
ДС ді М - Кк ях -д ца
В с
Аміни 16, де К'? являє собою заміщений арил, і КК» і К9 являють собою Н, які відсутні в продажу, можна одержати, як описано на схемі 6. Радикальне заміщення сполук 26 хлором або бромом при використанні, наприклад, М-хлорсукциніміду або М-бромсукциніміду в розчиннику, подібному тетрахлорметану, і радикального ініціатора, подібного бензоїлпероксиду або азобісизобутиронітрилу (АІБН), і опромінення УФ світлом (наприклад, А - 365 нм) при температурах між 0"С і температурою кипіння розчинника дає бензилгалогеніди типу 27 (Х - СІ,
Ві) (схема 6, стадія а). Обробка сполук 27 амінами загальної структури 28 у відповідному розчиннику, подібному ДМФА, ацетонітрилу або ТГФ, або їх сумішах при к.т. до підвищених температур дає бензиламіни загальної структури 1 (схема 6, стадія Б). Альтернативно, сполуки можна одержати з бензальдегідів 28 в ході процесів відновного амінування з амінами 29, використовуючи раніше обговорювані способи, добре відомі кваліфікованим фахівцям в даній області техніки.
Схама б в Е
Ї І зв | ц'о ще в я МН» ! Ме дійиє Не є вій ------ - - - -.-- Ше Ме в І.
Б
28 27 їв ' в с | 25 ії Мн. б. її щдіо 28
Також втіленням даного винаходу є спосіб одержання сполуки формули (І) з сполуки 15 формули (МІ) в присутності сполуки формули (МІЇ!), де В", 82, ВЗ, В", ВА», Ве, В", ВВ, ВУ, ВО, В",
ВЗ, А", А", АЗ, п і т є такими, як визначено в будь-якому з пунктів формули винаходу 1 - 25, і А? являє собою -С(0О)-. я Ж 7 РІКУ З чи Й Е п щ ш г ї- ши й ож, АХ. ек х й З, я
Ех ке че на й три й ЖК : І: Ї та и з У с пе
Її
В у х ! гав - я ах в" т зх КУ вот ре я о Кк, В Б ше: и ши М В
Х «сх пи ці за рак Кк
Зокрема в присутності зв'язувального агента, такого як 1,1"-карбонілдіїмідазол, М,М'- дициклогексилкарбодіїмід, 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етил-карбодіїміду гідрохлорид, -О- (бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат, О-(7-азабензотриазол-1-іл)-
М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат або бром-трис-піролідино-фосфонію гексафторфосфат, особливо О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат, в апротонному розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран, М,М- диметилформамід, М-метилпіролідинон, та їх сумішах, особливо М,М-диметилформаміді, в присутності або відсутності основи, такої як триетиламін, діїізопропілетиламін, 4-метилморфолін та/або 4-(диметиламіно)піридин, особливо в присутності 4-метилморфоліну, і при температурі, що знаходиться між -78"С і температурою кипіння, особливо між -107С і к.т.
Також об'єктом даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, для застосування як терапевтично активної речовини.
Подібним чином об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (І), як описано в даному документі, та терапевтично інертний носій.
Конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, для лікування або профілактики очних захворювань, окремо глаукоми.
Також даний винахід відноситься до застосування сполуки формули (І), як описано в даному документі, для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики очних захворювань, окремо глаукоми.
Також об'єктом винаходу є спосіб лікування або профілактики очних захворювань, окремо глаукоми, згідно з яким вводять ефективну кількість сполуки формули (І), як описано в даному документі.
Захворювання нирок включають, але не обмежуються цим, гостре ниркове пошкодження і хронічну ниркову недостатність з і без протеїнурії, включаючи термінальну стадію ниркової недостатності (ТОНН). Більш докладно вони включають знижений кліренс креатиніну і знижену швидкість клубочкової фільтрації, мікроальбумінурію, альбумінурію і протеїнурію, гломерулосклероз зі збільшенням ретикулярного мезангіального матриксу з або без значного підвищеного вмісту паренхіматозних клітин (окремо діабетичну нефропатію і амілоїдоз), осередковий тромбоз гломерулярних капілярів (окремо тромботичні мікроангіопатії), глобальний
Зо фібриноїдний некроз, ішемічні ураження, злоякісний нефросклероз (такий як ішемічна ретракція, зменшений нирковий кровообіг і ниркова артеріопатія), здуття і проліферацію внутрішньокапілярних (ендотеліальних і мезангіальних) та/або позакапілярних клітин (серповидних), подібних в формах гломерулярного нефриту, фокально-сегментарний гломерулосклероз, ІДА (іттиподіобиїйпй А - імуноглобулін А) нефропатію, васкуліти/системні захворювання, а також при гострому та хронічному відторгнення трансплантата нирки.
Захворювання печінки включають, але не обмежуються цим, цироз печінки, застійну печінку, холестатичне захворювання печінки, включаючи свербіж, неалкогольний стеатогепатит та гостре і хронічне відторгнення трансплантата печінки.
Запальні захворювання включають, але не обмежуються цим, артрит, остеоартрит, множинний склероз, системний еритематозний вовчак, запальне захворювання кишечника, аномальне спорожнення і подібні, а також запальні захворювання дихальних шляхів, такі як ідіопатичний легеневий фіброз (ІЛФ), хронічна обструктивна хвороба легень (ХОХЛ) або хронічна бронхіальна астма.
Додаткові захворювання дихальної системи включають, але не обмежуються цим, інші дифузні паренхіматозні захворювання легенів різних етіологій, включаючи ятрогенний медикаментозний фіброз, професійний та/або обумовлений навколишнім середовищем фіброз, системні захворювання і васкуліти, гранулематозні хвороби (саркоїдоз, гіперчутлива пневмонія), колагенову хворобу, альвеолярний протеїноз, лангергансоклітинний гранулематоз, лімфангіолейоміоматоз, спадкові захворювання (синдром Германскі-Пудлака, туберозний склероз, нейрофіброматоз, хвороби накопичення, пов'язані з обміном речовин, сімейне інтерстиціальне захворювання легенів), фіброз, викликаний опроміненням, силікоз, викликаний азбестом фіброз легенів або гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДО).
Захворювання нервової системи включають, але не обмежуються цим, нейропатичний біль, шизофренію, нейрозапалення (наприклад, астрогліоз), периферичну та/або автономну (діабетичну) нейропатії і подібні.
Судинні захворювання включають, але не обмежуються цим, атеросклероз, тромботичне судинне захворювання, а також тромботичні мікроангіопатії, проліферативну артеріопатію (таку як роздуті міоінтимальні клітини в оточенні муцинозного позаклітинного матриксу та вузлувате потовщення), зменшену еластичність судин (таку як ригідність, знижену шлуночкову бо еластичність і знижену судинну еластичність), ендотеліальну дисфункцію і подібні.
Серцево-судинні захворювання включають, але не обмежуються цим, гострий коронарний синдром, коронарну хворобу серця, інфаркт міокарда, артеріальну і легеневу гіпертензію, аритмію серця, таку як миготлива аритмія, інсульт та інше судинне ушкодження.
Фіброзні хвороби включають, але не обмежуються цим, міокардіальний і судинний фіброз, фіброз нирок, фіброз печінки, фіброз легенів, шкірний фіброз, склеродермії та інкапсулюючий перитоніт.
Рак і метастаз раку включають, але не обмежуються цим, рак молочної залози, рак яєчників, рак легенів, рак передміхурової залози, мезотеліому, гліому, карциному печінки, форми раку шлунково-кишкового тракту та їх прогресування і метастатичну агресивність.
Очні захворювання включають, але не обмежуються цим, проліферативну та непроліферативну (діабетичну) ретинопатію, суху і вологу вікову макулярну дегенерацію (ВМД), макулярний набряк, центральну артеріальну/венозну оклюзію, травматичне ушкодження, глаукому і подібні. Окремо очним захворюванням є глаукома.
Метаболічні захворювання включають, але не обмежуються цим, ожиріння і діабет.
Також втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як описано в даному документі, які одержані згідно будь-якого з описаних способів.
Аналітичні способи
Продукування повнорозмірного АТХ людини, з і без гістидинової (НІ5) мітки
Клонування аутотаксину (АТХ - ЕМРР2 (від англ. "есіописіІеоїіае ругорпозрпаїазе/рпозрподієвієтазе 2" - ектонуклеотид пірофосфатази/фосфодіестерази 2): комплементарну дезоксирибонуклеїнову кислоту (КДНК) одержували з наявної в продажу сумарної рибонуклеїнової кислоти (РНК) гемопоетичних клітин людини і використовували як матрицю в полімеразній ланцюговій реакції (ПЛР) з праймерами, що перекриваються, щоб виробити відкриту рамку зчитування (ВРЗ) повнорозмірною ЕМРР2 людини з або без мітки 3'- бхНі5. Ці повнорозмірні вставки були клоновані в векторі рсОМАЗ.1М5-Ніз ТОРО (Іпийгодеп).
Послідовності ДНК деяких одиночних клонів були підтверджені. ДНК з вірного повнорозмірного клону використовували, щоб трансфікувати клітини Нек293 для контролю експресії білка.
Послідовність кодованої ЕМРРАІ співпадає із записом 013822 в бм/із5ргої, з або без додаткової
С-кінцевої мітки бхНів.
Зо Ферментація АТХ: Рекомбінантний білок продукували в ході великомасштабної тимчасової трансфекції в 20 л керованих біореакторах з механічним перемішуванням (Запогіи5). Протягом зростання і трансфекції клітин температуру, швидкість мішалки, рН і концентрацію розчиненого кисню підтримували при 37"С, 120 об/хв, 7,1 і 3095 розчиненого кисню (РК), відповідно. Клітини
Егеесіуіє 293-Е (Іпмігодеп) культивували в суспензії в середовищі Егеезіуе 293 (Іпмігодеп) і 35 трансфіковані приблизно за 1-1,5 х 10Е6 клітин/мл з вищенаведеними плазмідними ДНК при використанні Х-мпетесьеЕМЕ МКо-1539 (товарний продукт, Коспе Оіадповіїс5) в якості комплексоутворюючого агента. Клітини підживлювали концентрованим живильним розчином (..
Ітітипої. Меїпоа5 1996 року, 194, 1-199 (сторінка 193)) та індукували бутиратом натрію (2 мМ) через 72 години після трансфекції, і брали для дослідження через 96 годин після трансфекції. 40 Експресію аналізували в ході вестерн-блот, ферментативного аналізу та/або аналітичної афінної хроматографії з використанням іммобілізованих металів (ІМАС, від англ. "Ітторбіїйеа
Мега! Айіпйу СПпготаїодгарпу"). Після охолодження суспензії клітин до 4"С в проточному теплообмінному пристрої розділення клітин і стерилізуючу фільтрацію надосадової рідини виконували при фільтрації через фільтруючі елементи 2еїа Ріи5 60МО2 Е16 (Сипо) і Запороге 2 45 ХІ о (Запогіи5). Надосадову рідину зберігали при 4"С до очищення.
Очищення АТХ: 20 л надосадової рідини клітинної культури готували для ультрафільтрації, додаючи Вгі) 35 до кінцевої концентрації 0,0295 і доводячи рН до 7,0, використовуючи 1 М НС.
Потім надосадову рідину спочатку піддавали мікрофільтрації через 0,2 мкм фільтр Ойгап-Рії
Ореп Спаппеї з поліефірсульфону (ПЕС) (У/пайтап) і після цього концентрували до 1 л через 50 фільтр ШПгап-Ріюї 5огееп Спаппеї! з ПЕС з НОММ (номінальне відсікання по молекулярній масі) кДа (УМпаїтап). Перед хроматографією ІМАС додавали МізоОх до кінцевої концентрації 1 мМ.
Потім освітлену надосадову рідину переносили на колонку НіхТгар (СЕ Неайвсаге), попередньо врівноважену 50 мМ МагНРО» рН 7,0, 0,5 М Масі, 1095 гліцерином, 0,395 СНАРЗ (від англ. З - ((3- споЇіатідоргоруї)дітештуїаттопіо|-1-ргорапезиПопаїе - 3-|((З-холамідопропіл)-диметиламоній|-1- пропансульфонат), 0,0295 МаМз. Колонку промивали постадійно одним і тим же буфером, що містить 20 мМ, 40 мМ ї 50 мМ імідазол, відповідно. Білок потім елюювали, використовуючи лінійний градієнт до 0,5 М імідазолу на 15 об'ємів колонки. Фракції, що містять АТХ, об'єднували і концентрували, використовуючи осередок Атісоп, оснащений 30 кДа фільтруючою мембраною з ПЕС. Додатково білок очищали за допомогою ексклюзійної хроматографії на Зирегдех 5-200 60 ргер дгаде (ХК 26/100; СЕ Неайсаге) в 20 мМ ВІСІМЕ (від англ. М,М-Вів(2-пуагохуеїпу|)діусіпе -
М,М-біс(2-гідроксіетил)гліцин) рН 8,5, 0,15 М Масі, 1095 гліцерину, 0,395 СНАРБ, 0,0295 Мамз.
Кінцевий вихід білка після очищення склав 5-10 мг АТХ на літр надосадової рідини клітинної культури. Білок зберігали при -807С.
Аналіз інгібування ферменту АТХ людини
Інгібування АТХ вимірювали в ході аналізу гасіння флуоресценції, використовуючи окремо мічений аналог субстрату (субстрат МК121). Щоб одержати цей субстрат МК121, ВОС та ТВ5 захищений (К)-3-(12-І3-(2-12-(2-(2-аміно-етокси)-етокси|-етокси)-етокси)-пропіоніламіно|-етокси)- гідрокси-фосфорилокси)-2-гідрокси-пропіловий ефір б-аміно-гексанової кислоти (Регдизоп еї аї.,
Ого. Ген. 2006, 8, 2023) мітили флуорофором МК121 ІСАБ Мо (від англ. "Спетіса! Арзігасів
Зегмісе Ведізігу Митбе"" - реєстраційний номер хімічної реферативної служби) 185308-24-11, 1- (З-карбоксипропіл)-11-етил-1,2,3,4,8,9,10,11-октагідро-дипіридої/3,2-р:2,3'-феноксазин-13-ий), по вільному аміну на етаноламінній стороні та потім після видалення захисних груп послідовно триптофаном з боку аміногексанової кислоти.
Робочі розчини для аналізу готували наступним чином:
Аналітичний буфер (50 мМ Трис-НСІ, 140 мМ Масі, 5 мМ КСІ, 1 мМ Сасі», 1 мМ Мосі», 0,01
Фо Тритон-х-100, рН 8,0);
Розчин АТХ: вихідний розчин АТХ (Ніз-мічений людини) (1,08 мг/мл в 20 мМ ВІСІМЕ, рн 8,5, 0,15 М Масі, 10 95 гліцерину, 0,3 96 СНАРБ, 0,02 95 Мам»), розбавлений до 1,4 - 2,5 х кінцевої концентрації аналітичним буфером;
Розчин субстрату МК121: вихідний розчин субстрату МК121 (800 мкМ субстрат МК121 в диметилсульфоксиді (ДМСО)), розбавлений до 2-5 х кінцевої концентрації аналітичним буфером.
Досліджувані сполуки (10 мМ вихідний розчин в ДМСО, 8 мкл) одержували на 384-лунковому планшеті для проб (Согпіпд Сов5іаг ЖЗ3655) і розбавляли 8 мкл ДМСО. Построкові серійні розведення виконували, переносячи по 8 мл розчину сполуки на наступний ряд аж до ряду 0.
Розчини сполуки і контрольні розчини перемішували п'ять разів і по 2 мкл переносили в 384- лункові аналітичні планшети (Согпіпд Совіаг Ж3702). Потім по 15 мкл 41,7 нМ розчину АТХ додавали (30 нМ кінцева концентрація), перемішували п'ять разів і потім інкубували протягом 15 хвилин при 30"С. За 10 мкл розчину субстрату МК121 додавали (мкм кінцева концентрація),
Зо перемішували 30 разів і потім інкубували протягом 15 хвилин при 30"С. Потім вимірювали флуоресценцію кожні 2 хвилини протягом 1 години (планшет РегКіп ЕЇІтег візуальний багаторежимний пристрій зчитування); інтенсивність світла: 2,590; час експерименту: 1,4 с, фільтр: РІшо 630/690 нМ), і значення ІКво (половина інгібуючої концентрації) обчислювали з цих зчитаних даних.
60 | 0010 6 | 0979 66 | 0190 8 | 0279 8 | 0054 | 68 | 0004 69 | 0003 80 | 002 86 | 033 89 | 0,020 90 | 0,035 96 | 0011 98 | 0044 989 | 0,031
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі або ефіри, як описано в даному документі, мають значення ІКоо між 0,00001 мкМ і 1000 мкМ, конкретні сполуки мають значення ІКхо між 0,0005 мкМ і 500 мкМ, додаткові конкретні сполуки мають значення ІКво між 0,0005 мкМ і 50 мкМ, окремі сполуки мають значення ІКво між 0,0005 мкМ ії 5 мкМ. Ці результати були одержані при використанні ферментативного аналізу, описаного вище.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати як лікарські засоби (наприклад, в формі фармацевтичних препаратів). Фармацевтичні препарати можна вводити внутрішньо, наприклад перорально (наприклад, в формі таблеток, таблеток, вкритих оболонкою, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій), назально (наприклад, у формі назальних спреїв), ректально (наприклад, в формі супозиторіїв) або місцево через очі (наприклад, у формі розчинів, мазей, гелів або водорозчинних полімерних вставок). Однак також введення можна виконувати парентерально, наприклад внутрішньом'язово, внутрішньовенно, або внутрішньоочним способом (наприклад, у формі стерильних розчинів для ін'єкцій).
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можна піддати обробці з Фбармацевтично інертними, неорганічними або органічними ад'ювантами для виготовлення таблеток, таблеток, вкритих оболонкою, драже, твердих желатинових капсул, розчинів для ін'єкцій або композицій для місцевого застосування. Лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі і т.п. можна використовувати, наприклад, в якості таких ад'ювантів для таблеток, драже і твердих желатинових капсул.
Відповідними ад'ювантами для м'яких желатинових капсул, є, наприклад, рослинні олії, віск, жири, напівтверді речовини і рідкі поліоли, і т.п.
Відповідними ад'ювантами для виготовлення розчинів і сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертний цукор, глюкоза і т.п.
Відповідними ад'ювантами для розчинів для ін'єкцій є, наприклад, вода, спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії і т.п.
Відповідними ад'ювантами для супозиторіїв є, наприклад, природні або затверділі масла, воски, жири, напівтверді або рідкі поліоли, і т.п.
Відповідними ад'ювантами для очних композицій місцевого застосування є, наприклад, циклодекстрини, маніт або багато інших носіїв та наповнювачів, відомих в даній області техніки.
Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, речовини, що збільшують в'язкість, стабілізатори, змочуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для регулювання осмотичного тиску, буфери, маскуючі агенти або антиоксиданти.
Також вони можуть містити ще інші терапевтично цінні речовини.
Дозування може змінюватися в широких межах і буде, звичайно, пристосовано до індивідуальних потреб в кожному конкретному випадку. Загалом, в разі перорального введення добова доза приблизно 0,1 мг до 20 мг на кг маси тіла, переважно приблизно 0,5 мг до 4 мг на кг маси тіла (наприклад, приблизно 300 мг на людину), розділена на переважно 1-3 індивідуальних дози, які можуть, наприклад, складатися з однакових кількостей, повинна бути відповідною. У разі місцевого введення композиція може містити 0,001 мас. 95 до 15 мас. 95 лікарського засобу, і необхідну дозу, яка може перебувати між 0,1 ї 25 мг, можна ввести або у вигляді одноразової дози на добу або на тиждень, або у вигляді багаторазових доз (2 до 4) на добу, або у вигляді багаторазових доз на тиждень. Однак зрозуміло, що наведену в даному документі верхню чи нижню межу можна перевищувати, коли показано, що це необхідно.
Далі в даному документі винахід проілюстровано прикладами, які не мають обмежувальної властивості.
У разі, коли сполуки препаративних прикладів одержують у вигляді суміші енантіомерів, чисті енантіомери можна одержати способами, описаними в даному документі, або способами, відомими кваліфікованим фахівцям в даній області техніки, такими як, наприклад хіральна хроматографія або кристалізація. 5О0 Приклади
Всі приклади та проміжні сполуки одержували в атмосфері азоту, якщо не вказано інше.
КДІ - М.,М'-карбонілдіїмідазол |(САЗ Мо 530-62-1|, ДЦК - М,М'-дициклогексилкарбодіїмід |(СА5
Мо 538-75-0|, ДХМ - дихлорметан, ДІПЕА - діїзопропілетиламін - ІРг2МЕЇ-М-етилдіїзопропіламін - основа Хуніга, ДМФА - М,М-диметилформамід, адррі - 1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцен (СА Мо 12150-46-8), ЕІОАс - етилацетат, г - година, НАТИ - 1-Ібіс(диметиламіно)метилені|-ї Н-1,2,3- триазоло|4,5-б|Іпіридиний-3-оксиду гексафторфосфат |(САЗ Мо 148893-10-1|, НОВТ - 1-гідрокси- 1,2,3-бензотриазол |ІСАЗ Мо 123333-53-9), ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія,
РХСТ - рідинна хроматографія середнього тиску, МС - мас-спектрометрія, МавнзомМ - ціаноборгідрид натрію, Мавн(ОАс)з - триацетоксиборгідрид натрію, МНаОАс - ацетат амонію,
ОАс - ацетат, ПФА - перфторалкокси полімер, РИ - феніл, РУВОР - (бензотриазол-1- ілокси)трипіролідинофосфонію гексафторфосфат |САБ Ме 128625-52-5), кт. - кімнатна температура, ТБТУ - О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію тетрафторборат |СА5 Мо 125700-67-6|), ТГФф - тетрагідрофуран.
Проміжна сполука А-1 2-І6-(4--9Н-Флуорен-9-ілметоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|!оцтова кислота вт о і і мк Х о й г ше чуми КЕ з хек, щ М. кон А жим, он ре » че г Ї «в 7 ху й и тм, ві ів:
ІА| 2-Нітро-5-піперазин-1-ілбензойна кислота
НМ о
МО»
Суміш 5-хлор-2-нітробензойної кислоти (5,0 г, 24,87 ммоль; |ІСА5 Мо 2516-95-21) і піперазину (5,34 г, 62,19 ммоль; |(СА5 Мо 110-85-0Ї) в ДМФА (10 мл) нагрівали при 1107С протягом 6 годин.
Реакційну суміш охолоджували до к.т., потім додавали льодяну воду (50 мл) в реакційну суміш та перемішували протягом 15 хвилин при к.т. Випавшу в осад тверду речовину збирали в ході фільтрації, промивали водою (З х 50 мл) та сушили в вакуумі. Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини та безпосередньо використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення (4,3 г, 69 95). МС: т/е - 2521 (МАНІ.
ІВ) 5-(4-(9Н-Флуорен-9-ілметоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-2-нітробензойна кислота (в)
Кі об о
Фі дея»
МО»
До суспензії 2-нітро-5-піперазин-1-ілбензойної кислоти (4,0 г,15,94 ммоль) в діоксані (40 мл) і 10 95 водн. розчині МанНСоОз (30 мл) додавали по краплях 9-флуоренілметилхлорформіат (4,4 г,
Зо 16,73 ммоль; |САБ Ме 28920-43-6Ї) в діоксані (40 мл) при 0"С протягом 15 хвилин. Одержану в результаті суміш перемішували при к.т. протягом 20 годин. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і розділяли між водою (50 мл) і ЕІАс (50 мл). Органічну фазу відокремлювали і водну фазу екстрагували ЕОАс (2 х 50 мл). Після цього водну фазу нейтралізували, додаючи 3595 конц. НСІ (2,0 мл), одержуючи твердий осад. Одержану тверду речовину збирали в ході фільтрації, потім промивали водою (2 х 25 мл) і сушили в вакуумі.
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини і безпосередньо використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення (4,8 г, 62 90). МС: т/е - 474.2 МАНІ.
ІСІ 9Н-Флуорен-9-ілметил 4-ІЗ3-Ц2-(2-метилпропан-2-іл)окси|-2-оксоетилікарбамоїл|-4- нітрофеніл|піперазин-1-карбоксилат
(о)
КУ о о
М (о) о тому
МО»
До розчину 5-І(4--"9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-2-нітробензойної кислоти (4,5 г, 9,53 ммоль) в ДМФА (50 мл) додавали ТБТУ (5,4 г, 14,30 ммоль; |ІСА5 Мо 125700-67-61) і
ДІПЕА (4,0 мл, 28,60 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали трет-бутил 2-аміноацетат (1,87 г, 14,30 ммоль; |ІСА5 Мо 6456-74-21) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 18 годин.
Льодяну воду (50 мл) додавали в реакційну масу і перемішували протягом 30 хвилин при к.т.
Випавшу в осад тверду речовину збирали в ході фільтрації, потім промивали водою (3 х 50 мл) і сушили в вакуумі. Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини і безпосередньо використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення (3,0 г, 54 90). МС: п/е - 587,0 (МАНІ.
ІВ 9Н-Флуорен-9-ілметил 4-(д-аміно-3-Ц2-К2-метилпропан-2-іл)окси|-2- оксоетиліІ|карбамоїл|феніл|піперазин-1-карбоксилат (о)
Ко» і (о
М (Фе) о том
Мн.
До перемішуваного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил 4-І3-Ц2-К(2-метилпропан-2-іл)окси|-2- оксоетилі|карбамоїл|-4-нітрофеніл|піперазин-1-карбоксилату (2,75 г, 4,69 ммоль) в оцтовій кислоті (25 мл) додавали цинковий пил (1,5 г, 23,46 ммоль; |ІСАБ Мо: 7440-66-6Ї) частинами протягом 10 хвилин і потім енергійно перемішували при к.т. протягом 6 годин. Реакційну суміш фільтрували через Сеїйе?, потім промивали оцтовою кислотою (2 х 10 мл). Фільтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи в'язку рідину, яку розділяли між водою (25 мл) і
ЕЮОАс (25 мл). Водну фазу екстрагували ЕІЮАс (2 х 25 мл), об'єднані органічні фази сушили над безводним Маг250» і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт реакції очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш), використовуючи 4095 ЕІЮОАс - гексан як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (1,3 г, 50 95). МС: п/е - 557,2 МАНІ.
ІЕЇ 9Н-Флуорен-9-ілметил 4-І3-(2-К2-метилпропан-2-іл)окси|-2-оксоетил|-4-оксохіназолін-6- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (в)
Ко» об о) а жк м о
Суміш 9Н-флуорен-9-ілметил 4-(4-аміно-3-Ц2-К2-метилпропан-2-іл)окси|-2- оксоетилікарбамоїл|Іфеніл|піперазин-1-карбоксилату (1,2 г, 2,16 ммоль) і триетилортоформіату
Зо (5 мл, 30,1 ммоль; |ІСАЗ Мо 122-51-01) в ЕЮН (5 мл) нагрівали на масляній бані до 807С протягом 12 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш охолоджували до к.т. і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт реакції розділяли між водою (25 мл) і ЕІОАс (25 мл) і водну фазу екстрагували ЕІОАс (2 х 25 мл). Об'єднані органічні фази сушили над безводним
Ма?5О4 і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт реакції очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш), використовуючи 50
Фо ЕОАс - гексан в якості елюенту, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді сірої твердої речовини (0,75 г, 61 90). МС: т/е - 567,2 М.-АНІ".
ГА 2-І6-(4--9Н-Флуорен-9-ілметоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|оцтова кислота (проміжна сполука А-1; |ІСА5 Мо 269078-82-2|)
(в)
КУ обек о б оо
До перемішуваного розчину 9Н-флуорен-9-ілметил 4-І3-(2-(2-метилпропан-2-іл)окси|-2- оксоетил|-4-оксохіназолін-6-іл|Іпіперазин-1-карбоксилату (0,6 г,1,06 ммоль) в діоксані (2,5 мл) додавали 4 М НСІ в діоксані (10 мл) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 8 годин. 5 Розчинник видаляли при зниженому тиску, додавали 10 95 водн. розчин МансСоз (25 мл) і реакційну суміш екстрагували ЕТАс (3 х 25 мл). Після цього водну фазу нейтралізували, додаючи 3595 конц. НСІ (0,5 мл), і екстрагували 5 95 метанолом в ДХМ (3 х 25 мл). Об'єднані органічні фази сушили над безводним Ма»5Ох і концентрували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого відтінку (0,36 г, 66 95). МС: т/е - 511,2 МАНІ".
Проміжна сполука А-2 2-І|І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|Іоцтова кислота о
М сю
Ж й о р я пани
СК ин мо
До суспензії 2-(4-оксо-6-піперазин-1-ілхіназолін-З-іл)уоцтової кислоти (5,0 г, 17,34 ммоль;
ІСА5 Ме 889958-08-1Ї) в ДХМ (100 мл) додавали триєтиламін (6,02 мл, 43,40 ммоль) при 0"С в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 15 хвилин, потім повільно додавали оцтовий ангідрид (1,97 мл, 20,83 ммоль) при ОС, і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 4 годин. Після закінчення реакції розчинник концентрували при зниженому тиску до мінімального об'єму (30 мл), і одержану тверду речовину фільтрували і промивали гексаном.
Зазначену в заголовку сполуку виділяли у вигляді твердої речовини білого відтінку (5,44 г, 95
Фо). МС: т/е - 331,2 |М--НІ".
Проміжна сполука А-3 (38)-3-((2-(І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетилІаміно|-3-(4-хлор- феніл)пропанова кислота
Її шо ке о н у
С А ник, Х я, М. я вся пор У 7 КУ -- Ж теж
С Ї зі їх и ЧЕ и ва У
Ї. я т
СІ
ІАЇ Бензил (3К)-3-(4-хлорфеніл)-3-(2-метилпропан-2-іл)уоксикарбоніламіно|пропаноат р ок (в) суто
СІ
До розчину (8)-3-(4-хлорфеніл)-3-(2-метилпропан-2-іл)уоксикарбоніламіно|пропанової кислоти (1,0 г, 3,34 ммоль; |ІСА5 Мо 479064-93-2Ї) в ДХМ (20 мл) додавали ЕОС - НСІ (1,08 г,
Зо 5,65 ммоль) і НОВІ (0,76 г, 5,65 ммоль) при к.т. в атмосфері азоту. Потім додавали ДІПЕА (1,97 мл, 11,30 ммоль) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 30 хвилин, потім додавали бензиловий спирт (0,49 мл, 4,71 ммоль). Після перемішування протягом 16 годин додавали воду (100 мл) і реакційну суміш екстрагували ДХМ (2 х 100 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водою (50 мл), насич. водн. розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над безводним Маг50» і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт реакції очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш), використовуючи 10 95 ЕОАс - гексан в якості елюенту, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,7 г, 54 965). МС: п/е - 390,4 (М.АНІ..
ІВ) Бензил (ЗК)-3-аміно-3-(4-хлорфеніл)пропаноату гідрохлорид
МньЬО
Фаває неї
СІ
До бензил (К)-3-(4-хлорфеніл)-3-(2-метилпропан-2-іл)уоксикарбоніламіно|-пропаноату (0,7 г, 1,80 ммоль) додавали НОЇ (15 мл, 4,0 М розчин в діоксані) при 0"С в атмосфері Аг. Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 4 годин і потім концентрували при зниженому тиску.
Одержану тверду речовину фільтрували і промивали безводним діетиловим ефіром. Зазначену в заголовку сполуку виділяли у вигляді білої твердої речовини (0,51 г, 87 95) і використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення. МС: п/е - 290,1 (М--НІ".
ІЇС|Ї Бензил (3К)-3-(2-(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетил|аміно |-3-(4- хлорфеніл)пропаноат
Х ро еле) ги
М 9 сі
До розчину 2-І|6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-З-іл|0цтової кислоти (проміжна сполука А-2) (0,63 г, 1,91 ммоль) в безводному ДМФА (10 мл) додавали ЕОС - НОСІ (0,50 г, 2,61 ммоль) ії НОВІ (0,35 г, 2,61 ммоль) при к.т. в атмосфері азоту. Потім додавали ДІПЕА (0,91 мл, 5,22 ммоль) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 30 хвилин, потім додавали бензил (К)-3-аміно-3-(4-хлорфеніл)упропаноату гідрохлорид (0,50 г, 1,73 ммоль). Після перемішування протягом 16 годин реакційну суміш гасили, додаючи в лід, і осад промивали льодяною водою (З х 30 мл), діетиловим ефіром (З х 30 мл) і гексаном (2 х 30 мл). Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого відтінку (0,75 г, 65 90). МС: т/е - 602,2 МАНІ.
ІВ (38)-3-((2-(6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетил|аміно|-3-(4- хлорфеніл)пропанова кислота (проміжна сполука А-3)
Х о. он
Го 9
СІ
До дегазованого розчину бензил (К)-3-(2-(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3- іл|Ідвцетил|Іаміно|-3-(4-хлорфеніл)пропаноату (0,50 г, 0,83 ммоль) в ЕІЮАс (40 мл) додавали 10 90
Зо Ра/С (0,040 г, 0,038 ммоль) і реакційну суміш перемішували в водні (атмосферний тиск) при к.т. протягом 4 годин. Реакційну суміш фільтрували через Сеїйе?7, використовуючи етанол, органічну фазу концентрували в вакуумі і тверду речовину очищали, промиваючи дієетиловим ефіром (З х 20 мл) і ДХМ (1 х 30 мл). Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого відтінку (0,23 г, 54 95) і використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення. МС: т/е - 512,3 МАНІ.
Проміжна сполука А-4 (38)-3-((2-І(6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетилІаміно|-3-(4- (трифторметил)феніл|пропанова кислота
Ї нак з и оон ц «А дек, нд ки А. і йо ет З ЩІй св
СС ЩІ а Че Каех
Що у
ОБ
ІА) Бензил (32К)-3-(2-метилпропан-2-іл)оксикарбоніламіно|-3-(4-(трифторметил)феніл|- пропаноат ра он (в) до
ЕзС
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно із способом, описаним для одержання обензил (К)-3-(4-хлорфеніл)-3-(2-метилпропан-2-іл/уоксикарбоніламіно|пропаноату (проміжна сполука А-3, стадія А), замінюючи /(Н)-3-(4-хлорфеніл)-3-(2-метилпропан-2- іл)уоксикарбоніламіно|пропанову кислоту (Н)-3-(2-метилпропан-2-іл)уоксикарбоніламіно |-3-|4- (трифторметил)феніл|Інпропановою кислотою (1,0 г, 3,00 ммоль; |САБ Мо 501015-19-6)).
Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при використанні 10 95 ЕТОДс - гексан в якості елюенту давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (1,11 г, 87 96). МС: т/е - 424,2 МАНІ.
ІВ) Бензил (З3К)-3-аміно-3-(4-«-трифторметил)феніл|пропаноату гідрохлорид
МмньЬО
НОЇ
ЕзС
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно із способом, описаним для одержання бензил (К)-3-аміно-3-(4-хлорфеніл)пропаноату гідрохлориду (проміжна сполука А-3, стадія В), замінюючи бензил (К)-3-(4-хлорфеніл)-3-(2-метилпропан-2- іл)уоксикарбоніламіно|пропаноат бензил (К)-3-(2-метилпропан-2-іл)уоксикарбоніламіно |-3-|4- (трифторметил)феніл|пропаноатом (1,11 г, 2,62 ммоль). Зазначену в заголовку сполуку виділяли у вигляді білої твердої речовини і використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення (0,84 г, 89 Ус). МС: т/е - 324,2 М.-НІ".
ІС Бензил (З3К)-3-(2-(6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-ілІіацетиліІаміно |-3-(4- (трифторметил)феніл|пропаноат
Х ро ме) ги 5
СЕЗ
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно із способом, описаним для одержання бензил (3К)-3-(2-(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|Іацетил|аміно|-3-(4- хлорфеніл)пропаноату (проміжна сполука А-3, стадія С), замінюючи бензил (З3К)-3-аміно-3-(4- хлорфеніл)пропаноату гідрохлорид бензил (3К)-3-аміно-3-(4-(трифторметил)феніл|пропаноату гідрохлоридом (0,84 г, 2,60 ммоль). Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого відтінку (1,40 г, 77 95). МС: т/е - 636,2 |ІМ.-НЕГ.
ІВ (38)-3-(2-(6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|Ііацетиліаміно |-3-(4- (трифторметил)феніл|пропанова кислота (проміжна сполука А-4)
Х о. он
Го мо
СЕЗ
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно із способом, описаним для одержання (3К)-3-(2-(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетил|аміно|-3-(4- хлорфеніл)пропанової кислоти (проміжна сполука А-3, стадія ОЮ), замінюючи бензил (3К)-3-(2-(6- (4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|ІацетилІіаміно|-3-(4-хлорфеніл)упропаноат / бензил (38)-3-((2-І(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|ІіацетиліІаміно|-3-(4- (трифторметил)феніл|пропаноатом (0,70 г, 1,10 ммоль). Після концентрування органічної фази в вакуумі тверду речовину очищали, промиваючи ДХМ (3 х 30 мл) і гексаном (2 х 20 мл).
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини (0,30 г, 50 9б) і використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення. МС: п/е - 546,2 ІМ.--НІ".
Проміжна сполука А-5 9Н-Флуорен-9-ілметил 4-І3-(2-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно)|-2-оксоетил)|-4-оксохіназолін-6- іл|піперазин-1-карбоксилат
С ло
СІ дол
Фі т сі м о
До розчину //2-І6-І4--9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|цтової кислоти (проміжна сполука А-1; |САБ Мо 269078-82-21) (3,0 г, 5,88 ммоль) в безводному ДМФА (30 мл) додавали РУВОР (3,1 г, 5,88 ммоль; |ІСА5 Мо 128625-52-5|) і ДІПЕА (1,23 мл, 7,05 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали (3,4-дихлорфеніл)метанамін (1,24 г, 7,05 ммоль; |ІСАБ Мо 102-49-8|) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 годин.
Додавали гептан (100 мл), білий осад відфільтровували, тверду речовину промивали гептаном (50 мл) і сушили в високому вакуумі. Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини і безпосередньо використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення (2,20 г, 56 96). МС: т/е - 670,6 (МАНІ.
Проміжна сполука А-6 9Н-Флуорен-9-ілметил 4-І3-(2-К(3,4-дихлорфеніл)метил-метиламіно|-2-оксоетилі|-4- оксохіназолін-б-іл|піперазин-1-карбоксилат (в)
Кі оХМнич о осег
Ото 5
Зо До розчину //2-І6-І4--9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|оцтової кислоти (проміжна сполука А-1; |ІСАЗ Мо 269078-82-21) (0,75 г, 1,47 ммоль) в ДХМ (20 мл) додавали ТБТУ (0,71 г, 2,21 ммоль; |ІСА5 Ме 125700-67-6|) і ДІПЕА (0,77 мл, 4,41 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали 1-(3,4-дихлорфеніл)-М-метилметанамін (0,31 г, 1,62 ммоль;
ІСАБ Мо 5635-67-61) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 годин. Гептан (100 мл) додавали, білий осад відфільтровували, тверду речовину промивали гептаном (50 мл) і сушили в високому вакуумі. Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини і безпосередньо використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення (0,85 г, 85 95). МС: т/е - 683,3 М.АНІ".
Проміжна сполука А-7
Метил 2-І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-З3-іл|Іацетат
Ї й м о
Іщ М ям. А ше ел кат и щи її й зм,
Щ Ї. я гу о и М
ІА) 5-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-2-нітробензойна кислота (в) иа
МО»
Суміш 5-хлор-2-нітробензойної кислоти (2,0 г, 9,95 ммоль; |(СА5 Мо 2516-95-21 і 1-піперазин- 1-ілетанону (6,1 г, 47,7 ммоль; |(ІСАБ Мо 13889-98-0)) нагрівали при 1107С протягом 18 годин.
Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. і залишок підлуговували до рН 10-12, додаючи 50
Фо водн. розчин Маон (6,0 мл), зберігаючи температуру при 107"С. До прозорого розчину додавали 35 956 водн. розчин НСІ (1,3 мл), утворений осад відділяли фільтрацією, тверду речовину промивали Ес (2 х 20 мл) і сушили в високому вакуумі. Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини і безпосередньо використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення (1,5 г, 51 Ус). МС: т/е - 2941 (М-АНІ..
ІВ) Метил 2-((5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-нітробензоїліаміно|ацетат (в) що Ге)
М е)
М з
Іва:
МО»
До перемішуваного розчину 5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-нітробензойної кислоти (0,7 г, 2,39 ммоль) в безводному ДМФА (10 мл) додавали НАТИ (1,36 г, 3,58 ммоль; |(СА5 Мо 148893-10-11) і
ДІПЕА (1,7 мл, 9,5 ммоль) при к.т. в атмосфері азоту. Після перемішування протягом 30 хвилин додавали метилового ефіру гліцину гідрохлорид (0,4 г, 3,58 ммоль; |ІСА5Б Мо 5680-79-51). Після перемішування протягом 18 годин реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, потім додавали льодяну воду (40 мл). Одержану тверду речовину фільтрували і сушили в вакуумі.
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини і безпосередньо використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення (0,45 г, 52 95). МС: т/е - 364,9 ІМ.АНІ..
ІСІЇ Метил 2-((5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-амінобензоїл|іаміно|ацетат о те о
М і)
М -
Іва
Мне
До дегазованого розчину метил 2-|((5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-нітробензоїл|іаміно|)ацетату (3,25 г, 11,09 ммоль) в метанолі (50 мл) додавали 10 95 Ра/С (0,15 г, 0,14 ммоль) і реакційну суміш перемішували в водні (атмосферний тиск) при к.т. протягом 6 годин. Реакційну суміш фільтрували через Сеїйе?, використовуючи метанол, органічну фазу концентрували при зниженому тиску і тверду речовину очищали, промиваючи діетиловим ефіром (3 х 20 мл).
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини і безпосередньо використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення (2,75 г, 74 95). МС: т/е - 335,2 МАНІ.
ІС) Метил 2-(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|Ііацетат (проміжна сполука А-7)
(в)
Аля Ге! теру
А о
М
Розчин метил 2-((5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-амінобензоїл|аміно|їацетату (2,75 г, 8,23 ммоль) в триетилортоформіаті (20 мл, 0,12 моль; |(САЗ Мо 122-51-0Ї) нагрівали на масляній бані до 140"С протягом 36 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш охолоджували до к.т., концентрували при зниженому тиску і неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш), використовуючи 10 95 метанол - ДХМ в якості елюенту. Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини (2,0 г, 71 9). МС: т/е - 345,4 МАНІ.
Проміжна сполука А-8 2-І6-/1-"9Н-Флуорен-9-ілметоксикарбоніл)-4-піперидил|-4-оксохіназолін-3-іл|!оцтова кислота
Де їх і А ях І шик ее жк о З Го ; ОСС «. вони ей Ь
ІАЇ Метил 2-((5-бром-2-нітробензоїл)аміно|ацетат о
ВК ник, А зт, Код
ПОМ Од о ни "Мо. В;
До перемішуваного розчину 5-бром-2-нітробензойної кислоти (10,0 г, 40,6 ммоль; |САБ Мо 6950-43-2|) в ДМФА (50 мл) додавали НАТИ (23 г, 60 ммоль) і ДІПЕА (35 мл, 203,2 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали метилового ефіру гліицину гідрохлорид (6,0 г, 48,7 ммоль;
ІСА5 Мо 5680-79-51|) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 18 годин. Після закінчення реакції розчинник випарювали при зниженому тиску, одержуючи жовту тверду речовину.
Додавали воду (25 мл) і одержану в результаті жовту тверду речовину відфільтровували, осад промивали водою (4 х 25 мл) і сушили при зниженому тиску. Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини і безпосередньо використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення (7,0 г, 63 965). МС: п/е - 318,1 М.--НІ".
ІВ трет-Бутил 4-І3-(2-метокси-2-оксоетил)карбамоїл|-4-нітрофеніл|-3,6-дигідро-2Н-піридин- 1-карбоксилат а
З а
Її Як МІ ся лих ван ке ж те,
Сн ей "КО
До розчину метил 2-((5-бром-2-нітробензоїл)аміно|ацетату (4,0 г, 12,61 ммоль) в діоксані (80 мл) додавали трет-бутил 4-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин- 1-
Зо карбоксилат (4,28 г, 13,88 ммоль; |ІСА5 Мо 286961-14-6Ї) і ретельно сушили К2СОз (3,91 г, 28,39 ммоль). Реакційну суміш дегазували протягом 5 хвилин, барботуючи азотом, і потім додавали комплекс (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій (ІІ) дихлорметан (0,922 г, 1,26 ммоль; |(ІСА5 Мо 95464-05-4Ї). Одержану в результаті реакційну суміш додатково дегазували протягом 5 хвилин і потім перемішували при 90"С протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до к.т., ЕТОАс (250 мл) додавали і органічну фазу промивали водою (100 мл) і насич. розчином Масі (100 мл). Органічний шар сушили над безводним Маг50Ох і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт реакції очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш), використовуючи 25 956 ЕОАс - гексан в якості елюенту, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (3,5 г, 62 905). МС: т/е - 418,2 |М-НІ.
ІСЇ трет-Бутил 4-(4-аміно-3-(2-метокси-2-оксоетил)карбамоїл|феніл|піперидин- 1- карбоксилат о 4. Х Ко ко й с
С ди г Ан Яд нин ши ох ЧИН ік хе мна З
До розчину трет-бутил 4-І3-(2-метокси-2-оксоетил)карбамоїл|-4-нітрофеніл|-3,6-дигідро-2Н- піридин-1-карбоксилату (2,3 г, 5,48 ммоль) в метанолі (50 мл) додавали 10 95 Ра/с (0,23 г, 0,22 ммоль), і реакційну суміш перемішували в водні (атмосферний тиск) при к.т. протягом З годин.
Реакційну суміш фільтрували через Сеїйе?, використовуючи метанол, і органічну фазу концентрували у вакуумі. Неочищену речовину одержували у вигляді твердої речовини білого відтінку і використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення (2,0 г, неочищена). МС: т/е - 392,0 |(М.-НІ".
ІОЇ трет-Бутил 4-І(3-(2-метокси-2-оксоетил)-4-оксохіназолін-б-іл|піперидин-1-карбоксилат і) кеш | о
С шина Ко А на Кз) ск Її Ї ле й у
Хе о
До розчину трет-бутил 4-(4-аміно-3-(2-метокси-2-оксоетил/карбамоїл|феніл|піперидин- 1- карбоксилату (0,5 г, 1,27 ммоль) в метанолі (20 мл) додавали триетилортоформіат (2 мл, 12,0 ммоль; |(САЗ Мо 122-51-01) і реакційну суміш нагрівали на масляній бані до 807"С протягом 24 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш охолоджували до к.т., концентрували при зниженому тиску і неочищений продукт реакції очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш), використовуючи 60 906 ЕЮАсС - гексан в якості елюенту.
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді липкої твердої речовини (0,30 г, 78 95 за 2 стадії). МС: т/е - 401,7 (МАНІ.
ГЕ) 2-І6-1-трет-Бутоксикарбоніл-4-піперидил)-4-оксохіназолін-3-іл|!оцтова кислота г:
А ий й я чу В В га
С. тою ос А ще ще
СУ о ун с М з
До о орозчину трет-бутил /4-І3-(2-метокси-2-оксоетил)-4-оксохіназолін-б-іл|піперидин-1- карбоксилату (5,0 г, 12,46 ммоль) в ТГФ (25 мл) додавали водн. розчин ГІОН - Н2гО (0,79 г, 18,70 ммоль; |(ІСАБ Ме 1310-66-3|) в воді (2,5 мл). Після перемішування реакційної суміші при к.т. протягом 2 годин розчинник випарювали при зниженому тиску. До неочищеного продукту реакції додавали воду (20 мл), водну частину підкисляли, додаючи 1 н НСІ (рН приблизно 4), і водну фазу екстрагували 5 96 МеОН в ДХМ (3 х 25 мл). Об'єднані органічні фази сушили над безводним Ма»25О: і концентрували при зниженому тиску. Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого відтінку (4,0 г, 83 95). МС: т/е - 387,7 (МАНІ.
ГА 2-І6-(1-"9Н-Флуорен-9-ілметоксикарбоніл)-4-піперидил|-4-оксохіназолін-3-іл|оцтова кислота (проміжна сполука А-8) в)
Ко» о (в)
М трон 5
До розчину 2-І(6-(1-трет-бутоксикарбоніл-4-піперидил)-4-оксохіназолін-З-іл|оцтової кислоти (1,5 г, 3,87 ммоль) в діоксані (15 мл) додавали 4 М НСЇ в діоксані (15 мл) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 12 годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску і проміжну сполуку повторно розчиняли в діоксані (30 мл) і 10 95 водн. розчині МанСоОз (30 мл). 9-
Флуоренілметилхлорформіат (1,69 г, 6,53 ммоль; |ІСА5 Мо 28920-43-6Ї) додавали і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 годин. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і розділяли між водою (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Органічну фазу відділяли і водну фазу екстрагували ЕОАсС (2 х 50 мл). Після цього водну фазу підкисляли, додаючи 25 95 НСІ (рн приблизно 3), і екстрагували ДХМ (З х 50 мл). Об'єднані органічні фази сушили над безводним
Ма5о» і концентрували при зниженому тиску. Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого відтінку (0,61 г, 31 95). МС: т/е - 510,2 (МАНІ.
Проміжна сполука А-9
М-КХЗ-Хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-б-піперидин-4-ілхіназолін-3-іллуацетамід йо
М НСІ
Мт СІ о.
До розчину 2-І6-(/1-(9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніл)-4-піперидил|)|-4-оксохіназолін-3- іл|оцтової кислоти (проміжна сполука А-8) (0,40 г, 0,79 ммоль) в ДХМ (8 мл) додавали ТБТУ (0,38 г, 1,18 ммоль; |ІСАБ Ме 125700-67-6|) і ДІПЕА (0,41 мл, 2,36 ммоль) в атмосфері азоту.
Потім додавали 2-хлор-4-(метиламінометил)бензонітрилу гідрохлорид (приклад 56, стадія А) (0,17 г, 0,79 ммоль) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 18 годин. Додавали розчин метанаміну (4,5 мл, 3,40 г, 36,1 ммоль; 33 мас. 95 розчин в ЕЮН; |ІСАЗ Мо 74-89-5)) і продовжували перемішувати при к.т. протягом ночі. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, повторно розчиняли в діоксані (5 мл) і обробляли 4 М НСІ в діоксані (20 мл). Білий осад відфільтровували, промивали метил-трет-бутиловим ефіром (МТБЕ) (40 мл) і сушили в високому вакуумі. Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини і безпосередньо використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення (0,38 г, 98 906). МС: п/е - 450,2 (МАНІ.
Приклад 1 (38)-3-((2-І(І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетиліІаміно|-3-(4-хлорфеніл)-М- метилпропанамід
Х ваза м о о
СІ
Синтез виконували в потоці. Розчин реагенту А містив (3К)-3-(2-(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)- 4-оксохіназолін-3-ілІацетилІаміно|-3-(4-хлорфеніл)упропанову кислоту (проміжна сполука А-3) (10,2 мг, 0,020 ммоль), ТБТУ (12,8 мг, 0,040 ммоль; |ІСАЗ Мо 125700-67-6Ї) і ДІПЕА (7,0 мкл, 0,040 ммоль) в ДМФА (280 мкл), і розчин реагенту В містив метанамін (100 мкл, 0,80 ммоль; 8,0
М розчин в етанолі; |ІСА5 Ме 74-89-5|) в ДМФА (300 мкл). Два розчини реагентів вводили (по 300 мкл кожного розчину) за допомогою автосемплера оіїзоп ІН 215 в пробовідбірні петлі реактора (по 300 мкл кожна, Сіїєоп 819). Потім обидва потоки реагентів об'єднували в Т-подібному з'єднувачі і суміш реагентів нагрівали при 100"С протягом 10 хвилин в 10 мл катушці трубчастого реактора з ПФА. Потік неочищеного продукту очищали в потоковій лінії за допомогою препаративної ВЕРХ (С18 обернена фаза, ацетонітрил/вода (0,05 95 триетиламіну) - 2:98 до 98:2), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (3,1 мг, 30 965). МС: п/е - 525,3 ІМ.-НІ".
Приклади 2-8
Згідно до способу, описаному для синтезу прикладу 1, сполуки додаткових прикладів одержували з /(3К)-3-(2-І(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетил|аміно|-3-(4- хлорфеніл)пропанової кислоти (проміжна сполука А-3) ї (3К)-3-(2-(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4- оксохіназолін-3-іліацетил|аміно|-3-(4-"трифторметил)феніл|пропанової кислоти (проміжна сполука А-4), і відповідних амінних проміжних сполук, як зазначено в таблиці 1. Результати зібрані в таблиці 1 і включають приклади 2--8.
Таблиця 1 шт Назва і структура сполук (38)-3-(2-(6-(4-Ацетилпіперазин- 1-іл)-4- оксохіназолін-3-іліацетилі|аміно|-3-(4-хлорфеніл)-
М,М-диметилпропанамід (38)-3-ДЦ2-(6-(4- о Ацетилпіперазин-1-іл)-4- оксохіназолін-3-
Аля (в) Н | іл|Іацетилі|аміно|-3-(4- ІМаНЕ 2 М М. М хлорфеніл)пропанова що м т й кислота (проміжна 539,4
А о о сполука А-3) 0 М-
М метилметанамін (ДСА5
Мо 124-40-31)
СІ
(38)-3-(2-(6-(4-Ацетилпіперазин- 1-іл)-4- оксохіназолін-3-ілідацетил|аміно|-3-(4-хлорфеніл)-М- фенілпропанамід (3А)-3-Це-464А о Ацетилпіперазин-1-іл)-4- ре оксохіназолін-3-
М о іл|Іацетилі|аміно|-3-(4- Й
З ФІ: М М хлорфеніл)пропанова роя
Мт їх кислота (проміжна ;
Фе о о сполука А-3) і бензоламін (САЗ Мо 62- 53-3))
СІ
(38)-3-(2-(6-(4-Ацетилпіперазин- 1-іл)-4- оксохіназолін-3-ілідцетил|Іаміно|-М-метил-3-І(4- (трифторметил)феніл|Іпропанамід (38)-3-(2-(6-(4-
Х Ацетилпіперазин-1-іл)-4- оксохіназолін-3-
М ІФ) іл)Іацетил|аміно|-3-(4-
Н Н я 4 ФІ М. М (трифторметил) мапі
Мт феніл|пропанова ' м (о); (6) кислота (проміжна сполука А-4) і метанамін (ФСАЗ Мо 74-89-51|)
СЕЗ
(38)-3-(2-(6-(4-Ацетилпіперазин- 1-іл)-4- оксохіназолін-3-ілідцетил|аміно|-М,М-диметил-3-(4- (трифторметил)феніл|пропанамід (3)-3-((2-(6-(4- о Ацетилпіперазин-1-іл)-4- оксохіназолін-3-
А о іл|Іацетилі|аміно|-3-|4-
Б С м М ц (трифторметил) (МАНІ ти о -о феніл|Іпропанова 573,4
А о о кислота (проміжна
М сполука А-4) і М- метилметанамін (ДСА5
Мо 124-40-31)
СЕЗ
Таблиця 1
ШТ Назва і структура сполук (38)-3-(2-(6-(4-Ацетилпіперазин- 1-іл)-4- оксохіназолін-3-ілідцетилІаміно|-М-(2-метилпропіл)- (38)-3-Ц2-І(6-(4-
З-(4-(трифторметил)феніл|пропанамід Ацетилпіперазин-1-іл)-4-
Х оксохіназолін-3- іл|Іацетилі|аміно|-3-|4- му о Н М (трифторметил) ІМеНЕ
См му М феніл|пропанова 601,5 р кислота (проміжна 2 (Ф) (е); .
М сполука А-4) і 2- метилпропан-1-амін (САЗ Мо 78-81-91)
СЕЗ
(38)-3-(2-(6-(4-Ацетилпіперазин- 1-іл)-4- оксохіназолін-3-іл|Ііацетил|аміно|-М-феніл-3-|4- (38)-3-(2-(6-(4- (трифторметил)феніл|Іпропанамід Ацетилпіперазин-1-іл)-4-
Х оксохіназолін-3- іл|Іацетилі|аміно|-3-|4- 7 м о Н Нн (трифторметил) ІМАНІ
М м му М феніл|пропанова 621,5 р кислота (проміжна г (в) (9) .
М сполука А-4) і бензоламін (САЗ Мо 62- 53-3))
СЕЗ
(38)-3-(2-(6-(4-Ацетилпіперазин- 1-іл)-4- оксохіназолін-3-іл|ІацетилІаміно|-М-бензил-3-(4- (38)-3-ДЦ2-(6-(4- (трифторметил)феніл|пропанамід Ацетилпіперазин-1-іл)-4-
Х оксохіназолін-3- іл|Іацетилі|аміно|-3-|4-
М о Н "С (трифторметил) ІМААНІ"
См тк а М феніл|пропанова | 635,5
А Те) о кислота (проміжна
М сполука А-4) і фенілметанамін (САЗ
Мо 100-46-91)
СЕЗ
Приклад 9 (38)-3-((2-І(6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетилІаміно|-М-метил-3-(4- нітрофеніл)пропанамід
Ї во чав Об. аМН т У | г н Ї в ші до М т тях
С й ме о М
Ї. Ві ;
Ме
ІА) (ЗА)-трет-Бутил М-І(З-(метиламіно)-1-(4-нітрофеніл)-З-оксопропілікарбамат ра он (в)
В ми
Н
ОМ
До розчину 3-(2-метилпропан-2-іл)уоксикарбоніламіно|-3-(4-нітрофеніл)упропанової кислоти (0,25 г, 0,80 ммоль; |ІСА5 Мо 500770-85-4Ї) в безводному ДХМ (20 мл) додавали ЕС - НСІ (0,23 г, 1,20 ммоль) і НОВІ (0,16 г, 1,20 ммоль) при к.т. в атмосфері азоту. Потім додавали триетиламін (0,33 мл, 2,40 ммоль) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 30 хвилин, потім додавали метанамін (0,5 мл, 1,00 ммоль; 2,0 М розчин в ТГФ; |ІСА5 Мо 74-89-51). Після перемішування протягом 16 годин реакційну суміш гасили, додаючи воду (20 мл) і водн. фазу екстрагували ДХМ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг50Ох і концентрували при зниженому тиску. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при використанні 2 96 метанолу - ДХМ в якості елюенту давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,20 г, 77 95). МС: т/е - 324,3 МАНІ".
ІВ) (ЗА)-3-Аміно-М-метил-3-(4-нітрофеніл)пропанаміду гідрохлорид
МмньЬО 7 мне
Н бом
До (ЗА)-трет-бутил М-(З-(метиламіно)-1-(4-нітрофеніл)-3-оксопропілікарбамату (0,20 г, 0,62 ммоль) додавали НОСІ (5 мл, 4,0 М розчин в діоксані) при 0"С в атмосфері Аг. Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 4 годин і потім концентрували при зниженому тиску. Одержану тверду речовину фільтрували і промивали безводним діетиловим ефіром. Зазначену в заголовку сполуку виділяли у вигляді вологочутливої жовтої смолистої рідини (0,14 г, 87 9б) і використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення. МС: п/е - 224.2 М.--НІ".
ІСІ (38)-3-((2-І(6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетил|аміно |-М-метил-3-(4- нітрофеніл)пропанамід
Ж о. МН лов м 9
МО»
До розчину 2-І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-З-іл|оцтової кислоти (проміжна сполука А-2) (0,20 г, 0,60 ммоль) в безводному ДМФА (5 мл) додавали ЕОС - НСІ (0,17 г, 0,90 ммоль) і НОВІ (0,12 г, 0,90 ммоль) при к.т. в атмосфері азоту. Потім додавали ДІПЕА (0,31 мл, 1,81 ммоль) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 30 хвилин, потім додавали (ЗНА)-3- аміно-М-метил-3-(4-нітрофеніл)упропанаміду гідрохлорид (0,14 г, 0,0 ммоль). Після перемішування протягом 16 годин реакційну суміш гасили, додаючи в лід, і водн. фазу екстрагували ДХМ (2 х 30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водою (2 х 10 мл), насич.
Зо водн. розчином хлориду натрію (10 мл), сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт реакції розтирали з 20 96 ДХМ - н-пентаном, одержуючи осад, який додатково промивали ДХМ. Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого відтінку (0,095 г, 30 95). МС: т/е - 536,2 (МАНІ.
Приклад 10 2-І|І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-хлорфеніл)метилІіацетамід мишеня спо Я й м З Й - -х ре у: в М роя А ная Кк А В етику Г Ї ій ї ди де ох я нм я З
До розчину 2-І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-З-іл|оцтової кислоти (проміжна сполука А-2) (11,9 мг, 0,036 ммоль) в безводному ДМФА (1 мл) додавали ТБТУ (17,3 мг, 0,054 ммоль; |(СА5 Ме 125700-67-6|) і ДІПЕА (50 мкл, 0,29 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали (4-хлорфеніл)метанамін (6,1 мг, 0,043 ммоль; |(СА5 Ме 104-86-91) і реакційну суміш нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання до 1007"С протягом 15 хвилин. Додавали воду (1 мл) і неочищений продукт реакції очищали за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі, елююючи градієнтом ацетонітрил - вода. Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини (1,8 мг, 11 95). МС: т/е - 454,2 (М-А-НІ..
Приклади 11-27
Згідно способу, описаному для синтезу прикладу 10, сполуки додаткових прикладів одержували з 2-І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-З-іл|оцтової кислоти (проміжна сполука А-2) і відповідної амінної проміжної сполуки, як зазначено в таблиці 2. Альтернативно, реакцію утворення аміду можна виконувати в потоці, як описано в прикладі 1 ((3К)-3-(2-(6-(4- ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетил|аміно|-3-(4-хлорфеніл)-М-метилпропанамід).
Результати зібрані в таблиці 2 і включають приклади 11 - 27.
Таблиця 2
Мме| //// Назваіструктурасполуки.ї | Вихідніречовини.// | МС 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М- ((б-хлорпіридин-3-ілуметил|ацетамід 2-І6-(4-Ацетилпіперазин- (6) 1-іл)-4-оксохіназолін-3-
М СІ іл|оцтова кислота й 11 АХ (е; хе (проміжна сполука А-2) і МН)
Н | . 455,2
См М р (б-хлорпіридин-3- м ілуметанамін, (СА5 Ме
А о 97004-04-11)
М
2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М- ((б-хлорпіридин-2-іл)уметил|Іацетамід 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-
Ге) 1-іл)-4-оксохіназолін-3- іл|оцтова кислота й 12 А о) но М сі (проміжна сполука А-2) і ие
См М і, (Б-хлорпіридин-2- ; м іл)уметанамін ((САБ Ме м о 67938-76-5)) 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М- (1-(4-хлорфеніл)етил|ацетамід 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-
ГФ) 1-іл)-4-оксохіназолін-3-
І іл|оцтова кислота й 13 А о с (проміжна сполука А-2) і ІМУН)
С. Н . 468,3
М М 1-(4-хлорфеніл)
Мт етанамін (СА Ме 6299-
А о 02-10)
М
Таблиця 2
Ме | Назва і структура сполуки 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М- (4-фторфеніл)метил)ацетамід 2-(6-(4-Ацетилпіперазин- (в) 1-іл)-4-оксохіназолін-3-
Е іл|оцтова кислота й 14 Ат (в) (проміжна сполука А-2) і МН) н : 438,3
МС м М (4-фторфеніл)
М метанамін (САЗ Ме 140- мо 75-0)) 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М- (1,3-бензодіоксол-5-ілметил)ацетамід 2-(6-(4-Ацетилпіперазин- о 1-іл)-4-оксохіназолін-3- іл|оцтова кислота й
Аля Ге) Н о (проміжна сполука А-2) і ох
См М у; 1,3-бензодіоксол-5- ; т о ілметанамін, (СА Ме
Фо о 2620-50-01) 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М- ((б-«трифторметил)піридин-3-іл|метил|Іацетамід 2-ІІ6-(4-Ацетилпіперазин-
Ге) Е Е 1-іл)-4-оксохіназолін-3- іл|оцтова кислота й 16 А о) М, Е (проміжна сполука А-2) і ІМУН)
Н | 489,3
См М р (б-(трифторметил)
Мт піридин-3-іл|метанамін м Ге) (ФСАЗ Мо 387350-39-21) 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-
ЦА-(трифторметил)феніл|метил|ацетамід 2-І(6-(4-Ацетилпіперазин- о Е Е 1-іл)-4-оксохіназолін-3- іл|оцтова кислота й 17 А о) Н Е (проміжна сполука А-2) і рве
См М (4-(трифторметил) ;
М феніл|метанамін (СА Ме
Фе о 3300-51-4)) 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М- (6б-ціанопіридин-3-іл)уметилІіацетамід 2-І|І6-(4-Ацетилпіперазин-
Ге! 1-іл)-4-оксохіназолін-3- іл|оцтова кислота й 18 Аля о) Н Мом (проміжна сполука А-2) і ме
С м М | р 5-(амінометил) ; т піридин-2-карбонітрил м о (ІСАЗ Ме 181130-14-3)) 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-
К4-ціанофеніл)метил)|ацетамід 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-
Ге) 1-іл)-4-оксохіназолін-3- іл|оцтова кислота й 19 как (в) см (проміжна сполука А-2) і ІМ»)
См М А-(амінометил) 445,3
Мт бензонітрил (САБ Ме ма о 10406-25-4))
Таблиця 2
Ме | Назва і структура сполуки 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М- 2-І6-(4-Ацетилпіперазин- ((4-«трифторметокси)феніл|метил|ацетамід 1-іл)-4-оксохіназолін-3-
Х ілоцтова кислота
ОО (проміжна сполука А-2) ії (МАНІ:
МИ в) тк
Н А- 504,3
См АЛ Є й трифторметокси)фенілім
А о етанамін (САБ5 Мо 93919-
М 56-3)) 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-
К4-нітрофеніл)метил|ацетамід 2-І|І6-(4-Ацетилпіперазин-
ГФ) 1-іл)-4-оксохіназолін-3- іл|оцтова кислота й 21 Аля (о); Н МО (проміжна сполука А-2) і цк
МС м М (4-нітрофеніл) ; ше метанамін (СА5 Ме 7409-
АЖ о 30-51)
М
2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-
І(3,4-дихлорфеніл)метилі|ацетамід 2-(6-(4-Ацетилпіперазин- (в) 1-іл)-4-оксохіназолін-3-
СІ іл|оцтова кислота й 22 Ат (6) Н (проміжна сполука А-2) і рве
См М (3,4-дихлорфеніл) ; ме СІ метанамін (САБ Ме 102- 2 о) 49-81)
М
2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-
Д2,4-дихлорфеніл)метилІацетамід 2-І6-(4-Ацетилпіперазин- (Ф) 1-іл)-4-оксохіназолін-3- іл|оцтова кислота й 23 Яка (в) Н щі (проміжна сполука А-2) і Нд
См М (2,4-дихлорфеніл) ; ве метанамін (САЗ Ме 95- - (в) СІ 00-11)
М
2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М- ((4-хлор-3-фторфеніл)метил|ацетамід 2-І|І6-(4-Ацетилпіперазин- о 1-іл)-4-оксохіназолін-3- іл|оцтова кислота й 24 Аля Ге) Н с (проміжна сполука А-2) і Мені
См М (4-хлор-3-фторфеніл) ' ее Е метанамін (ЦСА5 Ме - Ге) т2235-58-6))
М
2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М- ((З-хлор-4-ціаанофеніл)метил|ацетамід 2-І|І6-(4-Ацетилпіперазин-
Ге) 1-іл)-4-оксохіназолін-3- іл|оцтова кислота й
А о см (проміжна сполука А-2) і МН)
С. Н , 479,3
М М 4-(амінометил)-2- шт СІ хлорбензонітрил (САБ Мо м о 202522-15-4))
Таблиця 2
Мме| /// Назваіструктурасполуки | Вихідніречовини.// | МС 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М- 2-І6-(4-Ацетилпіперазин- (4-фтор-3-(трифторметокси)феніл|метил|Іацетамід 1-іл)-4-оксохіназолін-3- о іл|оцтова кислота 6 р ак о й сс Е (проміжна сполука А-2) | М«НІ"
Е І4-фтор-3- 522,3
См м ок (трифторметокси)феніл|м
А о етанамін ЧФСА5 Мо
М 886501-20-81) (38)-3-(2-(6-(4-Ацетилпіперазин- 1-іл)-4-оксохіназолін-
З-іл|Іацетилі|аміно|-3-(4-хлорфеніл)пропанамід 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-
Ге) 1-іл)-4-оксохіназолін-3- ре сі ілоцтова кислота 27 МУ о Н (проміжна сполука А-2) і МАНІ
См М (38)-3-аміно-3-(4- 511,3
Мт хлорфеніл) м о мно пропанамід (СА5 Ме 1307443-59-9)) ()
Приклад 28 2-І|І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-К4-ціано-3-фторфеніл)метилі ацетамід (в)
А см соту ; 25
До розчину //2-І6-І4--9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|цтової кислоти (проміжна сполука А-1; |(ІСАБ Мо 269078-82-21) (50 мг, 0,098 ммоль) в безводному ДХМ (2 мл) додавали ТБТУ (47,2 мг, 0,15 ммоль; |СА5 Мо 125700-67-6Ї) і ДІПЕА (50 мкл, 0,29 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали 4-(амінометил)-2-фторбензонітрил (20,1 мг, 0,11 ммоль; |ІСА5 Мо 368426-73-7|) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 90 хвилин. Додавали розчин метанаміну (2 мл, 16,0 ммоль; 8,0 М розчин в етанолі; |(СА5 Ме 74-89- 5) і продовжували перемішувати при кт. протягом ночі. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і повторно розчиняли в безводному ДМФА (2 мл).
Додавали ДІПЕА (50 мкл, 0,29 ммоль) і ацетилхлорид (7,0 мкл, 0,098 ммоль; |ІСА5 Мо 368426-73- 7|) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 годин в атмосфері азоту. Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (19 мг, 42 95). МС: т/е - 463,3 ІМ-ААНІ".
Приклади 29-51
Згідно способу, описаному для синтезу прикладу 28, сполуки додаткових прикладів одержували З 2-І6-(4--"9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|оцтової кислоти (проміжна сполука А-1) і відповідної амінної проміжної сполуки, як зазначено в таблиці 3. Результати зібрані в таблиці З і включають приклади 29-51.
Таблиця З те Назва і структура сполуки 2-І6-(4-Ацетилпіперазин- 1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|Іі-М- т вен елуорен- 9:
К2г-хлор-4-ціаанофеніл)метил|ацетамід карбоніл)
Х піперазин-1-іл|-4-
СМ оксохіназолін-3-іл|оцтова ) (МАНІ. 29 Іф (в) К кислота (проміжна 479,3 сполука А-1) і 4- сс (амінометил)-3-
М ів) СІ хлорбензонітрил ((СА5
Мо 202521-97-9 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М- | 2716-14-(9Н-Флуорен-9- ((4-ціано-2-фторфеніл)метиліІацетамід ілметокси карбоніл)
Х піперазин-1-іл|-4-
СМ оксохіназолін-3-іл|оцтова | (МАНІ
ІФ (Ф); кислота (проміжна 463,3 сполука А-1) і 4-
Со (амінометил)-3- мо Е фторбензонітрил (СА5
Мо 701264-00-8 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М- | 2-16-І4-(9Н-Флуорен-9-
К4-ціано-2,6-дифторфеніл)метиліІацетамід ілметоксикарбон о іл)упіперазин-1-іл|-4- ре Е см оксохіназолін-3-іл|оцтова кислота (проміжна ІМААНІ"
З ІФ о в сполука А-1) і 4- 481,3 (амінометил)-3,5-
Су дифторбензо се; Е нітрил (САБ Ме 633336- 81-9 2-(6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М- | 2716-14-(9Н-Флуорен-9- ((4-ціано-2-метоксифеніл)метил|ацетамід ілметоксикарбон іл)упіперазин-1-іл|-4-
Х с оксохіназолін-3-іл|оцтова
М кислота (проміжна ІМ-ААНІ" 32 М о Н сполука А-1) і 4- 475,3
См тей (амінометил)-3-
А метоксибензо мо од нітрил (СА Ме 182159- 14-4 2-І6-(4-Ацетилпіперазин- 1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|Іі-М- т етос (4-ціано-2-(2,2,2-трифторетокси)феніл|метил|ацетамід іл)упіперазин-1-іл|-4-
Х оксохіназолін-3-іл|оцтова
СМ кислота (проміжна ІМАНІ 33 М о Н сполука А-1) і 4- 543,3 у; тик ай Е (амінометил)-3-(2,2,2-
А ЦІ трифторетокси)- мо о Е бензонітрил (СА Мо 1055904-78-3
Таблиця З
Ме | Назва і структура сполуки 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М- 2-І6-(4-"9Н-Флуорен-9- ((4-хлор-3-«трифторметил)феніл|метил|ацетамід ілметоксикарбон (Ф) іл)упіперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|оцтова Й 34 А о) Н с кислота (проміжна Бо а
См М Е сполука А-1) і (А4-хлор-3- '
Мт Е (трифторметил)
Фе о Е феніл|метанамін (СА5
Ме 62039-92-3)|) 2-(6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М- | 2-16-І14-(ЗН-Флуорен-9- (З-ціано-2-метилфеніл)метиліацетамід ілметоксикарбон є) іл)упіперазин-1-іл|-4- ре оксохіназолін-3-іл|оцтова кислота (проміжна ІМАНІ
Іф о н сполука А-1) і 3- 459,4 (амінометил)-2-
Согу См метилбензо мо нітрил (САБ Ме 780693- 78-9 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1 -Іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М- 2-І6-І4-(9Н-Флуорен-9-
К2г-хлорпіридин-4-іл)уметил|Іацетамід ілметоксикарбон
І) іл)піперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|оцтова Й 36 рах МИ (6) Н її кислота (проміжна пад
М М сполука А-1) і (2- й що Согу ос хлорпіридин-4- ру о іл)уметанамін (САЗ Мо
М 144900-57-21) 2-|6-(4-Ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М- | 2-І6-(4--9Н-Флуорен-9- (З-нітрофеніл)метил|ацетамід ілметоксикарбон
Ге) іл)упіперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|оцтова Й 37 А (о; Н кислота (проміжна ока
См М сполука А-1) і (3- ; ме МО» нітрофеніл) ру о метанамін (СА Мо
М 26177-43-5|) 2-(6-(4-Ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М- 2-І6-ІД-(9Н-Флуорен-9- (4-хлор-3-«трифторметокси)феніл|метил|ацетамід ілметоксикарбон
Х іл)піперазин-1-іл|-4-
СІ оксохіназолін-3-іл|оцтова Й
З8 М о Н кислота (проміжна од
См а о сполука А-1) і (4-хлор-3- (трифторметокси)фенілі м о щу метанамін (САБ Ме
Е 916210-69-0))
Таблиця З азва і структура сполуки ихідні речовини
Ме | Назва і структур у 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М- | 2716-14-(9Н-Флуорен-9- (4-(пентафтор-ле-сульфаніл)феніл|метилІацетамід ілметоксикарбон іл)упіперазин-1-іл|-4-
Х оксохіназолін-3-іл|оцтова
ЗЕБ кислота (проміжна (МАНІ 39 МУ о Н сполука А-1) і |(4- 546,3
См м (пентафтор-ле-
А о сульфаніл)феніл|метана - і
М мін (САБ5 Мо 771573-35-
А
2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М- | 2-(6-(4--9Н-Флуорен-9- ((З-метил-4-метилсульфонілфеніл)метил|ацетамід ілметоксикарбон о о іл)упіперазин-1-іл|-4-
Мт оксохіназолін-3-іл)!оцтова Й 40 ак Ге) Н 5 кислота (проміжна ма
См М о сполука А-1) і (З-метил-4- '
М метилсульфонілфеніл)ме в о танамін (САЗ Ме 694481- 22-6|) 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М- 2-І6-(4-"9Н-Флуорен-9-
М4,5-дихлорпіридин-2-іл)метил|ацетамід ілметоксикарбон (Ф) іл)упіперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|оцтова Й 1 А (6) Н хе: с кислота (проміжна оо
См МЛ сполука А-1) і (4,5- ;
Я СІ дихлорпіридин-2- м Те) ілуметанамін (СА5 Ме 1196157-20-61) 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М- 2-І6-(4-(9Н-Флуорен-9- ((З-хлор-4-метилфеніл)метил|ацетамід ілметоксикарбон
ІФ, іл/упіперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|оцтова Й 42 А (); Н кислота (проміжна ев
М м - сполука А-1) і (З-хлор-4- ;
М СІ метилфеніл) м А о метанамін (САБ Ме 67952-93-6)|) 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М- 2-І6-(4-(9Н-Флуорен-9- ((4-хлорфеніл)метил|-М-метилацетамід ілметоксикарбон (е); іл)піперазин-1-ілІ|-4-
СІ оксохіназолін-3-іл|оцтова Й 43 рак МИ (е) | кислота (проміжна ев
МС м ДІ о сполука А-1) і 1-(4- ;
М хлорфеніл)-М-
А Ге) метилметанамін СА Мо
М 104-11-01) 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М- 2-І6-(4-"9Н-Флуорен-9- ((З,4-дихлорфеніл)метил|-М-метилацетамід ілметоксикарбон
Ге) іл/упіперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|оцтова Й
А Ар (6) | сі кислота (проміжна од
См М сполука А-1) і 1-(3,4- '
Мт СІ дихлорфеніл)-М-
А о метилметанамін СА Мо
М 5635-67-61)
Таблиця З
Ме | Назва і структура сполуки 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М- | 2-16-І4-(9Н-Флуорен-9- (4-ціано-3-фторфеніл)метил|-М-метилацетамід ілметоксикарбон є) іл)упіперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|оцтова 45 А в СМ кислота (проміжна ІМАНЕ
Ї м ц сполука А-1) і 2-фтор-4- | 477,3 т Е (метиламіно метил)бензо
Фе А о і е 1565551-
М нітрил (САБЗ Мо 88-3 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М- 2-І6-ІД-(9Н-Флуорен-9- (2,6-дихлорпіридин-4-іл)уметил|-М-метилацетамід ілметоксикарбон (в) СІ іл)піперазин-1-іл|-4-
А оксохіназолін-3-іл|оцтова (Мене 46 МУ (в) | М кислота (проміжна 5032
М м М | р сполука А-1) і 1-(2,6- ; хай СІ дихлорпіридин-4-іл)-М-
А Ге) метилметанамін СА Мо
М 873928-49-5)) 6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-3-(2-(2-(4- хлорфеніл)піролідин-1-іл|-2-оксоетиліхіназолін-4-он о 2-І6-(4--9Н-Флуорен-9- ре ілметоксикарбон
М Ге! іл)упіперазин-1-іл|-4- ще оксохіназолін-3-іл|оцтова (Мене 47 С м тав ай кислота (проміжна 494 3
А о сполука А-1) і 2-(4- й 2 хлорфеніл)
М піролідин (СА Мо 38944-14-81)
СІ
6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-3-(2-(28)-2-(4- метилфеніл)піролідин-1-іл|-2-оксоетил/іхіназолін-4-он
ІФ) 2-І6-(4--9Н-Флуорен-9- ре ілметоксикарбон
МИ о іл)піперазин-1-іл|-4- що оксохіназолін-3-іл|оцтова (Мені 48 С м М М кислота (проміжна 4744 т г. сполука А-1) і (2К)-2-(4- '
А ів) Я метилфеніл)
М піролідин (СА Ме 1227908-77-11) 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М-(2-| 2-Ї6-(4--9Н-Флуорен-9- (3,4-дихлорфеніл)етил|ацетамід ілметоксикарбон
Ге! іл)упіперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|оцтова Й 49 Ат о) кислота (проміжна ІМ'КН)
Н й 502,2
См М сі сполука А-1) і 2-(3,4-
Мт дихлорфеніл)
Фо є) с етанамін (СА Ме 21581- 45-3
Таблиця З
Ме | Назва і структура сполуки 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М- | 2-16-І4-(9Н-Флуорен-9- ((3-(4-хлорфеніл)-1,2-оксазол-5-іл|метил|ацетамід ілметоксикарбон о іл)упіперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|оцтова Й 50 А о! Н о-М кислота (проміжна що
С м М КАМ У а сполука А-1) і І3-(4- '
М хлорфеніл)-1,2-оксазол-
Ф іо) 5-іл|метанамін (СА Ме 66046-42-2 2-І6-(4--9Н-Флуорен-9- 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М- | ілметоксикарбон ((5-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|метил|ацетамід | іл)піперазин-1-іл|-4-
Х оксохіназолін-3-іл|оцтова кислота (проміжна ІМААНІ"
Бі Ми (в) Н 1-0 а сполука А-1) і І5-(4- 5223
См аа хлорфеніл)-1,2,4-
А є) оксадіазол-3-
М іл|метанамін (САБ Ме 919750-83-7
Приклад 52 3-(2-(6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|ІацетиліІаміно|-3-(3,4-дихлорфеніл)-М- метилпропанамід
Х
СІ
Ошио мо о в НМ
До розчину //2-І6-І4--9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|цтової кислоти (проміжна сполука А-1; (СА Мо 269078-82-21) (40 мг, 0,078 ммоль) в безводному ДХМ (2 мл) додавали ТБТУ (37,7 мг, 0,12 ммоль; |ІСА5 Мо 125700-67-61) і ДІПЕА (41 мкл, 0,24 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали етил З-аміно-3-(3,4- дихлорфеніл)пропаноат (24,6 мг, 0,094 ммоль; |(САБ Мо 380842-80-8|Ї) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 90 хвилин. Розчин метанаміну (2 мл, 16,0 ммоль; 8,0 М розчин в етанолі; (СА Мо 74-89-5)) додавали і продовжували перемішувати при к.т. протягом ночі.
Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і повторно розчиняли в ДМФА (2 мл). Додавали ДІПЕА (41 мкл, 0,24 ммоль) і ацетилхлорид (5,6 мкл, 0,078 ммоль; |СА5 Мо 368426-73-7|) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 годин в атмосфері азоту.
Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (8,4 мг, 19 96). МС: т/е - 559,3 МАНІ.
Приклад 53
Метил 3-(2-(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|Іацетил|і-((3,4-дихлорфеніл) метиліаміно|Іпропаноат о еле; пово що м сі 9
До розчину 2-І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-З-іл|оцтової кислоти (проміжна сполука А-2) (41,6 мг, 0,13 ммоль) в безводному ДХМ (1,5 мл) додавали НАТИ (71,8 мг, 0,19 ммоль) і ДІПЕА (66 мкл, 0,38 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали метил 3-|(3,4- дихлорфеніл)метиламіно|Іпропаноат (33 мг, 0,13 ммоль; |ІСА5 Мо 4020-24-0|) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили, добавляя насич. водн. розчин гідрокарбонату натрію (10 мл), і водн. фазу екстрагували ДХМ (З х 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Мд5О» і концентрували при зниженому тиску. Очищення за допомогою РХСТ (20 г 5ІО», Теіо5-картридж) при елююванні градієнтом 0 до З 95 метанолу - ДХМ давало вказану в заголовку сполуку (35 мг, 48 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: 574,4 (МАН).
Приклад 54 3-(Ц2-(6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|Іацетил/і-((3,4- дихлорфеніл)метил|аміно|Іпропанова кислота о о. оон
Ат о ОСС що; м сі 45
До розчину метил 3-(2-І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|Іацетил/|-КЗ,4- дихлорфеніл)метиліІаміно|Іпропаноату (приклад 53) (26 мг, 0,045 ммоль) в ТГФ - воді (0,5 мл: 1 мл) додавали ІОН : НгО (47 2 мг, 0,15 ммоль) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, додавали 1 М НС (5 мл) і водн. фазу екстрагували ДХМ (3 х 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Мо5бох і концентрували при зниженому тиску. Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (9,5 мг, 38 96). МС: п/е - 558,4 ІМ-НІ.
Приклад 55 3-(2-(6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетил/І-((3,4-дихлорфеніл) метиліаміно|-М-метилпропанамід о о. МН
А о сі ою 65
За аналогією зі способом, описаним для одержання 3-Г(2-(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4- оксохіназолін-3-іліацетил|аміно|-3-(3,4-дихлорфеніл)-М-метилпропанаміду (приклад 52), замінюючи етил З-аміно-3-(3,4-дихлорфеніл)пропаноат метил 3-(3,4- дихлорфеніл)метиламіно|Іпропаноатом (СА Ме 4020-24-01). Після закінчення реакції реакційну суміш гасили, додаючи насич. водн. розчин гідрокарбонату натрію (10 мл), і водн. фазу екстрагували ДХМ (З х 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Мд5оОх і концентрували при
Зо зниженому тиску. Очищення за допомогою РХСТ (20 г 5іО», Теіоз-картридж) при елююванні градієнтом 0 до З 95 метанолу - ДХМ давало вказану в заголовку сполуку (47 мг, 84 9о) у вигляді світло-оранжевої твердої речовини. МС: 573,2 (МН).
Приклад 56 2-І|І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З-хлор-4-ціанофеніл)метил|)|-М- метилацетамід
Х
СМ бьААЛАЖХ
Мт сі 65
ІА) 2-Хлор-4-(метиламінометил)бензонітрилу гідрохлорид 5О0
Мн
НСІ
СІ
СМ
До 4-(бромметил)-2-хлорбензонітрилу (3,04 г, 13,2 ммоль; |ІСА5 Мо 83311-25-5)) додавали по краплях розчин метанаміну (20 мл, 40,0 ммоль; 2,0 М розчин в ТГФ; |СА5 Мо 74-89-5)) при 07"С протягом 30 хвилин. Неочищену реакційну суміш нагрівали до к.т. і продовжували перемішувати протягом 10 хвилин. Осад відфільтровували, промивали ТГФ (50 мл) і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Додавали 1 М розчин Маон (50 мл) і водн. фазу екстрагували ДХМ (З х 50 мл). Об'єднані органічні фази сушили над М95О05 і концентрували при зниженому тиску.
Неочищений продукт реакції розчиняли в діоксані (50 мл) і обробляли 4 М НСІ в діоксані (20 мл).
Білий осад відфільтровували, промивали МТБЕ (40 мл) і сушили у високому вакуумі. Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини (1,33 г, 46 95). МС: т/е - 181,1
ІМ-АНІ".
ІВІ 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З-хлор-4-ціанофеніл)метил|)|-М- метилацетамід
Х
СМ
САМА АХ
Мт сі 65
За аналогією зі способом, описаним для одержання 2-І(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4- оксохіназолін-3-іл|-М-(4-ціано-3-фторфеніл)метил|іацетаміду (приклад 28), замінюючи 4- (амінометил)-2-фторбензонітрил о /2-хлор-4--(метиламінометил)бензонітрилу гідрохлоридом.
Після закінчення реакції реакційну суміш гасили, додаючи насич. водн. розчин гідрокарбонату натрію (10 мл), і водн. фазу екстрагували ДХМ (З х 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над
Маз5о» і концентрували при зниженому тиску. Очищення за допомогою РХСТ (20 г 5іОг, Теов5- картридж) при елююванні градієнтом О до 5 96 метанолу - ДХМ давало вказану в заголовку сполуку (36 мг, 75 905) у вигляді безбарвного масла. МС: 492,2 (МАН) ».
Приклад 57 2-І|І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-хлор-3-ціанофеніл)метил|)|-М- метилацетамід
Х
СІ ові
Мт см
А о
М
ІА) 2-Хлор-5-(метиламінометил)бензонітрилу гідрохлорид
Мн
НС
СМ
СІ
До розчину 2-хлор-5-метилбензонітрилу (1,0 г, 66 ммоль; І|САБ Мо 4387-32-0Ї) в
Зо тетрахлорметані (40 мл) додавали М-бромсукцинімід (1,17 г, 6,6 ммоль) і бензоїлпероксид (8,0 мг, 0,033 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником і опромінювали, використовуючи люмінесцентну лампу (А - 365 нМ), протягом 4 годин. Осад відфільтровували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. До неочищеного продукту реакції додавали по краплях розчин метанаміну (20 мл, 40,0 ммоль; 2,0 М розчин в ТГФ; |СА5 Мо 74-89-5)) при 07"С протягом 30 хвилин. Неочищену реакційну суміш нагрівали до к.т. їі продовжували перемішувати протягом 10 хвилин. Осад відфільтровували, промивали ТГФ (50 мл) і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Додавали 1 М розчин Масон (40 мл) і водн. фазу екстрагували ДХМ (З х 40 мл). Об'єднані органічні фази сушили над М95О05 і концентрували при зниженому тиску.
Неочищений продукт реакції розчиняли в діоксані (30 мл) і обробляли 4 М НСІ в діоксані (10 мл).
Білий осад відфільтровували, промивали МТБЕ (30 мл) і сушили у високому вакуумі. Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини (0,75 г, 52 965). МС: т/е - 181,9
ІМ-ААНІ..
ІВІ 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|--К4-хлор-3-ціанофеніл)метил|)|-М- метилацетамід о)
См М м см 25
За аналогією зі способом, описаним для одержання 2-І(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4- оксохіназолін-3-іл|-М-(4-ціано-3-фторфеніл)метил|іацетаміду (приклад 28), замінюючи 4- (амінометил)-2-фторбензонітрил о 2-хлор-5-(метиламінометил)бензонітрилу гідрохлоридом.
Після закінчення реакції реакційну суміш гасили, додаючи насич. водн. розчин гідрокарбонату натрію (10 мл), і водн. фазу екстрагували ДХМ (З х 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над
Маз5о» і концентрували при зниженому тиску. Очищення за допомогою РХСТ (20 г 5іОг, Теов5- картридж) при елююванні градієнтом О до 5 96 метанолу - ДХМ давало вказану в заголовку сполуку (22 мг, 46 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: 492,2 (МаН)».
Приклад 58 2-І|І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-К4-ціано-3,5-дифторфеніл)метил|)|-М- метилацетамід (в) Е пон лику же і 65
ІА) 2,6-Дифтор-4-(метиламінометил)бензонітрил чн
СМ
До розчину 2,6-дифтор-4-формілбензонітрилу (0,10 г, 0,60 ммоль; |ІСАЗ Мо 433939-88-91) в метанолі (2 мл) додавали метанаміну гідрохлорид (40 мг, 0,60 ммоль; |САБ Мо 593-51-1|) і оцтову кислоту (3,5 мкл, 0,060 ммоль). Після перемішування реакційної суміші при к.т. протягом хвилин додавали ціаноборгідрид натрію (57 мг, 0,90 ммоль; |САЗ Мо 25895-60-7)|) по частинам за 10 хвилин. Продовжували перемішувати реакційну суміш протягом 40 хвилин і потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Додавали 1 М розчин Маон (50 мл) і водн. фазу екстрагували ДХМ (3 х 40 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Мо5оОх і
Зо концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт реакції одержували у вигляді безбарвного масла і безпосередньо використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення (7 мг, б 90). МС: т/е - 183,1 МАНІ.
ІВ) 2-(6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-ціано-3,5-дифторфеніл)метилі|-М- метилацетамід (в) Е
М ооо лику же і м 9
До розчину 2-І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-З-іл|оцтової кислоти (проміжна сполука А-2) (11,9 мг, 0,036 ммоль) в безводному ДХМ (1,5 мл) додавали НАТИ (20,5 мг, 0,054 ммоль) і ДІПЕА (19 мкл, 0,11 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали 2,6-дифтор-4- (метиламінометил)бензонітрил (7 мг, 0,038 ммоль) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 12 годин. Додавали ДХМ (2 мл) і насич. водн. розчин гідрокарбонату натрію (5 мл) і водн. фазу екстрагували ДХМ (3 х 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Мо5о»х і концентрували при зниженому тиску. Очищення за допомогою преп. тонкошарової хроматографії (ТШХ) (пластини з силікагелем на скляній підложці для ТШХ від МегскК, 20 х 20 см) при елююванні сумішшю толуолу - ацетону - метанолу (5: 5: 1) давало вказану в заголовку сполуку у вигляді слабо-жовтої твердої речовини (7 мг, 37 95). МС: т/е - 495,3 (М--НІ".
Приклад 59
М-К(3,4-Дихлорфеніл)метилі|-2-(6-(4-(З-метилбутаноїл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|Ідвцетамід
АЖ
СІ
Мт сі м 9
До розчину З9Н-флуорен-9-ілметил 4-(3-(2-К(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетил|-4- оксохіназолін-б-іл|піперазин-1-карбоксилату (проміжна сполука А-5) (15 мг, 0,022 ммоль) в безводному ДМФА (1 мл) додавали розчин метанаміну (2 мл, 16,0 ммоль; 8,0 М розчин в етанолі; (СА Мо 74-89-5)) і продовжували перемішувати при к.т. протягом ночі. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і повторно розчиняли в ДМФА (1 мл).
Триетиламін (30 мкл, 0,22 ммоль) і З-метилбутаноїлхлорид (5,2 мг, 0,043 ммоль; |ІСАЗ Мо 108- 12-31Ї) додавали і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі в атмосфері азоту.
Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (3,6 мг, 32 ув). МС: т/е - 530,3 (МАНІ.
Приклади 60-69
Згідно способу, описаному для синтезу прикладу 59, сполуки додаткових прикладів одержували з 9Н-флуорен-9-ілметил 4-І3-(2-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно)|-2-оксоетил|)-4- оксохіназолін-б-іл|піперазин-1-карбоксилату (проміжна сполука А-5) і 9УН-флуорен-9-ілметил 4-
ІЗ-(2-К3,4-дихлорфеніл)метил-метиламіно |-2-оксоетил)|-4-оксохіназолін-6-іл|піперазин-1- карбоксилату (проміжна сполука А-6), і відповідного хлорангідриду карбонової кислоти, як зазначено в таблиці 4. Результати зібрані в таблиці 4 і включають приклади 60--69.
Зо
Таблиця 4
Ме | Назваіструктурасполуки | Вихідніречовини.//З | МС
М-((3,4-Дихлорфеніл)метилі|-2-(4-оксо-6-(4- ЗН-Флуорен-9-ілметил 4- пентаноїлпіперазин-1-іл)хіназолін-3-іл)Іацетамід ІЗ-(2-((3,4-дихлорфеніл) о метиламіно)|-2-оксоетил|- 4-оксохіназолін-6- й ана о ва іл|Іпіперазин-1- од
См М карбоксилат (проміжна ; т СІ сполука А-5) і ше (в) пентаноїлхлорид (СА
Мо 638-29-9
М-(3,4-Дихлорфеніл)метилі/-2-І(6-(4-(2- ЗН-Флуорен-9-ілметил 4- метоксіацетил)піперазин- 1-іл|-4-оксохіназолін-3- ІЗ-(2-(3,4-дихлорфеніл) ілдацетамід метиламіно|-2-оксоетилі- о 4-оксохіназолін-6- іл|піперазин-1- ІМАНІ 61 ль Ге) СС карбоксилат (проміжна | 518,2
См М сполука А-5) і 2-
Мт сі метоксіацетил м се хлорид (ІСА5 Ме 38870- 89-2
Таблиця 4
Ме | Назваіструктурасполуки | Вихідніречовини.//З | МС
М-((3,4-Дихлорфеніл)метилі-2-|4-оксо-6-(4-(2,2,2- 32. ВА дихлорфеніл ; І трифторацетил)піперазин-1-іл)хіназолін-3-іліацетамід метиламіної|-2-оксоетилі- о 4-оксохіназолін-6-
Е СІ іл|Іпіперазин-1- ІМАНІ б2 як о в карбоксилат (проміжна | 542,2
См тк й сі сполука А-5) і 2,2,2-
А о трифторацетил
М хлорид (САБ Мо 354-32- 2-І6-(4-(Циклобутанкарбоніл)піперазин-1-іл/|-4- 9Н-Флуорен-9-ілметил 4- оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4- ІЗ-(2-(З,4-дихлорфеніл) дихлорфеніл)метиліацетамід метиламіно)|-2-оксоетил|- о 4-оксохіназолін-6- 63 сі іл|піперазин-1- ІМАНІ
МИ Го) ве карбоксилат (проміжна | 528,3
См М сполука А-5) і
Мт СІ циклобутан
А в) карбонілхлорид (СА Мо
М 5О06-22-6 2-І6-(4-"Циклопентанкарбоніл)піперазин-1-іл|-4- 9Н-Флуорен-9-ілметил 4- оксохіназолін-З-іл|-М-((3,4- ІЗ-І2-К(З,4-дихлорфеніл) дихлорфеніл)метиліацетамід метиламіно)|-2-оксоетил|-
Ге! 4-оксохіназолін-6- іл|піперазин-1- ІМААНІ" ба Ст о) Н сс карбоксилат (проміжна | 542,3
См М сполука А-5) і м СІ | циклопентан
А Ге) карбонілхлорид (СА Мо
М 4524-93-0 2-І6-(4-(Циклогексанкарбоніл)піперазин-1-іл|-4- ЗН-Флуорен-9-ілметил 4- оксохіназолін-З-іл|-М-((3,4- ІЗ-(2-К(З,4-дихлорфеніл) дихлорфеніл)метилі|ацетамід метиламіно)|-2-оксоетилі|- о 4-оксохіназолін-6- 65 СІ іл|піперазин-1- ІМААНІ"
СО Ге! в карбоксилат (проміжна | 556,3
См М сполука А-5) і т СІ циклогексан
Ф (Ф) карбонілхлорид (СА Мо 2719-27-9 2-М-((3,4-Дихлорфеніл)метилі-2-І(6-(4-(оксан-4- ЗН-Флуорен-9-ілметил 4- карбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|Іацетамід | І(3-(2-(3,4-дихлорфеніл) о метиламіно|-2-оксоетилі- 4-оксохіназолін-6- й
Фа о Н сс іл|піперазин-1- мані о См М карбоксилат (проміжна '
Мт СІ (| сполука А-5) і оксан-4-
А (в) карбонілхлорид (СА Мо
М 40191-32-0
Таблиця 4
Ме | Назва і структура сполуки
М-(3,4-Дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(1,2-оксазол-Б- 32. ом. пихлорфеніт) карбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іліацетамід метиламіної|-2-оксоетилі- о 4-оксохіназолін-6- (о) СІ іл|Іпіперазин-1- ІМАНІ 67 ер о ві карбоксилат (проміжна | 541,2
См м СІ сполука А-5) і 1,2-
А о оксазол-5-
М карбонілхлорид (СА Мо б2348-13-4
М-((3,4-Дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-|4-оксо-6-(4- 3 2-КЗ А дихпорфенія). пропаноїлпіперазин-1-іл)хіназолін-3-іл|іацетамід ЗЧе- (4 д р метил-метиламіно|-2-
Х оксоетилі|-4-
СІ оксохіназолін-6- ІМАНІ
ІФ |) фе іл|Іпіперазин-1- 516,4
М СІ карбоксилат (проміжна
Со ще сполука А-6) і
М пропаноїлхлорид (СА
Мо 79-03-8
М-((3,4-Дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-(6-І4-(2- ЗН"Флуорен-З-ілметил 4- метилпропаноїл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- (3-2-((З,4-дихлорфеніл) іла : метил-метиламіно|-2- цетамід оксоетилі|-4- о оксохіназолін-6-
М в СІ іл|піперазин-1- ОЇ ще | карбоксилат (проміжна ;
См м Сі | сполука А-6) і 2-
А о метилпропаноїл
М хлорид (ІСАБ5 Ме 79-30- 4
Приклад 70 2-І6-(4-(3-Амінооксетан-3-карбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метил|ацетамід (в)
На
МАЛА
См М о шт сі т 7
До розчину З9Н-флуорен-9-ілметил 4-(3-(2-К(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетил|-4- оксохіназолін-б-іл|піперазин-1-карбоксилату (проміжна сполука А-5) (30 мг, 0,044 ммоль) в безводному ДМФА (1 мл) додавали розчин метанаміну (2 мл, 16,0 ммоль; 8,0 М розчин в етанолі; (СА Мо 74-89-5)) і продовжували перемішувати при к.т. протягом ночі. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і повторно розчиняли в ТГФ (2 мл). До цього розчину додавали РУВОР (28,6 мг, 0,055 ммоль; |(СА5 Мо 128625-52-5|) і ДІПЕА (12 мкл, 0,066 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали З3-амінооксетан-3З-карбонову кислоту (6,4 мг, 0,055 ммоль; |СА5 Мо 138650-24-51) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі.
Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла (2,6 мг, 11
Фе). МС: ту/е - 545,3 ІМ-АНІ".
Приклади 71-81
Згідно способу, описаному для синтезу прикладу 70, сполуки додаткових прикладів одержували з 9Н-флуорен-9-ілметил 4-І3-(2-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно)|-2-оксоетил|)-4- оксохіназолін-б-іл|піперазин-1-карбоксилату (проміжна сполука А-5) і 9ЗН-флуорен-9-ілметил 4-
ІЗ-(2-К3,4-дихлорфеніл)метил-метиламіно |-2-оксоетил|-4-оксохіназолін-6-іл|піперазин-1-
карбоксилату (проміжна сполука А-б), і відповідної карбонової кислоти, як зазначено в таблиці 5. Результати зібрані в таблиці 5 і включають приклади 71-81.
Таблиця 5
Ме | Назваіструктурасполуки | Вихідніречовинии.///-/-/З | МС
М-((3,4-Дихлорфеніл)метилі-2-(4-оксо-6-|4-(2- ЗН-Флуорен-9-ілметил 4- сульфамоїлацетил)піперазин-1-іл)хіназолін-3- І3-(2-(3,4-дихлорфеніл) іл|ацетамід метиламіно|-2-оксоетилі- ооо 4-оксохіназолін-6- 71 я сі іл|піперазин-1- ІМАНІ ни МИ Ге! в карбоксилат (проміжна 567,2
См М сполука А-5) і 2-
Мт СІ | сульфамоїл м (Ф) оцтова кислота (СА5 Мо 17551-00-7
М-(3,4-Дихлорфеніл)метилі-2-І4-оксо-6-|4-(4- пута рен ал лметии 4- сульфамоїлбутаноїл)піперазин-1-іл)хіназолін-3- 8-2-(8, едихлорфент) іліацетамід уетиламіної "-оксоетил|- 0,9 ж жЖО іліпіперазин. Но (Мені -1- 12 Н дебати Ге! Н СІ карбоксилат (проміжна 567,2
ЩЕ С сполука А-5) і 4-
СС СІ сульфамоїл м о бутанова кислота (СА5
Мо 175476-52-5 2-І6-(4-«"Циклобутанкарбоніл)піперазин-1-іл|-4- 9Н-Флуорен-9-ілметил 4- оксохіназолін-3-іл|-М-(З3,4-дихлорфеніл)метилі|д-М- ІЗ-(2-К3,4-дихлорфеніл) метилацетамід метил-метиламіно1|-2-
Ге) оксоетил)|-4- 73 с! оксохіназолін-6- ІМАНІ
Ми о шві іл|піперазин-1- 52,3
См М карбоксилат (проміжна м СІ | сполука А-6) і циклобутан
А Ге) карбонова кислота (СА
М Мо 3721-95-7|) й 9Н-Флуорен-9-ілметил 4-
М-(3,4-Дихлорфеніл)метилі| -2-І6-(4-(3- ІЗ-Т2-(3,4-дихлорфеніл) фторциклобутанкарбоніл)піперазин-1-іл|-4- метил-метиламіно|-2- оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетамід оксоетилі-4- о оксохіназолін-6- Мені 74 СІ іл|піперазин-1- де о | ХХ карбоксилат (проміжна 960,3
Е См м Сі | сполука А-б) і 3-
А о фторциклобутан-1-
М карбонова кислота (СА5
Мо 122665-96-7 9Н-Флуорен-9-ілметил 4-
М-(3,4-Дихлорфеніл)метилі|-2-І(6-(4-(3,3- (З-(2-(3,4-дихлорфеніл) дифторциклобутанкарбоніл)піперазин-1-іл|-4- метил-метиламіно)-2- оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетамід оксоетил)-4- о оксохіназолін-6- 75 СІ іл|піперазин-1- ІМАНІ лі о | їх карбоксилат (проміжна 578,3
Е См М сполука А-6) і 3,3-
Е т СІ | дифторцикло м 6) бутан-1-карбонова кислота (СА Мо 107496- 54-8
Таблиця 5
Ме | Назваіструктурасполуки | Вихідніречовинии.///-/-/З | МС 9Н-Флуорен-9-ілметил 4-
М-К(3,4-Дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-І4- | ІЗ-(2-((3,4-дихлорфеніл)
П-«трифторметил)циклобутанкарбоніл|піперазин-1- | метил-метиламіно|-2- іл)хіназолін-3-іл|Іацетамід оксоетилі-4-
Ге) оксохіназолін-6- 76 ЕзС Сі | іліпіперазин-1- (МАНІ
МИ Ге. | їх карбоксилат (проміжна 610,3
МС ж М сполука А-6) і 1-
Мт СІ (трифторметил)
А (в) циклобутан-1-карбонова
М кислота (САЗ Ме 277756- 45-3 н І 9Н-Флуорен-9-ілметил 4- 2-І6-44-(3-Хлорциклобутанкарбоніл)піперазин-1-ілІ|-4- | І3-(2-((3,4-дихлорфеніл) оксохіназолін-З-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|-М- метил-метиламіно!-2- метилацетамід оксоетилі-4- о оксохіназолін-6- мо ІМАНГ 77 СІ іл|піперазин-1- упак як о І /Хх карбоксилат (проміжна Зв сі См м Сі | сполука А-6) і 3- 2 о хлорциклобутан-1-
М карбонова кислота (СА5
Мо 35207-71-7 9Н-Флуорен-9-ілметил 4-
М-((3,4-Дихлорфеніл)метил) -2-(6-І4-(3- 32-(8,А дихлорфеніл) метоксициклобутанкарбоніл)піперазин-1-іл|-4- метил-метиламіно)-2- оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетамід оксоетил/ 4- о оксохіназолін-6- 78 сі іл|піперазин-1- ІМАНІ упак як Ге! в карбоксилат (проміжна 572,3 - сполука А-6) і 3- о стеку сі метоксицикло в 9) бутан-1-карбонова кислота (САБ5 Мо 480450- 03-1
М-К3,4-Дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-І(6-(4-(оксетан- | ЗН-Флуорен-9-ілметил 4-
З-карбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- ІЗ-(2-К3,4-дихлорфеніл) іл|Ідацетамід метил-метиламіно|-2-
Ге) оксоетил)-4- 79 сі оксохіназолін-6- ІМАНІ
МУ Ге! | іл|Іпіперазин-1- БАЗ о) См М карбоксилат (проміжна т СІ сполука А-6) і оксетан-3- я (,; карбонова кислота (СА5
М Ме 114012-41-8
М-((3,4-Дихлорфеніл)метилі|-М-метил-2-(6-(4-(3- в. ном. ен-9лілметил Я у. й «4-дихлорфеніл) метилоксетан-З-карбоніл)піперазин-1 -іл|-4- метил-метиламіно|-2- оксохіназолін-3-іл|Іацетамід оксоетилі-4- о оксохіназолін-6- (Мене
СІ іл|Іпіперазин-1- дея о | ЇХ карбоксилат (проміжна 598,3
См м сі сполука А-6) і 3- я о метилоксетан-3-
М карбонова кислота (СА
Мо 28562-68-7
Таблиця 5
Ме | Назваіструктурасполуки | Вихідніречовинии.///-/-/З | МС 9Н-Флуорен-9-ілметил 4- 2-І(6-І4-(1-Ацетилазетидин-3-карбоніл)піперазин-1-ілІ- | (3-(2-(3,4-дихлорфеніл) 4-оксохіназолін-З-іл|-М-((3,4-дихлорфеніл)метил|-М- | метил-метиламіно1|-2- метилацетамід оксоетилі|-4- () оксохіназолін-6- мех ІМАНІ 81 СІ іл|Іпіперазин-1- (ша як о шві карбоксилат (проміжна 585,3 в'я См му сі сполука А-б) і 1- (в) р є) ацетилазетидин-3-
М карбонова кислота (СА5
Мо 97628-91-6
Приклад 82 4-І3-(2-(3,4-Дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетил|-4-оксохіназолін-6-іл|-М-пропан-2- ілпіперазин-1-карбоксамід
Ад
СІ
Согу сі 2 );
М
До розчину З9Н-флуорен-9-ілметил 4-(3-(2-К(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетил|-4- оксохіназолін-б-іл|піперазин-1-карбоксилату (проміжна сполука А-5) (30 мг, 0,044 ммоль) в безводному ДМФА (1 мл) додавали розчин метанаміну (2 мл, 16,0 ммоль; 8,0 М розчин в етанолі; (СА Мо 74-89-5)) і продовжували перемішувати при к.т. протягом ночі. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і повторно розчиняли в безводному ТГФф (2 мл). До цього розчину додавали 2-ізоціанатопропан (4,7 мг, 0,055 ммоль; |(СА5 Ме 1795-48-81) в атмосфері азоту і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі. Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил -- вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (5,7 мг, 25 96). МО: т/е - 531,2 МАНІ".
Приклади 83-87
Згідно способу, описаному для синтезу прикладу 82, сполуки додаткових прикладів одержували з 9Н-флуорен-9-ілметил 4-І3-(2-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно)|-2-оксоетил|)-4- оксохіназолін-б-іл|піперазин-1-карбоксилату (проміжна сполука А-5) і відповідного ізонітрилу, як зазначено в таблиці 6. Результати зібрані в таблиці 6 і включають приклади 83-87.
Таблиця 6
Ме | /////// Назваіструктурасполухи |Вихідніречовини.// | МС
М-Циклопропіл-4-(3-(2-((3,4-дихлорфеніл)метиламіно|- | ЗН-Флуорен-9-ілметил 4- 2-оксоетил|-4-оксохіназолін-6-іл|Іпіперазин-1- ІЗ-(2-((3,4-дихлорфеніл) карбоксамід метиламіно|-2-оксоетилі- о 4-оксохіназолін-6- іл|піперазин-1- ІМАНІ 83 ша Ге! Н сі карбоксилат (проміжна | 529,2
Н См М сполука А-5) і ей СІ ізоціанатоцикло
Фо о пропан (СА Ме 4747- 72-21)
Таблиця 6
Ме | Назва і структура сполуки
М-Циклопентил-4-І3-(2-((3,4-дихлорфеніл)метиламіно)- | "УН-Флуорен-9-ілметил 4- 2-оксоетил|)-4-оксохіназолін-б-іл|піперазин-1- (З-2-(З,4-дихлорфеніл) карбоксамід метиламіно|-2-оксоетилі- о 4-оксохіназолін-6- ва че ре | іл|піперазин-1- (Мен
М МУ Ге. СО карбоксилат (проміжна | 557,3
Н й -
М М сполука А-5) і що Мт сі ізоціанатоцикло м о пентан (САБ Ме 4747-71- 1) 4-(3-(2-(3,4-Дихлорфеніл)метиламіно)|-2-оксоетил|-4- | ОН-Флуорен-9-ілметил 4- оксохіназолін-б-іл|-М-(2-метоксіетил)піперазин-1- ІЗ-(2-(3,4-дихлорфеніл) карбоксамід метиламіно|-2-оксоетилі|- (в) 4-оксохіназолін-6- ІМаНЕ 85 ли о СІ іл)піперазин-1- 573
Н Нн карбоксилат (проміжна
См м сі сполука А-5) і 1- є) ізоціанато-2-метоксієтан
М ((САБ5 Мо 42170-95-61|) 4-І3-(2-((3,4-Дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетил|-4- | ЗН-Флуорен-9-ілметил 4- оксохіназолін-6б-іл|-М-(3,5-диметил-1, ,2-оксазол-4- ІЗ-(2-(З,4-дихлорфеніл) іл)упіперазин-1-карбоксамід метиламіно)|-2-оксоетил|- о 4-оксохіназолін-6-
М о іл|піперазин-1- (МАНІ
Х така о СІ карбоксилат (проміжна | 584,3 нд ве сполука А-5) і 4-
Мт СІ ізоціанато-3,5-диметил-
А о 1,2-оксазол (САЗ Мо
М 131825-41-7)) 4-І93-(2-((3,4-Дихлорфеніл)метиламіно)-2-оксоетил|-4- | он-Флуорен-9-ілметил 4- оксохіназолін-6-іл|-М-піридин-З-ілпіперазин-1- (3-(2-(3,4-дихлорфеніл) карбоксамід метиламіно|-2-оксоетилі|- ж. Ге! 4-оксохіназолін-6- Мене 87 пф СІ іл|Іпіперазин-1- ІМ'к 4 так як о Н карбоксилат (проміжна 966,2
См м сі сполука А-5) і 3-
А о ізоціанатопіридин (СА
М Мо 15268-31-21)
Приклад 88
М-(3,4-Дихлорфеніл)метил|-2-(6-(4-метилсульфонілпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3- іл|Ідвцетамід оо т. сі р -
М СІ є 8
До розчину З9Н-флуорен-9-ілметил 4-(3-(2-К(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетил|-4- оксохіназолін-б-іл|піперазин-1-карбоксилату (проміжна сполука А-5) (15 мг, 0,022 ммоль) в безводному ДМФА (1 мл) додавали розчин метанаміну (2 мл, 16,0 ммоль; 8,0 М розчин в етанолі; (СА Мо 74-89-5)) і продовжували перемішувати при к.т. протягом ночі. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і повторно розчиняли в безводному ДМФА (1 мл). Триетиламін (30 мкл, 0,22 ммоль) і метансульфонілхлорид (4,9 мг, 0,088 ммоль; |СА5 Мо 124-63-0Ї) додавали і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі в атмосфері азоту.
Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (5,6 мг, 50 9). МС: т/е - 524,2 МАНІ.
Приклади 89-92
Згідно способу, описаному для синтезу прикладу 88, сполуки додаткових прикладів одержували з 9Н-флуорен-9-ілметил 4-І3-(2-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно)|-2-оксоетил|)-4- оксохіназолін-б-іл|піперазин-1-карбоксилату (проміжна сполука А-5) і 9ЗН-флуорен-9-ілметил 4-
ІЗ-(2-К3,4-дихлорфеніл)метил-метиламіно |-2-оксоетил|-4-оксохіназолін-6-іл|піперазин-1- карбоксилату (проміжна сполука А-6), і відповідного сульфонілхлориду, як зазначено в таблиці 7. Результати зібрані в таблиці 7 і включають приклади 89-92.
Таблиця 7
Ме | ////// Назваіструктурасполукми |Вихідніречовини.//-/ | МС 2-І6--4-Диклопентилсульфонілпіперазин-1-іл)-4- 9Н-Флуорен-9-ілметил 4- оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4- ІЗ-(2-(З,4-дихлорфеніл) дихлорфеніл)метиліацетамід метиламіно)|-2-оксоетил|- ро 4-оксохіназолін-6- тд. сі іл|Іпіперазин-1- ІМААНЕ"
СТ Кк о ве карбоксилат (проміжна 578,3
См М сполука А-5) і
М СІ циклопентан
А (6) сульфонілхлорид (СА
М Ме 26394-17-21) 2-І|І6-(4-Циклогексилсульфонілпіперазин-1-іл)-4- 9Н-Флуорен-9-ілметил 4- оксохіназолін-3-іл|-М-|(3,4- (3-(2-((З,4-дихлорфеніл) дихлорфеніл)метиліІацетамід метиламіно) 2-оксоетил)- ро 4-оксохіназолін-6- й сі іл|піперазин-1- ІМАНІ
СУ МИ Ге! в карбоксилат (проміжна 592,3
С м М сполука А-5) і тр СІ циклогексан щ о сульфонілхлорид (СА5
Мо 4837-38-11) 2-І(6-(4-Циклопропілсульфонілпіперазин-1-іл)-4- ЗН-Флуорен-З-ілметил 4- оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4-дихлорфеніл)метилі|-М- 328, дихлорфеніл) метилацетамід ' метил-метиламіно|-2- оксоетилі|-4- о, ум; оксохіназолін-6- ІМеНЕ 91 5. СІ іл|Іпіперазин-1- хх ІФ о фе карбоксилат (проміжна 564,2 сполука А-6) і
Су сі циклопропан
М сульфонілхлорид (СА5
Мо 139631-62-21) бо
Таблиця 7
Ме | Назва і структура сполуки 2-І6-(4-(Циклобутилметилсульфоніл)піперазин-1-іл|-4- ЗН"Флуорен-З-ілметил 4- : ін-З-іЛІ-М-1(3, А . М ІЗ-(2-(З,4-дихлорфеніл) оксохіназолін- -іл|-М-((3,4-дихлорфеніл)метил|д|-М- метил-метиламіноЇ-2-
Метилавєтвмя оксоетилі-4-
ФІ, оксохіназолін-6- й 92 ча о СІ | іл|Іпіперазин-1- рої ф: фе карбоксилат (проміжна '
М сі сполука А-6) і
Со ще циклобутилметансульфо
М нілхлорид (СА Мо 1220695-06-6))
Приклад 93
Метил 2-І4-(3-(2-К(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетил|-4-оксохіназолін-б-іл|піперазин-1- іл|Іацетат
Ге) СІ
Соу сі
Ти й
До розчину З9Н-флуорен-9-ілметил 4-(3-(2-К(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетил|-4- оксохіназолін-б-іл|піперазин-1-карбоксилату (проміжна сполука А-5) (58 мг, 0,085 ммоль) в безводному ДМФА (1 мл) додавали розчин метанаміну (2 мл, 16,0 ммоль; 8,0 М розчин в етанолі; (СА Мо 74-89-5)) і продовжували перемішувати при к.т. протягом ночі. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і повторно розчиняли в безводному ТГФф (4 мл). До цього розчину додавали Ман (6,8 мг, 0,17 ммоль; 60 95 дисперсія в мінеральному маслі) і реакційну суміш перемішували при к.т. Через 45 хвилин додавали метил 2-бромацетат (19,5 мг, 0,13 ммоль; |(СА5 Ме 96-32-2)1) і продовжували перемішувати реакційну суміш при к.т. протягом ночі. Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (4,6 мг, 10 905). МС: т/е - 518,2 МАНІ.
Приклад 94
М-(3,4-Дихлорфеніл)метилі|-2-І16-(4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|Ідвцетамід но СІ -и су ую
Ти й
До розчину З9Н-флуорен-9-ілметил 4-(3-(2-К(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетил|-4- оксохіназолін-б-іл|піперазин-1-карбоксилату (проміжна сполука А-5) (30 мг, 0,044 ммоль) в безводному ДМФА (1 мл) додавали розчин метанаміну (2 мл, 16,0 ммоль; 8,0 М розчин в етанолі; (СА Мо 74-89-5)) і продовжували перемішувати при к.т. протягом ночі. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і повторно розчиняли в безводному ТГФф (2 мл). До цього розчину додавали 2-гідроксіацетальдегід (4,0 мг, 0,066 ммоль; |(ІСАЗ Мо 141-46-81) і оцтову кислоту (4 мкл, 0,066 ммоль) в атмосфері азоту і реакційну суміш перемішували при к.т.
Через 45 хвилин додавали ціаноборгідрид натрію (4,1 мг, 0,066 ммоль; |(СА5 Мо 25895-60-7|) і реакційну суміш продовжували перемішувати при к.т. протягом ночі. Очищення за допомогою
Зо препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (2,5 мг, 12 95). МС: т/е - 490,2
ІМ-АНІ".
Приклади 95-103
Згідно способу, описаному для синтезу прикладу 94, сполуки додаткових прикладів одержували з 9Н-флуорен-9-ілметил 4-І3-(2-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно)|-2-оксоетил|)-4- оксохіназолін-б-іл|піперазин-1-карбоксилату (проміжна сполука А-5) і відповідного альдегіду, як зазначено в таблиці 8. Результати зібрані в таблиці 8 і включають приклади 95-103.
Таблиця 8
Ме | Назва і структура сполуки
І 9Н-Флуорен-9-ілметил 4-
М-((3,4-Дихлорфеніл)метил)-2-І(6-(4-(2,3- (3-(2-(3,4-дихлорфеніл) дигідроксипропіл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- метиламіно|-2-оксоетилі|- іл)ацетамід 4-оксохіназолін-6- но СІ іл|піперазин-1- ІМАНІ ле. о нн карбоксилат (проміжна | 520,2 но См ие ай СІ сполука А-5) і 2,3- 4 о дигідрокси
М пропаналь (САБ Мо 56- 82-61) й й 9Н-Флуорен-9-ілметил 4- 2-І6-(4--"Циклобутилметил)піперазин-1-іл|-4- (3-(2-((3,4-дихлорфеніп) оксохіназолін-З-ілІ-М-((8,4-. метиламіно)|-2-оксоетил|- дихлорфеніл)метилі|ацетамід 4-оксохіназолін-6-
СІ іл|піперазин-1- ІМАНІ г о фе карбоксилат (проміжна | 514,3
См ие й СІ сполука А-5) і
А о циклобутан
М карбальдегід (СА Мо 2987-17-91) й 9Н-Флуорен-9-ілметил 4-
М-(3,4-Дихлорфеніл)метил|-2-(4-оксо-6-(І4-(оксолан-3- (3-(2-(3,4-дихлорфеніл) ілметил)піперазин-1-іл)хіназолін-3-іліацетамід метиламіної|-2-оксоетилі-
СІ 4-оксохіназолін-6- Й 97 "МО о в іл|Іпіперазин-1- од
См и ай СІ карбоксилат (проміжна ' 2 є) сполука А-5) і оксолан-3-
М карбальдегід (СА Мо 79710-86-41)
І 9Н-Флуорен-9-ілметил 4-
М-(3,4-Дихлорфеніл)метилі|-2-(6-(4-(оксан-4- ІЗ-(2-(3,4-дихлорфеніл) ілметил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|Іацетамід | метиламіно|-2-оксоетил|-
СІ 4-оксохіназолін-6- й
С, о С іл|Іпіперазин-1- ма о См м СІ карбоксилат (проміжна " 4 Ге! сполука А-5) і оксан-4-
М карбальдегід (СА Ме 50675-18-81|)
Таблиця 8
Ме | ////// Назваіструктурасполукми |Вихіднісполуки.// | МС
І І 9Н-Флуорен-9-ілметил 4-
М-(3,4-Дихлорфеніл)метил)|-2-(6-І4-((1-метилпірол-2- | (3-(2-((3,4-дихлорфеніл) ілуметил|піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іліацетамід метиламіно|-2-оксоетилі|-
М сі 4-оксохіназолін-6-
М іл|піперазин-1- ІМАНЕ
Я Ге) нг карбоксилат (проміжна | 539,3 т СІ сполука А-5) і 1-
Со о метилпірол-2-
М карбальдегід (СА Мо 1192-58-11)
М-((3,4-Дихлорфеніл)метил)-2-(6-І4-(1Н-імідазол-2- ЗН-Флуорен-9-ілметил 4- ілметил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іліацетамід | (З-(2-(3,4-дихлорфеніл)
Н метиламіно|-2-оксоетилі-
СІ 4-оксохіназолін-6- Й 100 а о Н іл|піперазин-1- о
Х М См М карбоксилат (проміжна ' тр СІ сполука А-5) і 1Н-
Фе о імідазол-2-карбальдегід (САБ Мо 10111-08-71)
М-((3,4-Дихлорфеніл)метил)-2-(6-І4-(1Н-імідазол-5- ЗН-Флуорен-9-ілметил 4- ілметил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іліацетамід | ІЗ-2-(З,4-дихлорфеніл)
Н метил но вгокооетилі.
СІ -оксохіназолін-6- Й 101 От о Н іл|іпіперазин-1- щі
М См М М сі карбоксилат (проміжна '
А тр сполука А-5) і 1Н-
М о) імідазол-5-карбальдегід (САБ Мо 3034-50-21) 3-((4-(3-(2-К(3,4-Дихлорфеніл)метиламіно |-2-оксоетил/і- | ОЗН-Флуорен-9-ілметил 4- 4-оксохіназолін-б-іл|піперазин-1-іл|метил|фуран-2- ІЗ-(2-(З,4-дихлорфеніл) карбонова кислота метиламіно|-2-оксоетилі-
Ге! 4-оксохіназолін-6- 102 но іл|піперазин-1- (МАНІ с М о СІ карбоксилат (проміжна | 568,3 о ЩЕ в сполука А-5) і 3-
СОУ СІ формілфуран-2-
А о карбонова кислота (СА
М Ме 29182-07-81)
Таблиця 8
Ме | Назва і структура сполуки , 9Н-Флуорен-9-ілметил 4-
М-((3,4-Дихлорфеніл)метил)|-2-(6-І4-(2,4-диметил-1,3- | Г3-(2-((3,4-дихлорфеніл) оксазол-5-іл)метил|піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- метиламіно|-2-оксоетилі- іл)ацетамід 4-оксохіназолін-6- (Ф) СІ іл|Іпіперазин-1- ІМАНГ 103 -1 МИ о в карбоксилат (проміжна | 555,3
М що, М М Сі | сполука А-5) і 2,4- р о диметил-1,3-оксазол-5-
М карбальдегід (СА Мо 69062-86-81)
Приклад 104 2-І6-(4--"Циклопропілметил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метилі|-
М-метилацетамід ово
Соу СІ
Ти й
До розчину 9Н-флуорен-9-ілметил 4-І3-(2-(3,4-дихлорфеніл)метил-метиламіно|-2-оксоетилі- 4-оксохіназолін-б-іл|Іпіперазин-1-карбоксилату (проміжна сполука А-6) (37 мг, 0,054 ммоль) в безводному ДМФА (1 мл) додавали розчин метанаміну (2 мл, 16,0 ммоль; 8,0 М розчин в етанолі; (СА Мо 74-89-5)) і продовжували перемішувати при к.т. протягом ночі. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і повторно розчиняли в ацетонітрилі (1,5 мл). До цього розчину додавали бромметилциклопропан (11,0 мг, 0,081 ммоль; |СА5 Мо 7051- 34-51) і карбонат калію (30 мг, 0,22 ммоль) і реакційну суміш нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання до 120"С протягом 15 хвилин. Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (2,1 мг, 8 95). МС: т/е - 514,3 МАНІ.
Приклади 105 і 106
Згідно способу, описаному для синтезу прикладу 104, сполуки додаткових прикладів одержували з 9Н-флуорен-9-ілметил 4-І(3-(2-(3,4-дихлорфеніл)метил-метиламіно|-2-оксоетилі|- 4-оксохіназолін-б-іл|піперазин-і-карбоксилату (проміжна сполука А-6) і відповідного алкілброміду, як зазначено в таблиці 9. Результати зібрані в таблиці 9 і включають приклади 105 і 106.
Таблица 9
Ме | Назва і структура сполуки
І 9Н-Флуорен-9-ілметил 4-
М-(3,4-Дихлорфеніл)метилі|-2-(6-|(4-(2- (3-(2-((З,4-дихлорфеніл) метоксіетил)піперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М- | метил-метиламіно|-2- метилацетамід оксоетилі|-4- (о) СІ оксохіназолін-6- ІМАНІ -и 1051 МУ с; в іл|іпіперазин-1- 518,3
ЩО; м СІ карбоксилат (проміжна 2 о сполука А-6) і 1-бром-2-
М метоксіетан (СА Мо 6482-24-21)
Таблица 9
Ме | Назва і структура сполуки 9Н-Флуорен-9-ілметил 4-
М-((3,4-Дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-|6-(4-(оксетан- | ІЗ-(2-((3,4-дихлорфеніл)
З-ілметил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- метил-метиламіно|-2- іл|ацетамід оксоетил)-4- сі оксохіназолін-6- ІМеНЕ 106 ша о | ілІіпіперазин-1- 530 З о) См М карбоксилат (проміжна ; м СІ сполука А-б) і 3- м в) (бромметил) оксетан (СА Мо 1374014-30-8))
Приклад 107
М-(3,4-Дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-І(6-(4-(2-(метиламіно)-2-оксоетилі|піперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|Іацетамід
Н ото
М й
До розчину 9Н-флуорен-9-ілметил 4-І3-(2-(3,4-дихлорфеніл)метил-метиламіно|-2-оксоетилі- 4-оксохіназолін-б-іл|Іпіперазин-1-карбоксилату (проміжна сполука А-6) (37 мг, 0,054 ммоль) в безводному ДМФА (1 мл) додавали розчин метанаміну (2 мл, 16,0 ммоль; 8,0 М розчин в етанолі; (СА Мо 74-89-5)) і продовжували перемішувати при к.т. протягом ночі. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і повторно розчиняли в безводному ДМФА (1,5 мл). До цього розчину додавали ДІПЕА (38 мкл, 0,22 ммоль) і 2-хлор-М-метилацетамід (11,6 мг, 0,11 ммоль; |(ІСАБ Мо 96-30-0Ї) ії реакційну суміш нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання до 100"С протягом 10 хвилин. Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (16,4 мг, 57 9о). МС: т/е - 531,3 (МАНІ.
Приклади 108-112
Згідно способу, описаному для синтезу прикладу 107, сполуки додаткових прикладів одержували з 9Н-флуорен-9-ілметил 4-І(3-(2-(3,4-дихлорфеніл)метил-метиламіно|-2-оксоетилі|- 4-оксохіназолін-б-іл|піперазин-і-карбоксилату (проміжна сполука А-6) і відповідного алкілхлориду, як зазначено в таблиці 10. Результати зібрані в таблиці 10 і включають приклади 108-112.
Таблиця 10 шт Назва і структура сполуки
М-(3,4-Дихлорфеніл)метилі-2-І(6-(4-(2- . (диметиламіно)-2-оксоетилі|піперазин-1-іл|-4- зоре тілметнл 4-ІВ- оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетамід 2-(З,4-дихлорфеніл) метил-метиламіно|-2- 108 ц СІ оксоетил|-4-оксохіназолін-6б- | (МАНІ її ЗОМ Ге; | іл|піперазин-1-карбоксилат | 545,3
Ге) См М (проміжна сполука А-6) і 2- м СІ хлор-М,М-диметилацетамід 2 о ((САБ5 Мо 2675-89-01)
М
Таблиця 10
Ме | Назва і структура сполуки
М-(3,4-Дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6- оН-Флуорен-О-ілметил 4-(3-
І4-(2-оксо-2-(пропан-2-іламіно)етил|піперазин-1- (2-((3,4-дихлорфеніл) іл)хіназолін-3-іл|Іацетамід метил-метиламіної|-2- 109 М сі оксоетил)|-4-оксохіназолін-6- | (МАНІ то ЗМ (о) | іл|піперазин-1-карбоксилат | 559,3
Ге) См М М сі (проміжна сполука А-6) і 2-
Ме хлор-М-пропан-2-ілацетамід мо ((СА5 Ме 2895-21-5))
М-(3,4-Дихлорфеніл)метилі-2-І(6-(4-(2- І (діетиламіно)-2-оксоетил|піперазин-1-іл|-4- 9Н-Флуорен-9-ілметил 4-І3- оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетамід (2-(8,4-дихлорфеніл) метил-метиламіно|-2- 110 т оксоетил|-4-оксохіназолін-6б- | (МАНІ и о СІ | іл|піперазин-1-карбоксилат | 573,3 о См ве (проміжна сполука А-6б) і 2-
Мт СІ | хлор-М,М-діетилацетамід
Ф о (ІСАВ Ме 2315-36-8))
М-(3,4-Дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-І16-|4-(2- й морфолін-4-іл-2-оксоетил)піперазин-1-іл|-4- ЗН-Флуорен-9-ілметил 4-|3- оксохіназолін-3-іл|іацетамід (2-(8,4-дихлорфеніл) метил-метиламіно|-2- 114 о оксоетил|-4-оксохіназолін-6- | (МАНІ. ут о СІ | іл|піперазин-1-карбоксилат | 587,3 о См ве (проміжна сполука А-6) і 2- тр СІ | хлор-1-морфолін-4-ілетанон
Мо ((СА5 Ме 1440-61-5)) 2-І6-(4-(2-Аніліно-2-оксоетил)піперазин-1-іл|-4- оН-Флуорен-9-ілметил 4-|3- оксохіназолін-3-іл|-М-(З3,4-дихлорфеніл)метилі|- (2-(3,4-дихлорфеніл)
М-метилацетамід метил-метиламіно!|-2- 112 М сі оксоетил)-4-оксохіназолін-6- | ІМЕНІ"
ЗИМ (о) | іл|Іпіперазин-1-карбоксилат | 593,3
Ге) См М М сі (проміжна сполука А-6) і 2- ме хлор-М-фенілацетамід (СА
М Ме 587-65-5|)
Приклад 113
М-К2-Хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-(6-(4-(оксетан-3-карбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|Ідвцетамід (Фе) г) Ї М й тету р; (Ф) СІ
М
До розчину //2-І6-І4--9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|цтової кислоти (проміжна сполука А-1; |(ІСАБ Мо 269078-82-21) (50 мг, 0,098 ммоль) в безводному ДХМ (2 мл) додавали ТБТУ (47,2 мг, 0,15 ммоль; |ІСА5 Мо 125700-67-6Ї) і ДІПЕА (50 мкл, 0,29 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали 4-(амінометил)-3З-хлорбензонітрил (20,4 мг, 0,12 ммоль; |(СА5 Ме 202521-97-91|) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 90 хвилин.
Додавали розчин метанаміну (2 мл, 16,0 ммоль; 8,0 М розчин в етанолі; |(САЗ Мо 74-89-5|) і продовжували перемішувати при к.т. протягом ночі. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і повторно розчиняли в безводному ДМФА (2 мл). До цього розчину додавали ДІПЕА (50 мкл, 0,29 ммоль), ТБТУ (47,2 мг, 0,15 ммоль; |ІСАБ Мо 125700-67-61) і оксетан-З-карбонову кислоту (7,0 мкл, 0,098 ммоль; |ІСА5 Мо 114012-41-81) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 годин в атмосфері азоту. Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини (20 мг, 39 95). МС: т/е - 521,3 (МАНІ.
Приклад 114
М-КЗ-Хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-І(4-(оксолан-3-ілметил)піперазин-1- іл)хіназолін-3-іл|Іацетамід
СМ
САДАХ
Согу СІ 45
До розчину //2-І6-І4--9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|цтової кислоти (проміжна сполука А-1; |(ІСАБ Мо 269078-82-21) (50 мг, 0,098 ммоль) в безводному ДХМ (2 мл) додавали ТБТУ (47,2 мг, 0,15 ммоль; |ІСА5 Мо 125700-67-6Ї) і ДІПЕА (50 мкл, 0,29 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали 2-хлор-4-(метиламінометил)бензонітрилу гідрохлорид (26,7 мг, 0,12 ммоль; приклад 56, стадія А) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 90 хвилин. Додавали розчин метанаміну (2 мл, 16,0 ммоль; 8,0 М розчин в етанолі;
ІСАБ Ме 74-89-5І) і продовжували перемішувати при к.т. протягом ночі. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і повторно розчиняли в метанолі (2 мл). До цього розчину додавали оксолан-3-карбальдегід (27 мкл, 29,4 мг, 0,15 ммоль; 50 масс. 95 розч. в воді;
ІСА5 Ме 79710-86-4Ї) і оцтову кислоту (9 мкл, 0,15 ммоль) в атмосфері азоту і реакційну суміш перемішували при к.т. Через 45 хвилин додавали ціаноборгідрид натрію (9,2 мг, 0,15 ммоль;
Зо ІСА5 Ме 25895-60-7|) і реакційну суміш продовжували перемішувати при к.т. протягом ночі.
Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, додавали насич. водн. розчин гідрокарбонату натрію (20 мл) і водн. фазу екстрагували ДХМ (З х 20 мл). Об'єднані органічні фази сушили над М950О5 і концентрували при зниженому тиску. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при елююванні градієнтом 0 до 4
Фо метанолу - ДХМ і кристалізація з метанолу давали зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (25 мг, 48 95). МС: т/е - 535,4 МАНІ.
Приклад 115
М-К4-Хлор-3-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-І(4-(оксолан-3-ілметил)піперазин-1- іл)хіназолін-3-іл|Іацетамід
СІ
«у АХА соду 2 (Ф)
М
За аналогією зі способом, описаним для одержання М-((3-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М- метил-2-І4-оксо-6-(4-(оксолан-3з-ілметил)піперазин-1-ілі)хіназолін-3-ілІіацетаміду (Приклад 114), замінюючи 2-хпор-4-(метиламінометил)бензонітрилу гідрохлорид 2-хлор-5- (метиламінометил)бензонітрилу гідрохлоридом (приклад 57, стадія А). Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при елююванні градієнтом 0 до 4 до метанолу - ДХМ давало вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла (26 мг, 50
Фо). МС: т/е - 535,3 |М--НІ "У.
Приклад 116 2-І|І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метилі/д-М- етилацетамід о) ре с
САДАХ що; м СІ 65
ІА) Ч-(3,4-Дихлорфеніл)метилі|етанаміну гідрохлорид
Мн
НС
СІ
СІ
До розчину 3,4-дихлорбензальдегіду (1,0 г, 5,71 ммоль; |ІСА5 Мо 6287-38-31) і етанаміну (5,71 мл, 11,4 ммоль; 2,0 М розчин в ТГФ; |(САБ Мо 75-04-7|) в ізопропанолі (12 мл) додавали оцтову кислоту (0,34 мл, 5,71 ммоль) в атмосфері азоту і реакційну суміш перемішували при к.т. Через 45 хвилин додавали ціаноборгідрид натрію (0,72 г, 5,71 ммоль; |ІСА5 Мо 25895-60-7|) і реакційну суміш продовжували перемішувати при к.т. протягом ночі. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, додавали ЕАс (50 мл) і органічну фазу екстрагували 0,1
М водн. розчином НОСІ (3 х 20 мл). Об'єднані водні фази доводили до рН 14, додаючи твердий
Маон, і водн. фазу екстрагували ЕЮАс (3 х 100 мл). Об'єднані органічні фази сушили над
Маз5ох і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт реакції розчиняли в діоксані (50 мл) і обробляли 4 М НСІ в діоксані (20 мл). Білий осад відфільтровували, промивали МТ'БЕ (30 мл) і сушили у високому вакуумі. Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини (0,95 г, 69 90). МС: т/е - 204,0 І(М.--НІ".
ІВІ 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|-М-етил- ацетамід в) ре сі
САДАХ
См м СІ 45
До суспензії метил 2-І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3З-іліацетату (проміжна сполука А-7) (50 мг, 0,15 ммоль) і М-(3,4-дихлорфеніл)метил|етанаміну гідрохлориду (38,1 мг, 0,16 ммоль) в безводному ТГФ (2 мл) додавали аддукт біс(триметилалюміній)-1,4- діазабіцикло|2.2.2|октан (44,7 мг, 0,17 ммоль; |САБ Мо 137203-34-0Ї) в атмосфері азоту і реакційну суміш нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання до 1307"С протягом 1 години. Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (7,6 мг, 10 95). МС: т/е - 516,3 МАНІ.
Приклад 117 2-І|І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|-М-пропан-2- ілацетамід 9)
АЖ сі ми є) СХ поря г (9)
Коо) М
ІА) ІЧ-К(3,4-Дихлорфеніл)метил|пропан-2-аміну гідрохлорид
Мн
НСІ
(7
СІ
За аналогією зі способом, описаним для одержання М-І((3,4-дихлорфеніл)метил|єтанаміну гідрохлориду (приклад 116, стадія А), замінюючи етанамін 2-пропанаміном (СА Ме 75-31-01).
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини (1,10 г, 73 95). МС: т/е - 218,1 МАНІ".
ІВІ 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З3,4-дихлорфеніл)метил|д|-М- ізопропіл-ацетамід
Ф) ре сі
М о ві що; м сі мо
За аналогією зі способом, описаним для одержання 2-І(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4- оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|-М-етил-ацетаміду (приклад 116, стадія В), замінюючи М-КЗ,4-дихлорфеніл)метил|етанаміну гідрохлорид М-К3,4- дихлорфеніл)метил|пропан-2-аміну гідрохлоридом. Очищення за допомогою препаративної
ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (7,9 мг, 10 95). МС: т/е - 530,3 (МАНІ.
Приклад 118 2-І|І6-(4-Ацетил-1,4-діазепан-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|ацетамід
Ге) СІ
НААН и Ми сі 5
До розчину 2-І(6-(4-(9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|оцтової кислоти (одержаної, як описано в Ш5З2010/0069307А1, стор. 12; |ІСА5 Ме 1217190-17- 21) (50 мг, 0,095 ммоль) в безводному ДМФА (0,5 мл) додавали ТБТУ (45,9 мг, 0,14 ммоль; |ІСА5
Мо 125700-67-6Ї) ії ДІПЕА (50 мкл, 0,29 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали (3,4- дихлорфеніл)метанамін (20,1 мг, 0,11 ммоль; |САБ Мо 102-49-8Ї) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 5 годин. Додавали розчин метанаміну (60 мкл, 0,48 ммоль; 8,0
М розчин в етанолі; |(ІСАБ Ме 74-89-5)) і продовжували перемішувати при к.т. протягом ночі.
Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і повторно розчиняли в безводному ДМФА (0,5 мл). Додавали ДІПЕА (50 мкл, 0,29 ммоль) і ацетилхлорид (34 мкл, 0,48 ммоль; |(САБ Мо 368426-73-7|) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 16 годин в атмосфері азоту. Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді світло- жовтої твердої речовини (17,7 мг, 37 90). МС: т/е - 463,3 (М--НІ".
Приклади 119-127
Згідно способу, описаному для синтезу прикладу 118, сполуки додаткових прикладів одержували з 2-І6-(4--9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|оцтової кислоти (одержаної, як описано в Ш5З2010/0069307А1, стор. 12; |ІСА5 Ме 1217190-17- 21) і 2-І6-(1-"9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніл)-4-піперидил|-4-оксохіназолін-3-іл|оцтової кислоти (проміжна сполука А-8), і відповідної амінної проміжної сполуки, як зазначено в таблиці 11.
Результати зібрані в таблиці 11 і включають приклади 119-127.
Таблиця 11
Ме | Назва і структура сполуки 2-І|І6-(4-Ацетил-1,4-діазепан-1-іл)-4-оксохіназолін-3- ілі М-Т4- : : 2-І6-(4--9Н-Флуорен-9- ілІ-М-К(4-«(трифторметил)феніл|метилі|ацетамід ілметоксикарбон
Б ово іл)-1,А-діазепан-1-ілі4-
Ге) оксохіназолін-3-іл|оцтова | (М-ААНІ" 119 У. т о сут
М Н кислота і (4- 502,2 м, М (трифторметил)
ХМ й феніл|метанамін (СА Мо м о 3300-51-41) 2-І|І6-(4-Ацетил-1,4-діазепан-1-іл)-4-оксохіназолін-3- ПА ян ілІ|-М-(З-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метилацетамід іл)-1,4-діазепан-1-іл|-4-
Ге) СМ оксохіназолін-3-іл|оцтова Й 120 У о ше кислота і 2-хлор-4- щд що м СІ (метиламіно ; я о метил)
М бензонітрилу гідрохлорид (приклад 56, стадія А) 2-І6-(4-Ацетил-1,4-діазепан-1-іл)-4-оксохіназолін-3- ав Но пуорен-в- ілІ-М-К4-хлор-3-ціанофеніл)метил|-М-метилацетамід |; кар А іл) сі іл)-1,4-діазепан-1-іл|-4- (в) оксохіназолін-3-іл|оцтова Й 121 УК о | їх кислота і 2-хлор-5- щд
М му СМ | (метиламіно '
А є) метил)
М бензонітрилу гідрохлорид (приклад 57, стадія А) 2-І6-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М-| 2-(6-(1-(9Н-Флуорен-9-
КЗ,4-дихлорфеніл)метил|ацетамід ілметоксикарбон (6) іл)-4-піперидилі/-4-
СІ оксохіназолін-3-іл|оцтова Й 122 рак Ф) Н кислота (проміжна роз
М сполука А-8) і (3,4- '
Мт С дихлорфеніл) ру метанамін (СА Мо 102-
М о 49-8|)
Таблиця 11
Ме | Назва і структура сполуки 2-І6-(1 -Ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-9-іл|-М- 2-І6-(1-"9Н-Флуорен-9- ((4-«трифторметил)феніл|метилі|ацетамід ілметоксикарбон (Ф) Е Е іл)-А-піперидил/-4- оксохіназолін-3-іл|оцтова Й 123 рак (е,; Н Е | кислота (проміжна пд
М сполука А-8) і (4- й
Мт (трифторметил) м А о феніл|метанамін (СА Ме 3300-51-4|) 2-І|І6-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-З3-іл|-М- ((3,4-дихлорфеніл)метилі|-М- 2-І6-1-(9Н-Флуорен-9- метилацетамід ілметоксикарбон о іл)-4-піперидилі/|-4- оксохіназолін-3-іл|оцтова ІМеНЕ 124 ре о СІ | кислота (проміжна БО ? фі сполука А-8) і 1-(3,4- дихлорфеніл)-М- ме що метилметанамін (СА Мо 27 5635-67-61)
М
2-І6-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М- | 2-16-1-(9Н-Флуорен-9-
І((З-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метилацетамід ілметоксикарбон
Те) іл)-4-піперидилі/|-4- оксохіназолін-3-іл|оцтова 125 рі о СМ | кислота (проміжна (МАНІ ц сполука А-8) і 2-хлор-4- | 492,2 (метиламіно ще сі метил)бензонітрилу
М о) гідрохлорид (приклад 56, стадія А) 2-І6-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М- | 2-16-1-(9Н-Флуорен-9- ((4-хлор-3-ціанофеніл)метил|-М-метилацетамід ілметоксикарбон о іл)-4-піперидилі/|-4- оксохіназолін-3-іл|оцтова 126 рі о СІ (| кислота (проміжна (МАНІ ц сполука А-8) і 2-хлор-5- | 492,2 (метиламіно ме см метил)бензонітрилугідрох
М 9) да (приклад 57, стадія
Таблиця 11
Ме | Назва і структура сполуки 2-(6-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М- т м нн 4-ціано-3-фторфеніл)ме -М-метилацетамі (4-ціан фторфеніл)метил|-М-метилацетамід іл)-4-піперидилі-А- о оксохіназолін-3-іл|оцтова 127 ре о СМ кислота (проміжна (МАНІ фе сполука А-8) і2-фтор-4- 476,2 (метиламіно ме й метил)бензо м 9 нітрил (СА Ме 1565551- 88-31)
Приклад 128 2-І|І6-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-хлор-3-(трифторметокси)феніл метил|-М-метилацетамід (в)
ОА АЖО
М т о мо Ек
Е
ІА) 1-(4-Хлор-3-(«трифторметокси)феніл|-М-метил-метанамін
Мн
Е
Е во: - сі
До розчину 4-хлор-3-(трифторметокси)бензальдегіду (0,30 г, 1,34 ммоль; |ІСА5 Мо 886499-59- 8І) в метанолі (З мл) додавали метанамін (0,22 мл, 0,16 г, 1,74 ммоль; 33 мас. 95 розчин в ЕН;
ІСАБ Мо 74-89-51) і оцтову кислоту (0,10 мл, 1,74 ммоль). Після перемішування реакційної суміші при к.т. протягом 30 хвилин додавали ціаноборгідрид натрію (86 мг, 2,61 ммоль; |СА5 Мо 25895- 60О-7Ї) по частинам за 10 хвилин. Реакційну суміш продовжували перемішувати протягом 40 хвилин і потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Додавали 1 М розчин
Маон (50 мл) і водн. фазу екстрагували ДХМ (З х 50 мл). Об'єднані органічні фази сушили над
Ма5О і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт реакції одержували у вигляді безбарвного масла і безпосередньо використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення (70 мг, 22 90). МС: т/е - 240,1 ІМ.АНІ".
ІВІ 2-І6-(1-Ацетил-4-піперидил)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-хлор-3-(трифторметокси) феніл|метил|-М-метил-ацетамід (в)
ОА АЖО
М т о мо Ек й
За аналогією зі способом, описаним для одержання 2-І(6-(4-ацетил-1,4-діазепан-1-іл)-4- оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|ацетаміду (приклад 118), замінюючи 2-І(6-(4-(9Н- флуорен-9-ілметоксикарбоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-4-оксохіназолін-3З-іл|оцтову кислоту 2-І(6-(11-(9Н- флуорен-9-ілметоксикарбоніл)-4-піперидил|-4-оксохіназолін-З-ілміцтовою кислотою (проміжна сполука А-8) їі (3,4-дихлорфеніл)метанамін /1-(4-хлор-3-«-«трифторметокси)феніл|-М-метил- метанаміном, відповідно. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при елююванні градієнтом 0 до З 95 метанолу - ДХМ давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (38 мг, 73 95). МС: т/е - 551,2 (МАНІ.
Приклад 129
М-К(З-Хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-І(І4-(оксолан-3-ілметил)-1,4-діазепан- 1- іл)хіназолін-3-іл|Іацетамід
СМ
ААУ о Ми Со с о А о
М
До розчину 2-І(6-(4-(9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|оцтової кислоти (одержаної, як описано в Ш5З2010/0069307А1, стор. 12; |ІСА5 Ме 1217190-17- 21) (50 мг, 0,095 ммоль) в безводному ДМФА (0,5 мл) додавали ТБТУ (45,9 мг, 0,14 ммоль; |ІСА5
Мо 125700-67-6|) ії ДІПЕА (50 мкл, 0,29 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали 2-хлор-4- (метиламінометил)бензонітрилу гідрохлорид (23,9 мг, 0,11 ммоль; приклад 56, стадія А) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 5 годин. Додавали розчин метанаміну (60 мкл, 0,48 ммоль; 8,0 М розчин в етанолі; |(СА5 Мо 74-89-5)) ії продовжували перемішувати при к.т. протягом ночі. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і повторно розчиняли в метанолі (2 мл). До цього розчину додавали оксолан-3-карбальдегід (27 мкл, 29,4 мг, 0,15 ммоль; 50 мас. 95 розчин в воді; |ІСАБ Мо 79710-86-4Ї) і оцтову кислоту (9 мкл, 0,15 ммоль) в атмосфері азоту і реакційну суміш перемішували при к.т. Через 45 хвилин додавали ціаноборгідрид натрію (9,2 мг, 0,15 ммоль; |ІСАЗ Мо 25895-60-7|) і реакційну суміш продовжували перемішувати при к.т. протягом ночі. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, додавали насич. водн. розчин гідрокарбонату натрію (20 мл) і водн. фазу екстрагували
ДХМ (З х 20 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Мо5О5х і концентрували при зниженому тиску. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при елююванні градієнтом 0 до 5 96 метанолу - ДХМ давало вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла (19 мг, 36 95). МС: т/е - 549,3 (М.-НІ.
Приклад 130
М-К4-Хлор-3-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-І(І4-(оксолан-3-ілметил)-1,4-діазепан- 1- іл)хіназолін-3-іл|Іацетамід
СІ
СА АХА о Мч соку см о А о
М
За аналогією зі способом, описаним для одержання М-((3-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-
Зо метил-2-І(4-оксо-6-І(4-(тетрагідрофуран-З3-ілметил)-1,4-діазепан-1-іл)хіназолін-3-іл|Ііацетаміду (приклад 129), замінюючи 2-хлор-4-(метиламінометил)бензонітрилу гідрохлорид 2-хлор-5- (метиламінометил)бензонітрилу гідрохлоридом (приклад 57, стадія А). Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при елююванні градієнтом 0 до 5 до метанолу - ДХМ давало вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла (31 мг, 60
Фо). МС: т/е - 549,4 МАНІ".
Приклад 131
М-КЗ-Хлор-4-ціанофеніл)метилі|-2-І(6-1П1-(2-гідроксіацетил)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|- М-метилацетамід (в) м СІ є
До розчину М-|((З-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-піперидин-4-ілхіназолін-3- іллуацетаміду (проміжна сполука А-9) (27 мг, 0,056 ммоль) в безводному ДМФА (1,5 мл) додавали
ТБТУ (27 мг, 0,083 ммоль; |ІСА5 Ме 125700-67-6)Ї) ії ДІПЕА (50 мкл, 0,29 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали 2-гідроксіоцтову кислоту (5,1 мг, 0,067 ммоль; |САБ Мо 79-14-1|) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 18 годин. Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (10,7 мг, 38 95). МС: т/е - 508,3
ІМ-АНІ..
Приклади 132-142
Згідно способу, описаному для синтезу прикладу 131, сполуки додаткових прикладів одержували з М-(З-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-піперидин-4-ілхіназолін-3- іл)яацетаміду (проміжна сполука А-9) і відповдної карбонової кислоти, як зазначено в таблиці 12.
Результати зібрані в таблиці 12 і включають приклади 132-142.
Таблиця 12 шт Назва і структура сполука
М-КЗ-Хлор-4-ціанофеніл)метил)ц-2-І(6-11-(2- метоксіацетил)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М- М-((3-Хлор-4-ціанофеніл) метилацетамід метил|-М-метил-2-(4-оксо- о б-піперидин-4-ілхіназолін- , 132 ло. АК о СМмо | З-іл)ацетамід (проміжна ща
ЇХ сполука А-9) і 2- ик ай СІ метоксіоцтова кислота 8 о (СА Мо 625-45-61)
М
М-(З-Хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-(6-(11-(2- метоксипропаноїл)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-3- | М-А(З-Хлор-4-ціанофеніл) іл|-М-метилацетамід метил|-М-метил-2-(4-оксо- о б-піперидин-4-ілхіназолін-
З-іл)іуацетамід (проміжна ІМАНІ" 133 ша о ССС сполука А-9) і 2- 536,3
М метоксипропанова
Мт сі кислота (ІСАЗ Ме 4324-37- мо 21)
М-(З-Хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-(6-(11-(3- І І метоксипропаноїл)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-3- / М-(З-Хлор-4-ціанофеніл) іл|- М-метилацетамід метил|-М-метил-2-(4-оксо- о б-піперидин-4-ілхіназолін-
З-іл)іуацетамід (проміжна ІМАНІ" 134 кає АК о ва сполука А-9) і 3- 536,3
М метоксипропанова
Мт СІ кислота (САБ Ме 2544-06- мо 7)
М-(3-Хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6- (1-(2-пропан-2-ілоксіацетил)піперидин-4-іліхіназолін- | М-А(З-Хлор-4-ціанофеніл)
З-іл|ацетамід метил|-М-метил-2-(4-оксо- о б-піперидин-4-ілхіназолін-
З-іл)іуацетамід (проміжна ІМААНІ" 135 рю о ва сполука А-9) і 2- 5БО,З
М ізопропоксі т СІ оцтова кислота (СА5 Мо м 9) 33445-07-7|)
Таблиця 12
Ме | Назва і структура сполука
М-К(З-Хлор-4-ціанофеніл)метилі|-2-І(6-1- (циклопропанкарбоніл)піперидин-4-іл|-4- М-К(З-Хлор-4-ціанофеніл) оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетамід метил|-М-метил-2-(4-оксо-
ГФ) б-піперидин-4-ілхіназолін-
З-іл)іуацетамід (проміжна ІМАНІ" 136 ак о | с сполука А-9) і 518,3
М циклопропан
Мт СІ карбонова кислота (СА5 м о Ме 1759-53-11)
М-К(З-Хлор-4-ціанофеніл)метилі|-2-І(6-1- иклобутанкарбоніл)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін- . . лим нетипацетамід рид ! М-(3-Хлор-4-ціанофеніл) метил|-М-метил-2-(4-оксо- о б-піперидин-4-ілхіназолін- ІмМеНр 137 М о СМ З-іллуацетамід (проміжна 532 З фе сполука А-9) і циклобутан ;
М СІ карбонова кислота (СА5
А Щи Мо 3721-95-71) м 9
М-КЗ-Хлор-4-ціанофеніл)метил)-2-І(6-11-(3- фторциклобутанкарбоніл)піперидин-4-іл|-4- М-(8-Хлор-4-ціанофеніл) оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетамід метил|-М-метил-2-(4-оксо- о б-піперидин-4-ілхіназолін- 138 см З-іл)іуацетамід (проміжна ІМААНІ" др Ге) ве сполука А-9) і 3- 550,3
М фторциклобутанкарбонова й й СІ | кислота (ІСА5 Ме 122665-
А о 96-71)
М
М-КЗ-Хлор-4-ціанофеніл)метил)-2-І(6-11-(3- І І хлорциклобутанкарбоніл)піперидин-4-іл|-4- М-(З-Хлор-4-ціанофеніл) оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетамід метил|-М-метил-2-(4-оксо- є) б-піперидин-4-ілхіназолін- 139 см З-іл)іуацетамід (проміжна ІМААНІ" уча, о шо сполука А-9) і 3- 566,3
М хлорциклобутан-1- сі Мт СІ карбонова кислота (СА щі о Ме 35207-71-7|)
Таблиця 12
Ме | Назва і структура сполука
М-(З-Хлор-4-ціанофеніл)метил)-2-(6-1 -(3,3- М-((3-Хлор-4-ціанофеніл) дифторциклобутанкарбоніл)піперидин-4-іл|-4- метил|-М-метил-2-(4-оксо- оксохіназолін-3-іл|- Я-метилацетамід б-піперидин-4-ілхіназолін- (в) З-іллуацетамід (проміжна Мане 140 М о СМ сполука А-9) і 3,3- 5686
Е | ХХ дифторцикло ; е ев СІ бутан-1-карбонова
А о кислота ЦСАБ5 Мо 107496-
М 54-8))
М-КЗ-Хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-І16-(11- (оксетан-2-карбоніл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3- М-(3-Хлор-4-ціанофеніл) іл|Ідацетамід метил|-М-метил-2-(4-оксо- о б-піперидин-4-ілхіназолін- ІмМеНр 141 о М о СМ З-іллуацетамід (проміжна 53 З фе сполука А-9) і оксетан-2- ;
М СІ карбонова кислота (СА5
А Щи Мо 864373-47-7|) 2 ІФ)
М
М-КЗ-Хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-І16-(11- (оксетан-3-карбоніл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3- М-((3-Хлор-4-ціанофеніл) іл|Ідацетамід метил|-М-метил-2-(4-оксо- о б-піперидин-4-ілхіназолін- Мене 142 М о СМ | 3-іляацетамід (проміжна 5343 о фе сполука А-9) і оксетан-3- '
М СІ карбонова кислота (СА5
А те Мо 114012-41-81) 2 (Ф)
М
Приклад 143
М-КХЗ-Хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-11-(оксолан-3З-ілметил)піперидин-4- іл)хіназолін-3-іл|Іацетамід
СМ
ФІ Я
Мт СІ т й
За аналогією зі способом, описаним для одержання М-((3-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М- метил-2-І(4-оксо-6-І(4-(тетрагідрофуран-З3-ілметил)-1,4-діазепан-1-іл)хіназолін-3-іл|Ііацетаміду (приклад 129), замінюючи 2-І(6-(А--"9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-4- оксохіназолін-З-іл|оцтову кислоту /2-І6-(/1-(9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніл)-4-піперидил|)-4- оксохіназолін-З-іл|сцтовою кислотою (проміжна сполука А-8). Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла (14,2 мг, 28 95). МС: т/е - 536,4
ІМ-АНІ..
Приклад 144
М-К4-Хлор-3-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-11-(оксолан-3З-ілметил)піперидин-4- іл)хіназолін-3-іл|Іацетамід
СІ
ОД і АЛ
Мт см ми о
За аналогією зі способом, описаним для одержання М-((3-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М- метил-2-І(4-оксо-6-І(4-(тетрагідрофуран-З3-ілметил)-1,4-діазепан-1-іл)хіназолін-3-іл|Ііацетаміду (приклад 129), замінюючи 2-І(6-(А--"9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-4- оксохіназолін-З-іл|оцтову кислоту /2-І6-(/1-(9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніл)-4-піперидил|)-4- оксохіназолін-3-іл|!сцтовою кислотою (проміжна сполука А-8) і 2-хлор-4- (метиламінометил)бензонітрилу гідрохлорид 2-хплор-5-(метиламінометил)бензонітрилу гідрохлоридом (приклад 57, стадія А). Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при елююванні градієнтом 0 до 5 95 метанолу - ДХМ давало вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла (21,3 мг, 42 965). МС: т/е - 534,3 |М.-НІ".
Приклад 145
М-КХЗ-Хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-І(6-(1-метилсульфонілпіперидин-4-іл)-4- оксохіназолін-3-іл|Іацетамід р см тов ай сі
А о д
До розчину М-|((З-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-піперидин-4-ілхіназолін-3- іллуацетаміду (проміжна сполука А-9) (22 мг, 0,045 ммоль) в безводному ДМФА (1,5 мл) додавали
ДІПЕА (25 мкл, 0,15 ммоль) і метансульфонілхлорид (6,2 мг, 0,054 ммоль; |САЗ Мо 124-63-01) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі в атмосфері азоту. Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (12,8 мг, 54 95). МС: т/е - 528,2 МАНІ".
Приклад 146
М-Циклопропіл-М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-І(6-(1-(2-метоксіацетил)піперидин-4-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|Іацетамід (в) о А о се м СІ 5
ІА) ІЧ-К(3,4-Дихлорфеніл)метил|циклопропанаміну гідрохлорид чн
НС
(3
СІ
За аналогією зі способом, описаним для одержання М-І((3,4-дихлорфеніл)метил|єтанаміну
Зо гідрохлориду (приклад 116, стадія А), замінюючи етанамін циклопропанаміном (СА Мо 765-30-
ОЇ). Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини (0,46 г, 32 95).
МС: т/е - 216,1 (М.-НІ".
ІВІ М-Циклопропіл-М-(З3,4-дихлорфеніл)метил|-2-І(6-(1-(2-метоксіацетил)-4-піперидил|-4- оксохіназолін-3-іл|Іацетамід
(в) рем о 7 сс м сі
За аналогією зі способом, описаним для одержання 2-І(6-(4-ацетил-1,4-діазепан-1-іл)-4- оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метилІацетаміду (приклад 118), замінюючи 2-І(6-(4-(9Н- флуорен-9-ілметоксикарбоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-4-оксохіназолін-З-іл|оцтову кислоту 2-І(6-11-(9Н- 5 флуорен-9-ілметоксикарбоніл)-4-піперидил|-4-оксохіназолін-З-ілміцтовою кислотою (проміжна сполука А-8), (3,4-дихлорфеніл)уметанамін /М-(3,4-дихлорфеніл)метил|циклопропанаміну гідрохлоридом і ацетилхлорид 2-метоксіадетилхлоридом (ЦСАБ Ме 38870-89-2|), відповідно.
Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (11,1 мг, 21 90). МС: т/е - 557,6 МАНІ.
Приклад 147 2-І6-(2-Ацетил-2-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метил|ацетамід (о)
СІ
АХА
Мт сі 5
За аналогією зі способом, описаним для одержання 2-І(6-(4-ацетил-1,4-діазепан-1-іл)-4- оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метилІацетаміду (Приклад 118), замінюючи 2-(6-(4-(9Н- флуорен-9-ілметоксикарбоніл)-1,4-діазепан-1-іл|-4-оксохіназолін-З-іл|оцтову кислоту 2-(6-(2-(9Н- флуорен-9-ілметоксикарбоніл)-2-азабіциклої|2.2.1|гептан-5-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|!ісцтовою кислотою (одержаною, як описано в О52010/0069307А1, стор. 19; |(САБ Ме 1217190-42-5|).
Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (17 мг, 36 965). МС: п/е - 499,1 МАНІ.
Приклад 148 2-І|І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|пропанамід (в) вобвоцбова
См «и СІ 45
ІАЇ трет-Бутил М-(1-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-1-оксопропан-2-іл|Ікарбамат о (Фі
ОМ (Фі
Но
До розчину 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)упропанової кислоти (1,0 г, 5,3 ммоль; |СА5 Мо 3744-87-4|) в ДХМ (40 мл) додавали НАТИ (2,4 г, 5,3 ммоль; |(СА5 Мо 148893-10-11Ї) і триетиламін (1,4 мл, 10,6 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали (3,4-дихлорфеніл)метанамін (0,9 г, 5,3 ммоль; |ІСА5 Ме 102-49-81) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі. Додавали 1 М розчин лимонної кислоти (20 мл) і водн. фазу екстрагували ДХМ (З х 20 мл). Об'єднані органічні фази сушили над М95О05 і концентрували при зниженому тиску. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при елююванні градієнтом 1:20 до 1:11 ЕІЮАс - петролейного ефіру давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (1,6 г, 87 90). МС: т/е - 3471 МАНІ.
ІВ) 2-Аміно-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|пропанаміду гідрохлорид
СІ
Н
НМ СІ
(е)
Розчин трет-бутил. М-(1-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-1-оксопропан-2-ілікарбамату (1,6 г, 4,6 ммоль) в ЕЮАс (10 мл) обробляли 4 М НСЇІЇ в діоксані (10 мл) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 годин. Білий осад відфільтровували, промивали МТБЕ (40 мл) і сушили у високому вакуумі. Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини і використовували неочищеною на наступній стадії реакції (1,2 г, 92 965). МС: т/е - 247,0 МАНІ.
ІСІ 5-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-ІМ-(1-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-1-оксопропан-2-іл|-2- нітробензамід
Ж
СІ ом»
Мо» Й
До розчину 5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-нітробензойної кислоти (проміжна сполука А-7, стадія А) (0,51 г, 2,1 ммоль) в ДХМ (40 мл) додавали НАТИ (0,78 г, 2,1 ммоль; |СА5 Мо 148893- 10-11) ї триетиламін (0,5 мл, 3,4 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали 2-аміно-М-(3,4- дихлорфеніл)метил|Іпропанаміду гідрохлорид (0,50 г, 1,7 ммоль) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі. Додавали 1 М розчин лимонної кислоти (40 мл) і водн. фазу екстрагували ДХМ (3 х 40 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Мо5бох і концентрували при зниженому тиску. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при елююванні градієнтом 1:80 до 1:30 метанолу - ДХМ давало вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (0,44 г, 50 96). МС: т/е - 5221 МАНІ".
ІФ|Ї 5-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-2-аміно-М-(1-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-1-оксопропан-2- іл|Сензамід
Х
СІ ою
Мне о
До 5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-М-(1-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-1-оксопропан-2-іл|-2- нітробензаміду (0,44 г, 0,84 ммоль), розчиненному в етанолі (20 мл), додавали по краплях розчин дигідрату хлориду олова (І) (1,1 г, 5,05 ммоль) в конц. НСІ (2 мл) при к.т. Після перемішування реакційної суміші протягом 2 годин додавали 10 95 водн. розчин карбонату натрію (50 мл), реакційну суміш фільтрували і водн. фазу екстрагували ДХМ (3 х 40 мл).
Об'єднані органічні фази сушили над Маг50О» і концентрували при зниженому тиску. Очищення
Зо за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при елююванні градієнтом 1:50 до 1:20 метанолу - ДХМ давало вказану в заголовку сполуку у вигляді світло- коричневої твердої речовини (0,20 г, 48 965). МС: п/е - 492,1 МАНІ".
ІЕЇ 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З3,4-дихлорфеніл)метилі пропанамід
Х
СІ
2 (9)
М
До розчину 5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-аміно-ІМ-(1-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-1- оксопропан-2-ілірсензаміду (100 мг, 0,20 ммоль) в етанолі (5 мл) додавали оцтову кислоту (12 мкг, 0,20 ммоль) і триметилортоформіат (22 мг, 0,20 ммоль; |ІСА5 Мо 149-73-51) і реакційну суміш нагрівали до 60"С протягом 12 годин. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода. Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини (47 мг, 46 95). МС: т/е - 502,1 МАНІ.
Приклад 149 2-І|І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|-М- метилпропанамід (о)
ОО
См в; СІ 45
ІАЇ трет-Бутил М-(1-(3,4-дихлорфеніл)метил-метиламіно|-1-оксопропан-2-ілікарбамат щі о | СІ о Фа
Но
За аналогією зі способом, описаним для одержання трет-бутил /М-(1-МК3,4- дихлорфеніл)метиламіно|-1-оксопропан-2-ілІкарбамату (приклад 148, стадія А), замінюючи (3,4- дихлорфеніл)метанамін 1-(3,4-дихлорфеніл)-М-метил-метанаміном Ц(САБ Мо 5635-67-61).
Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при елююванні градієнтом 1:10 до 1:33 ЕЮАс - петролейного ефіру давало вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла (1,7 г, 90 95). МС: т/е - 362,3 (М--НІ".
ІВ) 2-Аміно-М-((3,4-дихлорфеніл)метил|-М-метилпропанаміду гідрохлорид (ФІ нач СІ
Ге)
За аналогією зі способом, описаним для одержання 2-аміно-М-((3,4- дихлорфеніл)метил|пропанаміду гідрохлориду (приклад 148, стадія В), замінюючи трет-бутил М-
І1-К(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-1-оксопропан-2-іл|ікарбамат трет-бутил М-(1-К3,4- дихлорфеніл)метил-метиламіно|-1-оксопропан-2-ілікарбаматом. Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини і використовували неочищеною на наступній стадії реакції (1,0 г, 71 95). МС: т/е - 261,1 (МАНІ.
ІСІ 5-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-М-(1-(3,4-дихлорфеніл)метил-метиламіно|-1-оксопропан-2-іл|- 2-нітробензамід (в) оди
МО й
За аналогією зі способом, описаним для одержання 5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-М-(1-((3,4- дихлорфеніл)метиламіно|-1-оксопропан-2-іл|-2-нітробензаміду (приклад 148, стадія С), замінюючи / 2-аміно-М-(3,4-дихлорфеніл)уметил|Іпропанаміду гідрохлорид /2-аміно-М-((З,4- дихлорфеніл)метил|-М-метилпропанаміду гідрохлоридом. Очищення за допомогою колонкової
Зо хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при елююванні градієнтом 1:80 до 1:30 метанолу - ДХМ давало вказану в заголовку сполуку у вигляді красного твердої речовини (2,0 г, 58 95; чистота 53 95). МС: т/е - 536,0 (МАНІ.
ОЇ 5-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-2-аміно-М-/1-(3,4-дихлорфеніл)метил-метиламіно|-1- оксопропан-2-іл|бСензамід (о); оце
МН» о
За аналогією зі способом, описаним для одержання 5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-аміно-М-ГП1-
І(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-1-оксопропан-2-іл|бензаміду (приклад 148, стадія Ю), замінюючи 5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-М-(1-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-1-оксопропан-2-іл|-2- нітробензамід 5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-М-(1-(3,4-дихлорфеніл)метил-метиламіно|-1- оксопропан-2-іл|-2-нітробензамідом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при елююванні градієнтом 1:30 до 1:10 метанолу - ДХМ давало вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтого масла (0,45 г, 31 90; чистота 65 90).
МС: т/е - 506,0 (М.-НІ".
ІЕЇ 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З3,4-дихлорфеніл)метил|д|-М- метилпропанамід (9)
ОА О що; «и СІ 5
За аналогією зі способом, описаним для одержання 2-І(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4- оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|пропанаміду (приклад 148, стадія Е), замінюючи 5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-аміно-М-(1-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-1-оксопропан-2- іл|ГСензамід 5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-аміно-М-(1-(3,4-дихлорфеніл)метил-метиламіно|-1- оксопропан-2-ілібензамідом. Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (25 мг, 13 95). МС: т/е - 515,2 МАНІ.
Приклад 150 1-(6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|циклопропан- 1-карбоксамід
Х
(9 ово
М (7 45
ІАЇ трет-Бутил М-(1-(3,4-дихлорфеніл)метилкарбамоїл|циклопропілІікарбамат
СІ я КМ АК
ОМ (Фі
Но
За аналогією зі способом, описаним для одержання трет-бутил /М-(1-МК3,4- дихлорфеніл)метиламіно|-1-оксопропан-2-ілікарбамату (приклад 148, стадія А), замінюючи 2- (трет-бутоксикарбоніламіно)пропанову кислоту 1-(трет- бутоксикарбоніламіно)уциклопропанкарбоновою кислотою (ЦСАЗ Мо 88950-64-5)). Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при елююванні
Зо градієнтом 1:20 до 1:11 ЕДАс - петролейного ефіру давало вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла (2,0 г, 90 95; чистота 66 95). МС: т/е - 381,0 (МАНІ.
ІВ) 1-Аміно-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|циклопропанкарбоксаміду гідрохлорид
СІ
Н
НМ СІ
(Ф)
За аналогією зі способом, описаним для одержання 2-аміно-М-((3,4- дихлорфеніл)метил|пропанаміду гідрохлориду (приклад 148, стадія В), замінюючи трет-бутил М-
І1-К(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-1-оксопропан-2-іл|ікарбамат трет-бутил М-(1-К3,4- дихлорфеніл)метилкарбамоїл|циклопропіл|їікарбаматом. Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини і використовували неочищеною на наступній стадії реакції (1,0 г, 61 95). МС: т/е - 259,1 (МАНІ.
ІСІ 5-(4-Ацетилпіперазин- 1-іл)-М-(1-(3,4-дихлорфеніл)метилкарбамоїл|циклопропіл|-2- нітробензамід
Х
(о ою
МО» щі
За аналогією зі способом, описаним для одержання 5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-М-(1-((3,4- дихлорфеніл)метиламіно|-1-оксопропан-2-іл|-2-нітробензаміду (приклад 148, стадія С), замінюючи / 2-аміно-М-(3,4-дихлорфеніл)уметил|Іпропанаміду гідрохлорид //1-аміно-М-КЗ,4- дихлорфеніл)метил|циклопропанкарбоксаміду гідрохлоридом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при елююванні градієнтом 1:80 до 1:30 метанолу - ДХМ давало вказану в заголовку сполуку у вигляді червоної твердої речовини (1,1 г, 60 95). МС: т/е - 5341 (МАНІ.
ОЇ 5-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-2-аміно-М-(1-((3,4-дихлорфеніл)метилкарбамоїл циклопропіл|бензамід
Х
СІ ою мно щі
За аналогією зі способом, описаним для одержання 5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-аміно-М-ГП1-
І(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-1-оксопропан-2-іл|бензаміду (приклад 148, стадія Ю), замінюючи 5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-М-(1-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-1-оксопропан-2-іл|-2- нітробензамід 5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-М-/1-(3,4-дихлорфеніл)метилкарбамоїл|циклопропіл|- 2-нітробензамідом. Зазначену в заголовку сполуку виділяли у вигляді світло-жовтої твердої речовини (0,35 г, 69 965). МС: птуе - 557,3 (М.-НІ".
ІЕЇ 1-(6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метилі циклопропан-1-карбоксамід
Х
СІ
М СІ
Ти й
За аналогією зі способом, описаним для одержання 2-І(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4- оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|пропанаміду (приклад 148, стадія Е), замінюючи 5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-аміно-М-(1-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-1-оксопропан-2- іл|ГСензамід 5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-аміно-М-(1-((3,4-дихлорфеніл) метилкарбамоїл|циклопропіл»ісензамідом. Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (25 мг, 16 95). МС: т/е - 514,0 (М-АНІ..
Приклад 151 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-2-метил-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4-
Зо дихлорфеніл)метил|ацетамід
Х
СІ
ОА йК
Су СІ м о
ІАЇ трет-Бутил М-(2-((3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетилІ|карбамат о СІ вод в) че сі
За аналогією зі способом, описаним для одержання трет-бутил /М-(1-МК3,4- дихлорфеніл)метиламіно|-1-оксопропан-2-ілікарбамату (приклад 148, стадія А), замінюючи 2- (трет-бутоксикарбоніламіно)пропанову кислоту 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)доцтовою кислотою
ФСАБ5 Мо 4530-20-5|). Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при елююванні градієнтом 1:20 до 1:11 ЕЮАс - петролейного ефіру давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (2,5 г, 66 965). МС: т/е - 276,8 МАН - трет-ВЦц|".
ІВ) 2-Аміно-М-(3,4-дихлорфеніл)метиліацетаміду гідрохлорид
СІ нат сі (о)
За аналогією зі способом, описаним для одержання 2-аміно-М-((3,4- дихлорфеніл)метил|пропанаміду гідрохлориду (приклад 148, стадія В), замінюючи трет-бутил М-
І1-К(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-1-оксопропан-2-іл|ікарбамат трет-бутил М-(2-КЗ3,4- дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетиліІікарбаматом. Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини і використовували неочищеною на наступній стадії реакції (1,3 г, 67 95). МС: т/е - 233,1 МАНІ.
ІСІ 5-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-М-(2-((3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетилі|-2- нітробензамід
Х
СІ
М (о тод:
МО»
За аналогією зі способом, описаним для одержання 5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-М-(1-((3,4- дихлорфеніл)метиламіно|-1-оксопропан-2-іл|-2-нітробензаміду (приклад 148, стадія С), замінюючи / 2-аміно-М-(3,4-дихлорфеніл)уметил|Іпропанаміду гідрохлорид /2-аміно-М-((З,4- дихлорфеніл)метилІацетаміду гідрохлоридом. Очищення за допомогою // колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при елююванні градієнтом 1:100 до 1:20 метанолу - ДХМ давало вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (1,6 г, 71 95). МС: т/е - 508,6 (МАНІ.
ОЇ 5-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-2-аміно-М-(2-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно!|-2- оксоетил|бензамід
Х
СІ
М (9
ОСагу
МН»
За аналогією зі способом, описаним для одержання 5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-аміно-М-ГП1-
Зо І(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-1-оксопропан-2-іл|бензаміду (приклад 148, стадія Ю), замінюючи 5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-М-(1-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-1-оксопропан-2-іл|-2- нітробензамід 5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-М-(2-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно)|-2-оксоетил|)-2- нітробензамідом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при елююванні градієнтом 1:100 до 1:20 метанолу - ДХМ давало вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини (0,9 г, 60 95). МС: п/е - 478,1 |М-АНГ.
ІЕЇ 2-І|І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-2-метил-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4-дихлорфеніл) метиліацетамід
Х
СІ
Су СІ мех о
До розчину 5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-аміно-М-(2-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2- оксоетилі|бензаміду (200 мг, 0,42 ммоль) в етанолі (10 мл) додавали оцтову кислоту (24 мкг, 0,42 ммоль) і триметилортоацетат (50 мг, 0,42 ммоль; |СА5 Мо 1445-45-0)) ії реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом ночі. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода. Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини (120 мг, 57 95). МС: т/е - 5021 МАНІ.
Приклад 152 2-І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-2,4-діоксо-1 Н-хіназолін-З-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метил|ацетамід
Х
СІ ва сі мо о
Н
До розчину 5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-аміно-М-(2-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2- оксоетиліІбензаміду (приклад 151, стадія 0) (200 мг, 0,42 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали М,М'- карбонілдіїмідазол (102 мг, 0,63 ммоль; |(САБ Мо 530-62-11) і реакційну суміш нагрівали до 807С протягом ночі. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил -- вода. Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини (100 мг, 47
Фо). МС: т/е - 504,1 ІМ-АНІ".
Приклад 153 2-І|І6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М-(1-(3,4-дихлорфеніл)-3- метоксипропіл|іацетамід
ОЗ
Я а ве п я М ЩІй я, ве вЯ
Г Ї сі ГАК ей з Яни г т»
М ае
С
До розчину 2-І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-З-іл|оцтової кислоти (проміжна сполука А-2) (11,9 мг, 0,036 ммоль) в безводному ДМФА (1 мл) додавали НАТИ (20,5 мг, 0,054 ммоль; |(СА5 Мо 148893-10-1|Ї) і ДІПЕА (50 мкл, 0,29 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-метоксипропан-1-аміну гідрохлорид (11,6 мг, 0,043 ммоль; |ІСАБ Мо 1803587-38-3|) і реакційну суміш нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання до 1007С протягом 10 хвилин. Додавали воду (1 мл) і неочищений продукт реакції очищали за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода.
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини (1,4 мг, 7 90). МС:
Зо т/е - 546,1 (МАНІ.
Приклад 154
М-КЗ-Хлор-4-ціанофеніл)метилі|-2-І6-П1-(2-ціаноацетил)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-
М-метилацетамід м. о м сі
М 9
До розчину М-|((З-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-піперидин-4-ілхіназолін-3- іл)яацетаміду (проміжна сполука А-9) (68 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали НАТИ (86,2 мг, 0,23 ммоль; |(СА5 Мо 148893-10-1|) ії ДІПЕА (79 мкл, 0,45 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали 2-ціанооцтову кислоту (19,3 мг, 0,23 ммоль; |ІСАБ Мо 372-09-81) і реакційну суміш нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання до 100"С протягом 10 хвилин. Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил -
вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (35,1 мг, 45
Фе). МС: т/е - 517,2 МАНІ.
Приклад 155
М-КЗ-Хлор-4-ціанофеніл)метилі|-2-І6-1П1-(3-ціанопропаноїл)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|- М-метилацетамід (в)
СМ
ТО КАК
Мт сі мо
До розчину М-|((З-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-піперидин-4-ілхіназолін-3- іллуацетаміду (проміжна сполука А-9) (50 мг, 0,11 ммоль) в безводному ДМФА (2 мл) додавали (бензотриазол-1-ілокси)утрипіролідинофосфонію гексафторфосфат (69,4 мг, 0,13 ммоль; РУВОР;
ІСА5 Ме 128625-52-5|) ії ДІПЕА (97 мкл, 0,56 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали 3- ціанопропанову кислоту (13,2 мг, 0,13 ммоль; ІСАБ Мо 16051-87-9|Ї) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 години. Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (5 мг, 9 965). МС: пуе - 531,3 ІМ.--НІ".
Приклади 156-159
Згідно способу, описаному для синтезу прикладу 155, сполуки додаткових прикладів одержували з М-(З-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-піперидин-4-ілхіназолін-3- іл)яацетаміду (проміжна сполука А-9) і відповідної карбонової кислоти, як зазначено в таблиці 13.
Результати зібрані в таблиці 13 і включають приклади 156-159.
Таблиця 13
Ме | ///// Назваіструктурасполуки Вихідніречовини./// | МС
М-((3-Хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-(6-(1-((28)-2- М-(8-Хлор-4- гідроксипропаноїл|піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|- | ціанофеніл)
М-метилацетамід метил М-метил-2-(4- о око в піперидиння Імені ілхіназолін-3- НІ 156 нов (о) СС падетамід пивна 522,3 сполука А-9) і (В)-2- м СІ гідроксипропанова м о кислота (СА5 Мо 10326-41-7
М-КЗ-Хлор-4-
М-(3-Хлор-4-ціанофеніл)метил|/-2-І(6-П1-К2Н)-2-гідрокси-| ціанофеніл)
З-метилбутаноїл|піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|- метил/|-М-метил-2-(4-
М-метилацетамід оксо-6-піперидин-4- (в; ілхіназолін-3- ІМеНЕ 157 но СМ іл)яацетамід (проміжна ББОА
М о А ХХ сполука А-9) і (В)-2- ' гідрокси-3-
Ме в метилбутанова
М кислота (СА5 Мо 17407-56-6
М-(3-Хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-|6-11-(28)-2- М-(8-Хлор-4- метоксипропаноїл|піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-3-іл)- | Чанофеніл)
М-метилацетамід метил М-метил-2-(4- о оксо-6-піперидин-4- 158 о см ілхіназолін-3- ІМАНІ й я Ге) ше іл)яацетамід (проміжна | 536,3 сполука А-9) і (Н)-2- сні СІ метоксипропанова м 9) кислота (СА5 Мо 23943-96-6
Таблиця 13
Ме | Назва і структура сполуки
М-(З-Хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-(6-11-(25)-2- М-КЗ-Хлор-4- метоксипропаноїл|піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|- ціанофеніл)
М-метилацетамід метил)|-М-метил-2-(4- те) оксо-6-піперидин-4- ілхіназолін-3- ІМАНІ 159 р Ге! | СС іллуацетамід (проміжна | 536,3
Е М сполука А-9) і (5)-2-
Мт сі метоксипропанова м 9) кислота (СА Мо 23953-00-6
Приклад 160
Метил 4-І3-(2-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метил-метиламіно|-2-оксоетил|-4-оксохіназолін-б- іл|Іпіперидин-1-карбоксилат
Ге)
М мово ке с 2 (0)
М
До розчину М-|((З-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-піперидин-4-ілхіназолін-3- іллуацетаміду (проміжна сполука А-9) (50 мг, 0,11 ммоль) в безводному ДМФА (2 мл) додавали метилхлорформіат (10 мкл, 0,13 ммоль; |САБ Ме 79-22-1)) ії ДІПЕА (97 мкл, 0,56 ммоль) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 години в атмосфері азоту. Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (40 мг, 70 905). МС: т/е - 508,3 МАНІ".
Приклад 161 2-І|І6-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((З-хлор-5-(трифторметил)феніл метиліацетамід
Е
Х Е Е
М (в) ч
Мт сі 5
До розчину 2-І(6-(1-трет-бутоксикарбоніл-4-піперидил)-4-оксохіназолін-З-іл|оцтової кислоти (проміжна сполука А-8, стадія Е) (100 мг, 0,26 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали (бензотриазол-1- ілокси)утрипіролідинофосфонію гексафторфосфат (161 мг, 0,31 ммоль; РУВОР; |СА5З Мо 128625- 52-5І) і ДІПЕА (225 мкл, 1,29 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали (З-хлор-5- (трифторметил)феніл)метанамін (59,5 мг, 0,28 ммоль; |(СА5 Ме 400771-41-7|) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 години. Розчинник випарювали при зниженому тиску і додавали 4 М НСЇІ в діоксані (2 мл). Після перемішування при к.т. протягом 15 хвилин реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і неочищену реакційну суміш повторно розчиняли в безводному ДМФА (2 мл). Додавали ДІПЕА (500 мкл, 2,86 ммоль), (бензотриазол-1- ілокси)утрипіролідинофосфонію гексафторфосфат (161 мг, 0,31 ммоль; РУВОР; |(САЗ Мо 128625- 52-51) і оцтову кислоту (30 мкл, 0,52 ммоль) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 години в атмосфері азоту. Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої
Зо твердої речовини (46 мг, 35 90). МС: т/е - 521,3 М.-ААНІ».
Приклади 162-164
Згідно способу, описаному для синтезу прикладу 161, сполуки додаткових прикладів одержували з 2-(6-(1-трет-бутоксикарбоніл-4-піперидил)-4-оксохіназолін-З-іл|!оцтової кислоти (проміжна сполука А-8, стадія Е) і відповідного бензиламіну, як зазначено в таблиці 14.
Результати зібрані в таблиці 14 і включають приклади 162-164.
Таблиця 14
Ме | Назва і структура сполуки 2-І|І6-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3- іл|-М-Ц4-фтор-3- . (трифторметил)феніл|метил|ацетамід 2-І6-(1-трет-Бутоксикарбоніл-4-
Е піперидил)-4-оксохіназолін-3- іл|цтова кислота (проміжна Й 162 Х т Е сполука А-8, стадія Е) і (4-фтор- од
М (в) Н З- !
М (трифторметил)феніл)метанамін тр ((ІСАЗ Ме 67515-74-61)
А о
М
2-І|І6-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3- іл|-М-Д(4-хлор-3- . (трифторметил)феніл|метил|ацетамід 2-І6-(1-трет-Бутоксикарбоніл-4-
Е піперидил)-4-оксохіназолін-3- іл|цтова кислота (проміжна Й 163 Х й й сі сполука А-8, стадія Е) і (4-хлор- гот
М (в) Н З- !
М (трифторметил)феніл)метанамін
Мт ((ІСА5 Ме 62039-92-31)
А о
М
2-І|І6-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3- іл|-М-((3,5-дихлорфеніл)метил|ацетамід 2-(6-(1-трет-Бутоксикарбоніл-4- о СІ піперидил)-4-оксохіназолін-3- 164 ре іл|оцтова кислота (проміжна) (М--НІ"
М о Н сполука А-8, стадія Е) і (3,5-| 487,3 м СІ дихлорфеніл) 4 є! метанамін (САЗ Мо 39989-43-0|)
М
Приклад 165
М-(3,4-Дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-(1-(2-сульфамоїлацетил)піперидин-4- іл)хіназолін-3-іл|Іацетамід оо
НА 7, оо ие ай сі
Ти й
ІА) Ч-К(3,4-Дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-б-піперидин-4-ілхіназолін-3-іллацетамід нм в) | ( р ие ай сі
А о
М
До розчину 2-І6-(1-трет-бутоксикарбоніл-4-піперидил)-4-оксохіназолін-З-іл|!оцтової кислоти (проміжна сполука А-8, стадія Е) (2,03 г, 5,23 ммоль) в ДХМ (50 мл) додавали НАТИ (2,98 г, 7,84 ммоль; |(ІСА5 Мо 148893-10-1|) і ДІПЕА (2,74 мл, 15,7 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали 1-(3,4-дихлорфеніл)-М-метилметанамін (1,0 г, 5,23 ммоль; |(ІСА5 Ме 5635-67-61) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 години. До реакційної суміші додавали 4 М НСІ в діоксані (15 мл) і продовжували перемішувати при к.т. протягом ночі. Реакційну суміш доводили до рн 14,
додаючи 2 М розчин гідроксиду натрію, і водн. фазу екстрагували ДХМ (3 х 200 мл). Об'єднані органічні фази сушили над М95045 і концентрували при зниженому тиску. Очищення за допомогою РХСТ (20 г 5іО», Теіо5-картридж) при елююванні градієнтом 0 до 5 95 метанолу -
ДХМ давало вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини (0,77 г, 32 95). МС: 459,3 (МН).
ІВІ М-К(3З,4-Дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-(1-(2-сульфамоїлацетил)піперидин-4- іл)хіназолін-3-іл|Іацетамід ро
НМ ооо ие ай сі мо
До розчину М-К(3,4-дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-піперидин-4-ілхіназолін-3- іллуацетаміду (50 мг, 0,11 ммоль) в безводному ДМФА (2 мл) додавали НАТИ (62,1 мг, 0,16 ммоль; |ІСА5 Ме 148893-10-11) ії ДІПЕА (150 мкл, 0,86 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали 2-сульфамоїлоцтову кислоту (23,9 мг, 0,16 ммоль; |(САБ Ме 17551-00-7|) і реакційну суміш нагрівали під дією мікрохвильового випромінюваннядо 100"7С протягом 10 хвилин. Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил -- вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла (19 мг, 30 96). МС: т/е - 580,1 ІМ.А-НІ».
Приклади 166-183
Згідно способу, описаному для синтезу прикладу 165, сполуки додаткових прикладів одержували З М-(3,4-дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-піперидин-4-ілхіназолін-3- іллуацетаміду (приклад 165, стадія А) і відповідної карбонової кислоти, як зазначено в таблиці 15.
Результати зібрані в таблиці 15 і включають приклади 166-183.
Таблиця 15
Ме) 1 Назваіструктурасполумм о |Вихідніречовини./- | МС
М-К(3,4-Дихлорфеніл)метилі|-2-І(6-(1-(2-(2- М-К3,4-Дихлорфеніл) метоксіетокси)ацетил|піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін- | метил|-М-метил-2-(4-
З-іл|-М-метилацетамід оксо-6-піперидин-4- (о) ілхіназолін-3- (Мене 166 Ге) СІ іл)яацетамід (приклад хо о ше 165, стадія А)і2-(2-..00012792 м СІ метоксіетокси)
А о оцтова кислота (СА5
М Ме 16024-56-91)
М-(3,4-Дихлорфеніл)метилі|-2-І16-(1-К2А)-2- М-К3,4-Дихлорфеніл) метоксипропаноїл|піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-З-іл|- | метил|-М-метил-2-(4-
М-метилацетамід оксо-6-піперидин-4- (о) ілхіназолін-3- Й 167 шк СІ іл)уацетамід (приклад ІМ'Н) ра М Ге! : : 545,2 ве 165, стадія А) і (В)-2- м сі метоксипропанова
А Те) кислота (САБ5 Мо 23943-
М 96-61)
Таблиця 15 шт Назва і структура сполуки
М-(3,4-Дихлорфеніл)метил)-2-(6-(1-Ц25)-2- М-((3,4-Дихлорфеніл) метоксипропаноїл|піперидин-4-іл)|-4-оксохіназолін-З-іл|-| метил|-М-метил-2-(4-
М-метилацетамід оксо-6-піперидин-4- її ілхіназолін-3- ІМеНЕ 168 (в) СІ іл)яацетамід (приклад
ОО о в 165, стадія А)і(5)-2-.001792
Й м СІ метоксипропанова 2 є) кислота (САБ Мо 23953-
М 00-61)
М-(3,4-Дихлорфеніл)метил)-2-(6-1-(2Н)-2-гідрокси-3- | М-((3,4-Дихлорфеніл) метилбутаноїл|піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М- | метил|-М-метил-2-(4- метилацетамід оксо-6-піперидин-4- (о) ілхіназолін-3- ІМеНЕ 169 но. СІ іл)яацетамід (приклад 559 2
М о ве 165, стадія А) і (В)-2- явка СІ гідрокси-3-
А Те) метилбутанова кислота
М (САБ5 Ме 17407-56-61)
М-(3,4-Дихлорфеніл)метилі-2-І(6-(1-(25)-2-гідрокси-3- | М-((3,4-Дихлорфеніл) метилбутаноїл|піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М- | метил|-М-метил-2-(4- метилацетамід оксо-6-піперидин-4-
Х ілхіназолін-3- (Мене 170 но СІ іл)уацетамід (приклад гом о шо 165, стадія А)і(5)-2- 0012992 р тив ай СІ гідрокси-3- 3 Ге! метилбутанова кислота
М (САБ5 Мо 17407-55-5|)
М-((3,4-Дихлорфеніл)метилі-2-І6-Г1-(2- М-((3,4-Дихлорфеніл) метоксіацетил)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М- ) метил|-М-метил-2-(4- метилацетамід оксо-6-піперидин-4-
Її ілхіназолін-3- ІМаНЕ 171 Ге) СІ іл)уацетамід (приклад щ М о ше 165, стадія А) і 2- ЗИ м СІ метоксіацетил р о хлорид (САБ5 Мо 38870-
М 89-21)
Таблиця 15
Ме | Назва і структура сполуки
М-((3,4-Дихлорфеніл)метилі-2-(6-(1-(2-гідрокси-2- М-(8,4-Дихлорфеніл) метилпропаноїл)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-З-іл|- | Метил|-М-метил-2-(4-
М-метилацетамід оксо-6-піперидин-4- о ілхіназолін-3- іл)уацетамід (приклад ІМАНІ 172 шк о ССС 165, стадія А) і 2- БАБ,?
М гідрокси-2- т сі метилпропанова м о кислота (СА Ме 594- 61-61)
М-(3,4-Дихлорфеніл)метилі|-2-І16-(1-(2- М-((3,4-Дихлорфеніл) метоксипропаноїл)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-З-іл|- метилі|-М-метил-2-(4-
М-метилацетамід оксо-6-піперидин-4- о); ілхіназолін-3- ІМаНЕ 173 ре; М СІ іл)яацетамід (приклад 5 45 4 о в 165, стадія А) і 2- тек ай сі метоксипропанова
А о кислота (САБ5 Мо 4324-
М 37-23)
М-(3,4-Дихлорфеніл)метилі|-2-(6-(1-К28)-2- М-(3,4-Дихлорфеніл) гідроксипропаноїл|піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-З-іл|- метилі|-М-метил-2-(4-
М-метилацетамід оксо-6-піперидин-4- (в) ілхіназолін-3- (Мене 174 | но СІ іл)ацетамід (приклад 5311
М о шов 165, стадія А) і (В)-2- тов ай сі гідроксипропанова
А о кислота (САБ Мо 10326-
М 41-7))
М-К(3,4-Дихлорфеніл)метилі|-2-(6-(1-К25)-2- М-(3,4-Дихлорфеніл) гідроксипропаноїл|піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-З-іл|- метил|-М-метил-2-(4-
М-метилацетамід оксо-б-піперидин-4- о ілхіназолін-3- Й 175 но. А о СІ іл)яацетамід (приклад ра
Н | /Хх 165, стадія А) і (5)-2- - тей СІ гідроксипропанова 4 о кислота (САБ Мо 79-33-
М 4))
Таблиця 15
Ме | Назва і структура сполуки
М-((3,4-Дихлорфеніл)метилі-2-(6-(1-(1- М-((3,4-Дихлорфеніл) гідроксициклобутанкарбоніл)піперидин-4-іл|-4- метил/|-М-метил-2-(4- оксохіназолін-3-іл|- М-метилацетамід оксо-6-піперидин-4- о ілхіназолін-3- іл)уацетамід (приклад ІМАНІ 176 о о СС 165, стадія А) і 1- 557
М гідроксицикло т СІ бутанкарбонова м о) кислота ((СА5 Ме 41248- 13-91)
М-(3,4-Дихлорфеніл)метил| -2-І6-1 -(2,3- | | М-(3,4-Дихлорфеніл) дигідроксипропаноїл)піперидин-4-іл)|-4-оксохіназолін-3- | метил|-М-метил-2-(4- іл|- М-метилацетамід оксо-6-піперидин-4- о) ілхіназолін-3- ІМаНЕ 177 СІ іл)яацетамід (приклад ноту о в 165, стадія А) і 2,3- за он м сі дигідроксипропанова
А о кислота (40 95 в воді)
М (СА5 Мо 600-19-11)
М-(3,4-Дихлорфеніл)метил| -2-І6-11 -«1 4-діоксан-2- М-(3,4-Дихлорфеніл) карбоніл)піперидин-4-іл)|-4-оксохіназолін-З-іл|-М- метилі|-М-метил-2-(4- метилацетамід оксо-6-піперидин-4- о ілхіназолін-3- Мені 178 в) М о СІ іл)яацетамід (приклад 573 (С ве 165, стадія А) і 1,4- ' о тив ай СІ діоксан-2-карбонова я о кислота (САБ5 Мо 89364-
М 41-01)
М-(3,4-Дихлорфеніл)метилі|-2-16-(1-(1- М-(3,4-Дихлорфеніл) гідроксициклопропанкарбоніл)піперидин-4-іл|-4- метил|-М-метил-2-(4- оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетамід оксо-б-піперидин-4-
Ге! ілхіназолін-3- іл)уацетамід (приклад ІМААНІ" 179 но ще їв) | сс 165, стадія А) і 1- БАЗИ
М гідроксицикло
Мт СІ пропанкарбоно 3 Ге) ва кислота (СА Мо 17994-25-1))
Таблиця 15
Ме | Назва і структура сполуки
М-(3,4-Дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-|1- М-(3,4-Дихлорфеніл) (оксолан-2-карбоніл)піперидин-4-ілі)хіназолін-3- метилі|-М-метил-2-(4- іл)ацетамід оксо-6-піперидин-4- о ілхіназолін-3- МНЕ 180 Ге! М о (Фі іл)яацетамід (приклад ББТ7 їх 165, стадія А) і м СІ тетрагідрофуран-2- а о карбонова кислота
М (САБ5 Мо 16874-33-21)
М-(3,4-Дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-16-(1-(2- М-(3,4-Дихлорфеніл) метилоксолан-2-карбоніл)піперидин-4-іл|-4- метилі|-М-метил-2-(4- оксохіназолін-3-іліацетамід оксо-б-піперидин-4- о ілхіназолін-3- МНЕ 181 о СІ іл)яацетамід (приклад 571 2
М о | лЖХ 165, стадія А) і 2- м СІ метилтетрагідрофуран-
А о 2-карбонова кислота
М (САБ5 Мо 61449-65-81)
М-(3,4-Дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-|1- М-((3,4-Дихлорфеніл) (оксолан-З-карбоніл)піперидин-4-іл)хіназолін-3- метилі|-М-метил-2-(4- іл)ацетамід оксо-6-піперидин-4- о ілхіназолін-3- (мене 182 М о СІ іл)яацетамід (приклад ББУ о | сх 165, стадія А) і тав ай СІ тетрагідрофуран-3-
А о карбонова кислота
М (САБ5 Мо 89364-31-81)
М-(3,4-Дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-І(6-(11-(1,3- й оксазол-5-карбоніл)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-3- | М-(З,4-Дихлорфеніл) іл|ацетамід метил/|-М-метил-2-(4- о оксо-6-піперидин-4- 183 сі ілхіназолін-3- ІМАНІ орг Ге! | їх іл)яацетамід (приклад 5БА,?
Х . .
М 165, стадія А) і оксазол-
М Мт сі 5-карбонова кислота а о (САБ5 Мо 118994-90-41)
Приклад 184 2-І|І6-(1-Ацетил-4-гідроксипіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4-дихлорфеніл)метил|д|-М- метилацетамід
Х
СІ
Сен МАЛІ м с 2 (в)
М
ІАЇ трет-Бутил 4-гідрокси-4-(4-оксо-ЗН-хіназолін-б-іл)піперидин-1-карбоксилат хв од! он (о)
МН
А
М
До розчину б-бром-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (100 мг, 0,44 ммоль; |(СА5 Мо 32084-59-6Ї) в
ТГФ (12,5 мл) при -78"С додавали Меї! її (0,2 мл, 0,58 ммоль) по краплях за 5 хвилин. Через 10 хвилин додавали 1,6 М н-Вши! і в гексані (1,8 мл, 1,33 ммоль) по краплях за 10 хвилин і продовжували перемішувати при -787С протягом 1 години. Розчин трет-бутил 4-оксопіперидин- 1-карбоксилату (900 мг, 0,44 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) додавали по краплях за 10 хвилин при -787С і продовжували перемішувати протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили, додаючи насич. розчин МНАСІ (25 мл), і водн. фазу екстрагували ЕАс (3 х 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт реакції очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш), використовуючи 80 95 ЕТОАс -- гексан в якості елюенту, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (600 мг, 39 95). МС: 346,3 (МАН).
ІВІ трет-Бутил 4-гідрокси-4-|3-(2-метокси-2-оксоетил)-4-оксохіназолін-б-іл|піперидин- 1- карбоксилат о
ОМ (Ф) он о
В Ве що
Суспензію трет-бутил 4-гідрокси-4-(4-оксо-ЗН-хіназолін-б-іл)іпіперидин-1-карбоксилату (2,0 г, 5,80 ммоль), К2СОз (1,60 г, 11,59 ммоль) і метилбромацетату (1,15 г, 7,54 ммоль) в СНзСМ (25 мл) перемішивали при температурі кипіння протягом 6 годин. Реакційну суміш охолоджували до к.т. ії летючі речовини видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт реакції розбавляли
ЕЮОАс (100 мл) і промивали НО (2 х 50 мл) і насич. розчином Масі (50 мл). Об'єднані органічні фази сушили над безводним Маг50О» і концентрували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (1,60 г, 66 95), яку використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення. МС: 417,9 (М.--Н)».
ІСІ 2-І6-І4-Гідрокси-1-(2-метилпропан-2-іл)/оксикарбоніл|піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|оцтова кислота
З
(в) М (в) що он тр (Ф) є
До охолодженого розчину трет-бутил 4-гідрокси-4-ІЗ3-(2-метокси-2-оксоетил)-4-оксохіназолін- б-іл|Іпіперидин-1-карбоксилату (1,40 г, 3,36 ммоль) в ТГФф (20 мл) при 0"С додавали розчин (іон
Зо "НО (420 мг, 10,07 ммоль) в Н2О (2,5 мл) по краплях за 5 хвилин з подальшим перемішуванням при к.т. протягом З годин. Неочищену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і одержаний залишок розбавляли Н2О (25 мл) і промивали діеєтиловим ефіром. Водн. фазу нейтралізували, додаючи 1 М розчин НСЇ, ії потім концентрували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (1,20 г, неочищена). Неочищену речовину використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення. МС: 404,1 (МАН).
ІОЇ трет-Бутил 4-І3-(2-(3,4-дихлорфеніл)метил-метиламіно)|-2-оксоетил)|-4-оксохіназолін-6- іл|І-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат
ЗХ
СІ
ОМ (); о фе м сі (в) м
До розчину 2-І6-(4-гідрокси-1-(2-метилпропан-2-іл)уоксикарбоніл|піперидин-4-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|оцтової кислоти (1,20 г, 2,98 ммоль) і 1-(3,4-дихлорфеніл)-М-метилметанаміну (622 мг, 3,28 ммоль; |(ІСАБ Мо 5635-67-6)Ї) в ДМФА (20 мл) додавали ТБТУ (1,19 г, 3,72 ммоль;
ІСАБ Ме 125700-67-6Ї) ії М-метилморфолін (0,61 мл, 5,96 ммоль) в атмосфері азоту. Після перемішування реакційної суміші при к.т. протягом 12 годин розчинник видаляли при зниженому тиску і одержаний залишок розбавляли ЕАс (100 мл), потім промивали НО (3 х 50 мл) і насич. розчином Масі (2 х 50 мл). Об'єднані органічні фази сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт реакції очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш), використовуючи 80 956 ЕЮАс - гексан в якості елюенту, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого відтінку (800 мг, 42 95 за дві стадії). МС: 575,1 (МАН).
ІЕЇ 2-(6-(1-Ацетил-4-гідроксипіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-ілІ|-М-((3,4-дихлорфеніл) метил|-М-метилацетамід
Х
СІ
М осн Я АД
Мт сі е й
До перемішуваного розчину трет-бутил 4-(3-(2-(3,4-дихлорфеніл)метил-метиламіно|-2- оксоетил|-4-оксохіназолін-б-іл|-4-гідроксипіперидин-і1-карбоксилату (500 мг, 0,87 ммоль) в діоксані (10 мл) додавали 4 М НСІ в діоксані (5 мл) при 0"С і реакційну суміш перемішували при кт. протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і неочищену речовину очищали за допомогою розтирання з МТБЕ (2 х 10 мл). До осаду додавали ДХМ (10 мл) і Ев6ВМ (0,35 мл, 0,25 ммоль) при 0"С, потім розчин ацетилхлориду (0,09 мл, 1,27 ммоль) в
ДХМ (5 мл) по краплях за 5 хвилин. Після перемішування реакційної суміші при к.т. протягом 6 годин додавали ДХМ (10 мл) і органічну фазу промивали НО (10 мл) і насич. розчином масі (10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над безводним Маг50О» і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт реакції очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при елююванні градієнтом 1:50 до 1:40 метанолу - ЕЮАс, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого відтінку (150 мг, 33 90 за дві стадії). МС: 517,2 (МАН).
Приклад 185
Зо 2-І|І6-(1-Ацетил-4-гідроксипіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-|(З-хлор-4- ціанофеніл)метил|-М-метилацетамід
ЛХ
СМ
М я МИХ м сі ще
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно із способом, описаним для одержання 2-І6-(1-ацетил-4-гідроксипіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метил|-М-метилацетаміду (приклад 184), замінюючи на стадії 0 /(1-(3,4- дихлорфеніл)-М-метилметанамін (СА Мо 5635-67-6| 2-хлор-4-(метиламінометил)бензонітрилу гідрохлоридом (приклад 56, стадія А). Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при елююванні градієнтом 1:50 до 1:40 метанолу - ЕЮАс давало вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого відтінку (80 мг, 34 95 за останні дві стадії). МС: 508,2 (МН).
Приклад 186
(2-14-І3-(2-КЗ-Хлор-4-ціанофеніл)метил-метиламіно|-2-оксоетил|-4-оксохіназолін-6- іл|Іпіперидин-1-іл|-2-оксоетилінітрат в) то Ге) СС
ІІ
М о м сі 2
ІА) 2-І6-(/1-(2-Бромацетил)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((З-хлор-4- ціанофеніл)метил|-М-метилацетамід 9)
Вг СМ
АК (6) ше
М й сі
Я
До розчину М-|((З-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-піперидин-4-ілхіназолін-3- іллуацетаміду (проміжна сполука А-9) (25 мг, 0,056 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) додавали ЕВМ (23 мкл, 0,17 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали розчин бромацетилхлориду (б мкл, 0,084 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) при 0"С і реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і одержаний залишок розбавляли НО (5 мл) і екстрагували
ДХМ (2 х 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску. Очещення за допомогою преп. ТСХ (пластини з силікагелем на скляній підложці для ТШХ від МегсК, 20 х 20 см) при елююванні сумішшю гептану - ЕЮАс (10 : 1) давало вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого відтінку (15 мг, 44 95). МС: т/е - 571,0 (МАНІ.
ІВ) (2-14-І3-(2-(3-Хлор-4-ціанофеніл)метил-метиламіно|-2-оксоетил|-4-оксохіназолін-6- іл|Іпіперидин-1-іл|-2-оксоетилінітрат (6) - Ге) СМ б АК (в) шві
ІІ
М о М сі о
До розчину 2-І6-1-(2-бромацетил)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З-хлор-4- ціанофеніл)метил|-М-метилацетаміду (0,18 г, 0,30 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали нітрат срібла (0,20 г, 0,11 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 70"С протягом 24 годин в атмосфері азоту. Випарювання розчинника і очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давали зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого відтінку (30 мг, 18 95). МС: т/е - 552,6 МАНІ.
Приклад 187 2-І|І6-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-8-фтор-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З-хлор-4-ціанофеніл)метил|д|-М- метилацетамід (в)
СМ
М м сі м о
Е
Зо ІА) 6-Бром-8-фтор-ЗН-хіназолін-4-он
Вг
Мн 4
М
Е
Суспензію 2-аміно-5-бром-3-фторбензойної кислоти (1,0 г, 4,27 ммоль; |ІСАЗ5 Мо 874784-14- 2І) ії формамідину ацетату (0,89 г, 8,55 ммоль; |ІСА5 Ме 3473-63-0Ї) в 2-метоксіетанолі (12 мл) нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання до 1507С протягом 45 хвилин. Утворений осад відфільтровували, кристали промивали невеликою кількістю ЕН їі сушили при зниженому тиску. Зазначену в заголовку сполуку виділялиу вигляді білого порошку (0,80 г, 77 96). МС: т/е - 245,0 МАНІ.
ІВ) Метил 2-(6-бром-8-фтор-4-оксохіназолін-3-іл)іацетат о
Вг в) м 5
Е
Суспензію 6-бром-8-фтор-ЗН-хіназолін-4-ону (0,8 г, 3,29 ммоль), метил 2-бромацетату (1,01 г, 0,61 мл, 6,58 ммоль; |САЗ Мо 96-32-21) і карбонату калію (1,36 г, 9,88 ммоль) в ДМФА (12 мл) нагрівали під дією мікрохвильового випромінюваннядо 807"С протягом 30 хвилин. Неочищений продукт реакції очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при елююванні градієнтом 0:1 до 1:0 ЕІАс - гексану, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (0,67 г, 64 90). МС: 317,0 (МАН) »х.
ІСІ 2-(6-Бром-8-фтор-4-оксохіназолін-3-іл)-М-((З-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метилацетамід
СМ
Вг М
Мт СІ м о
Е
До розчину метил 2-(6-бром-8-фтор-4-оксохіназолін-З-іл)уацетату (0,65 г, 2,06 ммоль) і 2- хлор-4-(метиламінометил)бензонітрилу гідрохлориду (приклад 56, стадія А) (0,47 г, 2,17 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали аддукт біс(триметилалюміній)-1,4-діазабіцикло(2.2.2|октан (0,64 г, 2,48 ммоль; ІСАБ Ме 137203-34-0Ї) і реакційну суміш нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання до 1307"С протягом 30 хвилин в атмосфері Аг. Неочищений продукт реакції очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при елююванні градієнтом 0:1 до 1:0 ЕТОАс -- гексану, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (0,54 г, 47 90). МС: 465,1 (МАН). (в трет-Бутил 4-І3-(2-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метил-метиламіно|-2-оксоетил|-8-фтор-4- оксохіназолін-6б-ілІ|-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбоксилат з. А
СМ о о шві
М
4 хи сі м 9
Е
Розчин 2-(6-бром-8-фтор-4-оксохіназолін-3-іл)-М-(З-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М- метилацетаміду (0,54 г, 0,97 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 5,б-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату (0,30 г, 0,97 ммоль; ІСАБ Мо 286961-14-6|), трифенілфосфіну (51 мг, 0,19 ммоль; САБ Ме 603-35-0|) ії фосфату калію (0,21 г, 0,97 ммоль;
ІСАБ Мо 7778-53-2|) в суміші води (2,5 мл) і 1,2-діетоксіетану (10 мл) дегазували за допомогою
Аг під дією ультразвука протягом 10 хвилин. На закінчення додавали Ра(ОАС)» (22 мг, 0,097 ммоль; |(СА5 Мо 3375-31-31) і реакційну суміш нагрівали до 907С протягом 90 хвилин в атмосфері
Аг. Реакційну суміш випарювали при зниженому тиску і потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель розміром 100 - 200 меш) при елююванні градієнтом 0:1 до 1:0 ЕЮАс - гексану, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (0,40 г, 62 965). МС: 568,4 (М.Н).
ІЕЇ М-КЗ3-Хлор-4-ціанофеніл)метил|-2-(8-фтор-4-оксо-6-піперидин-4-ілхіназолін-3-іл)-М- метилацетамід
СМ ї Ї | АХ
М
М СІ є 8
Е
До дегазованого розчину трет-бутил 4-І3-(2-((З-хлор-4-ціанофеніл)метил-метиламіно|-2- оксоетилі|-8-фтор-4-оксохіназолін-б-іл|-3,6-дигідро-2Н-піридин-І-карбоксилату (0,40 г, 060 ммоль) в МеонН (10 мл) додавали 20 95 РЯ(ОН)2г/С (0,042 г, 0,060 ммоль; |(СА5 Мо 12135-22-7|) і реакційну суміш перемішували в водні (атмосферний тиск) при к.т. протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували через Сеїйе? і органічну фазу концентрували у вакуумі. Залишок повторно розчиняли в діоксані (5 мл), додавали 4 М НСІ в діоксані (5 мл) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 годин. Реакційну суміш доводили до рН 14, додаючи 2 М розчин гідроксиду натрію, і водн. фазу екстрагували ДХМ (3 х 200 мл). Об'єднані органічні фази сушили над
Маз5о»х і концентрували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини (0,22 г, 37 90; чистота 48 95 згідно рідинній хроматографії - мас-спектрометрії (РХ-МС)). МС: 468,3 (МАН).
ГА 2-І|І6-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-8-фтор-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((З-хлор-4- ціанофеніл)метилі|-М-метилацетамід ()
СМ рак (в)
М м СІ «5
Е
До розчину М-(З-хлор-4-ціаанофеніл)метил|-2-(8-фтор-4-оксо-б-піперидин-4-ілхіназолін-З-іл)-
М-метилацетаміду (108 мг, 0,11 ммоль; чистота 48 95) в безводному ДМФА (2 мл) додавали (бензотриазол-1-ілокси)утрипіролідинофосфонію гексафторфосфат (69,4 мг, 0,13 ммоль; РУВОР;
ІСАБ Мо 128625-52-51) і ДІПЕА (97 мкл, 0,56 ммоль) в атмосфері азоту. Потім додавали оцтову кислоту (8,0 мг, 0,13 ммоль) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі. Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого відтінку (4,4 мг, 8
Коо) Фо). МС: т/е - 510,4 |М-АНІ".
Приклад 188
М-КХЗ-Хлор-4-ціанофеніл)метилі|-2-І8-фтор-6-(11-(З-метоксипропаноїл)піперидин-4-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетамід е)
СМ ач о) ше
М
Мт сі м 9
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно із способом, описаним для одержання 2-І6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-8-фтор-4-оксохіназолін-3-іл|-М-|(З-хлор-4- ціанофеніл)метил/|-М-метилацетамідау (приклад 187), замінюючи на стадії Е оцтову кислоту 3- метоксипропановою кислотою (ЦСАБ Мо 2544-06-1)). Очищення за допомогою препаративної
ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого відтінку (6,6 мг, 11 95). МС: т/е - 554,4
ІМ-ААНІ".
Приклад 189 2-І|І6-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксопіридо|3,4-4|піримідин-3-іл|-М-(З-хлор-4- ціанофеніл)метил|-М-метилацетамід (є,
ХХ, о Ше - | м сі ше
М
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно із способом, описаним для одержання 2-І6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-8-фтор-4-оксохіназолін-3-іл|-М-|(З-хлор-4- ціанофеніл)метил|-М-метилацетаміду (приклад 187), замінюючи на стадії А 2-аміно-5-бром-3- фторбензойну кислоту 5-аміно-2-бромпіридин-4-карбоновою кислотою (СА Мо 1242336-80-61).
Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (8,1 мг, 96). МС: т/е - 493,4 |МАНЕГ.
Приклад 190 15 М-КЗ-Хлор-4-ціанофеніл)метилі|-2-І6-П1-(З-метоксипропаноїл)піперидин-4-іл|-4- оксопіридоїЇ3,4-4|піримідин-3-іл|-М-метилацетамід (в) ко о | сс
М с М (Фі м. ХМ ще ну
М
Зазначену в заголовку сполуку одержували аналогічно із способом, описаним для одержання 2-І6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксопіридо!|3,4-4|піримідин-3-іл|-М-|((З-хлор-4- ціанофеніл)метил|-М-метилацетаміду (приклад 189), замінюючи на стадії Е оцтову кислоту 3- метоксипропановою кислотою (ЦСАБ Мо 2544-06-1)). Очищення за допомогою препаративної
ВЕРХ на оберненій фазі при елююванні градієнтом ацетонітрил - вода давало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (10 мг, 17 95). МС: т/е - 537,4 (МАНІ.
Приклад А
Сполуку формули (І) можна застосовувати способом, відомим по суті, як активний інгредієнт для виготовлення таблеток наступної композиції:
На таблетку
Активний інгредієнт 200 мг
Мікрокристалічна целюлоза 155 мг
Кукурудзяний крохмаль 25 мг
Тальк 25 мг
Гідроксипропілметилцелюлоза 20 мг 425 мг
Приклад В
Сполуку формули (І) можна застосовувати способом, відомим по суті, як активний інгредієнт
Зо для виготовлення капсул наступної композиції:
На капсулу
Активний інгредієнт 100,0 мг
Кукурудзяний крохмаль 20,0 мг
Лактоза 95,0 мг
Тальк 4,5 мг
Стеарат магнію 0,5 мг 220,0 мг

Claims (41)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І)
дя й -зії ві беж й в? оооша в ши АСК, І Жди м ЇЇ Й за ку де Жити х Й й ;() де В' являє собою гідроксіалкіл, дигідроксіалкіл, гідроксициклоалкіл, алкокси, галоалкокси, алкоксіалкоксіалкіл, алкоксіалкіл, галоалкоксіалкіл, алкіл, галоалкіл, алкілсульфоніл, галоалкілсульфоніл, аміносульфонілалкіл, ціаноалкіл, нітраталкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл або заміщений арил, де заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл і заміщений арил заміщені одним-трьома замісниками, вибраними з Н, аміно, алкілу, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, алкілкарбонілу, карбокси, галогену і ціано; В: ї ВЗ незалежно вибрані з Н, алкілу і циклоалкілу; або В: і ВЗ разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл; А!" являє собою -СІН-, -(ОН)- або -М-; Аг являє собою -С(0)-, - ЧЧ(О)СНе-, -СНе-, -МА"С(О)-, -МА"С(О)СНе-, -5(0)2-; АЗ являє собою -СІВ8- або -М-; один з В" ії В? являє собою НН або алкіл, і другий являє собою Н, алкоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл, галоалкоксикарбонілалкіл, алкіл, галоалкіл, карбоксіалкіл, циклоалкіл або заміщений амінокарбонілалкіл, де заміщений амінокарбонілалкіл заміщений по атому азоту двома замісниками, незалежно вибраними з Н, алкілу, циклоалкілу і заміщеного фенілу, де заміщений феніл заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з Н, алкілу, галоалкілу і циклоалкілу; або В? ії А» разом з атомами азоту і вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють гетероциклоалкіл; А являє собою Н або алкіл; ВУ, В8 ї В? незалежно являють собою Н, алкіл, циклоалкіл, галоген або ціано; В'Є являє собою заміщений арил або заміщений гетероарил, де заміщений арил або заміщений гетероарил заміщені одним-трьома замісниками, вибраними з Н, алкілу, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, галогену, нітро, ціано, алкілсульфонілу, галоалкілсульфонілу і пентафтор-ле- сульфанілу; А" являє собою Н, алкіл або циклоалкіл; обидва В": і ВЗ являють собою Н, або В": і ВЗ разом утворюють -(СНг)р-; Ко) В"" являє собою Н, алкіл або гідрокси; п, т і р незалежно являють собою 0, 1 або 2; або фармацевтично прийнятні солі.
2. Сполука формули (І) за п. 1: ни ще В. 5 к 4 жк не и ше у ШЕ КА АК ЖК ж д'є а це ро и а а, рег,
їз. й А 3 З е В сх Як ку ще А ;() де В являє собою алкокси, галоалкокси, алкоксіалкіл, галоалкоксіалкіл, алкіл, галоалкіл, алкілсульфоніл, галоалкілсульфоніл, аміносульфонілалкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, гідроксіалкіл, дигідроксіалкіл, заміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл або заміщений арил, де заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл і заміщений арил заміщені одним-трьома замісниками, вибраними з Н, аміно, алкілу, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, алкілкарбонілу, карбокси, галогену і ціано; В: ї ВЗ незалежно вибрані з Н, алкілу і циклоалкілу;
або В: і ВЗ разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл; А! являє собою -СН- або -М-; Аг являє собою -С(0)-, -С(О)СНе-, -СНе-, -МА"С(О0)-, -МА"С(О)СНе-, -5(0)2-; один з НВ" і В? являє собою Н або алкіл, і другий являє собою Н, алкоксикарбонілалкіл, галоалкоксикарбонілалкіл, алкіл, галоалкіл, карбоксіалкіл, циклоалкіл або заміщений амінокарбонілалкіл, де заміщений амінокарбонілалкіл заміщений по атому азоту двома замісниками, незалежно вибраними з Н, алкілу, циклоалкілу і заміщеного фенілу, де заміщений феніл заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з Н, алкілу, галоалкілу і циклоалкілу; або В? ії А» разом з атомами азоту і вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють гетероциклоалкіл; А являє собою Н або алкіл; ВУ, В8 ї В? незалежно являють собою Н, алкіл, циклоалкіл, галоген або ціано; В'Є являє собою заміщений арил або заміщений гетероарил, де заміщений арил або заміщений гетероарил заміщені одним-трьома замісниками, вибраними з Н, алкілу, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, галогену, нітро, ціано, алкілсульфонілу, галоалкілсульфонілу і пентафтор-ле- сульфанілу; А" являє собою Н, алкіл або циклоалкіл; обидва В": і ВЗ являють собою Н, або В": і ВЗ разом утворюють -(СНг)р-; В"" являє собою Н, алкіл або гідрокси; п, т Її р незалежно являють собою 0, 1 або 2; або фармацевтично прийнятні солі.
3. Сполука за п. 1 або п. 2, де В' являє собою гідроксіалкіл, дигідроксіалкіл, гідроксициклоалкіл, алкокси, алкоксіалкоксіалкіл, алкоксіалкіл, алкіл, алкілсульфоніл, аміносульфонілалкіл, ціано, нітраталкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, галоалкіл, заміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл або заміщений арил, де заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл і заміщений арил заміщені одним-троьма замісниками, вибраними з Н, аміно, алкілу, галоалкілу, алкокси, алкілкарбонілу, карбокси і галогену.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де В' являє собою алкокси, алкоксіалкіл, алкіл, алкілсульфоніл, аміносульфонілалкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, дигідроксіалкіл, заміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл або заміщений арил, де заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений гетероарил, заміщений гетероциклоалкіл і заміщений арил заміщені одним-трьома замісниками, вибраними з Н, аміно, алкілу, галоалкілу, алкокси, алкілкарбонілу, карбокси і галогену.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де В являє собою алкокси, алкоксіалкіл, алкіл, алкілсульфоніл, аміносульфонілалкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, дигідроксіалкіл, заміщений фураніл, заміщений оксазоліл, заміщений ізоксазоліл, заміщений імідазоліл, заміщений піроліл, заміщений піридиніл, заміщений оксетаніл, заміщений тетрагідрофураніл, заміщений тетрагідропіраніл, заміщений діоксаніл, заміщений азетидиніл, заміщений морфолініл та/або заміщений феніл, де заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений фураніл, заміщений оксазоліл, заміщений ізоксазоліл, заміщений імідазоліл, заміщений піроліл, заміщений піридиніл, заміщений оксетаніл, заміщений тетрагідрофураніл, заміщений тетрагідропіраніл, заміщений діоксаніл, заміщений азетидиніл, заміщений морфолініл і заміщений феніл заміщені одним-трьома замісниками, вибраними з Н, аміно, алкілу, галоалкілу, алкокси, алкілкарбонілу, карбокси і галогену.
б. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де В' являє собою алкокси, алкоксіалкіл, алкіл, алкілсульфоніл, аміносульфонілалкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, дигідроксіалкіл, заміщений фураніл, заміщений оксазоліл, заміщений ізоксазоліл, заміщений імідазоліл, заміщений піроліл, заміщений піридиніл, заміщений оксетаніл, заміщений тетрагідрофураніл, заміщений тетрагідропіраніл, заміщений азетидиніл, заміщений морфолініл та/або заміщений феніл, де заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений фураніл, заміщений оксазоліл, заміщений ізоксазоліл, заміщений імідазоліл, заміщений піроліл, заміщений піридиніл, заміщений оксетаніл, заміщений тетрагідрофураніл, заміщений тетрагідропіраніл, заміщений азетидиніл, заміщений морфолініл і заміщений феніл заміщені одним-трьома замісниками, вибраними з Н, аміно, алкілу, галоалкілу, алкокси, алкілкарбонілу, карбокси і галогену.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де В' являє собою алкоксіалкіл, алкіл, заміщений циклоалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, де заміщений циклоалкіл і заміщений циклоалкілалкіл заміщені одним-трьома замісниками, вибраними з Н, галоалкілу і галогену.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де В' являє собою алкоксіалкіл або алкіл.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де В" являє собою алкіл.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де А' являє собою -СН- або -М-.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де В? являє собою Н або алкіл.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, де ВЗ являє собою Н.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де В: і ВЗ являють собою Н.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де В" являє собою Н, алкоксикарбонілалкіл, алкіл, карбоксіалкіл, циклоалкіл або амінокарбонілалкіл, заміщений по атому азоту одним Н і одним алкілом.
15. Сполука за будь-яким 3 пп. 1-14, де В» являє собою НН, алкоксіалкіл, алкіл, амінокарбонілалкіл, заміщений по атому азоту двома замісниками, незалежно вибраними з Н і алкілу.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-15, де В? являє собою Н, алкіл, амінокарбонілалкіл, заміщений по атому азоту двома замісниками, незалежно вибраними з Н і алкілу.
17. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, де В" являє собою Н або алкіл, і В? являє собою Н.
18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, де В? являє собою Н.
19. Сполука за будь-яким з пп. 1-18, де В", ВУ ї ВУ? являють собою Н.
20. Сполука за будь-яким з пп. 1-19, де ВО являє собою заміщений феніл, заміщений бензодіоксоліл, заміщений ізоксазоліл, заміщений оксадіазоліл або заміщений піридиніл, де заміщений феніл, заміщений бензодіоксоліл, заміщений ізоксазоліл, заміщений оксадіазоліл або заміщений піридиніл заміщені одним-трьеома замісниками, вибраними з Н, алкілу, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, галогену, нітро, ціано, алкілсульфонілу і пентафтор-л6- сульфанілу.
21. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, де Б'Є являє собою феніл, заміщений одним-трьома замісниками, вибраними з галогену і ціано.
22. Сполука за будь-яким з пп. 1-21, де АВ" являє собою Н і алкіл. Ко)
23. Сполука за будь-яким з пп. 1-22, де п являє собою 1, і т являє собою 1 або 2.
24. Сполука за будь-яким з пп. 1-23, де п і т являють собою 1.
25. Сполука за будь-яким з пп. 1-24, де р являє собою 1.
26. Сполука за будь-яким з пп. 1-25, де обидва В": і В'З являють собою Н.
27. Сполука за будь-яким з пп. 1-26, де В'" являє собою Н.
28. Сполука за будь-яким з пп. 1-27, де А? являє собою -С(0О).-.
29. Сполука за будь-яким з пп. 1-28, де АЗ являє собою -СІВ8-.
30. Сполука за п. 1, де: В' являє собою алкоксіалкіл або алкіл; всі В2, ВЗ, В», Ве, В", В8, ВУ, В/2, В'З ї В'ї являють собою Н; А" являє собою -СН- або -М-; А? являє собою -С(0)-; В" являє собою Н або алкіл; В"? являє собою феніл, заміщений одним-трьома замісниками, вибраними з галогену і ціано; пі т являють собою 1; або фармацевтично прийнятні солі.
31. Сполука за будь-яким з пп. 1-30, вибрана з: (38)-3-((2-(І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетилІаміно|-3-(4-хлорфеніл)-М- метилпропанаміду; (38)-3-((2-(І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетилІаміно|-3-(4-хлорфеніл)-М, М- диметилпропанаміду; (38)-3-((2-(І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетилІаміно|-3-(4-хлорфеніл)-М- фенілпропанаміду; (38)-3-((2-І(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|Іацетиліаміно|-М-метил-3-І(4- (трифторметил)феніл|пропанаміду; (38)-3-((2-І(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|ІацетилІіаміно|-М,М-диметил-3-|4- (трифторметил)феніл|пропанаміду; (38)-3-((2-І(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|ІацетилІіаміно|-М-(2-метилпропіл)-3-(4- (трифторметил)феніл|пропанаміду; (38)-3-((2-(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетил|аміно|-М-феніл-З3-І(4- (трифторметил)феніл|пропанаміду; (38)-3-(2-(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетиліаміно|-М-бензил-3-(4- (трифторметил)феніл|пропанаміду;
(38)-3-((2-І(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|Іацетиліаміно|-М-метил-3-(4- нітрофеніл)пропанаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-хлорфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(б-хлорпіридин-3-іл)уметиліІацетаміду;
2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(5-хлорпіридин-2-іл)метиліІацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(/1-(4-хлорфеніл)етиліІацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-фторфеніл)метиліІацетаміду; 2-І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)ацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(б-(трифторметил)піридин-3-
іл|ІметиліІацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-(трифторметил)феніл|метиліІацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(6-ціанопіридин-3-ілуметил|ацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-ціанофеніл)метилі|ацетаміду; 2-І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-З-іл|-М-((4-
(трифторметокси)феніл|метиліІацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-нітрофеніл)метиліІацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(2,4-дихлорфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-хлор-3-фторфеніл)метиліацетаміду;
2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З-хлор-4-ціанофеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-фтор-3- (трифторметокси)феніл|метиліІацетаміду; (38)-3-((2-І(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|Ііацетил|аміно|-3-(4- хлорфеніл)пропанаміду;
2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-ціано-3-фторфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(2-хлор-4-ціанофеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-ціано-2-фторфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-ціано-2,6- дифторфеніл)метиліацетаміду;
Зо 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-ціано-2-метоксифеніл)метиліацетаміду; 2-І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((4-ціано-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл|метиліІацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-хлор-3- (трифторметил)феніл|метиліІацетаміду;
2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-ілІ|-М-(З-ціано-2-метилфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(2-хлорпіридин-4-іл)метиліІацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З-нітрофеніл)метиліІацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-хлор-3- (трифторметокси)феніл|метиліІацетаміду;
2-(6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((4-(пентафтор-ле- сульфаніл)феніл|метиліІацетаміду; 2-І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З-метил-4- метилсульфонілфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4,5-дихлорпіридин-2-іл)метиліацетаміду;
2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З-хлор-4-метилфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-хлорфеніл)метил|-М-метилацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метилі|д-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-ціано-3-фторфеніл)метилі|д|-М-
метилацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-ілІ|-М-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)метил/д|-М- метилацетаміду; 6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-3-(2-(2-(4-хлорфеніл)піролідин-1-іл|-2-оксоетил/ухіназолін-4-ону; 6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-3-(2-К28)-2-(4-метилфеніл)піролідин-1-іл|-2-оксоетил/ухіназолін-4-ону;
2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(2-(3,4-дихлорфеніл)етилі|ацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3-(4-хлорфеніл)-1,2-оксазол-5- іл|метилІ|ацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(5-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3- іл|метилІ|ацетаміду;
3-(2-(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетилІаміно|-3-(3,4-дихлорфеніл)-М- метилпропанаміду; метил-3-(2-(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|Іацетил|-|(3,4- дихлорфеніл)метиліІаміно|Іпропаноату;
3-(2-І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|Ііацетилі|-((З,4- дихлорфеніл)метиліІаміно|Іпропанової кислоти; 3-(2-(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іліацетилІ|-(3,4-дихлорфеніл)метилі|аміно |-М- метилпропанаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-
метилацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-хлор-3-ціанофеніл)метил|-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-ціано-3,5-дифторфеніл)метилі|д|-М- метилацетаміду;
М-К3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(3-метилбутаноїл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|Іацетаміду; М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(4-оксо-6-(4-пентаноїлпіперазин-1-іл)хіназолін-3-іл|Іацетаміду; М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(2-метоксіацетил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|Іацетаміду;
М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(4-оксо-6-І(4-(2,2,2-трифторацетил)піперазин-1-іл)хіназолін-3- іл|Іацетаміду; 2-І6-(4-(циклобутанкарбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метиліацетаміду; 2-І6-(4-(циклопентанкарбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-З3-іл|-М-((3,4-
дихлорфеніл)метилі|ацетаміду; 2-І6-(4-(циклогексанкарбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метиліацетаміду; М-К3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(оксан-4-карбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|Іацетаміду;
Зо М-К3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(1,2-оксазол-5-карбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|Іацетаміду; М-(3,4-дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-(І4-оксо-6-(4-пропаноїлпіперазин-1-іл)хіназолін-3- іл|Іацетаміду; М-(3,4-дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-(6-(4-(2-метилпропаноїл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-
З-іл|Іацетаміду; 2-І6-(4-(3-амінооксетан-3-карбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метиліацетаміду; М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(4-оксо-6-(4-(2-сульфамоїлацетил)піперазин-1-іл)хіназолін-3- іл|Іацетаміду;
М-К(3,4-дихлорфеніл)метил|-2-(4-оксо-6-(4-(4-сульфамоїлбутаноїл)піперазин-1-іл)хіназолін-3- іл|Іацетаміду; 2-І6-(4-(циклобутанкарбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4-дихлорфеніл)метилі|-М- метилацетаміду; М-К(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(3-фторциклобутанкарбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-
З-іл|- М-метилацетаміду; М-К3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(3,3-дифторциклобутанкарбоніл)піперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетаміду; М-К3,4-дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-(4-11- (трифторметил)циклобутанкарбоніл|піперазин-1-іл)хіназолін-3-ілІіацетаміду;
2-І6-(4-(З-хлорциклобутанкарбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метил|-М-метилацетаміду; М-К3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(3-метоксициклобутанкарбоніл)піперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетаміду; М-К3,4-дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-І(6-(4-(оксетан-3-карбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-
З-іл|Іацетаміду; М-К3,4-дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-І(6-(4-(З-метилоксетан-3-карбоніл)піперазин- 1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|Іацетаміду; 2-І6-(4-(1-ацетилазетидин-3-карбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4- дихлорфеніл)метил|-М-метилацетаміду;
4-ІЗ3-(2-К(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетил)|-4-оксохіназолін-б-іл|-М-пропан-2-ілпіперазин- 1-карбоксаміду; М-циклопропіл-4-І(3-(2-((3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетил)|-4-оксохіназолін-6-іл|піперазин- 1-карбоксаміду;
М-циклопентил-4-І|3-(2-((3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетил|-4-оксохіназолін-б- іл|піперазин-1-карбоксаміду; 4-ІЗ3-(2-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетил)|-4-оксохіназолін-б-іл|-М-(2- метоксіетил)піперазин-1-карбоксаміду; 4-ІЗ3-(2-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетил)|-4-оксохіназолін-6б-іл|-М-(3,5-диметил-1,2-
оксазол-4-іл)піперазин-1-карбоксаміду; 4-ІЗ3-(2-К(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетил)|-4-оксохіназолін-6б-іл|-М-піридин-3З-ілпіперазин- 1-карбоксаміду; М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-метилсульфонілпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3- іл|Іацетаміду;
2-|І6-(4-дциклопентилсульфонілпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-циклогексилсульфонілпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метиліацетаміду; 2-І6-(4-циклопропілсульфонілпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З,4-дихлорфеніл)метилі|д|-М-
метилацетаміду; 2-І6-(4-(циклобутилметилсульфоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4- дихлорфеніл)метил|-М-метилацетаміду; метил-2-І4-І3-(2-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно|-2-оксоетил)|-4-оксохіназолін-6-іл|піперазин-1- іл|Іацетату;
М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-І(6-(4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|Іацетаміду; М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(2,3-дигідроксипропіл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|Іацетаміду; 2-І6-(4-(циклобутилметил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-|(3,4-
Зо дихлорфеніл)метилі|ацетаміду; М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(4-оксо-6-(4-(оксолан-3-ілметил)піперазин-1-ілі)хіназолін-3- іл|Іацетаміду; М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(оксан-4-ілметил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|Іацетаміду;
М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-І(4-(1-метилпірол-2-ілуметилі|піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|Іацетаміду; М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-І(6-(4-(1Н-імідазол-2-ілметил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|Іацетаміду; М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-І(6-(4-(1Н-імідазол-5-ілметил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-
іл|Іацетаміду; 3-((4-(3-(2-(3,4-дихлорфеніл)метиламіно |-2-оксоетил|-4-оксохіназолін-б-іл|піперазин-1- іл|ІметилІфуран-2-карбонової кислоти; М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(2,4-диметил-1,3-оксазол-5-іл)уметилі|піперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|Іацетаміду;
2-І6-(4--(циклопропілметил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4-дихлорфеніл)метил|-М- метилацетаміду; М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М- метилацетаміду; М-(3,4-дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-(6-(4-(оксетан-3-ілметил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-
З-іл|Іацетаміду; М-(3,4-дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-(6-(4-(2-(метиламіно)-2-оксоетил|піперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|Іацетаміду; М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-(6-(4-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил|піперазин-1-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетаміду;
М-(3,4-дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-(І4-оксо-6-І4-(2-оксо-2-(пропан-2-іламіно)етилі|Іпіперазин-1- іл)хіназолін-3-іл|Іацетаміду; М-(3,4-дихлорфеніл)метилі-2-І(6-(4-(2-(діетиламіно)-2-оксоетилі|піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|- М-метилацетаміду; М-(3,4-дихлорфеніл)метил|-М-метил-2-(6-(4-(2-морфолін-4-іл-2-оксоетил)піперазин-1-іл|-4-
бо оксохіназолін-3-іл|Іацетаміду;
2-І6-(4-(2-аніліно-2-оксоетил)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З3,4-дихлорфеніл)метил|д|-М- метилацетаміду; М-К2-хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-(6-(4-(оксетан-3-карбоніл)піперазин-1-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|Іацетаміду;
М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-І(4-(оксолан-3-ілметил)піперазин-1- іл)хіназолін-3-іл|Іацетаміду; М-Ка4-хлор-3-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-І(4-(оксолан-3-ілметил)піперазин-1- іл)хіназолін-3-іл|Іацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|-М-етилацетаміду;
2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|-М-пропан-2- ілацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетил-1,4-діазепан-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метиліацетаміду; 2-ІІ6-(4-ацетил-1,4-діазепан-1-іл)-4-оксохіназолін-З3-іл|-М-|(4- (трифторметил)феніл|метиліІацетаміду;
2-І|І6-(4-ацетил-1,4-діазепан-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З-хлор-4-ціанофеніл)метил|д-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетил-1,4-діазепан-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-хлор-3-ціанофеніл)метил|д-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метиліацетаміду;
2-І|І6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-(трифторметил)феніл|метилі|ацетаміду; 2-І|І6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|д|-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((З-хлор-4-ціанофеніл)метил|д|-М- метилацетаміду;
2-І|І6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-хлор-3-ціанофеніл)метилі|д|-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-ціано-3-фторфеніл)метил|)|-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-хлор-3-«трифторметокси)феніл|метилі|-
М-метилацетаміду; М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-І(4-(оксолан-3-ілметил)-1,4-діазепан-1- іл)хіназолін-3-іл|Іацетаміду; М-Ка4-хлор-3-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-І(4-(оксолан-3-ілметил)-1,4-діазепан-1- іл)хіназолін-3-іл|Іацетаміду;
М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-І(6-(1-(2-гідроксіацетил)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М- метилацетаміду; М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метилі|-2-(6-(1-(2-метоксіацетил)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-З3-іл|-М- метилацетаміду; М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-І(6-(1-(2-метоксипропаноїл)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-3-
іл|- М-метилацетаміду; М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-(6-(1-(З-метоксипропаноїл)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|- М-метилацетаміду; М-(З-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-(1-(2-пропан-2-ілоксіацетил)піперидин-4- іл)хіназолін-3-іл|Іацетаміду;
М-(З-хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-І6-(1-(циклопропанкарбоніл)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|- М-метилацетаміду; М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-І6-(/1-(циклобутанкарбоніл)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-3- іл|- М-метилацетаміду; М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-І(6-(11-(3-фторциклобутанкарбоніл)піперидин-4-іл|-4-
оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетаміду; М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-І(6-(/1-(З-хлорциклобутанкарбоніл)піперидин-4-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетаміду; М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метилі-2-(6-(1-(3,3-дифторциклобутанкарбоніл)піперидин-4-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|-М-метилацетаміду;
М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-І(6-1П1-(оксетан-2-карбоніл)піперидин-4-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|Іацетаміду; М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-І(6-1П1-(оксетан-3-карбоніл)піперидин-4-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|Іацетаміду; М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-11-(оксолан-3-ілметил)піперидин-4-
бо іл)хіназолін-3-іл|Іацетаміду;
М-КаА-хлор-3-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(4-оксо-6-11-(оксолан-3-ілметил)піперидин-4- іл)хіназолін-3-іл|Іацетаміду; М-(З-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М-метил-2-(6-(1-метилсульфонілпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін- З-іл|Іацетаміду; М-циклопропіл-М-((3,4-дихлорфеніл)метилі|-2-І(6-(1-(2-метоксіацетил)піперидин-4-іл|-4- оксохіназолін-3-іл|Іацетаміду; 2-І6-(2-ацетил-2-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|пропанаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метилі|д-М- метилпропанаміду; 1-(6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|циклопропан- 1- карбоксаміду; 2-І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-2-метил-4-оксохіназолін-З-іл|-М-((3,4- дихлорфеніл)метилі|ацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-2,4-діоксо-1Н-хіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|ацетаміду та їх фармацевтично прийнятних солей.
32. Сполука за будь-яким з пп. 1-30, вибрана з: 2-(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)-М-(1-(3,4-дихлорфеніл)-3- метоксипропіл)ацетаміду; М-(3-хлор-4-ціанобензил)-2-(6-(1-(2-ціаноацетил)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)-М- метилацетаміду; М-(3-хлор-4-ціанобензил)-2-(6-(1-(3-ціанопропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)-М- метилацетаміду; (2)-М-(3-хлор-4-ціанобензил)-2-(6-(1-(2-гідроксипропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)- іл)-М-метилацетаміду; (2)-М-(3-хлор-4-ціанобензил)-2-(6-(1-(2-гідрокси-3-метилбутаноїл)піперидин-4-іл)-4- оксохіназолін-3З(4Н)-іл)-М-метилацетаміду; (8)-М-(3-хлор-4-ціанобензил)-2-(6-(1-(2-метоксипропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)- Зо іл)-М-метилацетаміду; (5)-М-(3-хлор-4-ціанобензил)-2-(6-(1-(2-метоксипропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)- іл)-М-метилацетаміду; метил-4-(3-(2-(3-хлор-4-ціанобензил)(метил)аміно)-2-оксоетил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-б- іл)упіперидин-1-карбоксилату; 2-(6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)-М-(З-хлор-5- (трифторметил)бензил)ацетаміду; 2-(6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)-М-(4-фтор-3- (трифторметил)бензил)ацетаміду; 2-(6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)-М-(4-хлор-3- (трифторметил)бензил)ацетаміду; 2-(6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)-М-(3,5-дихлорбензил)ацетаміду; М-(3,4-дихлорбензил)-М-метил-2-(4-оксо-6-(1-(2-сульфамоїлацетил)піперидин-4-іл)хіназолін- З(4Н)-іл)ацетаміду; М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(2-(2-метоксіетоксі)зацетил)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)- іл)-М-метилацетаміду; (2)-М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(2-метоксипропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)- М-метилацетаміду; (5)-М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(2-метоксипропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)- М-метилацетаміду; (8)-М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(2-гідрокси-3-метилбутаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін- З(4Н)-іл)-М-метилацетаміду; (5)-М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(2-гідрокси-3-метилбутаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін- З(4Н)-іл)-М-метилацетаміду; М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(2-метоксіацетил)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-З(4Н)-іл)-М- метилацетаміду; М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін- З(4Н)-іл)-М-метилацетаміду; М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(2-метоксипропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)-М- метилацетаміду;
(8)-М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(2-гідроксипропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)- М-метилацетаміду; (5)-М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(2-гідроксипропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3З(4Н)-іл)- М-метилацетаміду; М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(1-гідроксициклобутанкарбоніл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін- З(4Н)-іл)-М-метилацетаміду; М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(2,3-дигідроксипропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)- М-метилацетаміду; 2-(6-(1-(1,4-діоксан-2-карбоніл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)-М-(3,4-дихлорбензил)-М- метилацетаміду; М-(3,4-дихлорбензил)-2-(6-(1-(1-гідроксициклопропанкарбоніл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін- З(4Н)-іл)-М-метилацетаміду; М-(3,4-дихлорбензил)-М-метил-2-(4-оксо-6-(1-(тетрагідрофуран-2-карбоніл)піперидин-4- іл)ухіназолін-З(4Н)-іл)ацетаміду; М-(3,4-дихлорбензил)-М-метил-2-(6-(1-(2-метилтетрагідрофуран-2-карбоніл)піперидин-4-іл)-4- оксохіназолін-3(4Н)-іл)ацетаміду; М-(3,4-дихлорбензил)-М-метил-2-(4-оксо-6-(1-(тетрагідрофуран-3-карбоніл)піперидин-4- іл)ухіназолін-З(4Н)-іл)ацетаміду; М-(3,4-дихлорбензил)-М-метил-2-(6-(1-(оксазол-5-карбоніл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)- іл)яацетаміду; 2-І|І6-(1-ацетил-4-гідроксипіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метил|)|-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(1-ацетил-4-гідроксипіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З-хлор-4-ціанофеніл)метил|д|-М- метилацетаміду; (2-14-ІЗ3-(2-КЗ-хлор-4-ціаанофеніл)метилметиламіно |-2-оксоетил|-4-оксохіназолін-6б-іл|Іпіперидин-1- іл|-2-оксоетилінітрату; 2-(6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-8-фтор-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)-М-(З-хлор-4-ціанобензил)-М- метилацетаміду; М-(3-хлор-4-ціанобензил)-2-(8-фтор-6-(1-(З-метоксипропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксохіназолін- Зо З(4Н)-іл)-М-метилацетаміду; 2-(6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксопіридо|3,4-д|піримідин-3(4Н)-іл)-М-(З-хлор-4-ціанобензил)-М- метилацетаміду; М-(3-хлор-4-ціанобензил)-2-(6-(1-(З-метоксипропаноїл)піперидин-4-іл)-4-оксопіридоїЗ3,4- д9|піримідин-3(4Н)-іл)-М-метилацетаміду та їх фармацевтично прийнятних солей.
33. Сполука за будь-яким з пп. 1-31, вибрана з: 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-хлор-3-фторфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З-хлор-4-ціанофеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(4-ціано-3-фторфеніл)метиліацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(3,4-дихлорфеніл)метилі|д-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-(З-хлор-4-ціанофеніл)метил|-М- метилацетаміду; 2-І|І6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3-іл|-М-((З-хлор-4-ціанофеніл)метил|д|-М- метилацетаміду; М-КЗ-хлор-4-ціанофеніл)метилі|-2-(6-(1-(2-метоксіацетил)піперидин-4-іл|-4-оксохіназолін-З3-іл|-М- метилацетаміду та їх фармацевтично прийнятних солей.
34. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-33, згідно з яким здійснюють реакцію сполуки БО формули (МІ) в присутності сполуки формули (МІЇ!), де В", 82, ВЗ, В", ВА», Ве, В", ВВ, ВУ, ВО, В", ВЗ, А", А", АЗ, п і т є такими, як визначено в будь-якому з пп. 1-25, і А? являє собою -С(О)-:
жи в З У ч ше ще нин и шу ї БК Її 5: І : | І М і т «Я дим рн раза ном ке З во В, Ах ше Шин ши ме я І | | ! є х В А ї ке зу Б пе (мо ' а ! Е ді дк Н Я у 3 БАК, и Кз ШЕ ; 5 КЗ о се ЗЕ сл: ШІ ЕВ ї їз Е й | | У і Же че Я х Кк ка віх ния в й я - днк, . аа ре оч с - пи ши М х Н Н «ОВ КМ І с. У в У Ше зай г ГЕ у
35. Сполука за будь-яким з пп. 1-33 для застосування як терапевтично активної речовини.
36. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за будь-яким з пп. 1-33 і терапевтично інертний носій.
37. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-33 для лікування або профілактики очних захворювань.
38. Сполука за будь-яким з пп. 1-33 для лікування або профілактики очних захворювань.
39. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-33 для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики очних захворювань.
40. Спосіб лікування або профілактики очних захворювань, згідно з яким вводять ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-33.
41. Сполука за будь-яким з пп. 1-33, одержана відповідно до способу за п. 34.
UAA201710791A 2015-04-10 2016-04-07 Біциклічні похідні хіназолінону UA121133C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15163133 2015-04-10
PCT/EP2016/057549 WO2016162390A1 (en) 2015-04-10 2016-04-07 Bicyclic quinazolinone derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121133C2 true UA121133C2 (uk) 2020-04-10

Family

ID=52824124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201710791A UA121133C2 (uk) 2015-04-10 2016-04-07 Біциклічні похідні хіназолінону

Country Status (23)

Country Link
US (2) US10676446B2 (uk)
EP (1) EP3280707B1 (uk)
JP (1) JP6774960B2 (uk)
KR (1) KR20170132766A (uk)
CN (1) CN107428754B (uk)
AR (1) AR104208A1 (uk)
AU (1) AU2016245914B2 (uk)
BR (1) BR112017021803A2 (uk)
CA (1) CA2975664A1 (uk)
CL (1) CL2017002452A1 (uk)
CO (1) CO2017007635A2 (uk)
CR (1) CR20170455A (uk)
HK (1) HK1245249A1 (uk)
IL (1) IL253588B (uk)
MA (1) MA41898A (uk)
MX (1) MX2017013036A (uk)
PE (1) PE20171737A1 (uk)
PH (1) PH12017501825B1 (uk)
RU (1) RU2017135520A (uk)
SG (2) SG11201706457RA (uk)
TW (1) TW201710247A (uk)
UA (1) UA121133C2 (uk)
WO (1) WO2016162390A1 (uk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6258928B2 (ja) 2012-06-13 2018-01-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規ジアザスピロシクロアルカンおよびアザスピロシクロアルカン
AU2013322838B2 (en) 2012-09-25 2018-02-01 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic derivatives
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
UA118201C2 (uk) 2013-11-26 2018-12-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг НОВИЙ ОКТАГІДРОЦИКЛОБУТА[1,2-c;3,4-c']ДИПІРОЛ-2-ІЛ
EA032357B1 (ru) 2014-03-26 2019-05-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Конденсированные [1,4]диазепиновые соединения в качестве ингибиторов продукции аутотаксина (atx) и лизофосфатидиловой кислоты (lpa)
EA037928B1 (ru) 2014-03-26 2021-06-08 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения в качестве ингибиторов продукции аутотаксина (atx) и лизофосфатидиловой кислоты (lpa)
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
UY36636A (es) 2015-04-21 2016-11-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuesto derivado de butanamida con actividad antiparasitaria
MX2020004504A (es) 2015-09-04 2021-11-10 Hoffmann La Roche Derivados de fenoximetilo.
PE20180552A1 (es) 2015-09-24 2018-04-02 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de atx/ca
MA42919A (fr) 2015-09-24 2018-08-01 Hoffmann La Roche Composés bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs d'atx
EP3353181B1 (en) 2015-09-24 2021-08-11 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic compounds as dual atx/ca inhibitors
MA42918A (fr) 2015-09-24 2018-08-01 Hoffmann La Roche Composés bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs d'atx
EP3596060B1 (en) 2017-03-16 2023-09-20 F. Hoffmann-La Roche AG New bicyclic compounds as atx inhibitors
RU2019132254A (ru) 2017-03-16 2021-04-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические соединения, пригодные в качестве дуальных ингибиторов atx/ca
EP4132646A1 (en) * 2020-04-08 2023-02-15 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
WO2022250224A1 (ko) * 2021-05-26 2022-12-01 주식회사 이노큐어테라퓨틱스 피페리딘디온 유도체

Family Cites Families (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1252898B (de) 1965-06-12 1967-10-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Copolymerisaten des Trioxans
US5240928A (en) 1989-07-03 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists
DE3930262A1 (de) 1989-09-11 1991-03-21 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA2037630C (en) 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
US5470975A (en) 1990-10-16 1995-11-28 E.R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
US5290780A (en) 1991-01-30 1994-03-01 American Cyanamid Co. Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5238942A (en) 1991-05-10 1993-08-24 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
US5202322A (en) 1991-09-25 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists
US5532243A (en) 1992-02-14 1996-07-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic nitrogen-containing bicyclic compounds
US5358951A (en) 1993-04-23 1994-10-25 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2, 3, 6 substituted quinazolinones
DE4407047A1 (de) 1994-03-03 1995-09-07 Merck Patent Gmbh Acetamide
US20010016657A1 (en) 1997-03-18 2001-08-23 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
CN1290251A (zh) 1998-02-04 2001-04-04 万有制药株式会社 N－酰基环胺衍生物
JP2001039950A (ja) 1999-07-30 2001-02-13 Banyu Pharmaceut Co Ltd Ｎ−アシル環状アミン誘導体
WO2001030780A2 (en) 1999-10-27 2001-05-03 Cor Therapeutics, Inc. Pyridyl-containing spirocyclic compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
MXPA03008109A (es) 2001-03-07 2003-12-12 Pfizer Prod Inc Moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas.
EP1499306A4 (en) 2002-04-12 2007-03-28 Merck & Co Inc BICYCLIC AMIDE
GB0303852D0 (en) 2003-02-19 2003-03-26 Pfizer Ltd Triazole compounds useful in therapy
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
SE0302811D0 (sv) 2003-10-23 2003-10-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
US7226951B2 (en) 2003-12-17 2007-06-05 Allergan, Inc. Compounds having selective cytochrome P450RAI-1 or selective cytochrome P450RAI-2 inhibitory activity and methods of obtaining the same
KR100610731B1 (ko) 2004-02-24 2006-08-09 한국과학기술연구원 Ｔ-형 칼슘 채널 차단제로서 유용한 ３,４-디히드로퀴나졸린유도체 및 그의 제조 방법
JP4845873B2 (ja) 2004-03-03 2011-12-28 ケモセントリックス インコーポレーティッド 二環式および架橋した窒素複素環
WO2005121145A2 (en) 2004-06-09 2005-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Octahydro-pyrrolo[3,4-c] derivatives and their use as antiviral compounds
CN101035773B (zh) 2004-08-10 2012-06-06 詹森药业有限公司 抑制hiv的1,2,4-三嗪-6-酮衍生物
US7410949B2 (en) * 2005-01-18 2008-08-12 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof
GB0504019D0 (en) 2005-02-26 2005-04-06 Astrazeneca Ab Amide derivatives
CN101166736B (zh) 2005-04-28 2013-02-06 惠氏公司 他那普戈特的多晶型ⅱ
US7737279B2 (en) 2005-05-10 2010-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 1,6-dihydro-1,3,5,6-tetraaza-as-indacene based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
TW200800999A (en) 2005-09-06 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2657235A1 (en) 2005-10-28 2013-10-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound containing basic group and use thereof
ES2407115T3 (es) 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
WO2007065808A2 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Neuropeptide-2 receptor-agonists
JP2007176809A (ja) 2005-12-27 2007-07-12 Hideaki Natsukari 複素環置換アミド化合物、その製造法および医薬組成物
WO2007103719A2 (en) 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
JP2008031064A (ja) 2006-07-27 2008-02-14 Astellas Pharma Inc ジアシルピペラジン誘導体
US7632814B2 (en) 2006-09-07 2009-12-15 University Of South Florida HYD1 peptides as anti-cancer agents
CA2663161C (en) * 2006-09-11 2014-10-28 N.V. Organon Quinazolinone and isoquinolinone acetamide derivatives
JP2010503675A (ja) 2006-09-15 2010-02-04 シェーリング コーポレイション 疼痛、糖尿病および脂質代謝の障害の治療に有用なスピロ縮合アゼチジン誘導体
US8735411B2 (en) 2006-10-02 2014-05-27 Abbvie Inc. Macrocyclic benzofused pyrimidine derivatives
WO2008059026A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazoles useful for treating obesity and diabetes
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP2010522706A (ja) 2007-03-29 2010-07-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
CL2008001002A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
BRPI0810858A2 (pt) 2007-04-27 2014-10-29 Sanofi Aventis Derivados de 2-heteroaril-pirrolo[3,4-c] pirrol e seus usos como inibidores de scd
DE102007047737A1 (de) 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
US7935725B2 (en) 2007-10-31 2011-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Aryl-substituted bridged or fused diamines as modulators of leukotriene A4 hydrolase
JP2009161449A (ja) 2007-12-28 2009-07-23 Lion Corp Ｐｐａｒ活性促進剤並びに美容用飲食品、皮膚外用剤及び医薬
AU2009261248A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
WO2010028761A1 (de) 2008-09-09 2010-03-18 Sanofi-Aventis 2-heteroaryl-pyrrolo[3, 4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung als scd inhibitoren
US8299023B2 (en) 2008-09-17 2012-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists
TW201020247A (en) 2008-11-06 2010-06-01 Gruenenthal Gmbh Substituierte disulfonamide
US8188090B2 (en) 2008-11-17 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. Naphthylacetic acids
DE102008059578A1 (de) 2008-11-28 2010-06-10 Merck Patent Gmbh Benzo-Naphtyridin Verbindungen
JP5697601B2 (ja) 2008-12-01 2015-04-08 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 癌に対するオータキシン阻害剤としての２，５−ジアミノ−置換ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
TW201035102A (en) 2009-03-04 2010-10-01 Gruenethal Gmbh Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products
TW201038572A (en) 2009-03-25 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amide compounds
WO2010112124A1 (en) 2009-04-02 2010-10-07 Merck Patent Gmbh Autotaxin inhibitors
ES2422718T3 (es) 2009-04-02 2013-09-13 Merck Patent Gmbh Derivados de piperidina y piperazina como inhibidores de la autotaxina
ES2527788T3 (es) 2009-04-02 2015-01-30 Merck Patent Gmbh Compuestos heterocíclicos como inhibidores de autotaxina
FR2945534B1 (fr) 2009-05-12 2012-11-16 Sanofi Aventis DERIVES DE CYCLOPENTAL[c]PYRROLE-2-CARBOXYLATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
AU2010249790A1 (en) 2009-05-22 2011-12-08 Exelixis, Inc. Benzoxazepines based P13K/mT0R inhibitors against proliferative diseases
WO2010141817A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
DE102009033392A1 (de) 2009-07-16 2011-01-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren II
WO2011017350A2 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
WO2011045232A2 (en) * 2009-10-13 2011-04-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Neuropeptide-2 receptor (y-2r) agonists
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
ES2534516T3 (es) 2010-01-07 2015-04-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company Compuestos heterocíclicos fungicidas
US8815869B2 (en) 2010-03-18 2014-08-26 Abbvie Inc. Lactam acetamides as calcium channel blockers
DK2547679T3 (en) 2010-03-19 2016-01-11 Pfizer 2,3 dihydro-1H-inden-1-yl-2,7-diazaspiro [3.6] nonane derivatives and their use as antagonists or inverse agonists of ghrelin receptor
ES2562183T3 (es) 2010-03-26 2016-03-02 Merck Patent Gmbh Benzonaftiridinaminas como inhibidores de la autotaxina
GB201008005D0 (en) 2010-05-13 2010-06-30 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
WO2011151461A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 B.S.R.C. "Alexander Fleming" Autotaxin pathway modulation and uses thereof
AR082590A1 (es) 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
ES2646834T3 (es) 2010-08-20 2017-12-18 Amira Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de autotaxina y usos de los mismos
CN103189378B (zh) 2010-09-02 2016-03-02 默克专利股份公司 作为lpa受体拮抗剂的吡唑并吡啶酮衍生物
DK2835131T3 (en) 2010-12-14 2017-12-04 Electrophoretics Ltd Casein kinase 1 delta inhibitors (CK1 delta)
WO2012093068A1 (en) * 2011-01-03 2012-07-12 F. Hoffmann-La Roche Ag A pharmaceutical composition of a complex of an anti-dig antibody and digoxigenin that is conjugated to a peptide
WO2012166415A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
US8664213B2 (en) 2011-08-29 2014-03-04 Bristol-Myers Squibb Company Spiro bicyclic diamine derivatives as HIV attachment inhibitors
WO2013031987A1 (ja) 2011-09-01 2013-03-07 富士フイルム株式会社 絶縁反射基板およびｌｅｄパッケージ
WO2013054185A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Pfizer, Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy
JPWO2013065712A1 (ja) 2011-10-31 2015-04-02 東レ株式会社 ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途
US8809552B2 (en) 2011-11-01 2014-08-19 Hoffmann-La Roche Inc. Azetidine compounds, compositions and methods of use
US9815851B2 (en) 2011-12-02 2017-11-14 Phenex Pharmaceuticals Ag Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORγ, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
TWI638802B (zh) 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
JP6258928B2 (ja) 2012-06-13 2018-01-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規ジアザスピロシクロアルカンおよびアザスピロシクロアルカン
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
ES2671194T3 (es) 2012-07-27 2018-06-05 Biogen Ma Inc. Compuestos que son agentes moduladores de S1P y/o agentes moduladores de ATX
US9522889B2 (en) 2012-07-27 2016-12-20 Biogen Ma Inc. ATX modulating agents
DK2900269T3 (en) 2012-09-25 2018-10-01 Bayer Pharma AG COMBINATION OF REGORAFENIB AND ACETYLSALICYLIC ACID FOR TREATMENT OF COLORECTAL CANCER.
AU2013322838B2 (en) 2012-09-25 2018-02-01 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic derivatives
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
DK2912019T3 (da) 2012-10-25 2021-05-25 Tetra Discovery Partners Llc Heteroarylhæmmere af pde4
US20160002247A1 (en) 2013-03-01 2016-01-07 The University Of Tokyo 8-substituted imidazopyrimidinone derivative having autotaxin inhibitory activity
EP2970099A4 (en) 2013-03-12 2016-12-21 Acucela Inc SUBSTITUTED 3-PHENYLPROPYLAMINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF EYE DISEASES AND DRESSES
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
TWI593692B (zh) 2013-03-12 2017-08-01 美國禮來大藥廠 四氫吡咯并噻嗪化合物
KR102224992B1 (ko) 2013-03-12 2021-03-10 애브비 인코포레이티드 테트라사이클릭 브로모도메인 억제제
EP2970302A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Biogen MA Inc. S1p and/or atx modulating agents
AU2014291711B2 (en) 2013-07-18 2017-02-02 Novartis Ag Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core
PL3057959T3 (pl) 2013-10-17 2018-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitory DNA-PK
MX2016006623A (es) 2013-11-22 2017-03-10 Pharmakea Inc Compuestos de inhibidor de autotaxina.
UA118201C2 (uk) 2013-11-26 2018-12-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг НОВИЙ ОКТАГІДРОЦИКЛОБУТА[1,2-c;3,4-c']ДИПІРОЛ-2-ІЛ
EA037928B1 (ru) 2014-03-26 2021-06-08 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения в качестве ингибиторов продукции аутотаксина (atx) и лизофосфатидиловой кислоты (lpa)
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
AU2015238666B2 (en) 2014-03-26 2018-11-15 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds as fungicides
EA032357B1 (ru) 2014-03-26 2019-05-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Конденсированные [1,4]диазепиновые соединения в качестве ингибиторов продукции аутотаксина (atx) и лизофосфатидиловой кислоты (lpa)
CN107106559A (zh) 2014-04-04 2017-08-29 X-Rx股份有限公司 自分泌运动因子的取代的螺环抑制剂
WO2016031987A1 (ja) 2014-08-29 2016-03-03 国立大学法人東京大学 オートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体
JP6564029B2 (ja) 2014-10-14 2019-08-21 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｒｏｒ−ガンマのジヒドロピロロピリジン阻害剤
CR20170367A (es) 2015-02-15 2017-09-12 Hoffmann La Roche Derivados de 1-(het)arilsulfonil-(pirrolidin o piperidin)-2-carboxamida y su uso como antagonistas de trpa1
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
CN104927727B (zh) 2015-07-06 2017-01-11 香山红叶建设有限公司 一种玻璃幕墙用结构密封胶及其制备方法
MX2020004504A (es) 2015-09-04 2021-11-10 Hoffmann La Roche Derivados de fenoximetilo.
PL415078A1 (pl) 2015-09-04 2017-03-13 Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Podstawione aminotriazole przydatne jako inhibitory kwaśnej chitynazy ssaków
US20180273577A1 (en) 2015-09-24 2018-09-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of kras expression
MA42918A (fr) 2015-09-24 2018-08-01 Hoffmann La Roche Composés bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs d'atx
EP3353181B1 (en) 2015-09-24 2021-08-11 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic compounds as dual atx/ca inhibitors
PE20180552A1 (es) 2015-09-24 2018-04-02 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de atx/ca
MA42919A (fr) 2015-09-24 2018-08-01 Hoffmann La Roche Composés bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs d'atx
MX2018006499A (es) 2015-11-25 2018-08-01 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de bromodominio bivalentes y usos de los mismos.
CN108290858B (zh) 2015-12-01 2021-07-06 日本农药株式会社 3h-吡咯并吡啶化合物或其n-氧化物、或它们的盐类及含有该化合物的农业园艺用杀虫剂及其使用方法
WO2017139978A1 (zh) 2016-02-19 2017-08-24 吴伟东 手机app更新方法及系统
EP3596060B1 (en) 2017-03-16 2023-09-20 F. Hoffmann-La Roche AG New bicyclic compounds as atx inhibitors
RU2019132254A (ru) 2017-03-16 2021-04-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические соединения, пригодные в качестве дуальных ингибиторов atx/ca
MD3448859T2 (ro) 2017-03-20 2020-03-31 Forma Therapeutics Inc Compoziții de pirolopirol în calitate de activatori ai piruvatkinazei (PKR)

Also Published As

Publication number Publication date
CN107428754B (zh) 2020-07-31
HK1245249A1 (zh) 2018-08-24
CR20170455A (es) 2017-11-07
EP3280707A1 (en) 2018-02-14
RU2017135520A (ru) 2019-05-13
PE20171737A1 (es) 2017-12-04
US10676446B2 (en) 2020-06-09
US20180029996A1 (en) 2018-02-01
AU2016245914B2 (en) 2020-06-11
BR112017021803A2 (pt) 2018-07-10
JP6774960B2 (ja) 2020-10-28
CO2017007635A2 (es) 2017-10-10
AR104208A1 (es) 2017-07-05
CL2017002452A1 (es) 2018-04-20
EP3280707B1 (en) 2023-12-20
PH12017501825A1 (en) 2018-04-23
US20200317624A1 (en) 2020-10-08
SG11201706457RA (en) 2017-09-28
IL253588B (en) 2020-10-29
EP3280707C0 (en) 2023-12-20
IL253588A0 (en) 2017-09-28
JP2018514521A (ja) 2018-06-07
AU2016245914A1 (en) 2017-08-10
PH12017501825B1 (en) 2018-04-23
WO2016162390A1 (en) 2016-10-13
MX2017013036A (es) 2017-12-08
CN107428754A (zh) 2017-12-01
TW201710247A (zh) 2017-03-16
KR20170132766A (ko) 2017-12-04
RU2017135520A3 (uk) 2019-10-11
SG10201909485YA (en) 2019-11-28
CA2975664A1 (en) 2016-10-13
MA41898A (fr) 2018-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121133C2 (uk) Біциклічні похідні хіназолінону
EP3596060B1 (en) New bicyclic compounds as atx inhibitors
CN104364239B (zh) 二氮杂螺环烷烃和氮杂螺环烷烃
JP6846414B2 (ja) Ａｔｘ阻害剤としての二環式化合物
JP6483034B2 (ja) オータキシン阻害剤としての新規オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール誘導体及びそのアナログ
KR102421235B1 (ko) Lsd1 저해제로서 사이클로프로필아민
JP2019189640A (ja) オートタキシン（ａｔｘ）及びリゾホスファチジン酸（ｌｐａ）生成阻害剤としての二環式化合物
CN105764905B (zh) 新的八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c’]二吡咯-2基
TWI283240B (en) VLA-4 inhibitor compounds
CN109071491B (zh) 吲唑的合成
AU2016223072A1 (en) Selective BACE1 inhibitors
ES2446356T3 (es) N-fenil-1-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-aminas sustituidas
CN102202737B (zh) 二取代的2,3-二氮杂萘hedgehog通路拮抗剂
ES2920359T3 (es) Amidas de pirrolidinas sustituidas II
CA3018275A1 (en) Benzo[b]furans as bromodomain inhibitors
CN107531728B (zh) 可用于治疗阿尔茨海默氏病的四氢呋喃稠合的氨基氢噻嗪衍生物
CA3148365A1 (en) Alpha-d-galactopyranoside derivatives
CA3178798A1 (en) 3-((1h-pyrazol-4-yl)methyl)-6'-(phenyl)-2h-(1,2'-bipyridin)-2-one derivatives and related compounds as gpr139 antagonists for use in a method of treatment of e.g. depression
WO2023202664A1 (en) Small molecule il-17a modulators
CN116925060A (zh) 合成小分子il-17a调节剂的方法
CN101426782A (zh) 黑皮质素4型受体激动剂哌啶羰基吡咯烷
NZ722157B2 (en) Bicyclic compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors