KR20170132766A - 이환형 퀸아졸리논 유도체 - Google Patents

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KR20170132766A
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oxoquinazolin
dichlorophenyl
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KR1020177027393A
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제롬 헤르트
다니엘 훈지커
크리스토프 쿠라틀리
라이너 이 마르틴
파트리찌오 마테이
알렉산더 리 사츠
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물을 제공한다:
Figure pct00256

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, A1, A2, A3, n 및 m은 본원 명세서에 기술된 바와 같다.

Description

이환형 퀸아졸리논 유도체
본 발명은 포유동물에서 치료 또는 예방을 위해 유용한 유기 화합물, 특히, 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응의 치료 또는 예방을 위한, 리소포스파티드산(LPA) 생성의 억제제이며 따라서 LPA 수준 및 관련된 신호전달의 조절제인 오토탁신(ATX) 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 하이드록시사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알콕시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알킬, 할로알킬, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일, 아미노설폰일알킬, 시아노알킬, 나이트레이트알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 아릴이고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 아릴은, H, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카보닐, 카복시, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나;
R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
A1은 -CH-, -C(OH)- 또는 -N-이고;
A2는 -C(O)-, -C(O)CH2-, -CH2-, -NR11C(O)-, -NR11C(O)CH2-, 또는 -S(O)2-이고;
A3은 -CR8- 또는 -N-이고;
R4 및 R5 중 하나는 H 또는 알킬이고, 나머지 하나는 H, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 할로알콕시카보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 아미노카보닐알킬이고, 이때 치환된 아미노카보닐알킬은, 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 및 치환된 페닐로부터 선택되는 2개의 치환기로 질소 원자 상에 치환되고, 여기서 치환된 페닐은, 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나;
R4 및 R5는, 이들이 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께, 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R6은 H 또는 알킬이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
R10은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은, H, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 시아노, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일 및 펜타플루오로-λ6-설판일로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R11은 H, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R12 및 R13은 둘 다 H이거나, R12 및 R13은 함께 -(CH2)p-를 형성하고;
R14는 H, 알킬 또는 하이드록시이고;
n, m 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
오토탁신(ATX)은 리소포스파티딜 콜린(LPC)을 생활성 신호전달 분자인 리소포스파티드산(LPA)으로 전환하는데 중요한 분비 효소로서, 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포다이에스터라제 2 또는 리소포스포리파제 D로도 지칭된다. 혈장 LPA 수준은 ATX 활성과 밀접하게 연관되어 있으므로, ATX는 세포외 LPA의 중요한 공급원인 것으로 여겨진다. 원형 ATX 억제제를 사용한 초기 실험은 이러한 화합물이 마우스 혈장에서 LPA 합성화 활성을 억제할 수 있음을 제시하였다. 1970년대 및 1980년대 초기에 수행된 연구는, LPA가 광범위한 세포 반응, 예컨대 연근 세포 수축, 혈소판 활성화, 세포 증식, 주화성 등을 유도할 수 있음을 입증하였다. LPA는 신호전달을 통해 여러 G 단백질 결합된 수용체(GPCR)에 대한 이의 효과를 매개하고; 제1 일원은 원래 Edg(내피 세포 분화 유전자) 수용체 또는 심실 구역 유전자-1(vzg-1)로 나타내었지만 현재 LPA 수용체라 지칭한다. 원형 군은 현재 LPA1/Edg-2/VZG-1, LPA2/Edg-4 및 LPA3/Edg-7로 이루어진다. 최근에, 원형 LPA1 내지 LPA3 수용체보다 뉴클레오티드-선택적 푸린성 수용체와 보다 밀접하게 관련된 3종의 추가적 LPA 수용체인 LPA4/p2y9/GPR23, LPA5/GPR92 및 LPA6/p2Y5가 기술되었다. ATX-LPA 신호전달 축은, 예를 들면, 신경계 작용, 혈관 발달, 심혈관 생리, 재생성, 면역계 작용, 만성 염증, 종양 전이 및 진행, 장기 섬유증 및 비만 및/또는 다른 대사성 질병, 예컨대 진성 당뇨병을 비롯한 다양한 범위의 생리학적 및 병리생리학적 작용에 수반된다. 따라서, ATX의 증가된 활성 및/또는 LPA의 증가된 수준, 변화된 LPA 수용체 발현 및 LPA에 대한 변화된 반응은 ATX/LPA 축과 관련된 다양한 상이한 병리생리학적 질환의 개시, 진행 및/또는 결과에 기여할 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 오토탁신의 활성 및/또는 리소포스파티드산(LPA)의 생물학적 활성과 관련된 질병, 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본원에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 오토탁신 활성을 억제하고, 이에 따라 LPA 생성을 억제하고 LPA 수준 및 관련된 신호전달을 조절한다. 본원에 기재된 오토탁신 억제제는, ATX 활성 및/또는 LPA 신호전달 참여가 질병의 병인학 또는 병리학에 수반되거나, 달리 질병의 하나 이상의 증상과 관련된 질병 또는 질환의 치료용 또는 예방용 제제로서 유용하다. ATX-LPA 축은, 예를 들면 혈관형성, 만성 염증, 자가면역 질환, 섬유성 질병, 암 및 종양 전이 및 진행, 안구 질환, 대사성 질환, 예컨대 비만 및/또는 진성 당뇨병, 질환, 예컨대 담즙울체성 형태 또는 다른 형태의 만성 소양증, 뿐만 아니라 급성 및 만성 장기 이식 거부반응과 관련되어 있다.
본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물 및 전술된 이의 염 및 에스터; 치료적 활성 물질로서 이의 용도; 상기 화합물, 중간체, 약학적 조성물, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 함유하는 약제의 제조 방법; ATX의 활성 및/또는 리소포스파티드산(LPA)의 생물학적 활성에 관련된 장애 또는 질환의 치료 또는 예방, 특히 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성 소양증 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도; 및 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부반응의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다. 더욱 특히, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 전술된 염 및 에스터, 치료 활성 성분으로서의 이의 용도, 상기 화합물의 제조 방법, 중간체, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 포함하는 약학 조성물 또는 약제, 및 안구 질환, 더욱 특히 녹내장의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도가 본 발명의 목적이다.
용어 "알콕시"는, 구조식 -O-R'의 기를 나타내며, 이때 R'는 알킬 기이다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시를 포함한다. 이의 특정 예는 메톡시이다.
용어 "알콕시알킬"는, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 이의 특정 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 이소-프로폭시메틸 및 이소-프로폭시에틸이다.
용어 "알콕시카보닐"은, 구조식 -C(O)-R'의 기를 나타내며, 이때 R'는 알콕시 기이다. 이의 특정 예는 구조식 -C(O)-R'의 기이며, 이때 R'는 메톡시이다.
용어 "알콕시카보닐알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 알콕시카보닐 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 이의 특정 예는 메톡시카보닐에틸이다.
용어 "알킬"은, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가의 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자, 다른 특정 실시양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 펜틸을 포함한다. 특정 알킬 기는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 및 2급-부틸을 포함한다.
용어 "알킬카보닐"은, 구조식 -C(O)-R'의 기를 나타내며, 이때 R'는 알킬 기이다.
용어 "알킬설폰일"은, 구조식 -S(O)2-R'의 기를 나타내며, 이때 R'는 알킬 기이다. 이의 특정 예는 메틸설폰일이다.
용어 "아미노"는, -NH2 기를 나타낸다.
용어 "아미노설폰일"은, -S(O)2-NH2 기를 나타낸다.
용어 "아미노설폰일알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 아미노설폰일 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 이의 예는 아미노설폰일메틸, 아미노설폰일에틸 및 아미노설폰일프로필이다. 이의 특정 예는 아미노설폰일메틸 및 아미노설폰일프로필이다.
용어 "아릴"은, 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가의 방향족 탄소환형 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 아릴 기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 특정 아릴 기는 페닐이다.
용어 "카보닐"은, -C(O)- 기를 나타낸다.
용어 "카복시"는, -COOH 기를 나타낸다.
용어 "카복시알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 카복시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 이의 특정 예는 카복시에틸이다.
용어 "시아노"는, -C=N 기를 나타낸다.
용어 "시아노알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 하나가 시아노 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 이의 특정 예는 시아노메틸 및 시아노에틸이다.
용어 "사이클로알킬"은, 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 포함하는 1가의 포화된 일환형 또는 이환형 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은, 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 포함하는 1가의 포화된 일환형 탄화수소 기를 나타낸다. 이환형은, 통상적으로 2개의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화된 탄소환으로 이루어진 고리 시스템을 의미한다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 특정 일환형 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
용어 "사이클로알킬알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 사이클로알킬 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알킬의 특정 예는 사이클로부틸메틸이다.
용어 "다이하이드록시알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 2개가 하이드록시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 이의 특정 예는 다이하이드록시에틸 및 다이하이드록시프로필이다.
용어 "할로알콕시"는, 알콕시 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가, 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 이의 특정 예는 트라이플루오로메톡시 및 트라이플루오로에틸이다.
용어 "할로알콕시알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 할로알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다.
용어 "할로알콕시카보닐"은 구조식 -C(O)-R'의 기를 나타내며, 이때 R'는 할로알콕시 기를 나타낸다.
용어 "할로알콕시카보닐알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 할로알콕시카보닐 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다.
용어 "할로알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가, 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알킬"은, 알킬 기의 모든 수소 원자가, 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 특정 할로알킬 기는 트라이플루오로메틸이다.
용어 "할로알킬설폰일"은, 구조식 -S(O)2-R'의 기를 나타내며, 이때 R'는 할로알킬 기를 나타낸다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 특정 할로겐은 클로로 및 플루오로이다.
용어 "헤테로아릴"은, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인 5 내지 12개의 고리 원자를 포함하는 1가의 방향족 헤테로환형 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤일, 퓨란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸일, 트라이아졸일, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸일, 테트라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피라졸일, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 이속사졸릴, 벤조퓨란일, 이소티아졸일, 벤조티엔일, 인돌일, 이소인돌일, 이소벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸일, 벤조이소티아졸일, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아다이아졸일, 벤조트라이아졸일, 푸린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀸아졸린일, 퀸옥살린일, 및 벤조티오페닐을 포함한다. 특정 헤테로아릴 기는 퓨란일, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤일, 이미다졸릴, 벤조다이옥솔릴 및 피리딘일을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, N, O 및 S으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인 4 내지 9개의 고리 원자를 포함하는 1가의 포화되거나 부분적으로 불포화된 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 이환형은, 통상적으로 2개의 고리 원자를 갖는 2개의 환으로 이루어짐(즉, 2개의 고리를 분리하는 가교(bridge)가 단일 결합 또는 1 또는 2개의 고리 원자의 쇄임)을 의미한다. 일환형 포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 다이옥산일, 4,5-다이하이드로-옥사졸릴, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 2-옥소-피롤리딘-3-일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로-티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일, 또는 옥사제판일이다. 이환형 포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐이다. 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로퓨릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-피리딘일, 또는 다이하이드로피란일이다. 헤테로사이클로알킬 기의 특정 예는 다이옥산일, 모폴린일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 아제티딘일 및 옥세탄일이다.
용어 "하이드록시"는, -OH 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 하나가 하이드록시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 이의 특정 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 하이드록시부틸이다.
용어 "하이드록시사이클로알킬"은, 사이클로알킬 기의 수소 원자들 중 하나가 하이드록시 기로 대체된 사이클로알킬 기를 나타낸다. 이의 특정 예는 하이드록시사이클로프로필 및 하이드록시사이클로부틸이다.
용어 "나이트레이트"는, -NO3 기를 나타낸다.
용어 "나이트레이트알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 하나가 나이트레이트 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 이의 특정 예는 나이트레이트메틸이다.
용어 "나이트로"는, -NO2 기를 나타낸다. 용어 "설폰일"은, -S(O)2 기를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 염을 지칭한다. 상기 염은 무기산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산); 및 유기산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등)으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기염기 또는 유기염기를 자유 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 천연 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등의 염을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는 화학식 (I)의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예는, 생리학적으로 허용되고 대사적으로 안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 추가적으로, 생체 내에서 화학식 (I)의 모 화합물을 생성할 수 있는 대사적으로 안정한 에스터와 유사한, 화학식 (I)의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 당량이 본 발명의 범주 이내이다.
용어 "보호기(PG)"는, 합성 화학과 통상적으로 관련된 의미에서, 또다른 비보호된 반응성 부위에서 화학 반응이 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 나타낸다. 보호기는 적합한 시점에 제거될 수 있다. 보호기의 예는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 특정 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc), 벤질옥시카본일(Cbz 또는 Z), 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc) 및 벤질(Bn) 기이다. 또한, 특정 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc) 및 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc) 기이다. 보다 특정 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc) 기이다.
약어 uM은 마이크로몰을 의미하고 기호 μM과 대등하다.
약어 uL은 마이크로리터를 의미하고 기호 μL와 대등하다.
약어 ug는 마이크로그램을 의미하고 기호 μg와 대등하다.
화학식 (I)의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체 또는 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 관례에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터, 특히 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 보다 특히 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00002
R1은 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알킬, 할로알킬, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일, 아미노설폰일알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 아릴이고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 아릴은, H, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카보닐, 카복시, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나;
R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
A1은 -CH- 또는 -N-이고;
A2는 -C(O)-, -C(O)CH2-, -CH2-, -NR11C(O)-, -NR11C(O)CH2-, 또는 -S(O)2-이고;
R4 및 R5 중 하나는 H 또는 알킬이고, 나머지 하나는 H, 알콕시카보닐알킬, 할로알콕시카보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 아미노카보닐알킬이고, 이때 치환된 아미노카보닐알킬은, 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 및 치환된 페닐로부터 선택되는 2개의 치환기로 질소 원자 상에 치환되고, 여기서 치환된 페닐은, 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나;
R4 및 R5는, 이들이 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께, 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R6은 H 또는 알킬이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
R10은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은, H, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 시아노, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일 및 펜타플루오로-λ6-설판일로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R11은 H, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R12 및 R13은 둘 다 H이거나, R12 및 R13은 함께 -(CH2)p-를 형성하고;
R14는 H, 알킬 또는 하이드록시이고;
n, m 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R1이 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 하이드록시사이클로알킬, 알콕시, 알콕시알콕시알킬, 알콕시알킬, 알킬, 알킬설폰일, 아미노설폰일알킬, 시아노, 나이트레이트알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 아릴이고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 아릴은, H, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬카보닐, 카복시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R1이 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 알킬설폰일, 아미노설폰일알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 아릴이고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 아릴은, H, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬카보닐, 카복시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R1이 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 알킬설폰일, 아미노설폰일알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 치환된 퓨란일, 치환된 옥사졸릴, 치환된 이속사졸릴, 치환된 이미다졸릴, 치환된 피롤일, 치환된 피리딘일, 치환된 옥세탄일, 치환된 테트라하이드로퓨란일, 치환된 테트라하이드로피란일, 치환된 다이옥산일, 치환된 아제티딘일, 치환된 모폴린일 또는 치환된 페닐이고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 퓨란일, 치환된 옥사졸릴, 치환된 이속사졸릴, 치환된 이미다졸릴, 치환된 피롤일, 치환된 피리딘일, 치환된 옥세탄일, 치환된 테트라하이드로퓨란일, 치환된 테트라하이드로피란일, 치환된 다이옥산일, 치환된 아제티딘일, 치환된 모폴린일 및 치환된 페닐은, H, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬카보닐, 카복시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R1이 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 알킬설폰일, 아미노설폰일알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 치환된 퓨란일, 치환된 옥사졸릴, 치환된 이속사졸릴, 치환된 이미다졸릴, 치환된 피롤일, 치환된 피리딘일, 치환된 옥세탄일, 치환된 테트라하이드로퓨란일, 치환된 테트라하이드로피란일, 치환된 아제티딘일, 치환된 모폴린일 또는 치환된 페닐이고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 퓨란일, 치환된 옥사졸릴, 치환된 이속사졸릴, 치환된 이미다졸릴, 치환된 피롤일, 치환된 피리딘일, 치환된 옥세탄일, 치환된 테트라하이드로퓨란일, 치환된 테트라하이드로피란일, 치환된 아제티딘일, 치환된 모폴린일 및 치환된 페닐은, H, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬카보닐, 카복시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, R1이 알콕시알킬, 알킬, 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬알킬이고, 이때 치환된 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬알킬은, H, 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, R1이 알콕시알킬 또는 알킬인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, R1이 알킬인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, A1이 -CH- 또는 -N-인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, R2가 H 또는 알킬인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
Also 본 발명의 특정 실시양태는, R3이 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
Also본 발명의 다른 특정 실시양태는, R2 및 R3이 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R4가 H, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 또는 하나의 H 및 하나의 알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐알킬인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, R5가 H, 알콕시알킬, 또는 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되는 2개의 치환기로 질소 상에 치환된 알킬아미노카보닐알킬인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, R5가 H, 또는 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되는 2개의 치환기로 질소 상에 치환된 알킬아미노카보닐알킬인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, R4가 H 또는 알킬이고, R5가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는, R6이 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, R7, R8 및 R9가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R10이, 치환된 페닐, 치환된 벤조다이옥솔릴, 치환된 이속사졸릴, 치환된 옥사다이아졸릴 또는 치환된 피리딘일이고, 이때 치환된 페닐, 치환된 벤조다이옥솔릴, 치환된 이속사졸릴, 치환된 옥사다이아졸릴 또는 치환된 피리딘일은, H, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 시아노, 알킬설폰일 및 펜타플루오로-λ6-설판일로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, R10이, H, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 페닐인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 하나의 실시양태는, R11이 H 또는 알킬인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, n이 1이고, m이 1 또는 2인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, n 및 m이 1인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, p가 1인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R12 및 R13이 둘 다 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R14가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, A2가 -C(O)-인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, A3이 -CR8-인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는,
R1이 알콕시알킬 또는 알킬이고;
R2 및 R3이 H이고;
A1이 -CH- 또는 -N-이고;
A2가 -C(O)-이고;
R4가 H 또는 알킬이고, R5가 H이거나;
R4 및 R5가, 이들이 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께, 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R6이 H이고;
R7, R8 및 R9가 H이고;
R10이, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은, H, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐,나이트로, 시아노, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일 및 펜타플루오로-λ6-설판일로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R11이 H, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R12 및 R13이 둘 다 H이거나, R12 및 R13이 함께 -(CH2)p-를 형성하고;
R14가 H, 알킬 또는 하이드록시이고;
n, m 및 p가 독립적으로 0, 1 또는 2인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 특정 예는
(3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-(4-클로로페닐)-N-메틸프로판아마이드;
(3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-(4-클로로페닐)-N,N-다이메틸프로판아마이드;
(3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-(4-클로로페닐)-N-페닐프로판아마이드;
(3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-N-메틸-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]프로판아마이드;
(3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-N,N-다이메틸-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]프로판아마이드;
(3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-N-(2-메틸프로필)-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]프로판아마이드;
(3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-N-페닐-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]프로판아마이드;
(3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-N-벤질-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]프로판아마이드;
(3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-N-메틸-3-(4-나이트로페닐)프로판아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[1-(4-클로로페닐)에틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-플루오로페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(6-시아노피리딘-3-일)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-시아노페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-나이트로페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(2,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[4-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐]메틸]아세트아마이드;
(3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-(4-클로로페닐)프로판아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-시아노-3-플루오로페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(2-클로로-4-시아노페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-시아노-2-플루오로페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-시아노-2,6-다이플루오로페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-시아노-2-메톡시페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[4-시아노-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-시아노-2-메틸페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-나이트로페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[4-클로로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐]메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[4-(펜타플루오로-6-설판일)페닐]메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-메틸-4-메틸설폰일페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4,5-다이클로로피리딘-2-일)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-메틸페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-시아노-3-플루오로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(2,6-다이클로로피리딘-4-일)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
6-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-[2-[2-(4-클로로페닐)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸]퀸아졸린-4-온;
6-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-[2-[(2R)-2-(4-메틸페닐)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸]퀸아졸린-4-온;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[2-(3,4-다이클로로페닐)에틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[3-(4-클로로페닐)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]메틸]아세트아마이드;
3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-(3,4-다이클로로페닐)-N-메틸프로판아마이드;
메틸 3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아미노]프로파노에이트;
3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아미노]프로판산;
3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아미노]-N-메틸프로판아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-클로로-3-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-시아노-3,5-다이플루오로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(3-메틸부타노일)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[4-옥소-6-(4-펜타노일피페라진-1-일)퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(2-메톡시아세틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[4-옥소-6-[4-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피페라진-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
2-[6-[4-(사이클로부탄카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-[4-(사이클로펜탄카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-[4-(사이클로헥산카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(옥산-4-카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(1,2-옥사졸-5-카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-(4-프로파노일피페라진-1-일)퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸-2-[6-[4-(2-메틸프로파노일)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
2-[6-[4-(3-아미노옥세탄-3-카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[4-옥소-6-[4-(2-설파모일아세틸)피페라진-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[4-옥소-6-[4-(4-설파모일부타노일)피페라진-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
2-[6-[4-(사이클로부탄카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(3-플루오로사이클로부탄카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부탄카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[4-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로부탄카보닐]피페라진-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
2-[6-[4-(3-클로로사이클로부탄카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(3-메톡시사이클로부탄카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸-2-[6-[4-(옥세탄-3-카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸-2-[6-[4-(3-메틸옥세탄-3-카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
2-[6-[4-(1-아세틸아제티딘-3-카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]-N-프로판-2-일피페라진-1-카복스아마이드;
N-사이클로프로필-4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복스아마이드;
N-사이클로펜틸-4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복스아마이드;
4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]-N-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카복스아마이드;
4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]-N-(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)피페라진-1-카복스아마이드;
4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카복스아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-(4-메틸설폰일피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
2-[6-(4-사이클로펜틸설폰일피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-사이클로헥실설폰일피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-사이클로프로필설폰일피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
2-[6-[4-(사이클로부틸메틸설폰일)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
메틸 2-[4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-일]아세테이트;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(2,3-다이하이드록시프로필)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
2-[6-[4-(사이클로부틸메틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[4-옥소-6-[4-(옥솔란-3-일메틸)피페라진-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(옥산-4-일메틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-[(1-메틸피롤-2-일)메틸]피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(1H-이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(1H-이미다졸-5-일메틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
3-[[4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-일]메틸]퓨란-2-카복실산;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-[(2,4-다이메틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸]피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
2-[6-[4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸-2-[6-[4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸-2-[6-[4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-[2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[4-[2-옥소-2-(프로판-2-일아미노)에틸]피페라진-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-[2-(다이에틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸-2-[6-[4-(2-모폴린-4-일-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
2-[6-[4-(2-아닐리노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
N-[(2-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[4-(옥세탄-3-카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[4-(옥솔란-3-일메틸)피페라진-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(4-클로로-3-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[4-(옥솔란-3-일메틸)피페라진-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-에틸아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-프로판-2-일아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-클로로-3-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
2-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아세트아마이드;
2-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
2-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
2-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-클로로-3-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
2-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-시아노-3-플루오로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
2-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[4-클로로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐]메틸]-N-메틸아세트아마이드;
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[4-(옥솔란-3-일메틸)-1,4-다이아제판-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(4-클로로-3-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[4-(옥솔란-3-일메틸)-1,4-다이아제판-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(2-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[1-(2-프로판-2-일옥시아세틸)피페리딘-4-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(사이클로부탄카보닐)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(3-플루오로사이클로부탄카보닐)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(3-클로로사이클로부탄카보닐)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(3,3-다이플루오로사이클로부탄카보닐)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[6-[1-(옥세탄-2-카보닐)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[6-[1-(옥세탄-3-카보닐)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[1-(옥솔란-3-일메틸)피페리딘-4-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(4-클로로-3-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[1-(옥솔란-3-일메틸)피페리딘-4-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[6-(1-메틸설폰일피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
N-사이클로프로필-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
2-[6-[2-아세틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]프로판아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸프로판아마이드;
1-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]사이클로프로판-1-카복스아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메틸-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2,4-다이옥소-1H-퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
또한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 특정 예는
2-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-(1-(3,4-다이클로로페닐)-3-메톡시프로필)아세트아마이드;
N-(3-클로로-4-시아노벤질)-2-(6-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-(3-클로로-4-시아노벤질)-2-(6-(1-(3-시아노프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
(R)-N-(3-클로로-4-시아노벤질)-2-(6-(1-(2-하이드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
(R)-N-(3-클로로-4-시아노벤질)-2-(6-(1-(2-하이드록시-3-메틸부타노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
(R)-N-(3-클로로-4-시아노벤질)-2-(6-(1-(2-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
(S)-N-(3-클로로-4-시아노벤질)-2-(6-(1-(2-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
메틸 4-(3-(2-((3-클로로-4-시아노벤질)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀸아졸린-6-일)피페리딘-1-카복실레이트;
2-(6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)벤질)아세트아마이드;
2-(6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤질)아세트아마이드;
2-(6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-(4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤질)아세트아마이드;
2-(6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-(3,5-다이클로로벤질)아세트아마이드;
N-(3,4-다이클로로벤질)-N-메틸-2-(4-옥소-6-(1-(2-설파모일아세틸)피페리딘-4-일)퀸아졸린-3(4H)-일)아세트아마이드;
N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(2-(2-메톡시에톡시)아세틸)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
(R)-N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(2-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
(S)-N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(2-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
(R)-N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(2-하이드록시-3-메틸부타노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
(S)-N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(2-하이드록시-3-메틸부타노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(2-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
(R)-N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(2-하이드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
(S)-N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(2-하이드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(1-하이드록시사이클로부탄카보닐)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(2,3-다이하이드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
2-(6-(1-(1,4-다이옥산-2-카보닐)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-(3,4-다이클로로벤질)-N-메틸아세트아마이드;
N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-(3,4-다이클로로벤질)-N-메틸-2-(4-옥소-6-(1-(테트라하이드로퓨란-2-카보닐)피페리딘-4-일)퀸아졸린-3(4H)-일)아세트아마이드;
N-(3,4-다이클로로벤질)-N-메틸-2-(6-(1-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-카보닐)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)아세트아마이드;
N-(3,4-다이클로로벤질)-N-메틸-2-(4-옥소-6-(1-(테트라하이드로퓨란-3-카보닐)피페리딘-4-일)퀸아졸린-3(4H)-일)아세트아마이드;
N-(3,4-다이클로로벤질)-N-메틸-2-(6-(1-(옥사졸-5-카보닐)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)아세트아마이드;
2-[6-(1-아세틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
2-[6-(1-아세틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
[2-[4-[3-[2-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸-메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페리딘-1-일]-2-옥소에틸] 나이트레이트;
2-(6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-8-플루오로-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-(3-클로로-4-시아노벤질)-N-메틸아세트아마이드;
N-(3-클로로-4-시아노벤질)-2-(8-플루오로-6-(1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
2-(6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)-N-(3-클로로-4-시아노벤질)-N-메틸아세트아마이드;
N-(3-클로로-4-시아노벤질)-2-(6-(1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
또한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 특정 예는
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-시아노-3-플루오로페닐)메틸]아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
2-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성을 하기 반응식에 나타낸다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물이 반응 동안 생성되는 경우, 이러한 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 (키랄) 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 하기 과정을 설명하는데 사용된 치환기 및 지수는 본원에 주어진 의미를 갖는다.
R5가, 치환된 아미노카보닐알킬인, 화학식 (I)의 화합물은, 커플링제의 존재 하에 구조 A(A1 = N)의 카복실산 구성 블록과 아민 1a 간의 아마이드 커플링 반응에 의해 제조될 수 있으며, 이때 R15 및 R16은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 및 치환된 페닐로부터 선택되고, 여기서 치환된 페닐은, 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다(반응식 1). 이러한 유형의 아마이드 커플링은 문헌(예컨대, 문헌[Comprehensive Organic Transformation: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999])에 널리 기술되어 있으며, 당업자에게 널리 공지되어 있다. 아마이드 결합 형성은, 적절한 커플링제, 예컨대 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드(EDCI), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(무카이야마 시약(Mukaiyama reagent); 문헌[E. Bald, K. Saigo, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1975, 4, 1163-1166]) 또는 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 전환에 적합한 염기는 다이이소프로필에틸아민(DIPEA, 휘니그 염기(Huenig's base)), 트라이에틸아민, N-메틸모폴린 또는 4-(다이메틸아미노)피리딘이다. 상기 반응은 적절한 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMAc), 다이클로로메탄 및 다이옥산 또는 이들의 혼합물) 중에서 실온 또는 승온(전형적으로, 150℃를 초과하지 않음)에서 수행된다. 이때, 가열은 통상적인 수단에 의해, 예컨대 오일 욕을 사용하거나, 바람직하게는 마이크로파 조사를 사용하여 수행될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00003
일반적으로, 아마이드 결합 형성 반응은 배취를 사용하거나 또는 연속 방식 (흐름) 반응 프로토콜을 사용함으로써 수행될 수 있다. 연속 방식 합성은 주문-제작식 통합된 흐름 합성 및 분취용 HPLC 정제 시스템을 사용하여 수행된다. 베이퍼테크(Vapourtec)로부터의 상업적 R4 흐름 반응기 모듈을, 길슨(Gilson) LH 215 오토-샘플러, 2개의 길슨 819 주입 모듈, 2개의 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 펌프, 1개의 애질런트 1200 시리즈 DADA 검출기, 2개의 버라이언(Varian) 예비 스타 펌프, 1개의 디오넥스(Dionex) UV 검출기, 1개의 폴리머 래보러토리(Polymer Laboratory) 광-산란 검출기 및 1개의 디오넥스 P-680 펌프로 조립된 분취용 HPLC 정제 시스템에 연결한다. 시약 및 출발 물질을 LH 215 오토-샘플러를 통해 흐름 반응기 시약 루프(길슨 819 주입 모듈)에 주입하고, 이로부터, 100 psi 배압 조절기(BPR)를 장착한 PFA(퍼플루오로알콕시 중합체) 튜브 반응기 코일(10 mL) 에 주입한다. 흐름 반응기를 통해 전파될 때 분산 효과를 제한하고 반응 대역 내에서 일정한 농도를 유지하기 위해, 반응 분절(segment) 전후에 작은 공기 방울을 주입한다. 흐름 반응이 완료된 후, 조질 반응 혼합물을 분취용 HPLC 주입 루프에 직접 로딩하여, HPLC 정제를 수행한다. 정제된 화합물을 LH 215 오토-샘플러를 통해 수집한다. 전체 공정은, 크로마토그래피 관리 시스템 소프트웨어인, 디오넥스로부터의 크로멜레온(Chromeleon) 버전 6.80을 사용하여 제어하였다. 통합된 흐름 합성 및 정제 플랫폼은 문헌[M. Werner, C. Kuratli, R. E. Martin, R. Hochstrasser, D. Wechsler, T. Enderle, A. I. Alanine, H. Vogel, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1704-1708]에 기술되어 있다.
다르게는, 화학식 (I)의 화합물은, 하기 반응식 2a 및 2b에 개시된 절차에 따라, 구조 B(A1 = N) 또는 C(A1 = C)의 카복실산 구성 블록으로부터 제조할 수 있다. 전술된 방법을 이용하여 카복실산 B 또는 C와 아민 1a를 커플링시키고(반응식 2a, 단계 a), 당업자에게 널리 공지된 표준 방법을 이용하여 아민 보호 기(예컨대, PG = Fmoc, Boc)를 후속적으로 분할하여(반응식 2a, 단계 b), 중간체 3을 수득한다. 후속적으로, 아민 3을 적절한 유도체와 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물을 수득한다(반응식 2b). 카복실산 4와의 반응은, A2가 -C(O)-인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다(반응식 2b, 단계 c). 다르게는, A2가 -C(O)-인 화학식 (I)의 표적 구조는, 적절한 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 DMF) 및 염기(예컨대, 다이이소프로필에틸아민(DIPEA, 휘니그 염기), 트라이에틸아민, N-메틸모폴린 또는 4-(다이메틸아미노)피리딘) 중에서 중간체 3을 산 클로라이드 5와 커플링시켜 수득될 수 있으며, 이때 상기 반응은 주위 온도 내지 사용되는 용매의 환류 온도 범위의 넓은 온도 범위에 걸쳐 수행될 수 있다(반응식 2b, 단계 d).
[반응식 2a]
Figure pct00004
[반응식 2b]
Figure pct00005
필요한 경우, 산 클로라이드 5는, 예를 들어 촉매량의 DMF의 존재 하에 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하는 처리시, 카복실산 4로부터 제조할 수 있다. A2가 -C(O)-인 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 다른 방법은, 적절한 용매(예컨대 다이클로로메탄 또는 DMF) 중에서, 염기(예컨대, 다이이소프로필에틸아민(DIPEA, 휘니그 염기), 트라이에틸아민, N-메틸모폴린 또는 4-(다이메틸아미노)피리딘)의 존재 하에, 카복실산 무수물 [(R1-C=O)2O]을 아민 3과 반응시키는 것이며, 모든 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 다르게는, 화학식 (I)의 표적 구조는, 예를 들어, 용매(예컨대, THF) 중에서 비스(트라이메틸알루미늄) 또는 비스(트라이메틸알루미늄)-1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 부가물로 처리하고, 승온으로 가열함으로써, 카복실산 알킬 에스터(예컨대, 반응식 3의 화합물 14, 이는, 구성 블록 B의 메틸 에스터이며, 이때 PG는 아세틸임) 및 아민 1a로부터 수득할 수 있다.
A2가 -S(O)2-인 화학식 (I)의 화합물은, 염기(예컨대, 다이이소프로필에틸아민(DIPEA, 휘니그 염기), 트라이에틸아민, N-메틸모폴린 또는 4-(다이메틸아미노)피리딘)의 존재 하에 0℃에서 내지 용매의 비점 사이의 온도에서, 전형적인 용매(예컨대, 다이클로로메탄, DMF 또는 THF)를 사용하고, 통상적인 가열 방법을 이용하거나 마이크로파 조사를 사용함으로써, 중간체 3 및 설폰일 클로라이드 6으로부터 제조할 수 있다(반응식 2b, 단계 e).
A2가 -NR11C(O)-이고, R11이 H인, 화학식 (I)의 화합물은, 0℃에서 내지 용매의 비점 사이의 온도에서, 전형적인 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 THF)를 사용하고, 통상적인 가열 방법을 이용하거나 마이크로파 조사를 사용함으로써, 구조 3의 아민 및 이소시아네이트 7로부터 제조할 수 있다(반응식 2b, 단계 f).
A2가 -CH2-인 화학식 (I)의 화합물은, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도 근처에서, 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 THF) 중에서, 촉매량의 산(예컨대, 아세트산)의 존재 하에, 적합한 환원제(예컨대, NaBH4, LiBH4, NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3)를 사용하는 처리시, 구조 3의 아민 및 알데하이드 8a 또는 케톤 8b로부터 환원성 아미노화 절차(예컨대, 로이카르트-왈라흐(Leuckart-Wallach) 반응)에 의해 1단계 절차로 제조할 수 있다(반응식 2b, 단계 g). 다르게는, 상기 반응은 또한, 먼저, 티타늄(IV) 이소프로폭사이드의 존재 하에, 추가적인 용매 없이, 0℃에서 내지 실온에서, 또는 용매(예컨대, 메탄올 또는 톨루엔) 중에서, 바람직하게는 주위 온도 내지 사용되는 용매의 환류 온도에서, 알데하이드 8a 또는 케톤 8b를 아민 3으로 처리하고, 후속적으로, 바람직하게는 0℃에서 내지 실온에서 환원제(예컨대, NaBH4)를 첨가함으로써, 2단계로 수행할 수 있다.
또다른 실시양태에서, A2가 -CH2-인 화학식 (I)의 화합물은, 염기(예컨대, 수소화 나트륨 또는 탄산 칼륨)의 존재 하에, 적절한 용매(예컨대, DMF, 아세토나이트릴, THF 또는 이들의 혼합물) 중에서, 실온 내지 승온에서, 중간체 3을 알킬 할라이드 9(예컨대, 메틸 2-브로모아세테이트 또는 브로모메틸사이클로프로판)로 알킬화시킴으로써 수득할 수 있다(반응식 2b, 단계 h). 화학식 (I)의 표적 화합물은 전통적인 수단, 예컨대 실리카 칼럼 크로마토그래피, MPLC 또는 분취용 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
일반 구조 B의 카복실산 구성 블록의 합성은, 하기 반응식 3에 개시된 바와 같이 수행할 수 있다. 상기 논의된 방법을 이용하여, 카복실산 10(예컨대, PG = Fmoc; 미국 특허 출원 공개 제 US2010/0069307A1 호, 페이지 9에 기술된 바와 같이 제조됨)과 적절히 보호된 아미노산(예컨대, PG1 = 메틸, 에틸, 3급-부틸), 예를 들면 11(예컨대, 글리신 메틸 에스터, 3급-부틸 2-아미노아세테이트)을 아마이드 커플링 반응시켜, 일반 구조 12의 아마이드를 수득한다(반응식 3, 단계 a). 당업자에게 공지된 전형적인 표준 절차(예컨대, Zn, HCl; SnCl2·2H2O, HCl 또는 HOAc)를 이용하여, 화합물 12에서 나이트로 기를 환원시켜, 유형 13의 안트라닐산(반응식 3, 단계 b)을 수득한다. 화합물 12를, 아세트산의 존재 하에, 주위 온도 내지 승온에서, 예를 들어 트라이메틸 오르쏘포메이트(R14 = H)와 반응시키고(반응식 3, 단계 c), 이어서 당분야에 공지된 방법을 이용하여 퀸아졸린온 14의 카복실산 보호 기(예컨대, PG1 = 메틸, 에틸, 3급-부틸)를 분할하여, 일반 구조 B 퀸아졸린온 구성 블록을 수득한다(반응식 3, 단계 d). 또다른 실시양태에서, 일반 구조 B의 다른 퀸아졸린온 구성 블록은, 트라이메틸 오르쏘포메이트를, 예를 들어 트라이메틸 오르쏘아세테이트(R14 = CH3) 또는 N,N'-카보닐다이이미다졸(R14 = OH)로 대체하는 유사한 반응 절차를 사용하여 제조하였다(반응식 3, 단계 d).
[반응식 3]
Figure pct00006
일반 구조 A의 카복실산 구성 블록의 합성은, 하기 반응식 4에 기술되는 바와 같이 달성할 수 있다. 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 아민 보호 기(예컨대, PG = Fmoc, Boc)를 분할하여, 유형 15의 퀸아졸린온 구성 블록을 수득하며(반응식 4, 단계 a), 이를, 상기 논의된 방법을 사용하여 카복실산과 커플링시켜, 카복실산 중간체 16을 수득한다(반응식 4, 단계 b). 표준 아마이드 커플링 방법을 이용하여 화합물 16을 적절히 보호된(예컨대, 벤질 에스터) 아미노산 17과 반응시켜, 일반 구조 18의 아마이드를 수득한다(반응식 4, 단계 c).
[반응식 4]
Figure pct00007
당업자에게 널리 공지된 표준 방법을 이용하여 상기 보호 기를 제거하여, 일반 구조 A의 퀸아졸린온 구성 블록을 수득한다(반응식 4, 단계 d).
일반 구조 C의 카복실산 구성 블록의 제조는, 하기 반응식 5에 개시된 바와 같이 달성할 수 있다. 상기 논의된 방법을 이용하여, 카복실산 19(예컨대, X = Br, I, OTf)를 적절히 보호된 아미노산(예컨대, PG1 = 메틸, 에틸, 3급-부틸), 예컨대 11(예컨대, 글리신 메틸 에스터, 3급-부틸 2-아미노아세테이트)과 아마이드 커플링 반응시켜, 일반 구조 20의 아마이드를 수득한다(반응식 5, 단계 a). 팔라듐(0) 또는 니켈(0) 촉매작용 하에(예컨대, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf), NiCl2(dppf)) 및 적합한 리간드(예컨대, PPh3, JohnPhos, Xphos, dppf; 문헌[R. Martin, S. L. Buchwald, Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461-1473] 참조)의 존재 하에, 전형적인 용매(예컨대, 다이옥산, THF, 1,2-다이메톡시에탄, 물 또는 이들의 혼합물) 중에서, 염기(예컨대, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 또는 칼륨 포스페이트)의 존재 하에, 0℃에서 내지 용매의 비점 사이의 온도에서, 통상적인 가열 방법을 이용하여 또는 마이크로파 조사를 사용하여, 아릴 20과 유형 21의 보론산 또는 보론산 알킬 에스터(PG = Fmoc, Boc)를 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 반응(문헌[N. Miyaura, K. Yamada, A. Suzuki, Tetrahedron Lett. 1979, 20, 3437-3440]; 및 문헌[N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483])시켜, 일반 유형 22의 커플링 생성물을 수득한다(반응식 5, 단계 b). 필요한 경우, 반응 조건(예컨대, 염기의 성질, 용매, 반응 온도 및 시간)을 주의깊게 선택함으로써, 동시에 화합물 22에서 카복실산 보호 기(예컨대, PG1 = 메틸, 에틸)를 가수분해가 달성될 수 있는 방식으로 상기 반응을 조절할 수 있다. 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 수소화(예컨대, H2, Pd/C)를 사용함으로써, 화합물 22에서 나이트로 기 및 알켄의 수반되는 환원은, 퀸아졸린온 중간체 23을 제공한다(반응식 5, 단계 c). 아세트산의 존재 하에, 주위 온도 내지 승온에서, 아닐린 화합물 23을, 예를 들어 트라이메틸 오르쏘포메이트(R14 = H)로 처리하고(반응식 5, 단계 d), 이어서 당분야에 공지된 방법을 이용하여 퀸아졸린온 24의 카복실산 보호 기(예컨대, PG1 = 메틸, 에틸, 3급-부틸)를 분할하여, 퀸아졸린온 25를 수득한다(반응식 5, 단계 e). 최종적으로, 보호 기 PG를 PG2로 스위칭하면, 일반 구조 C의 구성 블록을 수득한다(반응식 5, 단계 f).
[반응식 5]
Figure pct00008
R10이, 치환된 아릴이고, R5 및 R6이 H인, 아민 1b는 시판되지 않으며, 하기 반응식 6에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 예를 들어, 용매(예컨대, 사염화탄소) 및 라디칼 개시제(예컨대, 벤조일 퍼옥사이드 또는 아조비스이소부티로나이트릴(AIBN)) 중에서, N-클로로석신이미드 또는 N-브로모석신이미드를 사용하고, 0℃에서 내지 용매의 비점의 온도에서 UV-광(예컨대, λ = 365 nm)으로 조사하여, 화합물 26을 염소 또는 불소로 라디칼 치환시켜, 유형 27의 벤질 할로게나이트를 수득한다(X = Cl, Br)(반응식 6, 단계 a). 적절한 용매(예컨대, DMF, 아세토나이트릴, THF 또는 이들의 혼합물) 중에서, 실온 내지 승온에서, 화합물 27을 일반 구조 28의 아민으로 처리하여, 일반 구조 1의 벤질아민을 수득한다(반응식 6, 단계 b). 다르게는, 화합물 1b를, 상기 논의된 당업자에게 공지된 방법을 이용하여, 아민 29을 사용한 환원성 아미노화 절차에 의해, 벤즈알데하이드 28로부터 수득할 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00009
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는, 화학식 (VII)의 화합물의 존재 하에 화학식 (VI)의 화합물을 제조하는 방법이며, 이때 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, A1, A3, n 및 m은 본원에 정의된 바와 같고, A2는 -C(O)-이다:
Figure pct00010
.
특히, 커플링제(예컨대, 1,1'-카보닐다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 특히 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄 헥사플루오로-포스페이트)의 존재 하에, 비양성자성 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리디논 및 이들의 혼합물, 특히 N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서, 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘)의 존재 또는 부재 하에, 특히 4-메틸모폴린의 존재 하에, -78℃에서 내지 환류 온도, 특히 -10℃에서 내지 실온으로 구성된 온도에서, 상기 반응을 수행한다.
또한, 본 발명의 목적은, 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 치료학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, 안구 질환, 특히 녹내장의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명은 또한, 안구 질환, 특히 녹내장의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 목적은, 안구 질환, 특히 녹내장의 치료 또는 예방 방법이며, 상기 방법은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
신장 질환은, 비제한적으로 급성 신부전, 및 단백뇨를 동반하거나 동반하지 않는 만성 신장병(말기 신장병 포함(ESRD))을 포함한다. 보다 상세히, 신장 질환은 감소된 크레아니틴 제거율 및 감소된 사구체 여과율, 미세알부민뇨, 알부민뇨 및 단백뇨, 유의한 세포과다를 갖거나 갖지 않는 망상 혈관간 기질의 팽창을 갖는 사구체 경화증(특히 당뇨병성 신장증 및 아밀로이드증), 사구체 모세관의 초점 혈전증(특히 혈전성 미세혈관증), 전반적인 섬유성 괴사, 허혈성 병변, 악성 신장 경화증(예컨대, 허혈성 수축, 감소된 신장 혈류량 및 신장 동맥질환), 모세혈관 내(내피 및 혈관사이) 및/또는 모세혈관 외 세포(반월체)의 부종 및 증식, 예컨대 사구체 신염 개체, 초점성 분절 사구체 경화증, IgA 신증, 혈관염/전신병 뿐만 아니라 급성 및 만성 신장 이식 거부반응을 포함한다.
간 질환은, 비제한적으로 간 경화증, 간 출혈, 담즙울체성 간 질환, 예컨대 소양증, 비알코올성 지방간염 및 급성 및 만성 간 이식 거부반응을 포함한다.
염증성 질환은, 비제한적으로 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창, 염증성 장 질병, 이상 배설 장애 등 뿐만 아니라 염증성 기도 질병, 예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 또는 만성 기관지 천식을 포함한다.
또한, 호흡계 질환은, 비제한적으로, 상이한 병인의 다른 산재 유조직 폐 질병, 예컨대 의원성 약물-유도된 섬유증, 직업적으로 및/또는 환경적으로 유도된 섬유증, 전신병 및 혈관염, 육아종성 질병(유육종증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질병, 폐포 단백질증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 유전병(헤르만스키-푸드락(Hermansky-Pudlak) 증후군, 결정성 결화증, 신경섬유종증, 대사 축적병, 가족성 간질성 폐 질병), 방사선 유발 섬유증, 규폐증, 석면 유도된 폐 섬유증 또는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 포함한다.
신경계 질환은, 비제한적으로 신경성 동통, 정신 분열증, 신경세포염증(예컨대, 성상교세포증), 말초 및/또는 자율신경 (당뇨병성) 신경장애 등을 포함한다.
혈관 질환은 비제한적으로 아테롬성 동맥 경화증, 혈관 혈전 질환 뿐만 아니라 혈전성 미세혈관증, 증식성 동맥병증(예컨대, 점액성 세포외 기질을 둘러싼 팽창된 근내막 세포 및 결절성 농밀화), 아테롬성 동맥 경화증, 감소된 혈관 탄성(예컨대, 강성, 감소된 심실 탄성 및 감소된 혈관 탄성), 내피 기능장애 등을 포함한다.
심혈관 질환은, 비제한적으로 급성 관동맥 증후군, 관동맥성 심장병, 심근 경색, 동맥 및 폐 고혈압, 심장 부정맥, 예컨대 심박 세동, 뇌졸중 및 다른 혈관 손상을 포함한다.
섬유성 질병은, 비제한적으로 심근 및 혈관 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 피부 섬유증, 경피증 및 포낭성 복막염을 포함한다.
암 및 암 전이는, 비제한적으로 유방암, 난소암, 폐암, 전립선암, 중피종, 신경교종, 간암종, 위장관암, 및 이의 진행 및 전이 침입을 포함한다.
안구 질환은, 비제한적으로 증식성 및 비증식성(당뇨병성) 망막증, 건조 및 습윤성 연령-관련 황반 변성(AMD), 황반 부종, 중추 동맥/정맥 폐쇄, 외상성 손상, 녹내장 등을 포함한다. 특히, 상기 안구 질환은 녹내장이다.
대사성 질환은, 비제한적으로 비만 및 당뇨병을 포함한다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는, 전술된 방법 중 하나에 따라 제조된, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
분석 절차
HIS TAG를 갖거나 갖지 않는 인간 전장 ATX의 제조
오토탁신(ATX-ENPP2) 클로닝: 시판중인 인간 조혈 세포 총 RNA로부터 cDNA를 제조하고, 중첩 PCR시 주형으로서 사용하여, 3'-6xHis 태그가 있거나 없는 전장 인간 ENPP2 ORF를 생성하였다. 이러한 전장 삽입체를 pcDNA3.1V5-His TOPO(인비트로겐(Invitrogen)) 벡터 내로 클로닝하였다. 여러 단일 클론의 DNA 서열을 확인하였다. 정확한 전장 클론으로부터의 DNA를 사용하여 단백질 발현의 확인을 위해 Hek293 세포를 형질감염시켰다. 추가적 C-말단 6xHis 태그가 있거나 없는 암호화된 ENPP2의 서열은 스위스프롯 엔트리(Swissprot entry) Q13822와 일치한다.
ATX 발효: 20 L 제어된 교반 탱크 생반응기(사르토리우스(Sartorius))에서 대규모 일시적 형질감염에 의해 재조합 단백질을 제조하였다. 세포 성장 및 형질감염 동안, 온도, 교반 속도, pH 및 용해 산소 농도를 각각 37℃, 120 rpm, 7.1 및 30% DO로 유지하였다. 프리스타일(FreeStyle) 293-F 세포(인비트로겐)를 프리스타일 293 매질(인비트로겐)의 현탁액에서 배양하고, 착화제로서 X-트레메GENE Ro-1539(로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics)에서 시판중인 제품)를 사용하여, 상기 플라스미드 DNA로 약 1 내지 1.5 x 10E6 세포/mL로 형질감염시켰다. 세포에 농축 영양 용액(문헌[J Immunol Methods 1996, 194, 1-199(page 193)])을 공급하고, 형질감염 72시간 후 나트륨 부티레이트(2 mM)로 유도하고, 형질감염 96시간 후 수확하였다. 웨스턴 블롯, 효소 분석 및/또는 분석 IMAC 크로마토그래피에 의해 발현을 분석하였다. 관류 열 교환기에서 세포 현탁액을 4℃로 냉각한 후, 세포 분리 및 상청액의 무균 여과를 제타 플러스(Zeta Plus) 60M02 E16(큐노(Cuno))) 및 사르토포어(Sartopore) 2 XLG(사르토리우스) 필터 장치를 통한 여과에 의해 수행하였다. 상청액을 4℃에서 저장한 후 정제하였다.
ATX 정제: Brij 35를 0.02%의 최종 농도로 첨가하고, 1 M HCl을 사용하여 pH를 7.0까지 조절하여, 배양 상청액(20 L)을 한외여과 조건으로 조정하였다. 이어서, 상청액을 먼저 0.2 μM 울트란-파일롯 오픈 채널(Ultran-Pilot Open Channel) PES 필터(와트만(Whatman))를 통해 미세여과하고, 이후 울트란-파일롯 오픈 채널 PES 필터 및 30 kDa MWCO(와트만)를 통해 1 L까지 농축하였다. IMAC 크로마토그래피 전에, NiSO4를 최종 농도(1 mM)까지 첨가하였다. 이어서, 투명한 상청액을 50 mM Na2HPO4(pH 7.0), 0.5 M NaCl, 10% 글리세롤, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3으로 미리 평형시킨 히스트랩(HisTrap) 칼럼(지이 헬스케어(GE Healthcare))에 적용하였다. 상기 칼럼을 각각 20 mM, 40 mM 및 50 mM 이미다졸을 함유하는 동일한 완충액으로 단계적으로 세척하였다. 이후 단백질을 15회의 칼럼 용량으로 0.5 M 이미다졸까지의 선형 구배를 사용하여 용리하였다. ATX 함유 분획을 모으고, 30 kDa PES 필터 막이 창작된 아미콘(Amicon) 셀을 사용하여 농축하였다. 단백질을 20 mM 바이신(BICINE, pH 8.5, 0.15 M NaCl, 10% 글리세롤, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3)에서 수퍼덱스(Superdex) S-200 프렙(prep) 등급(XK 26/100)(지이 헬스케어) 상에서 크기 배제 크로마토그래피로 추가 정제하였다. 정제 후 단백질의 최종 수율은 1 L의 배양 상청액 당 5 내지 10 mg ATX이었다. 단백질을 -80℃에서 저장하였다.
인간 ATX 효소 억제 분석
특이적으로 표지된 기질 유사체(MR121 기질)를 사용하여 형광 켄칭 분석에 의해 ATX 억제율을 측정하였다. 이러한 MR121 기질을 수득하기 위해, BOC 및 TBS 보호된 6-아미노-헥산산 (R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온일아미노]-에톡시}-하이드록시-포스포릴옥시)-2-하이드록시-프로필 에스터(문헌[Ferguson et al., Org Lett 2006, 8, 2023])를 에탄올아민 측쇄의 자유 아민에 MR121 플루오로포어[CAS RN 185308-24-1], 1-(3-카복시프로필)-11-에틸-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로-다이피리도[3,2-b:2',3'-i]펜옥사진-13-윰)로 표지한 후에, 탈보호 한 후에, 후속적으로 아미노헥산산의 측쇄에 트라이토판을 표지하였다.
분석 작업 용액을 하기와 같이 제조하였다:
분석 완충액: 50 mM 트리스-HCl, 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.01% 트리톤(Triton)-X-100, pH 8.0;
ATX 용액: 분석 완충액 중 1.4 내지 2.5x 최종 농도로 희석되는, ATX(인간 His-태그된) 저장 용액(20 mM 바이신(pH 8.5, 0.15 M NaCl, 10% 글리세롤, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3) 중 1.08 mg/mL);
MR121 기질 용액: 분석 완충액 중 2 내지 5x 최종 농도로 희석되는, MR121 기질 저장 용액(DMSO 중 800 μM MR121 기질).
시험 화합물(DMSO 중 10 mM 저장액, 8 μL)을 384 웰 샘플 플레이트(코닝 코스타(Corning Costar) #3655)에 취하고 DMSO(8 μL)로 희석하였다. 8 μL cpd 용액을 다음 행부터 O 행까지 옮겨 행-방향 순차 희석액을 만들었다. 화합물 및 대조군 용액을 5회 혼합하고 상기 혼합물(2 μL)을 384 웰 분석 플레이트(코닝 코스타 #3702)로 옮겼다. 이어서, 41.7 nM ATX 용액(15 μL)을 첨가하고(30 nM 최종 농도), 5회 혼합한 후에, 15분 동안 30℃에서 항온처리하였다. MR121 기질 용액(10 μL)을 첨가하고(1 μM 최종 농도), 30회 혼합한 후에, 15분 동안 30℃에서 항온처리하였다. 이어서, 형광값을 1시간 동안 2분마다 측정하고(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 플레이트: 비젼 다중모드 판독기; 광 강도: 2.5%; 노출 시간: 1.4 초, 필터: Fluo_630/690 nm), 이러한 판독치로부터 IC50 값을 계산하였다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터는 0.00001 내지 1000 μM의 IC50 값을 갖고, 특정 화합물은 0.0005 내지 500 μM의 IC50 값을 갖고, 더욱 특정 화합물은 0.0005 내지 50 μM의 IC50 값을 갖고, 더욱 특정 화합물 0.0005 내지 5 μM의 IC50 값을 갖는다. 이러한 결과는 상기 기재된 효소 분석을 사용하여 수득되었다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제(예를 들면, 약학적 제제의 형태)로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 내부로, 예컨대 경구로(예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태), 비강으로(예를 들면, 비강 스프레이 형태), 직장으로(예를 들면, 좌제 형태) 또는 국소적 안구로(예를 들어, 용액, 안고, 젤 또는 수용성 중합체성 삽입물) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육내로, 정맥내로 또는 안구내로(예를 들면, 멸균 주사 용액의 형태) 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 주사 용액 또는 국소 제형의 생성을 위해 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 보조제로 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는, 예를 들면 물, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는, 예를 들면 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 보조제는, 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
국소 안구 제형에 적합한 보조제는, 예를 들어 사이클로덱스트린, 만니톨 또는 당분야에 공지된 많은 다른 담체 및 부형제이다.
또한, 본 발명의 약학적 제제는 보존제, 용해제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 당의정, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학적 제제는 여전히 다른 치료 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 제한 내에서 달라질 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 맞출 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 예를 들면 동일한 양으로 이루어질 수 있는 바람직하게는 1 내지 3개의 개별적인 투여량으로 나눠진 약 0.1 내지 20 mg/kg(체중), 바람직하게는 약 0.5 내지 4 mg/kg(체중)(예를 들면, 한 사람 당 약 300 mg)의 일일 투여량이 적합하다. 국소 투여의 경우, 제형은 0.001 내지 15 중량%의 약제를 함유할 수 있고, 0.1 내지 25 mg을 함유할 수 있는 필요한 투여량은 1일 당 또는 1주일 당 단일 투여량으로, 또는 1일 당 다중 투여량(2 내지 4)으로 또는 1주일 당 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 그러나, 처방되는 경우, 본원에 주어진 상한치를 초과할 수 있음이 자명할 것이다.
본 발명이 실시예에 의해 하기에 예시되지만, 이러한 실시예가 본원의 속성을 제한하지는 않는다.
제조예가 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상 이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화로 수득될 수 있다.
실시예
모든 실시예 및 중간체는, 달리 명시되지 않는 한, 질소 대기 하에 제조하였다.
CDI = N,N'-카보닐다이이미다졸[CAS RN 530-62-1], DCC = N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드[CAS RN 538-75-0], DCM = 다이클로로메탄, DIPEA = 다이이소프로필에틸아민 = iPr2NEt = N-에틸 다이이소프로필아민 = 휘니그 염기, DMF = N,N-다이메틸폼아마이드, dppf = 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센[CAS RN 12150-46-8], EtOAc = 에틸 아세테이트, h = 시간, HATU = 1-[비스(다이메틸아미노) 메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트[CAS RN 148893-10-1], HOBT = 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸[CAS RN 123333-53-9], HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, MPLC = 중압 액체 크로마토그래피, MS = 질량 분석법, NaBH3CN = 나트륨 시아노보로하이드라이드, NaBH(OAc)3 = 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드, NH4OAc = 암모늄 아세테이트, OAc = 아세테이트, PFA = 퍼플루오로알콕시 중합체, Ph = 페닐, PYBOP = (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트[CAS RN 128625-52-5], rt = 실온, TBTU = O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트[CAS RN 125700-67-6], THF = 테트라하이드로퓨란.
중간체 A-1
2-[6-[4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산
Figure pct00015
[A] 2-나이트로-5-피페라진-1- 일벤조산
Figure pct00016
DMF(10 mL) 중의 5-클로로-2-나이트로벤조산(5.0 g, 24.87 mmol; [CAS RN 2516-95-2]) 및 피페라진(5.34 g, 62.19 mmol; [CAS RN 110-85-0]의 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 이 반응 혼합물에 빙수(50 mL)를 가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(3 x 50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에 직접 사용하였다(4.3 g, 69%). MS: m/e = 252.1 [M+H]+.
[B] 5-[4-(9H- 플루오렌 -9- 일메톡시카보닐 )피페라진-1-일]-2- 나이트로벤조산
Figure pct00017
다이옥산(40 mL) 및 수성 10% NaHCO3 용액(30 mL) 중의 2-나이트로-5-피페라진-1-일벤조산(4.0 g,15.94 mmol)의 현탁액에 다이옥산(40 mL) 중의 9-플루오렌일메틸 클로로포메이트(4.4 g, 16.73 mmol; [CAS RN 28920-43-6])를 0℃에서 15분 동안 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물(50 mL)과 EtOAc(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 이후, 수성 상을 35%의 진한 HCl(2.0 mL)을 가하여 중화시켜, 고체 침전물을 수득하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 이어서 물(2 x 25 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에 직접 사용하였다(4.8 g, 62%). MS: m/e = 474.2 [M+H]+.
[C] 9H- 플루오렌 -9- 일메틸 4-[3-[[2-[(2- 메틸프로판 -2-일) 옥시 ]-2- 옥소에틸 ]카바모일]-4-나이트로페닐]피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00018
DMF(50 mL) 중의 5-[4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)피페라진-1-일]-2-나이트로벤조산(4.5 g, 9.53 mmol)의 용액에 TBTU(5.4 g, 14.30 mmol; [CAS RN 125700-67-6]) 및 DIPEA(4.0 μL, 28.60 mmol)를 질소 대기 하에 가했다. 이어서, 3급-부틸 2-아미노아세테이트(1.87 g, 14.30 mmol; [CAS RN 6456-74-2])를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 빙수(50 mL)를 이 반응 혼합물에 가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 이어서 물(3 x 50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에 직접 사용하였다(3.0 g, 54%). MS: m/e = 587.0 [M+H]+.
[D] 9H- 플루오렌 -9- 일메틸 4-[4-아미노-3-[[2-[(2- 메틸프로판 -2-일) 옥시 ]-2-옥소에틸]카바모일]페닐]피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00019
아세트산(25 mL) 중의 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-[[2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시]-2-옥소에틸]카바모일]-4-나이트로페닐]피페라진-1-카복실레이트(2.75 g, 4.69 mmol)의 교반된 용액에 아연 분말(1.5 g, 23.46 mmol; [CAS RN: 7440-66-6])을 분획들로 나누어 10분의 기간에 걸쳐 가하고, 이어서 실온에서 6시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(Celite, 등록상표)를 통해 여과하고, 이어서 아세트산(2 x10 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 점성 액체를 수득하고, 이를 물(25 mL)과 EtOAc(25 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하고, 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 반응 생성물을, 용리액으로서 40% EtOAc - 헥산을 사용하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(1.3 g, 50%). MS: m/e = 557.2 [M+H]+.
[E] 9H- 플루오렌 -9- 일메틸 4-[3-[2-[(2- 메틸프로판 -2-일) 옥시 ]-2- 옥소에틸 ]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00020
EtOH(5 mL) 중의 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[4-아미노-3-[[2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시]-2-옥소에틸]카바모일]페닐]피페라진-1-카복실레이트(1.2 g, 2.16 mmol) 및 트라이에틸 오르쏘포메이트(5 mL, 30.1 mmol; [CAS RN 122-51-0])의 혼합물을 오일 욕 내에서 80℃에서 12시간 동안 질소 대기 하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 반응 생성물을 물(25 mL)과 EtOAc(25 mL) 사이에 분배하고, 수성 상을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 반응 생성물을, 용리액으로서 50% EtOAc - 헥산을 사용하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다(0.75 g, 61%). MS: m/e = 567.2 [M+H]+.
[F] 2-[6-[4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-1; [CAS RN 269078-82-2])
Figure pct00021
다이옥산(2.5 mL) 중의 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-[2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복실레이트(0.6 g,1.06 mmol)의 교반된 용액에 다이옥산 중 4 M HCl(10 mL)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 10% NaHCO3 수용액(25 mL)을 가하고, 이 반응물을 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 이후, 수성 상을, 35%의 진한 HCl(0.5 mL)을 가하여 중화시키고, DCM 중 5% 메탄올(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(0.36 g, 66%). MS: m/e = 511.2 [M+H]+.
중간체 A-2
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산
Figure pct00022
DCM(100 mL) 중의 2-(4-옥소-6-피페라진-1-일퀸아졸린-3-일)아세트산(5.0 g, 17.34 mmol; [CAS RN 889958-08-1])의 현탁액에 트라이에틸아민(6.02 mL, 43.40 mmol)을 0℃에서 질소 대기 하에 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 아세트산 무수물(1.97 mL, 20.83 mmol)을 0℃에서 천천히 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에 최소 부피(30 mL)로 농축하고, 수득된 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하였다. 표제 화합물을 황백색 고체로서 단리하였다(5.44 g, 95%). MS: m/e = 331.2 [M+H]+.
중간체 A-3
(3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-(4-클로로-페닐)프로판산
Figure pct00023
[A] 벤질 (3R)-3-(4- 클로로페닐 )-3-[(2- 메틸프로판 -2-일) 옥시카보닐아미노 ]프로파노에이트
Figure pct00024
DCM(20 mL) 중의 (R)-3-(4-클로로페닐)-3-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카보닐아미노]프로판산(1.0 g, 3.34 mmol; [CAS RN 479064-93-2])의 용액에 EDC·HCl(1.08 g, 5.65 mmol) 및 HOBt(0.76 g, 5.65 mmol)를 실온에서 질소 대기 하에 가했다. 이어서, DIPEA(1.97 μL, 11.30 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 벤질 알코올(0.49 mL, 4.71 mmol)을 가했다. 16시간 동안 교반한 후, 물(100 mL)을 가하고, 이 반응 혼합물을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(50 mL) 및 염화 나트륨의 포화된 수용액(50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 반응 생성물을, 용리액으로서 10% EtOAc - 헥산을 사용하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.7 g, 54%). MS: m/e = 390.4 [M+H]+.
[B] 벤질 (3R)-3-아미노-3-(4- 클로로페닐 ) 프로파노에이트 하이드로클로라이드
Figure pct00025
벤질 (R)-3-(4-클로로페닐)-3-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카보닐아미노]-프로파노에이트(0.7 g, 1.80 mmol)에 HCl(15 mL, 다이옥산 중 4.0 M 용액)을 0℃에서 Ar 대기 하에 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 수득된 고체를 여과하고, 건조 다이에틸 에터로 세척하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하고(0.51 g, 87%), 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에 사용하였다. MS: m/e = 290.1 [M+H]+.
[C] 벤질 (3R)-3-[[2-[6-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-4- 옥소퀸아졸린 -3-일]아세틸]아미노]-3-(4-클로로페닐)프로파노에이트
Figure pct00026
건조 DMF(10 mL) 중의 2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-2)(0.63 g, 1.91 mmol)의 용액에 EDC·HCl(0.50 g, 2.61 mmol) 및 HOBt(0.35 g, 2.61 mmol)를 실온에서 질소 대기 하에 가했다. 이어서, DIPEA(0.91 μL, 5.22 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 벤질 (R)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로파노에이트하이드로클로라이드(0.50 g, 1.73 mmol)를 가했다. 16시간 동안 교반한 후, 얼음을 가하여 이 반응 혼합물을 켄칭하고, 침전물을 차가운 빙수(3 x 30 mL), 다이에틸 에터(3 x 30 mL), 및 헥산(2 x 30 mL)으로 세척하였다. 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(0.75 g, 65%). MS: m/e = 602.2 [M+H]+.
[D] (3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-(4-클로로페닐)프로판산(중간체 A-3)
Figure pct00027
EtOAc(40 mL) 중의 벤질 (R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-(4-클로로페닐)프로파노에이트(0.50 g, 0.83 mmol)의 탈기된 용액에 10% Pd/C(0.040 g, 0.038 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 수소(대기압) 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에탄올을 사용하여 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 유기 상을 진공 중에서 농축하고, 고체 물질을 다이에틸 에터(3 x 20 mL) 및 DCM(1 x 30 mL)로 세척하여 정제하였다. 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하고(0.23 g, 54%), 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에 사용하였다. MS: m/e = 512.3 [M+H]+.
중간체 A-4
(3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]프로판산
Figure pct00028
[A] 벤질 (3R)-3-[(2- 메틸프로판 -2-일) 옥시카보닐아미노 ]-3-[4-( 트라이플루오로메틸 )페닐]-프로파노에이트
Figure pct00029
표제 화합물을, 벤질 (R)-3-(4-클로로페닐)-3-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카보닐아미노]프로파노에이트(중간체 A-3, 단계 A)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게 제조하되, (R)-3-(4-클로로페닐)-3-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카보닐아미노]프로판산을 (R)-3-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카보닐아미노]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]프로판산(1.0 g, 3.00 mmol; [CAS RN 501015-19-6])으로 대체하였다. 이를, 용리액으로서 10% EtOAc - 헥산을 사용하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.11 g, 87%). MS: m/e = 424.2 [M+H]+.
[B] 벤질 (3R)-3-아미노-3-[4-( 트라이플루오로메틸 )페닐] 프로파노에이트하이드로클로라이드
Figure pct00030
표제 화합물을, 벤질 (R)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로파노에이트하이드로클로라이드(중간체 A-3, 단계 B)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게 제조하되, 벤질 (R)-3-(4-클로로페닐)-3-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카보닐아미노]프로파노에이트를 벤질 (R)-3-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카보닐아미노]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]프로파노에이트(1.11 g, 2.62 mmol)로 대체하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하고, 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에 사용하였다(0.84 g, 89%). MS: m/e = 324.2 [M+H]+.
[C] 벤질 (3R)-3-[[2-[6-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-4- 옥소퀸아졸린 -3-일]아세틸]아미노]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]프로파노에이트
Figure pct00031
표제 화합물을, 벤질 (3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-(4-클로로페닐)프로파노에이트(중간체 A-3, 단계 C)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게 제조하되, 벤질 (3R)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로파노에이트하이드로클로라이드를 벤질 (3R)-3-아미노-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]프로파노에이트하이드로클로라이드(0.84 g, 2.60 mmol)로 대체하였다. 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(1.40 g, 77%). MS: m/e = 636.2 [M+H]+.
[D] (3R)-3-[[2-[6-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-4- 옥소퀸아졸린 -3-일]아세틸]아미노]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]프로판산(중간체 A-4)
Figure pct00032
표제 화합물을, (3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-(4-클로로페닐)프로판산(중간체 A-3, 단계 D)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게 제조하되, 벤질 (3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-(4-클로로페닐)프로파노에이트를 벤질 (3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]프로파노에이트(0.70 g, 1.10 mmol)로 대체하였다. 유기 상을 진공 중에서 농축한 후, 고체 물질을 DCM(3 x 30 mL) 및 헥산(2 x 20 mL)으로 세척하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하고(0.30 g, 50%), 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에 사용하였다. MS: m/e = 546.2 [M+H]+.
중간체 A-5
9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00033
건조 DMF(30 mL) 중의 2-[6-[4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-1; [CAS RN 269078-82-2])(3.0 g, 5.88 mmol)의 용액에 PYBOP(3.1 g, 5.88 mmol; [CAS RN 128625-52-5]) 및 DIPEA(1.23 μL, 7.05 mmol)를 질소 대기 하에 가했다. 이어서, (3,4-다이클로로페닐)메탄아민(1.24 g, 7.05 mmol; [CAS RN 102-49-8])을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 헵탄(100 mL)을 가하고, 백색 침전물을 여과하고, 고체 물질을 헵탄(50 mL)으로 세척하고, 고 진공 하에 건조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에 직접 사용하였다(2.20 g, 56%). MS: m/e = 670.6 [M+H]+.
중간체 A-6
9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸-메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복실레이트
DCM(20 mL) 중의 2-[6-[4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-1; [CAS RN 269078-82-2])(0.75 g, 1.47 mmol)의 용액에 TBTU(0.71 g, 2.21 mmol; [CAS RN 125700-67-6]) 및 DIPEA(0.77 mL, 4.41 mmol)를 질소 대기 하에 가했다. 이어서, 1-(3,4-다이클로로페닐)-N-메틸메탄아민(0.31 g, 1.62 mmol; [CAS RN 5635-67-6])을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 헵탄(100 mL)을 가하고, 백색 침전물을 여과하고, 고체 물질을 헵탄(50 mL)으로 세척하고, 고 진공 하에 건조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에 직접 사용하였다(0.85 g, 85%). MS: m/e = 683.3 [M+H]+.
중간체 A-7
메틸 2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세테이트
Figure pct00035
[A] 5-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 나이트로벤조산
Figure pct00036
5-클로로-2-나이트로벤조산(2.0 g, 9.95 mmol; [CAS RN 2516-95-2] 및 1-피페라진-1-일에탄온(6.1 g, 47.7 mmol; [CAS RN 13889-98-0])의 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 온도를 10℃로 유지하면서, 50% NaOH 수용액(6.0 mL)을 가하여 잔사를 pH 10 내지 12로 염기성화시켰다. 이 투명 용액에 35% HCl 수용액(1.3 mL)을 가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, 고체 물질을 EtOAc(2 x 20 mL)로 세척하고, 고 진공 하에 건조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에 직접 사용하였다(1.5 g, 51%). MS: m/e = 294.1 [M+H]+.
[B] 메틸 2-[[5-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 나이트로벤조일 ]아미노]아세테이트
Figure pct00037
건조 DMF(10 mL) 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-나이트로벤조산(0.7 g, 2.39 mmol)의 교반된 용액에 HATU(1.36 g, 3.58 mmol; [CAS RN 148893-10-1]) 및 DIPEA(1.7 mL, 9.5 mmol)를 실온에서 질소 대기 하에 가했다. 30분 동안 교반한 후, 글리신 메틸 에스터 하이드로클로라이드(0.4 g, 3.58 mmol; [CAS RN 5680-79-5])를 가했다. 18시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 이어서 빙수(40 mL)를 가했다. 수득된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에 직접 사용하였다(0.45 g, 52%). MS: m/e = 364.9 [M+H]+.
[C] 메틸 2-[[5-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 아미노벤조일 ]아미노]아세테이트
Figure pct00038
메탄올(50 mL) 중의 메틸 2-[[5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-나이트로벤조일]아미노]아세테이트(3.25 g, 11.09 mmol)의 탈기된 용액에 10% Pd/C(0.15 g, 0.14 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 수소(대기압) 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 메탄올을 사용하여 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 유기 상을 감압 하에 농축하고, 다이에틸 에터(3 x 20 mL)로 세척하여 고체 물질을 정제하였다. 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에 직접 사용하였다(2.75 g, 74%). MS: m/e = 335.2 [M+H]+.
[D] 메틸 2-[6-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-4- 옥소퀸아졸린 -3-일]아세테이트(중간체 A-7)
Figure pct00039
트라이에틸 오르쏘포메이트(20 mL, 0.12 mol; [CAS RN 122-51-0]) 중의 메틸 2-[[5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-아미노벤조일]아미노]아세테이트(2.75 g, 8.23 mmol)의 용액을 오일 욕 내에서 140℃로 36시간 동안 질소 대기 하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을, 용리액으로서 10% 메탄올 - DCM을 사용하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(2.0 g, 71%). MS: m/e = 345.4 [M+H]+.
중간체 A-8
2-[6-[1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-4-피페리딜]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산
Figure pct00040
[A] 메틸 2-[(5- 브로모 -2- 나이트로벤조일 )아미노]아세테이트
Figure pct00041
DMF(50 mL) 중의 5-브로모-2-나이트로벤조산(10.0 g, 40.6 mmol; [CAS RN 6950-43-2]의 교반된 용액에 HATU(23 g, 60 mmol) 및 DIPEA(35 ml, 203.2 mmol)를 질소 대기 하에 가했다. 이어서, 글리신 메틸 에스터 하이드로클로라이드(6.0 g, 48.7 mmol; [CAS RN 5680-79-5])를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에 증발시켜, 황색 고체를 수득하였다. 여기에 물(25 ml)을 가하고, 생성 황색 고체를 여과하고, 침전물을 물(4 x 25 mL)로 희석하고, 감압 하에 건조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에 직접 사용하였다(7.0 g, 63%). MS: m/e = 318.1 [M+H]+.
[B] 3급-부틸 4-[3-[(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 ) 카바모일 ]-4- 나이트로페닐 ]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00042
다이옥산(80 mL) 중의 메틸 2-[(5-브로모-2-나이트로벤조일)아미노]아세테이트(4.0 g, 12.61 mmol)의 용액에 3급-부틸 4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트(4.28 g, 13.88 mmol; [CAS RN 286961-14-6])를 가하고, 건조된 K2CO3(3.91 g, 28.39 mmol)를 조심스럽게 가했다. 이 반응 혼합물을 질소를 통해 버블링시켜 5분 동안 탈기시키고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 착체(0.922 g, 1.26 mmol; [CAS RN 95464-05-4])를 가했다. 생성된 반응 혼합물을 추가로 5분 동안 탈기시키고, 이어서 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(250 mL)를 가하고, 유기 상을 물(100 mL) 및 NaCl의 포화된 수용액(100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 반응 생성물을, 용리액으로서 25% EtOAc - 헥산을 사용하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(3.5 g, 62%). MS: m/e = 418.2 [M-H]-.
[C] 3급-부틸 4-[4-아미노-3-[(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 ) 카바모일 ]페닐]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00043
메탄올(50 mL) 중의 3급-부틸 4-[3-[(2-메톡시-2-옥소에틸)카바모일]-4-나이트로페닐]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(2.3 g, 5.48 mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.23 g, 0.22 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 수소(대기압) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 메탄올을 시용하는 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 유기 상을 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 황백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에 사용하였다(2.0 g, 조질). MS: m/e = 392.0 [M+H]+.
[D] 3급-부틸 4-[3-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-4- 옥소퀸아졸린 -6-일]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00044
메탄올(20 mL) 중의 3급-부틸 4-[4-아미노-3-[(2-메톡시-2-옥소에틸)카바모일]페닐] 피페리딘-1-카복실레이트(0.5 g, 1.27 mmol)의 용액에 트라이에틸 오르쏘포메이트(2 mL, 12.0 mmol; [CAS RN 122-51-0])를 가하고, 이 반응 혼합물을 오일 욕 내에서 80℃로 24시간 동안 질소 대기 하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하고, 조질 반응 생성물을, 용리액으로서 60% EtOAc - 헥산을 사용하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하였다. 표제 화합물을 점착성 고체로서 수득하였다(0.30 g, 2단계에 걸쳐 78%). MS: m/e = 401.7 [M+H]+.
[E] 2-[6-(1-3급- 부톡시카보닐 -4- 피페리딜 )-4- 옥소퀸아졸린 -3-일]아세트산
Figure pct00045
THF(25 mL) 중의 3급-부틸 4-[3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페리딘-1-카복실레이트(5.0 g, 12.46 mmol)의 용액에 물(2.5 ml) 중의 LiOH·H2O(0.79 g, 18.70 mmol; [CAS RN 1310-66-3])의 수용액을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조질 반응 생성물에 물(20 mL)을 가하고, 1 N HCl(약 pH 4)를 가하여 수성 부분을 산성화시키고, 수성 상을 DCM 중 5% MeOH(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(4.0 g, 83%). MS: m/e = 387.7 [M+H]+.
[F] 2-[6-[1-(9H- 플루오렌 -9- 일메톡시카보닐 )-4- 피페리딜 ]-4- 옥소퀸아졸린 -3-일]아세트산(중간체 A-8)
Figure pct00046
다이옥산(15 mL) 중의 2-[6-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(1.5 g, 3.87 mmol)의 용액에 다이옥산 중 4 M HCl(15 mL)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 중간체를 다이옥산(30 mL) 및 수성 10% NaHCO3 용액(30 mL)에 재용해시켰다. 여기에 9-플루오렌일메틸 클로로포메이트(1.69 g, 6.53 mmol; [CAS RN 28920-43-6])를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물(50 mL)과 EtOAc(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 25% HCl(약 pH 3)을 가하여 수성 상을 산성화시킨 후, DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(0.61 g, 31%). MS: m/e = 510.2 [M+H]+.
중간체 A-9
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-(4-옥소-6-피페리딘-4-일퀸아졸린-3-일)아세트아마이드
Figure pct00047
DCM(8 mL) 중의 2-[6-[1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-4-피페리딜]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-8)(0.40 g, 0.79 mmol)의 용액에 TBTU(0.38 g, 1.18 mmol; [CAS RN 125700-67-6]) 및 DIPEA(0.41 mL, 2.36 mmol)를 질소 대기 하에 가했다. 이어서, 2-클로로-4-(메틸아미노메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(실시예 56, 단계 A)(0.17 g, 0.79 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 여기에 메탄아민의 용액(4.5 mL, 3.40 g, 36.1 mmol; EtOH 중 33 중량% 용액; [CAS RN 74-89-5])을 가하고, 실온에서 밤새도록 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 다이옥산(5 mL)에 재용해시키고, 다이옥산 중 4 M HCl(20 mL)로 처리하였다. 백색 침전물을 여과하고, TBME(40 mL)로 세척하고, 고 진공 하에 건조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에 직접 사용하였다(0.38 g, 98%). MS: m/e = 450.2 [M+H]+.
실시예 1
(3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-(4-클로로페닐)-N-메틸프로판아마이드
Figure pct00048
본 합성을 흐름 중에서 수행하였다. 시약 용액 A는 DMF(280 μL) 중 (3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-(4-클로로페닐)프로판산(중간체 A-3)(10.2 mg, 0.020 mmol), TBTU(12.8 mg, 0.040 mmol; [CAS RN 125700-67-6]) 및 DIPEA(7.0 μL, 0.040 mmol)를 함유하였고, 시약 용액 B는 DMF(300 μL) 중 메탄아민(100 μL, 0.80 mmol; 에탄올 중 8.0 M 용액; [CAS RN 74-89-5])을 함유하였다. 상기 2개의 시약 용액(각각의 용액 300 μL)을 길슨(Gilson) LH 215 오토-샘플러를 사용하여 반응기 시료 루프들(각각 300 μL, 길슨 819)에 주입하였다. 이어서, 상기 두 개의 시약 스트림을 T형관에서 합치고, 이 시약 혼합물을 10 mL의 PFA 관형 반응기 코일 내에서 100℃로 10분 동안 가열하였다. 조 생성물 스트림을 분취용 HPLC(C18 역상, 아세토나이트릴/물(0.05% 트라이에틸아민) = 2:98 내지 98:2)로 인-라인 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(3.1 mg, 30%). MS: m/e = 525.3 [M+H]+.
실시예 2 내지 8
실시예 1의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 추가의 실시예를 (3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-(4-클로로페닐)프로판산(중간체 A-3) 및 (3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]프로판산(중간체 A-4) 및 하기 표 1에 제시되는 바와 같은 각각의 아민 중간체로부터 제조하였다. 결과를 하기 표 1에 제시하며, 이는 실시예 2 내지 8을 포함한다.
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
실시예 9
(3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-N-메틸-3-(4-나이트로페닐)프로판아마이드
Figure pct00053
[A] (3R)-3급-부틸 N-[3-( 메틸아미노 )-1-(4- 나이트로페닐 )-3- 옥소프로필 ] 카바메이트
Figure pct00054
건조 DCM(20 mL) 중의 3-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카보닐아미노]-3-(4-나이트로페닐)프로판산(0.25 g, 0.80 mmol; [CAS RN 500770-85-4])의 용액에 EDC·HCl(0.23 g, 1.20 mmol) 및 HOBt(0.16 g, 1.20 mmol)을 실온에서 질소 대기 하에 가했다. 이어서, 트라이에틸아민(0.33 mL, 2.40 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 메탄아민(0.5 mL, 1.00 mmol; THF 중 2.0 M; [CAS RN 74-89-5])을 가했다. 16시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을, 물(20 mL)을 가하여 켄칭하고, 수성 상을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 용리액으로서 2% 메탄올 - DCM을 사용하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.20 g, 77%). MS: m/e = 324.3 [M+H]+.
[B] (3R)-3-아미노-N- 메틸 -3-(4- 나이트로페닐 ) 프로판아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00055
(3R)-3급-부틸 N-[3-(메틸아미노)-1-(4-나이트로페닐)-3-옥소프로필]카바메이트(0.20 g, 0.62 mmol)에 HCl(5 mL, 다이옥산 중 4.0 M 용액)을 0℃에서 Ar 대기 하에 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 수득된 고체를 여과하고, 건조 다이에틸 에터로 세척하였다. 표제 화합물을 감습성 황색 검형 액체(0.14 g, 87%)로서 단리하고, 이를 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에 사용하였다. MS: m/e = 224.2 [M+H]+.
[C] (3R)-3-[[2-[6-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-4- 옥소퀸아졸린 -3-일]아세틸]아미노]-N-메틸-3-(4-나이트로페닐)프로판아마이드
Figure pct00056
건조 DMF(5 mL) 중의 2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-2)(0.20 g, 0.60 mmol)의 용액에 EDC·HCl(0.17 g, 0.90 mmol) 및 HOBt(0.12 g, 0.90 mmol)를 실온에서 질소 대기 하에 가했다. 이어서, DIPEA(0.31 mL, 1.81 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 (3R)-3-아미노-N-메틸-3-(4-나이트로페닐)프로판아마이드 하이드로클로라이드(0.14 g, 0.60 mmol)를 가했다. 16시간 동안 교반한 후, 얼음을 가하여 이 반응 혼합물을 켄칭하고, 수성 상을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(2 x 10 mL) 및 염화 나트륨의 포화된 수용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 반응 생성물을 20% DCM - n-펜탄으로 마쇄하여, 침전물을 수득하고, 이를 DCM으로 추가로 세척하였다. 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(0.095 g, 30%). MS: m/e = 536.2 [M+H]+.
실시예 10
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-클로로페닐)메틸]아세트아마이드
Figure pct00057
건조 DMF(1 mL) 중의 2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-2)(11.9 mg, 0.036 mmol)의 용액에 TBTU(17.3 mg, 0.054 mmol; [CAS RN 125700-67-6]) 및 DIPEA(50 μL, 0.29 mmol)를 질소 대기 하에 가했다. 이어서, (4-클로로페닐)메탄아민(6.1 mg, 0.043 mmol; [CAS RN 104-86-9])을 가하고, 이 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 100℃로 15분 동안 가열하였다. 여기에 물을 가하고(1 mL), 조질 반응 생성물을, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.8 mg, 11%). MS: m/e = 454.2 [M+H]+.
실시예 11 내지 27
실시예 10의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 추가의 실시예를 2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-2) 및 하기 표 2에 제시되는 바와 같은 각각의 아민 중간체로부터 제조하였다. 다르게는, 상기 아마이드 형성 반응을 실시예 1에 기술된 바와 같이 흐름 내에서 수행할 수 있다((3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-(4-클로로페닐)-N-메틸프로판아마이드). 결과를 하기 표 2에 제시하며, 이는 실시예 11 내지 27을 포함한다.
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
실시예 28
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-시아노-3-플루오로페닐)메틸]아세트아마이드
Figure pct00067
건조 DCM(2 mL) 중의 2-[6-[4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-1; [CAS RN 269078-82-2])(50 mg, 0.098 mmol)의 용액에 TBTU(47.2 mg, 0.15 mmol; [CAS RN 125700-67-6]) 및 DIPEA(50 μL, 0.29 mmol)를 질소 대기 하에 가했다. 이어서, 4-(아미노메틸)-2-플루오로벤조나이트릴(20.1 mg, 0.11 mmol; [CAS RN 368426-73-7])을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 여기에 메탄아민의 용액(2 mL, 16.0 mmol; 에탄올 중 8.0 M 용액; [CAS RN 74-89-5])을 가하고, 실온에서 밤새도록 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 건조 DMF(2 mL)에 재용해시켰다. 여기에 DIPEA(50 μL, 0.29 mmol) 및 아세틸 클로라이드(7.0 μL, 0.098 mmol; [CAS RN 368426-73-7])를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(19 mg, 42%). MS: m/e = 463.3 [M+H]+.
실시예 29 내지 51
실시예 28의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 추가의 실시예를 2-[6-[4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-1) 및 표 3에 제시되는 바와 같은 각각의 아민 중간체로부터 제조하였다. 결과를 하기 표 3에 제시하며, 이는 실시예 29 내지 51을 포함한다.
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
실시예 52
3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-(3,4-다이클로로페닐)-N-메틸프로판아마이드
Figure pct00080
건조 DCM(2 mL) 중의 2-[6-[4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-1; [CAS RN 269078-82-2])(40 mg, 0.078 mmol)의 용액에 TBTU(37.7 mg, 0.12 mmol; [CAS RN 125700-67-6]) 및 DIPEA(41 μL, 0.24 mmol)를 질소 대기 하에 가했다. 이어서, 에틸 3-아미노-3-(3,4-다이클로로페닐)프로파노에이트(24.6 mg, 0.094 mmol; [CAS RN 380842-80-8])를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 메탄 아민의 용액(2 mL, 16.0 mmol; 에탄올 중 8.0 M 용액; [CAS RN 74-89-5])을 가하고, 실온에서 밤새도록 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, DMF(2 mL)에 재용해시켰다. 여기에 DIPEA(41 μL, 0.24 mmol) 및 아세틸 클로라이드(5.6 μL, 0.078 mmol; [CAS RN 368426-73-7])를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(8.4 mg, 19%). MS: m/e = 559.3 [M+H]+.
실시예 53
메틸 3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아미노]프로파노에이트
Figure pct00081
건조 DCM(1.5 mL) 중의 2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-2)(41.6 mg, 0.13 mmol)의 용액에 HATU(71.8 mg, 0.19 mmol) 및 DIPEA(66 μL, 0.38 mmol)를 질소 대기 하에 가했다. 이어서, 메틸 3-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]프로파노에이트(33 mg, 0.13 mmol; [CAS RN 4020-24-0])를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 중탄산 나트륨의 포화된 수용액(10 mL)을 가하여 켄칭하고, 수성 상을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 이를, 0 내지 3% 메탄올 - DCM의 구배로 용리하는 MPLC(20 g SiO2, 텔로스(Telos)-카트리지)로 정제하여, 표제 화합물(35 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 574.4 (M+H)+.
실시예 54
3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아미노]프로판산
Figure pct00082
THF - 물(0.5 mL : 1 mL) 중의 메틸 3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아미노]프로파노에이트(실시예 53)(26 mg, 0.045 mmol)의 용액에 LiOH·H2O(47.2 mg, 0.15 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 1 M HCl(5 mL)을 가하고, 수성 상을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(9.5 mg, 38%). MS: m/e = 558.4 [M-H]-.
실시예 55
3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아미노]-N-메틸프로판아마이드
Figure pct00083
3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-(3,4-다이클로로페닐)-N-메틸프로판아마이드(실시예 52)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 에틸 3-아미노-3-(3,4-다이클로로페닐)프로파노에이트를 메틸 3-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]프로파노에이트([CAS RN 4020-24-0])로 대체하였다. 반응이 완료된 후, 이 반응 혼합물을, 중탄산 나트륨의 포화된 수용액(10 mL)을 가하여 켄칭하고, 수성 상을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 이를, 0 내지 3% 메탄올 - DCM의 구배로 용리하는 MPLC(20 g SiO2, 텔로스-카트리지)로 정제하여, 표제 화합물(47 mg, 84%)을 연한 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS: 573.2 (M+H)+.
실시예 56
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00084
[A] 2- 클로로 -4-( 메틸아미노메틸 ) 벤조나이트릴 하이드로클로라이드
Figure pct00085
4-(브로모메틸)-2-클로로벤조나이트릴(3.04 g, 13.2 mmol; [CAS RN 83311-25-5])에 메탄아민의 용액(20 mL, 40.0 mmol; THF 중 2.0 M; [CAS RN 74-89-5])을 0℃에서 30분 이내에 적가하였다. 조질 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 10분 동안 계속 교반하였다. 침전물을 여과하고, THF(50 mL)로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 여기에 1 M NaOH 용액(50 mL)을 가하고, 수성 상을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 반응 생성물을 다이옥산(50 mL)에 용해시키고, 다이옥산 중 4 M HCl(20 mL)로 처리하였다. 백색 침전물을 여과하고, TBME(40 mL)로 세척하고, 고 진공 하에 건조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.33 g, 46%). MS: m/e = 181.1 [M+H]+.
[B] 2-[6-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-4- 옥소퀸아졸린 -3-일]-N-[(3- 클로로 -4- 시아노페닐 )메틸]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00086
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-시아노-3-플루오로페닐)메틸]아세트아마이드(실시예 28)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 4-(아미노메틸)-2-플루오로벤조나이트릴을 2-클로로-4-(메틸아미노메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드로 대체하였다. 반응이 완료된 후, 이 반응 혼합물을, 중탄산 나트륨의 포화된 수용액(10 mL)을 가하여 켄칭하고, 수성 상을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 이를, 0 내지 5% 메탄올 - DCM의 구배로 용리하는 MPLC(20 g SiO2, 텔로스-카트리지)로 정제하여, 표제 화합물(36 mg, 75%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 492.2 (M+H)+.
실시예 57
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-클로로-3-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00087
[A] 2- 클로로 -5-( 메틸아미노메틸 ) 벤조나이트릴 하이드로클로라이드
Figure pct00088
사염화탄소(40 mL) 중의 2-클로로-5-메틸벤조나이트릴(1.0 g, 6.6 mmol; [CAS RN 4387-32-0])의 용액에 N-브로모석신이미드(1.17 g, 6.6 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(8.0 mg, 0.033 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 형광 램프(λ=365 nm)를 사용하여 4시간 동안 조사하였다. 침전물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 조질 반응 생성물에 메탄아민의 용액(20 mL, 40.0 mmol; THF 중 2.0 M; [CAS RN 74-89-5])을 0℃에서 30분 이내에 적가하였다. 조질 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 10분 동안 계속 교반하였다. 침전물을 여과하고, THF(50 mL)로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 여기에 1 M NaOH 용액(40 mL)을 가하고, 수성 상을 DCM(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 반응 생성물을 다이옥산(30 mL)에 용해시키고, 다이옥산 중 4 M HCl(10 mL)로 처리하였다. 백색 침전물을 여과하고, TBME(30 mL)로 세척하고, 고 진공 하에 건조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.75 g, 52%). MS: m/e = 181.9 [M+H]+.
[B] 2-[6-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-4- 옥소퀸아졸린 -3-일]-N-[(4- 클로로 -3- 시아노페닐 )메틸]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00089
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-시아노-3-플루오로페닐)메틸]아세트아마이드(실시예 28)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 4-(아미노메틸)-2-플루오로벤조나이트릴을 2-클로로-5-(메틸아미노메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드로 대체하였다. 반응이 완료된 후, 이 반응 혼합물을, 중탄산 나트륨의 포화된 수용액(10 mL)을 가하여 켄칭하고, 수성 상을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 이를, 0 내지 5% 메탄올 - DCM의 구배로 용리하는 MPLC(20 g SiO2, 텔로스-카트리지)로 정제하여, 표제 화합물(22 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 492.2 (M+H)+.
실시예 58
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-시아노-3,5-다이플루오로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00090
[A] 2,6- 다이플루오로 -4-( 메틸아미노메틸 ) 벤조나이트릴
Figure pct00091
메탄올(2 mL) 중의 2,6-다이플루오로-4-폼일벤조나이트릴(0.10 g, 0.60 mmol; [CAS RN 433939-88-9])의 용액에 메탄아민 하이드로클로라이드(40 mg, 0.60 mmol; [CAS RN 593-51-1]) 및 아세트산(3.5 μL, 0.060 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(57 mg, 0.90 mmol; [CAS RN 25895-60-7])를 분획들로 나누어 10분에 걸쳐 가했다. 이 반응 혼합물을 40분 동안 계속 교반하고, 이어서 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 여기에 1 M NaOH 용액(50 mL)을 가하고, 수성 상을 DCM(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 반응 생성물을 무색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에 직접 사용하였다(7 mg, 6%). MS: m/e = 183.1 [M+H]+.
[B] 2-[6-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-4- 옥소퀸아졸린 -3-일]-N-[(4- 시아노 -3,5-다이플루오로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00092
건조 DCM(1.5 mL) 중의 2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-2)(11.9 mg, 0.036 mmol)의 용액에 HATU(20.5 mg, 0.054 mmol) 및 DIPEA(19 μL, 0.11 mmol)를 질소 대기 하에 가했다. 이어서, 2,6-다이플루오로-4-(메틸아미노메틸)벤조나이트릴(7 mg, 0.038 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 여기에 DCM(2 mL) 및 중탄산 나트륨의 포화된 수용액(5 mL)을 가하고, 수성 상을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 이를, 톨루엔 - 아세톤 - 메탄올(5 : 5 : 1)의 혼합물로 용리하는 분취용 TLC(메르크(Merck) 실리카 TLC 유리판, 20 x 20 cm)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(7 mg, 37%). MS: m/e = 495.3 [M+H]+.
실시예 59
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(3-메틸부타노일)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드
Figure pct00093
건조 DMF(1 mL) 중의 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복실레이트(중간체 A-5)(15 mg, 0.022 mmol)의 용액에 메탄아민의 용액(2 mL, 16.0 mmol; 에탄올 중 8.0 M 용액; [CAS RN 74-89-5])을 가하고, 실온에서 밤새도록 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, DMF(1 mL)에 재용해시켰다. 여기에 트라이에틸아민(30 μL, 0.22 mmol) 및 3-메틸부타노일 클로라이드(5.2 mg, 0.043 mmol; [CAS RN 108-12-3])를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 질소 대기 하에 교반하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(3.6 mg, 32%). MS: m/e = 530.3 [M+H]+.
실시예 60 내지 69
실시예 59의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 추가의 실시예를 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복실레이트(중간체 A-5) 및 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸-메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복실레이트(중간체 A-6) 및 표 4에 제시되는 바와 같은 각각의 카복실산 클로라이드로부터 제조하였다. 결과를 하기 표 4에 제시하며, 이는 실시예 60 내지 69를 포함한다.
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
실시예 70
2-[6-[4-(3-아미노옥세탄-3-카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드
Figure pct00104
건조 DMF(1 mL) 중의 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복실레이트(중간체 A-5)(30 mg, 0.044 mmol)의 용액에 메탄아민의 용액(2 mL, 16.0 mmol; 에탄올 중 8.0 M 용액; [CAS RN 74-89-5])을 가하고, 실온에서 밤새도록 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, THF(2 mL)에 재용해시켰다. 이 용액에 PYBOP(28.6 mg, 0.055 mmol; [CAS RN 128625-52-5]) 및 DIPEA(12 μL, 0.066 mmol)를 질소 대기 하에 가했다. 이어서, 3-아미노옥세탄-3-카복실산(6.4 mg, 0.055 mmol; [CAS RN 138650-24-5])을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(2.6 mg, 11%). MS: m/e = 545.3 [M+H]+.
실시예 71 내지 81
실시예 70의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 추가의 실시예를 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복실레이트(중간체 A-5) 및 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸-메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복실레이트(중간체 A-6) 및 하기 표 5에 제시되는 바와 같은 각각의 카복실산으로부터 제조하였다. 결과를 하기 표 5에 제시하며, 이는 실시예 71 내지 81을 포함한다.
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
실시예 82
4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]-N-프로판-2-일피페라진-1-카복스아마이드
Figure pct00116
건조 DMF(1 mL) 중의 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복실레이트(중간체 A-5)(30 mg, 0.044 mmol)의 용액에 메탄아민의 용액(2 mL, 16.0 mmol; 에탄올 중 8.0 M 용액; [CAS RN 74-89-5])을 가하고, 실온에서 밤새도록 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 건조 THF(2 mL)에 재용해시켰다. 이 용액에 2-이소시아네이토프로판(4.7 mg, 0.055 mmol; [CAS RN 1795-48-8])을 질소 대기 하에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(5.7 mg, 25%). MS: m/e = 531.2 [M+H]+.
실시예 83 내지 87
실시예 82의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 추가의 실시예를 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복실레이트(중간체 A-5) 및 하기 표 6에 제시되는 바와 같은 각각의 이소나이트릴로부터 제조하였다. 결과를 하기 표 6에 제시하며, 이는 실시예 83 내지 87을 포함한다.
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
실시예 88
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-(4-메틸설폰일피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드
Figure pct00122
건조 DMF(1 mL) 중의 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복실레이트(중간체 A-5)(15 mg, 0.022 mmol)의 용액에 메탄아민의 용액(2 mL, 16.0 mmol; 에탄올 중 8.0 M 용액; [CAS RN 74-89-5])을 가하고, 실온에서 밤새도록 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 건조 DMF(1 mL)에 재용해시켰다. 여기에 트라이에틸아민(30 μL, 0.22 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(4.9 mg, 0.088 mmol; [CAS RN 124-63-0])를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 질소 대기 하에 교반하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(5.6 mg, 50%). MS: m/e = 524.2 [M+H]+.
실시예 89 내지 92
실시예 88의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 추가의 실시예를 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복실레이트(중간체 A-5) 및 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸-메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복실레이트(중간체 A-6) 및 하기 표 7에 제시되는 바와 같은 각각의 설폰일 클로라이드로부터 제조하였다. 결과를 하기 표 7에 제시하며, 이는 실시예 89 내지 92를 포함한다.
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
실시예 93
메틸 2-[4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-일]아세테이트
Figure pct00127
건조 DMF(1 mL) 중의 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복실레이트(중간체 A-5)(58 mg, 0.085 mmol)의 용액에 메탄아민의 용액(2 mL, 16.0 mmol; 에탄올 중 8.0 M 용액; [CAS RN 74-89-5])을 가하고, 실온에서 밤새도록 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 건조 THF(4 mL)에 재용해시켰다. 이 용액에 NaH(6.8 mg, 0.17 mmol; 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 45분 후, 메틸 2-브로모아세테이트(19.5 mg, 0.13 mmol; [CAS RN 96-32-2])를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 계속 교반하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(4.6 mg, 10%). MS: m/e = 518.2 [M+H]+.
실시예 94
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드
Figure pct00128
건조 DMF(1 mL) 중의 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복실레이트(중간체 A-5)(30 mg, 0.044 mmol)의 용액에 메탄아민의 용액(2 mL, 16.0 mmol; 에탄올 중 8.0 M 용액; [CAS RN 74-89-5])을 가하고, 실온에서 밤새도록 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 건조 THF(2 mL)에 재용해시켰다. 이 용액에 2-하이드록시아세트알데하이드(4.0 mg, 0.066 mmol; [CAS RN 141-46-8]) 및 아세트산(4 μL, 0.066 mmol)을 질소 대기 하에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 45분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(4.1 mg, 0.066 mmol; [CAS RN 25895-60-7])를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 계속 교반하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(2.5 mg, 12%). MS: m/e = 490.2 [M+H]+.
실시예 95 내지 103
실시예 94의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 추가의 실시예를 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복실레이트(중간체 A-5) 및 하기 표 8에 제시되는 바와 같은 각각의 알데하이드로부터 제조하였다. 결과를 하기 표 8에 제시하며, 이는 실시예 95 내지 103을 포함한다.
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
실시예 104
2-[6-[4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00137
건조 DMF(1 mL) 중의 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸-메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복실레이트(중간체 A-6)(37 mg, 0.054 mmol)의 용액에 메탄아민의 용액(2 mL, 16.0 mmol; 에탄올 중 8.0 M 용액; [CAS RN 74-89-5])을 가하고, 실온에서 밤새도록 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 아세토나이트릴(1.5 mL)에 재용해시켰다. 이 용액에 브로모메틸사이클로프로판(11.0 mg, 0.081 mmol; [CAS RN 7051-34-5]) 및 탄산 칼륨(30 mg, 0.22 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120℃로 15분 동안 가열하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(2.1 mg, 8%). MS: m/e = 514.3 [M+H]+.
실시예 105 및 106
실시예 104의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 추가의 실시예를 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸-메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복실레이트(중간체 A-6) 및 하기 표 9에 제시되는 바와 같은 각각의 알킬 브로마이드로부터 제조하였다. 결과를 하기 표 9에 제시하며, 이는 실시예 105 및 106을 포함한다.
Figure pct00138
Figure pct00139
실시예 107
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸-2-[6-[4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드
Figure pct00140
건조 DMF(1 mL) 중의 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸-메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복실레이트(중간체 A-6)(37 mg, 0.054 mmol)의 용액에 메탄아민의 용액(2 mL, 16.0 mmol; 에탄올 중 8.0 M 용액; [CAS RN 74-89-5])을 가하고, 실온에서 밤새도록 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 건조 DMF(1.5 mL)에 재용해시켰다. 이 용액에 DIPEA(38 μL, 0.22 mmol) 및 2-클로로-N-메틸아세트아마이드(11.6 mg, 0.11 mmol; [CAS RN 96-30-0])를 가하고, 이 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 100℃로 10분 동안 가열하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(16.4 mg, 57%). MS: m/e = 531.3 [M+H]+.
실시예 108 내지 112
실시예 107의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 추가의 실시예를 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸-메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복실레이트(중간체 A-6) 및 하기 표 10에 제시되는 바와 같은 각각의 알킬 클로라이드로부터 제조하였다. 결과를 하기 표 10에 제시하며, 이는 실시예 108 내지 112를 포함한다.
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
실시예 113
N-[(2-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[4-(옥세탄-3-카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드
Figure pct00146
건조 DCM(2 mL) 중의 2-[6-[4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-1; [CAS RN 269078-82-2])(50 mg, 0.098 mmol)의 용액에 TBTU(47.2 mg, 0.15 mmol; [CAS RN 125700-67-6]) 및 DIPEA(50 μL, 0.29 mmol)를 가하고, 질소 대기 하에 가했다. 이어서, 4-(아미노메틸)-3-클로로벤조나이트릴(20.4 mg, 0.12 mmol; [CAS RN 202521-97-9])을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 여기에 메탄 아민의 용액(2 mL, 16.0 mmol; 에탄올 중 8.0 M 용액; [CAS RN 74-89-5])을 가하고, 실온에서 밤새도록 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 건조 DMF(2 mL)에 재용해시켰다. 이 용액에 DIPEA(50 μL, 0.29 mmol), TBTU(47.2 mg, 0.15 mmol; [CAS RN 125700-67-6]) 및 옥세탄-3-카복실산(7.0 μL, 0.098 mmol; [CAS RN 114012-41-8])을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(20 mg, 39%). MS: m/e = 521.3 [M+H]+.
실시예 114
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[4-(옥솔란-3-일메틸)피페라진-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드
Figure pct00147
건조 DCM(2 mL) 중의 2-[6-[4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-1; [CAS RN 269078-82-2])(50 mg, 0.098 mmol)의 용액에 TBTU(47.2 mg, 0.15 mmol; [CAS RN 125700-67-6]) 및 DIPEA(50 μL, 0.29 mmol)를 질소 대기 하에 가했다. 이어서, 2-클로로-4-(메틸아미노메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(26.7 mg, 0.12 mmol; 실시예 56, 단계 A)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 여기에 메탄 아민의 용액(2 mL, 16.0 mmol; 에탄올 중 8.0 M 용액; [CAS RN 74-89-5])을 가하고, 실온에서 밤새도록 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 메탄올(2 mL)에 재용해시켰다. 이 용액에 옥솔란-3-카브알데하이드(27 μL, 29.4 mg, 0.15 mmol; 물 중 50 중량% 용액; [CAS RN 79710-86-4]) 및 아세트산(9 μL, 0.15 mmol)을 질소 대기 하에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 45분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(9.2 mg, 0.15 mmol; [CAS RN 25895-60-7])를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 중탄산 나트륨의 포화된 수용액(20 mL)을 가하고, 수성 상을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 이를, 0 내지 4% 메탄올 - DCM의 구배로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하고, 메탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(25 mg, 48%). MS: m/e = 535.4 [M+H]+.
실시예 115
N-[(4-클로로-3-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[4-(옥솔란-3-일메틸)피페라진-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드
Figure pct00148
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[4-(옥솔란-3-일메틸)피페라진-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드(실시예 114)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 2-클로로-4-(메틸아미노메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드를 2-클로로-5-(메틸아미노메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(실시예 57, 단계 A)로 대체하였다. 이를, 0 내지 4% 메탄올 - DCM의 구배로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(26 mg, 50%). MS: m/e = 535.3 [M+H]+.
실시예 116
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-에틸아세트아마이드
Figure pct00149
[A] N-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 메틸 ] 에탄아민 하이드로클로라이드
Figure pct00150
이소프로판올(12 mL) 중의 3,4-다이클로로벤즈알데하이드(1.0 g, 5.71 mmol; [CAS RN 6287-38-3]) 및 에탄아민(5.71 mL, 11.4 mmol; THF 중 2.0 M; [CAS RN 75-04-7])의 용액에 아세트산(0.34 mL, 5.71 mmol)을 질소 대기 하에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 45분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.72 g, 5.71 mmol; [CAS RN 25895-60-7])를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, EtOAc(50 mL)를 가하고, 유기 상을 0.1 M HCl 수용액(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 수성 상을, 고체 NaOH을 가하여 pH 14로 설정하고, 수성 상을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 반응 생성물을 다이옥산(50 mL)에 용해시키고, 다이옥산 중 4 M HCl(20 mL)로 처리하였다. 백색 침전물을 여과하고, TBME(30 mL)로 세척하고, 고 진공 하에 건조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.95 g, 69%). MS: m/e = 204.0 [M+H]+.
[B] 2-[6-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-4- 옥소퀸아졸린 -3-일]-N-[(3,4- 다이클로로페닐 )메틸]-N-에틸-아세트아마이드
Figure pct00151
건조 THF(2 mL) 중의 메틸 2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세테이트(중간체 A-7)(50 mg, 0.15 mmol) 및 N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]에탄아민 하이드로클로라이드(38.1 mg, 0.16 mmol)의 현탁액에 비스(트라이메틸알루미늄)-1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 부가물(44.7 mg, 0.17 mmol; [CAS RN 137203-34-0])을 질소 대기 하에 가하고, 이 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(7.6 mg, 10%). MS: m/e = 516.3 [M+H]+.
실시예 117
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-프로판-2-일아세트아마이드
Figure pct00152
[A] N-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 메틸 ]프로판-2- 아민 하이드로클로라이드
Figure pct00153
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]에탄아민 하이드로클로라이드(실시예 116, 단계 A)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 에탄아민을 2-프로판아민([CAS RN 75-31-0])으로 대체하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.10 g, 73%). MS: m/e = 218.1 [M+H]+.
[B] 2-[6-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-4- 옥소퀸아졸린 -3-일]-N-[(3,4- 다이클로로페닐 )메틸]-N-이소프로필-아세트아마이드
Figure pct00154
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-에틸-아세트아마이드(실시예 116, 단계 B)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]에탄아민 하이드로클로라이드를 N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]프로판-2-아민 하이드로클로라이드로 대체하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(7.9 mg, 10%). MS: m/e = 530.3 [M+H]+.
실시예 118
2-[6-(4-아세틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드
Figure pct00155
건조 DMF(0.5 mL) 중의 2-[6-[4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-1,4-다이아제판-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(미국 특허 출원 공개 제 2010/0069307A1 호, 12 페이지에서 기술된 바와 같이 제조됨; [CAS RN 1217190-17-2])(50 mg, 0.095 mmol)의 용액에 TBTU(45.9 mg, 0.14 mmol; [CAS RN 125700-67-6]) 및 DIPEA(50 μL, 0.29 mmol)를 질소 대기 하에 가했다. 이어서, (3,4-다이클로로페닐)메탄아민(20.1 mg, 0.11 mmol; [CAS RN 102-49-8])을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 여기에 메탄 아민의 용액(60 μL, 0.48 mmol; 에탄올 중 8.0 M 용액; [CAS RN 74-89-5])을 가하고, 실온에서 밤새도록 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 건조 DMF(0.5 mL)에 재용해시켰다. 여기에 DIPEA(50 μL, 0.29 mmol) 및 아세틸 클로라이드(34 μL, 0.48 mmol; [CAS RN 368426-73-7])를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(17.7 mg, 37%). MS: m/e = 463.3 [M+H]+.
실시예 119 내지 127
실시예 118의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 추가의 실시예를 2-[6-[4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-1,4-다이아제판-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(미국 특허 출원 공개 제 2010/0069307A1 호, 12 페이지에서 기술된 바와 같이 제조됨; [CAS RN 1217190-17-2]) 및 2-[6-[1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-4-피페리딜]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-8) 및 하기 표 11에 제시되는 바와 같은 각각의 아민 중간체로부터 제조하였다. 결과를 하기 표 11에 제시하며, 이는 실시예 119 내지 127 포함한다.
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
실시예 128
2-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[4-클로로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐]메틸]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00161
[A] 1-[4- 클로로 -3-( 트라이플루오로메톡시 )페닐]-N- 메틸 - 메탄아민
Figure pct00162
메탄올(3 mL) 중의 4-클로로-3-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드(0.30 g, 1.34 mmol; [CAS RN 886499-59-8])의 용액에 메탄아민(0.22 mL, 0.16 g, 1.74 mmol; EtOH 중 33 중량% 용액; [CAS RN 74-89-5]) 및 아세트산(0.10 mL, 1.74 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(86 mg, 2.61 mmol; [CAS RN 25895-60-7])를 분획들로 나누어 10분에 걸쳐 가했다. 이 반응 혼합물을 40분 동안 계속 교반하고, 이어서 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 여기에 1 M NaOH 용액(50 mL)을 가하고, 수성 상을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 반응 생성물을 무색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에 직접 사용하였다(70 mg, 22%). MS: m/e = 240.1 [M+H]+.
[B] 2-[6-(1-아세틸-4- 피페리딜 )-4- 옥소퀸아졸린 -3-일]-N-[[4- 클로로 -3-( 트라이플루오로메톡시 )페닐]메틸]-N-메틸-아세트아마이드
Figure pct00163
2-[6-(4-아세틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드(실시예 118)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 2-[6-[4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-1,4-다이아제판-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산을 2-[6-[1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-4-피페리딜]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-8)으로 대체하고, (3,4-다이클로로페닐)메탄아민을 1-[4-클로로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐]-N-메틸-메탄아민으로 각각 대체하였다. 이를, 0 내지 3% 메탄올 - DCM의 구배로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(38 mg, 73%). MS: m/e = 551.2 [M+H]+.
실시예 129
N-[(3- 클로로 -4- 시아노페닐 ) 메틸 ]-N- 메틸 -2-[4-옥소-6-[4-( 옥솔란 -3- 일메틸 )-1,4-다이아제판-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드
Figure pct00164
건조 DMF(0.5 mL) 중의 2-[6-[4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-1,4-다이아제판-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(미국 특허 출원 공개 제 2010/0069307A1 호, 12 페이지에서 기술된 바와 같이 제조됨; [CAS RN 1217190-17-2])(50 mg, 0.095 mmol)의 용액에 TBTU(45.9 mg, 0.14 mmol; [CAS RN 125700-67-6]) 및 DIPEA(50 μL, 0.29 mmol)를 질소 대기 하에 가했다. 이어서, 2-클로로-4-(메틸아미노메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(23.9 mg, 0.11 mmol; 실시예 56, 단계 A)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 여기에 메탄 아민의 용액(60 μL, 0.48 mmol; 에탄올 중 8.0 M 용액; [CAS RN 74-89-5])을 가하고, 실온에서 밤새도록 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 메탄올(2 mL)에 재용해시켰다. 이 용액에 옥솔란-3-카브알데하이드(27 μL, 29.4 mg, 0.15 mmol; 물 중 50 중량% 용액; [CAS RN 79710-86-4]) 및 아세트산(9 μL, 0.15 mmol)을 질소 대기 하에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 45분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(9.2 mg, 0.15 mmol; [CAS RN 25895-60-7])를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 중탄산 나트륨의 포화된 수용액(20 mL)을 가하고, 수성 상을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 이를, 0 내지 5% 메탄올 - DCM의 구배로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(19 mg, 36%). MS: m/e = 549.3 [M+H]+.
실시예 130
N-[(4-클로로-3-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[4-(옥솔란-3-일메틸)-1,4-다이아제판-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드
Figure pct00165
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[4-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)-1,4-다이아제판-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드(실시예 129)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 2-클로로-4-(메틸아미노메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드를 2-클로로-5-(메틸아미노메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(실시예 57, 단계 A)로 대체하였다. 이를, 0 내지 5% 메탄올 - DCM의 구배로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(31 mg, 60%). MS: m/e = 549.4 [M+H]+.
실시예 131
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00166
건조 DMF(1.5 mL) 중의 N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-(4-옥소-6-피페리딘-4-일퀸아졸린-3-일)아세트아마이드(중간체 A-9)(27 mg, 0.056 mmol)의 용액에 TBTU(27 mg, 0.083 mmol; [CAS RN 125700-67-6]) 및 DIPEA(50 μL, 0.29 mmol)를 질소 대기 하에 가했다. 이어서, 2-하이드록시아세트산(5.1 mg, 0.067 mmol; [CAS RN 79-14-1])을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(10.7 mg, 38%). MS: m/e = 508.3 [M+H]+.
실시예 132 내지 142
실시예 131의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 추가의 실시예를 N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-(4-옥소-6-피페리딘-4-일퀸아졸린-3-일)아세트아마이드(중간체 A-9) 및 하기 표 12에 제시되는 바와 같은 각각의 카복실산으로부터 제조하였다. 결과를 하기 표 12에 제시하며, 이는 실시예 132 내지 142를 포함한다.
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
실시예 143
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[1-(옥솔란-3-일메틸)피페리딘-4-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드
Figure pct00173
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[4-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)-1,4-다이아제판-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드(실시예 129)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 2-[6-[4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-1,4-다이아제판-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산을 2-[6-[1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-4-피페리딜]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-8)으로 대체하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(14.2 mg, 28%). MS: m/e = 536.4 [M+H]+.
실시예 144
N-[(4-클로로-3-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[1-(옥솔란-3-일메틸)피페리딘-4-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드
Figure pct00174
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[4-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)-1,4-다이아제판-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드(실시예 129)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 2-[6-[4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-1,4-다이아제판-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산을 2-[6-[1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-4-피페리딜]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-8)으로 대체하고, 2-클로로-4-(메틸아미노메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드를 2-클로로-5-(메틸아미노메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(실시예 57, 단계 A)로 대체하였다. 이를, 0 내지 5% 메탄올 - DCM의 구배로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(21.3 mg, 42%). MS: m/e = 534.3 [M+H]+.
실시예 145
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[6-(1-메틸설폰일피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드
Figure pct00175
건조 DMF(1.5 mL) 중의 N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-(4-옥소-6-피페리딘-4-일퀸아졸린-3-일)아세트아마이드(중간체 A-9)(22 mg, 0.045 mmol)의 용액에 DIPEA(25 μL, 0.15 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(6.2 mg, 0.054 mmol; [CAS RN 124-63-0])를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 질소 대기 하에 교반하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(12.8 mg, 54%). MS: m/e = 528.2 [M+H]+.
실시예 146
N-사이클로프로필-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드
Figure pct00176
[A] N-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 메틸 ] 사이클로프로판아민 하이드로클로라이드
Figure pct00177
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]에탄아민 하이드로클로라이드(실시예 116, 단계 A)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 에탄아민을 사이클로프로판아민([CAS RN 765-30-0])으로 대체하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.46 g, 32%). MS: m/e = 216.1 [M+H]+.
[B] N- 사이클로프로필 -N-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 메틸 ]-2-[6-[1-(2- 메톡시아세틸 )-4-피페리딜]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드
Figure pct00178
2-[6-(4-아세틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드(실시예 118)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 2-[6-[4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-1,4-다이아제판-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산을 2-[6-[1-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-4-피페리딜]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-8)으로 대체하고, (3,4-다이클로로페닐)메탄아민을 N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]사이클로프로판아민 하이드로클로라이드로 대체하고, 아세틸 클로라이드를 2-메톡시아세틸 클로라이드([CAS RN 38870-89-2])로 각각 대체하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(11.1 mg, 21%). MS: m/e = 557.6 [M+H]+.
실시예 147
2-[6-[2-아세틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드
Figure pct00179
2-[6-(4-아세틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드(실시예 118)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 2-[6-[4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-1,4-다이아제판-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산을 2-[6-[2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(미국 특허 출원 공개 제 2010/0069307A1 호, 19 페이지에 기술된 바와 같이 제조됨; [CAS RN 1217190-42-5])으로 대체하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(17 mg, 36%). MS: m/e = 499.1 [M+H]+.
실시예 148
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]프로판아마이드
Figure pct00180
[A] 3급-부틸 N-[1-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 메틸아미노 ]-1- 옥소프로판 -2-일] 카바메이트
Figure pct00181
DCM(40 mL) 중의 2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로판산(1.0 g, 5.3 mmol; [CAS RN 3744-87-4])의 용액에 HATU(2.4 g, 5.3 mmol; [CAS RN 148893-10-1]) 및 트라이에틸아민(1.4 mL, 10.6 mmol)을 질소 대기 하에 가했다. 이어서, (3,4-다이클로로페닐)메탄아민(0.9 g, 5.3 mmol; [CAS RN 102-49-8])을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 여기에 시트르산의 1 M 용액(20 mL)을 가하고, 수성 상을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 이를, 1:20 내지 1:1 EtOAc - 석유 에터의 구배로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.6 g, 87%). MS: m/e = 347.1 [M+H]+.
[B] 2-아미노-N-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 메틸 ] 프로판아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00182
EtOAc(10 mL) 중의 3급-부틸 N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]카바메이트(1.6 g, 4.6 mmol)의 용액을 다이옥산 중 4 M HCl(10 mL)로 처리하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고, TBME(40 mL)로 세척하고, 고 진공 하에 건조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 조질 상태로 연속 반응 단계에 사용하였다(1.2 g, 92%). MS: m/e = 247.0 [M+H]+.
[C] 5-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-N-[1-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 메틸아미노 ]-1-옥소프로판-2-일]-2-나이트로벤즈아마이드
Figure pct00183
DCM(40 mL) 중의 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-나이트로벤조산(중간체 A-7, 단계 A)(0.51 g, 2.1 mmol)의 용액에 HATU(0.78 g, 2.1 mmol; [CAS RN 148893-10-1]) 및 트라이에틸아민(0.5 mL, 3.4 mmol)을 질소 대기 하에 가했다. 이어서, 2-아미노-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]프로판아마이드 하이드로클로라이드(0.50 g, 1.7 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 여기에 시트르산의 1 M 용액(40 mL)을 가하고, 수성 상을 DCM(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 이를, 1:80 내지 1:30 메탄올 - DCM의 구배로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.44 g, 50%). MS: m/e = 522.1 [M+H]+.
[D] 5-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2-아미노-N-[1-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 메틸아미노 ]-1-옥소프로판-2-일]벤즈아마이드
Figure pct00184
에탄올(20 mL)에 용해시킨 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]-2-나이트로벤즈아마이드(0.44 g, 0.84 mmol)에 진한 HCl(2 mL) 중의 주석(II) 클로라이드 2수화물(1.1 g, 5.05 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 10% 탄산 나트륨의 수용액(50 mL)을 가하고, 이 반응물을 여과하고, 수성 상을 DCM(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 이를, 1:50 내지 1:20 메탄올 - DCM의 구배로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(0.20 g, 48%). MS: m/e = 492.1 [M+H]+.
[E] 2-[6-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-4- 옥소퀸아졸린 -3-일]-N-[(3,4- 다이클로로페닐 )메틸]프로판아마이드
Figure pct00185
에탄올(5 mL) 중의 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-아미노-N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]벤즈아마이드(100 mg, 0.20 mmol)의 용액에 아세트산(12 μg, 0.20 mmol) 및 트라이메틸 오르쏘포메이트(22 mg, 0.20 mmol; [CAS RN 149-73-5])를 가하고, 이 반응 혼합물을 60℃로 12시간 동안 가열하였다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(47 mg, 46%). MS: m/e = 502.1 [M+H]+.
실시예 149
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸프로판아마이드
Figure pct00186
[A] 3급-부틸 N-[1-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 메틸 - 메틸아미노 ]-1- 옥소프로판 -2-일]카바메이트
Figure pct00187
3급-부틸 N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]카바메이트(실시예 148, 단계 A)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, (3,4-다이클로로페닐)메탄아민을 1-(3,4-다이클로로페닐)-N-메틸-메탄아민([CAS RN 5635-67-6])으로 대체하였다. 이를, 1:10 내지 1:3 EtOAc - 석유 에터의 구배로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(1.7 g, 90%). MS: m/e = 362.3 [M+H]+.
[B] 2-아미노-N-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 메틸 ]-N- 메틸프로판아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00188
2-아미노-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]프로판아마이드 하이드로클로라이드(실시예 148, 단계 B)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 3급-부틸 N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]카바메이트를 3급-부틸 N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸-메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]카바메이트로 대체하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 조질 상태로 연속 반응 단계에 사용하였다(1.0 g, 71%). MS: m/e = 261.1 [M+H]+.
[C] 5-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-N-[1-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 메틸 - 메틸아미노 ]-1-옥소프로판-2-일]-2-나이트로벤즈아마이드
Figure pct00189
5-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]-2-나이트로벤즈아마이드(실시예 148, 단계 C)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 2-아미노-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]프로판아마이드 하이드로클로라이드를 2-아미노-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸프로판아마이드 하이드로클로라이드로 대체하였다. 이를, 1:80 내지 1:30 메탄올 - DCM의 구배로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다(2.0 g, 58%; 53% 순도). MS: m/e = 536.0 [M+H]+.
[D] 5-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2-아미노-N-[1-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 메틸 -메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]벤즈아마이드
Figure pct00190
5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-아미노-N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]벤즈아마이드(실시예 148, 단계 D)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]-2-나이트로벤즈아마이드를 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸-메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]-2-나이트로벤즈아마이드로 대체하였다. 이를, 1:30 내지 1:10 메탄올 - DCM의 구배로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(0.45 g, 31%; 65% 순도). MS: m/e = 506.0 [M+H]+.
[E] 2-[6-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-4- 옥소퀸아졸린 -3-일]-N-[(3,4- 다이클로로페닐 )메틸]-N-메틸프로판아마이드
Figure pct00191
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]프로판아마이드(실시예 148, 단계 E)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-아미노-N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]벤즈아마이드를 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-아미노-N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸-메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]벤즈아마이드로 대체하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(25 mg, 13%). MS: m/e = 515.2 [M+H]+.
실시예 150
1-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]사이클로프로판-1-카복스아마이드
Figure pct00192
[A] 3급-부틸 N-[1-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 메틸카바모일 ] 사이클로프로필 ] 카바메이트
Figure pct00193
3급-부틸 N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]카바메이트(실시예 148, 단계 A)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로판산을 1-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로프로판카복실산([CAS RN 88950-64-5])으로 대체하였다. 이를, 1:20 내지 1:1 EtOAc - 석유 에터의 구배로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(2.0 g, 90%; 66% 순도). MS: m/e = 381.0 [M+H]+.
[B] 1-아미노-N-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 메틸 ] 사이클로프로판카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00194
2-아미노-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]프로판아마이드 하이드로클로라이드(실시예 148, 단계 B)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 3급-부틸 N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]카바메이트를 3급-부틸 N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸카바모일]사이클로프로필]카바메이트로 대체하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 조질 상태로 연속 반응 단계에 사용하였다(1.0 g, 61%). MS: m/e = 259.1 [M+H]+.
[C] 5-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-N-[1-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 메틸카바모일 ] 사이클로프로필 ]-2-나이트로벤즈아마이드
Figure pct00195
5-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]-2-나이트로벤즈아마이드(실시예 148, 단계 C)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 2-아미노-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]프로판아마이드 하이드로클로라이드를 1-아미노-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]사이클로프로판카복스아마이드 하이드로클로라이드로 대체하였다. 이를, 1:80 내지 1:30 메탄올 - DCM의 구배로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다(1.1 g, 60%). MS: m/e = 534.1 [M+H]+.
[D] 5-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2-아미노-N-[1-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 메틸카바모일 ]사이클로프로필]벤즈아마이드
Figure pct00196
5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-아미노-N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]벤즈아마이드(실시예 148, 단계 D)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]-2-나이트로벤즈아마이드를 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸카바모일]사이클로프로필]-2-나이트로벤즈아마이드로 대체하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 단리하였다(0.35 g, 69%). MS: m/e = 557.3 [M+H]+.
[E] 1-[6-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-4- 옥소퀸아졸린 -3-일]-N-[(3,4- 다이클로로페닐 )메틸]사이클로프로판-1-카복스아마이드
Figure pct00197
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]프로판아마이드(실시예 148, 단계 E)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-아미노-N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]벤즈아마이드를 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-아미노-N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸카바모일]사이클로프로필]벤즈아마이드로 대체하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(25 mg, 16%). MS: m/e = 514.0 [M+H]+.
실시예 151
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메틸-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드
Figure pct00198
[A] 3급-부틸 N-[2-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 메틸아미노 ]-2- 옥소에틸 ] 카바메이트
Figure pct00199
3급-부틸 N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]카바메이트(실시예 148, 단계 A)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로판산을 2-(3급-부톡시카보닐아미노)아세트산([CAS RN 4530-20-5])으로 대체하였다. 이를, 1:20 내지 1:1 EtOAc - 석유 에터의 구배로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(2.5 g, 66%). MS: m/e = 276.8 [M+H - 3급-Bu]+.
[B] 2-아미노-N-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 메틸 ] 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00200
2-아미노-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]프로판아마이드 하이드로클로라이드(실시예 148, 단계 B)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 3급-부틸 N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]카바메이트를 3급-부틸 N-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]카바메이트로 대체하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 조질 상태로 연속 반응 단계에 사용하였다(1.3 g, 67%). MS: m/e = 233.1 [M+H]+.
[C] 5-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-N-[2-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 메틸아미노 ]-2-옥소에틸]-2-나이트로벤즈아마이드
Figure pct00201
5-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]-2-나이트로벤즈아마이드(실시예 148, 단계 C)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 2-아미노-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]프로판아마이드 하이드로클로라이드를 2-아미노-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드 하이드로클로라이드로 대체하였다. 이를, 1:100 내지 1:20 메탄올 - DCM의 구배로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1.6 g, 71%). MS: m/e = 508.6 [M+H]+.
[D] 5-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2-아미노-N-[2-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 메틸아미노 ]-2-옥소에틸]벤즈아마이드
Figure pct00202
5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-아미노-N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]벤즈아마이드(실시예 148, 단계 D)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[1-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-1-옥소프로판-2-일]-2-나이트로벤즈아마이드를 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-2-나이트로벤즈아마이드로 대체하였다. 이를, 1:100 내지 1:20 메탄올 - DCM의 구배로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(0.9 g, 60%). MS: m/e = 478.1 [M+H]+.
[E] 2-[6-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메틸 -4- 옥소퀸아졸린 -3-일]-N-[(3,4- 다이클로로페닐 )메틸]아세트아마이드
Figure pct00203
에탄올(10 mL) 중의 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-아미노-N-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]벤즈아마이드(200 mg, 0.42 mmol)의 용액에 아세트산(24 μg, 0.42 mmol) 및 트라이메틸 오르쏘아세테이트(50 mg, 0.42 mmol; [CAS RN 1445-45-0])를 가하고, 이 반응 혼합물을 밤새도록 가열 환류시켰다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(120 mg, 57%). MS: m/e = 502.1 [M+H]+.
실시예 152
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2,4-다이옥소-1H-퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드
Figure pct00204
DCM(10 mL) 중의 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-아미노-N-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]벤즈아마이드(실시예 151, 단계 D)(200 mg, 0.42 mmol)의 용액에 N,N'-카보닐다이이미다졸(102 mg, 0.63 mmol; [CAS RN 530-62-1])을 가하고, 이 반응 혼합물을 80℃로 밤새도록 가열하였다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(100 mg, 47%). MS: m/e = 504.1 [M+H]+.
실시예 153
2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[1-(3,4-다이클로로페닐)-3-메톡시프로필]아세트아마이드
Figure pct00205
건조 DMF(1 mL) 중의 2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-2)(11.9 mg, 0.036 mmol)의 용액에 HATU(20.5 mg, 0.054 mmol; [CAS RN 148893-10-1]) 및 DIPEA(50 μL, 0.29 mmol)를 질소 대기 하에 가했다. 이어서, 1-(3,4-다이클로로페닐)-3-메톡시프로판-1-아민 하이드로클로라이드(11.6 mg, 0.043 mmol; [CAS RN 1803587-38-3])를 가하고, 이 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 100℃로 10분 동안 가열하였다. 여기에 물(1 mL)을 가하고, 조질 반응 생성물을, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.4 mg, 7%). MS: m/e = 546.1 [M+H]+.
실시예 154
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00206
DCM(2 mL) 중의 N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-(4-옥소-6-피페리딘-4-일퀸아졸린-3-일)아세트아마이드(중간체 A-9)(68 mg, 0.15 mmol)의 용액에 HATU(86.2 mg, 0.23 mmol; [CAS RN 148893-10-1]) 및 DIPEA(79 μL, 0.45 mmol)를 질소 대기 하에 가했다. 이어서, 2-시아노아세트산(19.3 mg, 0.23 mmol; [CAS RN 372-09-8])을 가하고, 이 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 100℃로 10분 동안 가열하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(35.1 mg, 45%). MS: m/e = 517.2 [M+H]+.
실시예 155
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(3-시아노프로파노일)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00207
건조 DMF(2 mL) 중의 N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-(4-옥소-6-피페리딘-4-일퀸아졸린-3-일)아세트아마이드(중간체 A-9)(50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(69.4 mg, 0.13 mmol; PyBOP; [CAS RN 128625-52-5]) 및 DIPEA(97 μL, 0.56 mmol)를 질소 대기 하에 가했다. 이어서, 3-시아노프로판산(13.2 mg, 0.13 mmol; [CAS RN 16051-87-9])을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(5 mg, 9%). MS: m/e = 531.3 [M+H]+.
실시예 156 내지 159
실시예 155의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 추가의 실시예를 N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-(4-옥소-6-피페리딘-4-일퀸아졸린-3-일)아세트아마이드(중간체 A-9) 및 하기 표 13에 제시되는 바와 같은 각각의 카복실산으로부터 제조하였다. 결과를 하기 표 13에 제시하며, 이는 실시예 156 내지 159를 포함한다.
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
실시예 160
메틸 4-[3-[2-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸-메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00211
건조 DMF(2 mL) 중의 N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-(4-옥소-6-피페리딘-4-일퀸아졸린-3-일)아세트아마이드(중간체 A-9)(50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 가하고 메틸 클로로포메이트(10 μL, 0.13 mmol; [CAS RN 79-22-1]) 및 DIPEA(97 μL, 0.56 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(40 mg, 70%). MS: m/e = 508.3 [M+H]+.
실시예 161
2-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아세트아마이드
Figure pct00212
DCM(2 mL) 중의 2-[6-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-8, 단계 E)(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(161 mg, 0.31 mmol; PyBOP; [CAS RN 128625-52-5]) 및 DIPEA(225 μL, 1.29 mmol)를 질소 대기 하에 가했다. 이어서, (3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄아민(59.5 mg, 0.28 mmol; [CAS RN 400771-41-7])을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 다이옥산 중 4 M HCl(2 mL)을 가했다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조질 반응 혼합물을 건조 DMF(2 mL)에 재용해시켰다. 여기에 DIPEA(500 μL, 2.86 mmol), (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(161 mg, 0.31 mmol; PyBOP; [CAS RN 128625-52-5]) 및 아세트산(30 μL, 0.52 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(46 mg, 35%). MS: m/e = 521.3 [M+H]+.
실시예 162 내지 164
실시예 161의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 추가의 실시예를 2-[6-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-8, 단계 E) 및 하기 표 14에 제시되는 바와 같은 각각의 벤질아민으로부터 제조하였다. 결과를 하기 표 14에 제시하며, 이는 실시예 162 내지 164를 포함한다.
Figure pct00213
Figure pct00214
실시예 165
N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[1-(2-설파모일아세틸)피페리딘-4-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드
Figure pct00215
[A] N-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 메틸 ]-N- 메틸 -2-(4-옥소-6-피페리딘-4- 일퀸아졸린 -3-일)아세트아마이드
Figure pct00216
DCM(50 mL) 중의 2-[6-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(중간체 A-8, 단계 E)(2.03 g, 5.23 mmol)의 용액에 HATU(2.98 g, 7.84 mmol; [CAS RN 148893-10-1]) 및 DIPEA(2.74 mL, 15.7 mmol)를 질소 대기 하에 가했다. 이어서, 1-(3,4-다이클로로페닐)-N-메틸메탄아민(1.0 g, 5.23 mmol; [CAS RN 5635-67-6])을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 다이옥산 중 4 M HCl(15 mL)을 가하고, 실온에서 밤새도록 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 2 M 수산화 나트륨 용액을 가하여 pH 14로 설정하고, 수성 상을 DCM(3×200 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 이를, 0 내지 5% 메탄올 - DCM로 용리하는 MPLC(20 g SiO2, 텔로스-카트리지)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(0.77 g, 32%). MS: 459.3 (M+H)+.
[B] N-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 메틸 ]-N- 메틸 -2-[4-옥소-6-[1-(2- 설파모일아세틸 )피페리딘-4-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드
Figure pct00217
건조 DMF(2 mL) 중의 N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸-2-(4-옥소-6-피페리딘-4-일퀸아졸린-3-일)아세트아마이드(50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 HATU(62.1 mg, 0.16 mmol; [CAS RN 148893-10-1]) 및 DIPEA(150 μL, 0.86 mmol)를 질소 대기 하에 가했다. 이어서, 2-설파모일아세트산(23.9 mg, 0.16 mmol; [CAS RN 17551-00-7])을 가하고, 이 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 100℃로 10분 동안 가열하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(19 mg, 30%). MS: m/e = 580.1 [M+H]+.
실시예 166 내지 183
실시예 165의 합성에 대해 기술된 절차에 따라, 추가의 실시예를 N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸-2-(4-옥소-6-피페리딘-4-일퀸아졸린-3-일)아세트아마이드(실시예 165, 단계 A) 및 하기 표 15에 제시되는 바와 같은 각각의 카복실산으로부터 제조하였다. 결과를 하기 표 15에 제시하며, 이는 실시예 166 내지 183을 포함한다.
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
실시예 184
2-[6-(1-아세틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00231
[A] 3급-부틸 4-하이드록시-4-(4-옥소-3H-퀸아졸린-6-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00232
THF(12.5 mL) 6-브로모-3,4-다이하이드로퀸아졸린-4-온(100 mg, 0.44 mmol; [CAS RN 32084-59-6])의 용액에 -78℃에서 MeLi(0.2 mL, 0.58 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 10분 후, 헥산 중 1.6 M n-BuLi(1.8 mL, 1.33 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고, -78℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. THF(2.5 mL) 중의 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(900 mg, 0.44 mmol)의 용액을 -78℃에서 10분에 걸쳐 적가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을, NH4Cl의 포화된 용액(25 mL)을 가하여 켄칭하고, 수성 상을 EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 반응 생성물을, 용리액으로서 80% EtOAc - 헥산을 사용하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(600 mg, 39%). MS: 346.3 (M+H)+.
[B] 3급-부틸 4- 하이드록시 -4-[3-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-4- 옥소퀸아졸린 -6-일]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00233
CH3CN(25 mL) 중의 3급-부틸 4-하이드록시-4-(4-옥소-3H-퀸아졸린-6-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.0 g, 5.80 mmol), K2CO3(1.60 g, 11.59 mmol) 및 메틸 브로모 아세테이트(1.15 g, 7.54 mmol)의 현탁액을 환류 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조질 반응 생성물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, H2O(2×50 mL) 및 NaCl의 포화된 용액(50 mL)으로 세척하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하고(1.60 g, 66%), 이를 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에 사용하였다. MS: 417.9 (M+H)+.
[C] 2-[6-[4- 하이드록시 -1-[(2- 메틸프로판 -2-일) 옥시카보닐 ]피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산
Figure pct00234
THF(20 mL) 중의 3급-부틸 4-하이드록시-4-[3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페리딘-1-카복실레이트(1.40 g, 3.36 mmol)의 냉각된 용액에 0℃에서 H2O(2.5 mL) 중의 LiOH·H2O(420 mg, 10.07 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하고, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 수득된 잔사를 H2O(25 mL)로 희석하고, 다이에틸 에터로 세척하였다. 수성 상을, HCl의 1 M 용액을 가하여 중화시키고, 이어서 감압 하에 농축하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(1.20 g, 조질). 조 물질을 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에 사용하였다. MS: 404.1 (M+H)+.
[D] 3급-부틸 4-[3-[2-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 메틸 - 메틸아미노 ]-2- 옥소에틸 ]-4-옥소퀸아졸린-6-일]-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00235
DMF(20 mL) 중의 2-[6-[4-하이드록시-1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카보닐]피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트산(1.20 g, 2.98 mmol) 및 1-(3,4-다이클로로페닐)-N-메틸메탄아민(622 mg, 3.28 mmol; [CAS RN 5635-67-6])의 용액에 TBTU(1.19 g, 3.72 mmol; [CAS RN 125700-67-6]) 및 N-메틸모폴린(0.61 mL, 5.96 mmol)을 질소 대기 하에 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 수득된 잔사를 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 이어서 H2O(3×50 mL) 및 NaCl의 포화된 용액(2×50 mL)으로 세척하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 반응 생성물을, 용리액으로서 80% EtOAc - 헥산을 사용하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(800 mg, 2단계에 걸쳐 42%). MS: 575.1 (M+H)+.
[E] 2-[6-(1-아세틸-4- 하이드록시피페리딘 -4-일)-4- 옥소퀸아졸린 -3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00236
다이옥산(10 mL) 중의 3급-부틸 4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸-메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(500 mg, 0.87 mmol)의 교반된 용액에 다이옥산 중 4 M HCl(5 mL)을 0℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조 물질을 TBME(2×10 mL)로 마쇄하였다. 침전물에 DCM(10 mL) 및 Et3N(0.35 mL, 0.25 mmol)을 0℃에서 가하고, 이어서 DCM(5 mL) 중의 아세틸 클로라이드(0.09 mL, 1.27 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, DCM(10 mL)을 가하고, 유기 상을 H2O(10 mL) 및 NaCl의 포화된 용액(10 mL)으로 세척하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 반응 생성물을, 1:50 내지 1:40 메탄올 - EtOAc의 구배로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(150 mg, 2단계에 걸쳐 33%). MS: 517.2 (M+H)+.
실시예 185
2-[6-(1-아세틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00237
표제 화합물을, 2-[6-(1-아세틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드(실시예 184)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게 제조하되, 단계 D에서 1-(3,4-다이클로로페닐)-N-메틸메탄아민[CAS RN 5635-67-6]을 2-클로로-4-(메틸아미노메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(실시예 56, 단계 A)로 대체하였다. 이를, 1:50 내지 1:40 메탄올 - EtOAc의 구배로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(80 mg, 마지막 2단계에 걸쳐 34%). MS: 508.2 (M+H)+.
실시예 186
[2-[4-[3-[2-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸-메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페리딘-1-일]-2-옥소에틸] 나이트레이트
Figure pct00238
[A] 2-[6-[1-(2- 브로모아세틸 )피페리딘-4-일]-4- 옥소퀸아졸린 -3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00239
DCM(2.5 mL) 중의 N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-(4-옥소-6-피페리딘-4-일퀸아졸린-3-일)아세트아마이드(중간체 A-9)(25 mg, 0.056 mmol)의 용액에 Et3N(23 μL, 0.17 mmol)을 질소 대기 하에 가했다. 이어서, DCM(0.5 mL) 중의 브로모 아세틸 클로라이드(6 μL, 0.084 mmol)의 용액을 0℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 수득된 잔사를 H2O(5 mL)로 희석하고, DCM(2×10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 이를, 헵탄 - EtOAc(10 : 1)의 혼합물로 용리하는 분취용 TLC(메르크 실리카 TLC 유리판, 20 x 20 cm)로 정제하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(15 mg, 44%). MS: m/e = 571.0 [M+H]+.
[B] [2-[4-[3-[2-[(3- 클로로 -4- 시아노페닐 ) 메틸 - 메틸아미노 ]-2- 옥소에틸 ]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페리딘-1-일]-2-옥소에틸] 나이트레이트
Figure pct00240
아세토나이트릴(10 mL) 중의 2-[6-[1-(2-브로모아세틸)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드(0.18 g, 0.30 mmol)의 용액에 은 나이트레이트(0.20 g, 0.11 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 용매를 증발시키고, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(30 mg, 18%). MS: m/e = 552.6 [M+H]+.
실시예 187
2-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-8-플루오로-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00241
[A] 6- 브로모 -8- 플루오로 -3H- 퀸아졸린 -4-온
Figure pct00242
2-메톡시에탄올(12 mL) 중의 2-아미노-5-브로모-3-플루오로벤조산(1.0 g, 4.27 mmol; [CAS RN 874784-14-2]) 및 폼아미딘 아세테이트(0.89 g, 8.55 mmol; [CAS RN 3473-63-0])의 현탁액을 마이크로파 조사 하에 150℃로 45분 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 결정을 소량의 EtOH로 세척하고, 감압 하에 건조하였다. 표제 화합물을 백색 분말로서 단리하였다(0.80 g, 77%). MS: m/e = 245.0 [M+H]+.
[B] 메틸 2-(6- 브로모 -8- 플루오로 -4- 옥소퀸아졸린 -3-일)아세테이트
Figure pct00243
DMF(12 mL) 중의 6-브로모-8-플루오로-3H-퀸아졸린-4-온(0.8 g, 3.29 mmol), 메틸 2-브로모아세테이트(1.01g, 0.61 mL, 6.58 mmol; [CAS RN 96-32-2]) 및 탄산 칼륨(1.36 g, 9.88 mmol)의 현탁액을 마이크로파 조사 하에 80℃로 30분 동안 가열하였다. 조질 반응 생성물을, 0:1 내지 1:0 EtOAc - 헥산의 구배로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(0.67 g, 64%). MS: 317.0 (M+H)+.
[C] 2-(6- 브로모 -8- 플루오로 -4- 옥소퀸아졸린 -3-일)-N-[(3- 클로로 -4- 시아노페닐 )메틸]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00244
THF(10 mL) 중의 메틸 2-(6-브로모-8-플루오로-4-옥소퀸아졸린-3-일)아세테이트(0.65 g, 2.06 mmol) 및 2-클로로-4-(메틸아미노메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(실시예 56, 단계 A)(0.47 g, 2.17 mmol)의 용액에 비스(트라이메틸알루미늄)-1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 부가물(0.64 g, 2.48 mmol; [CAS RN 137203-34-0])을 가하고, 이 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃로 30분 동안 Ar 대기 하에 가열하였다. 조질 반응 생성물을, 0:1 내지 1:0 EtOAc - 헥산의 구배로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(0.54 g, 47%). MS: 465.1 (M+H)+.
[D] 3급-부틸 4-[3-[2-[(3- 클로로 -4- 시아노페닐 ) 메틸 - 메틸아미노 ]-2- 옥소에틸 ]-8-플루오로-4-옥소퀸아졸린-6-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00245
물(2.5 mL)과 1,2-다이에톡시에탄(10 mL)의 혼합물 중의 2-(6-브로모-8-플루오로-4-옥소퀸아졸린-3-일)-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드(0.54 g, 0.97 mmol), 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.30 g, 0.97 mmol; [CAS RN 286961-14-6]), 트라이페닐포스핀(51 mg, 0.19 mmol; CAS RN 603-35-0]) 및 삼칼륨 포스페이트(0.21 g, 0.97 mmol; [CAS RN 7778-53-2])의 용액을 Ar로 탈기시키고, 10분 동안 초음파처리하였다. 최종적으로, Pd(OAc)2(22 mg, 0.097 mmol; [CAS RN 3375-31-3])를 가하고, 이 반응 혼합물을 90℃로 90분 동안 Ar 대기 하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 이어서 0:1 내지 1:0 EtOAc - 헥산의 구배로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 크기 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(0.40 g, 62%). MS: 568.4 (M+H)+.
[E] N-[(3- 클로로 -4- 시아노페닐 ) 메틸 ]-2-(8- 플루오로 -4-옥소-6-피페리딘-4-일퀸아졸린-3-일)-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00246
MeOH(10 mL) 중의 3급-부틸 4-[3-[2-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸-메틸아미노]-2-옥소에틸]-8-플루오로-4-옥소퀸아졸린-6-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(0.40 g, 0.60 mmol)의 탈기된 용액에 20% Pd(OH)2/C(0.042 g, 0.060 mmol; [CAS RN 12135-22-7])를 가하고, 이 반응 혼합물을 수소(대기압) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 유기 상을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 다이옥산(5 mL)에 용해시키고, 다이옥산 중 4 M HCl(5 mL)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 2 M 수산화 나트륨 용액을 가하여 pH 14로 설정하고, 수성 상을 DCM(3×200 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(0.22 g, 37%; LC-MS에 따라 48% 순도). MS: 468.3 (M+H)+.
[F] 2-[6-(1- 아세틸피페리딘 -4-일)-8- 플루오로 -4- 옥소퀸아졸린 -3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00247
건조 DMF(2 mL) 중의 N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-(8-플루오로-4-옥소-6-피페리딘-4-일퀸아졸린-3-일)-N-메틸아세트아마이드(108 mg, 0.11 mmol; 48% 순도)의 용액에 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(69.4 mg, 0.13 mmol; PyBOP; [CAS RN 128625-52-5]) 및 DIPEA(97 μL, 0.56 mmol)를 질소 대기 하에 가했다. 이어서, 아세트산(8.0 mg, 0.13 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(4.4 mg, 8%). MS: m/e = 510.4 [M+H]+.
실시예 188
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[8-플루오로-6-[1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00248
표제 화합물을, 2-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-8-플루오로-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드(실시예 187)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게 제조하되, 단계 F에서 아세트산을 3-메톡시프로판산([CAS RN 2544-06-1])으로 대체하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(6.6 mg, 11%). MS: m/e = 554.4 [M+H]+.
실시예 189
2-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00249
표제 화합물을, 2-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-8-플루오로-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드(실시예 187)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게 제조하되, 단계 A에서 2-아미노-5-브로모-3-플루오로벤조산을 5-아미노-2-브로모피리딘-4-카복실산([CAS RN 1242336-80-6])으로 대체하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(8.1 mg, 15%). MS: m/e = 493.4 [M+H]+.
실시예 190
N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일]-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3-일]-N-메틸아세트아마이드
Figure pct00250
표제 화합물을, 2-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드(실시예 189)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게 제조하되, 단계 F에서 아세트산을 3-메톡시프로판산([CAS RN 2544-06-1])으로 대체하였다. 이를, 아세토나이트릴 - 물의 구배로 용리하는 역상으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(10 mg, 17%). MS: m/e = 537.4 [M+H]+.
실시예 A
화학식 (I)의 화합물을, 그 자체로 공지된 방식으로, 하기 조성의 정제의 제조를 위한 활성 성분으로서 사용할 수 있다.
Figure pct00251
실시예 B
화학식 (I)의 화합물을, 그 자체로 공지된 방식으로, 하기 조성의 캡슐의 제조를 위한 활성 성분으로서 사용할 수 있다.
Figure pct00252

Claims (42)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00253

    상기 식에서,
    R1은 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 하이드록시사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알콕시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알킬, 할로알킬, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일, 아미노설폰일알킬, 시아노알킬, 나이트레이트알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 아릴이고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 아릴은, H, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카보닐, 카복시, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 H, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나;
    R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
    A1은 -CH-, -C(OH)- 또는 -N-이고;
    A2는 -C(O)-, -C(O)CH2-, -CH2-, -NR11C(O)-, -NR11C(O)CH2-, 또는 -S(O)2-이고;
    A3은 -CR8- 또는 -N-이고;
    R4 및 R5 중 하나는 H 또는 알킬이고, 나머지 하나는 H, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 할로알콕시카보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 아미노카보닐알킬이고, 이때 치환된 아미노카보닐알킬은, 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 및 치환된 페닐로부터 선택되는 2개의 치환기로 질소 원자 상에 치환되고, 여기서 치환된 페닐은, 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나;
    R4 및 R5는, 이들이 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께, 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    R6은 H 또는 알킬이고;
    R7, R8 및 R9는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
    R10은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은, H, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 시아노, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일 및 펜타플루오로-λ6-설판일로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R11은 H, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R12 및 R13은 둘 다 H이거나, R12 및 R13은 함께 -(CH2)p-를 형성하고;
    R14는 H, 알킬 또는 하이드록시이고;
    n, m 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Figure pct00254

    R1이 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알킬, 할로알킬, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일, 아미노설폰일알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 아릴이고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 아릴은, H, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카보닐, 카복시, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R2 및 R3이 독립적으로 H, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나;
    R2 및 R3이, 이들이 부착된 탄소와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
    A1이 -CH- 또는 -N-이고;
    A2가 -C(O)-, -C(O)CH2-, -CH2-, -NR11C(O)-, -NR11C(O)CH2-, 또는 -S(O)2-이고;
    R4 및 R5 중 하나가 H 또는 알킬이고, 나머지 하나는 H, 알콕시카보닐알킬, 할로알콕시카보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 아미노카보닐알킬이고, 이때 치환된 아미노카보닐알킬은, 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 및 치환된 페닐로부터 선택되는 2개의 치환기로 질소 원자 상에 치환되고, 여기서 치환된 페닐은, 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나;
    R4 및 R5가, 이들이 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께, 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    R6이 H 또는 알킬이고;
    R7, R8 및 R9가 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
    R10이, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은, H, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 시아노, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일 및 펜타플루오로-λ6-설판일로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R11이 H, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R12 및 R13이 둘 다 H이거나, R12 및 R13이 함께 -(CH2)p-를 형성하고;
    R14가 H, 알킬 또는 하이드록시이고;
    n, m 및 p가 독립적으로 0, 1 또는 2인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 하이드록시사이클로알킬, 알콕시, 알콕시알콕시알킬, 알콕시알킬, 알킬, 알킬설폰일, 아미노설폰일알킬, 시아노, 나이트레이트알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 아릴이고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 아릴은, H, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬카보닐, 카복시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 알킬설폰일, 아미노설폰일알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 아릴이고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 아릴은, H, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬카보닐, 카복시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 알킬설폰일, 아미노설폰일알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 치환된 퓨란일, 치환된 옥사졸릴, 치환된 이속사졸릴, 치환된 이미다졸릴, 치환된 피롤일, 치환된 피리딘일, 치환된 옥세탄일, 치환된 테트라하이드로퓨란일, 치환된 테트라하이드로피란일, 치환된 다이옥산일, 치환된 아제티딘일, 치환된 모폴린일 또는 치환된 페닐이고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 퓨란일, 치환된 옥사졸릴, 치환된 이속사졸릴, 치환된 이미다졸릴, 치환된 피롤일, 치환된 피리딘일, 치환된 옥세탄일, 치환된 테트라하이드로퓨란일, 치환된 테트라하이드로피란일, 치환된 다이옥산일, 치환된 아제티딘일, 치환된 모폴린일 및 치환된 페닐은, H, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬카보닐, 카복시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 알킬설폰일, 아미노설폰일알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 다이하이드록시알킬, 치환된 퓨란일, 치환된 옥사졸릴, 치환된 이속사졸릴, 치환된 이미다졸릴, 치환된 피롤일, 치환된 피리딘일, 치환된 옥세탄일, 치환된 테트라하이드로퓨란일, 치환된 테트라하이드로피란일, 치환된 아제티딘일, 치환된 모폴린일 또는 치환된 페닐이고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 퓨란일, 치환된 옥사졸릴, 치환된 이속사졸릴, 치환된 이미다졸릴, 치환된 피롤일, 치환된 피리딘일, 치환된 옥세탄일, 치환된 테트라하이드로퓨란일, 치환된 테트라하이드로피란일, 치환된 아제티딘일, 치환된 모폴린일 및 치환된 페닐은, H, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬카보닐, 카복시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 알콕시알킬, 알킬, 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬알킬이고, 이때 치환된 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬알킬은, H, 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 알콕시알킬 또는 알킬인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 알킬인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1이 -CH- 또는 -N-인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H 또는 알킬인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H인, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3이 H인, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 카복시알킬, 사이클로알킬, 또는 하나의 H 및 하나의 알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐알킬인, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 H, 알콕시알킬, 또는 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되는 2개의 치환기로 질소 상에 치환된 알킬아미노카보닐알킬인, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 H, 또는 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되는 2개의 치환기로 질소 상에 치환된 알킬아미노카보닐알킬인, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H 또는 알킬이고, R5가 H인, 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 H인, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7, R8 및 R9가 H인, 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10이, 치환된 페닐, 치환된 벤조다이옥솔릴, 치환된 이속사졸릴, 치환된 옥사다이아졸릴 또는 치환된 피리딘일이고, 이때 치환된 페닐, 치환된 벤조다이옥솔릴, 치환된 이속사졸릴, 치환된 옥사다이아졸릴 또는 치환된 피리딘일은, H, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 시아노, 알킬설폰일 및 펜타플루오로-λ6-설판일로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10이, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11이 H 또는 알킬인, 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1이고, m이 1 또는 2인, 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 및 m이 1인, 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    p가 1인, 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12 및 R13이 둘 다 H인, 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14가 H인, 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A2가 -C(O)-인, 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A3이 -CR8-인, 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서,
    R1이 알콕시알킬 또는 알킬이고;
    R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13 및 R14가 모두 H이고;
    A1이 -CH- 또는 -N-이고;
    A2가 -C(O)-이고;
    R4가 H 또는 알킬이고;
    R10이, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 페닐이고;
    n 및 m이 1인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  31. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-(4-클로로페닐)-N-메틸프로판아마이드;
    (3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-(4-클로로페닐)-N,N-다이메틸프로판아마이드;
    (3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-(4-클로로페닐)-N-페닐프로판아마이드;
    (3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-N-메틸-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]프로판아마이드;
    (3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-N,N-다이메틸-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]프로판아마이드;
    (3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-N-(2-메틸프로필)-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]프로판아마이드;
    (3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-N-페닐-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]프로판아마이드;
    (3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-N-벤질-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]프로판아마이드;
    (3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-N-메틸-3-(4-나이트로페닐)프로판아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[1-(4-클로로페닐)에틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-플루오로페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(6-시아노피리딘-3-일)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-시아노페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-나이트로페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(2,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[4-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐]메틸]아세트아마이드;
    (3R)-3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-(4-클로로페닐)프로판아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-시아노-3-플루오로페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(2-클로로-4-시아노페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-시아노-2-플루오로페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-시아노-2,6-다이플루오로페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-시아노-2-메톡시페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[4-시아노-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-시아노-2-메틸페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-나이트로페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[4-클로로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐]메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[4-(펜타플루오로-6-설판일)페닐]메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-메틸-4-메틸설폰일페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4,5-다이클로로피리딘-2-일)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-메틸페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-시아노-3-플루오로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(2,6-다이클로로피리딘-4-일)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    6-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-[2-[2-(4-클로로페닐)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸]퀸아졸린-4-온;
    6-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-[2-[(2R)-2-(4-메틸페닐)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸]퀸아졸린-4-온;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[2-(3,4-다이클로로페닐)에틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[3-(4-클로로페닐)-1,2-옥사졸-5-일]메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]메틸]아세트아마이드;
    3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]아미노]-3-(3,4-다이클로로페닐)-N-메틸프로판아마이드;
    메틸 3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아미노]프로파노에이트;
    3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아미노]프로판산;
    3-[[2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세틸]-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아미노]-N-메틸프로판아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-클로로-3-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-시아노-3,5-다이플루오로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(3-메틸부타노일)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[4-옥소-6-(4-펜타노일피페라진-1-일)퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(2-메톡시아세틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[4-옥소-6-[4-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피페라진-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    2-[6-[4-(사이클로부탄카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-[4-(사이클로펜탄카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-[4-(사이클로헥산카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(옥산-4-카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(1,2-옥사졸-5-카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-(4-프로파노일피페라진-1-일)퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸-2-[6-[4-(2-메틸프로파노일)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    2-[6-[4-(3-아미노옥세탄-3-카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[4-옥소-6-[4-(2-설파모일아세틸)피페라진-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[4-옥소-6-[4-(4-설파모일부타노일)피페라진-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    2-[6-[4-(사이클로부탄카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(3-플루오로사이클로부탄카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부탄카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[4-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로부탄카보닐]피페라진-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    2-[6-[4-(3-클로로사이클로부탄카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(3-메톡시사이클로부탄카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸-2-[6-[4-(옥세탄-3-카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸-2-[6-[4-(3-메틸옥세탄-3-카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    2-[6-[4-(1-아세틸아제티딘-3-카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]-N-프로판-2-일피페라진-1-카복스아마이드;
    N-사이클로프로필-4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복스아마이드;
    N-사이클로펜틸-4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-카복스아마이드;
    4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]-N-(2-메톡시에틸)피페라진-1-카복스아마이드;
    4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]-N-(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)피페라진-1-카복스아마이드;
    4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]-N-피리딘-3-일피페라진-1-카복스아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-(4-메틸설폰일피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    2-[6-(4-사이클로펜틸설폰일피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-사이클로헥실설폰일피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-사이클로프로필설폰일피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    2-[6-[4-(사이클로부틸메틸설폰일)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    메틸 2-[4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-일]아세테이트;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(2,3-다이하이드록시프로필)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    2-[6-[4-(사이클로부틸메틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[4-옥소-6-[4-(옥솔란-3-일메틸)피페라진-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(옥산-4-일메틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-[(1-메틸피롤-2-일)메틸]피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(1H-이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(1H-이미다졸-5-일메틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    3-[[4-[3-[2-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페라진-1-일]메틸]퓨란-2-카복실산;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-[(2,4-다이메틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸]피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    2-[6-[4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸-2-[6-[4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸-2-[6-[4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-[2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[4-[2-옥소-2-(프로판-2-일아미노)에틸]피페라진-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[4-[2-(다이에틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
    N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸-2-[6-[4-(2-모폴린-4-일-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    2-[6-[4-(2-아닐리노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    N-[(2-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[4-(옥세탄-3-카보닐)피페라진-1-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[4-(옥솔란-3-일메틸)피페라진-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(4-클로로-3-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[4-(옥솔란-3-일메틸)피페라진-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-에틸아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-프로판-2-일아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-클로로-3-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    2-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    2-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    2-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-클로로-3-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    2-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-시아노-3-플루오로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    2-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[[4-클로로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐]메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[4-(옥솔란-3-일메틸)-1,4-다이아제판-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(4-클로로-3-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[4-(옥솔란-3-일메틸)-1,4-다이아제판-1-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
    N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
    N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(2-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
    N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
    N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[1-(2-프로판-2-일옥시아세틸)피페리딘-4-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
    N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(사이클로부탄카보닐)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
    N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(3-플루오로사이클로부탄카보닐)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
    N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(3-클로로사이클로부탄카보닐)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
    N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(3,3-다이플루오로사이클로부탄카보닐)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
    N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[6-[1-(옥세탄-2-카보닐)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[6-[1-(옥세탄-3-카보닐)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[1-(옥솔란-3-일메틸)피페리딘-4-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(4-클로로-3-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[4-옥소-6-[1-(옥솔란-3-일메틸)피페리딘-4-일]퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-2-[6-(1-메틸설폰일피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    N-사이클로프로필-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-2-[6-[1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]아세트아마이드;
    2-[6-[2-아세틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]프로판아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸프로판아마이드;
    1-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]사이클로프로판-1-카복스아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메틸-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2,4-다이옥소-1H-퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]아세트아마이드;
    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-(1-(3,4-다이클로로페닐)-3-메톡시프로필)아세트아마이드;
    N-(3-클로로-4-시아노벤질)-2-(6-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
    N-(3-클로로-4-시아노벤질)-2-(6-(1-(3-시아노프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
    (R)-N-(3-클로로-4-시아노벤질)-2-(6-(1-(2-하이드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
    (R)-N-(3-클로로-4-시아노벤질)-2-(6-(1-(2-하이드록시-3-메틸부타노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
    (R)-N-(3-클로로-4-시아노벤질)-2-(6-(1-(2-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
    (S)-N-(3-클로로-4-시아노벤질)-2-(6-(1-(2-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
    메틸 4-(3-(2-((3-클로로-4-시아노벤질)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀸아졸린-6-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    2-(6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)벤질)아세트아마이드;
    2-(6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤질)아세트아마이드;
    2-(6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-(4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤질)아세트아마이드;
    2-(6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-(3,5-다이클로로벤질)아세트아마이드;
    N-(3,4-다이클로로벤질)-N-메틸-2-(4-옥소-6-(1-(2-설파모일아세틸)피페리딘-4-일)퀸아졸린-3(4H)-일)아세트아마이드;
    N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(2-(2-메톡시에톡시)아세틸)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
    (R)-N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(2-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
    (S)-N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(2-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
    (R)-N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(2-하이드록시-3-메틸부타노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
    (S)-N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(2-하이드록시-3-메틸부타노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
    N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
    N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
    N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(2-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
    (R)-N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(2-하이드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
    (S)-N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(2-하이드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
    N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(1-하이드록시사이클로부탄카보닐)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
    N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(2,3-다이하이드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
    2-(6-(1-(1,4-다이옥산-2-카보닐)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-(3,4-다이클로로벤질)-N-메틸아세트아마이드;
    N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(6-(1-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
    N-(3,4-다이클로로벤질)-N-메틸-2-(4-옥소-6-(1-(테트라하이드로퓨란-2-카보닐)피페리딘-4-일)퀸아졸린-3(4H)-일)아세트아마이드;
    N-(3,4-다이클로로벤질)-N-메틸-2-(6-(1-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-카보닐)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)아세트아마이드;
    N-(3,4-다이클로로벤질)-N-메틸-2-(4-옥소-6-(1-(테트라하이드로퓨란-3-카보닐)피페리딘-4-일)퀸아졸린-3(4H)-일)아세트아마이드;
    N-(3,4-다이클로로벤질)-N-메틸-2-(6-(1-(옥사졸-5-카보닐)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)아세트아마이드;
    2-[6-(1-아세틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    2-[6-(1-아세틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    [2-[4-[3-[2-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸-메틸아미노]-2-옥소에틸]-4-옥소퀸아졸린-6-일]피페리딘-1-일]-2-옥소에틸] 나이트레이트;
    2-(6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-8-플루오로-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-(3-클로로-4-시아노벤질)-N-메틸아세트아마이드;
    N-(3-클로로-4-시아노벤질)-2-(8-플루오로-6-(1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
    2-(6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)-N-(3-클로로-4-시아노벤질)-N-메틸아세트아마이드;
    N-(3-클로로-4-시아노벤질)-2-(6-(1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)-N-메틸아세트아마이드;
    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물.
  33. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(4-시아노-3-플루오로페닐)메틸]아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    2-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-N-메틸아세트아마이드;
    N-[(3-클로로-4-시아노페닐)메틸]-2-[6-[1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일]-4-옥소퀸아졸린-3-일]-N-메틸아세트아마이드;
    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물.
  34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 (VI)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는, 방법:
    Figure pct00255

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, A1, A3, n 및 m은 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고,
    A2는 -C(O)-이다.
  35. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 화합물.
  36. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  37. 안구 질환의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  38. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    안구 질환의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  39. 안구 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  40. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 안구 질환의 치료 또는 예방 방법.
  41. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 34 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  42. 본원에 전술된 바와 같은 발명.
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