JPH09249570A - ベンゾジアゼピン化合物含有ケモカイン受容体拮抗剤 - Google Patents
ベンゾジアゼピン化合物含有ケモカイン受容体拮抗剤Info
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- JPH09249570A JPH09249570A JP6303596A JP6303596A JPH09249570A JP H09249570 A JPH09249570 A JP H09249570A JP 6303596 A JP6303596 A JP 6303596A JP 6303596 A JP6303596 A JP 6303596A JP H09249570 A JPH09249570 A JP H09249570A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】アレルギー性疾患、炎症性疾患などの治療・予
防に用いることのできるケモカイン受容体拮抗剤の提
供。 【解決手段】置換していてもよいベンゾジアゼピン化合
物またはその塩を含有してなるケモカイン受容体拮抗
剤。
防に用いることのできるケモカイン受容体拮抗剤の提
供。 【解決手段】置換していてもよいベンゾジアゼピン化合
物またはその塩を含有してなるケモカイン受容体拮抗
剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ベンゾジアゼピン
化合物を含有するケモカイン受容体拮抗剤、および新規
ベンゾジアゼピン化合物に関する。
化合物を含有するケモカイン受容体拮抗剤、および新規
ベンゾジアゼピン化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ケモカイン（chemokine, chemotactic c
ytokineの略）は白血球に対する遊走活性を有する一群
のタンパク質である（Critical Reviews in Immunology
12: 17-46 (1992); Current Opinion in Immunology
6: 865-873 (1994)）。近年ケモカインが炎症の急性期
および慢性期においてその病態の発症、進展、および増
悪に関与していることが明らかにされつつある。ケモカ
インはいずれも４個のシステインをもち、１番目と２番
目のシステインの間に１個のアミノ酸が挿入されたＣＸ
Ｃケモカインサブファミリー（αケモカインサブファミ
リー）と１番目と２番目のシステインが隣接したＣＣケ
モカインサブファミリー（βケモカインサブファミリ
ー）に分かれる。ＣＣケモカインサブファミリーにはＲ
ＡＮＴＥＳ(regulated on activation, normal T expre
ssed and secreted)、ＭＩＰ−１α(macrophage inflam
matory protein 1α)、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−１ (mon
ocyte chemoattractant protein 1)、ＭＣＰ−２、ＭＣ
Ｐ−３、Ｉ−３０９などがある。ＣＣケモカインは単
球、リンパ球、好酸球、好塩基球、肥満細胞に作用して
これらの細胞を遊走させ、また脱顆粒や種々の炎症性メ
ディエーターの放出などの作用をもつ。ＣＣケモカイン
のうち、ＭＩＰ−１αおよびＲＡＮＴＥＳに高親和性の
ヒトＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプター（ＣＣ Ｃ
ＫＲ−１と略称されることもある）の構造は１９９３年
に明らかになった（Cell 72: 415-425 (1993); Journal
of Experimental Medicine, 177: 1421-1427 (199
3)）。その後、ＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプター
（ＣＣ ＣＫＲ−１）はＭＣＰ−３に対するレセプター
でもあることが報告された（Journal of Biological Ch
emistry, 270: 16491-16494 (1995)）。慢性関節リウマ
チ患者滑膜組織でＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１α／Ｒ
ＡＮＴＥＳ受容体のmRNAの発現量が亢進していることが
観察され（Lancet 343: 547-548 (1994)）、また心臓移
植後の心血管の内膜肥厚部位でＲＡＮＴＥＳのｍＲＮＡ
の発現量が亢進した（Circulation 82: III-699 (199
0)）ので、該疾患にＲＡＮＴＥＳが関与することが示唆
される。さらに、腎移植拒絶時に移植部位でＲＡＮＴＥ
Ｓ ｍＲＮＡの発現およびＲＡＮＴＥＳタンパク量が増
加した（Lancet 343:209-211 (1994)）ので、臓器移植
拒絶にＲＡＮＴＥＳが関与すると考えられる。また、リ
ウマチ患者滑液中にＭＩＰ−１αタンパクが増加するこ
とが報告され（J. Clin. Invest. 93: 921 - 928 (199
4)）、マウスコラーゲン関節炎実験において抗ＭＩＰ−
１α抗体の投与が、関節炎の発症を遅らせさらに症状を
寛和させた（Journal of Clinical Investigation, 95:
2868-2876 (1995)）。抗ＭＩＰ−１α抗体の投与はマ
ウス実験的自己免疫性脳脊髄炎（マウス実験的アレルギ
ー性脳脊髄炎）にも有効であった（Journal of Immunol
ogy, 155: 5003-5010 (1995)）。したがって、ＭＩＰ−
１αも慢性関節リウマチの発症に関与し、また多発性硬
化症にも関与すると推察される。好酸球、好塩基球およ
び肥満細胞は炎症部位への集積、活性化によってアレル
ギー性疾患の発症、進展、および増悪に関わる。ＲＡＮ
ＴＥＳは好酸球の遊走因子でもあり （J. Immunol. 17
6: 587 (1992); J. Immunol. 176: 1489 (1992)）、ヒ
トにＲＡＮＴＥＳを皮内注射すると単核球と好酸球の浸
潤がみられ た（FASEB Journal, 9: A804 (1995)）。
ytokineの略）は白血球に対する遊走活性を有する一群
のタンパク質である（Critical Reviews in Immunology
12: 17-46 (1992); Current Opinion in Immunology
6: 865-873 (1994)）。近年ケモカインが炎症の急性期
および慢性期においてその病態の発症、進展、および増
悪に関与していることが明らかにされつつある。ケモカ
インはいずれも４個のシステインをもち、１番目と２番
目のシステインの間に１個のアミノ酸が挿入されたＣＸ
Ｃケモカインサブファミリー（αケモカインサブファミ
リー）と１番目と２番目のシステインが隣接したＣＣケ
モカインサブファミリー（βケモカインサブファミリ
ー）に分かれる。ＣＣケモカインサブファミリーにはＲ
ＡＮＴＥＳ(regulated on activation, normal T expre
ssed and secreted)、ＭＩＰ−１α(macrophage inflam
matory protein 1α)、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−１ (mon
ocyte chemoattractant protein 1)、ＭＣＰ−２、ＭＣ
Ｐ−３、Ｉ−３０９などがある。ＣＣケモカインは単
球、リンパ球、好酸球、好塩基球、肥満細胞に作用して
これらの細胞を遊走させ、また脱顆粒や種々の炎症性メ
ディエーターの放出などの作用をもつ。ＣＣケモカイン
のうち、ＭＩＰ−１αおよびＲＡＮＴＥＳに高親和性の
ヒトＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプター（ＣＣ Ｃ
ＫＲ−１と略称されることもある）の構造は１９９３年
に明らかになった（Cell 72: 415-425 (1993); Journal
of Experimental Medicine, 177: 1421-1427 (199
3)）。その後、ＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプター
（ＣＣ ＣＫＲ−１）はＭＣＰ−３に対するレセプター
でもあることが報告された（Journal of Biological Ch
emistry, 270: 16491-16494 (1995)）。慢性関節リウマ
チ患者滑膜組織でＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１α／Ｒ
ＡＮＴＥＳ受容体のmRNAの発現量が亢進していることが
観察され（Lancet 343: 547-548 (1994)）、また心臓移
植後の心血管の内膜肥厚部位でＲＡＮＴＥＳのｍＲＮＡ
の発現量が亢進した（Circulation 82: III-699 (199
0)）ので、該疾患にＲＡＮＴＥＳが関与することが示唆
される。さらに、腎移植拒絶時に移植部位でＲＡＮＴＥ
Ｓ ｍＲＮＡの発現およびＲＡＮＴＥＳタンパク量が増
加した（Lancet 343:209-211 (1994)）ので、臓器移植
拒絶にＲＡＮＴＥＳが関与すると考えられる。また、リ
ウマチ患者滑液中にＭＩＰ−１αタンパクが増加するこ
とが報告され（J. Clin. Invest. 93: 921 - 928 (199
4)）、マウスコラーゲン関節炎実験において抗ＭＩＰ−
１α抗体の投与が、関節炎の発症を遅らせさらに症状を
寛和させた（Journal of Clinical Investigation, 95:
2868-2876 (1995)）。抗ＭＩＰ−１α抗体の投与はマ
ウス実験的自己免疫性脳脊髄炎（マウス実験的アレルギ
ー性脳脊髄炎）にも有効であった（Journal of Immunol
ogy, 155: 5003-5010 (1995)）。したがって、ＭＩＰ−
１αも慢性関節リウマチの発症に関与し、また多発性硬
化症にも関与すると推察される。好酸球、好塩基球およ
び肥満細胞は炎症部位への集積、活性化によってアレル
ギー性疾患の発症、進展、および増悪に関わる。ＲＡＮ
ＴＥＳは好酸球の遊走因子でもあり （J. Immunol. 17
6: 587 (1992); J. Immunol. 176: 1489 (1992)）、ヒ
トにＲＡＮＴＥＳを皮内注射すると単核球と好酸球の浸
潤がみられ た（FASEB Journal, 9: A804 (1995)）。
【０００３】以上のことから、これらのＣＣケモカイン
の作用を阻害する拮抗剤は、慢性関節リウマチ、動脈硬
化、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、腎
炎などの予防・治療につながると考えられる。しかしな
がら、現在、ＣＣケモカインの作用を阻害するという拮
抗剤の報告はない。一方、ベンゾジアゼピン誘導体は中
枢神経系抑制作用、例えば鎮静、抗不安、催眠作用など
の薬理作用のあることが知られている（「医薬品の開
発」第９巻、医薬品の探索〔１〕、斎藤洋および野村靖
幸編集、廣川書店（１９９０年））。しかしながら、こ
れらの化合物がＣＣケモカイン受容体拮抗作用を示すこ
とについての報告はない。
の作用を阻害する拮抗剤は、慢性関節リウマチ、動脈硬
化、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、腎
炎などの予防・治療につながると考えられる。しかしな
がら、現在、ＣＣケモカインの作用を阻害するという拮
抗剤の報告はない。一方、ベンゾジアゼピン誘導体は中
枢神経系抑制作用、例えば鎮静、抗不安、催眠作用など
の薬理作用のあることが知られている（「医薬品の開
発」第９巻、医薬品の探索〔１〕、斎藤洋および野村靖
幸編集、廣川書店（１９９０年））。しかしながら、こ
れらの化合物がＣＣケモカイン受容体拮抗作用を示すこ
とについての報告はない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた作用
を有するＣＣケモカイン受容体拮抗剤、および新規ベン
ゾジアゼピン化合物を提供することを目的とする。
を有するＣＣケモカイン受容体拮抗剤、および新規ベン
ゾジアゼピン化合物を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＭＩＰ−
１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３などのケモカインによ
って惹起される疾患を阻害する新規な薬剤を開発するた
めに鋭意研究し、ベンゾジアゼピン化合物がＭＩＰ−１
α／ＲＡＮＴＥＳ受容体拮抗作用を有することを見出し
た。本発明者らはこれらの知見に基づいてさらに研究し
た結果、本発明を完成するに至った。
１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３などのケモカインによ
って惹起される疾患を阻害する新規な薬剤を開発するた
めに鋭意研究し、ベンゾジアゼピン化合物がＭＩＰ−１
α／ＲＡＮＴＥＳ受容体拮抗作用を有することを見出し
た。本発明者らはこれらの知見に基づいてさらに研究し
た結果、本発明を完成するに至った。
【０００６】すなわち、本発明は、（１）．置換されて
いてもよいベンゾジアゼピン化合物またはその塩を含有
してなるケモカイン受容体拮抗剤、（２）．ベンゾジア
ゼピン化合物がイミダゾベンゾジアゼピン化合物である
上記１項記載のケモカイン受容体拮抗剤、（３）．イミ
ダゾベンゾジアゼピン化合物がイミダゾ〔１,５−ｄ〕
〔１,４〕ベンゾジアゼピン化合物である上記２項記載
のケモカイン受容体拮抗剤、（４）．イミダゾ〔１,５
−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン化合物が式
いてもよいベンゾジアゼピン化合物またはその塩を含有
してなるケモカイン受容体拮抗剤、（２）．ベンゾジア
ゼピン化合物がイミダゾベンゾジアゼピン化合物である
上記１項記載のケモカイン受容体拮抗剤、（３）．イミ
ダゾベンゾジアゼピン化合物がイミダゾ〔１,５−ｄ〕
〔１,４〕ベンゾジアゼピン化合物である上記２項記載
のケモカイン受容体拮抗剤、（４）．イミダゾ〔１,５
−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン化合物が式
【化３】 （式中、Ｒ1は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を、Ｒ2は水素または炭化水素基を、Ｒ3は水素、ハ
ロゲン原子、酸素原子を介する基、炭化水素基またはエ
ステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシ
ル基を、Ｒ4は水素、ハロゲン原子、アルキル基または
アリール基をそれぞれ示し、Ａ環は置換されていてもよ
い）で表わされる化合物（Ｉ）である上記３項記載の拮
抗剤、（５）．Ｒ1で表わされる置換されていてもよい
炭化水素基における置換基が、Ｃ1-6アルキル基で置換
されていてもよいアミノ基、窒素原子を介して結合する
複素環基、エステル化もしくはアミド化されていてもよ
いカルボキシル基である上記４項記載の拮抗剤、
（６）．Ｒ1で表わされる置換されていてもよい炭化水
素基における炭化水素残基がＣ1-19炭化水素基である上
記４項記載の拮抗剤、（７）．Ｒ2で表わされる炭化水
素基がＣ1-19炭化水素基である上記４項記載の拮抗剤、
（８）．Ｒ3で表わされる酸素原子を介する基が式−Ｏ
Ｒ23（式中、Ｒ23は水素原子、アルキルまたはアシルを
示す）で示される基である上記４項記載の拮抗剤、
（９）．Ｒ3で表わされる炭化水素基がＣ1-19炭化水素
基である上記４項記載の拮抗剤、（１０）．炭化水素基
がアルキル基、アリールまたはアラルキル基である上記
７項記載の拮抗剤、（１１）．Ｒ4が水素またはハロゲ
ン原子である上記４項記載の拮抗剤、（１２）．Ａ環の
置換基がハロゲン原子、炭素原子を介する基、酸素原子
を介する基または窒素原子を介する基である上記４項記
載の拮抗剤、（１３）．ケモカインがＣＣケモカインで
ある上記１項記載の拮抗剤、（１４）．ＣＣケモカイン
がＲＡＮＴＥＳである上記１３項記載の拮抗剤、（１
５）．ＣＣケモカインがＭＩＰ−１αである上記１３項
記載の拮抗剤、（１６）．ＣＣケモカインがＭＣＰ−３
である上記１３項記載の拮抗剤、（１７）．式
素基を、Ｒ2は水素または炭化水素基を、Ｒ3は水素、ハ
ロゲン原子、酸素原子を介する基、炭化水素基またはエ
ステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシ
ル基を、Ｒ4は水素、ハロゲン原子、アルキル基または
アリール基をそれぞれ示し、Ａ環は置換されていてもよ
い）で表わされる化合物（Ｉ）である上記３項記載の拮
抗剤、（５）．Ｒ1で表わされる置換されていてもよい
炭化水素基における置換基が、Ｃ1-6アルキル基で置換
されていてもよいアミノ基、窒素原子を介して結合する
複素環基、エステル化もしくはアミド化されていてもよ
いカルボキシル基である上記４項記載の拮抗剤、
（６）．Ｒ1で表わされる置換されていてもよい炭化水
素基における炭化水素残基がＣ1-19炭化水素基である上
記４項記載の拮抗剤、（７）．Ｒ2で表わされる炭化水
素基がＣ1-19炭化水素基である上記４項記載の拮抗剤、
（８）．Ｒ3で表わされる酸素原子を介する基が式−Ｏ
Ｒ23（式中、Ｒ23は水素原子、アルキルまたはアシルを
示す）で示される基である上記４項記載の拮抗剤、
（９）．Ｒ3で表わされる炭化水素基がＣ1-19炭化水素
基である上記４項記載の拮抗剤、（１０）．炭化水素基
がアルキル基、アリールまたはアラルキル基である上記
７項記載の拮抗剤、（１１）．Ｒ4が水素またはハロゲ
ン原子である上記４項記載の拮抗剤、（１２）．Ａ環の
置換基がハロゲン原子、炭素原子を介する基、酸素原子
を介する基または窒素原子を介する基である上記４項記
載の拮抗剤、（１３）．ケモカインがＣＣケモカインで
ある上記１項記載の拮抗剤、（１４）．ＣＣケモカイン
がＲＡＮＴＥＳである上記１３項記載の拮抗剤、（１
５）．ＣＣケモカインがＭＩＰ−１αである上記１３項
記載の拮抗剤、（１６）．ＣＣケモカインがＭＣＰ−３
である上記１３項記載の拮抗剤、（１７）．式
【化４】 （式中、Ｒ5はエステル化もしくはアミド化されていて
もよいカルボキシルで置換されてもよいアルキル基を、
Ｒ6は水素またはアルキル基を、Ｒ7はエステル化もしく
はアミド化されているカルボキシル基またはアルコキシ
基を、Ｒ8は水素、ハロゲン原子、アルキル基またはア
リール基を示し、Ａ環はハロゲン原子、アルコキシ基、
ハロゲン化されていてもよいアルキル基またはニトロ基
で置換されていてもよい。ただし、Ｒ5が無置換アルキ
ル基のとき、Ｒ7はエステル化されているカルボキシル
基ではない）で表わされる化合物またはその塩、（１
８）．Ｒ6で表わされるアルキル基がＣ1-10アルキル基
である上記１７項記載の化合物、（１９）．Ｒ6で表わ
されるアルキル基がＣ1-6アルキル基である上記１７項
記載の化合物、（２０）Ｒ7で表わされるアルコキシ基
がＣ1-10アルコキシ基である上記１７項記載の化合物、
（２１）．Ｒ8が水素である上記１７項記載の化合物、
（２２）．Ａ環の置換基がハロゲン原子である上記１７
項記載の化合物、（２３）．上記１７項記載の化合物を
含有してなる医薬、（２４）．ケモカイン受容体拮抗剤
である上記２３項記載の医薬、（２５）．ケモカイン受
容体拮抗剤が炎症性疾患の治療・予防剤である上記１項
記載の拮抗剤または上記２４項記載の医薬、（２６）．
ケモカイン受容体拮抗剤がアレルギー性疾患の治療・予
防剤である上記１項記載の拮抗剤または上記２４項記載
の医薬、および、（２７）．ケモカイン受容体拮抗剤が
動脈硬化症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬
化症または慢性関節リウマチの治療・予防剤である上記
１項記載の拮抗剤または上記２４項記載の医薬である。
もよいカルボキシルで置換されてもよいアルキル基を、
Ｒ6は水素またはアルキル基を、Ｒ7はエステル化もしく
はアミド化されているカルボキシル基またはアルコキシ
基を、Ｒ8は水素、ハロゲン原子、アルキル基またはア
リール基を示し、Ａ環はハロゲン原子、アルコキシ基、
ハロゲン化されていてもよいアルキル基またはニトロ基
で置換されていてもよい。ただし、Ｒ5が無置換アルキ
ル基のとき、Ｒ7はエステル化されているカルボキシル
基ではない）で表わされる化合物またはその塩、（１
８）．Ｒ6で表わされるアルキル基がＣ1-10アルキル基
である上記１７項記載の化合物、（１９）．Ｒ6で表わ
されるアルキル基がＣ1-6アルキル基である上記１７項
記載の化合物、（２０）Ｒ7で表わされるアルコキシ基
がＣ1-10アルコキシ基である上記１７項記載の化合物、
（２１）．Ｒ8が水素である上記１７項記載の化合物、
（２２）．Ａ環の置換基がハロゲン原子である上記１７
項記載の化合物、（２３）．上記１７項記載の化合物を
含有してなる医薬、（２４）．ケモカイン受容体拮抗剤
である上記２３項記載の医薬、（２５）．ケモカイン受
容体拮抗剤が炎症性疾患の治療・予防剤である上記１項
記載の拮抗剤または上記２４項記載の医薬、（２６）．
ケモカイン受容体拮抗剤がアレルギー性疾患の治療・予
防剤である上記１項記載の拮抗剤または上記２４項記載
の医薬、および、（２７）．ケモカイン受容体拮抗剤が
動脈硬化症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬
化症または慢性関節リウマチの治療・予防剤である上記
１項記載の拮抗剤または上記２４項記載の医薬である。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明におけるベンゾジアゼピン
化合物の骨格は、次式で示される。
化合物の骨格は、次式で示される。
【化５】 本発明における置換されていてもよいベンゾジアゼピン
化合物としては、次式
化合物としては、次式
【化６】 （式中、Ｒ9は水素原子または置換されていてもよい炭
化水素基を示し、基Ｒ10と共に置換基を有していてもよ
い環状基を形成してもよい。Ｒ10はオキソ基または置換
されていてもよい炭化水素基を示し、基Ｒ9と共に置換
基を有していてもよい環状基を形成してもよい。Ｒ11は
水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示
す。Ｒ12はオキソ基、オキサイド基または置換されてい
てもよい炭化水素残基を示す。Ｒ13水素原子または置換
されていてもよい炭化水素基を示す。Ａ環は、置換され
ていてもよい）で示される化合物が挙げられる。本発明
における置換されていてもよいベンゾジアゼピン化合物
としては、イミダゾベンゾジアゼピン化合物が好まし
い。該イミダゾベンゾジアゼピン化合物としては、例え
ば、式
化水素基を示し、基Ｒ10と共に置換基を有していてもよ
い環状基を形成してもよい。Ｒ10はオキソ基または置換
されていてもよい炭化水素基を示し、基Ｒ9と共に置換
基を有していてもよい環状基を形成してもよい。Ｒ11は
水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示
す。Ｒ12はオキソ基、オキサイド基または置換されてい
てもよい炭化水素残基を示す。Ｒ13水素原子または置換
されていてもよい炭化水素基を示す。Ａ環は、置換され
ていてもよい）で示される化合物が挙げられる。本発明
における置換されていてもよいベンゾジアゼピン化合物
としては、イミダゾベンゾジアゼピン化合物が好まし
い。該イミダゾベンゾジアゼピン化合物としては、例え
ば、式
【化７】 （式中、Ｒ14は水素原子または置換されていてもよい炭
化水素基を示す。Ｒ15は水素原子または置換されていて
もよい炭化水素基を示す。Ｒ16は水素原子、ハロゲン原
子、酸素原子を介する基または炭素原子を介する基Ｒ17
は水素原子、ハロゲン原子または炭素原子を介する基を
示す。Ａ環は、置換されていてもよい）で表わされる化
合物、または式
化水素基を示す。Ｒ15は水素原子または置換されていて
もよい炭化水素基を示す。Ｒ16は水素原子、ハロゲン原
子、酸素原子を介する基または炭素原子を介する基Ｒ17
は水素原子、ハロゲン原子または炭素原子を介する基を
示す。Ａ環は、置換されていてもよい）で表わされる化
合物、または式
【化８】 （式中、Ｒ18は水素原子、ハロゲン原子または炭素原子
を介する基を示す。Ｒ19は水素原子、ハロゲン原子、酸
素原子を介する基または炭素原子を介する基を示す。Ｒ
20は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を
示す。Ｒ21はオキソ基、オキサイド基または置換されて
いてもよい炭化水素基を示す。基Ｒ22は水素原子または
置換されていてもよい炭化水素基を示す。Ａ環は、置換
されていてもよい）で表わされる化合物が挙げられる。
本発明のケモカイン受容体拮抗剤に含有されるベンゾジ
アゼピン化合物としては、さらに、イミダゾ〔１,５−
ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン化合物が好ましく、特
に、式
を介する基を示す。Ｒ19は水素原子、ハロゲン原子、酸
素原子を介する基または炭素原子を介する基を示す。Ｒ
20は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を
示す。Ｒ21はオキソ基、オキサイド基または置換されて
いてもよい炭化水素基を示す。基Ｒ22は水素原子または
置換されていてもよい炭化水素基を示す。Ａ環は、置換
されていてもよい）で表わされる化合物が挙げられる。
本発明のケモカイン受容体拮抗剤に含有されるベンゾジ
アゼピン化合物としては、さらに、イミダゾ〔１,５−
ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン化合物が好ましく、特
に、式
【化９】 （式中、Ｒ1は水素または置換されていてもよい炭化水
素残基を、Ｒ2は水素または炭化水素残基を、Ｒ3は水
素、ハロゲン原子、酸素原子を介する基、炭化水素基ま
たはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
ボキシル基を、Ｒ4は水素、ハロゲン原子、アルキル基
またはアリール基をそれぞれ示し、Ａ環は置換されてい
てもよい）で表わされるイミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,
４〕ベンゾジアゼピン化合物が好ましい。
素残基を、Ｒ2は水素または炭化水素残基を、Ｒ3は水
素、ハロゲン原子、酸素原子を介する基、炭化水素基ま
たはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
ボキシル基を、Ｒ4は水素、ハロゲン原子、アルキル基
またはアリール基をそれぞれ示し、Ａ環は置換されてい
てもよい）で表わされるイミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,
４〕ベンゾジアゼピン化合物が好ましい。
【０００８】炭化水素基としては、Ｃ1-19のものが好ま
しく、たとえば、Ｃ1-15アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンダデシルなど）、
Ｃ3-10シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチルなど）、Ｃ2-10アルケニル基
（例、ビニル基、アリル、２−メチルアリル、２−ブテ
ニル、３−ブテニル、３−オクテニルなど）、Ｃ2-10ア
ルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、２−プロピ
ニル、２-ブチニル、３−ヘキシニルニルなど）、Ｃ
3-10シクロアルケニル基（例、シクロプロペニル、シク
ロペンテニル、シクロヘキセニル）、Ｃ6-14アリール基
（例、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ7-19アラルキル基
（例、ベンジル、フェネチル、ベンツヒドリル、トリチ
ル）などが挙げられる。これらの炭化水素基は、置換基
を有していてもよく、その例としては、例えば、式−Ｓ
（Ｏ）ｎ−Ｒ24（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ24はア
ルキル又はアミノを示す。）で示される基又はニトロ、
シアノを有していてもよい。）、複素環基〔例、窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個の
ヘテロ原子を含有する５ないし９員の芳香族複素環基
（例、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、ピリジルなど）、窒素原子、酸
素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ
原子を含有する５ないし９員の非芳香族複素環基（例、
オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニ
ル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、
ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、ピペラジニルなど）。該複素環基は、
ハロゲン又は低級アルキルを置換基として有していても
よい。〕、窒素原子に結合手を有する複素環基（例、１
Ｈ−１−ピロリル，１−イミダゾリル，ピラゾリル，イ
ンドリル，１Ｈ−１−インダゾリル，７−プリニル，１
−ピロリジニル，１−ピロリニル，１−イミダゾリジニ
ル，ピラゾリジニル，ピペラジニル，ピラゾリニル，１
−ピペリジニル，４−モルフォリニル，４−チオモルフ
ォリニル，キノリル，イソキノリル等）、カルバモイル
基、Ｎ-モノ置換カルバモイル基（例えばメチルカルバ
モイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、
イソプロピルカルバモイルなどの炭素数１〜６個のアル
キルカルバモイル基など）、Ｎ,Ｎ-ジ置換カルバモイル
基（例えばジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイ
ルなどの炭素数１〜６個のアルキル基で置換されたＮ,
Ｎ-ジ置換カルバモイル基など）、スルファモイル基、
Ｎ-モノ置換スルファモイル基（例えばメチルスルファ
モイル、エチルスルファモイル、プロピルスルファモイ
ル基などの炭素数１〜６個のアルキル基を有するＮ-ア
ルキルスルファモイル基など）、Ｎ,Ｎ-ジ置換スルファ
モイル基（例えばジメチルスルファモイル、ジエチルス
ルファモイルなどの炭素数１〜６個のアルキル基で置換
されたＮ,Ｎ-ジ置換スルファモイル基など）、カルボキ
シル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基（例、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、ヒド
ロキシル基、置換基（例、炭素数２〜４のアルキル−カ
ルボニル基、炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン、炭
素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜３のアルコキ
シ、水酸基など）を有していてもよい炭素数１〜３のア
ルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシな
ど）、炭素数２〜４のアルケニルオキシ基（例、ビニル
オキシ、アリルオキシなど）、シクロアルキルオキシ基
（例えばシクロプロピルオキシ、シクロエチルオキシな
どの炭素数３〜７個のアラルキルオキシ基など）、アラ
ルキルオキシ基（例えばベンジルオキシなど炭素数７〜
１３個のアラルキルオキシ基など）、アリールオキシ基
（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、メルカ
プト基、炭素数１〜３のアルキルチオ基（例、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオなど）、アラルキルチオ
基（例えばベンジルチオなどの炭素数７〜１３個のアラ
ルキルチオ基など）、アリールチオ基（例えばフェニル
チオ、ナフチルチオなど）、炭素数１〜３のアルキルス
ルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフ
ィニル、プロピルスルフィニルなど）、炭素数１〜３の
アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチル
スルホニル、プロピルスルホニルなど）、炭素数１〜３
の低級アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エ
チレンジオキシ、プロピレンジオキシなど）、スルホ
基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロ
ゲン（例、フッ素、塩素、臭素、よう素）などが挙げら
れる。環状基としては、５〜７員含窒素環状基が挙げら
れ、その例としては、例えば、ピロリジニル，ピロリニ
ル，ピロリル，ピラゾリジニル，ピラゾリニル，ピラゾ
リル，イミダゾリジニル，イミダゾリニル，イミダゾリ
ル，１，２，３−トリアジニル，１，２，３−トリアゾ
リジニル，１，２，３−トリアゾリル，１，２，３，４
−テトラゾリル，ピペリジニル，ピペラジニル，ヘキサ
メチレンアミノ，オキサゾリジノ，モルホリノ，チアゾ
リジノまたはチオモルホリノが挙げられる。なかでも、
イミダゾリジニル，イミダゾリニル，ミダゾリニルが好
ましい。上記環状基は置換基を有していてもよく、該置
換基としては、上記した炭化水素残基の置換基と同様の
ものが挙げられる。
しく、たとえば、Ｃ1-15アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンダデシルなど）、
Ｃ3-10シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチルなど）、Ｃ2-10アルケニル基
（例、ビニル基、アリル、２−メチルアリル、２−ブテ
ニル、３−ブテニル、３−オクテニルなど）、Ｃ2-10ア
ルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、２−プロピ
ニル、２-ブチニル、３−ヘキシニルニルなど）、Ｃ
3-10シクロアルケニル基（例、シクロプロペニル、シク
ロペンテニル、シクロヘキセニル）、Ｃ6-14アリール基
（例、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ7-19アラルキル基
（例、ベンジル、フェネチル、ベンツヒドリル、トリチ
ル）などが挙げられる。これらの炭化水素基は、置換基
を有していてもよく、その例としては、例えば、式−Ｓ
（Ｏ）ｎ−Ｒ24（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ24はア
ルキル又はアミノを示す。）で示される基又はニトロ、
シアノを有していてもよい。）、複素環基〔例、窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個の
ヘテロ原子を含有する５ないし９員の芳香族複素環基
（例、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、ピリジルなど）、窒素原子、酸
素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ
原子を含有する５ないし９員の非芳香族複素環基（例、
オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニ
ル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、
ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、ピペラジニルなど）。該複素環基は、
ハロゲン又は低級アルキルを置換基として有していても
よい。〕、窒素原子に結合手を有する複素環基（例、１
Ｈ−１−ピロリル，１−イミダゾリル，ピラゾリル，イ
ンドリル，１Ｈ−１−インダゾリル，７−プリニル，１
−ピロリジニル，１−ピロリニル，１−イミダゾリジニ
ル，ピラゾリジニル，ピペラジニル，ピラゾリニル，１
−ピペリジニル，４−モルフォリニル，４−チオモルフ
ォリニル，キノリル，イソキノリル等）、カルバモイル
基、Ｎ-モノ置換カルバモイル基（例えばメチルカルバ
モイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、
イソプロピルカルバモイルなどの炭素数１〜６個のアル
キルカルバモイル基など）、Ｎ,Ｎ-ジ置換カルバモイル
基（例えばジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイ
ルなどの炭素数１〜６個のアルキル基で置換されたＮ,
Ｎ-ジ置換カルバモイル基など）、スルファモイル基、
Ｎ-モノ置換スルファモイル基（例えばメチルスルファ
モイル、エチルスルファモイル、プロピルスルファモイ
ル基などの炭素数１〜６個のアルキル基を有するＮ-ア
ルキルスルファモイル基など）、Ｎ,Ｎ-ジ置換スルファ
モイル基（例えばジメチルスルファモイル、ジエチルス
ルファモイルなどの炭素数１〜６個のアルキル基で置換
されたＮ,Ｎ-ジ置換スルファモイル基など）、カルボキ
シル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基（例、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、ヒド
ロキシル基、置換基（例、炭素数２〜４のアルキル−カ
ルボニル基、炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン、炭
素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜３のアルコキ
シ、水酸基など）を有していてもよい炭素数１〜３のア
ルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシな
ど）、炭素数２〜４のアルケニルオキシ基（例、ビニル
オキシ、アリルオキシなど）、シクロアルキルオキシ基
（例えばシクロプロピルオキシ、シクロエチルオキシな
どの炭素数３〜７個のアラルキルオキシ基など）、アラ
ルキルオキシ基（例えばベンジルオキシなど炭素数７〜
１３個のアラルキルオキシ基など）、アリールオキシ基
（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、メルカ
プト基、炭素数１〜３のアルキルチオ基（例、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオなど）、アラルキルチオ
基（例えばベンジルチオなどの炭素数７〜１３個のアラ
ルキルチオ基など）、アリールチオ基（例えばフェニル
チオ、ナフチルチオなど）、炭素数１〜３のアルキルス
ルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフ
ィニル、プロピルスルフィニルなど）、炭素数１〜３の
アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチル
スルホニル、プロピルスルホニルなど）、炭素数１〜３
の低級アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エ
チレンジオキシ、プロピレンジオキシなど）、スルホ
基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロ
ゲン（例、フッ素、塩素、臭素、よう素）などが挙げら
れる。環状基としては、５〜７員含窒素環状基が挙げら
れ、その例としては、例えば、ピロリジニル，ピロリニ
ル，ピロリル，ピラゾリジニル，ピラゾリニル，ピラゾ
リル，イミダゾリジニル，イミダゾリニル，イミダゾリ
ル，１，２，３−トリアジニル，１，２，３−トリアゾ
リジニル，１，２，３−トリアゾリル，１，２，３，４
−テトラゾリル，ピペリジニル，ピペラジニル，ヘキサ
メチレンアミノ，オキサゾリジノ，モルホリノ，チアゾ
リジノまたはチオモルホリノが挙げられる。なかでも、
イミダゾリジニル，イミダゾリニル，ミダゾリニルが好
ましい。上記環状基は置換基を有していてもよく、該置
換基としては、上記した炭化水素残基の置換基と同様の
ものが挙げられる。
【０００９】上記式において、炭素原子を介する基とし
ては、例えば(1)置換されていてもよい脂肪族炭化水素
基、例えば、アルキル（例、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，t-ブチル，ペンチル，ヘキ
シル等のＣ1-6アルキル）、シクロアルキル（例、シク
ロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシル等のＣ
3-6シルロアルキル）、アルコキシアルキル（例、メト
キシメチル，エトキシメチル，エトキシブチル，プロポ
キシメチル，プロポキシヘキシル等のＣ1-3アルコキシ
Ｃ1-6アルキル）、ヒドロキシアルキル（例、ヒドロキ
シメチル，ヒドロキシエチル，ヒドロキシブチル，ヒド
ロキシプロピル等のヒドロキシＣ1-6アルキル）、アル
ケニル（例、ビニル，ブタジエニル，ヘキサトリエニル
等のＣ2-6アルケニル等）、(2)ホルミル、(3)カルボキ
シル、(4)アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボ
ニル，エトキシカルボニル，t-ブトキシカルボニル等の
Ｃ1-6アルコキシカルボニル）など〕、(5)シアノ、(6)
モノもしくはジアルキルで置換されていてもよいカルバ
モイル（例、メチルカルバモイル，エチルカルバモイ
ル，ヘキシルカルバモイル，ジメチルカルバモイル，メ
チルエチルカルバモイル等のモノ，ジＣ1-6アルキルカ
ルバモイル）、(7)アミジノ、(8)置換されていてもよい
脂肪族芳香族基、例えば、アリール（例、フェニル，ナ
フチル，アントラセニル等のＣ6-14アリール）などの芳
香族−脂肪族炭化水素基、例えば、アラルキル（例、ベ
ンジル，ベンツヒドリル，トリチル等のＣ7-19アラルキ
ル）など、(9)置換されていてよい炭素原子に結合手を
有する複素環基、例えば、２−または３−チエニル，２
−または３−フリル，２−または３−ピロリル，２−，
３−または４−ピリジル，２−、４−または５−オキサ
ゾリル，２−，４−または５−チアゾリル，３−，４−
または５−ピラゾリル，２−，４−または５−イミダゾ
リル，３−，４−または５−イソオキサゾリル，３−，
４−または５−イソチアゾリル，３−または５−(１,
２,４−オキサジアゾリル)，１,３,４−オキサジアゾリ
ル，３−または５−(１,２,４−チアジアゾリル)，１,
３,４−チアジアゾリル，４−または５−(１,２,３−チ
アジアゾリル)，１,２,５−チアジアゾリル，１,２,３
−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル，１Ｈ−また
は２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫
黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし
４個含む５員複素環基；Ｎ−オキシド−２−，３−また
は４−ピリジル，２−，４−または５−ピリミジニル，
Ｎ−オキシド−２−，４−または５−ピリミジニル，２
−または３−チオモルホリニル，２−または３−モルホ
リニル，オキソイミダジニル，ジオキソトリアジニル，
ピロリジニル，ピペリジニル，ピラニル，チオピラニ
ル，１,４−オキサジニル，１,４−チアジニル，１,３
−チアジニル，２−または３−ピペラジニル，トリアジ
ニル，オキソトリアジニル，３−または４−ピリダジニ
ル，ピラジニル，Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダ
ジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原
子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む６員複
素環基；ベンゾフリル，ベンゾチアゾリル，ベンゾオキ
サゾリル，テトラゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジニル，ト
リアゾロ〔４,５−ｂ〕ピリダジニル，ベンゾイミダゾ
リル，キノリル，イソキノリル，シンノリニル，フタラ
ジニル，キナゾリニル，キノキサリニル，インドリジニ
ル，インドリル，キノリジニル，１,８−ナフチリジニ
ル，プリニル，プテリジニル，ジベンゾフラニル，カル
バゾリル，アクリジニル，フェナントリジニル，クロマ
ニル，ベンゾオキサジニル，フェナジニル，フェノチア
ジニル，フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原
子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１
ないし４個含む２環性または３環性縮合複素環基等が挙
げられる。上記炭素原子を介する基は、置換基を有して
いてもよく、該置換基としては、例えば(1)(a)ヒドロキ
シル、(b)アミノ、(c)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル
アミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(d)Ｃ1-6
アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘ
キシルオキシ等）および(e)ハロゲン（フッ素，塩素，
臭素， よう素）等から選ばれた１ないし４個で置換さ
れていてもよいＣ6-14アリール基（例、フェニル，ナフ
チル等）；(2)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ
（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）；(3)Ｃ1-4アシル
アミノ（例、ホルミルアミノ，アセチルアミノ，プロピ
オニルアミノ，ブチリルアミノ，イソブチリルアミノ
等）；(4)アミノ；(5)ヒドロキシル；(6)Ｃ1-6アルキル
アミノもしくはアリルアミノで置換されていてもよいカ
ルボキシル；(7)ニトロ；(8)Ｃ1-6アルコキシ（例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ等が挙げられる。該アルコキシは、Ｃ1-6
アルコキシをさらに置換基として有していてもよ
い。）；(9)Ｃ1-6アルキル-カルボニルオキシ（例、ア
セトキシ、エチルカルボニルオキシ等）；(10)ハロゲン
（例、フッ素，塩素，臭素，よう素）；(11)シアノ；(1
2)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボ
ニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，イ
ソプロポキシカルボニル，ブトキシカルボニル等。この
アルコキシカルボニルは、ハロゲンやニトロなどの置換
基を有していてもよいＣ6-14アリールで置換されていて
もよい。）；(13)Ｃ6-14アリール−カルボニル（該Ｃ
6-14のアリールの例としては、前記と同様のものが挙げ
られる。）；(14)Ｃ6-14アリールオキシ（該Ｃ6-14のア
リールオキシの例としては、前記と同様のものが挙げら
れる。）；(15)Ｃ7-13アラルキル−カルボニル（該Ｃ
7-13アラルキルの例としては、例えば、ベンジル，フェ
ネチル，フェニルプロピルなどが挙げられる。）；(16)
Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル，エ
チルスルホニル，プロピルスルホニル，ブチルスルホニ
ル等）；(17)Ｃ1-6アルキレンジオキシ（例、メチレン
ジオキシ，エチレンジオキシ等）；(18)モノ−またはジ
−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル（該Ｃ1-6アルキルの
具体例としては、前記したものと同様のものが挙げられ
る。）；(19)Ｃ2-6アルケニル（例、ビニル，ブタジエ
ニル，アントラセニル）；(20)Ｃ1-6アルキル（例、メ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−
ブチル，ペンチル，ヘキシル）；(21)Ｃ1-6アルキルチ
オ（その中のＣ1-6アルキルの例は上記と同様。）；(2
2)後述の置換されていてもよい窒素原子を介する基など
が挙げられる。置換基の数は１ないし６、好ましくは１
ないし３、さらに好ましくは１〜２個である。
ては、例えば(1)置換されていてもよい脂肪族炭化水素
基、例えば、アルキル（例、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，t-ブチル，ペンチル，ヘキ
シル等のＣ1-6アルキル）、シクロアルキル（例、シク
ロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシル等のＣ
3-6シルロアルキル）、アルコキシアルキル（例、メト
キシメチル，エトキシメチル，エトキシブチル，プロポ
キシメチル，プロポキシヘキシル等のＣ1-3アルコキシ
Ｃ1-6アルキル）、ヒドロキシアルキル（例、ヒドロキ
シメチル，ヒドロキシエチル，ヒドロキシブチル，ヒド
ロキシプロピル等のヒドロキシＣ1-6アルキル）、アル
ケニル（例、ビニル，ブタジエニル，ヘキサトリエニル
等のＣ2-6アルケニル等）、(2)ホルミル、(3)カルボキ
シル、(4)アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボ
ニル，エトキシカルボニル，t-ブトキシカルボニル等の
Ｃ1-6アルコキシカルボニル）など〕、(5)シアノ、(6)
モノもしくはジアルキルで置換されていてもよいカルバ
モイル（例、メチルカルバモイル，エチルカルバモイ
ル，ヘキシルカルバモイル，ジメチルカルバモイル，メ
チルエチルカルバモイル等のモノ，ジＣ1-6アルキルカ
ルバモイル）、(7)アミジノ、(8)置換されていてもよい
脂肪族芳香族基、例えば、アリール（例、フェニル，ナ
フチル，アントラセニル等のＣ6-14アリール）などの芳
香族−脂肪族炭化水素基、例えば、アラルキル（例、ベ
ンジル，ベンツヒドリル，トリチル等のＣ7-19アラルキ
ル）など、(9)置換されていてよい炭素原子に結合手を
有する複素環基、例えば、２−または３−チエニル，２
−または３−フリル，２−または３−ピロリル，２−，
３−または４−ピリジル，２−、４−または５−オキサ
ゾリル，２−，４−または５−チアゾリル，３−，４−
または５−ピラゾリル，２−，４−または５−イミダゾ
リル，３−，４−または５−イソオキサゾリル，３−，
４−または５−イソチアゾリル，３−または５−(１,
２,４−オキサジアゾリル)，１,３,４−オキサジアゾリ
ル，３−または５−(１,２,４−チアジアゾリル)，１,
３,４−チアジアゾリル，４−または５−(１,２,３−チ
アジアゾリル)，１,２,５−チアジアゾリル，１,２,３
−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル，１Ｈ−また
は２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫
黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし
４個含む５員複素環基；Ｎ−オキシド−２−，３−また
は４−ピリジル，２−，４−または５−ピリミジニル，
Ｎ−オキシド−２−，４−または５−ピリミジニル，２
−または３−チオモルホリニル，２−または３−モルホ
リニル，オキソイミダジニル，ジオキソトリアジニル，
ピロリジニル，ピペリジニル，ピラニル，チオピラニ
ル，１,４−オキサジニル，１,４−チアジニル，１,３
−チアジニル，２−または３−ピペラジニル，トリアジ
ニル，オキソトリアジニル，３−または４−ピリダジニ
ル，ピラジニル，Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダ
ジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原
子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む６員複
素環基；ベンゾフリル，ベンゾチアゾリル，ベンゾオキ
サゾリル，テトラゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジニル，ト
リアゾロ〔４,５−ｂ〕ピリダジニル，ベンゾイミダゾ
リル，キノリル，イソキノリル，シンノリニル，フタラ
ジニル，キナゾリニル，キノキサリニル，インドリジニ
ル，インドリル，キノリジニル，１,８−ナフチリジニ
ル，プリニル，プテリジニル，ジベンゾフラニル，カル
バゾリル，アクリジニル，フェナントリジニル，クロマ
ニル，ベンゾオキサジニル，フェナジニル，フェノチア
ジニル，フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原
子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１
ないし４個含む２環性または３環性縮合複素環基等が挙
げられる。上記炭素原子を介する基は、置換基を有して
いてもよく、該置換基としては、例えば(1)(a)ヒドロキ
シル、(b)アミノ、(c)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル
アミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(d)Ｃ1-6
アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘ
キシルオキシ等）および(e)ハロゲン（フッ素，塩素，
臭素， よう素）等から選ばれた１ないし４個で置換さ
れていてもよいＣ6-14アリール基（例、フェニル，ナフ
チル等）；(2)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ
（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）；(3)Ｃ1-4アシル
アミノ（例、ホルミルアミノ，アセチルアミノ，プロピ
オニルアミノ，ブチリルアミノ，イソブチリルアミノ
等）；(4)アミノ；(5)ヒドロキシル；(6)Ｃ1-6アルキル
アミノもしくはアリルアミノで置換されていてもよいカ
ルボキシル；(7)ニトロ；(8)Ｃ1-6アルコキシ（例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ等が挙げられる。該アルコキシは、Ｃ1-6
アルコキシをさらに置換基として有していてもよ
い。）；(9)Ｃ1-6アルキル-カルボニルオキシ（例、ア
セトキシ、エチルカルボニルオキシ等）；(10)ハロゲン
（例、フッ素，塩素，臭素，よう素）；(11)シアノ；(1
2)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボ
ニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，イ
ソプロポキシカルボニル，ブトキシカルボニル等。この
アルコキシカルボニルは、ハロゲンやニトロなどの置換
基を有していてもよいＣ6-14アリールで置換されていて
もよい。）；(13)Ｃ6-14アリール−カルボニル（該Ｃ
6-14のアリールの例としては、前記と同様のものが挙げ
られる。）；(14)Ｃ6-14アリールオキシ（該Ｃ6-14のア
リールオキシの例としては、前記と同様のものが挙げら
れる。）；(15)Ｃ7-13アラルキル−カルボニル（該Ｃ
7-13アラルキルの例としては、例えば、ベンジル，フェ
ネチル，フェニルプロピルなどが挙げられる。）；(16)
Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル，エ
チルスルホニル，プロピルスルホニル，ブチルスルホニ
ル等）；(17)Ｃ1-6アルキレンジオキシ（例、メチレン
ジオキシ，エチレンジオキシ等）；(18)モノ−またはジ
−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル（該Ｃ1-6アルキルの
具体例としては、前記したものと同様のものが挙げられ
る。）；(19)Ｃ2-6アルケニル（例、ビニル，ブタジエ
ニル，アントラセニル）；(20)Ｃ1-6アルキル（例、メ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−
ブチル，ペンチル，ヘキシル）；(21)Ｃ1-6アルキルチ
オ（その中のＣ1-6アルキルの例は上記と同様。）；(2
2)後述の置換されていてもよい窒素原子を介する基など
が挙げられる。置換基の数は１ないし６、好ましくは１
ないし３、さらに好ましくは１〜２個である。
【００１０】上記酸素原子を介する基としては、例えば
ヒドロキシル、それぞれ置換されていてもよい、アルコ
キシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラル
キルオキシ、アシルオキシ、複素環オキシ基（複素環の
具体例は前記と同意義）などが挙げられる。なかでも、
式−ＯＲ23（式中、Ｒ23は水素原子、アルキルまたはア
シルを示す）で表わされる基が好ましい。上記酸素原子
を介する基は置換基を有していてもよく、該置換基とし
ては、上記した炭化水素基の置換基と同様のものが挙げ
られる。上記窒素原子を介する基としては、例えば(1)
アミノ、(2)式 −ＮＲ32Ｒ33 〔式中、Ｒ32は水素，ア
ルキル，アルコキシ，Ｃ1-4アシル，シクロアルキル，
アリール，Ｃ6-14アリール−カルボニル，複素環基，−
ＳＯｐ−Ｒ34（式中、ｐは１〜２の整数を、Ｒ34はＣ
1-6アルキル基示し、特に、スルホニルが好ましい。）
を、Ｒ33は水素，アルキルを示す〕で表される基、(3)
置換されていてもよい窒素原子に結合手を有する複素環
基（例、１Ｈ−１−ピロリル，１−イミダゾリル，ピラ
ゾリル，インドリル，１Ｈ−１−インダゾリル，７−プ
リニル，１−ピロリジニル，１−ピロリニル，１−イミ
ダゾリジニル，ピラゾリジニル，ピペラジニル，ピラゾ
リニル，１−ピペリジニル，４−モルフォリニル，４−
チオモルフォリニル，キノリル，イソキノリル等）など
が挙げられ、式 −ＮＲ32Ｒ33 で表わされる基は環状ア
ミノ（例、フタルイミド）を形成してもよい。上記アル
キル，アルコキシ，シクロアルキル，アリール，Ｃ6-14
アリールカルボニルおよび複素環基は上記と同意義を有
し、これらはさらに置換されていてもよい。該窒素原子
を介する基は置換基を有していてもよく、該置換基とし
ては、例えば(1)Ｃ1-6アルキル（例、メチル，エチル，
プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブ
チル，tert-ブチル等。Ｃ1-3のものが好ましい。）、
(2)Ｃ2-6アルケニル（例、ビニル，1-メチルビニル，1-
プロペニル，アリル等）、(3)Ｃ2-6アルキニル（例、エ
チニル，1-プロピニル，プロパルギル等）、(4)Ｃ3-6シ
クロアルキル（例、シクロプロピル，シクロブチル，シ
クロペンチル，シクロヘキシル等）、(5)Ｃ5-7シクロア
ルケニル（例、シクロペンテニル，シクロヘキセニル
等）、(6)Ｃ7-11アラルキル（例、ベンジル，α-メチル
ベンジル，フェネチル，フェニルプロピル等。このアラ
ルキル基は、例えば、Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル，
チオメチル，Ｃ1-3アルキル，Ｃ1-3アルコキシ，ハロゲ
ン，ニトロもしくはＣ6-14アリール（置換基としてシア
ノ，ニトロ，ハロゲンを有していてもよい。）で置換さ
れていてもよい）、(7)Ｃ6-14アリール（例、フェニ
ル，ナフチル等。このアリールは、Ｃ1-3アルキル，Ｃ
1-3アルコキシ，ハロゲン，ニトロもしくはスルファモ
イルで置換されていてもよい。）、(8)Ｃ1-6アルコキシ
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，iso-プロポキ
シ，n-ブトキシ，iso-ブトキシ，sec-ブトキシ，tert-
ブトキシ等。Ｃ1-3のものが好ましい。）、(9)Ｃ6-14ア
リールオキシ（例、フェノキシ等）、(10)Ｃ1-6アルカ
ノイル（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，n-ブ
チリル，iso-ブチリル，バレリル等。このアルカノイル
は、Ｃ1-3アルコキシ，ハロゲンで置換されていてもよ
い。）、(11)Ｃ6-14アリール-カルボニル（例、ベンゾ
イル等）、(12)Ｃ1-6アルカノイルオキシ（例、ホルミ
ルオキシ，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，n-ブ
チリルオキシ，iso-ブチリルオキシ等）、(13)Ｃ6-14ア
リール-カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ
等）、(14)複素環基で置換されていてもよいカルボキシ
ル、(15)Ｃ1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカ
ルボニル，エトキシカルボニル，n-プロポキシカルボニ
ル，iso-プロポキシカルボニル，n-ブトキシカルボニ
ル，イソブトキシカルボニル，tert-ブトキシカルボニ
ル等。このアルコキシカルボニルは、トリフルオロメチ
ルもしくはハロゲンで置換されていてもよい。）、(17)
カルバモイル基、(18)Ｎ−モノ−Ｃ1-4アルキルカルバ
モイル（例、N-メチルカルバモイル，N-エチルカルバモ
イル，N-プロピルカルバモイル，N-イソプロピルカルバ
モイル，N-ブチルカルバモイル等）、(19)Ｎ，Ｎ−ジ−
Ｃ1-4アルキルカルバモイル（例、N,N-ジ メチルカルバ
モイル，N,N-ジエチルカルバモイル，N,N-ジプロピルカ
ルバモイル，N,N-ジブチルカルバモイル等）、(20)Ｃ
6-14アリールカルバモイル基（例、フェニルカルバモイ
ル）、(21)Ｃ1-6アルキルチオカルバモイル基（例、メ
チルチオカルバモイル）、(22)環状アミノカルボニル
（例、1-アジリジニルカルボニル，1-アゼチジニルカル
ボニル，1-ピロリジニルカルボニル，1-ピペリジニルカ
ルボニル，N-メチルピペラジニルカルボニル，モルホリ
ノカルボニル等）、(22)ハロゲン（フッ素、塩素、臭
素、よう素）、(23)モノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ
−Ｃ1-4アルキル（例、クロロメチル，ジクロロメチ
ル，トリフルオロメチル，トリフルオロエチル等）、(2
4)オキソ基、(25)アミジノ、(26)イミノ基、(27)アミ
ノ、(28)モノ−又はジＣ1-4アルキルアミノ（例、メチ
ルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，イソプロピ
ルアミノ，ブチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルア
ミノ，ジプロピルアミノ，ジイソプロピルアミノ，ジブ
チルアミノ等）、(29)炭素原子と１個の窒素原子以外に
酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原
子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状
アミノ基（例、アジリジニル，アゼチジニル，ピロリジ
ニル，ピロリニル，ピロリル，イミダゾリル，ビラゾリ
ル，イミダゾリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，ジヒ
ドロピリジル，ピリジル，N-メチルピペラジニル，N-エ
チルピペラジニル等）、(30)Ｃ1-6アルカノイルアミノ
（例、ホルムアミド，アセタミド，トリフルオロアセタ
ミド，プロピオニルアミド，ブチリルアミド，イソブチ
リルアミド等）、(31)ベンゾイルアミド，(32)カルバモ
イルアミノ、(33)Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイルアミ
ノ（例、N-メチルカルバモイルアミノ，N-エチルカルバ
モイルアミノ，N-プロピルカルバモイルアミノ，N-イソ
プロピルカルバモイルアミノ，N-ブチルカルバモイルア
ミノ等）、(34)Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイ
ルアミノ（例、N,N-ジメチルカルバモイルアミノ，N,N-
ジエチルカルバモイルアミノ，N,N-ジプロピルカルバモ
イルアミノ，N,N-ジブチルカルバモイルアミノ等）、(3
5)Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ，
エチレンジオキシ等）、(36)-Ｂ(ＯＨ)2、(37)ヒドロキ
シル、(38)エポキシ（−Ｏ−）、(39)ニトロ、(40)シア
ノ、(41)メルカプト、(42)スルホ、(43)スルフイノ、(4
4)ホスホノ、(45)ジヒドロキ)シボリール、(46)スルフ
ァモイル、(47)Ｃ1-6アルキルスルファモイル（例、N-
メチルスルファモイル，N-エチルスルファモイル，N-プ
ロピルスルファモイル，N-イソプロピルスルファモイ
ル，N-ブチルスルファモイル等）、(48)ジＣ1-6アルキ
ルスルファモイル（例、N,N-ジメチルスルファモイル，
N,N-ジエチルスルファモイル，N,N-ジプロピルスルファ
モイル，N,N-ジブチルスルファモイル等）、(49)Ｃ1-6
アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，プロピル
チオ，イソプロピルチオ，n-ブチルチオ，sec-ブチルチ
オ，tert-ブチルチオ等）、(50)フェニルチオ、(51)Ｃ
1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル，
エチルスルフィニル，プロピルスルフィニル，ブチルス
ルフィニル等）、(52)フェニルスルフィニル、(53)Ｃ
1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル，エチ
ルスルホニル，プロピルスルホニル，ブチルスルホニル
等）、(54)フェニルスルホニル、(55)複素環基（具体的
な例は、上記と同様のものが挙げられる。この複素環基
は、Ｃ1-3アルキル，Ｃ1-3アルコキシ，ハロゲン，ニト
ロで置換されていてもよい。）、(56)縮合二環性同素環
基（例、インダニル，ナフチル。この同素環基は、Ｃ
1-3アルキル，Ｃ1-3アルコキシ，ハロゲン，ニトロで置
換されていてもよい。）などが挙げられる。置換基の数
は１ないし６、好ましくは１ないし３、さらに好ましく
は１ないし２である。
ヒドロキシル、それぞれ置換されていてもよい、アルコ
キシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラル
キルオキシ、アシルオキシ、複素環オキシ基（複素環の
具体例は前記と同意義）などが挙げられる。なかでも、
式−ＯＲ23（式中、Ｒ23は水素原子、アルキルまたはア
シルを示す）で表わされる基が好ましい。上記酸素原子
を介する基は置換基を有していてもよく、該置換基とし
ては、上記した炭化水素基の置換基と同様のものが挙げ
られる。上記窒素原子を介する基としては、例えば(1)
アミノ、(2)式 −ＮＲ32Ｒ33 〔式中、Ｒ32は水素，ア
ルキル，アルコキシ，Ｃ1-4アシル，シクロアルキル，
アリール，Ｃ6-14アリール−カルボニル，複素環基，−
ＳＯｐ−Ｒ34（式中、ｐは１〜２の整数を、Ｒ34はＣ
1-6アルキル基示し、特に、スルホニルが好ましい。）
を、Ｒ33は水素，アルキルを示す〕で表される基、(3)
置換されていてもよい窒素原子に結合手を有する複素環
基（例、１Ｈ−１−ピロリル，１−イミダゾリル，ピラ
ゾリル，インドリル，１Ｈ−１−インダゾリル，７−プ
リニル，１−ピロリジニル，１−ピロリニル，１−イミ
ダゾリジニル，ピラゾリジニル，ピペラジニル，ピラゾ
リニル，１−ピペリジニル，４−モルフォリニル，４−
チオモルフォリニル，キノリル，イソキノリル等）など
が挙げられ、式 −ＮＲ32Ｒ33 で表わされる基は環状ア
ミノ（例、フタルイミド）を形成してもよい。上記アル
キル，アルコキシ，シクロアルキル，アリール，Ｃ6-14
アリールカルボニルおよび複素環基は上記と同意義を有
し、これらはさらに置換されていてもよい。該窒素原子
を介する基は置換基を有していてもよく、該置換基とし
ては、例えば(1)Ｃ1-6アルキル（例、メチル，エチル，
プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブ
チル，tert-ブチル等。Ｃ1-3のものが好ましい。）、
(2)Ｃ2-6アルケニル（例、ビニル，1-メチルビニル，1-
プロペニル，アリル等）、(3)Ｃ2-6アルキニル（例、エ
チニル，1-プロピニル，プロパルギル等）、(4)Ｃ3-6シ
クロアルキル（例、シクロプロピル，シクロブチル，シ
クロペンチル，シクロヘキシル等）、(5)Ｃ5-7シクロア
ルケニル（例、シクロペンテニル，シクロヘキセニル
等）、(6)Ｃ7-11アラルキル（例、ベンジル，α-メチル
ベンジル，フェネチル，フェニルプロピル等。このアラ
ルキル基は、例えば、Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル，
チオメチル，Ｃ1-3アルキル，Ｃ1-3アルコキシ，ハロゲ
ン，ニトロもしくはＣ6-14アリール（置換基としてシア
ノ，ニトロ，ハロゲンを有していてもよい。）で置換さ
れていてもよい）、(7)Ｃ6-14アリール（例、フェニ
ル，ナフチル等。このアリールは、Ｃ1-3アルキル，Ｃ
1-3アルコキシ，ハロゲン，ニトロもしくはスルファモ
イルで置換されていてもよい。）、(8)Ｃ1-6アルコキシ
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，iso-プロポキ
シ，n-ブトキシ，iso-ブトキシ，sec-ブトキシ，tert-
ブトキシ等。Ｃ1-3のものが好ましい。）、(9)Ｃ6-14ア
リールオキシ（例、フェノキシ等）、(10)Ｃ1-6アルカ
ノイル（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，n-ブ
チリル，iso-ブチリル，バレリル等。このアルカノイル
は、Ｃ1-3アルコキシ，ハロゲンで置換されていてもよ
い。）、(11)Ｃ6-14アリール-カルボニル（例、ベンゾ
イル等）、(12)Ｃ1-6アルカノイルオキシ（例、ホルミ
ルオキシ，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，n-ブ
チリルオキシ，iso-ブチリルオキシ等）、(13)Ｃ6-14ア
リール-カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ
等）、(14)複素環基で置換されていてもよいカルボキシ
ル、(15)Ｃ1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカ
ルボニル，エトキシカルボニル，n-プロポキシカルボニ
ル，iso-プロポキシカルボニル，n-ブトキシカルボニ
ル，イソブトキシカルボニル，tert-ブトキシカルボニ
ル等。このアルコキシカルボニルは、トリフルオロメチ
ルもしくはハロゲンで置換されていてもよい。）、(17)
カルバモイル基、(18)Ｎ−モノ−Ｃ1-4アルキルカルバ
モイル（例、N-メチルカルバモイル，N-エチルカルバモ
イル，N-プロピルカルバモイル，N-イソプロピルカルバ
モイル，N-ブチルカルバモイル等）、(19)Ｎ，Ｎ−ジ−
Ｃ1-4アルキルカルバモイル（例、N,N-ジ メチルカルバ
モイル，N,N-ジエチルカルバモイル，N,N-ジプロピルカ
ルバモイル，N,N-ジブチルカルバモイル等）、(20)Ｃ
6-14アリールカルバモイル基（例、フェニルカルバモイ
ル）、(21)Ｃ1-6アルキルチオカルバモイル基（例、メ
チルチオカルバモイル）、(22)環状アミノカルボニル
（例、1-アジリジニルカルボニル，1-アゼチジニルカル
ボニル，1-ピロリジニルカルボニル，1-ピペリジニルカ
ルボニル，N-メチルピペラジニルカルボニル，モルホリ
ノカルボニル等）、(22)ハロゲン（フッ素、塩素、臭
素、よう素）、(23)モノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ
−Ｃ1-4アルキル（例、クロロメチル，ジクロロメチ
ル，トリフルオロメチル，トリフルオロエチル等）、(2
4)オキソ基、(25)アミジノ、(26)イミノ基、(27)アミ
ノ、(28)モノ−又はジＣ1-4アルキルアミノ（例、メチ
ルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，イソプロピ
ルアミノ，ブチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルア
ミノ，ジプロピルアミノ，ジイソプロピルアミノ，ジブ
チルアミノ等）、(29)炭素原子と１個の窒素原子以外に
酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原
子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状
アミノ基（例、アジリジニル，アゼチジニル，ピロリジ
ニル，ピロリニル，ピロリル，イミダゾリル，ビラゾリ
ル，イミダゾリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，ジヒ
ドロピリジル，ピリジル，N-メチルピペラジニル，N-エ
チルピペラジニル等）、(30)Ｃ1-6アルカノイルアミノ
（例、ホルムアミド，アセタミド，トリフルオロアセタ
ミド，プロピオニルアミド，ブチリルアミド，イソブチ
リルアミド等）、(31)ベンゾイルアミド，(32)カルバモ
イルアミノ、(33)Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイルアミ
ノ（例、N-メチルカルバモイルアミノ，N-エチルカルバ
モイルアミノ，N-プロピルカルバモイルアミノ，N-イソ
プロピルカルバモイルアミノ，N-ブチルカルバモイルア
ミノ等）、(34)Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイ
ルアミノ（例、N,N-ジメチルカルバモイルアミノ，N,N-
ジエチルカルバモイルアミノ，N,N-ジプロピルカルバモ
イルアミノ，N,N-ジブチルカルバモイルアミノ等）、(3
5)Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ，
エチレンジオキシ等）、(36)-Ｂ(ＯＨ)2、(37)ヒドロキ
シル、(38)エポキシ（−Ｏ−）、(39)ニトロ、(40)シア
ノ、(41)メルカプト、(42)スルホ、(43)スルフイノ、(4
4)ホスホノ、(45)ジヒドロキ)シボリール、(46)スルフ
ァモイル、(47)Ｃ1-6アルキルスルファモイル（例、N-
メチルスルファモイル，N-エチルスルファモイル，N-プ
ロピルスルファモイル，N-イソプロピルスルファモイ
ル，N-ブチルスルファモイル等）、(48)ジＣ1-6アルキ
ルスルファモイル（例、N,N-ジメチルスルファモイル，
N,N-ジエチルスルファモイル，N,N-ジプロピルスルファ
モイル，N,N-ジブチルスルファモイル等）、(49)Ｃ1-6
アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，プロピル
チオ，イソプロピルチオ，n-ブチルチオ，sec-ブチルチ
オ，tert-ブチルチオ等）、(50)フェニルチオ、(51)Ｃ
1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル，
エチルスルフィニル，プロピルスルフィニル，ブチルス
ルフィニル等）、(52)フェニルスルフィニル、(53)Ｃ
1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル，エチ
ルスルホニル，プロピルスルホニル，ブチルスルホニル
等）、(54)フェニルスルホニル、(55)複素環基（具体的
な例は、上記と同様のものが挙げられる。この複素環基
は、Ｃ1-3アルキル，Ｃ1-3アルコキシ，ハロゲン，ニト
ロで置換されていてもよい。）、(56)縮合二環性同素環
基（例、インダニル，ナフチル。この同素環基は、Ｃ
1-3アルキル，Ｃ1-3アルコキシ，ハロゲン，ニトロで置
換されていてもよい。）などが挙げられる。置換基の数
は１ないし６、好ましくは１ないし３、さらに好ましく
は１ないし２である。
【００１１】上記式中、エステル化されていてもよいカ
ルボキシル基としては、式−ＣＯＯ−Ｒ25（式中、Ｒ25
は水素原子または炭化水素基を示す。）で表わされる基
が挙げられる。上記式中、アミド化されていてもよいカ
ルボキシル基としては、式−ＣＯ−ＮＲ26Ｒ27（式中、
Ｒ26は、水素原子、炭化水素基、複素環基、硫黄原子を
介する基を示す。Ｒ27は水素原子または炭化水素基を示
す。）で表わされる基が挙げられる。該炭化水素基とし
ては、前記したものと同様のものが挙げられる。また、
該炭化水素基は置換基を有していてもよく、該置換基と
しては、前記した炭化水素基の置換基と同様のものが挙
げられる。複素環基としては、前記したものと同様のも
のが挙げられる。また、該複素環基は置換基を有してい
てもよく、該置換基としては、前記したものと同様のも
のが挙げられ、なかでも、ハロゲン、炭化水素基、ヒド
ロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アル
コキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシカル
ボニルなどが好ましい。上記式中、硫黄原子を介する基
としては、例えばメルカプト、それぞれ置換されていて
もよい、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリール
チオ、アラルキルチオ、複素環チオ基などが挙げられ
る。置換基としては、前記炭化水素基の置換基と同様の
ものが挙げられる。上記式（Ｉ）中、Ｒ1で表わされる
置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基と
しては、Ｃ1-19炭化水素基が好ましい。なかでも、Ｃ
1-6アルキル基が特に好ましい。Ｒ1で表わされる置換さ
れていてもよい炭化水素基における置換基が、Ｃ1-6ア
ルキル基で置換されていてもよいアミノ基、窒素原子を
介して結合する複素環基、エステル化もしくはアミド化
されていてもよいカルボキシル基が好ましく、エステル
化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基が
特に好ましい。Ｒ2で表わされる炭化水素基としては、
Ｃ1-19炭化水素基が好ましい。Ｒ3で表わされる酸素原
子を介する基としては、式−ＯＲ23（式中、Ｒ2 3は水素
原子、アルキルまたはアシルを示す）で示される基が好
ましい。Ｒ3で表わされる炭化水素基としては、Ｃ1-19
炭化水素基が好ましい。 上記式（Ｉ）中、Ｒ4で表わ
される基としては、水素またはハロゲン原子が好まし
い。上記式中、Ａ環の置換基がハロゲン原子、炭素原子
を介する基、酸素原子を介する基または窒素原子を介す
る基が好ましい。上記式（ＩＩ）中、Ｒ5で表わされる
アルキル基としては、Ｃ1-10アルキル基が好ましい。Ｒ
6で表わされるアルキル基としては、Ｃ1-6アルキル基が
好ましい。Ｒ7で表わされるアルコキシ基としては、Ｃ
1-10アルコキシ基が好ましい。Ｒ8としては、水素が好
ましい。Ａ環の置換基としては、ハロゲン原子が好まし
い。
ルボキシル基としては、式−ＣＯＯ−Ｒ25（式中、Ｒ25
は水素原子または炭化水素基を示す。）で表わされる基
が挙げられる。上記式中、アミド化されていてもよいカ
ルボキシル基としては、式−ＣＯ−ＮＲ26Ｒ27（式中、
Ｒ26は、水素原子、炭化水素基、複素環基、硫黄原子を
介する基を示す。Ｒ27は水素原子または炭化水素基を示
す。）で表わされる基が挙げられる。該炭化水素基とし
ては、前記したものと同様のものが挙げられる。また、
該炭化水素基は置換基を有していてもよく、該置換基と
しては、前記した炭化水素基の置換基と同様のものが挙
げられる。複素環基としては、前記したものと同様のも
のが挙げられる。また、該複素環基は置換基を有してい
てもよく、該置換基としては、前記したものと同様のも
のが挙げられ、なかでも、ハロゲン、炭化水素基、ヒド
ロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アル
コキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシカル
ボニルなどが好ましい。上記式中、硫黄原子を介する基
としては、例えばメルカプト、それぞれ置換されていて
もよい、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリール
チオ、アラルキルチオ、複素環チオ基などが挙げられ
る。置換基としては、前記炭化水素基の置換基と同様の
ものが挙げられる。上記式（Ｉ）中、Ｒ1で表わされる
置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基と
しては、Ｃ1-19炭化水素基が好ましい。なかでも、Ｃ
1-6アルキル基が特に好ましい。Ｒ1で表わされる置換さ
れていてもよい炭化水素基における置換基が、Ｃ1-6ア
ルキル基で置換されていてもよいアミノ基、窒素原子を
介して結合する複素環基、エステル化もしくはアミド化
されていてもよいカルボキシル基が好ましく、エステル
化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基が
特に好ましい。Ｒ2で表わされる炭化水素基としては、
Ｃ1-19炭化水素基が好ましい。Ｒ3で表わされる酸素原
子を介する基としては、式−ＯＲ23（式中、Ｒ2 3は水素
原子、アルキルまたはアシルを示す）で示される基が好
ましい。Ｒ3で表わされる炭化水素基としては、Ｃ1-19
炭化水素基が好ましい。 上記式（Ｉ）中、Ｒ4で表わ
される基としては、水素またはハロゲン原子が好まし
い。上記式中、Ａ環の置換基がハロゲン原子、炭素原子
を介する基、酸素原子を介する基または窒素原子を介す
る基が好ましい。上記式（ＩＩ）中、Ｒ5で表わされる
アルキル基としては、Ｃ1-10アルキル基が好ましい。Ｒ
6で表わされるアルキル基としては、Ｃ1-6アルキル基が
好ましい。Ｒ7で表わされるアルコキシ基としては、Ｃ
1-10アルコキシ基が好ましい。Ｒ8としては、水素が好
ましい。Ａ環の置換基としては、ハロゲン原子が好まし
い。
【００１２】上記において、ハロゲン原子としては、塩
素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ
る。上記において、アルキル基としては、Ｃ1-10のアル
キル基が挙げられ、その例としては、例えばメチル，エ
チル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソ
ブチル，sec-ブチル，ｔ-ブチル，ペンチル，ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げら
れ、なかでも炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。上
記において、シクロアルキル基としては、Ｃ3-10シクロ
アルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ
オクチルなど）が挙げられ、なかでも、Ｃ3-6シクロア
ルキル基が好ましい。上記において、アシル基およびア
シルオキシ基のアシルとしては、Ｃ1-8アルカノイル基
（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
オクタノイルなど）、Ｃ1-8アルコキシカルボニル基
（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）、Ｃ6-14
アリール−カルボニル基（例、ベンゾイルなど）、Ｃ
8-20アラルキルカルボニル基（例、ベンジルカルボニル
など）、Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベ
ンジルオキシカルボニルなど）などが挙げられる。上記
において、スルホニルとしては、式−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ
34（式中、Ｒ34はＣ1-6アルキル基を示す。）で表され
る基が挙げられ、Ｃ1-6アルキルとしては、上記したも
のと同様のものが挙げられる。上記において、アルコキ
シ基としては、Ｃ1-10アルコキシ基（例、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、sec-ブトキシ、ｔ-ブトキシ、ペンチロキ
シ、ヘキシロキシ、ヘプチロキシ、オクチルオキシ、ノ
ニルオキシ、デシルオキシなど）が挙げられ、ナカデモ
Ｃ１−６アルコキシ基が好ましい。上記において、アリ
ール基としては、Ｃ6-14アリール基が好ましく、その例
としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナン
トリル、アセナフチル、アントラセニルなどが挙げられ
る。上記において、アラルキル基としては、Ｃ7-19アラ
ルキル基が好ましく、その例としては、ベンジル、フェ
ネチル、ベンツヒドリル、トリチルなどが挙げられる。
上記において、Ａｒで表わされる置換されていてもよい
環状基における置換基は、ハロゲンが好適である。
素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ
る。上記において、アルキル基としては、Ｃ1-10のアル
キル基が挙げられ、その例としては、例えばメチル，エ
チル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソ
ブチル，sec-ブチル，ｔ-ブチル，ペンチル，ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げら
れ、なかでも炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。上
記において、シクロアルキル基としては、Ｃ3-10シクロ
アルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ
オクチルなど）が挙げられ、なかでも、Ｃ3-6シクロア
ルキル基が好ましい。上記において、アシル基およびア
シルオキシ基のアシルとしては、Ｃ1-8アルカノイル基
（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
オクタノイルなど）、Ｃ1-8アルコキシカルボニル基
（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）、Ｃ6-14
アリール−カルボニル基（例、ベンゾイルなど）、Ｃ
8-20アラルキルカルボニル基（例、ベンジルカルボニル
など）、Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベ
ンジルオキシカルボニルなど）などが挙げられる。上記
において、スルホニルとしては、式−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ
34（式中、Ｒ34はＣ1-6アルキル基を示す。）で表され
る基が挙げられ、Ｃ1-6アルキルとしては、上記したも
のと同様のものが挙げられる。上記において、アルコキ
シ基としては、Ｃ1-10アルコキシ基（例、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、sec-ブトキシ、ｔ-ブトキシ、ペンチロキ
シ、ヘキシロキシ、ヘプチロキシ、オクチルオキシ、ノ
ニルオキシ、デシルオキシなど）が挙げられ、ナカデモ
Ｃ１−６アルコキシ基が好ましい。上記において、アリ
ール基としては、Ｃ6-14アリール基が好ましく、その例
としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナン
トリル、アセナフチル、アントラセニルなどが挙げられ
る。上記において、アラルキル基としては、Ｃ7-19アラ
ルキル基が好ましく、その例としては、ベンジル、フェ
ネチル、ベンツヒドリル、トリチルなどが挙げられる。
上記において、Ａｒで表わされる置換されていてもよい
環状基における置換基は、ハロゲンが好適である。
【００１３】本発明の拮抗剤において含有されるベンゾ
ジアゼピン化合物は、すでに知られているベンゾジアゼ
ピン化合物の製造法と同様の方法で製造することができ
る。たとえば、The Chemistry of Heterocyclic compou
nds, vol. 43, Azepines Part 2, Andre Rosowsky 編、
John Wiley & Sons, Inc., New York （米国）１９８４
年発行に記載の方法、これと同様の方法あるいはこれに
準じる方法により製造することができる。なかでも、イ
ミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン化合物
は、特開昭５３−１１１０９３号公報に記載の方法また
はこれに準じる方法により製造することができる。なか
でも、本発明の化合物（II）は、特開昭５３−１１１０
９３号公報に記載の方法で得られた化合物を原料とし
て、置換基を変換する反応に付すことにより製造するこ
とができる。例えば、Ｒ3がカルボキシル基である化合
物は、例えば、特開昭５３−１１１０９３号公報の実施
例５で得られた化合物を加水分解反応に付すことにより
製造することができる。該加水分解反応は、適当な溶媒
（例、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン
等）中、１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量の塩基
（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）を加え、温
度０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃で１５分〜６
時間撹拌することにより行われる。例えばＲ3がアミド
化されているカルボキシル基である化合物は、上記で得
られるＲ3がカルボキシル基である化合物をアミド化反
応に付すことにより製造することできる。該アミド化反
応としては、原料化合物を適当な溶媒（例、テトラヒド
ロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン等）
に溶解し、アミン類を加え、脱水縮合剤（例、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用い
て反応させることにより行なわれる。この反応では、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを共存させると好
ましい場合がある反応温度は、０〜１００℃、好ましく
は２０〜５０℃で１〜２４時間撹拌することにより行な
われる。Ｒ1がエステル化されているカルボキシル基で
置換されたアルキル基である化合物は、特開昭５３−１
１１０９３号公報の実施例６で得られるＲ1が水素原子
である化合物をエステル誘導体を作用させることにより
行なうことできる。例えば、原料化合物を適当な溶媒
（例、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）
に溶解し、塩基（例、水素化ナトリウム、ナトリウムメ
トキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）の存在下、ハ
ロゲン化エステル誘導体を加え、０〜１００℃、好まし
くは２０〜５０℃で５〜６時間撹拌することにより行わ
れる。Ｒ1がカルボキシル基で置換されたアルキル基で
ある化合物は、上記で得られたＲ1がエステル化されて
いるカルボキシル基で置換されたアルキル基である化合
物を加水分解反応に付すことにより製造することができ
る。該加水分解反応は、特開昭５３−１１１０９３号公
報の実施例５の化合物の加水分解反応と同様の条件で同
様の操作により行なうことができる。Ｒ1がアミド化さ
れているカルボキシル基で置換されたアルキル基である
化合物は、上記で得られたＲ1がカルボキシル基で置換
されたアルキル基である化合物をアミド化反応に付すこ
とにより行われる。該アミド化反応は、前記のＲ3がカ
ルボキシル基である化合物からアミド化されたカルボキ
シル基への変換と同様の条件で同様の操作により行なう
ことができる。
ジアゼピン化合物は、すでに知られているベンゾジアゼ
ピン化合物の製造法と同様の方法で製造することができ
る。たとえば、The Chemistry of Heterocyclic compou
nds, vol. 43, Azepines Part 2, Andre Rosowsky 編、
John Wiley & Sons, Inc., New York （米国）１９８４
年発行に記載の方法、これと同様の方法あるいはこれに
準じる方法により製造することができる。なかでも、イ
ミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン化合物
は、特開昭５３−１１１０９３号公報に記載の方法また
はこれに準じる方法により製造することができる。なか
でも、本発明の化合物（II）は、特開昭５３−１１１０
９３号公報に記載の方法で得られた化合物を原料とし
て、置換基を変換する反応に付すことにより製造するこ
とができる。例えば、Ｒ3がカルボキシル基である化合
物は、例えば、特開昭５３−１１１０９３号公報の実施
例５で得られた化合物を加水分解反応に付すことにより
製造することができる。該加水分解反応は、適当な溶媒
（例、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン
等）中、１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量の塩基
（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）を加え、温
度０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃で１５分〜６
時間撹拌することにより行われる。例えばＲ3がアミド
化されているカルボキシル基である化合物は、上記で得
られるＲ3がカルボキシル基である化合物をアミド化反
応に付すことにより製造することできる。該アミド化反
応としては、原料化合物を適当な溶媒（例、テトラヒド
ロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン等）
に溶解し、アミン類を加え、脱水縮合剤（例、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用い
て反応させることにより行なわれる。この反応では、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを共存させると好
ましい場合がある反応温度は、０〜１００℃、好ましく
は２０〜５０℃で１〜２４時間撹拌することにより行な
われる。Ｒ1がエステル化されているカルボキシル基で
置換されたアルキル基である化合物は、特開昭５３−１
１１０９３号公報の実施例６で得られるＲ1が水素原子
である化合物をエステル誘導体を作用させることにより
行なうことできる。例えば、原料化合物を適当な溶媒
（例、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）
に溶解し、塩基（例、水素化ナトリウム、ナトリウムメ
トキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）の存在下、ハ
ロゲン化エステル誘導体を加え、０〜１００℃、好まし
くは２０〜５０℃で５〜６時間撹拌することにより行わ
れる。Ｒ1がカルボキシル基で置換されたアルキル基で
ある化合物は、上記で得られたＲ1がエステル化されて
いるカルボキシル基で置換されたアルキル基である化合
物を加水分解反応に付すことにより製造することができ
る。該加水分解反応は、特開昭５３−１１１０９３号公
報の実施例５の化合物の加水分解反応と同様の条件で同
様の操作により行なうことができる。Ｒ1がアミド化さ
れているカルボキシル基で置換されたアルキル基である
化合物は、上記で得られたＲ1がカルボキシル基で置換
されたアルキル基である化合物をアミド化反応に付すこ
とにより行われる。該アミド化反応は、前記のＲ3がカ
ルボキシル基である化合物からアミド化されたカルボキ
シル基への変換と同様の条件で同様の操作により行なう
ことができる。
【００１４】本発明のベンゾジアゼピン化合物（化合物
（I）、化合物（II）を含む。以下同様）の塩として
は、それぞれ、例えば無機塩基との塩、有機塩基との
塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性ア
ミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適
な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などの
アルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などの
アルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモ
ニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例
としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシル
アミン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンなどと
の塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、
例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの
塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例
えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュ
ウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リン
ゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミ
ノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リ
ジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸
との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グ
ルタミン酸などとの塩が挙げられる。中でも薬学的に許
容しうる塩が好ましく、その例としては、化合物内に塩
基性官能基を有する場合には塩酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、臭化水素酸塩などの無機塩または、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩
などが挙げられ、酸性官能基を有する場合には例えばア
ルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）または
アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩な
ど）の無機塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
（I）、化合物（II）を含む。以下同様）の塩として
は、それぞれ、例えば無機塩基との塩、有機塩基との
塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性ア
ミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適
な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などの
アルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などの
アルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモ
ニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例
としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシル
アミン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンなどと
の塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、
例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの
塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例
えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュ
ウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リン
ゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミ
ノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リ
ジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸
との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グ
ルタミン酸などとの塩が挙げられる。中でも薬学的に許
容しうる塩が好ましく、その例としては、化合物内に塩
基性官能基を有する場合には塩酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、臭化水素酸塩などの無機塩または、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩
などが挙げられ、酸性官能基を有する場合には例えばア
ルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）または
アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩な
ど）の無機塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
【００１５】本発明のベンゾジアゼピン化合物、または
それらの塩は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変
換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによ
って単離精製することができる。また、本発明のベンゾ
ジアゼピン化合物の原料化合物またはその塩は、前記と
同様の公知の手段などによって単離精製することができ
るが、単離することなくそのまま反応混合物として次の
工程の原料として供されてもよい。本発明のベンゾジア
ゼピン化合物、またはそれらの塩が、光学異性体、立体
異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、
これらも本発明の化合物として含有されるとともに、自
体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品とし
て得ることができる。例えば、本発明の化合物に光学異
性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学
異性体も本発明に包含される。光学異性体は自体公知の
方法により製造することができる。具体的には、光学活
性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体の
混合物を常法に従って光学分割することにより光学異性
体を得る。光学分割法としては、自体公知の方法、例え
ば分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法
等が用いられる。
それらの塩は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変
換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによ
って単離精製することができる。また、本発明のベンゾ
ジアゼピン化合物の原料化合物またはその塩は、前記と
同様の公知の手段などによって単離精製することができ
るが、単離することなくそのまま反応混合物として次の
工程の原料として供されてもよい。本発明のベンゾジア
ゼピン化合物、またはそれらの塩が、光学異性体、立体
異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、
これらも本発明の化合物として含有されるとともに、自
体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品とし
て得ることができる。例えば、本発明の化合物に光学異
性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学
異性体も本発明に包含される。光学異性体は自体公知の
方法により製造することができる。具体的には、光学活
性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体の
混合物を常法に従って光学分割することにより光学異性
体を得る。光学分割法としては、自体公知の方法、例え
ば分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法
等が用いられる。
【００１６】１）分別再結晶法 ラセミ体と光学活性な化合物とで塩を形成させ、これを
分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を
経てフリーの光学異性体を得る方法。 ２）キラルカラム法 ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラ
ルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマト
グラフィの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社
製）などのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加
し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒
（例、エタノール、メタノール、アセトニトリル）を単
独あるいは混合した溶液として展開させることにより、
光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラ
フィーの場合、CP−Chirasil−DeX CB（ジーエルサイ
エンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。 ３）ジアステレオマー法 ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によって
ジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段
（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィ法等）などを
経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処
理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学
異性体を得る方法。例えば、本発明の化合物が分子内に
水酸基または１,２級アミノ基を有する場合、該化合物
と光学活性な有機酸（例えば、ＭＰＴＡ〔α−メトキシ
−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）
−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことによ
り、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオ
マーが得られる。一方、本発明の化合物がカルボン酸基
を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコ
ール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミ
ド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。
分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩
基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学
異性体に変換される。
分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を
経てフリーの光学異性体を得る方法。 ２）キラルカラム法 ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラ
ルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマト
グラフィの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社
製）などのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加
し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒
（例、エタノール、メタノール、アセトニトリル）を単
独あるいは混合した溶液として展開させることにより、
光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラ
フィーの場合、CP−Chirasil−DeX CB（ジーエルサイ
エンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。 ３）ジアステレオマー法 ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によって
ジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段
（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィ法等）などを
経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処
理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学
異性体を得る方法。例えば、本発明の化合物が分子内に
水酸基または１,２級アミノ基を有する場合、該化合物
と光学活性な有機酸（例えば、ＭＰＴＡ〔α−メトキシ
−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）
−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことによ
り、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオ
マーが得られる。一方、本発明の化合物がカルボン酸基
を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコ
ール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミ
ド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。
分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩
基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学
異性体に変換される。
【００１７】本発明のベンゾジアゼピン化合物及びその
薬学的に許容される塩を含有してなる薬剤は優れたケモ
カイン受容体拮抗作用を有することから、種々のウイル
ス性疾患あるいは感染性疾患（例えば、急性ウイルス性
脳炎、急性バクテリア性髄膜炎、ヘリコバクター・ピロ
リ感染症、肺炎、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、単純ヘ
ルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染
症、エイズ感染症、インフルエンザ感染症、侵襲性ブド
ウ状球菌感染症、結核など）、腫瘍（例えば、膀胱ガ
ン、乳ガン、子宮けいガン、慢性リンパ性白血病、慢性
骨髄性白血病、大腸ガン、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、
前立腺ガン、肺ガン、胃ガン、ホジキン病など）、アレ
ルギー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー
性鼻炎など）、炎症性疾患（例えば、動脈硬化症、心臓
移植後に発症する動脈硬化、（慢性）関節リュウマチ、
腎炎など)、糖尿病性疾患（例えば、糖尿病、糖尿病性
腎症、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜
炎、糖尿病性細小血管症など）、中枢性疾患（例えば、
アルツハイマー病、てんかん、発熱、疼痛、痴呆な
ど）、高脂血症、高コレステロール血症、透析による血
小板減少症、脊髄損傷、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、消化
性潰瘍、敗血症（ショック）、肺・心臓における再潅流
障害、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、心弁膜症、臓
器移植後拒絶反応、血管形成術後再狭搾、全身性エリテ
マトーデス、多発性硬化症、腎不全、子宮内膜症、肺繊
維症、成人呼吸遍迫症候群などの予防・治療に有用であ
り、特にアレルギー性疾患、炎症性疾患の予防・治療に
有用である。
薬学的に許容される塩を含有してなる薬剤は優れたケモ
カイン受容体拮抗作用を有することから、種々のウイル
ス性疾患あるいは感染性疾患（例えば、急性ウイルス性
脳炎、急性バクテリア性髄膜炎、ヘリコバクター・ピロ
リ感染症、肺炎、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、単純ヘ
ルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染
症、エイズ感染症、インフルエンザ感染症、侵襲性ブド
ウ状球菌感染症、結核など）、腫瘍（例えば、膀胱ガ
ン、乳ガン、子宮けいガン、慢性リンパ性白血病、慢性
骨髄性白血病、大腸ガン、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、
前立腺ガン、肺ガン、胃ガン、ホジキン病など）、アレ
ルギー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー
性鼻炎など）、炎症性疾患（例えば、動脈硬化症、心臓
移植後に発症する動脈硬化、（慢性）関節リュウマチ、
腎炎など)、糖尿病性疾患（例えば、糖尿病、糖尿病性
腎症、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜
炎、糖尿病性細小血管症など）、中枢性疾患（例えば、
アルツハイマー病、てんかん、発熱、疼痛、痴呆な
ど）、高脂血症、高コレステロール血症、透析による血
小板減少症、脊髄損傷、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、消化
性潰瘍、敗血症（ショック）、肺・心臓における再潅流
障害、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、心弁膜症、臓
器移植後拒絶反応、血管形成術後再狭搾、全身性エリテ
マトーデス、多発性硬化症、腎不全、子宮内膜症、肺繊
維症、成人呼吸遍迫症候群などの予防・治療に有用であ
り、特にアレルギー性疾患、炎症性疾患の予防・治療に
有用である。
【００１８】本発明のベンゾジアゼピン化合物またはそ
れらの塩は、毒性は低いので、そのままあるいは自体公
知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合し
た医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティ
ング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフト
カプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などと
して、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投
与等）に安全に、哺乳動（例えば、ヒト、サル、ウシ、
ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）に投
与することができる。本発明のベンゾジアゼピン化合物
またはその塩の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の
０.１〜１００重量％である。該投与量は、投与対象、
投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えばウィ
ルス性髄膜炎治療薬として、成人（体重６０kgとして）
に対し、経口剤として１日あたり有効成分として約０.
１〜５００mg、好ましくは約１〜１００mg、さらに好ま
しくは約５〜１００mgであって、１日１回〜数回に分け
て投与することができる。本発明製剤の製造に用いられ
てもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材
として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげら
れ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、
崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化
剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。ま
た、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味
剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもでき
る。賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニト
ール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽
質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としては、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
れらの塩は、毒性は低いので、そのままあるいは自体公
知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合し
た医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティ
ング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフト
カプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などと
して、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投
与等）に安全に、哺乳動（例えば、ヒト、サル、ウシ、
ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）に投
与することができる。本発明のベンゾジアゼピン化合物
またはその塩の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の
０.１〜１００重量％である。該投与量は、投与対象、
投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えばウィ
ルス性髄膜炎治療薬として、成人（体重６０kgとして）
に対し、経口剤として１日あたり有効成分として約０.
１〜５００mg、好ましくは約１〜１００mg、さらに好ま
しくは約５〜１００mgであって、１日１回〜数回に分け
て投与することができる。本発明製剤の製造に用いられ
てもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材
として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげら
れ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、
崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化
剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。ま
た、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味
剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもでき
る。賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニト
ール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽
質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としては、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
【００１９】結合剤としては、例えば結晶セルロース、
白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチ
ン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えばデ
ンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウ
ム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロ
キシプロピルセルロースなどが挙げられる。溶剤として
は、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコー
ル、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げ
られる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安
息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コ
レステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤と
しては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レ
シチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、
モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例え
ばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性
高分子などが挙げられる。等張化剤としては、例えばブ
ドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセ
リン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤とし
ては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩な
どの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤としては、例え
ばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤として
は、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタ
ノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、
デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤
としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げ
られる。
白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチ
ン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えばデ
ンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウ
ム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロ
キシプロピルセルロースなどが挙げられる。溶剤として
は、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコー
ル、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げ
られる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安
息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コ
レステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤と
しては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レ
シチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、
モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例え
ばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性
高分子などが挙げられる。等張化剤としては、例えばブ
ドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセ
リン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤とし
ては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩な
どの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤としては、例え
ばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤として
は、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタ
ノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、
デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤
としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げ
られる。
【００２０】
【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらよって何ら限
定されるものではない。本明細書で用いられる略号は当
該分野で慣用的に使用されるものであり、以下にその例
を示す。 ＤＮＡ：デオキシリボ核酸 ｃＤＮＡ：相補的デオキシリボ核酸 ＲＮＡ：リボ核酸 ｍＲＮＡ：メッセンジャーリボ核酸 ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン ＣＨＯ：チャイニーズハムスター卵巣 ＤＭＥＭ：ダルベッコ変法イーグル培地 ＦＢＳ：ウシ胎児血清 ＳＤＳ：ドデシル硫酸ナトリウム ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらよって何ら限
定されるものではない。本明細書で用いられる略号は当
該分野で慣用的に使用されるものであり、以下にその例
を示す。 ＤＮＡ：デオキシリボ核酸 ｃＤＮＡ：相補的デオキシリボ核酸 ＲＮＡ：リボ核酸 ｍＲＮＡ：メッセンジャーリボ核酸 ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン ＣＨＯ：チャイニーズハムスター卵巣 ＤＭＥＭ：ダルベッコ変法イーグル培地 ＦＢＳ：ウシ胎児血清 ＳＤＳ：ドデシル硫酸ナトリウム ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
【００２１】
【参考例１】 ヒトＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプタ−発現ベクタ
ーの構築：ＰＣＲ（polymerase chain reaction）法に
よりhuman gland cDNA library （U-937 cells activat
ed by PMA, Clontech Laboratories Inc., Palo Alto,
CA,USA）からNeoteらの報告 (Cell 72: 415-425 (199
3))のＫｐｎＩ(392)〜ＨｉｎｃＩＩ(886)に相当する約
５００ｂｐのＤＮＡ断片を得た。これをプローブとして
ヒトＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプタ−ｃＤＮＡを
得て、λｇｔ１１のＥｃｏＲＩ部位にクローン化した。
翻訳領域の全塩基配列を決定しNeotoらの報告( Cell 7
2: 415-425 (1993)) と完全に一致していることを確認
した。なお、塩基配列の決定は全て蛍光 DNAシークエン
サー（Model 373A, Applied BiosystemsInc., Foster C
ity, CA, USA）により行った。クローン化されたヒトＭ
ＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプタ−ｃＤＮＡを、以下
のようにして動物細胞発現用ベクターであるｐＡＫＫＯ
−１１１ＨのＳａｌＩおよびＮｈｅＩ部位に導入し、プ
ラスミドｐＣＣＲを構築した。まず、上記のλｇｔ１１
をＥｃｏＲＩで処理することにより２つの断片を得た。
これらをｐＵＣ１９（宝酒造）のＥｃｏＲＩ部位に導入
し、プラスミドｐＣＲ１とプラスミドｐＣＲ２を得た。
次に、５’側と３’側の非翻訳領域に切断部位がある制
限酵素ＴｔｈＩＩＩＩとＢｓｔＸＩを用いてｐＣＲ１と
ｐＣＲ２の一方のＥｃｏＲＩ部位を削除した。非翻訳領
域のＥｃｏＲＩ部位を削除したこれら２つのプラスミド
をＳａｌＩ−ＥｃｏＲＩおよびＸｂａＩ−ＥｃｏＲＩで
消化することにより、２つのＤＮＡ断片を得た。これら
をｐＡＫＫＯ−１１１ＨのＳａｌＩとＮｈｅＩ部位に導
入してヒトＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプター発現
プラスミドｐＣＣＲを得た。
ーの構築：ＰＣＲ（polymerase chain reaction）法に
よりhuman gland cDNA library （U-937 cells activat
ed by PMA, Clontech Laboratories Inc., Palo Alto,
CA,USA）からNeoteらの報告 (Cell 72: 415-425 (199
3))のＫｐｎＩ(392)〜ＨｉｎｃＩＩ(886)に相当する約
５００ｂｐのＤＮＡ断片を得た。これをプローブとして
ヒトＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプタ−ｃＤＮＡを
得て、λｇｔ１１のＥｃｏＲＩ部位にクローン化した。
翻訳領域の全塩基配列を決定しNeotoらの報告( Cell 7
2: 415-425 (1993)) と完全に一致していることを確認
した。なお、塩基配列の決定は全て蛍光 DNAシークエン
サー（Model 373A, Applied BiosystemsInc., Foster C
ity, CA, USA）により行った。クローン化されたヒトＭ
ＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプタ−ｃＤＮＡを、以下
のようにして動物細胞発現用ベクターであるｐＡＫＫＯ
−１１１ＨのＳａｌＩおよびＮｈｅＩ部位に導入し、プ
ラスミドｐＣＣＲを構築した。まず、上記のλｇｔ１１
をＥｃｏＲＩで処理することにより２つの断片を得た。
これらをｐＵＣ１９（宝酒造）のＥｃｏＲＩ部位に導入
し、プラスミドｐＣＲ１とプラスミドｐＣＲ２を得た。
次に、５’側と３’側の非翻訳領域に切断部位がある制
限酵素ＴｔｈＩＩＩＩとＢｓｔＸＩを用いてｐＣＲ１と
ｐＣＲ２の一方のＥｃｏＲＩ部位を削除した。非翻訳領
域のＥｃｏＲＩ部位を削除したこれら２つのプラスミド
をＳａｌＩ−ＥｃｏＲＩおよびＸｂａＩ−ＥｃｏＲＩで
消化することにより、２つのＤＮＡ断片を得た。これら
をｐＡＫＫＯ−１１１ＨのＳａｌＩとＮｈｅＩ部位に導
入してヒトＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプター発現
プラスミドｐＣＣＲを得た。
【００２２】
【参考例２】 ヒトＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプター発現ＣＨＯ
細胞株の樹立:ヒトＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプ
ター発現プラスミドｐＣＣＲを、CellPhect transfecti
on kit（Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden）を用い
てリン酸カルシウム法により、以下のようにＣＨＯ（ｄ
ｈｆｒ−)細胞へ導入した。ＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞
を直径１０ｃｍのシャーレで核酸（+）の非選択培地
（ＭＥＭ−α with ＲＮＡ and ＤＮＡ (GIBCO BRL, Li
fe Technologies Inc., Grand Island, NY, USA)／１０
％透析FBS (ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ)）にて２４時間培養し
た。このＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞にｐＣＣＲ ＤＮＡ
とリン酸カルシウムの共沈懸濁物と滴下し、６時間培養
した。非選択培地で２回洗浄し非選択培地を加えて２日
間さらに培養し、核酸（−）の選択培地で４倍に拡大し
て培養を継続した。３〜４日ごとに新しい選択培地と交
換しながら培養を続け、出現したコロニー（ｄｈｆｒ＋
形質転換した細胞）を得た。これらの細胞に対する125
Ｉ−ＲＡＮＴＥＳ（Du Pont Company, Wilmington, DE,
USA）の結合量を調べ、結合量の大きいクローンを限界
希釈法により再クローン化し、ヒトＭＩＰ−１α／ＲＡ
ＮＴＥＳレセプターを高発現している細胞株ＣＨＯ（Ｃ
ＣＲ）を得た。
細胞株の樹立:ヒトＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプ
ター発現プラスミドｐＣＣＲを、CellPhect transfecti
on kit（Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden）を用い
てリン酸カルシウム法により、以下のようにＣＨＯ（ｄ
ｈｆｒ−)細胞へ導入した。ＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞
を直径１０ｃｍのシャーレで核酸（+）の非選択培地
（ＭＥＭ−α with ＲＮＡ and ＤＮＡ (GIBCO BRL, Li
fe Technologies Inc., Grand Island, NY, USA)／１０
％透析FBS (ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ)）にて２４時間培養し
た。このＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞にｐＣＣＲ ＤＮＡ
とリン酸カルシウムの共沈懸濁物と滴下し、６時間培養
した。非選択培地で２回洗浄し非選択培地を加えて２日
間さらに培養し、核酸（−）の選択培地で４倍に拡大し
て培養を継続した。３〜４日ごとに新しい選択培地と交
換しながら培養を続け、出現したコロニー（ｄｈｆｒ＋
形質転換した細胞）を得た。これらの細胞に対する125
Ｉ−ＲＡＮＴＥＳ（Du Pont Company, Wilmington, DE,
USA）の結合量を調べ、結合量の大きいクローンを限界
希釈法により再クローン化し、ヒトＭＩＰ−１α／ＲＡ
ＮＴＥＳレセプターを高発現している細胞株ＣＨＯ（Ｃ
ＣＲ）を得た。
【００２３】
【参考例３】 結合アッセイによるヒトＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレ
セプタ−発現の確認：９６ウェルマイクロプレート（Nu
nc, Roskilde, Denmark）に５ｘ１０4／１００μｌ／ｗ
ｅｌｌの参考例２で記述したＣＨＯ／ＣＣＲ細胞または
ベクタープラスミドｐＡＫＫＯ−１１１Ｈをトランスフ
ェクトしたＣＨＯ細胞（mock transfectants）をまき２
４時間培養した。培地を除き、ＤＭＥＭ／０.５％ＢＳ
Ａで希釈した５ｎＭの125Ｉ−ＲＡＮＴＥＳあるいは125
Ｉ−ＭＩＰ−１αを５０μｌ／ｗｅｌｌに加え、室温で
３０分間インキュベートした。その後２００μｌ／ｗｅ
ｌｌのＰＢＳで２回洗浄し、１００μｌ／ｗｅｌｌの
０.１ＮＮａＯＨ／１％ＳＤＳを加えて細胞に結合した
リガンドを溶出した。 結合量の測定はγ−カウンター
（Cobra II, Packard Instrument Company, Meriden,
CT, USA ）で行った。その結果、ＣＨＯ（ＣＣＲ）細
胞に対して125Ｉ−ＲＡＮＴＥＳおよび125Ｉ−ＭＩＰ−
１αは結合よく結合した。これに対して、mock transfe
ctantsに対する結合量はいずれも低値であった。
セプタ−発現の確認：９６ウェルマイクロプレート（Nu
nc, Roskilde, Denmark）に５ｘ１０4／１００μｌ／ｗ
ｅｌｌの参考例２で記述したＣＨＯ／ＣＣＲ細胞または
ベクタープラスミドｐＡＫＫＯ−１１１Ｈをトランスフ
ェクトしたＣＨＯ細胞（mock transfectants）をまき２
４時間培養した。培地を除き、ＤＭＥＭ／０.５％ＢＳ
Ａで希釈した５ｎＭの125Ｉ−ＲＡＮＴＥＳあるいは125
Ｉ−ＭＩＰ−１αを５０μｌ／ｗｅｌｌに加え、室温で
３０分間インキュベートした。その後２００μｌ／ｗｅ
ｌｌのＰＢＳで２回洗浄し、１００μｌ／ｗｅｌｌの
０.１ＮＮａＯＨ／１％ＳＤＳを加えて細胞に結合した
リガンドを溶出した。 結合量の測定はγ−カウンター
（Cobra II, Packard Instrument Company, Meriden,
CT, USA ）で行った。その結果、ＣＨＯ（ＣＣＲ）細
胞に対して125Ｉ−ＲＡＮＴＥＳおよび125Ｉ−ＭＩＰ−
１αは結合よく結合した。これに対して、mock transfe
ctantsに対する結合量はいずれも低値であった。
【００２４】
【参考例４】 種々のＣＣケモカインに対するヒトＭＩＰ−１α／ＲＡ
ＮＴＥＳレセプタ−発現ＣＨＯ細胞（ＣＨＯ（ＣＣＲ）
細胞）の遊走：９６ウェルマイクロケモタキシスチャン
バー（NeuroProbe, Inc., Cabin John, MD, USA）を用
いて参考例２で記述したＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞の遊走ア
ッセイを行った。ポアサイズ５μｍのポリカーボネート
フレームフィルター（NeuroProbe）を、ＰＢＳで希釈し
た１０μｇ／ｍｌのウシフィブロネクチン溶液に室温で
１０分間浸漬したのち風乾することにより前処理を施し
た。下室にＤＭＥＭ／０.５％ＢＳＡに溶解した３７μ
ｌの種々の濃度のＣＣケモカイン（ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩ
Ｐ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−３（い
ずれもＰｅｐｒｏＴｅｃｈ））を添加し、上室に１ｘ１
０6 cells/mlのＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞を２００μｌ添加
して、３７℃で４時間インキュベートした。フィルター
下面に遊走したＣＨＯ（ＣＣＲ)細胞をDiff-Quick (国
際試薬，神戸)で固定染色し、プレートリーダー（Bio-R
ad Laboratories, Richmond, CA, USA）で５９５ｎｍの
吸光度を測定した。その結果、ＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞は
ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αおよびＭＣＰ−３に対して
濃度依存的に遊走することがわかった。しかしながら、
ＭＩＰ−１βやＭＣＰ−１に対しては遊走しなかった。
ＮＴＥＳレセプタ−発現ＣＨＯ細胞（ＣＨＯ（ＣＣＲ）
細胞）の遊走：９６ウェルマイクロケモタキシスチャン
バー（NeuroProbe, Inc., Cabin John, MD, USA）を用
いて参考例２で記述したＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞の遊走ア
ッセイを行った。ポアサイズ５μｍのポリカーボネート
フレームフィルター（NeuroProbe）を、ＰＢＳで希釈し
た１０μｇ／ｍｌのウシフィブロネクチン溶液に室温で
１０分間浸漬したのち風乾することにより前処理を施し
た。下室にＤＭＥＭ／０.５％ＢＳＡに溶解した３７μ
ｌの種々の濃度のＣＣケモカイン（ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩ
Ｐ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−３（い
ずれもＰｅｐｒｏＴｅｃｈ））を添加し、上室に１ｘ１
０6 cells/mlのＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞を２００μｌ添加
して、３７℃で４時間インキュベートした。フィルター
下面に遊走したＣＨＯ（ＣＣＲ)細胞をDiff-Quick (国
際試薬，神戸)で固定染色し、プレートリーダー（Bio-R
ad Laboratories, Richmond, CA, USA）で５９５ｎｍの
吸光度を測定した。その結果、ＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞は
ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αおよびＭＣＰ−３に対して
濃度依存的に遊走することがわかった。しかしながら、
ＭＩＰ−１βやＭＣＰ−１に対しては遊走しなかった。
【００２５】
【参考例５】 ＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞による細胞内Ｃａ2+アッセイ：参
考例２のＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞をmodified Gey's buffe
r(ＭＧＢ)(５ｍＭＫＣｌ, １４７ｍＭ ＮａＣｌ, ０.２
２ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4, １.１ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4, ５.５ｍ
Ｍ glucose, ０.３ｍＭ ＭｇＳＯ4, １ｍＭ ＭｇＣｌ2,
１０ｍＭＨＥＰＥＳ, ｐＨ７.４)で２回洗浄したの
ち、５ｘ１０6／ｍｌになるようにＭＧＢに懸濁した。
蛍光指示薬であるfura−ＰＥ３／ＡＭ(Teflabs, Austi
n, TX,USA)を終濃度２μＭになるように添加して室温で
３０分間放置することにより細胞内に取り込ませた。１
ｍＭ ＣａＣｌ2を含むＭＧＢで２回洗浄したのち、５ｘ
１０6／ｍｌになるように１ｍＭ ＣａＣｌ2を含むＭＧ
Ｂに懸濁した。細胞内Ｃａ2+濃度の測定はＦ−２０００
分光蛍光光度計（日立製作所、東京）で行った。ＣＨＯ
（ＣＣＲ）細胞を１００ｎＭ ＲＡＮＴＥＳで刺激する
ことにより、細胞内Ｃａ2+濃度の一過性の上昇が観察さ
れた。この上昇はmock transfectantsではみられなかっ
た。ＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞は、ＲＡＮＴＥＳのみならず
ＭＩＰ−１αにも応答して細胞内Ｃａ2+濃度が一過性に
上昇したが、ＭＩＰ−１βに対する応答性は低く、ＭＣ
Ｐ−１にはほとんど応答しなかった。
考例２のＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞をmodified Gey's buffe
r(ＭＧＢ)(５ｍＭＫＣｌ, １４７ｍＭ ＮａＣｌ, ０.２
２ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4, １.１ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4, ５.５ｍ
Ｍ glucose, ０.３ｍＭ ＭｇＳＯ4, １ｍＭ ＭｇＣｌ2,
１０ｍＭＨＥＰＥＳ, ｐＨ７.４)で２回洗浄したの
ち、５ｘ１０6／ｍｌになるようにＭＧＢに懸濁した。
蛍光指示薬であるfura−ＰＥ３／ＡＭ(Teflabs, Austi
n, TX,USA)を終濃度２μＭになるように添加して室温で
３０分間放置することにより細胞内に取り込ませた。１
ｍＭ ＣａＣｌ2を含むＭＧＢで２回洗浄したのち、５ｘ
１０6／ｍｌになるように１ｍＭ ＣａＣｌ2を含むＭＧ
Ｂに懸濁した。細胞内Ｃａ2+濃度の測定はＦ−２０００
分光蛍光光度計（日立製作所、東京）で行った。ＣＨＯ
（ＣＣＲ）細胞を１００ｎＭ ＲＡＮＴＥＳで刺激する
ことにより、細胞内Ｃａ2+濃度の一過性の上昇が観察さ
れた。この上昇はmock transfectantsではみられなかっ
た。ＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞は、ＲＡＮＴＥＳのみならず
ＭＩＰ−１αにも応答して細胞内Ｃａ2+濃度が一過性に
上昇したが、ＭＩＰ−１βに対する応答性は低く、ＭＣ
Ｐ−１にはほとんど応答しなかった。
【００２６】
【実施例１】 １０−クロロ−７−メチル−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−
ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン−
３−カルボン酸 メチルエステル（化合物２−１）の製
造：
ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン−
３−カルボン酸 メチルエステル（化合物２−１）の製
造：
【化１０】 特開昭５３−１１１０９３の実施例５で得られた１０−
クロロ−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾ
ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン−３−カルボン酸 メチ
ルエステル（２９２mg）のジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）（３ml）溶液に水素化ナトリウム（６０％油状物）
（４８mg）を加えて５分間かきまぜた後、ヨウ化メチル
（０.０８ml）を加え、室温で３０分間撹拌した。この
混合物に水を加え、析出する結晶を濾取し、水、アセト
ンおよびエチル エーテルで順次洗浄すると、１０−ク
ロロ−７−メチル−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,
４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン−３−カルボ
ン酸 メチルエステルが無色結晶（２５０mg）として得
られた。 融点 ２３２−２３４℃（メタノールから再結晶） ＮＭＲ (200 MHz, CDCl3) ppm: 3.36(3H,s), 4.00(3H,
s), 4.30(1H,d,J=14Hz),6.32(1H,d,J=14Hz), 7.32(1H,
d,J=8.8Hz), 7.46(1H,s), 7.49(1H,dd,J=8.8, 2.6Hz),
7.58(1H,d,J=2.6Hz) 元素分析値：Ｃ14Ｈ12Ｎ3Ｏ3Ｃｌとして 計算値（％）：Ｃ，５５．００；Ｈ，３．９６；Ｎ，１３．７４ 実測値（％）：Ｃ，５４．７１；Ｈ，３．８５；Ｎ，１３．９３。
クロロ−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾ
ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン−３−カルボン酸 メチ
ルエステル（２９２mg）のジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）（３ml）溶液に水素化ナトリウム（６０％油状物）
（４８mg）を加えて５分間かきまぜた後、ヨウ化メチル
（０.０８ml）を加え、室温で３０分間撹拌した。この
混合物に水を加え、析出する結晶を濾取し、水、アセト
ンおよびエチル エーテルで順次洗浄すると、１０−ク
ロロ−７−メチル−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,
４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン−３−カルボ
ン酸 メチルエステルが無色結晶（２５０mg）として得
られた。 融点 ２３２−２３４℃（メタノールから再結晶） ＮＭＲ (200 MHz, CDCl3) ppm: 3.36(3H,s), 4.00(3H,
s), 4.30(1H,d,J=14Hz),6.32(1H,d,J=14Hz), 7.32(1H,
d,J=8.8Hz), 7.46(1H,s), 7.49(1H,dd,J=8.8, 2.6Hz),
7.58(1H,d,J=2.6Hz) 元素分析値：Ｃ14Ｈ12Ｎ3Ｏ3Ｃｌとして 計算値（％）：Ｃ，５５．００；Ｈ，３．９６；Ｎ，１３．７４ 実測値（％）：Ｃ，５４．７１；Ｈ，３．８５；Ｎ，１３．９３。
【００２７】
【実施例２】 １０−クロロ−７−メチル−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−
ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン−
３−カルボン酸（化合物２−２）の製造：
ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン−
３−カルボン酸（化合物２−２）の製造：
【化１１】 実施例１で得られた１０−クロロ−７−メチル−５Ｈ−
イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６
（７Ｈ）−オン−３−カルボン酸 メチルエステル
（１.１０ｇ）、メタノール（８０ml）および１Ｎ−Ｎ
ａＯＨ（２０ml）の混合物（懸濁液）を室温で１時間撹
拌した。反応液を濃縮後、塩酸水を加えて弱酸性とし、
析出する結晶を濾取し、水、エタノールおよびエチル
エーテルで順次洗浄すると、１０−クロロ−７−メチル
−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼ
ピン−６（７Ｈ）−オン−３−カルボン酸が無色結晶
（０.７４ｇ）として得られた。 ＮＭＲ (200 MHz, CDCl3＋DMSO-d6) ppm: 3.38(3H,s),
4.50(1H,d,J=14Hz), 5.19(1H,d,J=14Hz), 7.34-7.63(4
H,m), 8.83(1H,s)。
イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６
（７Ｈ）−オン−３−カルボン酸 メチルエステル
（１.１０ｇ）、メタノール（８０ml）および１Ｎ−Ｎ
ａＯＨ（２０ml）の混合物（懸濁液）を室温で１時間撹
拌した。反応液を濃縮後、塩酸水を加えて弱酸性とし、
析出する結晶を濾取し、水、エタノールおよびエチル
エーテルで順次洗浄すると、１０−クロロ−７−メチル
−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼ
ピン−６（７Ｈ）−オン−３−カルボン酸が無色結晶
（０.７４ｇ）として得られた。 ＮＭＲ (200 MHz, CDCl3＋DMSO-d6) ppm: 3.38(3H,s),
4.50(1H,d,J=14Hz), 5.19(1H,d,J=14Hz), 7.34-7.63(4
H,m), 8.83(1H,s)。
【００２８】
【実施例３】 Ｎ−ベンジル−１０−クロロ−７−メチル−５Ｈ−イミ
ダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７
Ｈ）−オン−３−カルボキサミド（化合物２−３）の製
造：
ダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７
Ｈ）−オン−３−カルボキサミド（化合物２−３）の製
造：
【化１２】 実施例２で得られた１０−クロロ−７−メチル−５Ｈ−
イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６
（７Ｈ）−オン−３−カルボン酸（６０mg）のテアヒド
ロフラン（ＴＨＦ）（５ml）とジクロロメタン（１ml）
の混合溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ
ＢＴ）（２７mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）（８０
mg）およびベンジルアミン（０.０６ml）を加えて、室
温で２４時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に酢酸エ
チルを加え、水、炭酸水素ナトリウム水および水で順次
洗浄、乾燥後、溶媒を留去するとＮ−ベンジル−１０−
クロロ−７−メチル−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕
〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン−３−
カルボキサミドが無色結晶（３５mg）として得られた。 ＮＭＲ (200 MHz, CDCl3) ppm: 3.35(3H,s), 4.25(1H,
d,J=14Hz), 4.60(2H,d, J=6Hz), 6.66(1H,d,J=14Hz),
7.26-7.53(9H,m), 7.83(1H,t,J=6Hz)。
イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６
（７Ｈ）−オン−３−カルボン酸（６０mg）のテアヒド
ロフラン（ＴＨＦ）（５ml）とジクロロメタン（１ml）
の混合溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ
ＢＴ）（２７mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）（８０
mg）およびベンジルアミン（０.０６ml）を加えて、室
温で２４時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に酢酸エ
チルを加え、水、炭酸水素ナトリウム水および水で順次
洗浄、乾燥後、溶媒を留去するとＮ−ベンジル−１０−
クロロ−７−メチル−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕
〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン−３−
カルボキサミドが無色結晶（３５mg）として得られた。 ＮＭＲ (200 MHz, CDCl3) ppm: 3.35(3H,s), 4.25(1H,
d,J=14Hz), 4.60(2H,d, J=6Hz), 6.66(1H,d,J=14Hz),
7.26-7.53(9H,m), 7.83(1H,t,J=6Hz)。
【００２９】
【実施例４】実施例４においては、実施例３におけるベ
ンジルアミンの代わりに各々対応するアミン類（Ｎ−メ
チルベンジルアミン、アンモニア、メチルアミンまたは
ジメチルアミン）を用い、実施例２で得られた化合物
に、ＨＯＢＴおよびＷＳＣの存在下に実施例３と同様に
反応し、処理することにより各々目的化合物を無色結晶
として得た。以下に化合物名、化学構造式およびＮＭＲ
スペクトルデータを記す。 （実施例４−１） Ｎ−ベンジル−１０−クロロ−Ｎ，７−ジメチル−５Ｈ
−イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−
６（７Ｈ）−オン−３−カルボキサミド（化合物２−
４）：
ンジルアミンの代わりに各々対応するアミン類（Ｎ−メ
チルベンジルアミン、アンモニア、メチルアミンまたは
ジメチルアミン）を用い、実施例２で得られた化合物
に、ＨＯＢＴおよびＷＳＣの存在下に実施例３と同様に
反応し、処理することにより各々目的化合物を無色結晶
として得た。以下に化合物名、化学構造式およびＮＭＲ
スペクトルデータを記す。 （実施例４−１） Ｎ−ベンジル−１０−クロロ−Ｎ，７−ジメチル−５Ｈ
−イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−
６（７Ｈ）−オン−３−カルボキサミド（化合物２−
４）：
【化１３】 NMR (200 MHz, CDCl3) ppm: 3.02(3H×1/2,s), 3.35(3
H,s), 3.37(3H×1/2,s),4.30(1H,d,J=14Hz), 4.78(1H,
d,J=11Hz), 5.15(1H,d,J=11Hz), 5.85(1H,m), 7.31-7.5
6(9H,m)。 （実施例４−２） １０−クロロ−７−メチル−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−
ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン−
３−カルボキサミド：
H,s), 3.37(3H×1/2,s),4.30(1H,d,J=14Hz), 4.78(1H,
d,J=11Hz), 5.15(1H,d,J=11Hz), 5.85(1H,m), 7.31-7.5
6(9H,m)。 （実施例４−２） １０−クロロ−７−メチル−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−
ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン−
３−カルボキサミド：
【化１４】 ＮＭＲ (200 MHz, CDCl3) ppm: 3.36(3H,s), 4.26(1H,
d,J=14Hz), 6.59(1H,d, J=14Hz), 7.27(1H,s), 7.31(1
H,d,J=8Hz), 7.47(1H,dd,J=8, 2Hz), 7.55(1H,d, J=2H
z)。 （実施例４−３） １０−クロロ−Ｎ，７−ジメチル−５Ｈ−イミダゾ
〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）
−オン−３−カルボキサミド（化合物２−６）：
d,J=14Hz), 6.59(1H,d, J=14Hz), 7.27(1H,s), 7.31(1
H,d,J=8Hz), 7.47(1H,dd,J=8, 2Hz), 7.55(1H,d, J=2H
z)。 （実施例４−３） １０−クロロ−Ｎ，７−ジメチル−５Ｈ−イミダゾ
〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）
−オン−３−カルボキサミド（化合物２−６）：
【化１５】 ＮＭＲ (200 MHz, CDCl3) ppm: 2.99(3H,d,J=5Hz), 3.3
5(3H,s), 4.25(1H,d,J=14Hz), 6.65(1H,d,J=14Hz), 7.2
7-7.55(5H,m)。 （実施例４−４） １０−クロロ−Ｎ,Ｎ,７−トリメチル−５Ｈ−イミダゾ
〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）
−オン−３−カルボキサミド：
5(3H,s), 4.25(1H,d,J=14Hz), 6.65(1H,d,J=14Hz), 7.2
7-7.55(5H,m)。 （実施例４−４） １０−クロロ−Ｎ,Ｎ,７−トリメチル−５Ｈ−イミダゾ
〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）
−オン−３−カルボキサミド：
【化１６】 ＮＭＲ (200 MHz, CDCl3) ppm: 3.14(3H,s), 3.36(3H,
s), 3.44(3H,s), 4.27(1H,d, J=14Hz), 5.83(1H,d,J=1
4Hz), 7.27(1H,s), 7.33(1H,d,J=8Hz), 7.45(1H,dd, J=
8, 2Hz), 7.55(1H,d,J=2Hz)。
s), 3.44(3H,s), 4.27(1H,d, J=14Hz), 5.83(1H,d,J=1
4Hz), 7.27(1H,s), 7.33(1H,d,J=8Hz), 7.45(1H,dd, J=
8, 2Hz), 7.55(1H,d,J=2Hz)。
【００３０】
【実施例５】 ３−エトキシ−７−メチル−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−
ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オンの
製造：
ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オンの
製造：
【化１７】 特開昭５３−１１１０９３の実施例６で得られた１０−
クロロ−３−エトキシ−７−メチル−５Ｈ−イミダゾ
〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）
−オン（６５mg）のエタノール（５ml）溶液に１０％パ
ラジウム−炭素（５０％含水）（３５mg）を加えて、水
素雰囲気下、室温で９０分間撹拌した。触媒を濾別し、
メタノールで洗浄後、溶媒を留去した。残留物を酢酸エ
チルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水および水で洗浄、
乾燥後、溶媒を留去すると３−エトキシ−７−メチル−
５Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピ
ン−６（７Ｈ）−オンが無色結晶（１５mg）として得ら
れた。 融点 １２０−１２２℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶）。
クロロ−３−エトキシ−７−メチル−５Ｈ−イミダゾ
〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）
−オン（６５mg）のエタノール（５ml）溶液に１０％パ
ラジウム−炭素（５０％含水）（３５mg）を加えて、水
素雰囲気下、室温で９０分間撹拌した。触媒を濾別し、
メタノールで洗浄後、溶媒を留去した。残留物を酢酸エ
チルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水および水で洗浄、
乾燥後、溶媒を留去すると３−エトキシ−７−メチル−
５Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピ
ン−６（７Ｈ）−オンが無色結晶（１５mg）として得ら
れた。 融点 １２０−１２２℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶）。
【００３１】
【実施例６】 １０−クロロ−３−エトキシ−７−エチル−５Ｈ−イミ
ダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７
Ｈ）−オン（化合物２−９）の製造：
ダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７
Ｈ）−オン（化合物２−９）の製造：
【化１８】 特開昭５３−１１１０９３の実施例６で得られた１０−
クロロ−３−エトキシ−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕
〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（０.１
０ｇ）のＤＭＦ（１.５ml）溶液に水素化ナトリウム
（６０％油状物）（１７mg）を加えて５分間かきまぜた
後、ヨウ化メチル（０.０４ml）を加え、室温で３０分
間撹拌した。この混合物に酢酸エチルを加え、水洗、乾
燥後、溶媒を留去すると１０−クロロ−３−エトキシ−
７−エチル−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベ
ンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オンが無色結晶（７８m
g）として得られた。 融点 １４５−１４６℃（アセトン−イソプロピル エ
ーテルから再結晶）。
クロロ−３−エトキシ−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕
〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（０.１
０ｇ）のＤＭＦ（１.５ml）溶液に水素化ナトリウム
（６０％油状物）（１７mg）を加えて５分間かきまぜた
後、ヨウ化メチル（０.０４ml）を加え、室温で３０分
間撹拌した。この混合物に酢酸エチルを加え、水洗、乾
燥後、溶媒を留去すると１０−クロロ−３−エトキシ−
７−エチル−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベ
ンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オンが無色結晶（７８m
g）として得られた。 融点 １４５−１４６℃（アセトン−イソプロピル エ
ーテルから再結晶）。
【００３２】
【実施例７】 １０−クロロ−３−エトキシ−５,７−ジメチル−５Ｈ
−イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−
６（７Ｈ）−オン（化合物２−１０）の製造：
−イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−
６（７Ｈ）−オン（化合物２−１０）の製造：
【化１９】 特開昭５３−１１１０９３の実施例６で得られた１０−
クロロ−３−エトキシ−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕
〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（０.１
０ｇ）のＤＭＦ（１.５ml）溶液に水素化ナトリウム
（６０％油状物）（４０mg）を加えて５分間かきまぜた
後、ヨウ化メチル（０.１０ml）を加え、室温で３０分
間撹拌した。この混合物をさらに水素化ナトリウム（６
０％油状物）（２０mg）とヨウ化メチル（０.１０ml）
を加え、１時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、水洗、
乾燥した。溶媒を留去すると１０−クロロ−３−エトキ
シ−５,７−ジメチル−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕
〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オンが無色
結晶（４５mg）として得られた。 ＮＭＲ (200 MHz, CDCl3) ppm: 1.23(3H,d,J=8Hz), 1.4
3(3H,t,J=7Hz), 3.36(3H,s), 4.44(2H,q,J=7Hz), 5.28
(1H,q,J=8Hz), 6.91(1H,s), 7.18(1H,d,J=8Hz), 7.36(1
H,dd,J=8, 2Hz), 7.47(1H,d,J=2Hz)。
クロロ−３−エトキシ−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕
〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（０.１
０ｇ）のＤＭＦ（１.５ml）溶液に水素化ナトリウム
（６０％油状物）（４０mg）を加えて５分間かきまぜた
後、ヨウ化メチル（０.１０ml）を加え、室温で３０分
間撹拌した。この混合物をさらに水素化ナトリウム（６
０％油状物）（２０mg）とヨウ化メチル（０.１０ml）
を加え、１時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、水洗、
乾燥した。溶媒を留去すると１０−クロロ−３−エトキ
シ−５,７−ジメチル−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕
〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オンが無色
結晶（４５mg）として得られた。 ＮＭＲ (200 MHz, CDCl3) ppm: 1.23(3H,d,J=8Hz), 1.4
3(3H,t,J=7Hz), 3.36(3H,s), 4.44(2H,q,J=7Hz), 5.28
(1H,q,J=8Hz), 6.91(1H,s), 7.18(1H,d,J=8Hz), 7.36(1
H,dd,J=8, 2Hz), 7.47(1H,d,J=2Hz)。
【００３３】
【実施例８】 １０−クロロ−３−エトキシ−５Ｈ−イミダゾ〔１,５
−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
−７−酢酸 メチルエステル（化合物２−１１）の製
造：
−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
−７−酢酸 メチルエステル（化合物２−１１）の製
造：
【化２０】 特開昭５３−１１１０９３の実施例６で得られた１０−
クロロ−３−エトキシ−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕
〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（０.１
４ｇ）のＤＭＦ（２.０ml）溶液に水素化ナトリウム
（６０％油状物）（２５mg）を加えて５分間かきまぜた
後、ブロモ酢酸メチル（０.０５７ml）を加え、室温で
３０分間撹拌した。この混合物に酢酸エチルを加え、水
洗、乾燥後、溶媒を留去すると１０−クロロ−３−エト
キシ−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジ
アゼピン−６（７Ｈ）−オン−７−酢酸 メチルエステ
ルが無色結晶（０.１５ｇ）として得られた。 ＮＭＲ (200 MHz, CDCl3) ppm: 1.44(3H,t,J=7Hz), 3.8
1(3H,s), 4.1-4.8(4H,m), 4.46(2H,q,J=7Hz), 6.93(1H,
s), 7.22-7.48(2H,m), 7.48(1H,d,J=2Hz)。
クロロ−３−エトキシ−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕
〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（０.１
４ｇ）のＤＭＦ（２.０ml）溶液に水素化ナトリウム
（６０％油状物）（２５mg）を加えて５分間かきまぜた
後、ブロモ酢酸メチル（０.０５７ml）を加え、室温で
３０分間撹拌した。この混合物に酢酸エチルを加え、水
洗、乾燥後、溶媒を留去すると１０−クロロ−３−エト
キシ−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジ
アゼピン−６（７Ｈ）−オン−７−酢酸 メチルエステ
ルが無色結晶（０.１５ｇ）として得られた。 ＮＭＲ (200 MHz, CDCl3) ppm: 1.44(3H,t,J=7Hz), 3.8
1(3H,s), 4.1-4.8(4H,m), 4.46(2H,q,J=7Hz), 6.93(1H,
s), 7.22-7.48(2H,m), 7.48(1H,d,J=2Hz)。
【００３４】
【実施例９】 １０−クロロ−３−エトキシ−５Ｈ−イミダゾ〔１,５
−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
−７−酢酸の製造：
−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
−７−酢酸の製造：
【化２１】 実施例８で得られた１０−クロロ−３−エトキシ−５Ｈ
−イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−
６（７Ｈ）−オン−７−酢酸 メチルエステル（０.１
０ｇ）、メタノール（３ml）、水（２ml）および１Ｎ−
ＮａＯＨ（１ml）の混合物（懸濁液）を室温で１時間撹
拌した。反応液を濃縮後、水を加え、希塩酸を用いて弱
酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥
後、溶媒を留去すると１０−クロロ−３−エトキシ−５
Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン
−６（７Ｈ）−オン−７−酢酸が無色結晶（０.０４
ｇ）として得られた。 ＮＭＲ (200 MHz, CDCl3) ppm: 1.44(3H,t,J=7Hz), 4.4
4(2H,q,J=7Hz), 4.1-4.8(4H,m), 6.98(1H,s), 7.27-7.3
2(2H,m), 7.49(1H,s)。
−イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−
６（７Ｈ）−オン−７−酢酸 メチルエステル（０.１
０ｇ）、メタノール（３ml）、水（２ml）および１Ｎ−
ＮａＯＨ（１ml）の混合物（懸濁液）を室温で１時間撹
拌した。反応液を濃縮後、水を加え、希塩酸を用いて弱
酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥
後、溶媒を留去すると１０−クロロ−３−エトキシ−５
Ｈ−イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン
−６（７Ｈ）−オン−７−酢酸が無色結晶（０.０４
ｇ）として得られた。 ＮＭＲ (200 MHz, CDCl3) ppm: 1.44(3H,t,J=7Hz), 4.4
4(2H,q,J=7Hz), 4.1-4.8(4H,m), 6.98(1H,s), 7.27-7.3
2(2H,m), 7.49(1H,s)。
【００３４】
【実施例１０】 Ｎ−メチル−１０−クロロ−３−エトキシ−５Ｈ−イミ
ダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７
Ｈ）−オン−７−アセトアミドの製造：
ダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７
Ｈ）−オン−７−アセトアミドの製造：
【化２２】 実施例９で得られた１０−クロロ−３−エトキシ−５Ｈ
−イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−
６（７Ｈ）−オン−７−酢酸（２０mg）のＴＨＦ（３m
l）溶液にＨＯＢＴ（１５mg）およびＷＳＣ（３０mg）
を加えて、室温で１０分間撹拌した。この混合物にメチ
ルアミンのメタノール溶液（４０％）（０.０５ml）を
加えて、室温で１６時間撹拌した。溶媒を留去し、残留
物に酢酸エチルを加え、水、炭酸カリウム水および水で
順次洗浄、乾燥後、溶媒を留去するとＮ−メチル−１０
−クロロ−３−エトキシ−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−
ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン−
７−アセトアミドが無色結晶（１５mg）として得られ
た。 ＮＭＲ (200 MHz, CDCl3) ppm: 1.45(3H,t,J=7Hz), 2.8
6(3H,d,J=5Hz), 3.9-4.8(4H, m), 4.47(2H,q,J=7Hz),
6.15(1H,b), 6.94(1H,s), 7.34(1H,dd,J=9, 3Hz), 7.47
(1H,d,J=3Hz), 7.65(1H,d,J=9Hz)。
−イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−
６（７Ｈ）−オン−７−酢酸（２０mg）のＴＨＦ（３m
l）溶液にＨＯＢＴ（１５mg）およびＷＳＣ（３０mg）
を加えて、室温で１０分間撹拌した。この混合物にメチ
ルアミンのメタノール溶液（４０％）（０.０５ml）を
加えて、室温で１６時間撹拌した。溶媒を留去し、残留
物に酢酸エチルを加え、水、炭酸カリウム水および水で
順次洗浄、乾燥後、溶媒を留去するとＮ−メチル−１０
−クロロ−３−エトキシ−５Ｈ−イミダゾ〔１,５−
ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン−
７−アセトアミドが無色結晶（１５mg）として得られ
た。 ＮＭＲ (200 MHz, CDCl3) ppm: 1.45(3H,t,J=7Hz), 2.8
6(3H,d,J=5Hz), 3.9-4.8(4H, m), 4.47(2H,q,J=7Hz),
6.15(1H,b), 6.94(1H,s), 7.34(1H,dd,J=9, 3Hz), 7.47
(1H,d,J=3Hz), 7.65(1H,d,J=9Hz)。
【００３５】
【実施例１１】化合物２（特開昭５３−１１１０９３号
公報の実施例１６で得られた化合物）（１００ｍｇ），
ラクトース１６５ｍｇ，コーンスターチ２５ｍｇ，ポリ
ビニールアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシ
ウム１ｍｇを用いて、常法により錠剤を製造する。
公報の実施例１６で得られた化合物）（１００ｍｇ），
ラクトース１６５ｍｇ，コーンスターチ２５ｍｇ，ポリ
ビニールアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシ
ウム１ｍｇを用いて、常法により錠剤を製造する。
【実施例１２】化合物２（特開昭５３−１１１０９３号
公報の実施例１６で得られた化合物）（５ｇ）を注射用
蒸留水に溶かし、全量１００ｍｌとした。この液を０.
２２μｍのメンブランフィルター(住友電気工業（株）
又はザルトリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌
済バイアルに２ｍｌずつ分注し、これを常法により凍結
乾燥し、１００ｍｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造
する。
公報の実施例１６で得られた化合物）（５ｇ）を注射用
蒸留水に溶かし、全量１００ｍｌとした。この液を０.
２２μｍのメンブランフィルター(住友電気工業（株）
又はザルトリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌
済バイアルに２ｍｌずつ分注し、これを常法により凍結
乾燥し、１００ｍｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造
する。
【実施例１３】前記実施例１で製造した化合物２−１
（１００ｍｇ），ラクトース１６５ｍｇ，コーンスター
チ２５ｍｇ，ポリビニールアルコール４ｍｇおよびステ
アリン酸マグネシウム１ｍｇを用いて、常法により錠剤
を製造する。
（１００ｍｇ），ラクトース１６５ｍｇ，コーンスター
チ２５ｍｇ，ポリビニールアルコール４ｍｇおよびステ
アリン酸マグネシウム１ｍｇを用いて、常法により錠剤
を製造する。
【実施例１４】前記実施例１で製造した化合物２−１
（５ｇ）を注射用蒸留水に溶かし、全量１００ｍｌとし
た。この液を０.２２μｍのメンブランフィルター(住友
電気工業（株）又はザルトリウス社製)を用いて無菌濾
過し、洗浄滅菌済バイアルに２ｍｌずつ分注し、これを
常法により凍結乾燥し、１００ｍｇ／バイアルの凍結乾
燥注射剤を製造する。
（５ｇ）を注射用蒸留水に溶かし、全量１００ｍｌとし
た。この液を０.２２μｍのメンブランフィルター(住友
電気工業（株）又はザルトリウス社製)を用いて無菌濾
過し、洗浄滅菌済バイアルに２ｍｌずつ分注し、これを
常法により凍結乾燥し、１００ｍｇ／バイアルの凍結乾
燥注射剤を製造する。
【００３６】
【実施例１５】 ヒトＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプタ−発現ＣＨＯ
細胞（ＣＨＯ(ＣＣＲ)細胞）を用いた125I-ＲＡＮＴＥ
Ｓ結合阻害活性の測定：９６ウェルマイクロプレート
（ CulturPlate, Packard）に参考例２で得られたＣＨ
Ｏ(ＣＣＲ)細胞を５ｘ１０4／１００μl/wellでまき２
４時間培養した。培地を除いた後、３５μl/wellのＤＭ
ＥＭ／０.５％ＢＳＡ、ついでＤＭＥＭ／０.５％ＢＳＡ
で希釈した 被験化合物を５μl/well、さらに１０μl/w
ellの125Ｉ−ＲＡＮＴＥＳ（終濃度１００〜２００ｐ
Ｍ）を順次添加し、室温で３０〜４０分間インキュベー
トした。その後２００μl/wellのＰＢＳで２回洗浄し、
２５μl/wellのエタノールを添加して撹拌した。さらに
２００μl/wellのシンチレーター（MicroScint-20, Pac
kard）を添加して撹拌したのち、細胞に結合した125Ｉ
−ＲＡＮＴＥＳの放射活性をTopCount（Packard）で測
定した。被験化合物を添加しない場合の結合量を１００
％、ベクタープラスミドｐＡＫＫＯ−１１１Ｈをトラン
スフェクトしたＣＨＯ細胞（mock transfectants）への
結合を０％とし、125Ｉ−ＲＡＮＴＥＳの結合を５０％
阻害する濃度（ＩＣ50値）を求めた。上記の方法によ
り、ベンゾジアゼピン化合物がＣＨＯ(ＣＣＲ)細胞に対
する125Ｉ−ＲＡＮＴＥＳの結合を阻害することを見出
した。その結果を〔表１〕の結合アッセイの欄に示す。
ベンゾジアゼピン化合物（化合物２）はＣＨＯ(ＣＣＲ)
細胞に対する１２５Ｉ−ＭＩＰ−１αの結合をも阻害し
た。 なお、〔表１〕における化合物番号と、該化合物
が製造された実施例番号を〔表２〕に示す。
細胞（ＣＨＯ(ＣＣＲ)細胞）を用いた125I-ＲＡＮＴＥ
Ｓ結合阻害活性の測定：９６ウェルマイクロプレート
（ CulturPlate, Packard）に参考例２で得られたＣＨ
Ｏ(ＣＣＲ)細胞を５ｘ１０4／１００μl/wellでまき２
４時間培養した。培地を除いた後、３５μl/wellのＤＭ
ＥＭ／０.５％ＢＳＡ、ついでＤＭＥＭ／０.５％ＢＳＡ
で希釈した 被験化合物を５μl/well、さらに１０μl/w
ellの125Ｉ−ＲＡＮＴＥＳ（終濃度１００〜２００ｐ
Ｍ）を順次添加し、室温で３０〜４０分間インキュベー
トした。その後２００μl/wellのＰＢＳで２回洗浄し、
２５μl/wellのエタノールを添加して撹拌した。さらに
２００μl/wellのシンチレーター（MicroScint-20, Pac
kard）を添加して撹拌したのち、細胞に結合した125Ｉ
−ＲＡＮＴＥＳの放射活性をTopCount（Packard）で測
定した。被験化合物を添加しない場合の結合量を１００
％、ベクタープラスミドｐＡＫＫＯ−１１１Ｈをトラン
スフェクトしたＣＨＯ細胞（mock transfectants）への
結合を０％とし、125Ｉ−ＲＡＮＴＥＳの結合を５０％
阻害する濃度（ＩＣ50値）を求めた。上記の方法によ
り、ベンゾジアゼピン化合物がＣＨＯ(ＣＣＲ)細胞に対
する125Ｉ−ＲＡＮＴＥＳの結合を阻害することを見出
した。その結果を〔表１〕の結合アッセイの欄に示す。
ベンゾジアゼピン化合物（化合物２）はＣＨＯ(ＣＣＲ)
細胞に対する１２５Ｉ−ＭＩＰ−１αの結合をも阻害し
た。 なお、〔表１〕における化合物番号と、該化合物
が製造された実施例番号を〔表２〕に示す。
【００３７】
【表１】
【００３８】
【表２】
【００３９】
【実施例１６】 ヒトＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプタ−発現ＣＨＯ
細胞（ＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞）の遊走アッセイにおける
ベンゾジアゼピン化合物の阻害活性：参考例４に記載し
た方法により、ＲＡＮＴＥＳに対するＣＨＯ（ＣＣＲ）
細胞の遊走アッセイにおけるベンゾジアゼピン化合物の
阻害活性を調べた。下室にＤＭＥＭ／０.５％ＢＳＡに
溶解した３７μｌの４０ｎＭのＲＡＮＴＥＳあるいはＭ
ＣＰ−３を添加し、上室に、まず、ＤＭＥＭ／０.５％
ＢＳＡで希釈した種々の濃度のベンゾジアゼピン化合物
１００μｌを添加し、ついで２ｘ１０6cells/mlのＣＨ
Ｏ（ＣＣＲ）細胞を１００μｌ添加して、３７℃で４時
間インキュベートした。フィルター下面に遊走したＣＨ
Ｏ（ＣＣＲ）細胞をDiff-Quickで固定染色し、プレート
リーダーで５９５ｎｍの吸光度を測定した。いずれの測
定もduplicateで行った。下室に４０ｎＭの濃度のＲＡ
ＮＴＥＳを添加し上室にベンゾジアゼピン化合物を添加
しない場合の吸光度を１００％、下室にＤＭＥＭ／０.
５％ＢＳＡのみを添加し上室にベンゾジアゼピン化合物
を添加しない場合の吸光度を０％として、ＣＨＯ（ＣＣ
Ｒ）細胞の遊走を５０％阻害する濃度（ＩＣ50値）を求
めた。〔表１〕の遊走アッセイの欄に示したように、ベ
ンゾジアゼピン化合物（化合物２）のＩＣ50値はＲＡＮ
ＴＥＳによる遊走に対して２μＭ、ＭＣＰ−３による遊
走に対して０.６μＭであった。
細胞（ＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞）の遊走アッセイにおける
ベンゾジアゼピン化合物の阻害活性：参考例４に記載し
た方法により、ＲＡＮＴＥＳに対するＣＨＯ（ＣＣＲ）
細胞の遊走アッセイにおけるベンゾジアゼピン化合物の
阻害活性を調べた。下室にＤＭＥＭ／０.５％ＢＳＡに
溶解した３７μｌの４０ｎＭのＲＡＮＴＥＳあるいはＭ
ＣＰ−３を添加し、上室に、まず、ＤＭＥＭ／０.５％
ＢＳＡで希釈した種々の濃度のベンゾジアゼピン化合物
１００μｌを添加し、ついで２ｘ１０6cells/mlのＣＨ
Ｏ（ＣＣＲ）細胞を１００μｌ添加して、３７℃で４時
間インキュベートした。フィルター下面に遊走したＣＨ
Ｏ（ＣＣＲ）細胞をDiff-Quickで固定染色し、プレート
リーダーで５９５ｎｍの吸光度を測定した。いずれの測
定もduplicateで行った。下室に４０ｎＭの濃度のＲＡ
ＮＴＥＳを添加し上室にベンゾジアゼピン化合物を添加
しない場合の吸光度を１００％、下室にＤＭＥＭ／０.
５％ＢＳＡのみを添加し上室にベンゾジアゼピン化合物
を添加しない場合の吸光度を０％として、ＣＨＯ（ＣＣ
Ｒ）細胞の遊走を５０％阻害する濃度（ＩＣ50値）を求
めた。〔表１〕の遊走アッセイの欄に示したように、ベ
ンゾジアゼピン化合物（化合物２）のＩＣ50値はＲＡＮ
ＴＥＳによる遊走に対して２μＭ、ＭＣＰ−３による遊
走に対して０.６μＭであった。
【００４０】
【実施例１７】 ヒトＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプタ−発現ＣＨＯ
細胞（ＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞）による細胞内Ｃａ2+アッ
セイにおけるベンゾジアゼピン化合物の阻害活性：参考
例５に述べた方法により、細胞内Ｃａ2+アッセイにおけ
るベンゾジアゼピン化合物の阻害活性を調べた。すなわ
ち、ＣＨＯ（ＣＣＲ)細胞懸濁液に０μＭ、０.４μＭ、
２μＭおよび１０μＭの濃度のベンゾジアゼピン化合物
（化合物２）を添加し、その１５０〜２００秒後に１０
ｎＭのＲＡＮＴＥＳを添加して、ＲＡＮＴＥＳの誘因す
る細胞内Ｃａ2+濃度の上昇に対するベンゾジアゼピン化
合物（化合物２）の作用を調べた。その結果、ベンゾジ
アゼピン化合物（化合物２）の濃度が高くなるにしたが
ってそのピーク濃度が低下し、１０μＭのベンゾジアゼ
ピン化合物（化合物２）の添加により１０ｎＭのＲＡＮ
ＴＥＳによる細胞内Ｃａ2+濃度の上昇が完全に抑えられ
た。また、ベンゾジアゼピン化合物（化合物２）の添加
のみでは、細胞内Ｃａ2+濃度上昇の一過性の上昇は認め
られなかった〔図１〕。細胞内Ｃａ2+濃度の上昇を５０
％抑えるベンゾジアゼピン化合物（化合物２）の濃度
（ＩＣ50値）は０.９μＭであった（〔図２〕、〔表
１〕）。また、１０ｎＭのＭＩＰ−１αによる細胞内Ｃ
ａ2+濃度の上昇に対するベンゾジアゼピン化合物（化合
物２）のＩＣ50値は２μＭであった〔表１〕。この結果
は、実施例１５および実施例１６の結果とともに、ベン
ゾジアゼピン化合物（化合物２）はヒトＭＩＰ−１α／
ＲＡＮＴＥＳレセプタ−に対してアゴニストして作用せ
ず、アンタゴニストとして作用することを示す。また、
ベンゾジアゼピン化合物（化合物２）はヒトＭＩＰ−１
α／ＲＡＮＴＥＳレセプタ−のリガンドであるならばＲ
ＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αあるいはＭＣＰ−３など種類
を問わずその活性を阻害することを示す。
細胞（ＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞）による細胞内Ｃａ2+アッ
セイにおけるベンゾジアゼピン化合物の阻害活性：参考
例５に述べた方法により、細胞内Ｃａ2+アッセイにおけ
るベンゾジアゼピン化合物の阻害活性を調べた。すなわ
ち、ＣＨＯ（ＣＣＲ)細胞懸濁液に０μＭ、０.４μＭ、
２μＭおよび１０μＭの濃度のベンゾジアゼピン化合物
（化合物２）を添加し、その１５０〜２００秒後に１０
ｎＭのＲＡＮＴＥＳを添加して、ＲＡＮＴＥＳの誘因す
る細胞内Ｃａ2+濃度の上昇に対するベンゾジアゼピン化
合物（化合物２）の作用を調べた。その結果、ベンゾジ
アゼピン化合物（化合物２）の濃度が高くなるにしたが
ってそのピーク濃度が低下し、１０μＭのベンゾジアゼ
ピン化合物（化合物２）の添加により１０ｎＭのＲＡＮ
ＴＥＳによる細胞内Ｃａ2+濃度の上昇が完全に抑えられ
た。また、ベンゾジアゼピン化合物（化合物２）の添加
のみでは、細胞内Ｃａ2+濃度上昇の一過性の上昇は認め
られなかった〔図１〕。細胞内Ｃａ2+濃度の上昇を５０
％抑えるベンゾジアゼピン化合物（化合物２）の濃度
（ＩＣ50値）は０.９μＭであった（〔図２〕、〔表
１〕）。また、１０ｎＭのＭＩＰ−１αによる細胞内Ｃ
ａ2+濃度の上昇に対するベンゾジアゼピン化合物（化合
物２）のＩＣ50値は２μＭであった〔表１〕。この結果
は、実施例１５および実施例１６の結果とともに、ベン
ゾジアゼピン化合物（化合物２）はヒトＭＩＰ−１α／
ＲＡＮＴＥＳレセプタ−に対してアゴニストして作用せ
ず、アンタゴニストとして作用することを示す。また、
ベンゾジアゼピン化合物（化合物２）はヒトＭＩＰ−１
α／ＲＡＮＴＥＳレセプタ−のリガンドであるならばＲ
ＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αあるいはＭＣＰ−３など種類
を問わずその活性を阻害することを示す。
【００４１】
【発明の効果】本発明はＣＣケモカイン受容体拮抗作用
を有するベンゾジアゼピン化合物およびその薬学的に許
容される塩を含有してなる製剤を提供する。該製剤はア
レルギー性疾患、炎症性疾患などの治療・予防剤として
優れた作用を示す。
を有するベンゾジアゼピン化合物およびその薬学的に許
容される塩を含有してなる製剤を提供する。該製剤はア
レルギー性疾患、炎症性疾患などの治療・予防剤として
優れた作用を示す。
〔図１〕は、ＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞におけるＲＡＮＴＥ
Ｓ誘因性細胞内Ｃａ2+濃度の上昇に及ぼすベンゾジアゼ
ピン化合物（化合物２）の作用を示す。細胞内Ｃａ2+濃
度の経時変化。ＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞懸濁液にそれぞれ
の終濃度のベンゾジアゼピン誘導体を白矢印の時点で加
え、続いて終濃度１０ｎＭのＲＡＮＴＥＳを黒矢印の時
点で加えた。〔図２〕は〔図１〕のピークの細胞内Ｃａ
2+濃度をベンゾジアゼピン化合物（化合物２）の濃度に
対してプロットしたものを示す。
Ｓ誘因性細胞内Ｃａ2+濃度の上昇に及ぼすベンゾジアゼ
ピン化合物（化合物２）の作用を示す。細胞内Ｃａ2+濃
度の経時変化。ＣＨＯ（ＣＣＲ）細胞懸濁液にそれぞれ
の終濃度のベンゾジアゼピン誘導体を白矢印の時点で加
え、続いて終濃度１０ｎＭのＲＡＮＴＥＳを黒矢印の時
点で加えた。〔図２〕は〔図１〕のピークの細胞内Ｃａ
2+濃度をベンゾジアゼピン化合物（化合物２）の濃度に
対してプロットしたものを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＤ ＡＤＡ ＡＤＡ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５４ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５４
Claims (27)
- 【請求項１】置換されていてもよいベンゾジアゼピン化
合物またはその塩を含有してなるケモカイン受容体拮抗
剤。 - 【請求項２】ベンゾジアゼピン化合物がイミダゾベンゾ
ジアゼピン化合物である請求項１記載のケモカイン受容
体拮抗剤。 - 【請求項３】イミダゾベンゾジアゼピン化合物がイミダ
ゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン化合物であ
る請求項２記載のケモカイン受容体拮抗剤。 - 【請求項４】イミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,４〕ベンゾジ
アゼピン化合物が式 【化１】 （式中、Ｒ1は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を、Ｒ2は水素または炭化水素基を、Ｒ3は水素、ハ
ロゲン原子、酸素原子を介する基、炭化水素基またはエ
ステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシ
ル基を、Ｒ4は水素、ハロゲン原子、アルキル基または
アリール基をそれぞれ示し、Ａ環は置換されていてもよ
い）で表わされる化合物である請求項３記載の拮抗剤。 - 【請求項５】Ｒ1で表わされる置換されていてもよい炭
化水素基における置換基が、Ｃ1-6アルキル基で置換さ
れていてもよいアミノ基、窒素原子を介して結合する複
素環基、エステル化もしくはアミド化されていてもよい
カルボキシル基である請求項４記載の拮抗剤。 - 【請求項６】Ｒ1で表わされる置換されていてもよい炭
化水素基における炭化水素基がＣ1-19炭化水素基である
請求項４記載の拮抗剤。 - 【請求項７】Ｒ2で表わされる炭化水素基がＣ1-19炭化
水素基である請求項４記載の拮抗剤。 - 【請求項８】Ｒ3で表わされる酸素原子を介する基が式
−ＯＲ23（式中、Ｒ23は水素原子、アルキルまたはアシ
ルを示す）で示される基である請求項４記載の拮抗剤。 - 【請求項９】Ｒ3で表わされる炭化水素基がＣ1-19炭化
水素基である請求項４記載の拮抗剤。 - 【請求項１０】炭化水素基がアルキル基、アリールまた
はアラルキル基である請求項７記載の拮抗剤。 - 【請求項１１】Ｒ4が水素またはハロゲン原子である請
求項４記載の拮抗剤。 - 【請求項１２】Ａ環の置換基がハロゲン原子、炭素原子
を介する基、酸素原子を介する基または窒素原子を介す
る基である請求項４記載の拮抗剤。 - 【請求項１３】ケモカインがＣＣケモカインである請求
項１記載の拮抗剤。 - 【請求項１４】ＣＣケモカインがＲＡＮＴＥＳである請
求項１３記載の拮抗剤。 - 【請求項１５】ＣＣケモカインがＭＩＰ−１αである請
求項１３記載の拮抗剤。 - 【請求項１６】ＣＣケモカインがＭＣＰ−３である請求
項１３記載の拮抗剤。 - 【請求項１７】式 【化２】 （式中、Ｒ5はエステル化もしくはアミド化されていて
もよいカルボキシルで置換されてもよいアルキル基を、
Ｒ6は水素またはアルキル基を、Ｒ7はエステル化もしく
はアミド化されているカルボキシル基またはアルコキシ
基を、Ｒ8は水素、ハロゲン原子、アルキル基またはア
リール基を示し、Ａ環はハロゲン原子、アルコキシ基、
ハロゲン化されていてもよいアルキル基またはニトロ基
で置換されていてもよい。ただし、Ｒ5が無置換アルキ
ル基のとき、Ｒ7はエステル化されているカルボキシル
基ではない）で表わされる化合物またはその塩。 - 【請求項１８】Ｒ5で表わされるアルキル基がＣ1-10ア
ルキル基である請求項１７記載の化合物。 - 【請求項１９】Ｒ6で表わされるアルキル基がＣ1-6アル
キル基である請求項１７記載の化合物。 - 【請求項２０】Ｒ7で表わされるアルコキシ基がＣ1-10
アルコキシ基である請求項１７記載の化合物。 - 【請求項２１】Ｒ8が水素である請求項１７記載の化合
物。 - 【請求項２２】Ａ環の置換基がハロゲン原子である請求
項１７記載の化合物。 - 【請求項２３】請求項１７記載の化合物を含有してなる
医薬。 - 【請求項２４】ケモカイン受容体拮抗剤である請求項２
３記載の医薬。 - 【請求項２５】ケモカイン受容体拮抗剤が炎症性疾患の
治療・予防剤である請求項１記載の拮抗剤または請求項
２４記載の医薬。 - 【請求項２６】ケモカイン受容体拮抗剤がアレルギー性
疾患の治療・予防剤である請求項１記載の拮抗剤または
請求項２４記載の医薬。 - 【請求項２７】ケモカイン受容体拮抗剤が動脈硬化症、
気管支喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症または慢
性関節リウマチの治療・予防剤である請求項１記載の拮
抗剤または請求項２４記載の医薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6303596A JPH09249570A (ja) | 1996-03-19 | 1996-03-19 | ベンゾジアゼピン化合物含有ケモカイン受容体拮抗剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6303596A JPH09249570A (ja) | 1996-03-19 | 1996-03-19 | ベンゾジアゼピン化合物含有ケモカイン受容体拮抗剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09249570A true JPH09249570A (ja) | 1997-09-22 |
Family
ID=13217677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6303596A Withdrawn JPH09249570A (ja) | 1996-03-19 | 1996-03-19 | ベンゾジアゼピン化合物含有ケモカイン受容体拮抗剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09249570A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000044408A3 (en) * | 1999-01-29 | 2000-12-14 | Leukosite Inc | Method of treating demyelinating inflammatory disease using ccr1 antagonists |
| US6362177B1 (en) | 2000-05-16 | 2002-03-26 | Teijin Limited | Cyclic amine derivatives and their use as drugs |
| US6451842B1 (en) | 1997-11-18 | 2002-09-17 | Dupont Pharmaceuticals Company | Cyclic amine derivatives and their use as drugs |
| JP2004517078A (ja) * | 2000-12-01 | 2004-06-10 | シェーリング コーポレイション | 哺乳動物遺伝子および関連試薬の使用 |
| US8518933B2 (en) | 2009-04-23 | 2013-08-27 | Abbvie Inc. | Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof |
| US8546377B2 (en) | 2009-04-23 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof |
-
1996
- 1996-03-19 JP JP6303596A patent/JPH09249570A/ja not_active Withdrawn
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| US8846663B2 (en) | 2009-04-23 | 2014-09-30 | Abbvie Inc. | Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof |
| US9701679B2 (en) | 2009-04-23 | 2017-07-11 | Abb Vie Deutschland GmbH & Co. KG | Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof |
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