TW201710247A - 新穎雙環化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供具有以下通式(I)的新穎化合物
□其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、A1、A2、A3、n及m如本文所述。
Description
本發明係關於可在哺乳動物體內用於治療或預防的有機化合物,並且特定言之係關於自毒素(ATX)抑制劑,該等ATX抑制劑為溶血磷脂酸(LPA)產生的抑制劑並且因此為LPA含量及相關信號傳導的調節劑,用於治療或預防腎症狀、肝症狀、炎性症狀、神經系統症狀、呼吸系統症狀、血管及心血管症狀、纖維化疾病、癌症、眼部病症、代謝症狀、膽汁鬱積及其他形式的慢性搔癢症以及急性及慢性器官移植排斥反應。
本發明提供式(I)之新穎化合物,
R1為羥烷基、二羥烷基、羥基環烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷基、鹵代烷基、烷基磺醯基、鹵代烷基磺醯基、胺基磺醯基烷基、氰基烷基、硝酸根烷基、經取代環烷基、經取代環烷基烷基、羥烷基、二羥烷基、經取代雜芳基、經取代雜環烷基或者經取代芳基,其中經取代環烷基、經取代環烷基烷基、經取代雜芳基、經取代雜環烷基及經取代芳基係經
一個至三個取代基取代,該一個至三個取代基選自H、胺基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基羰基、羧基、鹵素及氰基;R2及R3獨立地選自H、烷基及環烷基;或者R2及R3與其所連接的碳一起形成環烷基;A1為-CH-、-C(OH)-或-N-;A2為-C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-、-NR11C(O)-、-NR11C(O)CH2-、-S(O)2-;A3為-CR8-或者-N-;R4及R5中的一個為H或烷基,而另一個為H、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、鹵代烷氧基羰基烷基、烷基、鹵代烷基、羧基烷基、環烷基或者經取代胺基羰基烷基,其中經取代胺基羰基烷基在氮原子上經獨立地選自H、烷基、環烷基及經取代苯基的兩個取代基取代,其中經取代苯基係經獨立地選自H、烷基、鹵代烷基及環烷基的一個至三個取代基取代;或者R4及R5與其所連接的氮及碳原子一起形成雜環烷基;R6為H或烷基;R7、R8及R9獨立地為H、烷基、環烷基、鹵素或者氰基;R10為經取代芳基或者經取代雜芳基,其中經取代芳基或經取代雜芳基係經選自H、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、氰基、烷基磺醯基、鹵代烷基磺醯基及五氟-λ 6-硫烷基的一個至三個取代基取代;R11為H、烷基或環烷基;R12及R13兩者皆為H,或者R12及R13一起形成-(CH2)p-;R14為H、烷基或羥基;n、m及p獨立地為零、1或2;或其醫藥學上可接受的鹽類。
自毒素(ATX)係一種分泌酶,亦被稱為外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或者溶血磷脂酶D,其對於將溶血磷脂醯膽鹼(LPC)轉化成生物活性的信號傳導分子溶血磷脂酸(LPA)為重要的。已經證實,血漿LPA含量與ATX活性密切相關,因此據信ATX係細胞外LPA的重要來源。使用原型ATX抑制劑的早期實驗已經表明此類化合物能夠抑制小鼠血漿中的LPA合成活性。在二十世紀七十年代及二十世紀八十年代早期進行的工作已經證明,LPA可引起各種各樣的細胞應答;包括平滑肌細胞收縮、血小板活化、細胞增殖、趨化性及其他。LPA經由信號傳導至若干G蛋白偶合受體(GPCR)來介導其效應;其第一成員最初被表示為Edg(內皮細胞分化基因)受體或者腦室區基因-1(vzg-1),但是現在被稱為LPA受體。該原型群組現由LPA1/Edg-2/VZG-1、LPA2/Edg-4及LPA3/Edg-7組成。近來,已經描述了三種額外的LPA受體LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92及LPA6/p2Y5,該三種額外的LPA受體與核苷酸選擇性的嘌呤能受體比與原型LPA1-3受體更密切相關。大量生理學及病理生理學功能中涉及ATX-LPA信號傳導通路(signaling axis),該等功能包括例如神經系統功能、血管發育、心血管生理機能、繁殖、免疫系統功能、慢性炎症、腫瘤轉移及進展、器官纖維化,以及肥胖症及/或其他代謝疾病如糖尿病。因此,增大ATX活性及/或升高LPA含量、改變LPA受體表現及改變對LPA的應答可促進與ATX/LPA通路相關的許多不同病理生理學症狀的引發、進展及/或結束。
根據本發明,式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽類及酯可用於治療或預防與自毒素的活性及/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相關的疾病、病症或症狀。
本文中的式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽類及酯抑制自毒素的活性並且由此抑制LPA產生,並且調節LPA含量及相關信號傳
導。本文描述的自毒素抑制劑可用作用於治療或預防其中ATX活性及/或LPA信號傳導參與在疾病的病因學或病理學中有所涉及,或者以其他方式與疾病的至少一個症狀相關聯的疾病或者症狀的藥劑。ATX-LPA通路已經例如在血管生成、慢性炎症、自身免疫疾病、纖維化疾病、癌症及腫瘤轉移與進展、眼部病症、代謝症狀如肥胖症及/或糖尿病、如膽汁鬱滯或者其他形式的慢性搔癢症以及急性及慢性器官移植排斥反應之類的症狀中有所涉及。
本發明的目的為式(I)化合物及其上述鹽類及酯及其作為治療活性物質的用途;一種用於製造該等化合物、該等化合物的中間物、含有該等化合物的醫藥組合物、藥物,其醫藥學上可接受的鹽類或酯的方法;該等化合物及其鹽類或酯在與ATX的活性及/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相關的病症或症狀的治療或預防方面,特別為在腎症狀、肝症狀、炎性症狀、神經系統症狀、呼吸系統症狀、血管及心血管症狀、纖維化疾病、癌症、眼部病症、代謝症狀、膽汁鬱滯或者其他形式的慢性搔癢症以及急性及慢性器官移植排斥反應的治療或預防方面的用途;以及該等化合物及其鹽類或酯在生產用於治療或預防腎症狀、肝症狀、炎性症狀、神經系統症狀、呼吸系統症狀、血管及心血管症狀、纖維化疾病、癌症、眼部病症、代謝症狀、膽汁鬱滯或者其他形式的慢性搔癢症以及急性及慢性器官移植排斥反應的藥物方面的用途。更特定言之,本發明的目的為式(I)化合物及其上述鹽類及酯及其作為治療活性物質的用途;一種用於製造該等化合物、該等化合物的中間物、含有該等化合物的醫藥組合物、藥物,其醫藥學上可接受的鹽類或酯的方法;該等化合物、其鹽類或酯在眼部病症,更特別地青光眼之治療或預防方面的用途。
術語「烷氧基」表示式-O-R'的基團,其中R'為烷基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。特定實例為甲氧基。
術語「烷氧基烷基」表示其中烷基之氫原子中的至少一個由烷氧基取代之烷基。特定實例為甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、異丙氧基甲基以及異丙氧基乙基。
術語「烷氧基羰基」表示式-C(O)-R'的基團,其中R'為烷氧基。特定實例為式-C(O)-R'的基團,其中R'為甲氧基。
術語「烷氧基羰基烷基」表示其中烷基之氫原子中的至少一個由烷氧基羰基取代之烷基。特定實例為甲氧基羰基乙基。
術語「烷基」表示1至12個碳原子的單價直鏈或支化飽及烴基團。在特定實施例中,烷基具有1至7個碳原子,並且在更特定的實施例中具有1至4個碳原子。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及戊基。特定的烷基包括甲基、乙基、異丙基、正丁基及第二丁基。
術語「烷基羰基」表示式-C(O)-R'的基團,其中R'為烷基。
術語「烷基磺醯基」表示式-S(O)2-R'的基團,其中R'為烷基。特定實例為甲基磺醯基。
術語「胺基」表示-NH2基團。
術語「胺基磺醯基」表示-S(O)2-NH2基團。
術語「胺基磺醯基烷基」表示其中烷基之氫原子中的至少一個由胺基磺醯基取代之烷基。實例為胺基磺醯基甲基、胺基磺醯基乙基及胺基磺醯基丙基。特定實例為胺基磺醯基甲基及胺基磺醯基丙基。
術語「芳基」表示包含6至10個碳環原子的單價芳族單環或二環碳環體系。芳基的實例包括苯基及萘基。特定的芳基為苯基。
術語「羰基」表示-C(O)-基團。
術語「羧基」表示-COOH基團。
術語「羧烷基」表示其中烷基之氫原子中的至少一個由羧基取代之烷基。特定實例為羧乙基。
術語「氰基」表示-C≡N基團。
術語「氰基烷基」表示其中烷基之氫原子中的至少一個由氰基取代之烷基。特定實例為氰基甲基及氰基乙基。
術語「環烷基」表示具有3至10個環碳原子的單價飽及單環或二環烴基。在特定實施例中,環烷基表示具有3至8個環碳原子的單價飽及單環烴基。二環意謂環體系由具有兩個共用碳原子的兩個飽及碳環組成。單環環烷基的實例為環丙基、環丁烷基、環戊基、環己基或者環庚基。二環環烷基的實例為二環[2.2.1]庚烷基或者二環[2.2.2]辛烷基。特定的單環環烷基為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
術語「環烷基烷基」表示其中烷基之氫原子中的至少一個由環烷基取代之烷基。環烷基烷基的特定實例為環丁基甲基。
術語「二羥基烷基」表示其中烷基之氫原子中的兩個各自由羥基取代之烷基。特定實例為二羥基乙基及二羥基丙基。
術語「鹵代烷氧基」表示其中烷氧基之氫原子中的至少一個已經由相同或不同鹵素原子經取代烷氧基。特定實例為三氟甲氧基及三氟乙基。
術語「鹵代烷氧基烷基」表示其中烷基之氫原子中的至少一個已經由鹵代烷氧基取代之烷基。
術語「鹵代烷氧基羰基」表示式-C(O)-R'的基團,其中R'為鹵代烷氧基。
術語「鹵代烷氧基羰基烷基」表示其中烷基之氫原子中的至少一個已經由鹵代烷氧基羰基取代之烷基。
術語「鹵代烷基」表示其中烷基之氫原子中的至少一個已經由相同或不同鹵素原子經取代烷基。術語「全鹵代烷基」表示其中烷基之所有氫原子已經由相同或不同鹵素原子經取代烷基。鹵代烷基的實例包括氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基及五氟乙基。特定的鹵代烷基為三氟甲基。
術語「鹵代烷基磺醯基」表示式-S(O)2-R'的基團,其中R'為鹵代烷基。
術語「鹵素」及「鹵代」在本文中可互換使用並且表示氟、氯、溴或碘。特定的鹵素為氯及氟。
術語「雜芳基」表示具有5至12個環原子的單價芳族單環或二環雜環體系,包含1、2、3或4個選自N、O及S的雜原子,剩餘環原子為碳。雜芳基的實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、吖庚因基、二吖庚因基、異噁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基,以及苯并噻吩基。特定的雜芳基為呋喃基、噁二唑基(oxazodiazolyl)、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、咪唑基、苯并間二氧雜環戊烯基以及吡啶基。
術語「雜環烷基」表示具有4至9個環原子的單價飽及或部分不飽及單環或二環體系,包含1、2或3個選自N、O及S的雜原子,剩餘環原子為碳。二環意謂由具有兩個共用環原子的兩個環組成,亦即分離兩個環的橋鍵為單鍵或一或兩個環原子構成的鏈。飽及單環雜環烷基的實例為二噁烷基、4,5-二氫噁唑基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、2-側氧基-吡咯烷-3-基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、
吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉-4-基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、高哌嗪基,或者氧氮雜環庚烷基。二環飽及雜環烷基的實例為8-氮雜二環[3.2.1]辛基、啶基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬基,或者3-硫雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬基。部分不飽及的雜環烷基的實例為二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫噁唑基、四氫吡啶基,或者二氫哌喃基。雜環烷基的特定實例為二噁烷基、嗎啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基及氧雜環丁烷基。
術語「羥基」表示-OH基團。
術語「羥烷基」表示其中烷基之氫原子中的一個由羥基取代之烷基。特定實例為羥甲基、羥乙基、羥丙基及羥丁基。
術語「羥基環烷基」表示其中環烷基之氫原子中的一個由羥基取代之環烷基。特定實例為羥基環丙基及羥基環丁基。
術語「硝酸根」表示-NO3基團。
術語「硝酸根烷基」表示其中烷基之氫原子中的一個由硝酸根基團取代之烷基。特定實例為硝酸根甲基。
術語「硝基」表示-NO2基團。術語「磺醯基」表示-S(O)2基團。
術語「醫藥學上可接受的鹽類」係指保留游離鹼或者游離酸的生物有效性及特性的那些鹽類,其並非生物學上或以其他方式不期望的。該等鹽係用無機酸(諸如,鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物,特別地鹽酸)及有機酸(諸如,乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、安息香酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯半胱胺酸及其類似物)形成的。此外,該等鹽類可藉由添
加無機鹼或有機鹼至游離酸來製備。衍生自無機鹼的鹽類包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似物。衍生自有機鹼的鹽類包括但不限於以下物質的鹽:第一胺、第二胺及第三胺,取代胺(包括天然存在的取代胺)、環胺及鹼離子交換樹脂(諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂)及其類似物。式(I)化合物的特定醫藥學上可接受的鹽類為鹽酸鹽、甲磺酸鹽及檸檬酸鹽。
「醫藥學上可接受的酯」意謂通式(I)之化合物可在官能團處衍生化以提供能夠在體內轉化回母化合物的衍生物。此類化合物的實例包括生理學上可接受的並且代謝不穩定的酯衍生物,諸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯及新戊醯氧基甲酯。另外,類似於代謝不穩定的酯、能夠在體內產生通式(I)母化合物的通式(I)化合物的任何生理學上可接受的等效物在本發明的範疇內。
術語「保護基」(PG)表示具有合成化學中與之相關的常規含義,選擇性地阻斷多官能化合物中的反應活性位點,使得化學反應選擇性地在另一未保護的反應活性位點處進行的基團。可在適當的時間點處移除保護基。示例性保護基為胺基保護基、羧基保護基或者羥基保護基。特定的保護基為第三丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苄基(Bn)基團。進一步特定的保護基為第三丁氧羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)基團。更特定的保護基為第三丁氧羰基(Boc)基團。
縮寫uM意謂微莫耳並且等效於符號μM。
縮寫uL意謂微升並且等效於符號μL。
縮寫ug意謂微克並且等效於符號μg。
式(I)化合物可含有若干不對稱中心並且可以以下形式存在:光學純的對映體,對映體如消旋體的混合物,光學純的非對映異構體,
非對映異構體的混合物,非對映異構的消旋體,或者非對映異構的消旋體的混合物。
根據Cahn-Ingold-Prelog規則,不對稱碳原子可為「R」或「S」構型。
本發明的又一實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,及其醫藥學上可接受的鹽或酯,特別地為如本文所述根據式(I)的化合物及其醫藥學上可接受的鹽,更特別地為如本文所述根據式(I)的化合物。
本發明的一個特定實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中
R1為烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷基、鹵代烷基、烷基磺醯基、鹵代烷基磺醯基、胺基磺醯基烷基、經取代環烷基、經取代環烷基烷基、羥烷基、二羥烷基、經取代雜芳基、經取代雜環烷基或者經取代芳基,其中經取代環烷基、經取代環烷基烷基、經取代雜芳基、經取代雜環烷基及經取代芳基係經選自H、胺基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基羰基、羧基、鹵素及氰基的一個的至三個取代基取代;R2及R3獨立地選自H、烷基及環烷基;或者R2及R3與其所連接的碳一起形成環烷基;A1為-CH-或者-N-;A2為-C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-、-NR11C(O)-、-NR11C(O)CH2-、-S(O)2-;R4及R5中的一個為H或烷基,另一個為H、烷氧基羰基烷基、鹵
代烷氧基羰基烷基、烷基、鹵代烷基、羧基烷基、環烷基,或者經取代胺基羰基烷基,其中經取代胺基羰基烷基為在氮原子上經獨立地選自H、烷基、環烷基及經取代苯基的兩個取代基取代,其中經取代苯基係經獨立地選自H、烷基、鹵代烷基及環烷基的一個至三個取代基取代;或者R4及R5與其所連接的氮及碳原子一起形成雜環烷基;R6為H或烷基;R7、R8及R9獨立地為H、烷基、環烷基、鹵素或氰基;R10為經取代芳基或經取代雜芳基,其中經取代芳基或經取代雜芳基係經選自H、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、氰基、烷基磺醯基、鹵代烷基磺醯基及五氟-λ 6-硫烷基中的一個至三個取代基取代;R11為H、烷基或環烷基;R12及R13皆為H或者R12及R13一起形成-(CH2)p-;R14為H、烷基或羥基;n、m及p獨立地為零、1或2;或其醫藥學上可接受的鹽。本發明的另一實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中R1為羥烷基、二羥烷基、羥基環烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷基、烷基磺醯基、胺基磺醯基烷基、氰基、硝酸根烷基、經取代環烷基、經取代環烷基烷基、鹵代烷基、羥烷基、二羥烷基、經取代雜芳基、經取代雜環烷基或經取代芳基,其中經取代環烷基、經取代環烷基烷基、經取代雜芳基、經取代雜環烷基及經取代芳基係經選自H、胺基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷基羰基、羧基及鹵素的一個的至三個取代基取代。
本發明的另一實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中R1為烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基磺醯基、胺基磺醯基烷基、經取
代環烷基、經取代環烷基烷基、鹵代烷基、羥烷基、二羥烷基、經取代雜芳基、經取代雜環烷基或者經取代芳基,其中經取代環烷基、經取代環烷基烷基、經取代雜芳基、經取代雜環烷基及經取代芳基係經選自H、胺基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷基羰基、羧基及鹵素的一個的至三個取代基取代。
本發明的一個特定實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中R1為烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基磺醯基、胺基磺醯基烷基、經取代環烷基、經取代環烷基烷基、鹵代烷基、羥烷基、二羥烷基、經取代呋喃基、經取代噁唑基、經取代異噁唑基、經取代咪唑基、經取代吡咯基、經取代吡啶基、經取代氧雜環丁烷基、經取代四氫呋喃基、經取代四氫哌喃基、經取代二噁烷基、經取代氮雜環丁烷基、經取代嗎啉基或經取代苯基,其中經取代環烷基、經取代環烷基烷基、經取代呋喃基、經取代噁唑基、經取代異噁唑基、經取代咪唑基、經取代吡咯基、經取代吡啶基、經取代氧雜環丁烷基、經取代四氫呋喃基、經取代四氫哌喃基、經取代二噁烷基、經取代氮雜環丁烷基、經取代嗎啉基及經取代苯基係經選自H、胺基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷基羰基、羧基及鹵素中的一個至三個取代基取代。
本發明的一個特定實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中R1為烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基磺醯基、胺基磺醯基烷基、經取代環烷基、經取代環烷基烷基、鹵代烷基、羥烷基、二羥烷基、經取代呋喃基、經取代噁唑基、經取代異噁唑基、經取代咪唑基、經取代吡咯基、經取代吡啶基、經取代氧雜環丁烷基、經取代四氫呋喃基、經取代四氫哌喃基、經取代氮雜環丁烷基、經取代嗎啉基或經取代苯基,其中經取代環烷基、經取代環烷基烷基、經取代呋喃基、經取代噁唑基、經取代異噁唑基、經取代咪唑基、經取代吡咯基、經取代吡啶基、經取代氧雜環丁烷基、經取代四氫呋喃基、經取
代四氫哌喃基、經取代氮雜環丁烷基、經取代嗎啉基及經取代苯基係經選自H、胺基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷基羰基、羧基及鹵素中的一個至三個取代基取代。
本發明的又一特定實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中R1為烷氧基烷基、烷基、經取代環烷基或者經取代環烷基烷基,其中經取代環烷基及經取代環烷基烷基係經選自H、鹵代烷基及鹵素中的一個至三個取代基取代。
本發明的一個更特定實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中R1為烷氧基烷基或烷基。
本發明的又一特定實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中R1為烷基。
本發明的另一特定實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中A1為-CH-或者-N-。
本發明的另一特定實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中R2為H或烷基。
本發明的又一特定實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中R3為H。
本發明的又一特定實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中R2及R3為H。
本發明的一個特定實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中R4為H、烷氧基羰基烷基、烷基、羧基烷基、環烷基,或者在氮原子上由一個H及一個烷基取代之胺基羰基烷基。
本發明的另一特定實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中R5為H、烷氧基烷基、在氮原子上經獨立地選自H及烷基的兩個取代基取代之烷基胺基羰基烷基。
本發明的另一特定實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其
中R5為H、在氮原子上經獨立地選自H及烷基的兩個取代基取代之烷基胺基羰基烷基。
本發明的又一特定實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中R4為H或者烷基並且R5為H。
本發明的又一實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中R6為H。
本發明的另一特定實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中R7、R8及R9為H。
本發明的另一實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中R10為經取代苯基、經取代苯并間二氧雜環戊烯基、經取代異噁唑基、經取代噁二唑基或經取代吡啶基,其中經取代苯基、經取代苯并間二氧雜環戊烯基、經取代異噁唑基、經取代噁二唑基或經取代吡啶基係經選自H、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、氰基、烷基磺醯基及五氟-λ 6-硫烷基的一個至三個取代基取代。
本發明的一個更特定實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中R10為經選自H、鹵素及氰基的一個至三個取代基取代之苯基。
本發明的一個實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中R11為H及烷基。
本發明的另一實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中n為1並且m為1或2。
本發明的又一特定實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中n及m皆為1。
本發明的一個特定實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中p為1。
本發明的另一實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中R12及R13皆為H。
本發明的一個特定實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中R14為H。
本發明的一個特定實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中A2為-C(O)-。
本發明的一個特定實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,其中A3為-CR8-。
本發明的又一特定實施例為如本文所述根據式(I)的化合物,或其醫藥學上可接受的鹽,其中R1為烷氧基烷基或者烷基;R2及R3為H;A1為-CH-或者-N-;A2為-C(O)-;R4為H或者烷基並且R5為H;或者R4及R5與其所連接的氮及碳原子一起形成雜環烷基;R6為H;R7、R8及R9為H;R10為經取代芳基或經取代雜芳基,其中經取代芳基或經取代雜芳基係經選自H、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、氰基、烷基磺醯基、鹵代烷基磺醯基及五氟-λ 6-硫烷基的一個至三個取代基取代;R11為H、烷基或環烷基;R12及R13皆為H或者R12及R13一起形成-(CH2)p-;R14為H、烷基或羥基;n、m及p獨立地為零、1或2。
如本文所述的式(I)化合物的特定實例選自:(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]
胺基]-3-(4-氯苯基)-N-甲基丙醯胺;(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基丙醯胺;(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-(4-氯苯基)-N-苯基丙醯胺;(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-N-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺;(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-N,N-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺;(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-N-(2-甲基丙基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺;(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-N-苯基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺;(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-N-苄基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺;(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-N-甲基-3-[4-硝基苯)丙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氯苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[1-(4-氯苯基)乙基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氟苯基)甲
基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基甲基)乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氰基苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-硝基苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(2,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]乙醯胺;(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]
胺基]-3-(4-氯苯基)丙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氰基-3-氟苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(2-氯-4-氰基苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氰基-2-氟苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氰基-2-甲氧基苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[4-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氰基-2-甲基苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-硝基苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[4-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基]甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-甲基-4-甲
磺醯苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4,5-二氯吡啶-2-基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-甲基苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氰基-3-氟苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(2,6-二氯吡啶-4-基)甲基]-N-甲基乙醯胺;6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-3-[2-[2-(4-氯苯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基]喹唑啉-4-酮;6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-3-[2-[(2R)-2-(4-甲基苯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基]喹唑啉-4-酮;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[3-(4-氯苯基)-1,2-噁唑-5-基]甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基]乙醯胺;3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-(3,4-二氯苯基)-N-甲基丙醯胺;3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]-
[(3,4-二氯苯基)甲基]胺基]丙酸甲酯;3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]-[(3,4-二氯苯基)甲基]胺基]丙酸;3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]-[(3,4-二氯苯基)甲基]胺基]-N-甲基丙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氯-3-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氰基-3,5-二氟苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(3-甲基丁醯基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[4-側氧基-6-(4-戊醯基哌嗪-1-基)喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(2-甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[4-側氧基-6-[4-(2,2,2-三氟乙醯基)哌嗪-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;2-[6-[4-(環丁烷羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-[4-(環戊烷羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-[4-(環己烷羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(噁烷-4-羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧
基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(1,2-噁唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-(4-丙醯基哌嗪-1-基)喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-[6-[4-(2-甲基丙醯基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;2-[6-[4-(3-胺基氧雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[4-側氧基-6-[4-(2-胺磺醯基乙醯基)哌嗪-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[4-側氧基-6-[4-(4-胺磺醯基丁醯基)哌嗪-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;2-[6-[4-(環丁烷羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(3-氟環丁烷羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(3,3-二氟環丁烷羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[4-[1-(三氟甲基)環丁烷羰基]哌嗪-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;2-[6-[4-(3-氯環丁烷羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(3-甲氧基環丁烷羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-[6-[4-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌嗪
-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-[6-[4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;2-[6-[4-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]-N-丙-2-基哌嗪-1-甲醯胺;N-環丙基-4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲醯胺;N-環戊基-4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲醯胺;4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]-N-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-甲醯胺;4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]-N-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)哌嗪-1-甲醯胺;4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-(4-甲基磺醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;2-[6-(4-環戊基磺醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-環己基磺醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-環丙基磺醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-[4-(環丁基甲基磺醯基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-
[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-基]乙酸甲酯;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(2,3-二羥丙基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;2-[6-[4-(環丁基甲基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[4-側氧基-6-[4-(氧雜環戊烷-3-基甲基)哌嗪-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(噁烷-4-基甲基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-[(1-甲基吡咯-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(1H-咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(1H-咪唑-5-基甲基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;3-[[4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-基]甲基]呋喃-2-甲酸;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-[(2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;2-[6-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-4-側
氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-[6-[4-(氧雜環丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-[6-[4-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[4-[2-側氧基-2-(丙-2-基胺基)乙基]哌嗪-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-[2-(二乙基胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-[6-[4-(2-嗎啉-4-基-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;2-[6-[4-(2-苯胺基-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;N-[(2-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[4-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[4-(氧雜環戊烷-3-基甲基)哌嗪-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(4-氯-3-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[4-(氧雜環戊烷-3-基甲基)哌嗪-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-乙基乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-丙-2-基乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-
[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氯-3-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]乙醯胺;2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氯-3-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氰基-3-氟苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[4-(氧雜環戊烷-3-基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(4-氯-3-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[4-(氧雜環戊烷-3-基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基]-4-
側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(2-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[1-(2-丙-2-基氧乙醯基)哌啶-4-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(環丁烷羰基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(3-氟環丁烷羰基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(3-氯環丁烷羰基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(3,3-二氟環丁烷羰基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[6-[1-(氧雜環丁烷-2-羰基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[6-[1-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[1-(氧雜環戊烷-3-基甲基)哌啶-4-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(4-氯-3-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[1-(氧雜環戊
烷-3-基甲基)哌啶-4-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[6-(1-甲基磺醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-環丙基-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;2-[6-[2-乙醯基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]丙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基丙醯胺;1-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]環丙烷-1-甲醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺及其醫藥學上可接受的鹽。
如本文所述的式(I)化合物的又一特定實例選自:2-(6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基丙基)乙醯胺;N-(3-氯-4-氰基苄基)-2-(6-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;N-(3-氯-4-氰基苄基)-2-(6-(1-(3-氰基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;(R)-N-(3-氯-4-氰基苄基)-2-(6-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側
氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;(R)-N-(3-氯-4-氰基苄基)-2-(6-(1-(2-羥基-3-甲基丁醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;(R)-N-(3-氯-4-氰基苄基)-2-(6-(1-(2-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;(S)-N-(3-氯-4-氰基苄基)-2-(6-(1-(2-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;4-(3-(2-((3-氯-4-氰基苄基)(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)哌啶-1-甲酸甲酯;2-(6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苄基)乙醯胺;2-(6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)乙醯胺;2-(6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)乙醯胺;2-(6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3,5-二氯苄基)乙醯胺;N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基-2-(4-側氧基-6-(1-(2-胺磺醯基乙醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-3(4H)-基)乙醯胺;N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;(R)-N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(2-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;(S)-N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(2-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;(R)-N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(2-羥基-3-甲基丁醯基)哌啶-4-基)-
4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;(S)-N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(2-羥基-3-甲基丁醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(2-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;(R)-N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;(S)-N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(1-羥基環丁烷羰基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(2,3-二羥基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;2-(6-(1-(1,4-二噁烷-2-羰基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基乙醯胺;N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(1-羥基環丙烷羰基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基-2-(4-側氧基-6-(1-(四氫呋喃-2-羰基)哌啶-4-基)喹唑啉-3(4H)-基)乙醯胺;N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基-2-(6-(1-(2-甲基四氫呋喃-2-羰基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)乙醯胺;N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基-2-(4-側氧基-6-(1-(四氫呋喃-3-羰基)哌
啶-4-基)喹唑啉-3(4H)-基)乙醯胺;N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基-2-(6-(1-(噁唑-5-羰基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)乙醯胺;2-[6-(1-乙醯基-4-羥基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(1-乙醯基-4-羥基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;[2-[4-[3-[2-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基-甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌啶-1-基]-2-側氧基乙基]硝酸酯;2-(6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-氯-4-氰基苄基)-N-甲基乙醯胺;N-(3-氯-4-氰基苄基)-2-(8-氟-6-(1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;2-(6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-(3-氯-4-氰基苄基)-N-甲基乙醯胺;N-(3-氯-4-氰基苄基)-2-(6-(1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;及其醫藥學上可接受的鹽。
如本文所描述的式(I)化合物的其他特定實例選自:2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氰基-3-氟苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯
基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;及其醫藥學上可接受的鹽。
本發明的一個目的為用於製造如本文所描述的式(I)化合物的方法。
本發明的式(I)化合物的製備可以連續或者會聚合成路線實行。本發明的合成圖示於以下通用流程中。用於實行反應及純化所得產物的技術為熟習此項技術者所已知的。在反應期間產生對映體或者非對映異構體的混合物的情況下,可藉由本文所描述或者熟習此項技術者所已知的方法(諸如,(手性)層析或者結晶)來分離該等對映體或者非對映異構體。在方法的以下描述中所使用的取代基及符號具有本文給定的含義。
通式(I)化合物(其中R5為經取代胺基羰基烷基)可藉由在偶合劑的存在下,結構A(A1=N)的羧酸結構單元與胺1a(其中R15及R16獨立地選自H、烷基、環烷基及經取代苯基,其中經取代苯基係經獨立地選自H、烷基、鹵代烷基及環烷基的一個至三個取代基取代)(流程1)。此類型的醯胺偶合廣泛描述於文獻(例如,「Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations」,第2版,Richard C.Larock,John Wiley & Sons,New York,NY.1999)中並且為熟習此項技術者所熟知的。醯胺鍵形成可藉由使用合適的偶合劑來完成,該等偶合劑為諸如O-(苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四
氟硼酸酯(TBTU),1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三氮唑[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基-碳二亞胺-鹽酸鹽(EDCI)、1-羥基-1,2,3-苯并三氮唑(HOBT)、2-氯-1-甲基吡啶碘鹽(Mukaiyama試劑;E.Bald,K.Saigo,T.Mukaiyama,Chem.Lett. 1975,4,1163-1166)或者苯并三氮唑-1-基氧三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)。用於此轉化的合適的鹼為二異丙基乙胺(DIPEA,Huenig鹼)、三乙胺、N-甲基嗎啉或者4-(二甲基胺基)吡啶。在室溫下或者高溫(一般不超過150℃)下在合適的溶劑中進行反應,該等合適的溶劑為諸如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMAc)、二氯甲烷及二噁烷,或其混合物。因此,可藉由習知手段,諸如藉由使用油浴或者優選地使用微波輻射,來完成加熱。
通常,可使用分批反應方案或者藉由使用連續模式(流動)反應方
案來進行醯胺鍵形成反應。使用訂製整合的流動合成及製備性HPLC淨化系統來進行連續模式合成。購自Vapourtec公司的商售R4流動反應器連接到製備性的HPLC淨化系統,該製備性的HPLC淨化系統由Gilson LH 215自動進樣器、兩個Gilson 819注入模組、兩個Agilent 1100串聯泵、一個Agilent 1200串聯DADA偵測器、兩個Varian prep star泵、一個Dionex UV偵測器、一個Polymer Laboratory光散射偵測器及一個Dionex P-680泵組裝而成。將試劑及起始材料經由LH 215自動進樣器注入到流動反應器試劑環(Gilson 819注入模組)上並且從該等試劑環注入到裝配有100psi回壓調節器(BPR)的PFA(全氟烷氧基聚合物)管式反應器螺旋管(10mL)上。為了在反應區穿過流動反應器前進時限制分散效應及為了在反應區內保持一致的濃度,將小氣泡注入反應區段前後。在完成流動反應後,將粗製的反應混合物直接加載至製備性的HPLC注入環上以進行HPLC純化。經由LH 215自動進樣器收集純化的化合物。使用購自Dionex公司的層析管理系統軟件Chromeleon 6.80版來控制整個方法。整合的流動合成及純化平台已經描述於M.Werner,C.Kuratli,R.E.Martin,R.Hochstrasser,D.Wechsler,T.Enderle,A.I.Alanine,H.Vogel,Angew.Chem.Int.Ed. 2014,53,1704-1708中。
或者,通式(I)化合物可從結構B(A1=N)或者C(A1=C)之羧酸結構單元按照流程2a及2b所圖示的次序製備。使用上述方法(流程2a,步驟a)使羧酸B或C與胺1a偶合,隨後藉由使用熟習此項技術者熟知的標準方法(流程2a,步驟b)裂解胺保護基(例如,PG=Fmoc、Boc),以產生中間物3。隨後使胺3與該合適的衍生物反應以提供式(I)化合物(流程2b)。與羧酸4反應提供獲取通式(I)化合物,其中A2為-C(O)-(流程2b,步驟c)。或者,通式(I)(其中A2為-C(O)-)之目標結構可藉由以下方式獲得:使中間物3與酸性氯化物5在合適的溶劑(諸如,二氯甲
烷或者DMF)及鹼(例如,二異丙基乙胺(DIPEA,Huenig鹼)、三乙胺、N-甲基嗎啉或者4-(二甲基胺基)吡啶)中偶合,藉此該等反應可在從環境溫度至所採用溶劑的回流溫度的寬溫度範圍內發生(流程2b,步驟d)。
流程2b
若需要,可從用例如亞硫醯氯或者草醯氯處理後的羧酸4在催化量的DMF的存在下製備酸性氯化物5。用於獲得式(I)(其中A2為-C(O)-)化合物的另一方法為在鹼(諸如,二異丙基乙胺(DIPEA,Huenig鹼)、三乙胺、N-甲基嗎啉或者4-(二甲基胺基)吡啶)的存在下,使羧酸酐[(R1-C=O)2O]與胺3在合適的溶劑如二氯甲烷或DMF中反應,所有方法為熟習此項技術者所熟知的。或者,通式(I)目標結構可藉由例如用雙(三甲基鋁)或者雙(三甲基鋁)-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷加合物在溶劑如THF中處理並且在高溫下加熱,而從羧酸烷基酯(例如,流程3中的化合物14,其為結構單元B的甲基酯,其中PG=乙醯基)及胺1a獲得。
通式(I)(其中A2為-S(O)2-)化合物可使用常規加熱方法或者藉由微波輻射,在0℃及溶劑沸點之間的溫度下,在鹼(諸如,二異丙基乙胺(DIPEA,Huenig鹼)、三乙胺、N-甲基嗎啉或者4-(二甲基胺基)吡啶)的存在下,藉由採用典型的溶劑如二氯甲烷、DMF或THF,而從中間物3及磺醯氯6製得(流程2b,步驟e)。
通式(I)(其中A2為-NR11C(O)-並且R11為H)化合物可使用常規加熱
方法或者藉由微波輻射,在0℃及溶劑沸點之間的溫度下,藉由採用典型的溶劑如二氯甲烷或THF,而從結構3之胺及異氰酸酯7製得(流程2b,步驟f)。
通式(I)(其中A2為-CH2-)化合物可藉由還原胺化法,以一步法優選地於大約室溫至溶劑回流溫度下,在催化量的酸如乙酸的存在下,在溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇或者THF中,用合適的還原劑如NaBH4、LiBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3處理結構3之胺及醛8a或者酮8b之後製得(流程2b,步驟g)。或者,反應亦可以兩步法進行,藉由首先在沒有額外溶劑的情況下在0℃及室溫之間或者在溶劑如甲醇或甲苯中優選地在環境溫度及所採用溶劑的回流溫度之間的溫度下,在鈦(IV)的存在下用胺3處理醛8a或酮8b,接著優選地在0℃及室溫之間加入還原劑如NaBH4。
在另一個實施例中,通式(I)(其中A2為-CH2-)化合物可藉由在室溫至高溫下,在合適的溶劑如DMF、乙腈或THF或其混合物中,在鹼如氫化鈉或碳酸鉀的存在下,用鹵烴9(例如,2-溴乙酸甲酯或溴代甲基環丙烷)對中間物3進行烷基取代而獲得(流程2b,步驟h)。可藉由傳統手段如二氧化矽管柱層析法、MPLC或製備性HPLC來純化通式(I)標題化合物。
通用結構B之羧酸結構單元的合成可如流程3所圖示地實現。使用先前論述的方法進行羧酸10(例如,PG=Fmoc,如US2010/0069307A1中第9頁所描述地製備)與經適當保護的胺基酸(例如,PG1=甲基、乙基、第三丁基)如11(例如,甘胺酸甲酯、2-胺基乙酸第三丁酯)之間的醯胺偶合反應,獲得通用結構12之醯胺(流程3,步驟a)。使用熟習此項技術者已知的典型標準方法(例如,Zn、HCl;SnCl2.2 H2O,HCl或HOAc)還原化合物12中的硝基,提供類型13的鄰胺基苯甲酸(流程3,步驟b)。在環境溫度至高溫下於乙酸的存在下
使化合物12與例如原甲酸三甲酯(R14=H)反應(流程3,步驟c),接著藉由使用本領域中已知的方法裂解喹唑啉酮14的羧酸保護基(例如,PG1=甲基、乙基、第三丁基),獲得通用結構B之喹唑啉酮結構單元(流程3,步驟d)。在另一個實施例中,用例如原乙酸三甲酯(R14=CH3)或N,N'-羰基二咪唑(R14=OH)替代原甲酸三甲酯,採用類似的反應次序來製備另一通用結構B之喹唑啉酮結構單元(流程3,步驟d)。
通用結構A之羧酸結構單元的合成可如流程4所圖示地實現。藉由使用熟習此項技術者已知的方法裂解胺保護基(例如,PG=Fmoc、Boc)獲得類別15的喹唑啉酮結構單元(流程4,步驟a),在此之後採用
先前所論述的方法與羧酸偶合以得到羧酸中間物16(流程4,步驟b)。使用標準醯胺偶合方法使化合物16與經適當保護(例如,苄酯)的胺基酸17反應,獲得通用結構18之醯胺(流程4,步驟c)。
藉由使用熟習此項技術者熟知的標準方法移除保護基,提供通用結構A之喹唑啉酮結構單元(流程4,步驟d)。
通用結構C之羧酸結構單元的製備可如流程5所圖示地實現。使用先前所論述的方法在羧酸19(例如,X=Br、I、OTf)與經適當保護的胺基酸(例如,PG1=甲基、乙基、第三丁基)如11(例如,甘胺酸甲酯、2-胺基乙酸第三丁酯)之間進行醯胺偶合反應,獲得通用結構20之醯胺(流程5,步驟a)。在鈀(0)或鎳(0)催化劑(例如,Pd(OAc)2、
Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、NiCl2(dppf))的存在下並且在合適配體(例如,PPh3、JohnPhos、Xphos、dppf;參見:R.Martin,S.L.Buchwald,Acc.Chem.Res. 2008,41,1461-1473)存在下,在如二噁烷、THF、1,2-二甲氧基乙烷及水或其混合物之典型溶劑中在如碳酸鉀、碳酸鈉或者磷酸鉀的鹼存在下,使用習知加熱方法或者藉由微波輻射在0℃與溶劑沸點之間的溫度下,進行芳基20與類型21的酸或者酸烷基酯(PG=Fmoc、Boc)之間的鈴木-宮浦(Suzuki-Miyaura)反應(N.Miyaura,K.Yamada,A.Suzuki,Tetrahedron Lett. 1979,20,3437-3440;N.Miyaura,A.Suzuki,Chem.Rev. 1995,95,2457-2483),提供類型22的偶合產物(流程5,步驟b)。若需要,可以一定方式調整反應,以使得藉由仔細選擇反應條件(例如,鹼的性質,溶劑,反應溫度及反應時間),可實現對化合物22中的羧酸保護基(例如,PG1=甲基、乙基)的同時水解。藉由使用熟習此項技術者熟知的方法,如氫化作用(例如,H2、Pd/C)使化合物22中的烯烴及硝基隨之還原(concomitant reduction),提供喹唑啉酮中間物23(流程5,步驟c)。在環境溫度至高溫下於乙酸的存在下用例如原甲酸三甲酯(R14=H)處理苯胺化合物23(流程5,步驟d),接著藉由使用本領域中已知的方法裂解喹唑啉酮24的羧酸保護基(例如,PG1=甲基、乙基、第三丁基),獲得喹唑啉酮25(流程5,步驟e)。最終,將保護基PG轉變成PG2,獲得通用結構C的結構單元(流程5,步驟f)。
流程5
非商購獲得的胺1b(其中R10為經取代芳基並且R5及R6為H)可如流程6中所描述地製備。在0℃及溶劑沸點之間的溫度下,藉由在溶劑如四氯化碳中使用例如N-氯代琥珀醯亞胺或N-溴代琥珀醯亞胺及自由
基引發劑如過氧化苯甲醯或偶氮二異丁腈(AIBN)並且用紫外光(例如,λ=365nm)輻射來進行氯或溴對化合物26的基團取代,提供類型27的苄基鹵化物(X=Cl、Br)(流程6,步驟a)。在室溫至高溫下,在合適的溶劑如DMF、乙腈或THF或其混合物中用通用結構28之胺處理化合物27,獲得通用結構1之苄胺(流程6,步驟b)。或者,可採用熟習此項技術者熟知的先前論述方法,藉由使用胺29進行還原胺化法,來從苯甲醛28獲得化合物1b。
本發明的又一實施例為一種用於在式(VII)化合物的存在下製備式(VI)化合物的方法,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、A1、A3、n及m如請求項1至25中的任一項所定義並且A2為-C(O)-。
特別地,在偶合劑如1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二環己基碳化二醯亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽或者溴代-三吡咯啶并-磷鎓六氟磷酸鹽,特別為O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽的存在下,在非質子溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物,特別為N,N-二甲基甲醯胺中,在存在或不存在鹼如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶的情況下,特別為在4-甲基嗎啉的存在下,在-78℃及回流溫度之間的溫度下,特別為在-10℃及室溫之間的溫度下。
本發明的又一目的為一種如本文所述根據式(I)的化合物,該化合物用作治療活性物質。
類似地,本發明的一個目的為一種醫藥組合物,該醫藥組合物包含如本文所述根據式(I)的化合物及治療惰性的載劑。
本發明的一個特定實施例為一種如本文所述根據式(I)的化合
物,該化合物用於治療或預防眼部病症,特別地青光眼。
本發明亦係關於如本文所述根據式(I)的化合物的用途,其用於製備供治療或預防眼部病症,特別地青光眼用的藥物。
本發明的又一目的為一種用於治療或預防眼部病症,特別地青光眼的方法,該方法包含施用有效量的如本文所述根據式(I)的化合物。
腎症狀包括但不限於:有及沒有蛋白尿的急性腎損傷及慢性腎臟疾病,包括晚期腎病(ESRD)。更詳細地,此包括降低的肌酐清除率及降低的腎小球過濾率,微蛋白尿,清蛋白尿及蛋白尿,有或無顯著細胞增多的網狀腎小球膜基質膨脹的腎小球硬化症(特別地糖尿病性腎病及澱粉樣變性病),腎小球毛細血管局灶性血栓形成(特別地血栓性微血管病),全局性纖維素樣壞死,缺血性病變,惡性腎硬變病(諸如,缺血性回縮、腎血流量減少、腎動脈病),毛細血管內細胞(內皮及腎小球膜)及/或毛細血管外細胞(新月體)腫脹及增生(如在腎小球性腎炎情況中),局灶節段性腎小球硬化,IgA腎病,血管炎/系統性疾病,以及急性及慢性腎移植排斥反應。
肝症狀包括但不限於肝硬化,肝淤血,包括搔癢症的膽汁鬱積肝病,非酒精性脂肪肝炎,以及急性及慢性肝移植排斥反應。
炎性症狀包括但不限於:關節炎、骨關節炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、炎症性腸病、異常的排空障礙及其類似症狀,以及炎性氣道疾病(諸如,特發性肺纖維化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)或者慢性支氣管哮喘)。
呼吸系統的其他症狀包括但不限於其他不同病因學的彌散性實質性肺疾病,包括醫原性藥物誘導的纖維化、職業性及/或環境誘導的纖維化、系統疾病及血管炎病、肉芽腫疾病(類肉狀瘤病、過敏性肺炎)、膠原血管病、肺泡蛋白沈積症、朗格漢斯細胞肉芽腫病、淋
巴管平滑肌瘤病、遺傳性疾病(Hermansky-Pudlak綜合症、結節性硬化、神經纖維瘤、代謝蓄積障礙、家族性間質性肺病)、輻射誘導的纖維化、矽肺、石棉誘導的肺纖維化或者急性呼吸困難綜合征(ARDS)。
神經系統症狀包括但不限於:神經性疼痛、精神分裂症、神經炎症(例如,星形細胞膠質化)、外周及/或自發性(糖尿病性)神經病及其類似症狀。
血管症狀包括但不限於:動脈粥樣硬化、血栓性血管病以及血栓性微血管病、增生性動脈病(諸如由黏液性細胞外基質包圍的腫脹肌內膜細胞,以及結節狀增厚)、動脈粥樣硬化、降低的血管順應性(諸如,硬化、降低的心室順應性以及降低的血管順應性)、內皮功能紊亂及其類似症狀。
心血管症狀包括但不限於急性冠狀動脈綜合征、冠心病、心肌梗死、動脈及肺動脈高血壓、心律紊亂如心房纖顫、中風以及其他血管損傷。
纖維化疾病包括但不限於:心肌及血管纖維化、腎纖維化、肝纖維化、肺纖維化、皮膚纖維化、硬皮症以及包裹性腹膜炎。
癌症及癌症轉移包括但不限於:乳癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、間皮瘤、神經膠質瘤、肝癌、胃腸癌,及其進展與轉移性侵略。
眼部病症包括但不限於:增生性及非增生性的(糖尿病性)視網膜病、乾性及濕性年齡相關性黃斑變性(AMD)、黃斑水腫、中心動脈/靜脈阻塞、外傷性損傷、青光眼及其類似症狀。特別地,眼部病症為青光眼。
代謝症狀包括但不限於肥胖症及糖尿病。
本發明的又一實施例為當根據所描述方法中的任一方法製造時,如本文所描述的式(I)化合物。
在有及沒有組胺酸(HIS)標籤的情況下生成人全長ATX
自毒素(ATX-ENPP2)克隆:用商售的人造血細胞全RNA製備cDNA,並且將該cDNA用作重疊PCR中的模板以產生有或者沒有3'-6xHis標籤的全長入ENPP2開放閱讀框(ORF)。將該等全長插入物拷貝至pcDNA3.1V5-His TOPO(Invitrogen公司)載體中。檢驗若干單克隆細胞系的DNA序列。使用來自正確的全長細胞系的DNA來轉染Hek293細胞,以檢驗蛋白質表現。所編碼的ENPP2的序列符合Swissprot登記號Q13822,有或者沒有額外的C末端6xHis標籤。
ATX醱酵:在20L受控的攪拌釜式生物反應器(Sartorius公司)中藉由大規模瞬時轉染來產生重組蛋白質。在細胞生長及轉染期間,將溫度、攪拌器速度、pH及溶解氧濃度分別維持在37℃,120rpm,7.1以及30% DO。將FreeStyle 293-F細胞(Invitrogen公司)在FreeStyle 293培養基(Invitrogen公司)中懸浮培養,並且使用X-tremeGENE Ro-1539(商售產品,Roche Diagnostics公司)作為絡合劑,用上述質粒DNA以大約1-1.5 x 10E6個細胞/毫升進行轉染。細胞用濃縮營養液(J.Immunol.Methods 1996,194,1-199(第193頁))飼餵並且在轉染後72小時處用丁酸鈉(2mM)誘導,並且在轉染後96小時處收穫。藉由西方墨點轉漬法(Western Blot)、酶法測定及/或分析性IMAC層析來分析表現。將細胞懸液於穿流式(flow-through)熱交換器中冷卻至4℃後,藉由濾過Zeta Plus 60M02 E16(Cuno公司)及Sartopore 2 XLG(Sartorius公司)過濾裝置來進行上清液的細胞分離及無菌過濾。上清液在純化前貯藏於4℃下。
ATX純化:藉由添加Brij 35至0.02%的最終濃度並且藉由使用1M HCl調節pH至7.0來使20L培養上清液適於進行超濾。然後將該上清液首先經由0.2μm Ultran-Pilot Open Channel PES過濾器(Whatman
公司)微濾,然後經由具有30kDa MWCO的Ultran-Pilot Screen Channel PES過濾器(Whatman公司)濃縮至1L。在IMAC層析前,加入NiSO4至最終濃度為1mM。然後將澄清的上清液施加至先前已在50mM Na2HPO4 pH 7.0、0.5M NaCl、10%甘油、0.3% CHAPS、0.02% NaN3中平衡過的HisTrap柱(GE Healthcare公司)。用分別含有20mM、40mM及50mM咪唑的緩衝液逐級洗滌該柱。隨後以15個柱體積,使用至0.5M咪唑的線性梯度來溶離蛋白質。使用裝備有30kDa PES濾膜的Amicon單元來集中及濃縮含ATX的級分。藉由空間排阻層析在Superdex S-200製備級(XK 26/100;GE Healthcare公司)上以20mM BICINE pH 8.5、0.15M NaCl、10%甘油、0.3% CHAPS、0.02% NaN3進行進一蛋白質純化。純化後蛋白質的最終得率為每公升培養上清液中5-10mg ATX。將蛋白質貯藏在-80℃下。
人ATX酶抑制作用測定
使用特別標記的底物類似物(MR121底物),藉由螢光猝滅測定法來量測ATX抑制作用。為了獲得此MR121底物,經BOC及TBS保護的6-胺基-己酸(R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙醯基胺基]-乙氧基}-羥基-磷醯氧基)-2-羥基-丙基酯(Ferguson等人,Org.Lett. 2006,8,2023)用MR121螢光基團[CAS RN 185308-24-1],1-(3-羧基丙基)-11-乙基-1,2,3,4,8,9,10,11-八氫-二吡啶并[3,2-b:2',3'-i]吩噁嗪-13-鎓)在乙醇胺側的游離胺上標記,並且隨後在去保護後,隨後用色胺酸在胺基己酸側上保護。
測定工作液製造如下:
測定緩衝液(50mM Tris-HCl,140mM NaCl,5mM KCl,1mM CaCl2,1mM MgCl2,0.01% Triton-X-100,pH 8.0;ATX溶液:ATX(人組胺酸標籤)母液(1.08mg/mL在20mM二甘胺酸中的溶液,pH為8.5,0.15M NaCl,10%甘油,0.3% CHAPS,
0.02% NaN3),用測定緩衝液稀釋至1.4-2.5 x的最終濃度。
MR121底物溶液:MR121底物母液(800μM MR121底物的DMSO溶液),用測定緩衝液稀釋至2-5 x最終濃度。
在384孔樣品板(Corning Costar #3655)中獲取測試化合物(10mM的DMSO母液,8μL),並用8μL DMSO稀釋。藉由將8μL cpd溶液轉移至下一行直至行O,來進行逐行連續稀釋。將化合物及對照溶液混合五次,並且將2μL轉移至384孔測定板(Corning Costar # 3702)。隨後,添加15μL的41.7nM ATX溶液(30nM的最終濃度),混合五次並且隨後在30℃下溫育15分鐘。添加10μL的MR121底物溶液(1μM的最終濃度),混合30次並且隨後在30℃下溫育15分鐘。隨後在1小時中每隔2分鐘量測螢光性(Perkin Elmer板:目測多模讀取器(vision multimode reader));光強度:2.5%;輸出時間:1.4秒,濾波器:Fluo_630/690nm),並且自該等讀數計算IC50值。
如本文所描述的式(I)化合物及其醫藥學上可接受的鹽或酯所具有的IC50值在0.00001μM與1000μM之間,特定化合物所具有的IC50值在0.0005μM與500μM,進一步特定的化合物所具有的IC50值在0.0005μM與50μM之間,更特定的化合物所具有的IC50值在0.0005
μM與5μM之間。已經藉由使用如上所述的酶法測定獲得了該等結果。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受的鹽可用作藥物(例如,以醫藥製劑形式)。該醫藥製劑可體內給藥,諸如口服給藥(例如,為錠劑、包衣片、糖衣丸、硬膠及軟膠膠囊、液劑、乳劑或者混懸劑形式)、經鼻給藥(例如,為噴鼻劑形式)、直腸給藥(例如,為栓劑形式)、或者局部經眼給藥(例如,為液劑、膏劑、凝膠劑或者水溶性聚合物插入物形式)。然而,給藥亦可不經腸道地實行,諸如肌內注射、靜脈內注射或者眼內給藥(例如,為無菌注射液劑形式)。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受的鹽可用醫藥學上惰性的無機或者有機助劑處理以用於生產錠劑、包衣片、糖衣丸、硬膠膠囊、注射液劑或者局部配方,可使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物,滑石、硬脂酸或其鹽類等等例如作為用於錠劑、糖衣丸及硬膠膠囊的此類助劑。
用於軟膠膠囊的合適助劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等等。
用於生產液劑及糖漿的合適助劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等等。
用於注射液劑的合適助劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等等。
用於栓劑的合適助劑為例如天然或者硬化油類、蠟、脂肪、半固體或者液體多元醇等等。
用於局部眼部配方的合適助劑為例如環糊精、甘露醇,或者本領域中已知的許多其他載劑及賦形劑。
此外,該等醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香料、用於改變滲透壓的鹽
類、緩衝劑、除臭劑或者抗氧化劑。其亦可含有其他在治療上有價值的物質。
劑量可在較寬範圍內變化,並且將當然適合於各個特定情況的個別要求。通常,在口服給藥情況下,每公斤體重約0.1mg至20mg,優選地每公斤體重約0.5mg至4mg(例如,每人約300mg)的日劑量在合適的情況下可分成可由例如相等用量組成的1-3份個別劑量。在局部給藥的情況下,該配方可含有以重量計0.001%至15%的藥物,並且可在0.1mg與25mg之間的所需劑量可以每日或每週一次劑量,或者每日多次劑量(2至4次),或者每週多次劑量的方式來給藥。然而,應當清楚,必要時可超過本文給定的上限及下限。
本發明在下文中藉由實例說明,該等實例不具有限制性。
在獲得的製備性實例為對映體混合物的情況下,可藉由本文描述的方法或者藉由熟習此項技術者所已知的方法,諸如手性層析或者結晶,來獲得純對映體。
若未以其他方式指明,則所有實例及中間物係在氮氛圍下製備。
CDI=N,N'-羰基二咪唑[CAS RN 530-62-1],DCC=N,N'-二環己基碳化二亞胺[CAS RN 538-75-0],DCM=二氯甲烷,DIPEA=二異丙基乙胺=iPr2NEt=N-乙基二異丙基胺=Huenig鹼,DMF=N,N-二甲基甲醯胺,dppf=1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵[CAS RN 12150-46-8],EtOAc=乙酸乙酯,h=小時,HATU=1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三氮唑[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽[CAS RN 148893-10-1],HOBT=1-羥基-1,2,3-苯并三氮唑[CAS RN 123333-53-9],HPLC=高效液相層析,MPLC=中壓液相層析,MS=質譜分析,NaBH3CN=氰基硼氫化鈉,NaBH(OAc)3=三乙醯氧基硼氫化鈉,NH4OAc=乙酸銨,OAc=乙
酸酯,PFA=全氟烷氧基聚合物,Ph=苯基,PYBOP=(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶并磷鎓六氟磷酸鹽[CAS RN 128625-52-5],rt=室溫,TBTU=O-苯并三氮唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽[CAS RN 125700-67-6],THF=四氫呋喃。
中間物A-1
2-[6-[4-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸
[A]2-硝基-5-哌嗪-1-基苯甲酸
將5-氯-2-硝基苯甲酸(5.0g,24.87mmol;[CAS RN 2516-95-2])及哌嗪(5.34g,62.19mmol;[CAS RN 110-85-0])在DMF(10mL)中的混合物在110℃下加熱6小時。將反應混合物冷卻至室溫,接著添加冰水(50mL)至該反應混合物中,以及在室溫下攪拌15分鐘。藉由過濾收集析出的固體,用水(3 x 50mL)洗滌,以及真空乾燥。獲得為黃色固體的標題化合物,並且將其不經進一步純化直接用於連續反應步驟(4.3g,69%)。MS:m/e=252.1[M+H]+。
[B]5-[4-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)哌嗪-1-基]-2-硝基苯甲酸
在0℃下,向2-硝基-5-哌嗪-1-基苯甲酸(4.0g,15.94mmol)在二噁烷(40mL)及10%NaHCO3水溶液(30mL)中的懸浮液中滴加9-茀基氯
甲酸甲酯(4.4g,16.73mmol;[CAS RN 28920-43-6])的二噁烷(40mL)溶液達15分鐘。將所得混合物在室溫下攪拌20小時。將粗製的反應混合物減壓濃縮,以及在水(50mL)與EtOAc(50mL)之間分配。分離有機相,以及用EtOAc(2 x 50mL)萃取水相。然後,藉由添加35%的濃HCl(2.0mL)中及水相,獲得固體沈澱物。藉由過濾收集所獲得的固體,接著用水(2 x 25mL)洗滌,以及真空乾燥。獲得為黃色固體的標題化合物,並且將其不經進一步純化直接用於連續反應步驟(4.8g,62%)。MS:m/e=474.2[M+H]+。
[C]4-[3-[[2-[(2-甲基丙-2-基)氧]-2-側氧基乙基]胺甲醯基]-4-硝基苯基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯
在氮氣氛圍下向5-[4-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)哌嗪-1-基]-2-硝基苯甲酸(4.5g,9.53mmol)的DMF(50mL)溶液中添加TBTU(5.4g,14.30mmol;[CAS RN 125700-67-6])及DIPEA(4.0mL,28.60mmol)隨後,添加2-胺基乙酸第三丁酯(1.87g,14.30mmol;[CAS RN 6456-74-2]),以及將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將冰水(50mL)加入反應物質中並且在室溫下攪拌30分鐘。藉由過濾收集析出的固體,接著用水(3x 50mL)洗滌,以及真空乾燥。獲得為淡黃色固體的標題化合物,並且將其不經進一步純化直接用於連續反應步驟(3.0g,54%)。MS:m/e=587.0[M+H]+。
[D]4-[4-胺基-3-[[2-[(2-甲基丙-2-基)氧]-2-側氧基乙基]胺甲醯基]苯基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯
在10分鐘期間向攪拌中的4-[3-[[2-[(2-甲基丙-2-基)氧]-2-側氧基乙基]胺甲醯基]-4-硝基苯基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(2.75g,4.69mmol)的乙酸(25mL)溶液中分批加入鋅粉(1.5g,23.46mmol;[CAS RN:7440-66-6]),然後在室溫下劇烈攪拌6小時。將反應混合物濾過Celite®,接著用乙酸(2 x10mL)洗滌。將濾液減壓濃縮以提供黏性液體,將該黏性液體在水(25mL)與EtOAc(25mL)之間分配。用EtOAc(2 x 25mL)萃取水相,將合併的有機相在無水Na2SO4上乾燥並且減壓濃縮。使用40% EtOAc-己烷作為溶離液,藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)純化粗製的反應產物,提供呈灰白色固體的標題化合物(1.3g,50%)。MS:m/e=557.2[M+H]+。
[E]4-[3-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯
在氮氣氛圍下,將4-[4-胺基-3-[[2-[(2-甲基丙-2-基)氧]-2-側氧基乙基]胺甲醯基]苯基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(1.2g,2.16mmol)與原甲酸三乙酯(5mL,30.1mmol;[CAS RN 122-51-0])在EtOH(5mL)中的混合物在油浴中加熱至80℃達12小時。將反應混合物冷卻至室溫並且減壓濃縮。將粗製的反應產物在水(25mL)與EtOAc(25mL)之間分配,以及用EtOAc(2 x 25mL)萃取水相。將合併的有機相在無水Na2SO4上乾燥並且減壓濃縮。使用50% EtOAc-己烷作為溶離液,藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)純化粗製的反應產物,提供呈
灰色固體的標題化合物(0.75g,61%)。MS:m/e=567.2[M+H]+。
[F]2-[6-[4-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-1;[CAS RN 269078-82-2])
向攪拌中的4-[3-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(0.6g,1.06mmol)的二噁烷(2.5mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷(10mL)溶液,以及將反應混合物在室溫下攪拌8小時。減壓移除溶劑,添加10%的NaHCO3水溶液(25mL),以及用EtOAc(3 x 25mL)萃取反應體系。然後藉由添加35%的濃HCl(0.5mL)中及水相,並且用5%甲醇的DCM溶液(3 x 25mL)萃取。將合併的有機相在無水Na2SO4上乾燥並且減壓濃縮,提供呈灰白色固體的標題化合物(0.36g,66%)。MS:m/e=511.2[M+H]+。
中間物A-2
2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸
在0℃下,在氮氣氛圍下向2-(4-側氧基-6-哌嗪-1-基喹唑啉-3-基)乙酸(5.0g,17.34mmol;[CAS RN 889958-08-1])在DCM(100mL)中的懸浮液中添加三乙胺(6.02mL,43.40mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘,隨後在0℃下緩慢添加乙酸酐(1.97mL,20.83mmol),以及將反應混合物在室溫下攪拌4小時。完成反應後,將溶劑減壓濃縮至最小體積(30mL),以及將所獲得的固體過濾並且用己烷洗滌。標題化合物呈灰白色固體分離(5.44g,95%)。MS:m/e=
331.2[M+H]+。
中間物A-3
(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-(4-氯-苯基)丙酸
[A](3R)-3-(4-氯苯基)-3-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基胺基]丙酸苄酯
在室溫下,在氮氣氛圍下向(R)-3-(4-氯苯基)-3-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基胺基]丙酸(1.0g,3.34mmol;[CAS RN 479064-93-2])的DCM(20mL)溶液中添加EDC.HCl(1.08g,5.65mmol)及HOBt(0.76g,5.65mmol)。然後,添加DIPEA(1.97mL,11.30mmol),以及將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘,之後添加苄基醇(0.49mL,4.71mmol)。攪拌16小時後,添加水(100mL)並且用DCM(2 x 100mL)萃取反應混合物。將合併的有機相用水(50mL)、飽及氯化鈉水溶液(50mL)洗滌,在無水Na2SO4上乾燥,以及減壓濃縮。使用10% EtOAc-己烷作為溶離液,藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)純化粗製的反應產物,提供呈白色固體狀的標題化合物(0.7g,54%)。MS:m/e=390.4[M+H]+。
[B](3R)-3-胺基-3-(4-氯苯基)丙酸苄酯鹽酸鹽
在0℃下,在Ar氛圍下向(R)-3-(4-氯苯基)-3-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基胺基]-丙酸苄酯(0.7g,1.80mmol)中添加HCl(15mL,4.0M的二噁烷溶液)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時,然後減壓濃縮。將所獲得的固體過濾並且用無水二乙醚洗滌。標題化合物呈白色固體狀分離(0.51g,87%),並且將其不經進一步純化直接用於連續反應步驟。MS:m/e=290.1[M+H]+。
[C](3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-(4-氯苯基)丙酸苄酯
在室溫下,在氮氣氛圍下向2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-2)(0.63g,1.91mmol)在無水DMF(10mL)中的溶液中添加EDC.HCl(0.50g,2.61mmol)及HOBt(0.35g,2.61mmol)。然後,添加DIPEA(0.91mL,5.22mmol),以及將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘,之後添加(R)-3-胺基-3-(4-氯苯基)丙酸苄酯鹽酸鹽(0.50g,1.73mmol)。攪拌16小時後,將反應混合物藉由添加至冰中猝滅,以及用冰水(3 x 30mL)、二乙醚(3 x 30mL)及己烷(2 x 30mL)洗滌沈澱物。標題化合物呈灰白色固體獲得(0.75g,65%)。MS:m/e=602.2[M+H]+。
[D](3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-(4-氯苯基)丙酸(中間物A-3)
向(R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-(4-氯苯基)丙酸苄酯(0.50g,0.83mmol)在EtOAc(40mL)中的經脫氣溶液中加入10% Pd/C(0.040g,0.038mmol),以及將反應混合物在氫氣(大氣壓力)中在室溫下攪拌4小時。使用乙醇將反應混合物濾過Celite®,將有機相真空濃縮,以及藉由用二乙醚(3 x 20mL)及DCM(1 x 30mL)洗滌來純化固體物料。標題化合物呈灰白色固體獲得(0.23g,54%),並且將其不經進一步純化直接用於連續反應步驟。MS:m/e=512.3[M+H]+。
中間物A-4
(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸
[A](3R)-3-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基胺基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-丙酸苄酯
與關於(R)-3-(4-氯苯基)-3-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基胺基]丙酸苄酯
(中間物A-3,步驟A)製備所描述的方法類似地製備標題化合物,但是用(R)-3-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基胺基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(1.0g,3.00mmol;[CAS RN 501015-19-6])替代(R)-3-(4-氯苯基)-3-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基胺基]丙酸。使用10% EtOAc-己烷作為溶離液,藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(1.11g,87%)。MS:m/e=424.2[M+H]+。
[B](3R)-3-胺基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸苄酯鹽酸鹽
與關於(R)-3-胺基-3-(4-氯苯基)丙酸苄酯鹽酸鹽(中間物A-3,步驟B)製備所描述的方法類似地製備標題化合物,但是用(R)-3-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基胺基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸苄酯(1.11g,2.62mmol)替代(R)-3-(4-氯苯基)-3-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基胺基]丙酸苄酯。標題化合物呈白色固體狀分離,並且將其不經進一步純化直接用於連續反應步驟(0.84g,89%)。MS:m/e=324.2[M+H]+。
[C](3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸苄酯
與關於(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-(4-氯苯基)丙酸苄酯(中間物A-3,步驟C)製備所描述的方法類似地製備標題化合物,但是用(3R)-3-胺基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸苄酯鹽酸鹽(0.84g,2.60mmol)替代(3R)-3-胺基-3-(4-氯苯
基)丙酸苄酯鹽酸鹽。標題化合物呈灰白色固體獲得(1.40g,77%)。MS:m/e=636.2[M+H]+。
[D](3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(中間物A-4)
與關於(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-(4-氯苯基)丙酸(中間物A-3,步驟D)製備所描述的方法類似地製備標題化合物,但是用(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸苄酯(0.70g,1.10mmol)替代(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-(4-氯苯基)丙酸苄酯。在真空濃縮有機相後,藉由用DCM(3 x 30mL)及己烷(2 x 20mL)洗滌來純化固體物料。標題化合物呈黃色固體獲得(0.30g,50%),並且將其不經進一步純化直接用於連續反應步驟。MS:m/e=546.2[M+H]+。
中間物A-5
4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯
在氮氣氛圍下,向2-[6-[4-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-1;[CAS RN 269078-82-2])(3.0g,5.88mmol)的無水DMF(30mL)溶液中添加PYBOP(3.1g,5.88
mmol;[CAS RN 128625-52-5])及DIPEA(1.23mL,7.05mmol)。隨後,添加(3,4-二氯苯基)甲胺(1.24g,7.05mmol;[CAS RN 102-49-8]),以及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加庚烷(100mL),濾出白色沈澱物,將固體物料用庚烷(50mL)洗滌並且在高真空下乾燥。標題化合物呈白色固體狀獲得,並且將其不經進一步純化直接用於連續反應步驟(2.20g,56%)。MS:m/e=670.6[M+H]+。
中間物A-6
4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基-甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯
在氮氣氛圍下,向2-[6-[4-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-1;[CAS RN 269078-82-2])(0.75g,1.47mmol)的DCM(20mL)溶液中添加TBTU(0.71g,2.21mmol;[CAS RN 125700-67-6])及DIPEA(0.77mL,4.41mmol)。隨後,添加1-(3,4-二氯苯基)-N-甲基甲胺(0.31g,1.62mmol;[CAS RN 5635-67-6]),以及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加庚烷(100mL),濾出白色沈澱物,將固體物料用庚烷(50mL)洗滌並且在高真空下乾燥。標題化合物呈白色固體狀獲得,並且將其不經進一步純化直接用於連續反應步驟(0.85g,85%)。MS:m/e=683.3[M+H]+。
中間物A-7
2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸甲酯
[A]5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酸
將5-氯-2-硝基苯甲酸(2.0g,9.95mmol;[CAS RN 2516-95-2]及1-哌嗪-1-基乙酮(6.1g,47.7mmol;[CAS RN 13889-98-0])的混合物在110℃下加熱18小時。然後,將反應混合物冷卻至室溫並且藉由添加50% NaOH(6.0mL)的水溶液將殘餘物鹼化至pH 10-12,從而將溫度保持在10℃。向該澄清溶液中添加35% HCl(1.3mL)水溶液,藉由過濾分離所形成的沈澱物,將固體物料用EtOAc(2 x 20mL)洗滌並且在高真空下乾燥。獲得為淡黃色固體的標題化合物,並且將其不經進一步純化直接用於連續反應步驟(1.5g,51%)。MS:m/e=294.1[M+H]+。
[B]2-[[5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲醯]胺基]乙酸甲酯
在氮氣氛圍下,在室溫下向5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酸(0.7g,2.39mmol)在無水DMF(10mL)中的攪拌中溶液中添加HATU(1.36g,3.58mmol;[CAS RN 148893-10-1])及DIPEA(1.7mL,9.5mmol)。攪拌30分鐘後,添加甘胺酸甲酯鹽酸鹽(0.4g,3.58mmol;[CAS RN 5680-79-5])。攪拌18小時後,將反應混合物減壓濃縮,接著添加冰水(40mL)。將所獲得的固體過濾並且真空乾燥。獲得為淡黃色固體的標題化合物,並且將其不經進一步純化直接用於連續反應步驟(0.45g,52%)。MS:m/e=364.9[M+H]+。
[C]2-[[5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-胺基苯甲醯基]胺基]乙酸甲酯
向2-[[5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲醯]胺基]乙酸甲酯(3.25g,11.09mmol)在甲醇(50mL)中的經脫氣溶液中添加10% Pd/C(0.15g,0.14mmol),並且將反應混合物在氫氣(大氣壓力)下在室溫下攪拌6小時。使用甲醇將反應混合物濾過Celite®,將有機相減壓濃縮,以及藉由用二乙醚(3 x 20mL)洗滌來純化固體物料。標題化合物呈淺棕色固體獲得,並且將其不經進一步純化直接用於連續反應步驟(2.75g,74%)。MS:m/e=335.2[M+H]+。
[D]2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸甲酯(中間物A-7)
在氮氣氛圍下,將2-[[5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-胺基苯甲醯基]胺基]乙酸甲酯(2.75g,8.23mmol)的原甲酸三乙酯(20mL,0.12mol;[CAS RN 122-51-0])溶液在油浴中加熱至140℃達36小時。將反應混合物冷卻至室溫,減壓濃縮,以及使用10%甲醇-DCM作為溶離液藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)來純化粗製品。標題化合物呈白色固體狀獲得(2.0g,71%)。MS:m/e=345.4[M+H]+。
中間物A-8
2-[6-[1-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-4-哌啶基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸
[A]2-[(5-溴代-2-硝基苯甲醯)胺基]乙酸甲酯
在氮氣氛圍下,向5-溴代-2-硝基苯甲酸(10.0g,40.6mmol;[CAS RN 6950-43-2]的攪拌中DMF(50mL)溶液中添加HATU(23g,60mmol)及DIPEA(35ml,203.2mmol)。隨後,添加甘胺酸甲酯鹽酸鹽(6.0g,48.7mmol;[CAS RN 5680-79-5]),以及將反應混合物在室溫下攪拌18小時。完成反應後,將溶劑減壓蒸發,從而提供黃色固體。添加水(25ml)並且濾出所得黃色固體,將沈澱物用水(4 x 25mL)洗滌並且減壓乾燥。獲得為淡黃色固體的標題化合物,並且將其不經進一步純化直接用於連續反應步驟(7.0g,63%)。MS:m/e=318.1[M+H]+。
[B]4-[3-[(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]-4-硝基苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯
向2-[(5-溴代-2-硝基苯甲醯)胺基]乙酸甲酯(4.0g,12.61mmol)的二噁烷(80mL)溶液中添加4-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.28g,13.88mmol;[CAS RN 286961-14-6])及仔細乾燥的K2CO3(3.91g,28.39mmol)。藉由經由氮氣鼓泡將反應混合物脫氣5分鐘,然後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷絡合物(0.922g,1.26mmol;[CAS RN 95464-05-4])。將所得反應混合物進一步脫氣5分鐘,然後在90℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫,添加EtOAc(250mL),並且用水(100mL)及NaCl飽及溶液(100mL)洗滌有機相。將有機層在無水Na2SO4上乾燥並
且減壓濃縮。使用25% EtOAc-己烷作為溶離液,藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)純化粗製的反應產物,提供呈黃色固體的標題化合物(3.5g,62%)。MS:m/e=418.2[M-H]-。
[C]4-[4-胺基-3-[(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-[3-[(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]-4-硝基苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.3g,5.48mmol)的甲醇(50mL)溶液中添加10% Pd/C(0.23g,0.22mmol),並且將反應混合物在氫氣(大氣壓力)下在室溫下攪拌3小時。使用甲醇將反應混合物濾過Celite®,以及將有機相真空濃縮。獲得為灰白色固體的粗製材料,並且將其不經進一步純化直接用於連續反應步驟(2.0g,粗製的)。MS:m/e=392.0[M+H]+。
[D]4-[3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-[4-胺基-3-[(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.5g,1.27mmol)的甲醇(20mL)溶液中添加原甲酸三乙酯(2mL,12.0mmol;[CAS RN 122-51-0]),並且將反應混合物在氮氣氛圍下在油浴中加熱至80℃達24小時。將反應混合物冷卻至室溫,減壓濃縮,以及使用60% EtOAc-己烷作為溶離液藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)來純化粗製的反應產物。標題化合物呈黏性
固體獲得(0.30g,78%,以2步驟製得)。MS:m/e=401.7[M+H]+。
[E]2-[6-(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸
向4-[3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.0g,12.46mmol)的THF(25mL)溶液中添加LiOH.H2O(0.79g,18.70mmol;[CAS RN 1310-66-3])在水(2.5ml)中的水溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時後,將溶劑減壓蒸發。向該粗製的反應產物中添加水(20mL),藉由添加1N HCl(pH為大約4)酸化水相部分,以及用5% MeOH的DCM(3x 25mL)溶液萃取水相。將合併的有機相在無水Na2SO4上乾燥並且減壓濃縮。標題化合物呈灰白色固體獲得(4.0g,83%)。MS:m/e=387.7[M+H]+。
[F]2-[6-[1-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-4-哌啶基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-8)
向2-[6-(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(1.5g,3.87mmol)的二噁烷(15mL)溶液中添加4M HCl的二噁烷(15mL)溶液,並且將反應混合物在室溫下攪拌12小時。將溶劑減壓蒸發,以及用二噁烷(30mL)及10% NaHCO3水溶液(30mL)重新溶解該中間物。添加9-茀基甲基氯甲酸酯(1.69g,6.53mmol;[CAS RN 28920-43-6]),以及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將粗製的反應混合物減壓濃縮,以及在水(50mL)與EtOAc(50mL)之間分配。分離有機相,以及用EtOAc(2 x 50mL)萃取水相。然後藉由添加25%的HCl
(pH為大約3)酸化水相,並且用DCM(3 x 50mL)萃取。將合併的有機相在無水Na2SO4上乾燥並且減壓濃縮。標題化合物呈灰白色固體獲得(0.61g,31%)。MS:m/e=510.2[M+H]+。
中間物A-9
N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-(4-側氧基-6-哌啶-4-基喹唑啉-3-基)乙醯胺
在氮氣氛圍下,向2-[6-[1-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-4-哌啶基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-8)(0.40g,0.79mmol)的DCM(8mL)溶液中添加TBTU(0.38g,1.18mmol;[CAS RN 125700-67-6])及DIPEA(0.41mL,2.36mmol)。隨後,添加2-氯-4-(甲基胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽(實例56,步驟A)(0.17g,0.79mmol),以及將反應混合物在室溫下攪拌18小時。添加甲胺溶液(4.5mL,3.40g,36.1mmol;33重量%的EtOH溶液;[CAS RN 74-89-5]),並且在室溫下繼續攪拌隔夜。將粗製的反應混合物減壓濃縮,在二噁烷(5mL)中重新溶解,以及用4M HCl的二噁烷(20mL)溶液處理。將白色沈澱物濾出,用TBME(40mL)洗滌,以及在高真空下乾燥。標題化合物呈白色固體狀獲得,並且將其不經進一步純化直接用於連續反應步驟(0.38g,98%)。MS:m/e=450.2[M+H]+。
實例1
(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-(4-氯苯基)-N-甲基丙醯胺
合成按流程進行。試劑溶液A含有(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-(4-氯苯基)丙酸(中間物A-3)(10.2mg,0.020mmol)、TBTU(12.8mg,0.040mmol;[CAS RN 125700-67-6])以及DIPEA(7.0μl,0.040mmol)的DMF(280μl)溶液,而試劑溶液B含有甲胺(100μl,0.80mmol;8.0M的乙醇溶液;[CAS RN 74-89-5])的DMF(300μl)溶液。經由Gilson LH 215自動進樣器將該兩種試劑溶液注入(每一溶液各300μL)反應器進樣環管(各300μL,Gilson 819)。然後,將該兩種試劑料流在T型接頭連接器處混合,並且將該試劑混合物在10ml PFA管式反應器螺旋管中於100℃下加熱10分鐘。藉由製備性HPLC(C18逆相,乙腈/水(0.05%三乙胺)=2:98至98:2)在線純化粗製品料流,以得到呈淡黃色固體的標題化合物(3.1mg,30%)。MS:m/e=525.3[M+H]+。
實例2至8
根據關於實例1所描述的方法,用(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-(4-氯苯基)丙酸(中間物A-3)及(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(中間物A-4)及表1中所指示的相應胺中間物製備其他實例。結果彙總於表1中並且包含實例2至8。
實例9
(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-N-甲基-3-(4-硝基苯基)丙醯胺
[A](3R)-N-[3-(甲基胺基)-1-(4-硝基苯基)-3-側氧基丙基]胺基甲酸第三丁酯
在室溫下,在氮氣氛圍下向3-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基胺基]-3-(4-硝基苯基)丙酸(0.25g,0.80mmol;[CAS RN 500770-85-4])在無水DCM(20mL)中之溶液中添加EDC.HCl(0.23g,1.20mmol)及HOBt(0.16g,1.20mmol)。然後,添加三乙胺(0.33mL,2.40mmol)並且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘,接著添加甲胺(0.5mL,1.00mmol;2.0M的THF溶液;[CAS RN 74-89-5])。攪拌16小時後,藉由添加水(20mL)猝滅反應混合物,並且用DCM(3 x 50mL)萃取水相。將合併的有機相在Na2SO4上乾燥並且減壓濃縮。使用2%甲醇-DCM作為溶離液,藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(0.20g,77%)。MS:m/e=324.3[M+H]+。
[B](3R)-3-胺基-N-甲基-3-(4-硝基苯基)丙醯胺鹽酸鹽
在0℃下,在Ar氛圍下向(3R)-N-[3-(甲基胺基)-1-(4-硝基苯基)-3-側氧基丙基]胺基甲酸第三丁酯(0.20g,0.62mmol)中添加HCl(5mL,4.0M的二噁烷溶液)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時,然後減壓濃縮。將所獲得的固體過濾並且用無水二乙醚洗滌。標題化合物呈易潮的黃色黏性液體狀分離(0.14g,87%),並且將其不經進一步純化直接用於連續反應步驟。MS:m/e=224.2[M+H]+。
[C](3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-N-甲基-3-(4-硝基苯基)丙醯胺
在室溫下,在氮氣氛圍下向2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-2)(0.20g,0.60mmol)在無水DMF(5mL)中之溶液中添加EDC.HCl(0.17g,0.90mmol)及HOBt(0.12g,0.90mmol)。然後,添加DIPEA(0.31mL,1.81mmol),並且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘,之後添加(3R)-3-胺基-N-甲基-3-(4-硝基苯基)丙醯胺鹽酸鹽(0.14g,0.60mmol)。攪拌16小時後,藉由添加至冰來猝滅反應混合物,並且用DCM(2 x 30mL)萃取水相。將合併的有機相用水(2 x 10mL)、飽及氯化鈉水溶液(10mL)洗滌,經無水Na2SO4乾燥,以及減壓濃縮。用20%DCM-正戊烷研磨粗製的反應產物,獲得沈澱物,將沈澱物用DCM進一步洗滌。標題化合物呈灰白色固體狀獲得(0.095g,30%)。MS:m/e=536.2[M+H]+。
實例10
2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氯苯基)甲基]乙醯胺
在氮氣氛圍下,向2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-2)(11.9mg,0.036mmol)在無水DMF(1mL)中的溶液中添加TBTU(17.3mg,0.054mmol;[CAS RN 125700-67-6])及
DIPEA(50mL,0.29mmol)。然後,添加(4-氯苯基)甲胺(6.1mg,0.043mmol;[CAS RN 104-86-9]),以及藉由微波輻射將反應混合物加熱至100℃達15分鐘。添加水(1mL),以及藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來純化粗製的反應產物。標題化合物呈白色固體狀獲得(1.8mg,11%)。MS:m/e=454.2[M+H]+。
實例11至27
根據關於實例10的合成所描述的方法,從2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-2)及表2中指示的相應胺中間物來製備其他實例。或者,醯胺形成反應可如實例1((3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-(4-氯苯基)-N-甲基丙醯胺)中所描述的按流程進行。結果彙總於表2中並且包含實例11至27。
實例28
2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氰基-3-氟苯基)甲基]乙醯胺
在氮氣氛圍下向2-[6-[4-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-1;[CAS RN 269078-82-2])(50mg,0.098mmol)在無水DCM(2mL)中的溶液中添加TBTU(47.2mg,0.15mmol;[CAS RN 125700-67-6])及DIPEA(50μL,0.29mmol)。然後添加4-(胺基甲基)-2-氟苯甲腈(20.1mg,0.11mmol;[CAS RN 368426-73-7]),以及將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。添加甲胺溶液(2mL,16.0mmol;8.0M的乙醇溶液;[CAS RN 74-89-5])並且在室溫
下繼續攪拌隔夜。將粗製的反應混合物減壓濃縮並且在無水DMF(2mL)中重新溶解。添加DIPEA(50μL,0.29mmol)及乙醯氯(7.0μL,0.098mmol;[CAS RN 368426-73-7]),並且將反應混合物在室溫下在氮氣氛圍中攪拌2小時。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(19mg,42%)。MS:m/e=463.3[M+H]+。
實例29至51
根據關於實例28的合成所描述的方法,從2-[6-[4-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-1)及表3中所指示的相應胺中間物來製備其他實例。結果彙總於表3中並且包含實例29至51。
實例52
3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-(3,4-二氯苯基)-N-甲基丙醯胺
在氮氣氛圍下向2-[6-[4-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-1;[CAS RN 269078-82-2])(40mg,0.078mmol)在無水DCM(2mL)中的溶液中添加TBTU(37.7mg,0.12mmol;[CAS RN 125700-67-6])及DIPEA(41μL,0.24mmol)。然後添加3-胺基-3-(3,4-二氯苯基)丙酸乙酯(24.6mg,0.094mmol;[CAS RN 380842-80-8]),並且將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。添加甲胺溶液(2mL,16.0mmol;8.0M的乙醇溶液;[CAS RN 74-89-5])並且在室溫下繼續攪拌隔夜。將粗製的反應混合物減壓濃縮並且在DMF(2mL)中重新溶解。添加DIPEA(41μL,0.24mmol)及乙醯氯(5.6μL,0.078mmol;[CAS RN 368426-73-7]),並且將反應混合物在室溫下在氮氣氛圍中攪拌2小時。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(8.4mg,19%)。MS:m/e=559.3[M+H]+。
實例53
3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]-[(3,4-二氯苯基)甲基]胺基]丙酸甲酯
在氮氣氛圍下向2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-2)(41.6mg,0.13mmol)在無水DCM(1.5mL)中的溶液中添加HATU(71.8mg,0.19mmol)及DIPEA(66μL,0.38mmol)。然後添加3-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]丙酸甲酯(33mg,0.13mmol;[CAS RN 4020-24-0]),並且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液(10mL)猝滅反應混合物,並且用DCM(3 x
10mL)萃取水相。將合併的有機相在MgSO4上乾燥並且減壓濃縮。藉由MPLC(20g SiO2,Telos-筒)用0至3%甲醇-DCM梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(35mg,48%)。MS:574.4(M+H)+。
實例54
3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]-[(3,4-二氯苯基)甲基]胺基]丙酸
向3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]-[(3,4-二氯苯基)甲基]胺基]丙酸甲酯(實例53)(26mg,0.045mmol)在THF-水(0.5mL:1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(47.2mg,0.15mmol)並且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮,添加1M HCl(5mL),並且用DCM(3 x 10mL)萃取水相。將合併的有機相在MgSO4上乾燥並且減壓濃縮。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(9.5mg,38%)。MS:m/e=558.4[M-H]-。
實例55
3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]-[(3,4-二氯苯基)甲基]胺基]-N-甲基丙醯胺
與關於製備3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]
乙醯基]胺基]-3-(3,4-二氯苯基)-N-甲基丙醯胺(實例52)所描述的方法類似,但是用3-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]丙酸甲酯([CAS RN 4020-24-0])替代3-胺基-3-(3,4-二氯苯基)丙酸乙酯。完成反應後,藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液(10mL)猝滅反應混合物,並且用DCM(3 x 10mL)萃取水相。將合併的有機相在MgSO4上乾燥並且減壓濃縮。藉由MPLC(20g SiO2,Telos-筒)用0至3%甲醇-DCM梯度溶離來進行純化,提供呈淺橙色固體的標題化合物(47mg,84%)。MS:573.2(M+H)+。
實例56
2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺
[A]2-氯-4-(甲基胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽
在30分鐘內,在0℃下向4-(溴甲基)-2-氯苯甲腈(3.04g,13.2mmol;[CAS RN 83311-25-5])中滴加甲胺溶液(20mL,40.0mmol;2.0M的THF溶液;[CAS RN 74-89-5])。使粗製的反應混合物升溫至室溫,並且繼續攪拌10分鐘。將沈澱物濾出,用THF(50mL)洗滌,並且將濾液減壓濃縮。添加1M NaOH溶液(50mL)並且用DCM(3 x 50mL)萃取水相。將合併的有機相在MgSO4上乾燥並且減壓濃縮。將粗製的反應產物溶於二噁烷(50mL)中並且用4M HCl的二噁烷(20mL)溶液處理。將白色沈澱物濾出,用TBME(40mL)洗滌,並且在高
真空下乾燥。獲得呈白色固體狀的標題化合物(1.33g,46%)。MS:m/e=181.1[M+H]+。
[B]2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺
與關於製備2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氰基-3-氟苯基)甲基]乙醯胺(實例28)所描述的方法類似,但是用2-氯-4-(甲基胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽替代4-(胺基甲基)-2-氟苯甲腈。完成反應後,藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液(10mL)猝滅反應混合物,並且用DCM(3 x 10mL)萃取水相。將合併的有機相在MgSO4上乾燥並且減壓濃縮。藉由MPLC(20g SiO2,Telos-筒)用0至5%甲醇-DCM梯度溶離來進行純化,提供呈無色油的標題化合物(36mg,75%)。MS:492.2(M+H)+。
實例57
2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氯-3-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺
[A]2-氯-5-(甲基胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽
向2-氯-5-甲基苯甲腈(1.0g,6.6mmol;[CAS RN 4387-32-0])的
四氯化碳(40mL)溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(1.17g,6.6mmol)及過氧化苯甲醯(8.0mg,0.033mmol)。將反應混合物加熱至回流並且使用螢光燈(λ=365nm)輻射4小時。將沈澱物濾出並且將濾液減壓濃縮。在30分鐘內,在0℃下向粗製的反應產物中滴加甲胺溶液(20mL,40.0mmol;2.0M的THF溶液;[CAS RN 74-89-5])。使粗製的反應混合物升溫至室溫,並且繼續攪拌10分鐘。將沈澱物濾出,用THF(50mL)洗滌,並且將濾液減壓濃縮。添加1M NaOH溶液(40mL)並且用DCM(3 x 40mL)萃取水相。將合併的有機相在MgSO4上乾燥並且減壓濃縮。將粗製的反應產物溶於二噁烷(30mL)中並且用4M HCl的二噁烷(10mL)溶液處理。將白色沈澱物濾出,用TBME(30mL)洗滌,並且在高真空下乾燥。獲得呈白色固體狀的標題化合物(0.75g,52%)。MS:m/e=181.9[M+H]+。
[B]2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氯-3-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺
與關於製備2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氰基-3-氟苯基)甲基]乙醯胺(實例28)所描述的方法類似,但是用2-氯-5-(甲基胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽替代4-(胺基甲基)-2-氟苯甲腈。完成反應後,藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液(10mL)猝滅反應混合物,並且用DCM(3 x 10mL)萃取水相。將合併的有機相在MgSO4上乾燥並且減壓濃縮。藉由MPLC(20g SiO2,Telos-筒)用0至5%甲醇-DCM梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(22mg,46%)。MS:492.2(M+H)+。
實例58
2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氰基-3,5-二氟苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺
[A]2,6-二氟-4-(甲基胺基甲基)苯甲腈
向2,6-二氟-4-甲醯基苯甲腈(0.10g,0.60mmol;[CAS RN 433939-88-9])的甲醇(2mL)溶液中添加甲胺鹽酸鹽(40mg,0.60mmol;[CAS RN 593-51-1])及乙酸(3.5μL,0.060mmol)。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘後,在10分鐘內分批添加氰基硼氫化鈉(57mg,0.90mmol;[CAS RN 25895-60-7])。繼續攪拌反應混合物40分鐘,然後將反應混合物減壓濃縮。添加1M NaOH溶液(50mL)並且用DCM(3 x 40mL)萃取水相。將合併的有機相在MgSO4上乾燥並且減壓濃縮。粗製的反應產物呈無色油獲得,並且將其不經進一步純化直接用於連續反應步驟(7mg,6%)。MS:m/e=183.1[M+H]+。
[B]2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氰基-3,5-二氟苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺
在氮氣氛圍下向2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-2)(11.9mg,0.036mmol)在無水DCM(1.5mL)中的溶液中添加HATU(20.5mg,0.054mmol)及DIPEA(19μL,0.11
mmol)。然後,添加2,6-二氟-4-(甲基胺基甲基)苯甲腈(7mg,0.038mmol),並且將反應混合物在室溫下攪拌12小時。添加DCM(2mL)及碳酸氫鈉飽和水溶液(5mL),並且用DCM(3 x 10mL)萃取水相。將合併的有機相在MgSO4上乾燥並且減壓濃縮。藉由製備性TLC(Merck公司的二氧化矽TLC玻璃板,20×20cm)用甲苯-丙酮-甲醇(5:5:1)的混合物溶離來進行純化,提供呈淡黃色固體的標題化合物(7mg,37%)。MS:m/e=495.3[M+H]+。
實例59
N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(3-甲基丁醯基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺
向4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間物A-5)(15mg,0.022mmol)在無水DMF(1mL)中的溶液中添加甲胺溶液(2mL,16.0mmol;8.0M的乙醇溶液;[CAS RN 74-89-5])並且在室溫下繼續攪拌隔夜。將粗製的反應混合物減壓濃縮並且在DMF(1mL)中重新溶解。添加三乙胺(30μL,0.22mmol)及3-甲基丁醯氯(5.2mg,0.043mmol;[CAS RN 108-12-3]),並且將反應混合物在室溫下在氮氣氛圍中攪拌隔夜。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(3.6mg,32%)。MS:m/e=530.3[M+H]+。
實例60至69
根據關於實例59的合成所描述的方法,從4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)
甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間物A-5)及4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基-甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間物A-6)以及表4中所指示的相應羧酸醯氯來製備其他實例。結果彙總於表4中並且包含實例60至69。
實例70
2-[6-[4-(3-胺基氧雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺
向4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間物A-5)(30mg,0.044mmol)在無水DMF(1mL)中的溶液中添加甲胺溶液(2mL,16.0mmol;8.0M的乙醇溶液;[CAS RN 74-89-5])並且在室溫下繼續攪拌隔夜。將粗製的反應混合物減壓濃縮並且在THF(2mL)中重新溶解。在氮氣氛圍下向該溶液中添加PYBOP(28.6mg,0.055mmol;[CAS RN 128625-52-5])及DIPEA(12μL,0.066mmol)。然後,添加3-胺基氧雜環丁烷-3-甲酸(6.4mg,0.055mmol;[CAS RN 138650-24-5]),並且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈無色油的標題化合物(2.6mg,11%)。MS:m/e=545.3[M+H]+。
實例71至81
根據關於實例70的合成所描述的方法,從4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間物A-5)及4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基-甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間物A-6)以及表5中所指示的相應羧酸來製備其他實例。結果彙總於表5中並且包含實例71至81。
實例82
4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]-N-丙-2-基哌嗪-1-甲醯胺
向4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間物A-5)(30mg,0.044mmol)在無水DMF(1mL)中的溶液中添加甲胺溶液(2mL,16.0mmol;8.0M的乙醇溶液;[CAS RN 74-89-5])並且在室溫下繼續攪拌隔夜。將粗製的反應混合物減壓濃縮並且在無水THF(2mL)中重新溶解。在氮氣氛圍下向此溶液中添加異氰酸異丙酯(2-isocyanatopropane)(4.7mg,0.055mmol;[CAS RN 1795-48-8]),並且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(5.7mg,25%)。MS:m/e=531.2[M+H]+。
實例83至87
根據關於實例82的合成所描述的方法,從4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間物A-5)及表6中所指示的相應異腈來製備其他實例。結果彙總於表6中並且包含實例83至87。
實例88
N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-(4-甲基磺醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺
向4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間物A-5)(15mg,0.022mmol)在無水DMF(1mL)中的溶液中添加甲胺溶液(2mL,16.0mmol;8.0M的乙醇溶液;[CAS RN 74-89-5])並且在室溫下繼續攪拌隔夜。將粗製的反應混合物減壓濃縮並且在無水DMF(1mL)中重新溶解。添加三乙胺(30μL,0.22mmol)及甲烷磺醯氯(4.9mg,0.088mmol;[CAS RN 124-63-0]),並且將反應混合物在室溫下在氮氣氛圍中攪拌隔夜。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(5.6mg,50%)。MS:m/e=524.2[M+H]+。
實例89至92
根據關於實例88的合成所描述的方法,從4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間物A-5)及4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基-甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間物A-6)以及表7中所指示的相應磺醯氯來製備其他實例。結果彙總於表7中並且包含實例89至92。
實例93
2-[4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-基]乙酸甲酯
向4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間物A-5)(58mg,0.085
mmol)在無水DMF(1mL)中的溶液中添加甲胺溶液(2mL,16.0mmol;8.0M的乙醇溶液;[CAS RN 74-89-5])並且在室溫下繼續攪拌隔夜。將粗製的反應混合物減壓濃縮並且在無水THF(4mL)中重新溶解。向此溶液中添加NaH(6.8mg,0.17mmol;以60%分散在礦物油中),並且將反應混合物在室溫下攪拌。45分鐘後,添加2-溴乙酸甲酯(19.5mg,0.13mmol;[CAS RN 96-32-2]),並且將反應混合物在室溫下繼續攪拌隔夜。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(4.6mg,10%)。MS:m/e=518.2[M+H]+。
實例94
N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺
向4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間物A-5)(30mg,0.044mmol)在無水DMF(1mL)中的溶液中添加甲胺溶液(2mL,16.0mmol;8.0M的乙醇溶液;[CAS RN 74-89-5])並且在室溫下繼續攪拌隔夜。將粗製的反應混合物減壓濃縮並且在無水THF(2mL)中重新溶解。在氮氣氛圍下向此溶液中添加2-羥乙醛(4.0mg,0.066mmol;[CAS RN 141-46-8])及乙酸(4μL,0.066mmol),並且將反應混合物在室溫下攪拌。45分鐘後,添加氰基硼氫化鈉(4.1mg,0.066mmol;[CAS RN 25895-60-7]),並且將反應混合物在室溫下繼續攪拌隔夜。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(2.5mg,12%)。MS:m/e=490.2[M+H]+。
實例95至103
根據關於實例94的合成所描述的方法,從4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間物A-5)及表8中所指示的相應醛來製備其他實例。結果彙總於表8中並且包含實例95至103。
實例104
2-[6-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺
向4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基-甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間物A-6)(37mg,0.054mmol)在無水DMF(1mL)中的溶液中添加甲胺溶液(2mL,16.0
mmol;8.0M的乙醇溶液;[CAS RN 74-89-6])並且在室溫下繼續攪拌隔夜。將粗製的反應混合物減壓濃縮並且在乙腈(1.5mL)中重新溶解。向此溶液中添加溴甲基環丙烷(11.0mg,0.081mmol;[CAS RN 7051-34-5])及碳酸鉀(30mg,0.22mmol),並且將反應混合物在微波輻射下加熱至120℃達15分鐘。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(2.1mg,8%)。MS:m/e=514.3[M+H]+。
實例105及106
根據關於實例104的合成所描述的方法,從4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基-甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間物A-6)及表9中所指示的相應烷基溴來製備其他實例。結果彙總於表9中並且包含實例105及106。
實例107
N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-[6-[4-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺
向4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基-甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間物A-6)(37mg,0.054mmol)在無水DMF(1mL)中的溶液中添加甲胺溶液(2mL,16.0mmol;8.0M的乙醇溶液;[CAS RN 74-89-6])並且在室溫下繼續攪拌隔夜。將粗製的反應混合物減壓濃縮並且在無水DMF(1.5mL)中重新溶解。向此溶液中添加DIPEA(38μL,0.22mmol)及2-氯-N-甲基乙醯胺(11.6mg,0.11mmol;[CAS RN 96-30-0]),並且將反應混合物在微波輻射下加熱至100℃達10分鐘。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(16.4mg,57%)。MS:m/e=531.3[M+H]+。
實例108至112
根據關於實例107的合成所描述的方法,從4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基-甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間物A-6)及表10中所指示的相應烷基氯來製備其他實例。結果彙總於表10中並且包含實例108至112。
實例113
N-[(2-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[4-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺
在氮氣氛圍下向2-[6-[4-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)哌嗪-1-基]-4-側
氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-1;[CAS RN 269078-82-2])(50mg,0.098mmol)在無水DCM(2mL)中的溶液中添加TBTU(47.2mg,0.15mmol;[CAS RN 125700-67-6])及DIPEA(50μL,0.29mmol)。然後添加4-(胺基甲基)-3-氯苯甲腈(20.4mg,0.12mmol;[CAS RN 202521-97-9]),並且將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。添加甲胺溶液(2mL,16.0mmol;8.0M的乙醇溶液;[CAS RN 74-89-5])並且在室溫下繼續攪拌隔夜。將粗製的反應混合物減壓濃縮並且在無水DMF(2mL)中重新溶解。向此溶液中添加DIPEA(50μL,0.29mmol)、TBTU(47.2mg,0.15mmol;[CAS RN 125700-67-6])及氧雜環丁烷-3-甲酸(7.0μL,0.098mmol;[CAS RN 114012-41-8]),並且將反應混合物在室溫下在氮氣氛圍中攪拌2小時。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈淺棕色固體的標題化合物(20mg,39%)。MS:m/e=521.3[M+H]+。
實例114
N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[4-(氧雜環戊烷-3-基甲基)哌嗪-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺
在氮氣氛圍下向2-[6-[4-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-1;[CAS RN 269078-82-2])(50mg,0.098mmol)在無水DCM(2mL)中的溶液中添加TBTU(47.2mg,0.15mmol;[CAS RN 125700-67-6])及DIPEA(50μL,0.29mmol)。然後,添加2-氯-4-(甲基胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽(26.7mg,0.12mmol;實例56,步驟A),並且將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。添加甲胺溶液(2mL,16.0mmol;8.0M的乙醇溶液;[CAS RN 74-89-5])並且在室
溫下繼續攪拌隔夜。將粗製的反應混合物減壓濃縮並且在甲醇(2mL)中重新溶解。在氮氣氛圍下向此溶液中添加四氫呋喃-3-甲醛(27μL,29.4mg,0.15mmol;50重量%的水溶液;[CAS RN 79710-86-4])及乙酸(9μL,0.15mmol),並且將該反應混合物在室溫下攪拌。45分鐘後,添加氰基硼氫化鈉(9.2mg,0.15mmol;[CAS RN 25895-60-7]),並且將反應混合物在室溫下繼續攪拌隔夜。將粗製的反應混合物減壓濃縮,添加碳酸氫鈉飽和水溶液(20mL),並且用DCM(3 x 20mL)萃取水相。將合併的有機相在MgSO4上乾燥並且減壓濃縮。藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)用0至4%的甲醇-DCM梯度溶離來進行純化,並且從甲醇結晶以提供呈白色固體狀的標題化合物(25mg,48%)。MS:m/e=535.4[M+H]+。
實例115
N-[(4-氯-3-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[4-(氧雜環戊烷-3-基甲基)哌嗪-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺
與關於製備N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[4-(氧雜環戊烷-3-基甲基)哌嗪-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺(實例114)所描述的方法類似,但是用2-氯-5-(甲基胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽替代2-氯-4-(甲基胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽(實例57,步驟A)。藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)用0至4%的甲醇-DCM梯度溶離來進行純化,提供呈無色油的標題化合物(26mg,50%)。MS:m/e=535.3[M+H]+。
實例116
2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲
基]-N-乙基乙醯胺
[A]N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙胺鹽酸鹽
在氮氣氛圍下向3,4-二氯苯甲醛(1.0g,5.71mmol;[CAS RN 6287-38-3])及乙胺(5.71mL,11.4mmol;2.0M的THF溶液;[CAS RN 75-04-7])的異丙醇(12mL)溶液中添加乙酸(0.34mL,5.71mmol),並且將反應混合物在室溫下攪拌。45分鐘後,添加氰基硼氫化鈉(0.72,5.71mmol;[CAS RN 25895-60-7]),並且將反應混合物在室溫下繼續攪拌隔夜。將粗製的反應混合物減壓濃縮,添加EtOAc(50mL),並且用0.1M HCl(3 x 20mL)的水溶液萃取有機相。合併水相在加入固體NaOH後被設置為pH 14,並且用EtOAc(3 x 100mL)萃取該水相。將合併的有機相在MgSO4上乾燥並且減壓濃縮。將粗製的反應產物溶於二噁烷(50mL)中並且用4M HCl的二噁烷(20mL)溶液處理。將白色沈澱物濾出,用TBME(30mL)洗滌,並且在高真空下乾燥。獲得呈白色固體狀的標題化合物(0.95g,69%)。MS:m/e=204.0[M+H]+。
[B]2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-乙基-乙醯胺
在氮氣氛圍下向2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸甲酯(中間物A-7)(50mg,0.15mmol)及N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙胺鹽酸鹽(38.1mg,0.16mmol)在無水THF(2mL)中的混懸液中添加雙(三甲基鋁)-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷加合物(44.7mg,0.17mmol;[CAS RN 137203-34-0]),並且將反應混合物在微波輻射下加熱至130℃達1小時。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(7.6mg,10%)。MS:m/e=516.3[M+H]+。
實例117
2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-丙-2-基乙醯胺
[A]N-[(3,4-二氯苯基)甲基]丙-2-胺鹽酸鹽
與關於製備N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙胺鹽酸鹽(實例116,步驟A)所描述的方法類似,但是用2-丙胺([CAS RN 75-31-0])替代乙胺。獲得呈白色固體狀的標題化合物(1.10g,73%)。MS:m/e=218.1[M+H]+。
[B]2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-異丙基-乙醯胺
與關於製備2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-乙基-乙醯胺(實例116,步驟B)所描述的方法類似,但是用N-[(3,4-二氯苯基)甲基]丙-2-胺鹽酸鹽替代N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙胺鹽酸鹽。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(7.9mg,10%)。MS:m/e=530.3[M+H]+。
實例118
2-[6-(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺
在氮氣氛圍下向2-[6-[4-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(如US2010/0069307A1第12頁所描述地製備;[CAS RN 1217190-17-2])(50mg,0.095mmol)在無水DMF(0.5mL)中的溶液中添加TBTU(45.9mg,0.14mmol;[CAS RN 125700-67-6])及DIPEA(50mL,0.29mmol)。然後,添加(3,4-二氯苯基)甲胺(20.1mg,0.11mmol;[CAS RN 102-49-8]),並且將反應混合物在室溫下攪拌5小時。添加甲胺溶液(60μL,0.48mmol;8.0M的乙醇溶液;[CAS RN 74-89-5])並且在室溫下繼續攪拌隔夜。將粗製的反應混合物減壓濃縮並且再溶解在無水DMF(0.5mL)中。添加DIPEA(50μL,0.29mmol)及乙醯氯(34μL,0.48mmol;[CAS RN 368426-73-7]),並且將反應混合物在室溫下在氮氣氛圍中攪拌16小時。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈淡黃固
體的標題化合物(17.7mg,37%)。MS:m/e=463.3[M+H]+。
實例119至127
根據關於實例118的合成所描述的方法,從2-[6-[4-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(如US2010/0069307A1第12頁中所描述地製備;[CAS RN 1217190-17-2])及2-[6-[1-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-4-哌啶基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-8)以及表11中所指示的相應胺中間物來製備其他實例。結果彙總於表11中並且包含實例119至127。
實例128
2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-N-甲基乙醯胺
[A]1-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-甲基-甲胺
向4-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.30g,1.34mmol;[CAS RN 886499-59-8])的甲醇(3mL)溶液中添加甲胺(0.22mL,0.16g,1.74mmol;33重量%的EtOH溶液;[CAS RN 74-89-5])及乙酸(0.10mL,1.74mmol)。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘後,在10分鐘內分批添加氰基硼氫化鈉(86mg,2.61mmol;[CAS RN 25895-60-7])。繼續攪拌反應混合物40分鐘,然後將反應混合物減壓濃縮。添加1M NaOH溶液(50mL)並且用DCM(3 x 50mL)萃取水相。將合併的有機相在MgSO4上乾燥並且減壓濃縮。粗製的反應產物呈無色油獲得,並且將其不經進一步純化直接用於連續反應步驟(70mg,,22%)。MS:m/e=240.1[M+H]+。
[B]2-[6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-N-甲基-乙醯胺
與關於製備2-[6-(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺(實例118)所描述的方法類
似,但是分別用2-[6-[1-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-4-哌啶基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-8)替代2-[6-[4-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸及用1-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-甲基-甲胺替代(3,4-二氯苯基)甲胺。藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)用0至3%的甲醇-DCM梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(38mg,73%)。MS:m/e=551.2[M+H]+。
實例129
N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[4-(氧雜環戊烷-3-基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺
在氮氣氛圍下向2-[6-[4-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(如US2010/0069307A1第12頁所描述的製備;[CAS RN 1217190-17-2])(50mg,0.095mmol)在無水DMF(0.5mL)中的溶液中添加TBTU(45.9mg,0.14mmol;[CAS RN 125700-67-6])及DIPEA(50μL,0.29mmol)。然後,添加2-氯-4-(甲基胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽(23.9mg,0.11mmol;實例56,步驟A),並且將反應混合物在室溫下攪拌5小時。添加甲胺溶液(60μL,0.48mmol;8.0M的乙醇溶液;[CAS RN 74-89-5])並且在室溫下繼續攪拌隔夜。將粗製的反應混合物減壓濃縮並且在甲醇(2mL)中重新溶解。在氮氣氛圍下向此溶液中添加四氫呋喃-3-甲醛(27μL,29.4mg,0.15mmol;50重量%的水溶液;[CAS RN 79710-86-4])及乙酸(9μL,0.15mmol),並且將該反應混合物在室溫下攪拌。45分鐘後,添加氰基硼氫化鈉(9.2mg,0.15mmol;[CAS RN 25895-60-7]),並且將反應混合
物在室溫下繼續攪拌隔夜。將粗製的反應混合物減壓濃縮,添加碳酸氫鈉飽和水溶液(20mL),並且用DCM(3 x 20mL)萃取水相。將合併的有機相在MgSO4上乾燥並且減壓濃縮。藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)用0至5%的甲醇-DCM梯度溶離來進行純化,提供呈無色油的標題化合物(19mg,36%)。MS:m/e=549.3[M+H]+。
實例130
N-[(4-氯-3-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[4-(氧雜環戊烷-3-基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺
與關於製備N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[4-(四氫呋喃-3-基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺(實例129)所描述的方法類似,但是用2-氯-5-(甲基胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽替代2-氯-4-(甲基胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽(實例57,步驟A)。藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)用0至5%的甲醇-DCM梯度溶離來進行純化,提供呈無色油的標題化合物(31mg,60%)。MS:m/e=549.4[M+H]+。
實例131
N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺
在氮氣氛圍下向N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-(4-側氧基-6-哌啶-4-基喹唑啉-3-基)乙醯胺(中間物A-9)(27mg,0.056mmol)在無水DMF(1.5mL)的溶液中添加TBTU(27mg,0.083mmol;[CAS
RN 125700-67-6])及DIPEA(50mL,0.29mmol)然後,添加2-羥基乙酸(5.1mg,0.067mmol;[CAS RN 79-14-1]),並且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(10.7mg,38%)。MS:m/e=508.3[M+H]+。
實例132至142
根據關於實例131的合成所描述的方法,從N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-(4-側氧基-6-哌啶-4-基喹唑啉-3-基)乙醯胺(中間物A-9)及表12中所指示的相應羧酸來製備其他實例。結果彙總於表12中並且包含實例132至142。
實例143
N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[1-(氧雜環戊烷-3-基甲基)哌啶-4-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺
與關於製備N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[4-(四氫呋喃-3-基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺(實例129)所描述的方法類似,但是用2-[6-[1-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-4-哌啶基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-8)替代2-[6-[4-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈無色油的標題化合物(14.2mg,28%)。MS:m/e=536.4[M+H]+。
實例144
N-[(4-氯-3-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[1-(氧雜環戊烷-3-基甲基)哌啶-4-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺
與關於製備N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[4-(四氫呋喃-3-基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺(實例129)所描述的方法類似,但是用2-[6-[1-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-4-哌啶基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-8)替代2-[6-[4-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸並且用2-氯-5-(甲基胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽(實例57,步驟A)替代2-氯-4-(甲基胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽。藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)用0至5%的甲醇-DCM梯度溶離來進行純化,提供呈無色油的標題化合物(21.3mg,42%)。MS:m/e=534.3[M+H]+。
實例145
N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[6-(1-甲基磺醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺
向N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-(4-側氧基-6-哌啶-4-基喹唑啉-3-基)乙醯胺(中間物A-9)(22mg,0.045mmol)在無水DMF(1.5mL)的溶液中添加DIPEA(25μL,0.15mmol)及甲烷磺醯氯(6.2mg,0.054mmol;[CAS RN 124-63-0]),並且將反應混合物在室溫下在氮氣氛圍中攪拌隔夜。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(12.8mg,54%)。MS:m/e=528.2[M+H]+。
實例146
N-環丙基-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-4-
基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺
[A]N-[(3,4-二氯苯基)甲基]環丙胺鹽酸鹽
與關於製備N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙胺鹽酸鹽(實例116,步驟A)所描述的方法類似,但是用環丙胺([CAS RN 765-30-0])替代乙胺。獲得呈白色固體狀的標題化合物(0.46g,32%)。MS:m/e=216.1[M+H]+。
[B]N-環丙基-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[1-(2-甲氧基乙醯基)-4-哌啶基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺
與關於製備2-[6-(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺(實例118)所描述的方法類似,但是分別用2-[6-[1-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-4-哌啶基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-8)替代2-[6-[4-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸,用N-[(3,4-二氯苯基)甲基]環丙胺鹽酸鹽替代(3,4-二氯苯基)甲胺,以及用2-甲氧基乙醯氯([CAS RN 38870-89-2])替代乙醯氯。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(11.1mg,21%)。MS:m/e=557.6[M+H]+。
實例147
2-[6-[2-乙醯基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺
與關於製備2-[6-(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺(實例118)所描述的方法類似,但是用2-[6-[2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(如US2010/0069307A1第19頁所描述地製備;[CAS RN 1217190-42-5])替代2-[6-[4-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈淡黃固體的標題化合物(17mg,36%)。MS:m/e=499.1[M+H]+。
實例148
2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]丙醯胺
[A]N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下向2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸(1.0g,5.3mmol;[CAS RN 3744-87-4])的DCM(40mL)溶液中添加HATU(2.4g,5.3mmol;[CAS RN 148893-10-1])及三乙胺(1.4mL,10.6mmol)。然
後,添加(3,4-二氯苯基)甲胺(0.9g,5.3mmol;[CAS RN 102-49-8]),並且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M檸檬酸溶液(20mL)並且用DCM(3 x 20mL)萃取水相。將合併的有機相在MgSO4上乾燥並且減壓濃縮。藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)用1:20至1:1的EtOAc-石油醚梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(1.6g,87%)。MS:m/e=347.1[M+H]+。
[B]2-胺基-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]丙醯胺鹽酸鹽
用4M HCl的二噁烷(10mL)溶液處理N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.6g,4.6mmol)的EtOAc(10mL)溶液,並且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將白色沈澱物濾出,用TBME(40mL)洗滌,並且在高真空下乾燥。標題化合物呈白色固體狀獲得,並且以粗製形式用於連續反應步驟(1.2g,92%)。MS:m/e=247.0[M+H]+。
[C]5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]-2-硝苯甲醯胺
在氮氣氛圍下向5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酸(中間物A-7,步驟A)(0.51g,2.1mmol)的DCM(40mL)溶液中添加HATU(0.78g,2.1mmol;[CAS RN 148893-10-1])及三乙胺(0.5mL,3.4mmol)。然後,添加2-胺基-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]丙醯胺鹽酸鹽(0.50g,1.7mmol)並且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1M檸檬酸溶液(40mL)並且用DCM(3 x 40mL)萃取水相。將合併的有機相在MgSO4上乾
燥並且減壓濃縮。藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)用1:80至1:30的甲醇-DCM梯度溶離來進行純化,提供呈黃色固體的標題化合物(0.44g,50%)。MS:m/e=522.1[M+H]+。
[D]5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-胺基-N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]苯甲醯胺
在室溫下向溶於乙醇(20mL)的5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]-2-硝苯甲醯胺(0.44g,0.84mmol)中滴加氯化錫(II)二水合物(1.1g,5.05mmol)在濃HCl(2mL)中的溶液。反應混合物攪拌2小時後,添加10%碳酸鈉水溶液(50mL),過濾反應體系,並且用DCM(3 x 40mL)萃取水相。將合併的有機相在Na2SO4上乾燥並且減壓濃縮。藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)用1:50至1:20的甲醇-DCM梯度溶離來進行純化,提供呈淺棕色固體的標題化合物(0.20g,48%)。MS:m/e=492.1[M+H]+。
[E]2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]丙醯胺
向5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-胺基-N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]苯甲醯胺(100mg,0.20mmol)的乙醇(5mL)溶液中添加乙酸(12μg,0.20mmol)及原甲酸三甲酯(22mg,0.20mmol;[CAS RN 149-73-5]),並且將反應混合物加熱至60℃達12小時。將粗製的反應混合物減壓濃縮,並且藉由製備性的HPLC在逆相上用乙腈-
水梯度溶離來純化。獲得呈白色固體狀的標題化合物(47mg,46%)。MS:m/e=502.1[M+H]+。
實例149
2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基丙醯胺
[A]N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基-甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯
與關於製備N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(實例148,步驟A)所描述的方法類似,但是用1-(3,4-二氯苯基)-N-甲基-甲胺([CAS RN 5635-67-6])替代(3,4-二氯苯基)甲胺。藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)用1:10至1:3的EtOAc-石油醚梯度溶離來進行純化,提供呈無色油的標題化合物(1.7g,90%)。MS:m/e=362.3[M+H]+。
[B]2-胺基-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基丙醯胺鹽酸鹽
與關於製備2-胺基-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]丙醯胺鹽酸鹽(實例148,步驟B)所描述的方法類似,但是用N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基-甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯替代N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯。標題化合物呈白色固體狀獲得,並且以粗製形式用於連續反應步驟(1.0g,71%)。MS:
m/e=261.1[M+H]+。
[C]5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基-甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]-2-硝苯甲醯胺
與關於製備5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]-2-硝苯甲醯胺(實例148,步驟C)所描述的方法類似,但是用2-胺基-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基丙醯胺鹽酸鹽替代2-胺基-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]丙醯胺鹽酸鹽。藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)用1:80至1:30的甲醇-DCM梯度溶離來進行純化,提供呈紅色固體的標題化合物(2.0g,58%;純度53%)。MS:m/e=536.0[M+H]+。
[D]5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-胺基-N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基-甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]苯甲醯胺
與關於製備5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-胺基-N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]苯甲醯胺(實例148,步驟D)所描述的方法類似,但是用5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基-甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]-2-硝苯甲醯胺替代5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]-2-硝苯甲醯胺。藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)用1:30至1:10的甲醇-DCM梯度溶離來進行純化,提供呈淡黃色油的標題化合物(0.45g,31%;純度65%)。MS:m/e=506.0[M+H]+。
[E]2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基丙醯胺
與關於製備2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]丙醯胺(實例148,步驟E)所描述的方法類似,但是用5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-胺基-N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基-甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]苯甲醯胺替代5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-胺基-N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]苯甲醯胺。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(25mg,13%)。MS:m/e=515.2[M+H]+。
實例150
1-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]環丙烷-1-甲醯胺
[A]N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺甲醯基]環丙基]胺基甲酸第三丁酯
與關於製備N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(實例148,步驟A)所描述的方法類似,但是用1-(第三丁氧基羰基胺基)環丙烷羧酸([CAS RN 88950-64-5])替代2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸。藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)用1:20至1:1的EtOAc-石油醚梯度溶離來進行純化,提供呈無色油的標
題化合物(2.0g,90%;純度66%)。MS:m/e=381.0[M+H]+。
[B]1-胺基-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]環丙烷羧醯胺鹽酸鹽
與關於製備2-胺基-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]丙醯胺鹽酸鹽(實例148,步驟B)所描述的方法類似,但是用N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺甲醯基]環丙基]胺基甲酸第三丁酯替代N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯。標題化合物呈白色固體狀獲得,並且以粗製形式用於連續反應步驟(1.0g,61%)。MS:m/e=259.1[M+H]+。
[C]5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺甲醯基]環丙基]-2-硝苯甲醯胺
與關於製備5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]-2-硝苯甲醯胺(實例148,步驟C)所描述的方法類似,但是用1-胺基-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]環丙烷羧醯胺鹽酸鹽替代2-胺基-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]丙醯胺鹽酸鹽。藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)用1:80至1:30的甲醇-DCM梯度溶離來進行純化,提供呈紅色固體的標題化合物(1.1g,60%)。MS:m/e=534.1[M+H]+。
[D]5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-胺基-N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺甲醯基]環丙基]苯甲醯胺
與關於製備5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-胺基-N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]苯甲醯胺(實例148,步驟D)所描述的方法類似,但是用5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺甲醯基]環丙基]-2-硝苯甲醯胺替代5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]-2-硝苯甲醯胺。標題化合物呈淡黃固體分離(0.35g,69%)。MS:m/e=557.3[M+H]+。
[E]1-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]環丙烷-1-甲醯胺
與關於製備2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]丙醯胺(實例148,步驟E)所描述的方法類似,但是用5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-胺基-N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺甲醯基]環丙基]苯甲醯胺替代5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-胺基-N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]苯甲醯胺。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(25mg,16%)。MS:m/e=514.0[M+H]+。
實例151
2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺
[A]N-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯
與關於製備N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(實例148,步驟A)所描述的方法類似,但是用2-(第三丁氧基羰基胺基)乙酸([CAS RN 4530-20-5])替代2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸。藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)用1:20至1:1的EtOAc-石油醚梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(2.5g,66%)。MS:m/e=276.8[M+H-第三丁基]+。
[B]2-胺基-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺鹽酸鹽
與關於製備2-胺基-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]丙醯胺鹽酸鹽(實例148,步驟B)所描述的方法類似,但是用N-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯替代N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯。標題化合物呈白色固體狀獲得,並且以粗製形式用於連續反應步驟(1.3g,67%)。MS:m/e=233.1[M+H]+。
[C]5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-2-硝苯甲醯胺
與關於製備5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]-2-硝苯甲醯胺(實例148,步驟C)所描述的方法類似,但是用2-胺基-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺鹽酸鹽替代2-胺基
-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]丙醯胺鹽酸鹽。藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)用1:100至1:20的甲醇-DCM梯度溶離來進行純化,提供呈黃色固體的標題化合物(1.6g,71%)。MS:m/e=508.6[M+H]+。
[D]5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-胺基-N-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]苯甲醯胺
與關於製備5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-胺基-N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]苯甲醯胺(實例148,步驟D)所描述的方法類似,但是用5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-2-硝苯甲醯胺替代5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-[1-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-1-側氧基丙-2-基]-2-硝苯甲醯胺。藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸的矽膠)用1:100至1:20的甲醇-DCM梯度溶離來進行純化,提供呈淺棕色固體的標題化合物(0.9g,60%)。MS:m/e=478.1[M+H]+。
[E]2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺
向5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-胺基-N-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]苯甲醯胺(200mg,0.42mmol)的乙醇(10mL)溶液中添加乙酸(24μg,0.42mmol)及原乙酸三甲酯(50mg,0.42mmol;[CAS RN 1445-45-0]),並且將反應混合物加熱至回流隔夜。將粗製的反應混合物減壓濃縮,並且藉由製備性的HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶
離來純化。獲得呈白色固體狀的標題化合物(120mg,57%)。MS:m/e=502.1[M+H]+。
實例152
2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺
向5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-胺基-N-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]苯甲醯胺(實例151,步驟D)(200mg,0.42mmol)的DCM(10mL)溶液中添加N,N'-羰基二咪唑(102mg,0.63mmol;[CAS RN 530-62-1]),並且將反應混合物加熱至80℃隔夜。將粗製的反應混合物減壓濃縮,並且藉由製備性的HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來純化。獲得呈白色固體狀的標題化合物(100mg,47%)。MS:m/e=504.1[M+H]+。
實例153
2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基丙基]乙醯胺
在氮氣氛圍下向2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-2)(11.9mg,0.036mmol)在無水DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(20.5mg,0.054mmol;[CAS RN 148893-10-1])及DIPEA(50μL,0.29mmol)。然後,添加1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基丙
-1-胺鹽酸鹽(11.6mg,0.043mmol;[CAS RN 1803587-38-3]),並且藉由微波輻射將反應混合物加熱至100℃達10分鐘。添加水(1mL),並且藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來純化粗製的反應產物。獲得呈白色固體狀的標題化合物(1.4mg,7%)。MS:m/e=546.1[M+H]+。
實例154
N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(2-氰基乙醯基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺
在氮氣氛圍下向N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-(4-側氧基-6-哌啶-4-基喹唑啉-3-基)乙醯胺(中間物A-9)(68mg,0.15mmol)的DCM(2mL)溶液中添加HATU(86.2mg,0.23mmol;[CAS RN 148893-10-1])及DIPEA(79μL,0.45mmol)。然後,添加2-氰基乙酸(19.3mg,0.23mmol;[CAS RN 372-09-8]),並且藉由微波輻射將反應混合物加熱至100℃達10分鐘。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈淡黃固體的標題化合物(35.1mg,45%)。MS:m/e=517.2[M+H]+。
實例155
N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(3-氰基丙醯基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺
在氮氣氛圍下向N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-(4-側氧基-
6-哌啶-4-基喹唑啉-3-基)乙醯胺(中間物A-9)(50mg,0.11mmol)在無水DMF(2mL)中的溶液中添加(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶并磷鎓六氟磷酸鹽(69.4mg,0.13mmol;PyBOP;[CAS RN 128625-52-5])及DIPEA(97μL,0.56mmol)。然後,添加3-氰基丙酸(13.2mg,0.13mmol;[CAS RN 16051-87-9]),並且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(5mg,9%)。MS:m/e=531.3[M+H]+。
實例156至159
根據關於實例155的合成所描述的方法,從N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-(4-側氧基-6-哌啶-4-基喹唑啉-3-基)乙醯胺(中間物A-9)及表13所指示的相應羧酸來製備其他實例。結果彙總於表13中並且包含實例156至159。
實例160
4-[3-[2-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基-甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌啶-1-甲酸甲酯
向N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-(4-側氧基-6-哌啶-4-基喹唑啉-3-基)乙醯胺(中間物A-9)(50mg,0.11mmol)在無水DMF(2mL)中的溶液中添加甲基氯甲酸酯(10μL,0.13mmol;[CAS RN 79-22-1])及DIPEA(97μL,0.56mmol),並且將反應混合物在室溫下在氮氣氛圍中攪拌1小時。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(40mg,70%)。MS:m/e=508.3[M+H]+。
實例161
2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基]乙醯胺
在氮氣氛圍下向2-[6-(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-8,步驟E)(100mg,0.26mmol)的DCM(2mL)溶液中添加(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶并磷鎓六氟磷酸鹽(161mg,0.31mmol;PyBOP;[CAS RN 128625-52-5])及DIPEA(225μL,1.29mmol)。然後,添加(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)甲胺(59.5mg,0.28mmol;[CAS RN 400771-41-7]),並且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑減壓蒸發,並且添加4M HCl的二噁烷(2mL)溶液。在室溫下攪拌15分鐘後,將反應混合物減壓濃縮,並且將粗製的反應混合物在無水DMF(2mL)中重新溶解。在氮氣氛圍下添加DIPEA(500μL,2.86mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶并磷鎓六氟磷酸鹽(161mg,0.31mmol;PyBOP;[CAS RN 128625-52-5])及乙酸(30μL,0.52mmol),並且將反應混合物在室溫下在氮氣氛圍中攪拌1小時。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(46mg,35%)。MS:m/e=521.3[M+H]+。
實例162至164
根據關於實例161的合成所描述的方法,從2-[6-(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-8,步驟E)及如表14中所指示的相應苄胺來製備其他實例。結果彙總於表14中並且包含實例162至164。
實例165
N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[1-(2-胺磺醯基乙醯基)哌啶-4-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺
[A]N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-(4-側氧基-6-哌啶-4-基喹唑啉-3-基)乙醯胺
在氮氣氛圍下向2-[6-(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(中間物A-8,步驟E)(2.03g,5.23mmol)的DCM(50
mL)溶液中添加HATU(2.98g,7.84mmol;[CAS RN 148893-10-1])及DIPEA(2.74mL,15.7mmol)。然後,添加1-(3,4-二氯苯基)-N-甲基甲胺(1.0g,5.23mmol;[CAS RN 5635-67-6]),並且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加4M HCl的二噁烷(15mL)溶液,並且在室溫下繼續攪拌隔夜。藉由添加2M氫氧化鈉溶液將反應混合物設置為pH 14,並且用DCM(3 x 200mL)萃取水相。將合併的有機相在MgSO4上乾燥並減壓濃縮。藉由MPLC(20g SiO2,Telos-筒),用0至5%甲醇-DCM梯度溶離來進行純化,提供呈淺棕色固體的標題化合物(0.77g,32%)。MS:459.3(M+H)+。
[B]N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[1-(2-胺磺醯基乙醯基)哌啶-4-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺
在氮氣氛圍下向N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-(4-側氧基-6-哌啶-4-基喹唑啉-3-基)乙醯胺(50mg,0.11mmol)在無水DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(62.1mg,0.16mmol;[CAS RN 148893-10-1])及DIPEA(150μL,0.86mmol)。然後,添加2-胺磺醯乙酸(23.9mg,0.16mmol;[CAS RN 17551-00-7])並且藉由微波輻射將反應混合物加熱至100℃達10分鐘。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈無色油的標題化合物(19mg,30%)。MS:m/e=580.1[M+H]+。
實例166至183
根據關於實例165的合成所描述的方法,從N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-(4-側氧基-6-哌啶-4-基喹唑啉-3-基)乙醯胺(實例165,步驟A)及表15所指示的相應羧酸來製備其他實例。結果彙總於表15中並
且包含實例166至183。
實例184
2-[6-(1-乙醯基-4-羥基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺
[A]4-羥基-4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在5分鐘內,在-78℃下向6-溴代-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(100mg,0.44mmol;[CAS RN 32084-59-6])的THF(12.5mL)溶液中滴加MeLi(0.2mL,0.58mmol)。10分鐘後,在10分鐘內滴加1.6M的正丁基鋰的己烷(1.8mL,1.33mmol)溶液,並且在-78℃下繼續攪拌1小時。在-78℃下在10分鐘內滴加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(900mg,0.44mmol)的THF(2.5mL)溶液,並且繼續攪拌2小時。藉由添加NH4Cl飽和溶液(25mL)猝滅反應混合物,並且用EtOAc(3x10mL)萃取水相。
將合併的有機相在無水Na2SO4上乾燥並減壓濃縮。使用80% EtOAc-己烷作為溶離液,藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸矽膠)來純化粗製的反應產物,提供呈淡黃色固體的標題化合物(600mg,39%)。MS:346.3(M+H)+。
[B]4-羥基-4-[3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-羥基-4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.0g,5.80mmol)、K2CO3(1.60g,11.59mmol)及溴代乙酸甲酯(1.15g,7.54mmol)在CH3CN(25mL)中的懸浮液在回流溫度下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫,並且減壓移除揮發性物質。將粗製的反應產物用EtOAc(100mL)稀釋並且用H2O(2×50mL)及NaCl飽和溶液(50mL)洗滌。將合併的有機相在無水Na2SO4上乾燥並且減壓濃縮,提供呈棕色固體的標題化合物(1.60g,66%),該標題化合物不經進一步純化即用於連續反應步驟。MS:417.9(M+H)+。
[C]2-[6-[4-羥基-1-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸
在5分鐘內,在0℃下向經冷卻的4-羥基-4-[3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.40g,3.36mmol)的THF(20mL)溶液中滴加LiOH.H2O(420mg,10.07mmol)在H2O(2.5mL)中的溶液,接著在室溫下攪拌3小時。將粗製的反應混合物減
壓濃縮,並且將所獲得的殘餘物用H2O(25mL)稀釋以及用二乙醚洗滌。水相藉由添加1M HCl溶液而中和,然後減壓濃縮以提供呈棕色固體的標題化合物(1.20g,粗製的)。該粗製材料不經進一步純化即用於連續反應。MS:404.1(M+H)+。
[D]4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基-甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下向2-[6-[4-羥基-1-[(2-甲基丙-2-基)氧羰基]哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙酸(1.20g,2.98mmol)及1-(3,4-二氯苯基)-N-甲基甲胺(622mg,3.28mmol;[CAS RN 5635-67-6])的DMF(20mL)溶液中添加TBTU(1.19g,3.72mmol;[CAS RN 125700-67-6])及N-甲基嗎啉(0.61mL,5.96mmol)。反應混合物在室溫下攪拌12小時後,減壓移除溶劑,並且將所獲得的殘餘物用EtOAc(100mL)稀釋,接著用H2O(3 x 50mL)以及NaCl飽和溶液(2 x 50mL)洗滌。將合併的有機相在無水Na2SO4上乾燥並減壓濃縮。使用80% EtOAc-己烷作為溶離液,藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸矽膠)來純化粗製的反應產物,提供呈米色固體的標題化合物(800mg,42%,以兩步法製得)。MS:575.1(M+H)+。
[E]2-[6-(1-乙醯基-4-羥基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺
在0℃下向攪拌中的4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基-甲基胺基]-2-側
氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(500mg,0.87mmol)的二噁烷(10mL)溶液中添加4M HCl的二噁烷(5mL)溶液,並且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物減壓濃縮,並且將粗製的材料藉由用TBME(2x 10mL)研磨來純化。在0℃下向沈澱物中添加DCM(10mL)及Et3N(0.35mL,0.25mmol),接著在5分鐘內滴加乙醯氯(0.09mL,1.27mmol)的DCM(5mL)溶液。反應混合物在室溫下攪拌6小時後,添加DCM(10mL),並且用H2O(10mL)及NaCl飽和溶液(10mL)洗滌有機相。將合併的有機相在無水Na2SO4上乾燥並減壓濃縮。藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸矽膠),用1:50至1:40甲醇-EtOAc梯度溶離來純化粗製的反應產物,提供呈米色固體的標題化合物(150mg,33%,以兩步法製得)。MS:517.2(M+H)+。
實例185
2-[6-(1-乙醯基-4-羥基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺
類似於關於製備2-[6-(1-乙醯基-4-羥基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺(實例184)所描述的方法來製備標題化合物,但是在步驟D中用2-氯-4-(甲基胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽(實例56,步驟A)替代1-(3,4-二氯苯基)-N-甲基甲胺[CAS RN 5635-67-6]。藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸矽膠),用1:50至1:40甲醇-EtOAc梯度溶離來進行純化,提供呈米色固體的標題化合物(80mg,34%,在最後兩步中製得)。MS:508.2(M+H)+。
實例186
[2-[4-[3-[2-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基-甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧
基喹唑啉-6-基]哌啶-1-基]-2-側氧基乙基]硝酸酯
[A]2-[6-[1-(2-溴乙醯基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺
在氮氣氛圍下向N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-(4-側氧基-6-哌啶-4-基喹唑啉-3-基)乙醯胺(中間物A-9)(25mg,0.056mmol)的DCM(2.5mL)溶液中添加Et3N(23μL,0.17mmol)。然後,在0℃下添加溴乙醯氯(6μL,0.084mmol)的DCM(0.5mL)溶液,並且將反應混合物攪拌1小時。將溶劑減壓移除,並且將所獲得的殘餘物用H2O(5mL)稀釋以及用DCM(2 x 10mL)萃取。將合併的有機相在無水Na2SO4上乾燥並減壓濃縮。藉由製備性TLC(Merck公司的二氧化矽TLC玻璃板,20×20cm),用庚烷-EtOAc(10:1)的混合物溶離來進行純化,提供呈米色固體的標題化合物(15mg,44%)。MS:m/e=571.0[M+H]+。
[B][2-[4-[3-[2-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基-甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌啶-1-基]-2-側氧基乙基]硝酸酯
向2-[6-[1-(2-溴乙醯基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺(0.18g,0.30mmol)的乙腈(10
mL)溶液中添加硝酸銀(0.20g,0.11mmol),並且將反應混合物在70℃下在氮氣氛圍中攪拌24小時。蒸發掉溶劑,並且藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈米色固體的標題化合物(30mg,18%)。MS:m/e=552.6[M+H]+。
實例187
2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺
[A]6-溴代-8-氟-3H-喹唑啉-4-酮
將2-胺基-5-溴代-3-氟苯甲酸(1.0g,4.27mmol;[CAS RN 874784-14-2])及乙酸甲脒(0.89g,8.55mmol;[CAS RN 3473-63-0])在2-甲氧基乙醇(12mL)中的懸浮在微波輻射下加熱至150℃達45分鐘。將所形成的沈澱物濾出,將結晶用少量EtOH洗滌並減壓乾燥。分離呈白色粉末的標題化合物(0.80g,77%)。MS:m/e=245.0[M+H]+。
[B]2-(6-溴代-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)乙酸甲酯
將6-溴代-8-氟-3H-喹唑啉-4-酮(0.8g,3.29mmol)、2-溴乙酸甲
酯(1.01g,0.61mL,6.58mmol;[CAS RN 96-32-2])及碳酸鉀(1.36g,9.88mmol)在DMF(12mL)中的懸浮液在微波輻射下加熱至80℃達30分鐘。藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸矽膠),用0:1至1:0的EtOAc-己烷梯度溶離來純化粗製的反應產物,提供呈淡黃色固體的標題化合物(0.67g,64%)。MS:317.0(M+H)+。
[C]2-(6-溴代-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺
向2-(6-溴代-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)乙酸甲酯(0.65g,2.06mmol)及2-氯-4-(甲基胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽(實例56,步驟A)(0.47g,2.17mmol)的THF(10mL)溶液中添加雙(三甲基鋁)-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷加合物(0.64g,2.48mmol;[CAS RN 137203-34-0]),並且在Ar氛圍下將反應混合物在微波輻射下加熱至130℃達30分鐘。藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸矽膠),用0:1至1:0的EtOAc-己烷梯度溶離來純化粗製的反應產物,提供呈淡黃色固體的標題化合物(0.54g,47%)。MS:465.1(M+H)+。
[D]4-[3-[2-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基-甲基胺基]-2-側氧基乙基]-8-氟-4-側氧基喹唑啉-6-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯
藉由超聲處理將2-(6-溴代-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基)-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺(0.54g,0.97mmol)、4-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.30g,0.97mmol;[CAS RN 286961-14-6])、三苯膦(51mg,0.19mmol;CAS RN 603-35-0])及磷酸三鉀(0.21g,0.97mmol;[CAS RN 7778-53-2])在水(2.5mL)與1,2-二乙氧乙烷(10mL)的混合物中的溶液脫氣10分鐘。最後,添加Pd(OAc)2(22mg,0.097mmol;[CAS RN 3375-31-3]),並且在Ar氛圍中將反應混合物加熱至90℃達90分鐘。將反應混合物減壓蒸發,然後藉由管柱層析法(100-200篩孔尺寸矽膠),用0:1至1:0的EtOAc-己烷梯度溶離來純化,提供呈淡黃色固體的標題化合物(0.40g,62%)。MS:568.4(M+H)+。
[E]N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-(8-氟-4-側氧基-6-哌啶-4-基喹唑啉-3-基)-N-甲基乙醯胺
向經脫氣的4-[3-[2-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基-甲基胺基]-2-側氧基乙基]-8-氟-4-側氧基喹唑啉-6-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.40g,0.60mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加20% Pd(OH)2/C(0.042g,0.060mmol;[CAS RN 12135-22-7]),並且將反應混合物在氫氣(大氣壓)中在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濾過Celite®並且將有機相真空濃縮。將殘餘物在二噁烷(5mL)中重新溶解,添加4M HCl的二噁烷(5mL)溶液,並且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。藉由添加2M氫氧化鈉溶液將反應混合物設置為pH 14,並且用DCM(3x 200mL)萃取水相。將合併的有機相在MgSO4上乾燥並且減壓濃縮,提供呈淺棕色固體的標題化合物(0.22g,37%;根據LC-MS測得的純度為48%)。MS:468.3(M+H)+。
[F]2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺
在氮氣氛圍下向N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-(8-氟-4-側氧基-6-哌啶-4-基喹唑啉-3-基)-N-甲基乙醯胺(108mg,0.11mmol;純度為48%)在無水DMF(2mL)中的溶液中添加(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶并磷鎓六氟磷酸鹽(69.4mg,0.13mmol;PyBOP;[CAS RN 128625-52-5])及DIPEA(97μL,0.56mmol)。然後,添加乙酸(8.0mg,0.13mmol),並且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈米白色的固體的標題化合物(4.4mg,8%)。MS:m/e=510.4[M+H]+。
實例188
N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[8-氟-6-[1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺
與關於製備2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺(實例187)所描述的方法類似地製備標題化合物,但是在步驟F中用3-甲氧基丙酸([CAS RN 2544-06-1])替代乙酸。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈米白色的固體的標題化合物(6.6mg,11%)。MS:m/e=554.4[M+H]+。
實例189
2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺
與關於製備2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺(實例187)所描述的方法類似地製備標題化合物,但是在步驟A中用5-胺基-2-溴代吡啶-4-甲酸([CAS RN 1242336-80-6])替代2-胺基-5-溴代-3-氟苯甲酸。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(8.1mg,15%)。MS:m/e=493.4[M+H]+。
實例190
N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基]-4-側氧基吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基]-N-甲基乙醯胺
與關於製備2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺(實例189)所描述的方法類似地製備標題化合物,但是在步驟F中用3-甲氧基丙酸([CAS RN 2544-06-1])替代乙酸。藉由製備性HPLC在逆相上用乙腈-水梯度溶離來進行純化,提供呈白色固體狀的標題化合物(10mg,17%)。MS:m/e=537.4[M+H]+。
實例A
一種式(I)化合物可以本來已知的方式用作活性成分以用於生產
具有以下組成的錠劑:
實例B
一種式(I)化合物可以本來已知的方式用作活性成分以用於生產具有以下組成的膠囊劑:
Claims (39)
- 一種式(I)化合物,
- 如請求項1之化合物,其中
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中R1為羥烷基、二羥烷基、 羥基環烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷基、烷基磺醯基、胺基磺醯基烷基、氰基、硝酸根烷基、經取代環烷基、經取代環烷基烷基、鹵代烷基、羥烷基、二羥烷基、經取代雜芳基、經取代雜環烷基或者經取代芳基,其中經取代環烷基、經取代環烷基烷基、經取代雜芳基、經取代雜環烷基及經取代芳基係經選自H、胺基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷基羰基、羧基及鹵素的一個至三個取代基取代。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中R1為烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基磺醯基、胺基磺醯基烷基、經取代環烷基、經取代環烷基烷基、鹵代烷基、羥烷基、二羥烷基、經取代雜芳基、經取代雜環烷基或者經取代芳基,其中經取代環烷基、經取代環烷基烷基、經取代雜芳基、經取代雜環烷基及經取代芳基係經選自H、胺基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷基羰基、羧基及鹵素的一個至三個取代基取代。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中R1為烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基磺醯基、胺基磺醯基烷基、經取代環烷基、經取代環烷基烷基、鹵代烷基、羥烷基、二羥烷基、經取代呋喃基、經取代噁唑基、經取代異噁唑基、經取代咪唑基、經取代吡咯基、經取代吡啶基、經取代氧雜環丁烷基、經取代四氫呋喃基、經取代四氫哌喃基、經取代二噁烷基、經取代氮雜環丁烷基、經取代嗎啉基或經取代苯基,其中經取代環烷基、經取代環烷基烷基、經取代呋喃基、經取代噁唑基、經取代異噁唑基、經取代咪唑基、經取代吡咯基、經取代吡啶基、經取代氧雜環丁烷基、經取代四氫呋喃基、經取代四氫哌喃基、經取代二噁烷基、經取代氮雜環丁烷基、經取代嗎啉基及經取代苯基係經選自H、胺基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷基羰基、羧基 及鹵素的一個至三個取代基取代。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中R1為烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基磺醯基、胺基磺醯基烷基、經取代環烷基、經取代環烷基烷基、鹵代烷基、羥烷基、二羥烷基、經取代呋喃基、經取代噁唑基、經取代異噁唑基、經取代咪唑基、經取代吡咯基、經取代吡啶基、經取代氧雜環丁烷基、經取代四氫呋喃基、經取代四氫哌喃基、經取代氮雜環丁烷基、經取代嗎啉基或經取代苯基,其中經取代環烷基、經取代環烷基烷基、經取代呋喃基、經取代噁唑基、經取代異噁唑基、經取代咪唑基、經取代吡咯基、經取代吡啶基、經取代氧雜環丁烷基、經取代四氫呋喃基、經取代四氫哌喃基、經取代氮雜環丁烷基、經取代嗎啉基及經取代苯基係經選自H、胺基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷基羰基、羧基及鹵素的一個至三個取代基取代。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中R1為烷氧基烷基、烷基、經取代環烷基或經取代環烷基烷基,其中經取代環烷基及經取代環烷基烷基係經選自H、鹵代烷基及鹵素的一個至三個取代基取代。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中R1為烷氧基烷基或烷基。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中R1為烷基。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中A1為-CH-或-N-。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中R2為H或烷基。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中R3為H。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中R2及R3為H。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中R4為H、烷氧基羰基烷基、烷基、羧基烷基、環烷基,或者氮原子上經一個H及一個烷 基取代之胺基羰基烷基。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中R5為H、烷氧基烷基、在氮原子上經獨立地選自H及烷基的兩個取代基取代之烷基胺基羰基烷基。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中R5為H、在氮原子上經獨立地選自H及烷基的兩個取代基取代之烷基胺基羰基烷基。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中R4為H或烷基並且R5為H。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中R6為H。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中R7、R8及R9為H。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中R10為經取代苯基、經取代苯并間二氧雜環戊烯基、經取代異噁唑基、經取代噁二唑基或經取代吡啶基,其中經取代苯基、經取代苯并間二氧雜環戊烯基、經取代異噁唑基、經取代噁二唑基或經取代吡啶基係經選自H、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、氰基、烷基磺醯基及五氟-λ 6-硫烷基的一個至三個取代基取代。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中R10為經選自鹵素及氰基的一個至三個取代基取代之苯基。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中R11為H及烷基。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中n為1並且m為1或2。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中n及m皆為1。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中p為1。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中R12及R13皆為H。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中R14為H。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中A2為-C(O)-。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中A3為-CR8-。
- 如請求項1之化合物,其中R1為烷氧基烷基或烷基;R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R12、R13及R14皆為H;A1為-CH-或者-N-;A2為-C(O)-;R4為H或烷基;R10為經選自鹵素及氰基的一個至三個取代基取代之苯基;n及m皆為1;或其醫藥學上可接受的鹽類。
- 如請求項1、2及30中任一項之化合物,其選自:(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-(4-氯苯基)-N-甲基丙醯胺;(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基丙醯胺;(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-(4-氯苯基)-N-苯基丙醯胺;(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-N-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺;(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-N,N-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺;(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-N-(2-甲基丙基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺;(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-N-苯基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺;(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-N-苄基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺; (3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-N-甲基-3-(4-硝基苯基)丙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氯苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[1-(4-氯苯基)乙基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氟苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基甲基)乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氰基苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-硝基苯基)甲基]乙醯胺; 2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(2,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]乙醯胺;(3R)-3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-(4-氯苯基)丙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氰基-3-氟苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(2-氯-4-氰基苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氰基-2-氟苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氰基-2-甲氧基苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[4-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基]乙醯胺; 2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氰基-2-甲基苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-硝基苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[4-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基]甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-甲基-4-甲磺醯苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4,5-二氯吡啶-2-基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-甲基苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氰基-3-氟苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(2,6-二氯吡啶-4-基)甲基]-N-甲基乙醯胺;6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-3-[2-[2-(4-氯苯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基]喹唑啉-4-酮; 6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-3-[2-[(2R)-2-(4-甲基苯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基]喹唑啉-4-酮;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[3-(4-氯苯基)-1,2-噁唑-5-基]甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基]乙醯胺;3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]胺基]-3-(3,4-二氯苯基)-N-甲基丙醯胺;3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]-[(3,4-二氯苯基)甲基]胺基]丙酸甲酯;3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]-[(3,4-二氯苯基)甲基]胺基]丙酸;3-[[2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯基]-[(3,4-二氯苯基)甲基]胺基]-N-甲基丙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氯-3-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氰基-3,5-二氟苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(3-甲基丁醯基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[4-側氧基-6-(4-戊醯基哌嗪-1-基)喹唑啉-3-基]乙醯胺; N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(2-甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[4-側氧基-6-[4-(2,2,2-三氟乙醯基)哌嗪-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;2-[6-[4-(環丁烷羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-[4-(環戊烷羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-[4-(環己烷羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(噁烷-4-羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(1,2-噁唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-(4-丙醯基哌嗪-1-基)喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-[6-[4-(2-甲基丙醯基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;2-[6-[4-(3-胺基氧雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[4-側氧基-6-[4-(2-胺磺醯基乙醯基)哌嗪-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[4-側氧基-6-[4-(4-胺磺醯基丁醯基)哌嗪-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;2-[6-[4-(環丁烷羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺; N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(3-氟環丁烷羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(3,3-二氟環丁烷羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[4-[1-(三氟甲基)環丁烷羰基]哌嗪-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;2-[6-[4-(3-氯環丁烷羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(3-甲氧基環丁烷羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-[6-[4-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-[6-[4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;2-[6-[4-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]-N-丙-2-基哌嗪-1-甲醯胺;N-環丙基-4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲醯胺;N-環戊基-4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲醯胺;4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]-N-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-甲醯胺;4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]-N-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)哌嗪-1-甲醯胺; 4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-(4-甲基磺醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;2-[6-(4-環戊基磺醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-環己基磺醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-環丙基磺醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-[4-(環丁基甲基磺醯基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-基]乙酸甲酯;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(2,3-二羥丙基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;2-[6-[4-(環丁基甲基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[4-側氧基-6-[4-(氧雜環戊烷-3-基甲基)哌嗪-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(噁烷-4-基甲基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-[(1-甲基吡咯-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺; N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(1H-咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(1H-咪唑-5-基甲基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;3-[[4-[3-[2-[(3,4-二氯苯基)甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌嗪-1-基]甲基]呋喃-2-甲酸;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-[(2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;2-[6-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-[6-[4-(氧雜環丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-[6-[4-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[4-[2-側氧基-2-(丙-2-基胺基)乙基]哌嗪-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[4-[2-(二乙基胺基)-2-側氧基乙基]哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-2-[6-[4-(2-嗎啉-4-基-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;2-[6-[4-(2-苯胺基-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺; N-[(2-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[4-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[4-(氧雜環戊烷-3-基甲基)哌嗪-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(4-氯-3-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[4-(氧雜環戊烷-3-基甲基)哌嗪-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-乙基乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-丙-2-基乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氯-3-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]乙醯胺;2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺; 2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氯-3-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氰基-3-氟苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[4-(氧雜環戊烷-3-基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(4-氯-3-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[4-(氧雜環戊烷-3-基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(2-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[1-(2-丙-2-基氧乙醯基)哌啶-4-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(環丁烷羰基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(3-氟環丁烷羰基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺; N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(3-氯環丁烷羰基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(3,3-二氟環丁烷羰基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[6-[1-(氧雜環丁烷-2-羰基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[6-[1-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[1-(氧雜環戊烷-3-基甲基)哌啶-4-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(4-氯-3-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[4-側氧基-6-[1-(氧雜環戊烷-3-基甲基)哌啶-4-基]喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-2-[6-(1-甲基磺醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;N-環丙基-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2-[6-[1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺;2-[6-[2-乙醯基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]丙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基丙醯胺;1-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]環丙烷-1-甲醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺; 2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]乙醯胺;及其醫藥學上可接受的鹽類。
- 如請求項1、2及30中任一項之化合物,其選自2-(6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-(1-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基丙基)乙醯胺;N-(3-氯-4-氰基苄基)-2-(6-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;N-(3-氯-4-氰基苄基)-2-(6-(1-(3-氰基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;(R)-N-(3-氯-4-氰基苄基)-2-(6-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;(R)-N-(3-氯-4-氰基苄基)-2-(6-(1-(2-羥基-3-甲基丁醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;(R)-N-(3-氯-4-氰基苄基)-2-(6-(1-(2-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;(S)-N-(3-氯-4-氰基苄基)-2-(6-(1-(2-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;4-(3-(2-((3-氯-4-氰基苄基)(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)哌啶-1-甲酸甲酯;2-(6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苄基)乙醯胺;2-(6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)乙醯胺;2-(6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)乙醯胺; 2-(6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3,5-二氯苄基)乙醯胺;N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基-2-(4-側氧基-6-(1-(2-胺磺醯基乙醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-3(4H)-基)乙醯胺;N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;(R)-N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(2-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;(S)-N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(2-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;(R)-N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(2-羥基-3-甲基丁醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;(S)-N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(2-羥基-3-甲基丁醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(2-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;(R)-N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;(S)-N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(1-羥基環丁烷羰基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺; N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(2,3-二羥基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;2-(6-(1-(1,4-二噁烷-2-羰基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基乙醯胺;N-(3,4-二氯苄基)-2-(6-(1-(1-羥基環丙烷羰基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基-2-(4-側氧基-6-(1-(四氫呋喃-2-羰基)哌啶-4-基)喹唑啉-3(4H)-基)乙醯胺;N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基-2-(6-(1-(2-甲基四氫呋喃-2-羰基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)乙醯胺;N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基-2-(4-側氧基-6-(1-(四氫呋喃-3-羰基)哌啶-4-基)喹唑啉-3(4H)-基)乙醯胺;N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基-2-(6-(1-(噁唑-5-羰基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)乙醯胺;2-[6-(1-乙醯基-4-羥基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(1-乙醯基-4-羥基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;[2-[4-[3-[2-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基-甲基胺基]-2-側氧基乙基]-4-側氧基喹唑啉-6-基]哌啶-1-基]-2-側氧基乙基]硝酸酯;2-(6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-氯-4-氰基苄基)-N-甲基乙醯胺;N-(3-氯-4-氰基苄基)-2-(8-氟-6-(1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;2-(6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-(3-氯-4-氰基苄基)-N-甲基乙醯胺; N-(3-氯-4-氰基苄基)-2-(6-(1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲基乙醯胺;及其醫藥學上可接受的鹽。
- 如請求項1、2及30中任一項之化合物,其選自2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(4-氰基-3-氟苯基)甲基]乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;2-[6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-N-甲基乙醯胺;N-[(3-氯-4-氰基苯基)甲基]-2-[6-[1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-4-基]-4-側氧基喹唑啉-3-基]-N-甲基乙醯胺;及其醫藥學上可接受的鹽類。
- 一種用於製備如請求項1至33中任一項之化合物的方法,其包含:在式(VII)化合物的存在下使式(VI)化合物發生反應,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、A1、A3、n及m如請求項1至25中任一項所定義並且A2為-C(O)-。
- 如請求項1、2及30中任一項之化合物,其用作治療活性物質。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至33中任一項之化合物及治療上惰性的載劑。
- 如請求項1、2及30中任一項之化合物,其用於治療或預防眼部病症。
- 一種如請求項1至33中任一項之化合物的用途,其用於製備供治療或預防眼部病症用的藥物。
- 如請求項1、2及30中任一項之化合物,其根據請求項34之方法製造。
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