NO317920B1 - Sykliske aminderivater og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter - Google Patents

Sykliske aminderivater og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter Download PDF

Info

Publication number
NO317920B1
NO317920B1 NO20002486A NO20002486A NO317920B1 NO 317920 B1 NO317920 B1 NO 317920B1 NO 20002486 A NO20002486 A NO 20002486A NO 20002486 A NO20002486 A NO 20002486A NO 317920 B1 NO317920 B1 NO 317920B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
amino
alkyl
pharmaceutically acceptable
addition salt
Prior art date
Application number
NO20002486A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20002486L (no
NO20002486D0 (no
Inventor
Tatsuki Shiota
Kenichiro Kataoka
Minoru Imai
Takaharu Tsutsumi
Masaki Sudoh
Ryo Sogawa
Takuya Morita
Takahiko Hada
Yumiko Muroga
Osami Takenouchi
Monoru Furuya
Noriaki Endo
Christine M Tarby
Wilna Moree
Steven L Teig
Original Assignee
Teijin Ltd
Combichem Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Ltd, Combichem Inc filed Critical Teijin Ltd
Publication of NO20002486D0 publication Critical patent/NO20002486D0/no
Publication of NO20002486L publication Critical patent/NO20002486L/no
Publication of NO317920B1 publication Critical patent/NO317920B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/70—Nitro radicals
    • C07D307/71—Nitro radicals attached in position 5
    • C07D307/72—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2
    • C07D307/73—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2 by amino or imino, or substituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/42—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse angår nye sykliske aminderivater og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for inhibering av binding av et kjemokin til reseptoren på en målcelle og/eller av dets virkning på en målcelle.
De nye sykliske aminderivater virker som kjemokin-reseptorantagonister og kan benyttes som et terapeutisk middel og/eller preventivt middel mot sykdommer som aterosklerose, reumatoid artritt, psoriasis, astma, ulcerativ kolitt, nefritt (nefropati), multippel sklerose, pulmonal fibrose, myokarditt, hepatitt, pankreatitt, sarkoidose, Crohns sykdom, endometriose, kongestiv hjertesvikt, virusmeningitt, cerebralt infarkt, nevropati, Kawasakis sykdom og sepsis, hvor vevsinfiltrasjon av blodleukocytter, slik som monocytter og lymfocytter, spiller en viktig rolle ved initiering, progresjon eller opprettholdelse av sykdommen.
Kjemokiner er en gruppe av inflammatoriske/immun-modulatoriske polypeptidfaktorer som har en molekylvekt på 6-15 kD, og som produseres av forskjellige celletyper, slik som makrofager, monocytter, eosinofiler, nøytrofiler, fibroblaster, vaskulære endotelceller, glatte muskelceller og mast-celler, på inflammasjonssteder. Kjemokinene kan klassifiseres i to viktige underfamilier, CXC-kjemokinene (eller oc-kjemokiner) og CC-kjemokiner (eller p-kjemokiner), ved den felles beliggenhet av de fire konserverte cysteinrester og ved for-skjellene i den kromosomale beliggenhet av genene som koder for disse. De første to cysteiner i CXC-kjemokiner er atskilt av én aminosyre, og de to første cysteiner i CC-kjemokiner ligger ved siden av hverandre. IL-8 (forkortelse for inter-leukin-8) er et CXC-kjemokin, mens CC-kjemokinene inkluderer MIP-loc/p (forkortelse for makrofaginflammatorisk protein-la/p) , MCP-1 (forkortelse for monocyttkjemotiltrekningsprotein-1) og RANTES (forkortelse for regulert ved aktivering, normal T-celle uttrykt og utskilt). Det eksisterer også kjemokiner som ikke faller innenfor noen av disse kjemokinunderfamilier. Disse er lymfotaktin, som kun inneholder to cysteiner og definerer C-kjemokin, og fraktalkin, som har et kjemokin-lignende domene i mucinstrukturen hvor de to første cysteiner er separert av tre aminosyrer og således definerer CX3C-kjemokin. Disse kjemokiner fremmer kjemotaksis, cellemigrasjon, økning av ekspresjonen av cellulære adhesjonsmolekyler, slik som integriner, og cellulær adhesjon, og de antas å være proteinfaktorene som er intimt involvert i adhesjon og infiltrasjon av leukocytter i de patogene seter, i slike som inflammatoriske vev (for referanse se f.eks. Vaddi, K. et al., The Chemokine Facts Book, Academic Press, 1997; Chemoattrac-tant Ligand and Their Receptors, Horuk, R., red., CRC Press, 1996; Ward, G.W. et al., Biochem. J., 1998, 333, 457; Luster, A.D., New Engl. J. Med., 1998, 338, 436; Baggiolini, M., Nature, 1998, 392, 565; Rollins, B.J., Blood, 1997, 90, 909; Alam, R., J. Allergy Clin. Immunol., 1997, 99, 273; Hancock, W.W., Am. J. Pathol., 1996, 148, 681; Taub, D.D., Cytokine & Growth Factor Rev., 1996, 7, 335; Strieter, R.M. et al., J. Immunol., 1996, 156, 3583; Furie, M.B. et al-, Am. J. Pathol., 1995, 146, 1287; Schall, T.J. et al., Current Opinion in Immunology, 1994, 6, 865; Edginton, S.M., Biotechnology, 1993, 11, 676).
MIP-la forårsaker f.eks. en forbigående økning av intracellulære kalsiumionkonsentrasjonsnivåer og induserer migrasjon av T-lymfocytter, B-lymfocytter (se f.eks. Taub, D.D. et al., Science, 1993, 260, 355; Schall, T.J. et al., J. Exp. Med., 1993, 177, 1821) og eosinofiler (se f.eks. Rot, A. et al., J. Exp. Med., 1992, 176, 1489), kjemotaksis av naturlige dreperceller (se f.eks. Maghazachi, A.A. et al., J. Immunol., 1994, 153, 4969), ekspresjon av integriner (se f.eks. Vaddi, K. et al., J. Immunol., 1994, 153, 4721) og osteoklastdifferensiering (se f.eks. Kukita, T. et al., Lab. Invest., 1997, 76, 399). MIP-la øker også IgE- og IgG4-produksjon i B-celler (se f.eks. Kimata, H. et al., J. Exp. Med., 1996, 183, 2397) og inhiberer hematopoetisk stamcelle-proliferasjon (se f.eks. Mayani, H. et al., Exp. Hematol., 1995, 23, 422; Keller, J.R. et al., Blood, 1994, 84, 2175; Eaves, C.J. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1993, 90, 12 015; Bodine, D.M. et al., Blood, 1991, 78, 914; Broxmeyer, H.E. et al., Blood, 1990, 76, 1110).
Med hensyn til aktiviteten av MIP-la in vivo og dets rolle i patogenesen av sykdom er det rapportert at det er et pyrogen i kaniner (se f.eks. Davatelis, G. et al., Science, 1989, 243, 1066); at MIP-la-injeksjon i musefotputer resul-terer i en inflammatorisk reaksjon, slik som infiltrasjon av nøytrofiler og mononukleære celler (se f.eks. Alam, R. et al., J. Immunol., 1994, 152, 1298); at MIP-la-nøytraliserende anti-stoff har en inhibitorisk effekt eller en terapeutisk effekt i dyremodeller for granulomer (se f.eks. Lukacs, N.W. et al., J. Exp. Med., 1993, 177, 1551), astma (se f.eks. Lukacs, N.W. et al., Eur. J. Immunol., 1995, 25, 245; Lukacs, N.W. et al., J. Immunol., 1997, 158, 4398), multippel sklerose (se f.eks. Karpus, W.J. et al., J. Immunol., 1995, 155, 5003; Karpus, W.J. et al., J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681), idiopatisk pulmonal fibrose (se f.eks. Smith, R.E. et al., J. Immunol., 1994, 153, 4704; Smith, R.E., Biol. Signals, 1996, 5, 223), akutt lungeskade (se f.eks. Shanley, T.P. et al., J. Immunol., 1995, 154, 4793; Standiford, T.J. et al., J. Immunol., 1995, 155, 1515), og reumatoid artritt (se f.eks. Kasama, T. et al., J. Clin. Invest., 1995, 95, 2868); at coxsackie-virusindusert myokarditt og herpes-stromal keratitt inhiberes i mus med et ødelagt MIP-la-gen (se f.eks. Cook, D.N. et al., Science, 1995, 269, 1583; Tumpey, T.M. et al., J. Virology, 1998, 72, 3705); og at signifikant ekspresjon av MIP-la observeres i pasienter med kroniske inflammatoriske lungesykdommer (se f.eks. Standiford, T.J. et al., J. Immunol., 1993, 151, 2852), hypersensitivitetspneumonitt (se f.eks. Denis, M., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, 151, 164), reumatoid artritt (se f.eks. Koch, A.E. et al., J. Clin. Invest., 1994, 93, 921), infeksiøs meningitt (se f.eks. Lahrtz, F. et al., J. Neuroimmunol., 1998, 85, 33 ) og kronisk muskelinflammasjon (se f.eks. Adams, E.M. et al., Proe. Assoc. Am. Physicians, 1997, 109, 275). Disse undersøkelser indikerer at MIP-la er dypt involvert i den lokale tiltrekning av forskjellige under-typer av leukocytter og initiering, progresjon og opprettholdelse av resulterende inflammatorisk respons.
MCP-1 (også kjent som MCAF (forkortelse for makrofag-kjemotaktisk og aktiverende faktor) eller JE) er et CC-kjemokin produsert av monocytter/makrofager, glatte muskelceller, fibroblaster og vaskulære endotelceller, og forårsaker cellemigrasjon og celleadhesjon av monocytter (se f.eks. Valente, A.J. et al., Biocheraistry, 1988, 27, 4162; Matsushima, K. et al., J. Exp. Med., 1989, 169, 1485; Yoshimura, T. et al., J. Immunol., 1989, 142, 1956; Rollins, B.J. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1988, 85, 3738; Rollins, B.J. et al., Blood, 1991, 78, 1112; Jiang, Y. et al., J. Immunol., 1992, 148, 2423; Vaddi, K. et al-, J. Immunol., 1994, 153, 4721 ), hukommelses-T-lymfocytter (se f.eks. Carr, M.W. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1994, 91, 3652), T-lymfocytter (se f.eks. Loetscher, P. et al., FASEB J., 1994, 8, 1055) og naturlige dreperceller (se f.eks. Loetscher, P. et al., J. Immunol., 1996, 156, 322; Allavena, P. et al., Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233), så vel som formidling av histamin-frigjøring fra basofiler (se f.eks. Alam, R. et al., J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; Bischoff, S.C. et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 1271; Kuna, P. et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 489) .
Høy ekspresjon av MCP-1 er dessuten rapportert ved sykdommer hvor akkumulering av monocytter/makrofager og/eller T-celler antas å være viktig ved initering eller progresjon av sykdommer, slik som aterosklerose (se f.eks. Hayes, I.M. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1998, 18, 397; Takeya, M. et al., Hum. Pathol., 1993, 24, 534; Yla-Herttuala, S. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1991, 88, 5252; Nelken, N.A., J. Clin. Invest., 1991, 88, 1121 ), reumatoid artritt (se f.eks. Koch, A.E. et al., J. Clin. Invest., 1992,90, 772; Akahoshi, T. et al., Arthritis Rheum., 1993, 36, 762; Robinson, E. et al., Clin. Exp. Immunol., 101, 398), nefritt (se f.eks. Noris, M. et al., Lab. Invest., 1995, 73, 804; Wada, T. et al., Kidney Int., 1996, 49, 761; Gesualdo, L. et al., Kidney Int., 1997, 51, 155), nevropati (se f.eks. Saitoh, A. et al., J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12, 1; Yokoyama, H. et al., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493), pulmonal fibrose, pulmonal sarkoidose (se f.eks. Sugiyama, Y. et al., Internal Medicine, 1997, 36, 856), astma (se f.eks. Karina, M. et al., J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254; Stephene, T.H., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377; Sousa, A.R. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994, 10, 142), multippel sklerose (se f.eks. McManus, C. et al., J. Neuroimmunol., 1998, 86, 20), psoriasis (se f.eks. Gillitzer, R. et al., J. Invest. Dermatol., 1993, 101, 127), inflammatorisk tarmsykdom (se f.eks. Grimm, M.C. et al., J. Leukoc. Biol., 1996, 59, 804; Reinecker, H.C. et al., Gastroenterology, 1995, 106, 40), myokarditt (se f.eks. Seino, Y. et al., Cytokine, 1995, 7, 301), endometriose (se f.eks. Jolicoeur, C. et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 125), intraperitoneal adhesjon (se f.eks. Zeyneloglu, H.B. et al., Human Reproduction, 1998, 13, 1194), kongestiv hjertesvikt (se f.eks. Aurust, P. et al-, Circulation, 1998, 97, 1136), kronisk leversykdom (se f.eks. Marra, F. et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 423), virusmeningitt (Lahrtz, F. et al., Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484), Kawasakis sykdom (se f.eks. Wong, M. et al., J. Rheumatol., 1997, 24, 1179) og sepsis (se f.eks. Salkowski, CA. et al., Infect. Immun., 1998, 66, 3569). Anti-MCP-l-anti-stoffer er dessuten rapportert å vise en inhibitorisk effekt eller en terapeutisk effekt i dyremodeller for reumatoid artritt (se f.eks. Schimmer, R.C. et al., J. Immunol., 1998, 160, 1466; Schrier, D.J., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359; Ogata, H. et al., J. Pathol., 1997, 182, 106), multippel sklerose (se f.eks. Karpus, W.J. et al., J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681), nefritt (se f.eks. Lloyd, CM. et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1371; Wada, T. et al., FASEB J., 1996, 10, 1418), astma (se f.eks. Gonzalo, J.-A. et al., J. Exp. Med., 1998, 188, 157; Lukacs, N.W., J. Immunol., 1997, 158, 4398), aterosklerose (se f.eks. Guzman, L.A. et al., Circulation, 1993, 88 (suppl.), 1-371), hypersensitivitet av forsinket type (se f.eks. Rand, M.L. et al., Am. J. Pathol., 1996, 148, 855), pulmonal hypertensjon (se f.eks. Kimura, H. et al., Lab. Invest., 1998, 78, 571) og intraperitoneal adhesjon (se f.eks. Zeyneloglu, H.B. et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 438). En peptidantagonist av MCP-1, MCP-l(9-76), er også rapportert å inhibere artritt i musemodellen (se Gong, J.-H., J. Exp. Med., 1997, 186, 131), så vel som undersøkelser i MCP-1-manglende mus har vist at MCP-1 er essensielt for monocytt-rekruttering in vivo (se Lu, B. et al., J. Exp. Med., 1998, 187, 601; Gu, L. et al., Moll. Cell, 1998, 2, 275).
Disse data indikerer at kjemokiner, slik som MIP-la og MCP-1, tiltrekker monocytter og lymfocytter til sykdoms-steder og formidler deres aktivering og antas således å være intimt involvert i initiering, progresjon og opprettholdelse av sykdommer som dypt involverer monocytter og lymfocytter, slik som aterosklerose, reumatoid artritt, psoriasis, astma, ulcerativ kolitt, nefritt (nefropati), multippel sklerose, pulmonal fibrose, myokarditt, hepatitt, pankreatitt, sarkoidose, Crohns sykdom, endometriose, kongestiv hjertesvikt, virusmeningitt, cerebralt infarkt, nevropati, Kawasakis sykdom og sepsis (se f.eks. Rovin, B.H. et al., Am. J. Kidney. Dis., 1998, 31, 1065; Lloyd, C. et al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1998, 7, 281; Conti, P. et al., Allergy and Asthma Proe, 1998, 19, 121; Ransohoff, R.M. et al., Trends Neurosei., 1998, 21, 154; MacDermott, R.P. et al., Inflamma-tory Bowel Diseases, 1998, 4, 54). Legemidler som inhiberer virkningen av kjemokiner på målceller, kan således være effek-tive som et terapeutisk og/eller preventivt legemiddel ved sykdommene.
Gener som koder for reseptorer av spesifikke kjemokiner, er blitt klonet, og det er nå kjent at disse reseptorer er G-proteinkoplede 7-transmembranreseptorer til stede på forskjellige leukocyttpopulasjoner. Hittil er det blitt identi-fisert minst fem CXC-kjemokinreseptorer (CXCR1-CXCR5) og åtte CC-kjemokinreseptorer (CCR1-CCR8). IL-8 er f.eks. en ligand for CXCR1 og CXCR2, MIP-la er en ligand for CCR1 og CCR5, og MCP-1 er en ligand for CCR2A og CCR2B (for referanse se f.eks. Holmes, W.E. et al., Science 1991, 253, 1278-1280; Murphy P.M. et al., Science, 253, 1280-1283; Neote, K. et al., Cell, 1993, 72, 415-425; Charo, I.F. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA,
1994, 91, 2752-2756; Yamagami, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162; Combadier, C. et al., The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491-16494, Power, CA. et al., J. Biol. Chem. , 1995, 270, 19495-19500; Samson, M. et al., Biochemistry, 1996, 35, 3362-3367; Murphy, P.M., Annual Review of Immunology, 1994, 12, 592-633). Det er rapportert at lungeinflammasjon og granulomdannelse er under-trykt i CCR1-manglende mus (se Gao, J.-L. et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1959; Gerard, C. et al., J. Clin. Invest.,
1997, 100, 2022), og at rekruttering av makrofager og dannelse av aterosklerotiske lesjoner var redusert i CCR2-manglende mus (se Boring, L. et al., Nature, 1998, 394, 894; Kuziel, W.A. et
al., Proe. Nati. Acad. Sei., USA, 1997, 94, 12053; Kurihara, T. et al., J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; Boring, L. et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2552). En forbindelse som inhiberer bindingen av kjemokiner, slik som MIP-la og/eller MCP-1, til disse reseptorer, det vil si en kjemokinreseptor-antagonist, kan derfor være anvendelig som et legemiddel som inhiberer virkningen av kjemokiner, slik som MIP-la og/eller MCP-1, på målcellene, men det har hittil ikke vært tilgjenge-lig legemidler som er kjent for å ha slike virkninger.
De sykliske aminderivater tilveiebrakt ved foreliggende oppfinnelse er nye. Det er nylig rapportert at difenyl-metanderivater (WO 9724325; Hesselgesser, J. et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, 15687), piperidinderivater (JP9-249566), imidazobenzodiazepinderivater (JP9-249570), benzazocinderi-vater (JP9-255572), trisykliske forbindelser med sykliske aminogrupper (WO 9804554), fenotiazinderivater (Bright, C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 771), piperazinderi-vater (WO 9744329), benzimidazolderivater (WO 9806703), dista-mycinanaloger (Howard, O.M.Z. et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 2184), bis-akridinderivater (WO 9830218), spirosubstituerte, azasykliske forbindelser (WO 9825604; WO 9825605), substi-tuerte arylpiperaziner (WO 9825617), aminokinolinderivater (WO 9827815), 3-arylpiperidinderivater (WO 9831364), heksansyre-amidderivater (WO 9838167) og andre små molekyler (WO 9744329; WO 9802151; WO 9804554) har antagonistisk aktivitet som en kjemokinreseptor, slik som CXCR1, CXCR4, CCR1, CCR2, CCR3 og CCR5. Disse forbindelser er imidlertid forskjellige fra forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Det er således et siktemål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe småmolekylære forbindelser, nærmere bestemt en gruppe sykliske aminderivater, som er i stand til å inhibere binding av kjemokiner, slik som MIP-la og/eller MCP-1, til deres reseptorer på målcellene.
Et ytterligere siktemål med oppfinnelsen er anvendelse av de nye sykliske aminderivater for fremstilling av medikamenter for inhibering av binding av et kjemokin til reseptoren på en målcelle og/eller av dets virkning på en målcelle .
Som et resultat av intensive studier oppdaget de foreliggende oppfinnere at et syklisk aminderivat med en aryl-alkylgruppe, dets farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyladdisjonssalt eller dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt har en utmerket aktivitet for å inhibere bindingen av kjemokiner, slik som MIP-la og/eller MCP-1 og lignende, til reseptoren på en målcelle, hvilket har ledet til den foreliggende oppfinnelse .
Med oppfinnelsen tilveiebringes det således nye sykliske aminderivater med den generelle formel (I):
samt farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav og farmasøytisk aksepterbare Ci-C6-alkyladdisjonssalter derav, hvor
R<1> er en fenylgruppe, en naftylgruppe, en C3-C8-sykloalkylgruppe eller en aromatisk, heterosyklisk gruppe utvalgt fra gruppen bestående av isoksazolyl, tienyl, pyridyl, furyl, tiazolyl, tiadiazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, kinolyl, oksadiazolyl, benzotienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, tienotienyl, imidazotiazolyl, benzoksazolyl, benzotiadiazolyl, benzoksadiazolyl eller indolyl; og fenylgruppen, naftylgruppen, C3-Ca-sykloalkylgruppen, eller den aromatiske, heterosykliske gruppe kan være substituert med én eller flere av et halogenatom, en hydroksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en karboksygruppe, en karbamoylgruppe, en Ci-C6-alkylgruppe, en C3-Ca-sykloalkylgruppe, en C2-C6-alkenylgruppe, en Ci-C6-alkoksygruppe, en Ci-C6-alkyltiogruppe, en C3-Cs-alkylengruppe, en C2-C4-alkylenoksygruppe, en Ci-C3-alkylendioksygruppe, en fenylgruppe, en fenoksygruppe, en fenyltiogruppe, en benzylgruppe, en benzyloksygruppe, en benzoylaminogruppe, en C2-C7-alkanoylgruppe, en C2-C7-alkoksy-karbonylgruppe, en C2-C7-alkanoyloksygruppe, en C2-C7-alkanoyl-aminogruppe, en C2-C7-N-alkylkarbamoylgruppe, en C4-C9-N-syklo-alkylkarbamoylgruppe, en Ci-Cg-alkylsulfonylgruppe, en C3-Cb-
(alkoksykarbonyl)metylgruppe, en N-fenylkarbamoylgruppe, en piperidinkarbonylgruppe, en morfolinkarbonylgruppe, en 1-pyrrolidinylkarbonylgruppe, en divalent gruppe representert ved formel: di-Ci-C6-alkylamino-Ci-C6-alkoksy, hydroksy-Ci-C6-alkylaminokarbonyl, SCF3, -NH(C=0)0-, en divalent gruppe representert ved formel: -NH(C=S)0-, en aminogruppe, en mono (Ci-C6-alkyl) aminogruppe eller en di (Ci-C6-alkyl) aminogruppe, hvor substituenten for fenylgruppen, C3-Ca-sykloalkyl-gruppen og den aromatiske, heterosykliske gruppe eventuelt er substituert med én eller flere av et halogenatom, en hydroksygruppe, en aminogruppe, en trifluormetylgruppe, en Ci-C6-alkylgruppe eller en Ci-C6-alkoksygruppe;
R<2> er et hydrogenatom, en hydroksygruppe, en Ci-C6-alkylgruppe, en C2-C7-alkoksykarbonylgruppe eller en fenylgruppe, og når j =0, så er R2 ikke en hydroksygruppe;
j representerer et helt tall på 0-2;
k representerer et helt tall på 0-2;
m representerer et helt tall på 2-4;
n representerer 0 eller 1;
R<3> er et hydrogenatom eller en Ci-Cs-alkylgruppe som eventuelt er substituert med én eller to fenylgrupper;
R<4> og R<5> er like eller forskjellige fra hverandre og er et hydrogenatom, en fenylgruppe eller en Ci-C6-alkylgruppe, hvor Ci-Ce-alkylgruppen eventuelt er substituert med én eller flere av et halogenatom, en hydroksygruppe, en karbamoylgruppe, en C3-C8-sykloalkylgruppe, en Ci-C6-alkoksygruppe, en Ci-Cg-alkyltiogruppe, en fenylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere av et halogenatom, en hydroksygruppe, en Ci-Cs-alkylgruppe, en Ci-C6-alkoksygruppe eller en benzyloksygruppe, en fenoksygruppe, en benzyloksykarbonyl-gruppe, en C2-C7-alkanoylgruppe, en C2-C7-alkoksykarbonylgruppe, en C2-C7-alkanoyloksygruppe., en C2-C7-alkanoylaminogruppe, en C2-C7-N-alkylkarbamoylgruppe, en Ci-C6-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe, en mono (Ci-Ce-alkyl) aminogruppe, en di(d-C6-alkyl)aminogruppe eller en aromatisk, heterosyklisk gruppe valgt blant tienyl, indolyl eller imidazolyl, eller R<*> og R<5 >danner sammen med karbonatomet de er bundet til, et 3-6-leddet, syklisk hydrokarbon;
p representerer 0 eller 1;
q representerer 0 eller 1;
G er en gruppe representert ved -CO-, -S02-, -CO-0-, -NR<7>-CO-, -CO-NR<7->, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR<7->S02-, -S02-NR<7->, -NH-CO-O- eller -O-CO-NH-, hvor R<7> er et hydrogenatom eller en Ci-C6-alkylgruppe, eller R<7> danner sammen med R<5> en C2-C5 -alkylengruppe;
R<6> er en fenylgruppe, en naftylgruppe, en C3-C8-sykloalkylgruppe, en C3-C8-sykloalkenylgruppe, en benzylgruppe eller en aromatisk, heterosyklisk gruppe valgt blant pyridyl, tienyl, pyrrolyl, furyl, indolyl, benzotienyl, benzotriazolyl, pyrazolyl, benzoksadiazolyl, isoksazolyl, pyrazolotriazinyl, kinolyl eller tiazolyl, og fenylgruppen, naftylgruppen, C3-C8-sykloalkylgruppen, C3-C8-sykloalkenylgruppen, benzylgruppen, den aromatiske, heterosykliske gruppe kan være substituert med én eller flere av et halogenatom, en hydroksygruppe, en merkaptogruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en tiocyanatgruppe, en karboksygruppe, en karbamoylgruppe, en trifluor-me tyl gruppe, en Ci-C6-alkylgruppe, en C3-C6-sykloalkylgruppe, en C2-C6-alkenylgruppe, en Ci-C6-alkoksygruppe, en C3-C8-syklo-alkyloksygruppe, en Ci-C6-alkyltiogruppe, en Ci-C3-alkylen-dioksygruppe, en fenylgruppe, en fenoksygruppe, en fenylamirto-gruppe, en benzylgruppe, en benzoylgruppe, en fenylsulfinyl-gruppe, en fenylsulfonylgruppe, en 3-fenylureidogruppe, en C2-C7-alkanoylgruppe, en C2-C7-alkoksykarbonylgruppe, en C2-C7-alkanoyloksygruppe, en C2-C7-alkanoylaminogruppe, en C2-C7-N-alkylkarbamoylgruppe, en Ci-Cs-alkylsulfonylgruppe, en fenylkarbamoylgruppe, en N,N-di (Ci-Cg-alkyl) sulf amoylgruppe, en aminogruppe, en mono (Ci-Cg-alkyl) aminogruppe, en di(Ci-C6-alkyl)aminogruppe, en benzylaminogruppe, trifluormetoksy, hydroksy-Ci-C6-alkyl, cyano-Ci-C6-alkyl, CF3-Ci-C6-alkyl, CHF20, SCF3, CF3-Ci-C6-alkoksy, di (hydroksy-Ci-C6-alkyl)aminosulfonyl, en C2-C7-(alkoksykarbonyl) aminogruppe, en Ci-C6- (alkylsulfonyl) - aminogruppe eller en bis (Ci-C6-alkylsulf onyl) aminogruppe, hvor substituenten for f enylgruppen, C3-CB-sykloalkylgruppen, C3-Cs-sykloalkenylgruppen, benzylgruppen, den aromatiske, heterosykliske gruppe eventuelt er substituert med én eller flere av et halogenatom, en cyanogruppe, en hydroksygruppe, en aminogruppe, en trifluormetylgruppe, en Ci-C6-alkylgruppe, en Ci-C6-alkoksygruppe, en Ci-C6-alkyltiogruppe, en mono (Ci-C6-alkyl) - aminogruppe eller en di (Ci-C6-alkyl) aminogruppe, med det forbe-hold at når k=2, m=2, n=0, og fenylgruppen i R<1> ikke er substituert, så er Ci-C6-alkylgruppen som en substituent for f enylgruppen, C3-C8-sykloalkylgruppen, C3-C8-sykloalkenyl-gruppen, benzylgruppen, den aromatiske, heterosykliske gruppe i R6 ikke substituert med en aminogruppe, og Rs er ikke en benzylgruppe.
De sykliske aminderivater representert ved den generelle formel (I) ovenfor oppviser aktivitet som inhiberer bindingen av kjemokiner, slik som MIP-la og MCP-1 og lignende, til reseptoren på en målcelle, samt aktivitet som inhiberer fysiologiske virkninger av celler forårsaket av kjemokiner, slik som MIP-la og MCP-1 og lignende.
<n>C3-C8-sykloalkylgruppen" for R<1> i den ovenfor angitte generelle formel (1) betyr en syklisk alkylgruppe, slik som syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og syklooktyl, spesielt inkludert en syklopropyl-, syklopentyl- og sykloheksylgruppe.
Som foretrukne spesifikke eksempler på R<1> kan nevnes en fenylgruppe og en isoksazolylgruppe.
"Et halogenatom" som en substituent for fenylgruppen, C3-C8-sykloalkylgruppen eller den aromatiske, heterosykliske gruppe R<1> inkluderer et fluor-, klor-, brom- og jodatom, fortrinnsvis et fluoratom, kloratom eller bromatom.
Med en "Ci-C6-alkylgruppe" som en substituent for Re-menes en Ci-Ce-rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe, slik som metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, isopropyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, isopentyl, neopentyl, tert.-pentyl, isoheksyl, 2-metylpentyl, 1-etylbutyl og lignende, spesifikt passende inkludert en metyl-, etyl-, propyl- og isopropylgruppe.
Med en "C3-C8-sykloalkylgruppe" som en substituent for R<1> menes den samme gruppe som den som er definert for den ovennevnte "C3-C8-sykloalkylgruppe" for R<1.> De samme eksempler kan gis for de foretrukne spesifikke eksempler.
" C2 - C6 - al kenyl gruppen" som en substituent for R<1> betyr en C2-C6-rettkjedet eller forgrenet alkenylgruppe, slik som vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-1-propenyl, 4-pentenyl, 5-heksenyl, 4-metyl-3-pentenyl og lign-
ende, spesifikt passende inkludert en vinyl- og 2-metyl-l-propenylgruppe.
"Ci-C6-alkoksygruppen" som en substituent for R<1> betyr en gruppe bestående av de ovennevnte Ci-C6-alkylgrupper og oksygrupper, spesielt f.eks. en metoksy- og etoksygruppe.
"Ci-Cg-alkyltiogruppen" som en substituent for R<1 >betyr en gruppe bestående av de ovennevnte Ci-C6-alkylgrupper og tiogrupper, spesielt f.eks. en metyltio- og etyltiogruppe.
" C3 - C5-al kenyl gruppen" som en substituent for R<1> betyr en C3-Cs-divalent alkylengruppe, slik som trimetylen, tetrametylen, pentametylen og 1-metyltrimetylen, spesielt f.eks. en trimetylen- og tetrametylengruppe.
"C2-C4-alkylenoksygruppen" som en substituent for R<1 >betyr en gruppe bestående av de ovennevnte C2-C4-divalente alkylengrupper og oksygrupper, slik som etylenoksy, (-CH2CH2-0-), trimetylenoksy (-CH2CH2CH20-), tetrametylenoksy (-CH2-CH2CH2CH20-) og 1,1-dimetyletylenoksy (-CH2C(CH3) 20-) , spesielt f.eks. en etylenoksy- og trimetylenoksygruppe.
"Ci-C3-alkylendioksygruppen" som en substituent for R<1 >betyr en gruppe bestående av en Ci-C3-divalent alkylengruppe og to oksygrupper, slik som metylendioksy, (-OCH20-) , etylendioksy, (-OCH2CH20-) , trimetylendioksy (-OCH2CH2CH20-) og propylendioksy (-OCH2CH(CH3)0-), spesielt f.eks. en metylendioksy- og etylendioksygruppe.
<N>C2-C7-alkanoylgruppe<n> som en substituent for R<1> betyr en C2-C7-rettkjedet eller forgrenet alkanoylgruppe, slik som acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, heksanoyl, heptanoyl, isobutyryl, 3-metylbutanoyl, 2-metylbutanoyl, pivaloyl, 4-metylpentanoyl, 3,3-dimetylbutanoyl, 5-metylheksanoyl og lignende, hvor det foretrukne og spesifikke eksempel inkluderer en acetylgruppe.
"C2-C7-alkoksykarbonylgruppen" som en substituent for R<1> betyr en gruppe bestående av de ovennevnte Ci-C6-alkoksy-grupper og karbonylgrupper, fortrinnsvis og spesielt f.eks. en metoksykarbonyl- og etoksykarbonylgruppe.
"C2-C7-alkanoyloksygruppe" som en substituent for R<1 >betyr en gruppe bestående av de ovennevnte C2-C7-alkanoyl-grupper og oksygrupper, spesielt f.eks. en acetyloksygruppe.
"C2-C7-al kanoyl aminogruppen" som en substituent for R<1 >betyr en gruppe bestående av de ovennevnte C2-C7-alkanoyl-grupper og aminogrupper, spesielt f.eks. en acetylaminogruppe.
"C2-C7-N-alkylkarbamoylgruppen" som en substituent for R<1> betyr en gruppe bestående av de ovennevnte C!-C6-alkyl-grupper og karbamoylgrupper, spesielt f.eks. en N-metylkarba-moyl- og N-etylkarbamoylgruppe.
"C4-C9-N-sykloalkylkarbamoylgruppen" som en substituent for R<1> betyr en gruppe bestående av de ovennevnte C3-C8-sykloalkylgrupper og karbamoylgrupper, spesielt f.eks. en N-syklopentylkarbamoyl- og N-sykloheksylkarbamoylgruppe.
"Ci-C6-alkylsulfonylgruppen" som en substituent for R<1 >betyr en gruppe bestående av de ovennevnte Ci-C6-alkylgrupper og sulfonylgrupper, fortrinnsvis og spesielt f.eks. en metylsulfonylgruppe.
"C3-Ca-(alkoksykarbonyl)metylgruppen" som en substituent for R<1> betyr en gruppe bestående av de ovennevnte C2-C7-alkoksykarbonylgrupper og en metylgruppe, fortrinnsvis og spesielt f.eks. en (metoksykarbonyl)metyl- og (etoksykarbo-nyl)metylgruppe.
"Mono (Ci-Cfi-alkyl) aminogruppen" som en substituent for R<1> betyr en aminogruppe substituert med en av de ovennevnte Cx-Cfi-alkylgrupper, fortrinnsvis og spesielt f.eks. en metylamino-og etylaminogruppe.
"Di (Ci-Cg-alkyl) aminogruppen" som en substituent for R<1> betyr en aminogruppe substituert med de samme eller forskjellige to Ci-Cg-alkylgrupper nevnt ovenfor, fortrinnsvis og spesielt f.eks. en dimetylamino-, dietylamino- og N-etyl-N-metylaminogruppe.
Blant disse kan et halogenatom, en hydroksygruppe, en Ci-C6-alkylgruppe, en C2-C6-alkenylgruppe, en Ci-C6-alkoksy-gruppe, en Ci-C6-alkyltiogruppe, en C2-C4-alkylenoksygruppe, en metylendioksygruppe, en N-fenylkarbamoylgruppe, en aminogruppe, en mono (Ci-C6-al kyl) aminogruppe og en di (Ci-C6-alkyl)-aminogruppe oppføres som et foretrukket spesifikt eksempel for en substituent for fenylgruppen, C3-C8-sykloalkylgruppen eller den aromatiske, heterosykliske gruppe R<1>.
De ovenfor angitte substituenter for fenylgruppen, C3-CB-sykloalkylgruppen og den aromatiske, heterosykliske gruppe R<1> er videre eventuelt substituert med én eller flere av et halogenatom, en hydroksygruppe, en aminogruppe, en trifluormetylgruppe, en Ci-C6-alkylgruppe eller en Ci-C6-alkoksy-gruppe. Halogena tornet, Ci-C6-alkylgruppen og Ci-C6-alkoksy-gruppen er de samme som definert for de ovennevnte substituenter for f enylgruppen, C3-C8-sykloalkylgruppen og den aromatiske, heterosykliske gruppe R<1>, og de samme eksempler kan opp-føres som foretrukne spesifikke eksempler.
Et foretrukket spesifikt eksempel for R<2> er et hydrogenatom.
I den ovenfor angitte formel (I) representerer j et helt tall på 0-2. Det er spesielt foretrukket at j er 0.
I formel (I) representerer k et helt tall på 0-2, og m representerer et helt tall på 2-4. Det er foretrukket å anvende et 2-substituert pyrrolidin hvor k er 0, og m er 3, et 3-substituert pyrrolidin hvor k er 1, og m er 2, et 3-substituert piperidin hvor k er 1, og m er 3, et 4-substituert piperidin hvor k er 2, og m er 2, eller et 3-substituert heksahydroazepin hvor k er 1, og m er 4.
3-amidopyrrolidiner hvor k er 1, m er 2, og n er 0, og 4-(amidometyl)piperidiner hvor k er 2, m er 2, og n er 1, kan nevnes som spesielt foretrukne eksempler.
Ci - C6-alkyl gruppen for R3 er den samme som definert for de ovennevnte substituenter for f enylgruppen, C3-Ca-syklo-alkylgruppen og den aromatiske, heterosykliske gruppe R<1>, spesielt f.eks. en metyl-, etyl- og propylgruppe.
Ci-C6-alkylgruppen for R<4> og R<5> er den samme som gruppen definert for den ovennevnte substituent for fenylgruppen, C3-Ce-sykloa1kylgruppen og den aromatiske, heterosykliske gruppe R<1>, og de samme eksempler kan nevnes som foretrukne spesifikke eksempler.
Halogenatomet, Ci-Cs-alkoksygruppen, Ci-C6-alkyltio-gruppen, C2-C7-alkanoylgruppen, C2-C7-alkoksykarbonylgruppen, C2-C7-alkanoyloksygruppen, C2-C7-al kanoyl aminogruppen, C2-C7-N-alkylkarbamoylgruppen, Ci-C6-alkylsulfonylgruppen, mono(Ci-C6-alkyl) aminogruppen og di (Ci-C6-alkyl) aminogruppen som substituent for Ci-C6-alkylgruppen i R<*> og R<5> er de samme som definert for den ovennevnte substituent for f enylgruppen, C3 -CB- syklo - alkylgruppen og den aromatiske, heterosykliske gruppe R<1>, og de samme eksempler kan oppføres som foretrukne spesifikke eksempler.
C3-C8-sykloalkylgruppen som substituent for Ci-C6-alkylgruppen i R<4> og R<5>, er den samme som den definert som substituent for Ci-C6-alkylgruppen R<1>, og de samme eksempler kan nevnes som foretrukne spesifikke eksempler.
Halogenatomet, Ci-C6-alkylgruppen og Cj.-C6-alkoksy-gruppen for substituenten for fenylgruppen som er substituent for Ci-C6-alkylgruppen i R<4> og R<5>, er de samme som definert for den ovennevnte substituent for fenylgruppen, C3-C8-sykloalkyl-gruppen og den aromatiske, heterosykliske gruppe R<1>, og de samme eksempler kan nevnes som foretrukne spesifikke eksempler .
Det "3-6-leddete sykliske hydrokarbon" bestående av R4 og R<5> og det hosliggende karbonatom inkluderer syklopropan, syklobutan, syklopentan og sykloheksan.
Blant disse kan et hydrogenatom og en Ci-C6-alkylgruppe nevnes som et spesielt foretrukket eksempel for R<4> og R<5>.
I den ovenfor angitte formel (I) representerer p 0 eller 1, og q representerer 0 eller 1. Det er spesielt foretrukket at både p og q er 0.
I den ovenfor angitte formel (I) er G en gruppe representert ved -CO-, -S02-, -CO-0-, -NR<7>-CO-, -CO-NR7 -, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR<7->S02-, -S02-NR<7->, -NH-CO-0- eller -0-C0-NH-, hvor R<7> er et hydrogenatom eller en Ci-C6-alkylgruppe, eller R<7> danner sammen med R<5> en C2-C5-alkylengruppe.
I den ovenfor angitte formel betegner -CO- en karbonylgruppe, -S02- betegner en sulfonylgruppe, og -CS- betegner en tiokarbonylgruppe. Foretrukket som G-gruppe er spesielt f.eks. gruppene representert ved formlene -NR<7>-CO- og -NH-CO-NH- .
Ci-C6-alkylgruppen for R<7> er den samme som definert for den ovennevnte substituent for fenylgruppen, C3-C8-syklo-alkylgruppen og den aromatiske, heterosykliske gruppe R<1>, og de samme eksempler kan nevnes som foretrukne spesifikke eksempler .
"C2-C5-alkylengruppen" bestående av R<5> og R<7> betyr en C2-C5-rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe, slik som
metylen, etylen, propylen, trimetylen, tetrametylen, 1-metyltrimetylen, pentametylen og lignende, passende og spesifikt inkludert en etylen-, trimetylen- og tetrametylengruppe.
Et hydrogenatom er et foretrukket spesifikt eksempel for R<7>.
C3-Ca-sykloalkylgruppen og den aromatiske, heterosykliske gruppe for Rs er de samme som definert for den ovennevnte R<1>, og de samme eksempler kan nevnes som foretrukne spesifikke eksempler.
"C3-C8-sykloalkenylgruppen" for R6 betyr en syklisk alkenylgruppe, slik som syklobutenyl, syklopentenyl, syklo-heksenyl, sykloheptenyl og syklooktenyl, spesifikt inkludert en 1-syklopentenyl- og 1-sykloheksenylgruppe.
Blant disse kan en fenylgruppe, en furylgruppe og en tienylgruppe nevnes som foretrukne spesifikke eksempler for R<6>.
Halogenatomet, Ci-C6-alkylgruppen, C2-C6-alkenyl-gruppen, Ci-C6-alkoksygruppen, Ci-C6-alkyltiogruppen, C1-C3-alkylendioksygruppen, C2-C7-alkanoylgruppen, C2-C7-alkoksy-karbonylgruppen, C2-C7-alkanoyloksygruppen, C2-C7-alkanoyl-aminogruppen, C2-C7-N-alkylkarbamoylgruppen, Ci-C6-alkyl-sulfonylgruppen, mono (Ci-C6-alkyl) aminogruppen og di(Ci-Cs-alkyl)aminogruppen som en substituent for fenylgruppen, C3-C8-sykloalkylgruppen, C3-C8-sykloalkenylgruppen, benzylgruppen og den aromatiske, heterosykliske gruppe R<6> er de samme som definert for den ovennevnte substituent for fenylgruppen, C3-Ca-sykloalkylgruppen og den aromatiske, heterosykliske gruppe R<1>, og de samme eksempler kan oppføres som foretrukne spesifikke eksempler.
C3-C8-sykloalkylgruppen som en substituent for R<6> er den samme som definert for den ovennevnte C3-C8-sykloalkyl-gruppe for R<1>, og de samme eksempler kan gis for de foretrukne spesifikke eksempler.
"C3-Ca-sykloalkyloksygruppen" som en substituent for R6 betyr en gruppe bestående av den ovennevnte C3-C8-syklo-alkylgruppe og oksygruppe, spesielt f.eks. en syklopropyl-oksy-, syklopentyloksy- og sykloheksyloksygruppe.
"N,N-di (Ci-C6-alkyl) sulfamoylgruppen" som en substituent for R<6> betyr en sulfamoylgruppe substituert med de samme eller forskjellige to Ci-C6-alkylgrupper som er nevnt ovenfor,
foretrukket og spesifikt f.eks. en N,N-dimetylsulfamoyl-, N,N-dietylsulfamoyl- og N-etyl-N-metylsulfamoylgruppe.
"C2-C7-(alkoksykarbonyl)aminogruppen" som en substituent for R<6> betyr en gruppe bestående av den ovennevnte C2-C7-alkoksykarbonylgruppe og aminogruppe, spesielt f.eks. en (metoksykarbonyl)amino- og (etoksykarbonyl)aminogruppe.
"Ci-Cs-(alkylsulfonyl)aminogruppen" som en substituent for R<6> betyr en gruppe bestående av den ovennevnte Ci-C6-alkyl-sulf onylgruppe og aminogruppe, spesielt f.eks. en (metylsul-fonyl)aminogruppe.
"Bis (Ci-C6-alkylsulf onyl) aminogruppen" som en substituent for R6 betyr en aminogruppe substituert med de samme eller forskjellige to Ci-C6-alkylsulfonylgrupper nevnt ovenfor, foretrukket og spesifikt f.eks. en bis(metylsulfonyl)aminogruppe .
Blant disse kan et halogenatom, en merkaptogruppe, en nitrogruppe, en tiocyanatgruppe, en trifluormetylgruppe, en Ci-C6-alkylgruppe, Ci-C6-alkoksygruppe, en fenylgruppe, en fenylsulfonylgruppe, en C2-C7-alkanoylaminogruppe eller en aminogruppe nevnes som foretrukne spesifikke eksempler på substituenter for fenylgruppen, C3-CB-sykloalkylgruppen, C3-C8-sykloalkenylgruppen, benzylgruppen, den aromatiske, heterosykliske gruppe eller den kondenserte ring i R<6>.
Videre er de ovenfor angitte substituenter fenylgruppen, C3-C8-sykloalkylgruppen, C3-C8-sykloalkenylgruppen, benzylgruppen og den aromatiske, heterosykliske gruppe R<6 >eventuelt substituert med én eller flere av et halogenatom, en cyanogruppe, en hydroksygruppe, en aminogruppe, en trifluormetylgruppe, en Ci-C6-alkylgruppe, Ci-C6-alkoksygruppe, en Ci-C6-alkyltiogruppe, en mono (Ci-C6-alkyl) aminogruppe og en di (Ci-C6-alkyl) aminogruppe.
Halogenatomet, Ci-Cs-alkylgruppen, Ci-C6-alkoksy-gruppen, Ci-C6-alkyltiogruppen, mono (Ci-C6-alkyl) aminogruppen og di (Ci-C6-alkyl)aminogruppen er de samme som definert for de ovennevnte substituenter for fenylgruppen, C3-C8-sykloalkyl-gruppen og den aromatiske, heterosykliske gruppe R<1>, og de samme eksempler kan nevnes som foretrukne spesifikke eksempler.
De sykliske aminderivater med den ovenstående generelle formel (I), farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav eller farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyladdisjonssalter derav kan anvendes for å fremstille et kjemokinreseptoranta-gonistpreparat ved å blande ut en terapeutisk effektiv mengde derav med en bærer og/eller et fortynningsmiddel til et farma-søytisk preparat. Det sykliske aminderivat vist ved den ovenfor angitte formel (I), et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller et farmasøytisk akseptabelt Ci-C6-alkyladdisjonssalt derav kan således administreres oralt eller parenteralt, f.eks. intravenøst, subkutant, intramuskulært, perkutant eller intrarektalt.
Preparater for oral administrering kan oppnås i form av tabletter, piller, granuler, pulvere, løsninger, suspensjoner, kapsler etc.
Tablettene kan f.eks. fremstilles ved anvendelse av et vehikkel, slik som laktose, stivelse og krystallisert cellulose; et bindemiddel, slik som karboksymetylcellulose, metylcellulose og polyvinylpyrrolidon; et desintegrasjons-middel, slik som natriumalginat, natriumbikarbonat og natrium-laurylsulfat etc.
Piller, pulvere og granulpreparater kan fremstilles ved en standardmetode ved anvendelse av vehiklene nevnt ovenfor. Løsninger eller suspensjoner kan fremstilles ved en standardmetode ved anvendelse av glyserolester, slik som tri-kaprylin og triacetin, eller alkoholer som etanol. Kapsler kan fremstilles ved å tilsette granuler, pulvere eller løsninger i gelatin etc.
Subkutane, intramuskulære eller intravenøse preparater kan fremstilles som en injeksjonsløsning ved anvendelse av en vandig eller ikke-vandig løsning. En vandig løsning kan f.eks. inkludere isoton natriumkloridløsning. Ikke-vandige løsninger kan f.eks. inkludere propylenglykol, polyetylen-glykol, olivenolje, etyloleat etc, og eventuelt kan det til-settes antiseptiske midler og stabilisatorer. For injeksjon kan preparatene steriliseres ved filtrering gjennom et bakteriefilter eller en kombinasjon av desinfeksjonsmidler.
Perkutan administrering kan foretas med et preparat i form av en salve eller en krem. En salve kan fremstilles på standardmåte ved anvendelse av fettoljer, slik som lakserolje og olivenolje, eller vaselin, mens kremer kan fremstilles ved anvendelse av fettoljer eller emulgeringsmidler, slik som dietylenglykol og sorbitanestere av fettsyrer.
For intrarektal administrering kan det anvendes standardsuppositorier ved anvendelse av myke gelatinkapsler etc.
De sykliske aminderivater ifølge foreliggende oppfinnelse, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller et farmasøytisk akseptabelt Ci-C6-alkyladdisjonssalt derav administreres i en dose som varierer avhengig av type sykdom, administreringsmåte, pasientens alder og kjønn og sykdommens alvorlighet, men vil gjerne være på 1-500 mg/dag for en gjennomsnittlig voksen person.
Foretrukne spesifikke eksempler for de sykliske aminderivater med den ovenfor angitte formel (I) inkluderer forbindelser med substituenter som vist i de følgende tabeller 1.1-1.201.
I tabellene 1.1-1.201 betyr "kiralitet" konfigurasjon av det asymmetriske karbonatom på det sykliske amin. "R" viser at det asymmetriske karbonatom har en R-konfigurasjon, "S" viser at det asymmetriske karbonatom har en S-konfigurasjon, og "-" betyr racemat eller at forbindelsen ikke har et asymmetrisk karbonatom på den nitrogeninneholdende ring.
I henhold til oppfinnelsen kan også syreaddisjons-saltet av det sykliske aminderivat anvendes. Egnede syrer inkluderer f.eks. mineralsyrer, slik som saltsyre, hydro-bromsyre, svovelsyre, fosforsyre, karbonsyre og lignende, så vel som organiske syrer, slik som maleinsyre, sitronsyre, eplesyre, vinsyre, fumarsyre, metansulfonsyre, trifluoreddik-syre, maursyre og lignende.
Videre kan det i henhold til oppfinnelsen også anvendes et d-Cg-alkyladdisjonssalt av det sykliske aminderivat, slik som [{N-(3-trifluormetylbenzoyl)glysyljaminometyl]-piperidinjodid, hvor slikt alkyl omfatter f.eks. metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, isopropyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, isopentyl, neopentyl, tert.-pentyl, 2-metylpentyl eller 1-etylbutyl, spesielt en metyl- eller etylgruppe. Som foretrukne spesifikke eksempler på motanionet til ammoniumkationet kan nevnes et halogenidanion som fluorid, klorid, bromid eller jodid.
Racemater og alle optisk aktive former av forbindelsene representert ved den ovenfor angitte formel (I) kan anvendes.
Forbindelsene representert ved den ovennevnte generelle formel (I) kan syntetiseres etter hvilken som helst av de generelle fremstillinger som er angitt nedenfor.
Fremstilling 1
En fremstilling der 1 ekvivalent av en forbindelse representert ved formel (II) nedenfor: {hvor R<1>, R<2>, R<3>, j, k, m og n er de samme som definert for den ovenfor angitte formel (I)}, behandles med 0,1-10 ekvivalenter av en karboksylsyre representert ved formel (III) nedenfor:
{hvor R4, R<5>, R<6>, G, p og q er de samme som definert for den ovenfor angitte formel (I)}, eller et reaktivt derivat derav, enten i fravær eller nærvær av løsningsmiddel.
Det reaktive derivat for karboksylsyren i den ovenfor angitte formel (III) inkluderer høyreaktive karboksylsyre-derivater som vanligvis anvendes i syntetisk, organisk kjemi, slik som syrehalogenider, syreanhydrider, blandede syreanhydrider.
Slike reaksjoner kan fås til å løpe lettere ved anvendelse av egnede mengder av et dehydreringsmiddel, slik som en molekylærsil, et koplingsreagens som disykloheksyl-karbodiimid (DCC), N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (EDCI eller WSC), karbonyldiimidazol (CDI), N-hydroksysuksin-imid (HOSu), N-hydroksybenzotriazol (HOBt), benzotriazol-1-yloksytris(pyrrolidino)fosfoniumheksafluorfosfat ("PyBOP"), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniunheksafluor-fosfat (HBTU), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyl-uroniumtetrafluorborat (TBTU), 2-(5-norbornen-2,3-dikarboksy-imido)-l,1,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TNTU), 0-(N-suksinimidyl)-l,1,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TSTU), bromtris(pyrrolidino)fosfoniumheksafluorfosfat ("PyBroP") og lignende, eller en base inkludert uorganiske salter, slik som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriutnhydrogenkarbonat og lignende, aminer, slik som trietylamin, diisopropyletylamin og pyridin, og lignende, eller polymerunderstøttede baser, slik som (piperidinometyl)polystyren, (morfolinometyl)polystyren, (dietylaminometyl)polystyren, poly(4-vinylpyridin) og lignende.
Fremstilling 2
En fremstilling der 1 ekvivalent av et alkylerings-reagens med formel (IV) nedenfor: {hvor R<1>, R<2> og j er de samme som definert for den ovenfor angitte formel (I)}; X betegner et halogenatom, en alkylsulfonyloksygruppe eller en arylsulfonyloksygruppe}, behandles med 0,1-10 ekvivalenter av en forbindelse representert ved formel (V) nedenfor:
{hvor R<3>, R4, R<5>, R<6>, G, k, m, n, p og q er de samme som definert for den ovenfor angitte formel (I)}, enten i fravær eller nærvær av løsningsmiddel.
Slike reaksjoner kan fås til å løpe lettere hvis en base lignende den som anvendes ved den ovenfor beskrevne fremstilling 1 er til stede. Reaksjonene ved disse fremstillinger kan dessuten også befordres ved hjelp av et jodid, slik som kaliumjodid, natriumjodid og lignende.
I den ovenfor angitte formel (IV) representerer X et halogenatom, en alkylsulfonyloksygruppe eller en arylsulfonyloksygruppe. Slike halogenatomer inkluderer fortrinnsvis klor, brom og jod. Egnede spesifikke eksempler for alkylsulfonyl-oksygrupper inkluderer metylsulfonyloksy og trifluormetyl-sulfonyloksy og lignende. Et foretrukket spesifikt eksempel for alkylsulfonyloksygruppen inkluderer en tosyloksygruppe.
Fremstilling 3
En fremstilling der 1 ekvivalent av et aldehyd representert ved formel (VI) nedenfor: {hvor R og R er de samme som definert for den ovenfor angitte formel (I); j betegner 1 eller 2} eller formel (VII) nedenfor:
{hvor R<1> er den samme som definert for den ovenfor angitte formel (I); j betegner 0}, behandles med 0,1-10 ekvivalenter av en forbindelse representert ved formel (V), enten i nærvær eller fravær av løsningsmiddel under reduktive betingelser.
Slike reaksjoner blir generelt betegnet som reduktive amineringsreaksjoner, og slike reduktive betingelser kan skapes ved katalytisk hydrogenering ved anvendelse av en kata-lysator som inneholder et metall, slik som palladium, platina, nikkel, rhodium eller lignende, ved anvendelse av komplekse hydrider, slik som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, natriumcyanborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid og lignende, boraner, eller elektrolytisk reduksjon og lignende.
Fremstillin<g> 4
En fremstilling der 1 ekvivalent av en forbindelse representert ved formel (VIII) nedenfor: {hvor R1, R2, R<3>, R<4>, R<5,> R<7>, j, k, m, n, p og q er de samme som definert for den ovenfor angitte formel (I)}, behandles med 0,1-10 ekvivalenter av en karboksylsyre eller sulfonsyre representert ved formel (IX) nedenfor:
{hvor R<6> er den samme som definert for den ovenfor angitte formel (I); "A" representerer en karbonylgruppe eller sulfonylgruppe}, eller et reaktivt derivat derav, enten i fravær eller nærvær av løsningsmiddel.
Det reaktive derivat for karboksylsyren eller sulfon-syren i den ovenfor angitte formel (IX) inkluderer et høy-reaktivt karboksylsyre- eller sulfonsyrederivat som vanligvis anvendes i syntetisk, organisk kjemi, slik som syrehalogenider, syreanhydrider, blandede syreanhydrider.
Slike reaksjoner kan fås til å løpe lettere ved anvendelse av egnede mengder av et dehydreringsmiddel, et koplingsmiddel eller en base som er lignende dem anvendt ved den ovenfor beskrevne fremstilling 1.
Fremstilling 5
En fremstilling der 1 ekvivalent av en forbindelse representert ved den ovenfor angitte formel (VIII) behandles med 0,1-10 ekvivalenter av et isocyanat eller isotiocyanat representert ved formel (X) nedenfor:
{hvor R<6> er den samme som definert for den ovenfor angitte formel (I)}; Z betegner et oksygenatom eller et svovelatom}, enten i fravær eller nærvær av løsningsmiddel.
Fremstilling 6
En fremstilling der 1 ekvivalent av en forbindelse representert ved formel (XI) nedenfor: {hvor R1, R2, R3, R4, R5, j, k, m, n, p og q er de samme som definert for den ovenfor angitte formel (I)}; "A" representerer en karbonylgruppe eller sulfonylgruppe}, behandles med 0,1-10 ekvivalenter av et amin representert ved formel (XII) nedenfor:
{hvor R<6> er den samme som definert for den ovenfor angitte formel (I)}/ enten i fravær eller nærvær av løsningsmiddel. Slike reaksjoner kan fås til å løpe lettere ved anvendelse av egnede mengder av et dehydreringsmiddel, et koplingsmiddel eller en base som er lignende dem anvendt ved den ovenfor beskrevne fremstilling 1.
Hvis substratene anvendt ved hver av de ovenfor beskrevne fremstillinger inneholder en substituent som reagerer under hver reaksjonsbetingelse, eller antas generelt å påvirke reaksjonen ugunstig i syntetisk, organisk kjemi, så kan denne funksjonelle gruppe beskyttes ved hjelp av en kjent, egnet beskyttelsesgruppe, etterfulgt av reaksjon av de ovenfor beskrevne preparater og avbeskyttelse ved anvendelse av en kjent prosedyre, for å oppnå den ønskede forbindelse.
En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan dessuten fremstilles ved ytterligere omdannelse av substituenten(e) på forbindelsen, fremstilt ved hjelp av de ovenfor beskrevne fremstillinger 1-6, ved anvendelse av kjente reaksjoner som vanligvis benyttes i syntetisk, organisk kjemi, slik som alkylering, acylering, reduksjon osv.
Hver av de ovenfor beskrevne fremstillinger kan anvende løsningsmidler for reaksjonen, slik som halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, kloroform og lignende; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og lignende; etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran og lignende; estere, slik som etylacetat; aprotiske, polare løsningsmidler, slik som dimetylformamid, dimetylsulfoksid, acetonitril og lignende; alkoholer, slik som metanol, etanol, isopropyl-alkohol og lignende.
Reaksjonstemperaturen ved hver av fremstillingene bør være i området -78 °C til +150 °C, fortrinnsvis 0 °C til 100 °C. Etter fullførelse av reaksjonen kan det anvendes vanlige isolerings- og renseoperasjoner, slik som konsentrering, filtrering, ekstraksjon, fast fase-ekstraksjon, rekrystallisering, kromatografi og lignende, for å isolere de ønskede sykliske aminforbindelser representert ved den ovenfor angitte formel (I). Disse kan omdannes til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller Ci-C6-alkyladdisjonssalter ved hjelp av en vanlig metode.
Potensielle industrielle anvendelser
Kjemokinreseptorantagonisten som inneholder den sykliske aminforbindelse, eller dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt eller et farmasøytisk akseptabelt Ci~ C6-alkyladdisjonssalt ifølge oppfinnelsen, som inhiberer kjemokiner som MIP-la og/eller MCP-1 og lignende fra virkning på målceller, er anvendelig som terapeutiske midler og/eller preventive preparater for sykdommer som aterosklerose, reumatoid artritt, psoriasis, astma, ulcerativ kolitt, nefritt (nefropati), multippel sklerose, pulmonal fibrose, myokarditt, hepatitt, pankreatitt, sarkoidose, Crohns sykdom, endometriose, kongestiv hjertesvikt, virusmeningitt, cerebralt infarkt, nevropati, Kawasakis sykdom, sepsis og lignende, hvori vevsinfiltrasjon av blodmonocytter, lymfocytter og lignende spiller en hovedrolle ved initiering, progresjon og opprettholdelse av sykdommen.
Eksempler
Foreliggende oppfinnelse beskrives spesifikt ved hjelp av de følgende eksempler. Oppfinnelsen er imidlertid ikke begrenset til forbindelsene beskrevet i disse eksempler. Forbindelsesnummeret i disse eksempler representerer numre for disse forbindelser oppført som egnede spesifikke eksempler i
tabellene 1.1-1.201.
Referanseeksempel 1
Fremstillin<g> av 3- amino- l-( 4- klorbenzyl) pyrrolidindihydro-klorid
4-klorobenzylklorid (4,15 g, 25,8 mmol) og <i>Pr2NEt (6,67 g, 51,6 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 3-{(tert.-butoksykarbonyl)amino}pyrrolidin (4,81 g, 25,8 mmol) i DMF (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70 °C i
15 timer, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Rekrystallisering (CH3CN, 50 ml) ga det ønskede materialet, 3-(tert .-butoksykarbonyl)amino-l-(4-klorbenzyl)pyrrolidin som et blekgult, fast stoff (6,43 g, 80,2 %): <1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 1,37 (s, 9 H), 1,5-1,7 (br, 1 H), 2,1-2,4 (m, 2 H), 2,5-2,7 (m, 2 H), 2,83 (br, 1 H), 3,57 (s, 2 H), 4,1-4,3 (br, 1 H), 4,9-5,1 (br, 1 H), 7,15-7,35 (br, 4 H). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (98 %); ESI/MS m/e 311,0 (M<+> + H, C! 6H2 4C1N202) .
En oppløsning av 3-(tert.-butoksykarbonyl)amino-l-(4-klorbenzyl)pyrrolidin (6,38 g, 20,5 mmol) i CH3OH (80 ml) ble behandlet med 1 N HCl-Et20 (100 ml) og ble omrørt ved 25 °C i 15 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi et fast stoff som ble renset ved rekrystallisering (1:2 CH3OH-CH3CN, 150 ml for å gi 3-amino-l-(4-klorbenzyl)pyrroli-dindihydroklorid som et hvitt pulver (4,939 g, 84,9 %): "hl-NMR (d6-DMS0, 300 MHz) 6 3,15 (br, 1 H), 3,3-3,75 (br-m, 4 H), 3,9 (br, 1 H), 4,05 (br, 1 H), 4,44 (br, 1 H), 4,54 (br, 1 H), 7,5-7,7 (m, 4 H), 8,45 (br, 1 H), 8,60 (br, 1 H). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (> 99 %); ESI/MS m/e 211,0 (M<+> + H, CnH16ClN2) .
Optisk aktivt (R)-3-amino-l-(4-klorbenzyl)pyrrolidin-dihydroklorid og (£)-3-amino-l-(4-klorbenzyl)pyrrolidin-dihydroklorid ble også fremstilt etter den ovenfor beskrevne metode ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. Produktene viste det samme H-NMR som racematet.
Eksempel 1
Fremstilling av 3-( N- benzoylglysyl) amino- l-( 4- klorbenzyl)-pyrrolidin ( forbindelse nr. 1)
N-benzoylglycin (9,9 mg, 0,055 mmol), 3-etyl-l-{3-(dimetylaminopropyl)}karbodiimidhydroklorid (EDCI) (10,5 mg) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (HOBt) (7,4 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 3-amino-l-(4-klorbenzyl)pyrrolidin-dihydroklorid (14,2 mg, 0,050 mmol) og Et3N (15,2 mg) i CHCI3 (2,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 16 timer, vasket med 2 N vandig NaOH (2 ml x 2) og saltvann (1 ml). Etter filtrering gjennom et PTFE-membranfilter ble løsnings-midlet fjernet under redusert trykk for å gi 3-(N-benzoylglysyl)amino-l-(4-klorbenzyl)pyrrolidin (forbindelse nr. 1) som en blekgul olje (17,7 mg, 95 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (95 %); ESI/MS m/e 372,0 (M<+> + H, C2 0H2 2C1N302) .
Eksempler 2- 32
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 1 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 2.
Referanseeksempel 2
Fremstilling av fR^- 3- fN-( tert.- butoksykarbonvl^ qlYsyllamino-1- f 4- klorbenzvl) pyrrolidin
En blanding av (S)-3-amino-l-(4-klorbenzyl)pyrroli-dindihydroklorid (4,54 g, 16,0 mmol), 2 N NaOH-løsning (80 ml) og etylacetat (80 ml) ble omrørt, det organiske lag ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (80 ml x 2). De kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet for å gi fritt (R)-3-amino-l-(4-klorbenzyl)pyrrolidin (3,35 g, 99 %).
En oppløsning av ( R)-3-amino-l-(4-klorbenzyl)pyrrolidin (3,35 g, 16 mmol) i CH2C12 (80 ml) ble behandlet med Et3N (2,5 ml, 17,6 mmol), N-tert.-butoksykarbonylglysin (2,79 g, 16,0 mmol), EDCI (3,07 g, 16,0 mmol) og HOBt (2,16 g, 16 mmol). Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved 25 °C i 16 timer, ble 2 N NaOH-løsning (80 ml) tilsatt. Det organiske lag ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med diklormetan (100 ml x 3). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (100 ml x 2) og saltvann (100 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi (Si02, etylacetat) ga det ønskede (R)-3-{N-(tert butoksykarbonyl)glysyl}amino-l-(4-klorbenzyl)pyrrolidin
(5,40 g, 92 %).
Referanseeksempel 3
Fremstilling av fR^- l-( 4- klorbenzyl)- 3-( qlysylamino) pyrrolidin
Til en oppløsning av (fi)-3-{N-(tert.-butoksykarbonyl) glysyl }amino-l-( 4-klorbenzyl) pyrrolidin (5,39 g,
14,7 mmol) i metanol (60 ml) ble det tilsatt 4 N HC1 i dioksan (38 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og 2 N NaOH-løsning
(80 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan
(80 ml x 3), og de kombinerte ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Kolonnekromatografi (Si02, AcOEt/EtOH/Et3N = 90/5/5) ga (R)-3-(glysyl)amino-l-(4-klorbenzyl)pyrrolidin (3,374 g, 86 %): <1>H-NMR (CDC13, 270 MHz) 8 1,77 (dd, J = 1,3 og 6,9 Hz, 1 H), 2,20-3,39 (m, 2 H), 2,53 (dd, J = 3,3 og 9,6 Hz, 1 H), 2,62 (dd, J = 6,6 og 9,6 Hz, 1 H), 2,78-2,87 (m, 1 H), 3,31 (s, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 4,38-4,53 (br, 1 H), 7,18-7,32 (m, 4 H), 7,39 (br, s, 1 H).
Andre 3-acylamino-l-(4-klorbenzyl)pyrrolidiner ble også syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge referanseeksemplene 2 og 3, ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter.
( S)-1-(4-klorbenzyl)-3-(glysylamino)pyrrolidin: 3,45 g, 79 % (2 trinn).
(R)-3-(p-alanylamino)-1-(4-klorbenzyl)pyrrolidin: 3,79 g, 85 % (2 trinn).
( S)-3-(p-alanylamino-)1-(4-klorbenzyl)pyrrolidin: 3,72 g, 86 % (2 trinn).
(S)-3-{( S)-alanylamino}-1-(4-klorbenzyl)pyrrolidin: 368 mg, 65 % (2 trinn).
( R)-3-{(R)-alanylamino}-1-(4-klorbenzyl)pyrrolidin: 425 mg, 75 % (2 trinn).
( R)-3-{( 2S)-2-amino-3-tienylpropanoyl}amino-l-(4-klorbenzyl)pyrrolidin: 566 mg, 78 % (2 trinn),
( R)-3-{(25)-2-amino-3-tienylpropanoyl}amino-1-(4-klorbenzyl)pyrrolidin: 585 mg, 81 % (2 trinn).
( R)-3-(2-amino-2-metylpropanoyl)amino-1-(4-klorbenzyl )pyrrolidin: 404 mg, 66 % (2 trinn).
( R)-3-{( 2S)-2-amino-4-(metylsulfonyl)butanoyl}amino-l-(4-klorbenzyl)pyrrolidin: 535 mg, 72 % (2 trinn). ( R)-3-(qlysylamino)-1-{4-metylbenzyl)pyrrolidin, ( R)-l-(4-brombenzy1)-3-(glysylamino)pyrrolidin, ( R)-1-(2,4-di-metylbenzyl)-3-(glysylamino)pyrrolidin og (fi)-l-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-ylmetyl)-3-(glysylamino)pyrrolidin ble dessuten også syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge referanseeksemplene 1, 2 og 3, ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter.
( R)-3-(glysylamino)-1-(4-metylbenzyl)pyrrolidin: 4,65 g, 62 % utbytte fra 3-{(tert.-butoksykarbonyl)amino)-pyrrolidin.
( R)-1-{4-brombenzyl)-3-(glysylamino)pyrrolidin:
2.55 g, 68 % utbytte fra (fi)-3-amino-l-(4-brombenzyl)pyrrolidin; <1>H-NMR (CDC13, 270 MHz) 8 1,37-1,78 (m, 3 H), 2,23-2,39 (m, 2 H), 2,50-2,67 (m, 2 H), 2,80-2,89 (m, 1 H), 3,32 (s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 4,39-4,55 (m, 1 H), 7,21 (d, J = 6,5 HZ, 2 H), 7,45 (d, J = 6,5 Hz, 2 H). (fi)-1-(2,4-dimetylbenzyl)-3-(glysylamino)pyrrolidin: 1.56 g, 58 % utbytte fra 3-{(tert.-butoksykarbonyl)amino}-pyrrolidin; <1>H-NMR (CDC13, 270 MHz) 5 1,55-1,78 (m, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,23-2,31 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,51-2,63 (m, 2 H), 2,78-2,87 (m, 1 H), 3,30 (s, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 4,38-4,60 (m, 1 H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,43 (br-s, 1 H).
( R)-1-(3,5-dimetylisoksazol-4-ylmetyl)-3-(glysylamino) pyrrolidin: 3,14 g, 45 % utbytte fra 3-{(tert.-butoksykarbonyl )amino}pyrrolidin.
Eksempel 33
Fremstilling av ( S)- 3- rN-{ 3, 5- bisftrifluormetvl^ benzoyl}-qlysyl] amino- 1-( 4- klorbenzyl) pyrrolidin f forbindelse nr. 5)
En oppløsning av 3,5-bis(trifluormetyljbenzoylklorid (0,060 mmol) i kloroform (0,4 ml) ble tilsatt til en oppløs-ning av (S)-l-(4-klorbenzyl)-3-(glysylamino)pyrrolidin
(0,050 mmol) og trietylamin (0,070 mmol) i kloroform (1,0 ml). Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved romtemperatur i 2,5 time ble (aminometyl)polystyreneresin (1,04 mmol/g, 50 mg, 50 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og resinet ble vasket med diklormetan (0,5 ml). Filtratet og vaskeløsningen ble kombinert, diklormetan (4 ml) ble tilsatt, og løsningen ble vasket med 2 N vandig NaOH-løsning {0,5 ml) for å gi (S)-3- [N-{3,5-bis(trifluormety1)benzoyl}glysy1]amino-1-(4-klorbenzyl) pyrrolidin (forbindelse nr. 5) (14,4 mg, 57 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (97 %); ESI/MS m/e 508,0 (M<+> + H, C22H20C1F6N302).
Eksempler 34- 239
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 33 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESl/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 3.
Eksempel 240
Fremstilling av ( fi)- 3- rN-{ 3- fluor- 5-( trifluormetyl) benzoyl)-glysyl1amino- 1-( 3, 5- dimetylisoksa2ol- 4- ylmetyl) pyrrolidin
( forbindelse nr. 1191)
En oppløsning av 3-fluor-5-(trifluormetyl)benzoylklorid (0,058 mmol) i diklormetan (1 ml) ble tilsatt til en blanding av (fi)-l-(3,5-dimetylisoksazol-4-ylmetyl)-3-(glysylamino) pyrrolidin (0,050 mmol) og piperidinmetylpolystyren (58 mg) i kloroform (0,2 ml) og diklormetan (0,75 ml). Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved romtemperatur i 2 timer, ble metanol (1,0 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (16 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (6 ml) og konsentrert for å gi (fi)-3-[N-{3-fluor-5-(trifluormetyl)-benzoyl}glysyl]amino-1-(3,5-dimetylisoksazol-4-ylmetyl)pyrrolidin (forbindelse nr. 1191) (19,5 mg, 88 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (100 %); ESI/MS m/e 443,2 (M<+> + H, <C>20<H>22F4<N>4<O>3)•
Eksempler 241- 265
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 240 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESl/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 4.
Eksempel 266
Fremstilling av ( R )~ l -( 4- klorbenzyl)- 3- f{ N-( 4-( dimetylamino)-benzovl^ glvsvllaminolpyrrolidin ( forbindelse nr. 952)
En oppløsning av (R)-l-(4-klorbenzyl)-3-glysylamino)-pyrrolidin (13,8 mg, 0,052 mmol) i CHC13 (2 ml) ble behandlet med Et3N (0,021 ml, 0,15 mmol), 4-(dimetylamino)benzosyre (10 mg, 0,061 mmol), EDCI (10,2 mg, 0,053 mmol) og HOBt (7,5 mg, 0,055 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningen ble vasket med 2 N vandig NaOH-løsning (2 ml x 2) og saltvann (2 ml) og tørket ved filtrering gjennom en PTFE-membran ved anvendelse av CH2C12
(3 ml). Konsentreringen ga det ønskede materialet (forbindelse nr. 952) (24,9 mg, kvantitativt). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (91 %); ESI/MS m/e 415,0 (M<+> + H, C2 2H2 7C1N402) .
Eksempler 267- 347
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 266 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. Fast fase-ekstraksjon ("Varian" SCX-kolonne) eller kromatografi (HPLC-ci8)/ hvis nødvendig, ga det ønskede materialet. ESl/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 5.
Eksempel 348
Fremstilling av ( 5)- l-( 4- klorbenzyl)- 3- rfN- f2- amino- 5- klorbenzoyl) glvsvi>amino1pyrrolidin f forbindelse nr. 10841
En oppløsning av (li)-l-(4-klorbenzyl)-3-(glysylamino) pyrrolidin (0,050 mmol) i CHCI3 (2 ml) ble behandlet med 2-amino-5-klorbenzosyre (0,060 mmol) og diisopropylkarbodiimid (0,060 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Blandingen ble applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (15 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH30H (5 ml) og konsentrert for å gi (S)-1-(4-klorbenzyl)-3-[{N-(2-amino-5-klorbenzoyl)glysyl}-amino]pyrrolidin (forbindelse nr. 1084) (12,7 mg, 60 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (87 %); ESI/MS m/e 421,0 (M<+> + H, C2oH22Cl2N402)•
Eksempler 349- 361
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 348 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. Dersom det forekom rester av aminet som startforbindelse, ga behandling med isocyanatmetylert polystyren (50 mg) i CHC13 (1 ml) ved romtemperatur, filtrering og konsentrering det ønskede materialet. ESl/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 6.
Eksempel 362
Fremstilling av ( R)-!-( 4- klorbenzyl)- 3- f{ N-( 3- brom- 4- metylbenzoyl) glysyl} amino] pyrrolidin ( forbindelse nr. 1098)
En oppløsning av ( R)-l-(4-klorbenzyl)-3-(glysylamino )pyrrolidin (0,050 mmol) i CHC13 (1,35 ml) og tert.-butanol (0,15 ml) ble behandlet med 3-brom-4-metylbenzosyre (0,060 mmol), diisopropylkarbodiimid (0,060 mmol) og HOBt (0,060 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Blandingen ble applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH/CHCI3 1:1 (12 ml) og CH3OH
(12 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert for å gi (5)-l-(4-klorbenzyl)-3-t{N-(3-brom-4-metylbenzoyl)glysyl}aminoJpyrrolidin (forbindelse nr. 1098) (11,6 mg, 50 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (94 %); ESI/MS m/e 466,0 (C2 iH2 3BrClN302) .
Eksempler 363- 572
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 362 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. Preparativ TLC, hvis nødvendig, ga det ønskede materialet. ESl/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 7.
De følgende tre forbindelser ble oppnådd som biprodukt av henholdsvis forbindelse nr. 1415, 1416 og 1417.
1419: 7,9 mg, 38 % utbytte; ESl/MS m/e 419,0 (C20H23CIN4O2S).
1420: 7,1 mg, 36 % utbytte; ESI/MS m/e 399,2 (C21H26N4O2S) •
1421: 7,4 mg, 37 % utbytte; ESI/MS m/e 404,2 (<C>19<H>25<N>5O3S).
Forbindelse nr 1583 viste f.eks. det følgende NMR-spektrum: <1>H-NMR (400 MHz, CD30D) 8 1,64-1,72 (m, 1 H), 2,20-2,30 (ra, 1 H), 2,41-2,51 (m, 2 H), 2,71-2,78 (m, 2 H), 3,59 (dd, J = 15,4, 12,9 Hz, 2 H), 3,94 (s, 2 H), 4,35-4,41 (m, 1 H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,29 (s, 4 H), 7,40 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 0,96 Hz, 1 H).
Referanseeksempel 4
Fremstilling av ( S)- 3- rN- f3- ftrifluormetyl IbenzovDglysyll-aminopyrro1idin
En suspensjon av (S)-l-(4-klorbenzyl)-3-[N-{3-(trifluormetyl)benzoyl}glysyl]aminopyrrolidin (2,93 g, 6,66 mmol og Pd(OH)2 i 5 % HC02/metanol (70 ml) ble omrørt ved 60 °C i 3 timer. Pd-katalysatoren ble filtrert fra gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert. Til resten ble det tilsatt 2 N vandig NaOH-løsning (100 ml), og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (100 ml x 3). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi (Si02, AcOEt/MeOH/Et3N = 85/10/5-60/30/5 ga (S)-3-[N-{3-(trifluormetyl)benzoyl}glysyl]-
aminopyrrolidin (1,70 g, 81 %) som en olje: %-NMR (CDC13,
270 MHz) 8 1,76 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,07-2,25 (m, 1 H), 2,81-2,98 (m, 2 H), 3,02-3,11 (m, 2 H), 4,12 (s, 2 H), 4,41 (br,
1 H), 6,90 (br, 1 H), 7,45 (br, 1 H), 7,58 (dd, J = 7,3 og 7,3 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 7, 3 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H); ESI/MS m/e 316,0 (M<+> + H, 4H;l 6F3N302) . (fi)-3-[N-{3-(trifluormetyl)benzoyl}glysy1]amino-pyrrolidin ble også fremstilt etter den ovenfor angitte metode ved anvendelse av den tilsvarende reaktant: 1,49 g, 68 %; produktet viste det samme <1>H-NMR og ESI/MS som (S)-isomeren. ( R)-3-[N-{2-amino-5-(trifluormetyl)benzoyl}glysyl]-aminopyrrolidin ble også fremstilt etter den ovenfor angitte metode ved anvendelse av den tilsvarende reaktant: 316 mg, 93 %; ESI/MS m/e 331,2 (M<+> + H, C14H!7F3N402) . ( R)-3-[N-{2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-(trifluormetoksy)benzoyl}glysyl]aminopyrrolidin ble også fremstilt etter den ovenfor angitte metode ved anvendelse av den tilsvarende reaktant: kvantitativt; ^H-NMR (CDC13, 400 MHz) 8 1,51 (s, 9 H), 1,60-1,70 (m, 2 H), 2,10-2,25 (m, 1 H), 2,80-2,88 (m, 1 H), 2,89-2,98 (m, 1 H), 3,04-3,18 (m, 2 H), 4,05 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 4,43 (br, 1 H), 6,15 (br, 1 H), 7,03 (br, 1 H), 7,32 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 9,3 Hz, 1 H).
Eksempel 573
Fremstilling av ( R)- 3- f{ N-( 2-( tert.- butoksykarbonylamino)- 5-trifluormetylbenzoyl) glvsvl) amino1- 1- f 4- klorbenzvl) pyrrolidin
En oppløsning av (R)-l-(4-klorbenzyl)-3-glysylamino)-pyrrolidin (5,0 g, 18,7 mmol) i diklormetan (100 ml) ble behandlet med Et3N (2,9 ml, 20,5 mmol), 2-(tert.-utoksykarbonyl-amino)-5-(trifluormetyl)benzosyre (6,27 g, 20,5 mmol), EDCI
(3,9 g, 20,5 mmol) og HOBt (2,8 g, 20,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 2 N vandig NaOH-løsning (80 ml), og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket over vannfritt Na2S04, filtrert og inndampet. Kolonnekromatografi (Si02, heksan/etylacetat =1/1-1/4) ga (S)-3-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)-glysyl}amino]-l-(4-klorbenzyl)pyrrolidin (9,41 g, 91 %) som et
hvitt, amorft, fast stoff: ESI/MS m/e 555,2 (M<+> + H, C26H30CIF3N4O4).
Referanseeksempel 5
Fremstilling av ( R)- 3- r{ N-( 2- <tert.- butoksykarbonylamino)- 5-trifluormetylbenzoyl) qlysyl} amino] pyrrolidin
En blanding av (fi)-3-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonyl-amino )-5- trifluormetylbenzoyl)glysyl}amino]-1-(4-klorbenzyl)-pyrrolidin (6,3 g, 11,4 mmol), Pd(OH)2 (1,68 g), HC02H
(3,7 ml) og metanol (80 ml) ble omrørt ved 50 °C over natten. Etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur, ble Pd-katalysatoren filtrert fra gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert. Kolonnekromatografi (Si02, AcOEt/MeOH = 5/1-4/1 ga ( R)-3-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl}amino]pyrrolidin (4,42 g, 90 %) som et hvitt, fast stoff: <X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 1,48 (s, 9 H), 2, 0-2,4 (m, 2 H), 3,42-3,71 (m, 5 H), 4,00-4,22 (m, 2 H), 4,56 (br, 1 H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,17 (br, 1 H), 8,33 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,45 (br, 1 H).
Eksempel 574
Fremstilling av ( 5)- l- benzyl- 3- fN- f3-( trifluormetyl) benzoyl>-qlysylTaminopyrrolidin ( forbindelse nr. 239)
En oppløsning av (S)-3-[N-{3-(trifluormetyl)benzoyl}-glysyl]aminopyrrolidin (0,060 mmol i CH3CN (1,1 ml) og (piper-idinmetyl)polystyren (2,6-2,8 mmol/g, 30 mg) ble tilsatt til en oppløsning av benzylbromid (0,050 mmol) i CH3CN (0,4 ml). Reaks jonsblandingen ble omrørt ved 45 °C i 5 timer. Etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur, ble resinet fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert. Resten ble opp-løst i CH3CN (1,0 ml), og fenylisocyanat (0,008 ml, 0,05 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH
(15 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (6 ml) og konsentrert for å gi (S)-l-benzyl-3-[N-{3-(trifluormetyl)benzoyl}glysyl]aminopyrrolidin (forbindelse nr. 239) (9,0 mg, 44 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS
(99 %); ESI/MS m/e 406,0 (M<+> + H, C2 ^2 2F3N302) .
Eksempel 575
Fremstillin<g> av ( R )- l ~-( 4- butylben2yl)- 3- r fN- f 3- trifluormetylbenzoyl ) qlysyl I amino 1 pyrrolidin ( forbindelse nr. 1648)
Til en blanding av (R)-3-[N-{3-(trifluormetyl)-benzoyl}glysyl]aminopyrrolidin (0,050 mmol), 4-butylbenz-aldehyd (0,18 mmol), NaBH3CN (0,23 mmol) og metanol (1,85 ml) ble det tilsatt eddiksyre (0,060 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60 °C i 12 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (15 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert for å gi (fi)-l-(4-butylbenzyl)-3-[{N-(3-trifluormetylbenzoyl)glysyl}amino]pyrrolidin (forbindelse nr. 1648) (20,6 mg, 89 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (91 %); ESI/MS m/e 462,2 (M<+> + H, C2 5H3 0F3N3O2) .
Eksempler 576- 738
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 574 eller 575 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. Preparativ TLC eller kromatografi (HPLC-Cig)/ hvis nødvendig, ga det ønskede materialet. ESl/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 8.
Eksempler 7 39- 748
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 738 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. Preparativ TLC, hvis nødvendig, ga det ønskede materialet. ESl/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 9.
Eksempel 749
Fremstilling av ( R )~ 3 -\{ N- f2- amino- 5- trifluormetoksvbenzovl1-glysyl) amino1- 1- f 3- hydroksy- 4- metoksybenzyl) pyrrolidin f forbindelse nr. 18961
Til en blanding av (R)-3-[N-{2-(tert.-butoksykarbo-nylamino )-5-(trifluormetoksy)benzoyl}glysy1]aminopyrrolidin (0,050 mmol), 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd (0,060 mmol), NaBH3CN (0,15 mmol) og metanol (1,3 ml) ble det tilsatt eddiksyre (0,050 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60 °C i 8 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (10 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert. Til det resulterende materialet ble det tilsatt 4 N HCl i 1,4-dioksan, og løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Konsentrering og preparativ TLC ga ( R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetoksybenzoyl)glysyl}amino]-1-(3-hydroksy-4-metoksybenzyl)pyrrolidin (forbindelse nr. 1896)
(9,1 mg, 38 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (93 %); ESI/MS m/e 483 (M<+> + H, C2 2H2 5F 3N4O5) .
Eksempler 750- 757
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 749 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 10.
Eksempel 758
Fremstilling av ( R)- 3- f iN - f2- amino- 5-( trifluormetyllbenzoyl)-qlysvllamino1- 1-( 4- vinvlbenzvl1pyrrolidin f forbindelse nr.
17011
En blanding av ( R)-3-[{N-(2-amino-5-(trifluormetyl)-benzoyl)glysyl}amino]pyrrolidin (0,050 mmol), 4-vinylbenzyl-klorid (9,9 mg, 0,065 mmol), piperidinmetylpolystyren (60 mg), acetonitril (1,0 ml) og kloroform (0,30 ml) ble omrørt ved 50 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (15 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert for å gi (S)-3-[{N-(2-amino-5-(trifluormetyl)benzoyl)-glysyl}amino]-1-(4-vinylbenzyl)pyrrolidin (forbindelse nr. 1701) (19,6 mg, 88 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (92 %); ES I/MS m/e 547,2 (M<+> + H, C2 3H2 5C1F3N402) .
Eksempler 759- 7 62
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 758 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. Preparativ TLC, hvis nødvendig, ga det ønskede materialet. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 11.
Eksempel 763
Fremstilling av ( R 1- 3- rfN- f2- amino- 5-( trifluormetyllbenzoyl1-glysyl} aminol- l-( 2, 4- diklorbenzvllPvrrolidin fforbindelse nr.
19051
En blanding av (R)-3-[{N-(2-amino-5-(trifluormetoksy)benzoyl)glysyl}amino]pyrrolidin (0,050 mmol), 2,4-diklorbenzylklorid (0,060 mmol), piperidinmetylpolystyren
(60 mg), acetonitril (0,8 ml) og kloroform (0,5 ml) ble omrørt ved 60 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med 50 % CHCI3/CH3OH (10 ml) og CH3OH (10 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert. Til det resulterende materialet ble det tilsatt 4 N HC1 i 1,4-dioksan (2 ml), og løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Konsentrering og preparativ TLC ga (S)-3-[{N-(2-amino-5-(trifluormetoksy)benzoyl)glysyl}amino]-1-(2,4-diklorbenzy1)pyrrolidin (forbindelse nr. 1905) (17,6 mg, 70 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (93 %); ESI/MS m/e 505 (M<+> + H, C2 iH2 1CI2F3N4O3) .
Eksempler 7 64- 770
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 763 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 12.
Eksempel 771
Fremstilling av ( JR> — 3— f fN-( 2- amino- 5-( trifluormetoksy) benzovl) qlvsyllamino1- 1- <2- amino- 4- klorbenzvl) pyrrolidin l forbindelse nr. 1921)
En blanding av ( R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetoksy-benzoyl)glysyl}amino]pyrrolidin (0,050 mmol), 4-klor-2-nitro-benzylklorid (0,050 mmol), piperidinmetylpolystyren (60 mg), acetonitril (1,0 ml) og kloroform (0,7 ml) ble omrørt ved 50 °C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med 50 % CHCI3/CH3OH (10 ml) og CH3OH (10 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert. Til det resulterende materialet ble det tilsatt efcanol (3 ml) og 10 % Pd-C (15 mg), og blandingen ble omrørt under H2 ved romtemperatur i 1,5 time. Filtrering, konsentrering og preparativ TLC ga (fi)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetoksybenzoyl)glysyl}amino]-l-(2-amino-4-klorbenzyl)pyrrolidin (forbindelse nr. 1921) (2,2 mg, 6 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (81 %); ESI/MS m/e 486,2 (M<+ >+ H, C21H23C1F3N503).
Eksempel 772
Fremstillin<g> av ( R)- 3- nN-( 2- amino- 5- trif luormety lbenzoyl )-glysylVamino1- 1-( 4- brom- 2- fluorbenzyl) pyrrolidin ( forbindelse nr. 2120)
Til en blanding av ( R)-3-[{N-(2-(tert.-butoksykarbo-nylamino )-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl}amino]pyrrolidin
(0,050 mmol), 4-brom-2-fluorbenzaldehyd (0,15 mmol), metanol (1,5 ml) og eddiksyre (0,016 ml) ble det tilsatt NaBH3CN (0,25 mmol) i metanol (0,50 ml). Reaksjonsblandingen ble om-rørt ved 50 °C i 8 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (5 ml x 2). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert. Resten ble oppløst i metanol (0,25 ml), og 4 N HCl i dioksan (0,50 ml) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og konsentrert. Resten ble oppløst i metanol, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH30H (5 ml x 2). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert. Det resulterende materialet ble oppløst i etylacetat (0,5 ml), applisert på en "Varian" Si-kolonne, eluert ved anvendelse av etylacetat/metanol = 5:1 (6 ml) og konsentrert for å gi (fi)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl}-amino]-1-(4-brom-2-fluorbehzyl)pyrrolidin (forbindelse nr. 2120) (16,0 mg, 31 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (99 %); ESI/MS m/e 517,0 (M<+> + H, C2 iH2 iBrF4N402) .
Eksempler 773- 793
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 772 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 13.
Eksempel 794
Fremstilling av ( R )- 3 - r IN- f 2- amino- 5- trifluormetylbenzoyl)-qlysvl\ amino1- 1-( 2 . 4- dimetoksypyrimidin- 5- vlmetyl) pyrrolidin
( forbindelse nr. 2175)
(fi)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl}-amino]pyrrolidin (17,2 mg, 0,04 mmol) ble oppløst i THF
(1 ml), og 2,4-dimetoksy-5-pyrimidinkarboksaldehyd (6,7 mg, 0,04 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av natriumtriacetoksyborhydrid (12,7 mg, 0,06 mmol) og iseddik (2,4 mg, 0,04 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og inndampet. Resten ble deretter oppløst i diklormetan (1 ml) og vasket med 1 N NaOH-løsning (1 ml). Den organiske fase ble gjenvunnet og inndampet og deretter behandlet med 25 % tri-fluoreddiksyre i diklormetan (1 ml) i 1 time ved romtemperatur og inndampet. Resten ble renset ved anvendelse av LC/MS for å gi (fi)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl}amino]-1-(2,4-dimetoksypyrimidin-5-ylmetyl)pyrrolidin (forbindelse nr. 2175) (18,6 mg, 78 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (98 %); ESI/MS m/e 483 (M<+> + H, C2iH25F3N604) .
Eksempler 795- 803
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 794 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 14.
Eksempel 804
Fremstilling av ( Rl- l-( 2- amino- 4, 5- metvlendioksvbenzvl)- 3- r( N-( 2- amino- 5- trifluormetylbenzoyl) qlvsvllamino1pyrrolidin ( forbindelse nr. 2127)
En blanding av ( R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl )glysyl}amino]-1-(4,5-metylendioksy-2-nitrobenzyl)-pyrrolidin (30,5 mg), 10 % Pd-aktivert karbon (6 mg) og metanol (3 ml) ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 10 timer. Pd-katalysatoren ble filtrert fra gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert. Fast fase-ekstraksjon ("Bond Elut" SI, 20 % metanol/AcOEt) ga (R)-l-(2-amino-4,5-metylendioksybenzy1)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl ) glysyl } amino] pyrrolidin (forbindelse nr. 2127)
(21,9 mg, 76 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (95 %); ESI/MS m/e 480,1 (M<+> + H, C2 2^ 2 4F3N504> •
Eksempler 805 og 806
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 804 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 15.
Eksempel 807
Fremstilling av ( R )- l-( 3- amino- 4- klorbenzvl)- 3- ffN- f2- amino- 5-trifluormetylbenzoyl) glysyl} aminolpyrrolidin ( forbindelse nr.
2132)
En blanding av ( R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl )glysyl}amino]-1-(4-klor-3-nitrobenzyl)pyrrolidin (32,6 mg), 10 % Pd-aktivert karbon (8 mg), etylacetat (2,7 ml) og metanol (0,3 ml) ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 15 timer. Pd-katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert. Fast fase-ekstraksjon ("Bond Elut" SI, 20 % metanol/AcOEt) ga (JR)-l—(3-amino-4-klorbenzyl)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl}amino]pyrrolidin (forbindelse nr. 2132) (10,5 mg, 34 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (84 %); ESI/MS m/e 470,2 (M<+> + H, C2 iH2 3CIF3-N502)•
Eksempel 808
Fremstilling av ( R)- l-( 2- amino- 4, 5- metvlendioksvbenzvl)- 3- rfN-( 2-( tert.- butoksykarbonylamino)- 5- trifluormetylbenzoyl)-glysyllaminolpyrrolidin
Til en blanding av ( R)-3-[{N-(2-(tert.-butoksy-karbonylamino )-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl}amino]pyrrolidin (0,150 mmol), 4,5-metylendioksy-2-nitrobenzaldehyd (0,45 mmol), metanol (4,5 ml) og eddiksyre (0,048 ml) ble det tilsatt NaBH3CN (0,75 mmol) i metanol (1,50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH. Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert for å gi (fi)-3-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)-glysyl}amino]-1-(4,5-metylendioksy-2-nitrobenzyl)pyrrolidin.
En blanding av (fi)-3-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonyl-amino )-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl}amino]-1-(4,5-metylendioksy-2-nitrobenzyl)pyrrolidin, fremstilt ovenfor, 10 % Pd-aktivert karbon (22 mg) og metanol (3,0 ml) ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur over natten. Pd-katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert for å gi (fi)-l-(2-amino-4,5-metylendioksybenzyl)-3-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl}amino]-pyrrolidin (87,1 mg, kvantitativt). Det ble ikke oppdaget noen merkbare biprodukter ved TLC.
(fi)-1-(3-amino-4-metoksybenzy1)-3-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl}amino]-pyrrolidin og (fi)-l-(3-amino-4-metylbenzyl)-3-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl}amino]-pyrrolidin ble også syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 808 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter.
(fi)-1-(3-amino-4-metoksybenzyl)-3-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl}amino]-pyrrolidin: 101 mg, kvantitativt; det ble ikke oppdaget noen merkbare biprodukter ved TLC.
(fi)-1-(3-amino-4-metylbenzyl)-3-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl}amino]-pyrrolidin: 97,2 mg, kvantitativt; det ble ikke oppdaget noen merkbare biprodukter ved TLC.
Eksempel 809
Fremstilling av ( fi)- l-( 3- amino- 4- klorbenzyl)- 3- ffN-( 2- ftert.-butoksykarbonylamino)- 5- trifluormetylbenzoyl) glvsvl>amino1-pyrrolidin
Til en blanding av (R)-3-[{N-(2-(tert.-butoksykarbo-nylamino )-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl}amino]pyrrolidin (0,150 mmol), 4-klor-3-nitrobenzaldehyd (0,45 mmol), metanol (4,5 ml) og eddiksyre (0,048 ml) ble det tilsatt NaBH3CN
(0,75 mmol) i metanol (1,50 ml). Reaksjonsblandingen ble om-rørt ved 50 °C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH. Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH30H) og konsentrert for å gi (fi)-3-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonyl-amino )-5- trifluormetylbenzoyl)glysyl}amino]-1-(4-klor-3-nitro-benzyl)pyrrolidin.
En blanding av (fi)-3-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonyl-amino )-5- trifluormetylbenzoyl)glysyl}amino]-1-(4-klor-3-nitrobenzyl)pyrrolidin, fremstilt ovenfor, 10 % Pd-aktivert karbon (22 mg), etylacetat (2,7 ml) og metanol (0,3 ml) ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 15 timer. Pd-katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert for å gi (fi)-l-(3-amino-4-klorbenzyl)-3-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl}-amino]pyrrolidin (89,7 mg, kvantitativt). Det ble ikke oppdaget noen merkbare biprodukter ved TLC.
Eksempel 810
Fremstilling av ( fi)- l- f3- amino- 4- hydroksybenzyl)- 3- rfN- f2-amino- 5- trifluormetylbenzoyl) glvsvliamino1pyrrolidin f forbindelse nr. 2187)
En oppløsning av (fi)-l-(3-amino-4-hydroksybenzyl)-3-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)-glysyl}amino]pyrrolidin (20 mg), fremstilt i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 808, i 4 N HC1 i dioksan (2,0 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter at løsningen var konsentrert, ble resten oppløst i metanol, applisert på en "Varian" SCX-kolonne, vasket med CH3OH og eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH. Konsentrering og preparativ TLC (Si02/ AcOEt/MeOH = 4:1) ga (fi)-l-(3-amino-4-hydroksybenzyl)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl}amino]pyrrolidin (forbindelse nr. 2187) (9,6 mg, 59 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (86 %); ESI/MS m/e 452,3 (M<+> + H, C2 iH2 4F3N503) .
Eksempel 811
Fremstilling av { R)- 3- T fN-( 2- amino- 5- trifluormetylbenzoyl)-glysyl) amino1- 1- f4- klor- 3- l dimetylamino) benzyl} pyrrolidin
( forbindelse nr. 2133)
Til en blanding av (R)-l-(3-amino-4-klorbenzyl)-3-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)-glysyl}amino]pyrrolidin (44,9 mg), metanol (0,95 ml), eddiksyre (0,05 ml) og 37 % vandig HCHO-løsning (0,15 ml) ble det tilsatt NaBH3CN (38 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og inndampet. Til resten ble det tilsatt 2 N vandig NaOH-løsning og etylacetat, det organiske lag ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske lag ble tørket og konsentrert, og resten ble applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH30H. Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH30H og konsentrert. Resten ble oppløst i 50 % konsentrert HCl/dioksan, og løsningen ble om-rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble justert til pH 10 med 5 N vandig NaOH-løsning og ekstrahert med etylacetat (to ganger). De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04/ filtrert og inndampet. Preparativ TLC (Si02/ 20 % MeOH/AcOEt) ga (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl )<g>l<y>s<y>l}amino]-1-{4-klor-3-(dimet<y>lamino)benz<y>lpyrro-lidin (forbindelse nr. 2133) (10,9 mg, 28 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (95 %); ESI/MS m/e 498,3 (M<+> + H, C23H2?C1F3N502).
Eksempler 812- 814
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 811 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 16.
Eksempel 815
Fremstilling av ( R1- 3- f 4N-( 2- amino- 5- trif luormetylbenzovll-glvsvl} amino1 - 1- ( 3- metvlamino- 4- hvdroksybenzyl) pyrrolidin
( forbindelse nr. 2158)
Til en blanding av (5)-1-(3-amino-4-hydroksybenzyl)-3-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)-glysyl}amino]pyrrolidin (27,3 mg, 0,049 mmol), 37 % HCHO-løsning (4,0 mg, 0,049 ml), eddiksyre (0,10 ml) og metanol (1,3 ml) ble det tilsatt NaBH3CN (9,2 mg) i metanol (0,2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60 °C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (5 ml x 2). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (8 ml) og konsentrert .
Det resulterende materialet ble oppløst i metanol
(1 ml) og 4 N HC1 i dioksan (1,0 ml) ble tilsatt. Løsningen
ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter at løsningen var konsentrert, ble resten oppløst i metanol (1 ml), applisert på en "Varian" SCX-kolonne, vasket med CH3OH (5 ml x 2) og eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (8 ml). Konsentrering og
preparativ TLC (Si02) ga ( R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl )glysyl}amino]-1-(3-metylamino-4-hydroksybenzyl)pyrrolidin (forbindelse nr. 2158) (4,3 mg, 19 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (71 %); ESI/MS m/e 480,3 (M<+> + H, C22H26C1F3N503).
Eksempel 816
Fremstilling av IR )- 1- f3- acetvlamino- 4- metoksYbenzyl1- 3- rfN-f2- amino- 5- trifluormetylbenzoyl) glysyllamino] pyrrolidin ( forbindelse nr. 2152)
Til en oppløsning av (fi)-1-(3-amino-4-metoksybenzy1)-3-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)-glysyl}amino]pyrrolidin (50,5 mg) i pyridin (1 ml) ble det tilsatt eddiksyreanhydrid (1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, og metanol ble tilsatt. Blandingen ble inndampet, og 1 N NaOH-løsning ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske lag ble konsentrert. Preparativ TLC ga (fi)-l-(3-acetylamino-4-metoksybenzyl)-3-[{N-(2-tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl}amino]pyrrolidin.
Det resulterende (fi)-l-(3-acetylamino-4-metoksy-benzyl)-3-[{N-(2-tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl) glysyl} amino] pyrrolidin ble oppløst i 50 % 6 N saltsyre i dioksan, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble justert til pH 10 med 5 N NaOH-løsning og ekstrahert med etylacetat. Det organisk lag ble avdampet, og preparativ TLC (Si02, AcOEt/MeOH = 4:1) ga (fi)-l-(3-acetylamino-4-metoksybenzyl)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)-glysyl}amino]pyrrolidin (forbindelse nr. 2152) (3,7 mg, 8 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (100 %); ESI/MS m/e 508,3 (M<+ ><+> H, <C>24<H>28F3<N>5<O>4)•
Eksempler 817- 819
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 816 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 17.
Eksempel 820
Fremstilling av <fi)- 3- f fN- f 2- amino- 5- trifluormetylbenzoyl)-glysvi 1 amino 1 - 1-( benzrd. loksazol- 5- y 1) pyrrolidin ( forbindelse nr. 2189)
En oppløsning av ( R)-1-(3-amino-4-hydroksybenzyl)-3-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)-glysyl}amino]pyrrolidin (20 mg), fremstilt i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 808, i THF (2 ml) ble behandlet med trietylortoformiat (0,020 ml, 3,3 ekv.) og pyridin-p-toluensulfonat (1,2 mg, 0,4 ekv.). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert. Resten ble oppløst i AcOEt, applisert på en "Bond Elut" SI-kolonne, eluert ved anvendelse av etylacetat/metanol = 4/1 og konsentrert.
Det resulterende materialet ble oppløst i AcOEt
(1,5 ml), og 4 N HC1 i dioksan (0,5 ml) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten, justert til pH 10 med 5 N vandig NaOH-løsning og ekstrahert med AcOEt. Ekstrakten ble konsentrert og renset ved PTLC (Si02, AcOEt/MeOH = 4:1) for å gi (fi)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl )glysyl}amino]-1-(benz[d]oksazol-5-yl)pyrrolidin (forbindelse nr. 2189) (0,5 mg, 3 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (97 %); ESl/MS m/e 462,3 (M<*> + H, C2 2H2 2F3N503) .
Eksempel 821
Fremstillin<g> av ffi)- 3- ffN- f2- amino- 5- trifluormetylbenzoyl)-glysyllamino1- 1- f benzo r c1tiadiazol- 5- yl) pyrrolidin ( forbindelse nr. 2183)
Til en blanding av 5-(hydroksymetyl)benzo[c]tiadiazol (8,3 mg, 0,050 mmol), (piperidinmetyl)polystyren (86 mg) og kloroform (1 ml) ble metansulfonylklorid (0,0042 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Acetonitril (1 ml) og (fi)-3-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl}amino]pyrrolidin (0,060 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble fenylisocyanat (30 mg) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH
(5 ral) og CHCI3 (5 ral). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (3 ml) og konsentrert.
Det resulterende materialet ble oppløst i diklormetan (1 ml), og 1 M klortrimetylsilan og 1 M fenol i diklormetan (1 ml) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH og diklormetan. Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH og konsentrert. Preparativ TLC (Si02, AcOEt/MeOH = 3:1) ga ( R)-3-[{N-{2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl}-amino]-1-(benzo[c]tiadiazol-5-yl)pyrrolidin (forbindelse nr. 2183) (11,5 mg, 48 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (86 %); ESI/MS m/e 479,2 (M<+> + H, C2 iH2 iF3N602S ).
Referanseeksempel 6
Fremstilling av 4- r f N-( l-( 9- f luorenylmetoksykarbonyppyrro-lidin- 3- yl) karbamoylmety11aminometyl1- 3- metoksyfenyloksymetyl-polystyren
Til en oppløsning av (fi)-l-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-3-glysylaminopyrrolidinhydroklorid (4,38 g, 10 mmol) i DMF (65 ml) ble det tilsatt eddiksyre (0,3 ml), natriumtriacetoksyborhydrid (1,92 g) og 4-formyl-3-(metoksyfenyloksy-metyl)polystyren (1 mmol/g, 200 g). Blandingen ble omrørt i 2 timer og filtrert. Resinet ble vasket med MeOH, DMF, CH2C12 og metanol, og tørket for gi det ønskede materialet (2,73 g).
Eksempler 822- 912
Generell prosedyre for fast fase- syntese av 3- aminopvrroli-diner
Til en blanding av den tilsvarende syre (1,6 mmol), HBTU (1,6 mmol) og DMF (6 ml) ble det tilsatt diisopropyletylamin (3,6 mmol), og blandingen ble omrørt i 2 minutter. 4-[{N-(l-{9-fluorenylmetoksykarbonyl)pyrrolidin-3-yl)karbamoyl-metyl>aminometyl]-3-metoksyfenyloksymetylpolystyren (400 mg, 0,4 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time og filtrert. Resinet ble vasket med DMF og CH2C12 og tørket.
En blanding av det resulterende resin, piperidin (3,2 ml) og DMF (12,8 ml) ble omrørt i 10 minutter og filtrert. Resinet ble vasket med DMF og CH2C12 og tørket.
Til det tørre resin (0,05 mmol) ble det tilsatt en blanding av NaBH(OAc)3 (0,25 mmol), AcOH (0,025 ml) og DMF
(1 ml). Det tilsvarende aldehyd (2,5 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer, deretter filtrert og vasket med CH3OH, 10 % diisopropyletylamin i DMF, DMF, CH2C12 og CH3OH. En blanding av resinet, vann (0,050 ml) og trifluor-eddiksyre (0,95 ml) ble omrørt i 1 time og filtrert. Resinet ble vasket med CH2C12 og CH3OH. Filtratet og vaskeløsningene ble kombinert og konsentrert. Råmaterialet ble applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (15 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH30H (5 ml) og konsentrert. Preparativ TLC eller HPLC, hvis nødvendig, ga det ønskede materialet. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 18.
Referanseeksempel 7
Fremstilling av 2- karbamoyl- l- l 4- klorbenzyl) pyrrolidin
En oppløsning av dl-prolinamidhydroklorid (2,5 g# 21,8 mmol) i CH3CN (35 ml) ble behandlet med Et3N (7,45 ml) og 4-klorbenzylklorid (3,88 g, 24,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70 "C i 4 timer og så ved 25 °C i 16 timer. Den resulterende blanding ble fortynnet med CH2Cl2 (20 ml) og vasket med vann (3 x 30 ml). Den organiske fase ble tørket (MgS04) og konsentrert. Kromatografi (Si02, 1 % CH3OH-CH2C12) ga (2-karbamoyl-l-(4-klorbenzyl)pyrrolidin (5,21 g, 81 %).
Referanseeksempel 8
Fremstillin<g> av f2- faminometvl( 4- klorbenz<y>l) pyrrolidin
(2-karbamoyl-l-{4-klorbenzyl)pyrrolidin ble oppløst i 1 M BH3-THF (9,4 ml) og oppvarmet til 70 °C. Etter 16 og 25 timer ble ytterligere 0,5 ekv. 1 M BH3-TF tilsatt. Etter 40 timer ble 1 N vandig HCl-løsning (14 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 3 timer, 3 N vandig HCl-løsning (6 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt til 25 °C, gjort basisk med 4 N vandig NaOH-løsning og ekstrahert med CH2Cl2 (4 x 15 ml). Kromatografi (Si02, 8:1:1 <1>PrOH-H20-NH4OH ga 2-(aminometyl)-l-(4-klorbenzyl)pyrrolidin (1,21 g, 86 %).
Optisk aktivt (S)-2-(aminometyl)-l-(4-klorbenzyl)-pyrrolidin og ( R)-2-(aminometyl)-l-(4-klorbenzyl)pyrrolidin ble også fremstilt i overensstemmelse med den ovenfor beskrevne metode ved anvendelse den tilsvarende reaktant.
( S)- 2-(aminometyl)-1-(4-klorbenzyl)pyrrolidin: <1>H-NMR (CDC13, 400 MHz) 5 1,40-1,80 (m, 5 H), 1,80-1,95 (m, 1 H), 2,12-2,21 (m, 1 H), 2,48-2,65 (m, 1 H), 2,66-2,78 (m, 2 H), 2,85-2,95 (m, 1 H), 3,26 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 7,20-7,40 (m, 4 H).
( R)-2-(aminometyl)-1-(4-klorbenzyl)pyrrolidin viste samme 1H-NMR med som (S)-isomeren.
Eksempel 913
Fremstilling av 2- nN- benzoylleucyl) aminometyl}- l-( 4- klorbenzvl) pyrrolidin ( forbindelse nr. 344)
En oppløsning av 2-(aminometyl)-l-(4-klorbenzyl)-pyrrolidin (22,5 mg, 0,10 mmol) og dl-benzoylleucin (0,12 mmol) i CHC13 (1 ml) ble behandlet med EDCI (23 mg), HOBt (16,2 mg) og Et3N (15,2 ul) og omrørt ved 25 °C i
16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2
(0,5 ml), vasket med 2 N vandig NaOH-løsning (2 x 0,75 ml), tørket ved filtrering gjennom en PTFE-membran og konsentrert for å gi 2-{(N-benzoylleucyl)aminometyl)-l-(4-klorbenzyl)-pyrrolidin (forbindelse nr. 344) (74 mg, kvantitativt). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (85 %); ESI/MS m/e 442 (M<+> + H, C25H35C1N302).
Eksempler 914- 935
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 913 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. Kromatografi, hvis nødvendig (HPLC-C18, CH3CN/H20/TFA), ga det ønskede materialet som TFA-saltet. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 19, og forbindelser nr. 339 og 340 viste de følgende <1>H-NMR-spektre.
Eksempel 934
Forbindelse nr. 339: 82 %; <1>H-NMR (CDC13) 8 1,52-1,75 (m, 4 H), 1,84-1,95 (rn, 1 H), 2,10-2,20 (m, 1 H), 2,67-2,78 (m, 1 H), 2,80-2,90 (m, 1 H), 3,10-3,20 (m, 1 H), 3,25 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,50-3,60 (m, I H), 3,89 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 4,28-4,20 (m, 2 H), 7,00-7,05 (m, 1 H), 7,12-7,29 (m, 4 H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,10-8,27 (m, 2 H).
Eksempel 935
Forbindelse nr. 340: 68%; <1>H-NMR (CDC13) 8 1,55-1,73 (m, 4 H), 1,86-1,97 (rn, 1 H), 2,12-2,21 (m, 1 H), 2,67-2,76 (m, 1 H), 2,86-2,93 (m, 1 H), 3,14-3,21 (m, 1 H), 3,27 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,52-3,59 (m, 1 H), 3,89 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 4,09-4,21 (m, 2 H), 7,00-7,07 (m, 1 H), 7,12-7,30 (m, 4 H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,10-8,25 (m, 2 H).
Referanseeksempel 9
Fremsti11ing 3-( aminometyl)- 1-( 4- klorbenzyl) pyrroiidin
Til en blanding av 4-karboksy-l-(4-klorbenzyl)pyrrolidin-2-on (5,05 g, 20 mmol), EDCI (2,85 g, 22 mmol), HOBt (2,97 g, 22 mmol) og diklormetan (100 ml) ble det tilsatt 0,5 M ammoniakk i dioksan (60 ml, 30 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer og vasket med 2 N HC1 (tre ganger) og 2 N vandig NaOH-løsning (100 ml x 4). Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi 3-karbamoyl-l-(4-klorbenzyl)-pyrrolidin-2-on (1,49 g) som et fargeløst, fast stoff.
Til en oppløsning av 3-karbamoyl-l-(4-klorbenzyl)-pyrrolidin-2-on (1,45 g) i THF (15 ml) ble det tilsatt 1,0 N BH3 i THF (25 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 65 °C i 15 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Vann (30 ml) og konsentrert HC1 (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 100 °C i 2 timer og ved romtemperatur- i 1 time. 2 N vandig NaOH-løsning (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med AcOEt (50 ml x 3). De kombinerte organiske lag ble tørket over K2CO3, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi (Si02, 15 % CH3OH-5 % Et3N i CH2C12 ga 3-(aminometyl)-l-(4-klorbenzyl) pyrrolidin (860 mg, 19 %) som en fargeløs olje.
Referanseeksempel 10
Fremstilling av l-( 4- klorbenzvl)- 3- ffglysylamino) metylIpvrro-lidin
En blanding av 3-(aminometyl)-l-(4-klorbenzyl)pyrrolidin (860 mg, 3,8 mmol), Et3N (5,7 mmol), N-tert.-butoksy-karbonylglysin (704 mg), EDCI (594 mg), HOBt (673 mg) og diklormetan (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Diklormetan (50 ml) ble tilsatt, og løsningen ble vasket med 2 N NaOH-løsning (50 ml x 2), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi i 3-[{N-(tert.-butoksykarbonyl)qlycyl}aminometyl]-1-(4-klorbenzyl)pyrrolidin (1,31 g, 90 %).
Til en oppløsning av 3-[{N-(tert.-butoksykarbonyl)-qlycyl}aminometyl]-l-(4-klorbenzyl)pyrrolidin (804 mg,
2,11 mmol) i metanol (10 ml) ble det tilsatt 4 N HCl i dioksan
(5 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og 1 N NaOH-løsning
(20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (20 ml x 3), og de kombinerte ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert for å gi det ønskede l-(4-klorbenzyl) -3-{(glysylamino)metyl}pyrrolidin (599 mg, 100 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (100 %); ESI/MS m/e 282,2 (M<+ >+ H, C14H20CIN3O).
Eksempel 936
Fremstillin<g> av 3- rfN-( 3- trifluormetylbenzoyl) glysyl} amino-metyll- l- f4- klorbenzyl) pvrrolidin ( forbindelse nr. 1463)
En oppløsning av 3-(trifluormetyl)benzoylklorid (0,058 mmol) i diklormetan (0,2 ml) ble tilsatt til en blanding av 1-(4-klorbenzyl)-3-{(glysylamino)metyl}pyrrolidin (0,050 mmol) og piperidinmetylpolystyren (60 mg) i kloroform (0,2 ml) og diklormetan (1 ml). Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer, ble metanol
(0,30 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble applisert på en "Varian"
SCX-kolonne og vasket med CH30H (15 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH30H (5 ml) og konsentrert for å gi 3-[{N-(3-trifluormetylbenzoyl)glysyl}aminometyl]-l-(4-klorbenzyl )pyrrolidin (forbindelse nr. 1463) (22,4 mg, 99 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (97 %); ESI/MS m/e 454,2 (M<+ >+ H, C22H23C1F3N302).
Eksempler 937- 944
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 936 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 20.
Eksempel 945
Fremstillin<g> av 3- TfN-( 2- amino- 4, 5- difluorbenzoyl) glysyl}-aminometyll- 1- f4- klorbenzyl) pvrrolidin ( forbindelse nr. 1506)
En oppløsning av l-(4-klorbenzyl)-3-{(glysylamino)-metyl}pyrrolidin (0,050 mmol) i CHC13 (1,35 ml) og tert.-butanol (0,05 ml) ble behandlet med 2-amino-4,5-difluorbenzo-syre (0,060 mmol), diisopropylkarbodiimid (0,060 mmol) og HOBt (0,056 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 19 timer. Blandingen ble applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH30H/CHC13 1:1 (10 ml) og CH3OH
(10 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert for å gi 3-[{N-(2-amino-4,5-di-fluorbenzoy1)glysy1}aminometyl]-1-(4-klorbenzy1)pyrro1idin (forbindelse nr. 1506) (22,0 mg, kvantitativt). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (92 %); ESI/MS m/e 437 (C2 iH2 3CIF2N4O2) .
Eksempler 946- 952
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 945 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 21.
Referanseeksempel 11
Fremstilling av 1- f4- klorbenzyl) nipekotinsyre
4-klorbenzylklorid (6,42 g, 39,9 mmol) og <1>Pr2NEt (7,74 g, 40,0 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av etyl-nipekotat (6,29 g, 40,0 mmol) i CH3CN (15 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70 °C i 1,5 time. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Mettet, vandig NaHC03 (50 ml) ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (100 ml). Den organiske fase ble vasket med mettet, vandig NaHC03 og saltvann og tørket over Na2S04. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi l-(4-klorbenzyl)nipeko-tat som en rødgul olje (11,025 g, 97,8 %) og ble anvendt uten ytterligere rensing. Renheten ble bestemt by RPLC/MS (97 %); ESI/MS m/e 382.2 (M<+> +H, C15H2iClN02 ) .
En oppløsning av LiOH (166 g) i H20 (25 ml) ble tilsatt til oppløsningen av etyl-l-(4-klorbenzyl)nipekotat i THF (60 ml) og CH3OH (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi et amorft, fast stoff som ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, 50 %, CH3OH-CH2CI2) for å gi 1-(4-klorbenzyl)nipekotinsyre (9,75 g, 98,2 %) som et blekgult, amorft, fast stoff. Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (> 95 %); ESI/MS m/e 254,0 (M<+> + H, Ci3H 17C1N02) .
Referanseeksempel 12
Fremstilling av 1-( 4- klorbenzyl)- 3- f( tert.- butoksykarbonyl)-amino} <p>iperidin
En oppløsning av l-(4-klorbenzyl)nipekotinsyre
(7,06 g, 27,8 mmol) i <fc>BuOH (500 ml) ble behandlet med Et3N (3,38 g) og aktivert 3 Å molekylærsiler (30 g). Difenyl-fosforylazid (8,58 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 18 timer. Blandingen ble avkjølt, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i EtOAc (500 ml), og den organiske fase ble vasket med mettet, vandig NaHCC>3 (2 x 100 ml) og saltvann (50 ml), tørket (Na2-S04) og konsentrert i vakuum. Kromatografi (Si02, 25 % EtOAc-heksan) ga 1-(4-klorbenzyl)-3-((tert.-butoksykarbonyl)amino}-piperidin (2,95 g, 32, %) som et hvitt, krystallinsk, fast stpff: <1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 1,4-1,75 (br, 4 H), 2,2-2,7 (br, 4 H), 3,5 (br, 2 H), 3,8 (br, 1 H), 7,3 (br, 4 H). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (> 99 %); ESI/MS m/e 269,2 (M<+> + H-56, C17H26CIN2O2).
Referanseeksempel 13
Fremstilling av 3- amino- l-( 4- klorbenzvl) piperidin
En oppløsning av (l-(4-klorbenzyl)-3-{(tert.-butoksykarbonyl)amino}piperidin (2,55 g, 7,85 mmol) i CH3OH (25 ml) ble behandlet med 1 N HCl-Et20 (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 15 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi 3-amino-l-(4-klorbenzyl )piperidindihydroklor id som et amorft, fast stoff
(2,49 g, kvantitativt). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS
(> 95 %); ESI/MS m/e 225,2 (M<+> + H-56, C12H18C1N2).
Eksempel 953
Fremstilling av l-( 4- klorbenzyl)- 3- f fN-( 3- metylbenzoyl)-glysyllaminolpiperidin ( forbindelse nr. 355)
N-(3-metylbenzoyl)glysin (10,6 mg, 0,055 mmol), EDCI (10,5 mg) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (7,4 mg) ble tilsatt til en oppløsning av l-(4-klorbenzyl)-3-aminopiperidindihydro-klorid (14,9 mg, 0,050 mmol) og Et3N (15,2 mg) i CHC13
(2,5 ml). Reaks jonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 16 timer, vasket med 2 N vandig NaOH (2 ml x 2) og saltvann (1 ml).
Etter filtrering gjennom et PTFE-membranfilter ble løsnings-midlet fjernet under redusert trykk for å gi l-(4-klorbenzyl)-3-[{N-(3-metylbenzoyl)glysyl}amino]piperidin (forbindelse nr. 355) som en blekgul olje (17,4 mg, 87 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (97 %); ESI/MS m/e 400,0 (M<+> + H, C22H26CIN3O2)-
Eksempler 954- 982
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 953 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 22, og forbindelse nr. 358 viste det følgende <1>H-NMR-spektrum.
Eksempel 982
Forbindelse nr. 358: 88 %; ^-H-NMR (CDC13) 8 1,53-1,75 (m, 4 H), 2,12-2,20 (m, 1 H), 2,37-2,50 (m, 2 H), 2,53-2,61 (m, 1 H), 3,38-3,50 <m, 2 H), 2,53-2,61 (m, 1 H), 3,38-3,50 (m, 2 H), 4,06-4,20 (m, 3 H), 7,10-7,13 (m, 1 H), 7,18-7,30 (m, 4 H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H).
Referanseeksempel 14
Fremstilling av l- benzvl- 4- r fN-( tert.- butoksykarbonyl) qlvsyll-amino1pjperidin
En oppløsning av 4-amino-l-benzylpiperidin (3,80 g, 20 mmol) i CH2C12 (40 ml) ble behandlet med N-(tert.-butoksykarbonyl) glysin (3,48 g, 20 mmol), EDCI (4,02 g, 21 mmol) og HOBt (2,83<*>g, 21 mmol). Etter at reaksjonsblandingen var om-rørt ved romtemperatur i 12 timer, ble 2 N NaOH-løsning
(20 ml) tilsatt. Det organiske lag ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med diklormetan (20 ml x 2). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (20 ml) og saltvann (20 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi (Si02, etylacetat/MeOH/Et3N = 85/12/3) ga l-benzyl-4-{N-(tert.-butoksykarbonyl)glysyl}amino-piperidin (6,59 g, 95 %).
Referanseeksempel 15
Fremstillin<g> av l-( 4- klorbenzyl)- 4-( glysylamino) pioeridin
Til en oppløsning av l-benzyl-4-{N-(tert.-butoksykarbonyl) glysyl}aminopiperidin (6,59 g) i metanol (80 ml) ble det tilsatt 4 N HC1 in dioksan (19 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og 2 N vandig NaOH-løsning (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan {40 ml x 3), og de kombinerte ekstrakter ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Kolonnekromatografi (Si02, AcOEt/MeOH/Et3N = 85/12/3) ga l-(4-klorbenzyl)-4-(glysylamino)piperidin (3,91 g, 83 %): <1>H-NMR (CDC13, 400 MHz) d 1,47-1,59 (m, 2 H), 1,59 (br, 2 H), 1,76-1,96 (m, 2 H), 2,10-2,19 (rn, 2 H), 2,75-2,87 (m, 2 H), 3,29 (6, 2 H), 3,50 (s, 2 H), 3,65-3,89 (m, 1 H), 7,15-7,23 (m, 1 H), 7,23-7,33 (m, 5 H).
Andre 4-acylamino-l-benzylpiperidiner ble også syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge referanseeksempler 13 og 14 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter.
4-(3-alanylamino)-l-benzylpiperidin: 2,46 g, 51 %
(2 trinn).
l-benzyl-4-((S)-leucylamino)piperidin: 1,78 g, 74 %
(2 trinn).
l-benzyl-4-((fi)-leucylamino)piperidin: 1,48 9, 61 %
(2 trinn).
Eksempel 983
Fremstillin<g> av 4-( N- benzoylqlvsvl) amino- l- benzvlpiperidin
( forbindelse nr. 386)
En oppløsning av benzoylklorid (0,060 mmol) i kloroform (0,4 ml) ble tilsatt til en oppløsning av l-(4-klorbenzyl) -4-(glysylamino)piperidin (0,050 mmol) og trietylamin (0,070 mmol) i kloroform (1,0 ml). Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer, ble (aminometyl )polystyrenresin (1,04 mmol/g, 50 mg, 50 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. .Reaksjonsblandingen ble filtrert, og resinet ble vasket med diklormetan (0,5 ml). Filtratet og vaskeløsningen ble kombinert, diklormetan (4 ml) ble tilsatt, og løsningen ble vasket med 2 N vandig NaOH-løsning (0,5 ml) for å gi 4-(N-benzoylglysyl)amino-l-benzylpiperidin (forbindelse nr. 386) (11,3 mg, 64 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (94 %); ESI/MS m/e 352,0 (M+ + H, C2iH2sN302).
Eksempler 984- 1034
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 983 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 23.
Referanseeksempel 16
Fremstilling av 3- karbamoyl- l- f4- klorbenzylIpiperidin
En oppløsning av nipekotamid (6,40 g, 50 mmol) i CH3CN (150 ml) og etanol (20 ml) ble behandlet med Et3N (7,0 ml, 50 mmol) og 4-klorbenzylklorid (8,05 g, 50 mmol). Reaks jonsblandingen ble omrørt ved 50 °C i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble mettet, vandig NaHC03 (50 ml) og vann (150 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (150 ml x 3), og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi et blekrødt, fast stoff. Råstoffet ble vasket med eter (100 ml) for å gi 3-karbamoyl-l-(4-klorbenzyl) piperidin (6,98 g, 54 %).
Referanseeksempel 17
Fremstillin<g> av 3-( aminometyl)- l-( 4- klorbenzyl) piperidin
3-karbamoyl-l-(4-klorbenzyl)piperidin (3,80 g,
15 mmol) ble oppløst i THF (30 ml), og 1 M BH3-THF (9,4 ml) ble tilsatt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70 °C i 15 timer. Etter at blandingen var avkjølt til 0 °C, ble 2 N vandig HCl-løsning (50 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 3 timer, gjort basisk med 4 N vandig NaOH-løsning og ekstrahert med etylacetat (100 ml x 3). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt Na2S04, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi (Si02, etylacetate/EtOH/Et3N = 80/15/5) ga 3-(aminometyl)-l-(4-klorbenzyl)piperidin (2,05 g, 55 %): <1>H-NMR (CDC13, 400 MHz) 8 1,00-1,09 (m, 1 H), 1,50-1,87 (m, 7 H), 1,97-2,06 (m, 1 H), 2,65-2,77 (m, 2 H), 3,16- 3,26 (m, 2 H), 3,32 (s, 2 H), 3,40, (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,49 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 7,22-7,33 (m, 5 H).
Eksempel 1035
Fremstilling av 3- j( N- benzovlglysyl) amino>metvl- l-( 4- klorbenzyl) piper idin ( forbindelse nr. 434)
En oppløsning av benzoylklorid (0,060 mmol) i kloroform (0,4 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 3-(aminometyl)-1-(4-klorbenzyl)piperidin (0,050 mmol) og trietylamin
(0,070 mmol) i kloroform (1,0 ml). Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer, ble (aminometyl )polystyrenresin (1,04 mmol/g, 50 mg, 50 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og resinet ble vasket med diklormetan (0,5 ml). Filtratet og vaskeløsningen ble kombinert, diklormetan (4 ml) ble tilsatt, og løsningen ble vasket
med 2 N vandig NaOH-løsning (0,5 ml) for å gi 3-{(N-benzoylglysyl)amino}mety1-1-(4-klorbenzyl)piperidin (forbindelse nr. 434) (14,7 mg, 74 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (91 %); ESI/MS m/e 400 (M<+> + H, C22^ 2 6C1N302) .
Eksempler 1036- 1058
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 1035 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 24.
Referanseeksempel 18
Fremstillin<g> av 4-( aminometyl)- 1-( 4- klorbenzylipiperidin
En oppløsning av 4-(aminometyl)piperidin (7,00 g, 61,3 mmol) i CH3CN (100 ml) ble behandlet sekvensielt med K2C03 (3,02 g) og 4-klorbenzylklorid (3,52 g, 21,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60 °C i 16 timer, avkjølt til 25 °C og konsentrert. Resten ble delt mellom CH2Cl2
(75 ml) og vann (50 ml) og ble vasket med vann (2 x 50 ml) og saltvann (1 x 50 ml). Den orqaniske fase ble tørket (MgS04) og konsentrert. Kromatografi (Si02, 4 % H20-:LPrOH) ga 4-(aminometyl )-l-(4-klorbenzyl)piperidin (3,58 g, 69 %).
Eksempel 1059
Fremstillin<g> av 4- f( N- benzoylglysyl) amino} metvl- l-( 4- klor-benzvllpiperidin ( forbindelse nr. 458)
En oppløsning av 4-(aminometyl)-l-{4-klorbenzyl)-piperidin (50 mg, 0,21 mmol) i CH2CI2 (1 1) ble behandlet med hippursyre (38 mg, 0,21 mmol), EDCI (48 mg, 0,24 mmol), HOBt (31 mg, 0,23 mmol) og Et3N (38 ul, 0,27 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved 25 °C, fortynnet med 1 ml CH2C12/ vasket med 2 N vandig NaOH-løsning (2 x 0,75 ml), tørket (MgS04) og konsentrert. Kromatografi (Si02, 6-8 % CH30H/CH2Cl2-gradienteluering ga 4-{(N-benzoylglysyl)amino}-metyl-l-(4-klorbenzyl)piperidin (forbindelse nr. 458), som ble behandlet med TFA for å gi et TFA-salt (105 mg, 97 %). Renheten ble besetmt ved RPLC/MS (85 %); ESI/MS m/e 400 (M<+> + H, C22H26CIN3O2).
Eksempler 1060- 1086
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 1059 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESl/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 25.
Referanseeksempel 19
Fremstillin<g> av l-( 4- klorbenzvl)- 4- fN-( 3, 3- difenvlpropyl)-aminometylipiperidin
4-(aminometyl)-l-(4-klorbenzyl)piperidin (120 mg) ble alkylert med 3,3-difenylpropylmetansulfonat (1,0 ekv.) i nærvær av Nal (2,6 ekv.) i CH3CN ved 70 °C i 16 timer. Generell opparbeidelse og kolonnekromatografi (SiC>2) ga l-(4-klorbenzyl)-4-{N-(3,3-difenylpropyl)aminometyl}piperidin (118 mg, 54 %). Renheten ble bestemt ved RPLC (98 %).
Referanseeksempel 20
Fremstilling av 1-( 4- klorbenzyl)- 4- fN-( 2, 2- difenvletyl) aminometyl ypiperidin
Reduktiv aminering av 4-(aminometyl)-l-(4-klorbenzyl )piperidin (120 mg) med 2,2-difenylacetaldehyd (0,66 ekv.) og polymerunderstøttet borhydrid i metanol ved 25 °C i 16 timer, etterfulgt av generell opparbeidelse og kolonnekromatografi (Si02), ga l-(4-klorbenzyl)-4-{N-(2,2-difenyletyl)aminometyl}piperidin (70 mg, 49 %). Renheten ble bestemt ved RPLC (98 %).
Eksempel 1087
Fremstillin<g> av 4- fN-( N- benzoylqlysyl)- N-( 2, 2- difenyletvl)-aminometyl)- l-( 4- klorbenzyl) piperidin ( forbindelse nr. 524)
En oppløsning av l-(4-klorbenzyl)-4-{N-(2,2-difenyl-etyl)aminometyl}piperidin (0,084 mmol) i CH2Cl2 ble behandlet med hippursyre (1,1 ekv.), HBTU (1,1 ekv.), HOBt (1,1 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 40 °C i 24 timer. Generell opparbeidelse og preparativ TLC (Si02) ga 4-{N-(N-benzoylglysyl )-N-(2,2-difenyletyl)aminometyl}-1-(4-klorbenzyl)piperidin (forbindelse nr. 524) (8,5 mg, 17 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (98 %); ESI/MS m/e 580 (M<+> + H, C3 6H3 8C1N302) .
Eksempler 1088- 1090
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 1087 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 26.
Referanseeksempel 21
Fremstilling av l -( 4- klorbenzyl)- 4- f( valylamino) metylIpiperi-din
En oppløsning av 4-(aminometyl)-l-(4-klorbenzyl)-piperidin (1,0 g, 4,2 mmol) i CH2C12 (21 ml) ble behandlet med Et3N (0,76 ml, 5,44 mmol), dl-N-(tert.-butoksykarbonyl)valin (1,09 g, 5,03 mmol), EDCI (883 mg, 4,61 mmol) og HOBt (623 mg, 4,61 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 16 timer. Den resulterende løsning ble fortynnet med CH2C12 (20 ml) og vasket med 2 N NaOH-løsning (2 x 20 ml), saltvann (1 x 20 ml) og tørket (MgS04). Konsentrering og kromatografi (Si02, 3 % CH30H/CH2C12 ) ga l-(4-klorbenzyl)-4-[{(N-Boc-valyl)amino}metyl]piperidin (1,1 g, 60 %) som en blek, ravgul olje. ESI/MS m/e 438 (M<+> + H) .
1-(4-klorbenzyl)-4-[{(N-Boc-valy1)amino}mety1]piperidin (1,1 g, 2,51 mmol) ble oppløst i 3 M HCl-CH30H-løsning (25 ml) og omrørt ved 25 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og det resulterende salt ble oppløst i 3:1 <t>BuOH-
H20 (25 ml). Anionebytterresin (OH") ble tilsatt inntil løsningen var svakt basisk. Filtrering og konsentrering ga 1-(4-klorbenzyl)-4-{(valylamino)metyl}piperidin (819 mg, 97 %), som ikke fordret ytterligere rensing. RPLC (97 %); ESI/MS 338,1 (M<+> + H, Ci8H28ClN30).
Andre 4-{(acylamino)metyl}-l-(4-klorbenzyl)piperi-diner ble også syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge referanseeksempel 20 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter.
1-{4-klorbenzyl)-4-{(glysylamino)mety1}piperidin: 0,830 g, 67 % (2 trinn); ESI/MS 269 (M<+> + H).
l-(4-klorbenzyl)-4-{(serylamino)metylJpiperidin: 0,286 g, 20 % (2 trinn) ESI/MS 326 (M<+> + H). 4-{(alanylamino)metyl}-l-(4-klorbenzyl)piperidin: 1,20 g, 65 % (2 trinn); ESI/MS 310 <M<+> + H). l-(4-klorbenzyl)-4-{(prolylamino)metyl}piperidin: 1,48 g, 86 % (2 trinn); ESI/MS 336 (M<+> + H). 1-(4-klorbenzyl)-4-{(glutaminylamino)metyl}piperidin: 0,830 g, 27 % (2 trinn) ; ESI/MS 367 (M<+> + H). 1-(4-klorbenzyl)-4-{((2-metylalanyl)amino)metyl}-piperidin: 62 % (2 trinn); ESI/MS 324 (M<+> + H). l-(4-klorbenzyl)-4-{((O-metylseryl)amino)metyl}-piperidin: 0,686 g, 38 % (2 trinn); ESI/MS 340 (M<+> + H).
1-(4-klorbenzyl)-4-{((1-aminosyklopropylkarbonyl)-amino)metyl}piperidin: 2,03 g, 82 % (2 trinn); ESI/MS 322 (M<+>
+ H).
l-(4-klorbenzyl)-4-{(leucylamino)metyl}piperidin: 1,30 g, 58 % (2 trinn); ESI/MS 352 (M<+> + H).
1-(4-klorbenzyl)-4-{((O-benzylseryl)amino)metyl}-piperidin: 1,34 g, 56 % (2 trinn); ESI/MS 416 (M<+> + H).
Referanseeksempel 22
Fremstillin<g> av l-( tert.- butoksykarbonyl)- 4- r fN-( 9- fluorenyl-metyloksvkarbony1) givsvi} aminometyl1piperidin
En oppløsning av 4-(aminometyl)-l-(tert.-butoksykarbonyl) piper idin (5,72 g) i CH2Cl2 (150 ml) ble behandlet med Et3N (3,51 g), N-(9-fluorenylmetyloksykarbonyl)glysin
(7,93 g, 26,7 mmol), EDCI (3,80 g) og HOBt (4,33 g). Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved romtemperatur i 5 timer, ble blandingen vasket med vann (100 ml x 3) og saltvann (100 ml x 2), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Rekrystallisering fra CH3CN/CH3OH (150 ml/l ml) ved 0 °C ga 1-(tert.-butoksykarbonyl)-[{N-(9-fluorenylmetyl-oksykarbonyl)glysyl}aminometyl]piperidin (5,75 g, 44 %) som blekgule krystaller.
Referanseeksempel 23
Fremstilling av 4- r fN- f 9- f luorenvlmetyloksykarbonyl) glysylI-aminometvl1piperidin
Til 1-(tert.-butoksykarbonyl)-4-[{N-(9-fluorenyl-metyloksykarbonyl)glysyl}aminometyl]piperidin (3,17 g,
6,42 mmol ble det tilsatt 4 N HC1 i dioksan (50 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert for å gi 4-[{N-(9-fluorenylmetyloksykarbonyl)-glysyl}aminometyl]piperidin (3,85 g) som et hvitt, fast stoff. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing.
Referanseeksempel 24
Fremstillin<g> av 4- rfN-( 9- fluorenvlmetvloksvkarbonylIglysyl\-aminometvl1- 1- f 4- metyltiobenzyl) piperidin
Til en oppløsning av 4- [{N-(9-fluorenylmetyloksy-karbonyl)glysyl}aminometyl]piperidin (1,00 g, 2,33 mmol) i 1 % AcOH/DMF (15 ml) ble det tilsatt 4-metyltiobenzaldehyd
(1,24 g) og NaBH(0Ac)3 (2,56 g). Reaksjonsblandingen ble om-rørt ved 60 °C i 1 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Mettet, vandig NaHC03-løsning (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med AcOEt (50 ml x 2). De kombinerte ekstrakter ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi (Si02, 5 %-10 % CH3-0H/CH2C12) ga 4-[{N-(9-fluorenylmetyloksykarbonyl)glysyl}-aminometyl]-l-(4-metyltiobenzyl)piperidin (602 mg) som en fargeløs olje.
Referanseeksempel 25
Fremstilling av l-( 4- etylbenzyl)- 4- rfN-( 9- fluorenylmetyloksy-karbonyl ) glysyl) aminometyl1piperidin
Til en oppløsning av 4-[{N-(9-fluorenylmetyloksy-karbonyl) glysyl} aminometyl] piperidin (1,00 g, 2,33 mmol)
2,5 % AcOH/CH3OH (80 ml) ble det tilsatt 4-etylbenzaldehyd (1,09 g, 8,16 mmol) og NaBH3CN (6,59 g, 10,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60 °C i 13 timer. Etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur, ble 1 N vandig NaOH-løsning (50 ml) og diklormetan (50 ml) tilsatt. Det organiske lag ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med diklormetan (50 ml x 3). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi (Si02, CH30H/AcOEt 2:8) ga 1-(4-etylbenzy1)-4-[{N-(9-fluorenylmetyloksykarbonyl)glysyl}-aminometyl]piperidin (740 mg, 62 %).
Referanseeksempel 2 6
Fremstilling av ( 4- nglvsvlamino) metyl}- l-( 4- metvltiobenzvl)-<p>iperidin
En oppløsning av 4-[{N-(9-fluorenylmetyloksykarbo-nyl )glysyl}aminometyl]-l-(4-metyltiobenzyl)piperidin (590 mg og piperidin (1 ml) i DMF (4 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Konsentrering og kolonnekromatografi (Si02, Et3N:CH3OH:CH2Cl2 = 1:1:9 ga <4-{ (glysylamino)metyl}-l-(4-metyltiobenzyl)piperidin (365 mg) som et hvitt, fast stoff. <1>H-NMR (CDC13, 270 MHz) 5 1,25 (dd, J = 12 Hz, 4,1 Hz, 2 H), 1,34 (dd, J = 12 Hz, 4,1 Hz, 2 H), 1,51 (br-s, 2 H), 1,66 (d, J = 12 Hz, 2 H), 1,77 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 1,94 (t, J =
9,5 Hz, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 12 Hz, 2 H), 3,18 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,35 (s, 2 H), 3,45 (s, 2 H), 7,18-7,29 (m, 4 H), 7,35 (br-s, 1 H).
1-(4-etylbenzy1)-4-{(glysylamino)metyl}piperidin ble også syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge referanseeksempel 25 ved anvendelse av den tilsvarende reaktant: 333 mg, 79 %.
Referanseeksempel 27
Fremstillin<g> av 4- f( glysylamino) metyl>- l-( 4- fluorobenzvl)-piperidin
En oppløsning av 4-[{N-(9-fluorenylmetyloksykarbo-nyl)glysyl}aminometyl]piperidin (1,50 g, 3,49 mmol), 4-fluor-benzylbromid (0,47 8 ml, 3,84 mmol) og Et3N (1,47 ml,
10,5 mmol) i CH3CN (200 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 13 timer og konsentrert. Kolonnekromatografi (Si02, 10 % CH30H/CH2C12 ga 4-[{N-(9-fluorenylmetyloksykarbonyl)-glysyl}aminometyl]-1-(4-fluorbenzyl)piperidin.
En oppløsning av 4-[{N-(9-fluorenylmetyloksykarbo-nyl)glysyl}aminometyl]-l-(4-fluorbenzyl)piperidin og piperidin (5 ml) i DMF (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Konsentrering og kolonnekromatografi (Si02, Et3N :CH3OH : CH2C12 = 0,5:2:8) ga 4-{(glysylamino)metyl}-l-(4-fluorbenzylJpiperi-din (453 mg, 46 %).
Referanseeksempel 28
Fremstilling av 4- f( glysylamino) metyl}- l- f4-( N- fenylkarba-moyl) benzyl\ piperidin
Til en blanding av 4-[{N-(9-fluorenylmetyloksykarbo-nyl)glysyl}aminometyl]piperidin (1,27 g, 2,96 mmol), Et3N (1,25 ml, 8,88 mmol), Kl (50 mg, 0,30 mmol) og CH3CN (200 ml) ble tilsatt det dråpevis tilsatt en oppløsning av 4-(N-fenyl-karbamoyl)benzylklorid (800 mg, 3,26 mmol) i CH3CN (100 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 19 timer og ved 60 °C i 5 timer. Konsentrering og kolonnekromatografi (Si02, 5 % CH3OH/CH2Cl2-Et3N:CH3OH:CH2Cl2 = 2:2:96) ga 4-{ (glysylamino)-metyl)-l-{4-(N-fenylkarbamoyl)benzyl}piperidin (340 mg, 30 %).
Eksempel 1091
Fremstilling av l-( 4- klorbenzyl)- 4- f{ N-( 3- cvanobenzovlWalvl}-aminomet<y>l1piperidin ( forbindelse nr. 619)
En oppløsning av l-(4-klorbenzyl)-4-{(valylamino)-metyl}piperidin (20 mg, 0,059 mmol) i CH2C12 (0,60 ml) ble behandlet med Et3N (0,011 ml, 0,077 mmol), m-cyanobenzosyre (28 mg, 0,071 mmol), EDCI (13 mg, 0,065 mmol) og HOBt (9 mg, 0,065 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 16 timer. Den resulterende løsning ble fortynnet med CH2C12
(0,75 ml), vasket med 2 N vandig NaOH-løsning (2 x 0,75 ml) og tørket ved filtrering gjennom en PTFE-membran. Konsentrering ga l-(4-klorbenzyl)-4-[{N-(3-cyanobenzoyl)valyl}aminometyl]-piperidin (forbindelse nr. 619) (24,2 mg, 88 %), som ikke fordret ytterligere rensing. Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (85 %); ESI/MS m/e 467 (M<+> + H, C26H31C1N402) .
Eksempler 1092- 1543
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 1091 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 27.
Eksempel 1544
Fremstillin<g> av 1- f4- klorbenzyl)- 4- rfN-( 3. 5- bis( trifluormetyl) benzoyl) glysyl} aminometyl1piperidin i forbindelse nr. 1213)
En oppløsning av 3,5-bis(trifluormetyl)benzoylklorid (0,058 mmol) i diklormetan (1 ml) ble tilsatt til en blanding av l-(4-klorbenzyl)-4-{(glysylamino)metyl}piperidin (0,050 mmol) og piperidinmetylpolystyren (58 mg) i kloroform (0,2 ml) og diklormetan (0,75 ml). Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved romtemperatur i 2 timer, ble metanol
(1,0 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (16 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (6 ml) og konsentrert for å gi 1-(4-klorbenzyl)-4-[{N-(3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl)-glysyl}aminometyl]piperidin (forbindelse nr. 1213) (24,0 mg, 90 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (100 %); ESI/MS m/e 536,2 (M<+> + H, C24H24C1F6N302) •
Eksempler 1545- 1547
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 1544 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 28.
Eksempel 1548
Fremstillin<g> av 4- ffN-( 3- brom- 4- metylbenzoyl) glysyllamino-metyll- l- f4- klorbenzyl) piperidin ( forbindelse nr. 1113)
En oppløsning av 1-(4-klorbenzyl)-4-{(glysylamino)-metyl}piperidin (0,050 mmol) i CHC13 (1,35 ml) og tert.-butanol (0,15 ml) ble behandlet med 3-brom-4-metylbenzosyre (0,060 mmol), diisopropylkarbodiimid (0,060 mmol) og HOBt (0,060 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Blandingen ble applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH/CHCI3 1:1 (12 ml) og CH30H
(12 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert for å gi 4-[{N-(3-brom-4metylbenzoyl)glysyl}aminometyl]-1-(4-klorbenzyl)piperidin (forbindelse nr. 1113) (16,1 mg, 65 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (95 %); ESI/MS m/e 494,0 (C2 3H2 7BrClN302) .
Eksempler 1549- 1619
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 1548 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. Preparativ TLC, hvis nødvendig, ga det ønskede materialet. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 29.
Forbindelse nr. 1422 ble oppnådd som et biprodukt av forbindelse nr. 1418: 5,6 mg, 25 % utbytte; ESI/MS m/e 447,2 (C22H27C1N402S).
Forbindelser 1245 og 1600 viste f.eks. de følgende NMR-spektre.
Forbindelse nr. 1245: <1>H-NMR (270 MHz, CDC13) 8 1,20-1,97 (m, 7 H), 2,80-2,86 (ra, 2 H), 3,19 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 4,02 (d, J = 5,3 Hz, 2 H), 5,52 (br s, 2 H), 6.44 (d, J = 11,9, 6,6 Hz, 1 H), 7,02 (br s, 1 H), 7,21-7,32 (m, 5 H).
Forbindelse nr. 1600: <1>H-NMR (270 MHz, CDC13) 5 1,25-1,97 (m, 9 H), 2,82-2,87 (m, 2 H), 3,21 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,44 (s, 2 H), 4,06 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 5,98 (br s, 1 H), 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,87 (br s, 1 H), 7,26 (s, 4 H), 7,43 (dd, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H).
Eksempel 1620
Fremstilling av 1-( 4- klorbenzyl)- 4- r fN-( 4- isopropylfenyl-sulf onyl) glysyl} aminometyl] piperidin ( forbindelse nr. 869)
En oppløsning av 1-(4-klorbenzyl)-4-{(glysylamino)-metyl}piperidin (14,8 mg, 0,05 mmol) i CHC13 (2 ml) ble behandlet med (piperidinmetyl)polystyrenresin (28 mg,
2,8 mmol/g) og 4-isopropylbenzensulfonylklorid (1,5 ekv.) og ble omrørt ved 25 °C i 16 timer. (Aminometyl)polystyren ble tilsatt for å fjerne det resterende sulfonylklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 16 timer. Filtrering og konsentrering ga l-(4-klorbenzyl)-4-[{N-(4-isopropylfenyl-sulf onyl) glysyl} aminometyl] piperidin (forbindelse nr. 869)
(22,1 mg, 92 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (86 %>; ESI/MS m/e 478 (M<+> + H, C24H32C1N303S ) .
Eksempler 1621- 1627
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 1620 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 30.
Eksempel 1628
Fremstilling av l-( 4- klorbenzyl)- 4- ff2-( 3-( 4- trifluormetvl-fenyl) ureido) acetylaminojmetvllpiperidin ( forbindelse nr. 852)
En oppløsning av l-(4-klorbenzyl)-4-{(glysylamino)-metyl}piperidin (14,8 mg, 0,05 mmol) i CHC13 (2 ml) ble behandlet med (piperidinmetyl)polystyrenresin (28 mg,
2,8 mmol/g) og 3-(trifluormetyl)fenylisocyanat (1,3 ekv) og ble omrørt ved 25 °C i 16 timer. (Aminometyl)polystyren ble tilsatt for å fjerne det resterende isocyanat, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 16 timer. Filtrering og
konsentrering ga l-(4-klorbenzyl)-4-[{2-(3-(4-trifluormetyl-fenyl)ureido)acetylamino}metyl]piperidin (19 mg, 79 %).
(forbindelse nr. 852). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS
(92 %); ESI/MS m/e 483 (M<+> + H, C23H2 6 C1F3N402) .
Eksempler 1629- 1641
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 1628 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 31.
Eksempel 1642
Fremstilling av 1 ~( 4- klorbenzyl)- 4- f{ N- f3- etoksybenzoyl)- D-fenvlalanyl) aminomety11piperidin fforbindelse nr. 2091)
En oppløsning av l-(4-klorbenzyl)-4-(aminometyl)-piperidin (100 mg) i CHC13 (3 ml) ble behandlet med Et3N (0,090 ml), N-(tert.-butoksykarbonyl)-D-fenylalanin (122 mg), EDCI (89 mg) og HOBt (62 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 1 N vandig NaOH-løsning (2 ml x 2) og saltvann (2 ml). Det organiske lag ble tørket og konsentrert for å gi l-(4-klorbenzyl )-4-[{N-(tert.-butoksykarbonyl)-D-fenylalany1}aminometyl ]piperidin.
Det resulterende l-(4-klorbenzyl)-4-[{N-(tert.-butoksykarbonyl)-D-fenylalany1}aminometyl]piperidin ble opp-løst i metanol (5 ml), og 4 N HC1 i dioksan (1,5 ml) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 19 timer og konsentrert.
En oppløsning av det resulterende materialet og 3-etoksybenzosyre (80 mg, 0,48 mmol) i CHC13 (1 ml) ble behandlet med Et3N (0,090 ml), EDCI (90 mg) og HOBt (68 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 11 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 1 N vandig NaOH-løsning (1,5 ml x 2) og saltvann (1,5 ml). Det organiske lag ble tørket og konsentrert. Kolonnekromatografi (Si20, CH2Cl2/Me0H = 95:5) ga l-(4-klorbenzyl)-4-[{N-(3-etoksybenzoyl)-D-fenyl-alanyl}aminometyl]piperidin (forbindelse nr. 2091) (183,5 mg, 82 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (99 %); ESI/MS m/e 534,0 (M<+> + H, C31H36C1N303) .
Eksempler 1643- 1657
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 1642 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 32.
Referanseeksempel 29
Fremstilling av l-( tert.- butoksykarbonyl)- 4- rfN- f3- ftrifluormetyl) benzovl) glysyl\ aminometyl1piperidin
N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glysin (4,22 g,
17,0 mmol), EDCI (4,25 g, 22,1 mmol), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (2,99 g, 22,1 mmol) og Et3N (1,72 g) ble tilsatt til en oppløsning av l-(tert.-butoksykarbonyl)-4-(aminometyl)piperidin (4,03 g) i tørt CH2C12 (200 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 20 timer. H20 (100 m) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med CH2C12 (2 x 50 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med H20 (2 x 50 ml), saltvann (50 ml) og tørket (MgS04). Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi en gul olje, som ble
renset ved kolonnekromatografi (Si02, 70 % EtOAc-heksan) for å gi 1-(tert.-butoksykarbonyl)-4-[{N-(3-(trifluormety1)benzoyl)-glysyl}aminometyl]piperidin som et hvitt, fast stoff (6,39 g, 8 5%): 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 1,4 (s, 9 H), 1,0-1,8 (m, 5 H), 2,6-2,8 (m, 2 H), 3,15-3,3 (m, 2 H), 4,0-4,3 (m, 4 H), 6,6-6,7 (ra, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7, 60 (dd, 1 H, J = 7,2,
7,2 Hz), 7,79 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 8,0 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 8,11 (s, 1 H). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (97 %); ESI/MS m/e 444,3 (M<+><+> H, C2 iH2 sF3N3°4) ■
Referanseeksempel 30
Fremstilling av 4- rfN-( 3-( trifluormetyllbenzoyl) alvsyl>amino-metyl 1 piper idin
En oppløsning av l-(tert.-butoksykarbonyl)-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin (2,29 g, 5,16 mmol) i CH3OH (40 ml) ble behandlet med 1 N HCl-Et20
(55 ml). Reaks jonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 15 timer, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. 2 N vandig NaOH-løsning (100 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket (K2CO3) . Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi et hvitt, fast stoff, som ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, CH3OH/CH2Cl2/Et3N = 7/6/1) for å gi 4-[{(N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glysyl>aminometyl]piperidin som et hvitt, fast stoff (1,27 g, 72 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (98 %); ESI/MS m/e 344,1 (M+ + H, C26H20F3N3O2) .
Eksempel 1658
Fremstilling av 1- f3-( trifluormetoksy) benzyl1- 4- r fN- f3-( tri-fluormet<y>llbenzo<y>l1<g>lysyl>aminometyl1piperidin ( forbindelse nr. 9271
En oppløsning av 4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)-glysyl}aminometyl]piperidin (19,9 mg, 0,058 mmol) i CH3CN (1,0 ml) og (piperidinmetyl)polystyren (55 mg, 2,7 mmol base/g resin) ble tilsatt til en oppløsning av 3-(trifluormetoksy)-benzylbromid (12,3 mg, 0,048 mmol) i CH3CN (1,0 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60 °C i 2,5 timer. Fenylisocyanat (6,9 mg, 0,048 mmol) ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblanding, og blandingen ble omrørt ved 25 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (20 ral). Produktet ble eluert ved anven-deise av 2 N NH3 i CH3OH (6 ml) og konsentrert for å gi l-{3-(trifluormetoksy)benzyl}-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)-glysyl}aminometyl]piperidin (forbindelse nr. 927) (22,8 mg, 91 %) som en blekgul olje. Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (99 %); ESI/MS m/e 518,1 (M<+> + H, C24H25F6N303) .
Eksempler 1659- 1710
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 1658 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 17.
Eksempel 1711
Fremstilling av l-{ 4-( dimetylamino) benzvl}- 4- rfN- f3- ftrifluormetyl) benzoyl) glysvilaminometvlIpiperidin f forbindelse nr. 937)
En oppløsning av 4-[{N-(3-(trifluormetylJbenzoyl)-glysyl}aminometyl]piperidin (20,0 mg, 0,058 mmol) i CH30H
(1,0 ml) og NaBH3CN (16,5 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 4-(dimetylamino)benzaldehyd (30,4 mg, 0,204 mmol) i 5 % CH3-COOH/CH3OH (1,0 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60 °C i 19 timer. Løsningsmidlet ble avdampet for å gi et fast stoff. CH3CN (2,0 ml) og fenylisocyanat (6,9 mg, 0,048 mmol) ble tilsatt til det faste stoff, og blandingen ble omrørt ved 25 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble applisert pa en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH30H (20 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3-CH3OH (6 ml), og elueringsmidlet ble konsentrert for å gi l-{4-(dimetylamino)benzyl}-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin (forbindelse nr. 937) som en blekgul olje (13,5 mg, 49 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (87 %); ESI/MS m/e 477,3 (M<+> + H, <C>2s<H>3i<F>3<N>4<0>2).
Eksempler 1712- 1729
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 1711 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. Preparativ TLC (Si02), hvis nødvendig, ga det ønskede materialet. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 34.
Eksempel 1730
Fremstilling av 1- f3- hydroksy- 4- metoksybenzyl}- 4- rfN- f3- ftri-fluormetyllbenzoyl) glysyl>aminometyl] piperidin f forbindelse nr. 1452)
Til en oppløsning av 4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl) glysyl}aminometyl]piperidin (20,0 mg, 0,058 mmol) og 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd (33 mg) i 5 % CH3COOH/CH3OH (1,0 ml) ble det tilsatt NaBH3CN (16,5 mg) i 5 % CH3COOH/CH3OH (1,0 ml). Reaks jonsblandingen ble omrørt ved 60 °C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (15 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3-CH3OH (5 ml), og elueringsmidlet ble konsentrert for å gi l-{3-hydroksy-4-metoksybenzyl}-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin (forbindelse nr. 1452) (25,8 mg, 92 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (91 %); ESI/MS m/e 480 (M<+> + H, C2 4H28F3N3O4) .
Eksempler 1731- 1733
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 1730 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 35.
Eksempel 1734
Fremstilling av 1- f4- benzylbenzvl)- 4- rfN- f3-( trifluormetyl)-benzovl) givsvi iaminometyl1piperidin f forbindelse nr. 926)
En oppløsning av metansulfonylklorid (4,2 mg,
0,037 mmol) i CHCI3 (1,0 ml) og (piperidinmetyl)polystyren (54 mg, 2,7 mmol base/g resin) ble tilsatt til en oppløsning av 4-(benzyl)benzylalkohol (8,7 mg, 0,044 mmol) i CHC13
(1,0 ml). Reaks jonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 15 timer. En oppløsning av 4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glysylAmino-metyl ] piper idin (15,1 mg, 0,044 mmol) i CH3CN (1,0 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt ved 65 °C i 5 timer. Fenylisocyanat (5,2 mg) ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblanding, og blandingen ble omrørt ved 25 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble applisert på en "Varian"
SCX-kolonne og vasket med CH30H (20 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH30H (6 ml) og konsentrert for å gi 1-(4-benzylbenzyl)-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glysyl}-aminometyl]piperidin (forbindelse nr. 926) som en blekgul olje (5,6 mg, 29 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (94 %); ESI/MS m/e 524,1 (M<+> + H, C30H32F3N3O2) .
Referanseeksempel 31
Fremstilling av 4- ff( N-( benzvloksykarbonyl) glysyl) amino}-metyl1- l-( tert.- butoksykarbonyl) piperidin
En oppløsning av 4-(aminometyl)-l-(tert.-butoksykarbonyl) piperidin (3,54 g, 16,5 mmol) i CH2C12 (80 ml) ble behandlet med Et3N (2,8 ml, 20 mmol), N-(benzyloksykarbonyl)-glysin (3,77 g, 18 mmol), EDCI (3,45 g, 18 mmol) og HOBt (2,43 g, 18 mmol). Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved romtemperatur i 15 timer, ble 2 N vandig NaOH-løsning (100 ml) tilsatt. Det organiske lag ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med diklormetan (100 ml x 3). De kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi (Si02/ etylacetat) ga det ønskede 4-[{(N-(benzyloksykarbonyl)glysyl)amino}-metyl]-l-(tert.-butoksykarbonyl)piperidin (6,27 g, 94 %) som et amorft, fast stoff.
Referanseeksempel 32
Fremstilling av 4- f( glysylamino) metyli- 1-( tert.- butoksykarbonyl ) piperidin
En oppløsning av 4-[{(N-(benzyloksykarbonyl)glysyl)-amino}metyl]-l-(tert.-butoksykarbonyl)piperidin (6,26 g,
15,4 mmol) i metanol (100 ml) ble hydrogenert ved 1 atmosfære i nærvær av 5 % palladium på aktivt karbon (620 mg) ved romtemperatur i 7 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt, og det kombinerte filtrat ble konsentrert for å gi 4-{(glysylamino)metyl}-l-(tert.-butoksykarbonyl)piperidin (3,84 g, 92 %) som et fast stoff.
Referanseeksempel 33
Fremstilling av 4- r f( N-( 2- amino- 5- klorbenzoyl) glvsvl) amino>-metyl1- l-( tert.- butoksykarbonyl) piperidin
En oppløsning av 4-{(glysylamino)metyl}-l-(tert.-butoksykarbonyl)piperidin (1,33 g, 4,90 mmol) i CH2C12 (25 ml) ble behandlet med Et3N (0,75 ml, 5,4 mmol), 2-amino-5-klor-benzosyre (840 mg, 4,9 mmol), EDCI (940 mg, 4,9 mmol) og HOBt (660 mg, 4,9 mmol). Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved romtemperatur i 3 timer, ble 2 N vandig NaOH-løsning (20 ml) tilsatt. Det organiske lag ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med diklormetan (20 ml x 3). De kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt natrium-sulf at, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi (Si02, etylacetat) ga det ønskede 4-[{(N-(2-amino-5-klorbenzoyl)-glysyl)amino}metyl]-1-(tert.-butoksykarbonyl)piperidin (1,63 g, 78 %) som et fast stoff.
Referanseeksempel 34
Fremstilling av 4- rf( N- f2- amino- 5- klorbenzoyl) olysvllamino1-metvl1piperidin
Til en oppløsning av 4-[{(N-(2-amino-5-klorbenzoyl)-glysyl)amino}metyl]-1-(tert.-butoksykarbonyl)piperidin (1,63 g, 3,84 mmol) i metanol (20 ml) ble det tilsatt 4 N HC1 1 dioksan (9,5 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i
6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og 2 N vandig NaOH-løsning (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (20 ml x 3), og de kombinerte ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi 4-[{(N-(2-amino-5-klorbenzoyl)glysyl)amino}metyl]piperidin (1,19 g, 95 %): <1>H-NMR (CDC13, 270 MHz) 5 1,10-1,76 (m, 4 H), 2,55 (td, J = 2,4 og 12,2 Hz, 2 H), 3,00-3,10 (m, 2 H), 3,17 (t, j = 6,2 Hz, 2 H), 3,48 (s, 2 H), 4,03 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 5,50 (br, s, 2 H), 6,11-6,23 (m, 1 H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,85-7,02 (m, 1 H), 7,15 (dd, J = 2,7 og 8,8 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1 H); ESI/MS m/e 325,2 (C15H21C1N402).
4-[{(N-(2-amino-5-brombenzoyl)glysyl)amino Jmetyl]-piperidin ble også syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge referanseeksempler 32 og 33 ved anvendelse av den tilsvarende reaktant: 951 mg, 64 % (2 trinn). ESI/MS m/e 369,2 (C15<H>21<BN>4<0>2).
Eksempel 1735
Fremstillin<g> av 4- Tf( N-( 2-( tert.- butoksykarbonylamino)- 4, 5-difluorbenzoyl) glysyl) amino} metyl1- 1-( 4- klorbenzyl) piperidin
En oppløsning av 1-(4-klorbenzyl)-4-{(glysylamino)-metyl}piperidindihydroklorid (738 mg, 2 mmol) i CH2C12 (20 ml) ble behandlet med Et3N (1,1 ml, 8 mmol), 2-(tert.-butoksy-karbonylamino) -4,5-difluorbenzosyre (607 mg, 2,2 mmol), EDCI (422 mg, 2,2 mmol) og HOBt (337 mg, 2,2 mmol). Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved romtemperatur i 14 timer, ble 0,6 N vandig NaOH-løsning (50 ml) tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 ganger). De kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi (Si02, etylacetat og deretter etylacetat/metanol = 92/8) ga det ønskede 4-[{(N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glysyl)-amino}metyl]-l-(4-klorbenzyl)piperidin (1,01 g, 92 %). ESI/MS m/e 551,3 (M<+> + H, C2 7H 3 3C1F2N404) .
4-[{(N-{2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluor-mety lbenzoyl)glysyl)amino}mety1]-1-(4-klorbenzyl)piperidin ble også fremstilt ble også fremstilt i overensstemmelse med den ovenfor beskrevne metode ved anvendelse av den tilsvarende reaktant: 3,03 g, 82 %, ESI/MS m/e 583,2 (M<+> + H, C28H34C1F3N404).
Referanseeksempel 35
Fremstilling av 4- ff( N-( 2- amino- 5- trifluormetylbenzoyl)-glysyl) aminoImetyl1piperidin
En suspensjon av l-(4-klorbenzyl)-4-[{(N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl)amino}metyl]piperidin (447 mg, 0,93 mmol) og Pd(0H)2 (60 mg, 0,23 mmol) i 5 % HC02H/metanol (10 ml) ble omrørt ved 50 °C i 14 timer. Pd-katalysatoren ble filtrert fra gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert.
Til resten ble det tilsatt 1 N vandig NaOH-løsning (15 ml), og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (30 ml x 3). De kombinerte ekstrakter ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi (Si02, AcOEt/Me-OH/Et3N = 70/25/5) ga 4-[{<N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)-glysyl)amino}metyl]piperidin (284 mg, 86 %). ESI/MS m/e 359,0
<M<+><+> H, C16H21F3N402) .
4-[{(N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glysyl)amino}-metyl]piperidin, 4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluormetoksybenzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin, 4-[{(N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glysyl)amino}-metyl]piperidin og 4-[{(N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl)amino}metyl]piperidin ble også fremstilt i overensstemmelse med metoden beskrevet ovenfor ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter.
4-[{(N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glysyl)amino}-metyl]piperidin: 564 mg, 89 %; ESI/MS m/e 327,2 (M<+> + H, <C>15H20F2<N>4O2)•
4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluor-metoksybenzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin: kvantitativt; <1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 1,10-1,25 (m, 2 H), 1,45-1,73 (m, 3 H), 1,51 (s, 9 H), 2,53-2,64 (m, 2 H), 3,04-3,13 (m, 2 H), 3,22 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,09 (d, J = 4,6 Hz, 2 H), 5,91 (br, s, 1 H), 7,08 (br, s, 1 H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 9,0 Hz, 1 H).
4-[{(N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl ) glysyl) amino }metyl] piperidin: 310 mg, 40 %; ESI/MS m/e 427,3 (M<+> + H, C20H28F2N4O4) •
4-[{(N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl) glysyl) amino }metyl] piperidin: 1,35 g, 57 %; ESI/MS m/e 459,3 (M<+> + H, C2 iH2 9F3N4O4) .
Eksempel 1736
Fremstillin<g> av 4- rIN-( 2- amino- 5- klorbenzoyl) qlvsylAmino-metyl ]-!-( 4- etoksvbenzvl) piperidin ( forbindelse nr. 1429) og 1- f 4- etoksvbenzvl)- 4- f fN-( 2-( 4- etoksybenzyl) amino- 5- klor-benzoyDglvsvl} aminometyl1piperidin ( forbindelse nr. 1433)
Natriumcyanoborhydrid (140 mmol) i metanol (0,4 ml) ble tilsatt til en blanding av 4-[{N-(2-amino-5-klorbenzoyl)-glysyl}aminometylJpiperidin (0,10 mmol), 4-etoksybenzaldehyd (0,10 mmol), eddiksyre (0,050 ml) og metanol (1,6 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60 °C i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (20 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (6 ml) og konsentrert. Preparativ TLC (Si(>2, AcOEt/CH3OH 5:1) ga 4-[{N-(2-amino-5-klorbenzoyl)glysyl}aminometyl]-l-(4-etoksybenzyl)piperidin (forbindelse nr. 1429) og 1-(4-etoksybenzyl)-4-[{N-(2-(4-etoksybenzyl)amino-5-klorbenzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin (forbindelse nr. 1433).
Forbindelse nr. 1429: 4,5 mg, 20 %. Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (95 %); ESI/MS m/e 459,2 (M<+> + H, C24H31CIN4O3).
Forbindelse nr. 1433: 8,4 mg, 28 %. Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (98 %); ESI/MS m/e 593,2 (M<+> + H, C33H41CIN4O4).
Eksempler 1737- 1779
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 1736 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 36.
Eksempel 1780
Fremstillin<g> av 4- TfN- f2- amino- 5- trifluormetoksybenzoyl)-glvsvl} aminometyl1- 1- f 4- isopropylbenzyl) piperidin f forbindelse nr. 1903)
Til en blanding av 4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonyl-amino) -5-trif luormetoksy) benzoylglysyl }aminometyl ] piperidin (0,050 mmol), 4-isopropylbenzaldehyd (0,060 mmol), NaB^CN (0,15 mmol) og metanol (1,3 ml) ble det tilsatt eddiksyre
(0,050 ml). Reaks jonsblandingen ble omrørt ved 60 °C i 8 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (10 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert. Til det resulterende materialet ble det tilsatt 4 N HC1 i 1,4-dioksan (2 ml), og løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Konsentrering og preparativ TLC ga 4-[{N-(2-amino-5-trifluormetoksybenzoy1)glysyl}aminometyl]-1-(4-iso-propylbenzyl) piperidin (forbindelse nr. 1903) (6,6 mg, 26 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (93 %); ESI/MS m/e 507 (M<+> + H, C26<H>33F3<N>4<O>3)•
Eksempler 1781- 1783
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 1780 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 37.
Eksempel 1784
Fremstilling av 4- nN-( 2- amino- 4, 5- difluorbenzoyliglvsvl)-aminometyll- l-( 5- brom- 2- etoksybenzvl) piperidin l forbindelse nr. 2052)
Til en blanding av 4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonyl-amino )-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin (0,050 mmol), 5-brom-2-etoksybenzaldehyd (0,15 mmol), metanol (1,2 ml) og eddiksyre (0,030 ml) ble det tilsatt NaBH3CN (0,25 mmol) i metanol (0,50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C i 13 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (5 ml x 3). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert. Til det resulterende materialet ble det tilsatt diklormetan (1 ml) og trifluor-eddiksyre (TFA) (0,50 ml), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og resten ble oppløst i metanol, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (5 ml x 2). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert. Preparativ TLC (Si02, etylacetat/metanol = 10/1) ga 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]-l-(5-brom-2-etoksybenzyl)piperidin (forbindelse nr. 2052) (10,2 mg, 38 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (96 %); ESI/MS m/e 539,2 (M<+ >+ H, C24H29BrF2N403).
Eksempler 1785- 1792
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 1784 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 38.
Eksempel 1793
Fremstilling av 4- FfN-( 2- amino- 4, 5- difluorbenzoyl) glvsvl1-aminometyl1- l-( 3, 4- dietoksybenzyl) piperidin ( forbindelse nr.
2056)
Til en blanding av 4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonyl-amino )-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin
(0,050 mmol), 3,4-dietoksybénzaldehyd (0,15 mmol), metanol (1,2 ml) og eddiksyre (0,050 ml) ble det tilsatt NaBH3CN
(0,25 mmol) i metanol (0,50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (5 ml x 2). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert. Til det resulterende materialet ble det tilsatt diklormetan (2 ml) og fenylisocyanat (0,10 ml), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time,, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (5 ml x 2). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert. Resten ble oppløst i metanol (0,25 ml), og 4 N HCl i dioksan (0,125 ml) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten og konsentrert. Resten ble oppløst i metanol, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (5 ml x 2). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert for å gi 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}-aminometyl]-l-(3,4-dietoksybenzyl)piperidin (forbindelse nr. 2056) (21,2 mg, 84 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS
(97 %); ESI/MS m/e 505,2 (M<+> + H, C26H34F2N4O4) .
Eksempler 1794- 1808
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 1793 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 39.
Eksempel 1809
Fremstilling av 4- ffN-( 2- amino- 4, 5- difluorbenzoyl) glysyl}-aminometyl)- 1- f2- hydroksy- 3- metvlbenzvl) piperidin ( forbindelse nr. 2106)
Til en blanding av 4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonyl-amino )-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin (0,050 mmol), 2-hydroksy-3-metylbenzaldehyd (0,25 mmol), metanol (1,0 ml) og eddiksyre (0,040 ml) ble det tilsatt NaBH3CN (0,40 mmol) i metanol (0,50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH30H (5 ml x 2). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert. Det resulterende materialet ble oppløst i etylacetat/metanol =5:1 (1 ml), applisert på en "Varian" Si-kolonne, eluert ved anvendelse av etylacetat/metanol = 5:1 (5 ml) og konsentrert. Resten ble oppløst i metanol (2 ml), og 4 N HC1 i dioksan (0,50 ml) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten og konsentrert. Resten ble oppløst i metanol, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (5 ml x 2). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert. Preparativ TLC ga 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)-glysyl}aminometyl]-1-(2-hydroksy-3-metylbenzyl)piperidin (forbindelse nr. 2106). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (97 %); ESI/MS m/e 447,0 (M<+> + H, C2 3H2 8F2N403) .
Eksempler 1810- 1823
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 1809 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 40.
Eksempel 1824
Fremstilling av 4- rJN-( 2- amino- 4. 5- difluorbenzoyllalvsvll-aminomety11- 1-( 3- amino- 4- metvlbenzyl) piperidin i forbindelse nr. 2114)
Til en blanding av 4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonyl-amino )-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin (0,050 mmol), 4-metyl-3-nitrobenzaldehyd (0,25 mmol), metanol (1,2 ml) og eddiksyre (0,050 ml) ble det tilsatt NaBH3CN (0,50 mmol) i metanol (1,0 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (5 ml x 2). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert. Det resulterende materialet ble oppløst i etylacetat/metanol = 2/1 (2 ml), applisert på en "Varian" Si-kolonne, eluert ved anvendelse av etylacetat/metanol =2/1 (6 ml) og konsentrert. Resten ble oppløst i metanol (1 ml), og 4 N HCl i dioksan (0,50 ml) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten og konsentrert. Resten ble oppløst i metanol, applisert på en "Varian" SCX-kolonne, vasket med CH3OH (5 ml x 2) og eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml), Konsentrering ga 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]-l-(4-metyl-3-nitrobenzy1)piperidin.
En blanding av 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)-glysy1}aminometyl]-1-(4-metyl-3-nitrobenzyl)piperidin, fremstilt ovenfor, 5 % palladiumaktivert karbon (15 mg) og metanol (2 ml) ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 4 timer. Pd-katalysatoren ble filtrert fra gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert. Preparativ TLC (Si02/ etylacetat/MeOH = 3/1) ga 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}-aminometyl]-l-(3-amino-4-metylbenzyl)piperidin (forbindelse nr. 2114) (2,9 mg, 13 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (100 %); ESI/MS m/e 446,1 (M<+> + H, C23H29F2N502) .
Eksempel 1825
Fremstilling av 4- r{ N-( 2- amino- 4, 5- difluorbenzoyl) glysyl}-aminometvl1- 1- f 3- amino- 4- metoksybenzvl) piperidin f forbindelse nr. 2113)
Tittelforbindelsen, 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl ) glysyl }aminometyl ]-l-( 3-amino-4-metoksybenzyl )piperidin (forbindelse nr. 2113), ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 1824 ved anvendelse av den tilsvarende reaktant: 4,6 mg, 20 % utbytte; ESI/MS m/e 462,2 (M<+ ><+> H, <C>23<H>29F2<N>5<0>3).
Eksempel 182 6
Fremstilling av l-( 3- amino- 4- hydroksybenzyl)- 4- rfN-( 2- ftert.-butoksvkarbonylamino)- 4, 5- difluorbenzoyl) glysyl) aminometyl1-piperidin
Til en blanding av 4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonyl-amino )-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin (0,35 mmol), 4-hydroksy-3-nitrobenzaldehyd (1,22 mmol), metanol (3,8 ml) og eddiksyre (0,175 ml) ble det tilsatt NaBH3CN (1,58 mmol) i metanol (3,2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH. Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH og konsentrert. Det resulterende materialet ble oppløst i etylacetat/metanol = 5/1, applisert på en "Varian" Si-kolonne, eluert ved anvendelse av etylacetat/metanol =5/1
(10 ml) og konsentrert for å gi 4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbo-nylamino )-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]-l-(4-hydroksy-3-nitrobenzyl)piperidin (175 mg, 87 %).
En blanding av 4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]-1-(4-hydroksy-3-nitro-benzyl)piperidin, fremstilt ovenfor, 10 % palladiumaktivert karbon (45 mg) og metanol (5 ml) ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 2 timer. Pd-katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert for å gi l-(3-amino-4-hydroksybenzy1)-4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin (100 mg, 60 %).
Eksempel 1827
Fremstilling av 4- rfN-( 2- amino- 4, 5- difluorbenzoyl) glysyl>-aminometyl1- 1-( 3- amino- 4- hydroksybenzyl) piperidin f forbindelse nr. 2141)
Til en oppløsning av l-(3-amino-4-hydroksybenzyl)-4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)-glysyl}aminomety1]piperidin (20,0 mg, 0,035 mmol) i metanol (1 ml) ble det tilsatt 4 N HC1 i dioksan (0,50 ml), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter at løsningen var konsentrert, ble resten oppløst i metanol, applisert på en "Varian" SCX-kolonne, vasket med CH3OH (5 ml x 2) og eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml). Konsentrering ga 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl ]-l-( 3-amino-4-hydroksybenzyl)piperidin (forbindelse nr. 2141) (17,6 mg, kvantitativt). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (85 %); ESI/MS m/e 448,3 (M<+> + H, C2 2H2 7F2N503) .
Eksempler 1828- 1831
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksemplene 1826 og 1827 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. Preparativ TLC (Si02), hvis nødvendig, ga det ønskede materialet. ESI/MS-data og utbytter fra det siste trinn er oppsummert i tabell 41.
Eksempel 1832
Fremstilling av 1- f3- amino- 4- klorbenzvl)- 4- ffN-( 2-( tert.-butoksykarbonylamino)- 4, 5- difluorbenzoyl) glysyl} aminometyl1-piperidin
Til en blanding av 4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonyl-amino )-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin (0,14 mmol), 4-klor-3-nitrobenzaldehyd (0,50 mmol), metanol (1,5 ml) og eddiksyre (0,070 ml) ble det tilsatt NaBH3CN (0,63 mmol) i metanol (1,3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH. Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH og konsentrert. Det resulterende materialet ble oppløst i etylacetat/metanol = 5/1, applisert på en "Varian" Si-kolonne, eluert ved anvendelse av etylacetat/metanol = 5/1 (6 ml) og konsentrert for å gi 4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]-l-{4-klor-3-nitro-benzyl)piperidin (44 mg, 53 %). ESI/MS m/e 596,3 (M<+> + H).
En blanding av 4-[{N-{2-(tert.-butoksykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminomety1]-1-(4-klor-3-nitro-benzyl)piperidin (121 mg, 0,20 mmol), 10 % palladiumaktivert karbon (85 mg), etylacetat (10 ml) og metanol (1 ml) ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 19 timer. Pd-katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert for å gi l-(3-amino-4-klorbenzyl)-4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]-piperidin (78 mg, 68
Eksempel 1833
Fremstilling av l-( 3- amino- 4- klorbenzyl)- 4- rfN-( 2- amino- 4, 5-difluorbenzoyl) glysylIaminometyl1piperidin ( forbindelse nr. 2142)
Tittelforbindelsen, l-(3-amino-4-klorbenzyl)-4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin (forbindelse nr. 2142), ble syntetisert i overensstemmelse med metoden ifølge eksempel 1832 ved anvendelse av den tilsvarende reaktant: 13,7 mg, 98 %. Renheten ble bestemt ved RPLC/MS
(83 %); ESI/MS m/e 466,2 (M<+> + H, C2 2H2 6clF2N5°2) •
Eksempel 1834
Fremstilling av 1- f3- acetylamino- 4- hydroksvbenzyl)- 4- ffN- f2-amino- 4, 5- difluorbenzoyl) glysyl>aminometyl1piperidin f forbindelse nr. 2148)
Til en blanding av l-(3-amino-4-hydroksybenzyl)-4-[{N-{2-(tert.-butoksykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)-glysyl}aminometyl]piperidin (27 mg, 0,049 mmol), (piperidin-metyl)polystyren (2,7 mmol/g, 60 mg, 0,15 mmol) og diklormetan (2 ml) ble det tilsatt eddiksyreanhydrid (0,12 mmol) i diklormetan (0,12 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH. Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH og konsentrert for å gi l-(3-acetylamino-4-hydroksybenzyl)-4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin (30 mg, kvantitativt). ESI/MS m/e 590,4 (M<+> + H, C2 9H3 7F2N506) .
Til en oppløsning av l-(3-acetylamino-4-hydroksy-benzyl)-4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl ) glysyl }aminometyl] piperidin, fremstilt ovenfor, i metanol (1 ml) ble det tilsatt 4 N HCl i dioksan (0,50 ml), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter at løsningen var konsentrert, ble resten oppløst i metanol, applisert på en "Varian" SCX-kolonne, vasket med CH30H (5 ml x 2) og eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml). Konsentrering og preparativ TLC (Si02, AcOEt/MeOH = 3:2) ga l-(3-acetylamino-4-hydroksybenzyl)-4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl) glysyl} aminometyl] piperidin (forbindelse nr. 2148) (2,3 mg, 9,2 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (98 %); ESI/MS m/e 490,3 (M<+> + H, C24H29F2N504) .
Eksempler 1835- 1839
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksemplene 1826 og 1834 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 42.
Eksempel 1840
Fremstilling av 4- TfN- f2- amino- 4, 5- difluorbenzoyl) givsvi>-aminometvll- l- f 3- metylamino- 4- hydroksybenzvl) piperidin
( forbindelse nr. 2160)
Til en blanding av 4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonyl-amino )-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]-1-(3-amino-4-hydroksybenzyl)piperidin (20,4 mg, 0,037 mmol), 37 % HCHO-løsning (3,0 mg, 0,037 mmol), eddiksyre (0,10 ml) og metanol (1,3 ml) ble det tilsatt NaBH3CN (7,0 mg) i metanol (0,2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60 °C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (5 ml x 2). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (8 ml) og konsentrert for å gi 4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]-1-(3-metylamino-4-hydroksy-benzy1)piperidin.
Til en oppløsning av 4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonyl-amino )-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]-1-(3-metylamino-4-hydroksybenzy1)piperidin, fremstilt ovenfor, i metanol (1,0 ml) ble det tilsatt 4 N HCl i dioksan (1,0 ml), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter at løsningen var konsentrert, ble resten oppløst i metanol
(1 ml), applisert på en "Varian" SCX-kolonne, vasket med CH30H (5 ml x 2) og eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (8 ml). Konsentrering og preparativ TLC (SiC«2) ga 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]-l-(3-metylamino-4-hydroksy-benzyl)piperidin (forbindelse nr. 2160) (3,4 mg, 20 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (96 %); ESI/MS m/e 462,4 (M<+> + H, <C>23<H>29F2<N>5<O>3)-
Eksempler 1841- 1844
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksemplene 1826 og 1840 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 43.
Eksempel 1845
Fremstillin<g> av 4- TfN- f2- amino- 4, 5- difluorbenzoyl) glysyll-aminometyl1- 1- fbenzo r c1furazan- 5- yl) piperidin ( forbindelse nr. 2130)
En blanding av 4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin (0,050 mmol), 5-(brommetyl)benzo[c]furan (0,75 mmol), (piperidinmety1)polystyren (2,6-2,8 mmol/g, 60 mg, 0,15 mmol), metanol (0,2 ml), acetonitril (1,0 ml) og kloroform (0,50 ml) ble omrørt ved 50 °C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (5 ml x 2). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH30H (5 ml) og konsentrert. Til det resulterende materialet ble det tilsatt kloroform (1,5 ml) og fenylisocyanat (0,075 ml), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (5 ml x 2). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert. Resten ble oppløst i metanol (1 ml), og 4 N HC1 i dioksan (0,50 ml) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten og konsentrert. Resten ble oppløst i metanol, applisert på en "Varian" SCX-kolonne, vasket med CH3OH (5 ml x 2) og eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH30H (5 ml). Konsentrering og preparativ TLC (Si02, etylacetat/MeOH = 5/1) ga 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl ]-1-(benzo[c]furazan-5-yl)piperidin (forbindelse nr. 2130) (3,6 mg, 16 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS
(87 %); ESI/MS m/e 459,3 (M<+> + H, C2 2H24F2N603) .
Eksempel 1846
Fremstilling av 4- rfN-( 2- amino- 4, 5- difluorbenzoyl) glysyl}-aminometyl1- 1-( 3, 5- dimetylisoksazol- 4- yl) piperidin ( forbindelse nr. 2131)
Tittelforbindelsen, 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl )glysyl}aminometyl]-1-(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)piperidin (forbindelse nr. 2131), ble syntetisert i overensstemmelse med metoden ifølge eksempel 1845 ved anvendelse av den tilsvarende reaktant: 3,8 mg, 18 % utbytte; ESI/MS m/e 436,2 (M<+> + H, <C>21<H>27<F>2<N>5O3)•
Eksempel 1847
Fremstilling av 4- ffN-( 2- amino- 5- klorbenzoyl) alvsyl) amino-metyll- l- j 4- ftrifluormetvltio) benzyl) piperidin f forbindelse nr. 1616)
En blanding av 4-[{N-(2-amino-5-klorbenzoyl)glysyl}-aminometyl]piperidin (16,2 mg, 0,050 mmol), 4-(trifluormetyl-tio)benzylbromid (20,3 mg, 0,075 mmol), piperidinmetylpolystyren (60 mg), acetonitril (1,0 ml) og kloroform (0,50 ml) ble omrørt ved 60 °C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (15 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert for å gi 4-[{N-(2-amino-5-klorbenzoyl)glysyl}aminometyl]-l-{4-trifluormetyltio)benzylpiperidin (forbindelse nr. 1616) (21,9 mg, 85 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (96 %); ESI/MS m/e 545,2 (M<+> + H, C23H26C1F3N402S).
Eksempler 1848- 1868
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 1847 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. Preparativ TLC, hvis nødvendig, ga det ønskede materialet. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 44.
Eksempel 1869
Fremstilling av 4- rfN- f2- amino- 5- trifluormetoksvbenzovl)-glvsvi Vaminometv11- 1- f 4- brombenzvi) piperidin ( forbindelse nr. 1910)
En blanding av 4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-trif luormetoksybenzoyl) glysyl }aminometyl ]piperidin (0,050 mmol), 4-brombenzylbromid (0,060 mmol), piperidinmetylpolystyren (60 mg), acetonitril (0,8 ml) og kloroform (0,5 ml) ble omrørt ved 60 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med 50 % CHCI3CH3OH (10 ml) og CH3OH (10 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH30H (5 ml) og konsentrert. Til det resulterende materialet ble det tilsatt 4 N HCl i 1,4-dioksan (2 ml), og løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Konsentrering og preparativ TLC ga 4-[{N-(2-amino-5-trifluor-metoksybenzoyl)glysyl}aminometyl]-1-(4-brombenzyl)piperidin (forbindelse nr. 1910) (6,5 mg, 24 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (96 %); ESI/MS m/e 545 (M<+> + H, C2 3H2 6BrF3N403) .
Eksempler 1870- 1873
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 1869 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 45.
Eksempel 1874
Fremstillin<g> av 4- rfN-( 2- amino- 5- trifluormetylbenzoyl) glysyl}-aminometyl1- 1-( benz f d1imidazol- 5- yl) piperidin ( forbindelse nr. 2186)
En blanding av 4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin (0,060 mmol), l-(tert.-butoksykarbonyl)-6-(brommetyl)benz[d]-imidazol (15,6 mg, 0,050 mmol), (piperidinmetyl)polystyren (86 mg) og acetonitril (2 ml) ble omrørt ved 50 °C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble fenylisocyanat (30 mg) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time,
applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH
(5 ml) og CHCI3 (5 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (3 ml) og konsentrert.
Det resulterende materialet ble oppløst i metanol
(1 ml), og 4 N HC1 i dioksan (1 ml) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH og diklormetan. Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH og konsentrert. Preparativ TLC (Si02, AcOEt/MeOH = 3:1) ga 4-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl}aminometyl]-1-(benz[d]imidazol-5-yl)piperidin (forbindelse nr. 2186) (1,9 mg, 7,8 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (100 %); ESl/MS m/e 489,4 (M<+> + H, <C>24<H>27<F>3<N>6<O>2).
Eksempel 1875
Fremstillin<g> av 4- rfN-( 2- amino- 4, 5- difluorbenzoyl) glysyl>-aminometyl1- 1-( benzo f c1tiadiazol- 5- yl) piperidin f forbindelse nr. 2184)
Til en blanding av 5-(hydroksymetyl)benzo[c]tiadiazol (8,3 mg, 0,050 mmol), (piperidinmetyl)polystyren (86 mg) og kloroform (1 ml) ble det tilsatt metansulfonylklorid
(0,0042 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i
1,5 time. Acetonitril (1 ml) og 4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbo-nylamino )-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin (0,060 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble fenylisocyanat (30 mg) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (5 ml) og CHCI3 (5 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (3 ml) og konsentrert .
Det resulterende materialet ble oppløst i diklormetan (1 ml) og 1 M klortrimetylsilan, og 1 M fenol i diklormetan (1 ml) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i
5 timer, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH og diklormetan. Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH og konsentrert. Preparativ TLC (Si02, AcOEt/MeOH = 3:1) ga 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)-glysyl}aminometyl]-1-(benzo[c]tiadiazol-5-yl)piperidin (forbindelse nr. 2184) (1,3 mg, 5,5 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (100 %); ESI/MS m/e 475,2 (M<+> + H, <C>22<H>24F2N6O2<S>).
Eksempel 1876
Fremstilling av 4- rfN- f2- amino- 5- trifluormetylbenzoyl) glysyl}-aminometyl1- 1- f benzo r c1tiadiazol- 5- yl) piperidin f forbindelse nr. 2185)
Tittelforbindelsen, 4-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl )glysyl}aminometyl]-1-(benzo[c]tiadiazol-5-yl)piperidin (forbindelse nr. 2185), ble syntetisert i overensstemmelse med metoden ifølge eksempel 1875 ved anvendelse av den tilsvarende reaktant: 7,2 mg, 28 % utbytte; ESI/MS m/e 507,4 (M<+> + H, <C>23<H>25<N>6<O>2<S>).
Eksempel 1877
Fremstillin<g> av 4- rf»-( 2- amino- 5- trifluormetylbenzoyl) glysyl}-aminometyl1- 1-( 2- amino- 4- klorbenzvl) piperidin ( forbindelse nr. 1919)
En blanding av 4-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl ) glysyl }aminometyl ] piperidin (0,050 mmol), 4-klor-2-nitro-benzylklorid (0,050 mmol), piperidinmetylpolystyrene (60 mg), acetonitril (1,0 ml) og kloroform (0,7 ml) ble omrørt over natten ved 50 °C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med 50 % CHCI3/CH3OH (10 ml) og CH3OH (10 mL). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert. Til det resulterende materialet ble det tilsatt etanol (3 ml) og 10 % Pd-C (15 mg), og blandingen ble omrørt under H2 ved romtemperatur i 1,5 time. Filtrering, konsentrering og preparativ TLC ga 4-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl}aminometyl]-l-(2-amino-4-klorbenzyl)piperidin (forbindelse nr. 1919) (5,1 mg, 14 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (90 %); <1>H-NMR
(400 MHz, CDCI3) 8 1,09-1,32 (m, 4 H), 1,41-1,59 (m, 1 H), 1,66 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 1,88 (t, J = 11,5 Hz, 2 H), 2,82 (d, J = 11,5 Hz, 2 H), 3,17 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,42 (s,
2 H), 4,05 (d, J = 5, 5 Hz, 2 H), 4,85 (br s, 1 H), 5,92 (br s, 2 H), 6,25-6,36 (m, 1 H), 6,55-6,66 (m, 1 H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H); ESI/MS m/e 498,2 (M<+> + H, C23H27C1F3N502)•
Eksempler 1878 og 1879
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 1877 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 46.
Eksempel 1880
Fremstilling av 4- rfN-( 2- amino- 5- trifluormetylbenzoyl) glysyl>-aminometyl1- 1-( benz r d1oksazol- 5- vl) piperidin t forbindelse nr. 2188)
En oppløsning av l-(3-amino-4-hydroksybenzyl)-4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)-glysyl}aminometyl]piperidin (34,8 mg, 0,060 mmol), fremstilt etter metoden ifølge eksempel 1826, i THF (2 ml) ble behandlet med trietylortoformiat (0,033 ml, 3,3 ekv.) og pyridin-p-toluensulfonat (2 mg, 0,4 ekv.). Reaksjonsblandingen ble om-rørt over natten under tilbakeløpskoking. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert. Resten ble oppløst i AcOEt, applisert på en "Bond Elut" Si-kolonne, eluert ved anvendelse av etylacetat/metanol = 4/1 og konsentrert.
Det resulterende materialet ble oppløst i AcOEt
(1,5 ml), og 4 N HC1 i dioksan (0,5 ml) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten, justert til pH 10 med 5 M vandig NaOH-løsning og ekstrahert med AcOEt. Ekstrakten ble konsentrert og renset ved PTLC (Si02, AcOEt/MeOH =4:1) for å gi 4-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl )glysyl}aminometyl]-1-(benz[d]oksazol-5-yl)piperidin
(forbindelse nr. 2188) (1,6 mg, 5 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (94 %); ESI/MS m/e 490,3 <M<+> + H, C2 4H2 6F3N5O3) .
Eksempel 1881
Fremstillin<g> av 4- rfN- f2- amino- 4. 5- difluorbenzoyl) glysyl)-aminometyl1- 1-( 2- okso- 2. 3- dihydro- l, 3- benzoksazol- 5- yl)-piperidin f forbindelse nr. 2190)
Til en blanding av l-(3-amino-4-hydroksybenzyl)-4-[{N-(2-(tert.-butoksykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)-glysyl}aminomety 1 ]piperidin (22 mg, 0,040 mmol), NaHCC-3
(0,040 mmol), vann (0,7 ml) og metanol (1,5 ml) ble det tilsatt fenylklorformiat (0,046 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. En 1 N NaOH-løsning (0,040 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1,5 time. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og inndampet. Resten ble oppløst i metanol, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (5 ml x 2). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert.
Til det resulterende materialet ble det tilsatt 1 M klortrimetylsilan og 1 M fenol i diklormetan (2 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og inndampet. Resten ble oppløst i metanol, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (5 ml x 2). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert. Preparativ TLC (Si02, AcOEt/MeOH = 5:2) ga 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl )glysyl}aminometyl]-1-(2-okso-2,3-dihydro-l,3-benzoksazol-5-yl)piperidin (forbindelse nr. 2190) (4,1 mg, 22 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (100 %); ESI/MS m/e 474,2 (M<+> + H, C23H2 5F2N504) •
Eksempler 1882- 1884
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 1881 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter (fenylklor-tioformiat ble anvendt istedenfor fenylklorformiat for fremstilling av forbindelser 2192 og 2193). ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 47.
Referanseeksempel 36
Fremstillin<g> av 4- rfN- f1- f9- fluorenylmetoksykarbonyl) piperidin- 4- ylmetyl) karbamoylmetyl} aminometyl1- 3- metoksvfenyloksv-metylpolystyren
Til en oppløsning av l-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-4-(glysylaminometyl)piperidinhydroklorid (10 mmol) i DMF
(65 ml) ble det tilsatt eddiksyre (0,3 ml), natriumtriacetoksyborhydrid (1,92 g) og 4-formyl-3-(metoksyfenyloksymetyl)-polystyren (1 mmol/g, 200 g). Blandingen ble omrørt i 2 timer og filtrert. Resinet ble vasket med MeOH, DMF, CH2CI2 og metanol, og tørket for gi det ønskede materialet.
Eksempler 1885- 2000
Generell prosedyre for fast fase- syntese av 4- aminometvl-piperidiner
Til en blanding av den tilsvarende syre (1,6 mmol),
HBTU (1,6 mmol) og DMF (6 ml) ble det tilsatt diisopropyletylamin (3,6 mmol), og blandingen ble omrørt i 2 minutter. 4-[{N-(l-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetyl)karbamoyl-metyl}aminometyl]-3-metoksyfenyloksymetylpolystyren (0,4 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time og filtrert. Resinet ble vasket med DMF og CH2Cl2 og tørket.
En blanding av det resulterende resin, piperidin (3,2 ml) og DMF (12,8 ml) ble omrørt i 10 minutter og filtrert. Resinet ble vasket med DMF og CH2CI2 og tørket.
Til det tørre resin (0,05 mmol) ble det tilsatt en blanding av NaBH(0Ac)3 (0,25 mmol), AcOH (0,025 ml) og DMF
(1 ml). Det tilsvarende aldehyd (2,5 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer, deretter filtrert og vasket
med CH3OH, 10 % diisopropyletylamin i DMF, DMF, CH2C12 og CH3OH. En blanding av resinet, vann (0,050 ml) og trifluor-eddiksyre (0,95 ml) ble omrørt i 1 time og filtrert. Resinet ble vasket med CH2C12 og CH3OH. Filtratet og vaskeløsningene ble kombinert og konsentrert. Råmaterialet ble applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (15 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert. Preparativ TLC eller HPLC, hvis nødvendig, ga det ønskede materialet. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 48.
Eksempel 2001
Fremstilling av l-( 3- karbamovlbenzvl)- 4- rfN-( 3-( trifluor-mety 1lbenzoyl) glvsvi>aminometyl1piperidin ( forbindelse nr. 924)
EDCI (10,7 mg), 1-hydroksybenzotriazolhydrat
(7,5 mg), Et3N (15,4 mg), 0,5 M NH3 i dioksan (0,1 ml,
0,05 mmol) og DMF (0,5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 1-(3-karboksybenzyl)-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glysyl}-aminometyl]piperidin (19,4 mg, 0,041 mmol) i CHC13 (2,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 20 timer, vasket med 2 N vandig NaOH (2 x 2 ml) og saltvann (1 ml). Etter filtrering gjennom et PTFE-membranfilter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å gi l-(3-karbamoylbenzyl)-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin (forbindelse nr. 924) som et blekgult, fast stoff (17,9 mg, 92 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (89 %); ESI/MS m/e 447,3 (M<+> + H, <C>24<H>27F3<N>403).
Eksempel 2002
Fremstillin<g> av 1- f4- karbamoylbenzyl)- 4- rfN-( 3- ftrifluormetyl lbenzoyl) glysvi) aminometylIpiperidin ( forbindelse nr. 925)
Forbindelse nr. 925 ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 2021 ved anvendelse av den tilsvarende reaktant: 14,2 mg, 72 %. Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (86 %); ESI/MS m/e 447 <M<+> + H, C2 4H2 7F3N403) .
Eksempel 2003
Fremstilling av 1- f4- aminobenzyl)- 4- ffN-( 3-( trifluormetvl)-benzoyl) glvsvi) aminometylIpiperidin ( forbindelse nr. 516)
En oppløsning av l-(4-nitrobenzyl)-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin (22,4 mg,
0,047 mmol) i EtOH (3 ml) ble hydrogenert ved 1 atmosfære i
1 time i nærvær av 5 % palladium på aktivt karbon (10 mg) ved 25 °C. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og vasket med EtOH (5 ml). Det kombinerte filtrat ble inndampet for å gi 1-(4-aminobenzyl)-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glysyl}-aminometylJpiperidin (forbindelse nr. 516) som et blekgult, fast stoff. Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (99 %); ESI/MS m/e 449,1 (M<+> + H, C23H2 7F3N4O2) -
Eksempler 2004 oa 2005
Forbindelser nr. 517 og 518 ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 2003 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 49.
Eksempel 2006
Fremstillin<g> av 1- f4-( benzoylamino) benzyl)- 4- ffN-( 3- ftrifluormetyl lbenzoyl) glysyllaminometylIpiperidin ( forbindelse nr. 519)
EDCI (4,7 mg), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (3,3 mg), Et3N (2,5 mg) og benzosyre (3,0 mg) ble tilsatt til en opp-løsning av l-{4-aminobenzyl)-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)-glysyl}aminometyl]piperidin (10,1 mg, 0,023 mmol) i CH2C12 (2,5 ml). Reaks jonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 16 timer, vasket med 2 N vandig NaOH (2 x 2 ml) og saltvann (1 ml). Etter filtrering gjennom et PTFE-membranfilter ble løsnings-midlet fjernet under redusert trykk for å gi en gul olje, som ble renset ved preparativ TLC (Si20, 10 % CH30H-CH2C12) for å gi l-{4-(benzoylamino)benzyl}-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl ) glysyl }aminometyl ] piperidin (forbindelse nr. 519) som en fargeløs olje (4,6 mg, 36 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (99 %); ESI/MS m/e 545 (M<+> + H, C29H35F3N4O3) .
Eksempel 2007
Fremstillin<g> av 1- f4-( piperidinkarbonvl) benzyl>- 4- rfN-( 3-( trifluormetyllbenzoyl) glysyl>aminometylIpiperidin f forbindelse nr. 1572)
Piperidin (0,048 mmol), diisopropylkarbodiimid
(0,45 mmol) i DMF (0,15 ml), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (0,45 mmol) i DMF (0,15 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 1-< 4-karboksybenzy1)-4-[{N-(3-(trifluormety1)benzoyl)glysyl)-aminometylIpiperidin (0,040 mmol) i DMF (1,0 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer, applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CHCI3/CH3OH 1:1
(5 ml) og CH3OH (5 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert for å gi l-{4-(piperi-dinkarbonyl)benzyl}-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glysyl}-aminometyl]piperidin (forbindelse nr. 1572) (14,3 mg, 66 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (99 %); ESI/MS m/e 545 (M<+> + H, <C>29<H>35F3<N>403).
Eksempler 2008- 2015
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 2007 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 50.
Eksempel 2016
Fremstilling av 1- f4- fklorformylIbenzvl1- 4- rfN- f3- ftrifluormetyl ) benzovl) givsvi} aminometyl1piperidin
En blanding av l-(4-karboksybenzyl)-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glysyl}aminometylIpiperidin (240 mg) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, og overskudd av tionyl-klorid ble fjernet under redusert trykk for å gi det ønskede l-[4-(klorformyl)benzyl]-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)-glysyl}aminometyl]piperidin. Syrekloridet ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 2017
Fremstillin<g> av l- f4- fN- f2- metoksyetylIkarbamoyl) benzyl]- 4-f fN-( 3- ftrifluormetyllbenzoylIglvsvl) aminometylIpiperidin
( forbindelse nr. 1612)
En blanding av 1-[4-(klorformyl)benzyl]-4-[{N-(3-(trifluormety1)benzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin (0,042 mmol), 2-metoksyetylamin (3,8 mg, 0,050 mmol), piperidinmetylpolystyren (46 mg) og diklormetan (1,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Vann (0,020 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Metanol (1 ml) tilsatt, og blandingen ble applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (10 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (5 ml) og konsentrert for å gi l-[4-{N-(2-metoksyetyl)karbamoyl}benzyl]-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin (forbindelse nr. 1612)
(26,7 mg, 100 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (92 %); ESI/MS m/e 535,2 (M<+> + H, C2 7H3 3F3N404) .
Eksempler 2018- 2020
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 2017 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. Preparativ TLC, hvis nødvendig, ga det ønskede materialet. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 51.
Eksempel 2021
Fremstilling av 4- TN- f5- brom- 2-( metylamino) benzoy1Iglysvil-aminometyl- l-( 4- klorbenzylIpiperidin f forbindelse nr. 1427)
En oppløsning av 4-{N-(2-amino-5-brombenzoyl)glysyl}-aminometyl-l-(4-klorbenzyl)piperidin (forbindelse nr. 1042)
(50 mg, 0,10 mmol) i trietylortoformiat (6,5 ml) ble omrørt ved 150 °C i 17 timer. Konsentrering ga et gult, fast stoff. Til en oppløsning av det gule, faste stoff i etanol (3 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (7,6 mg, 0,2 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Det resulterende hvite bunnfall ble oppløst i diklormetan, og løsningen ble vasket med 1 N vandig NaOH (2 ml). Det organiske lag ble separert, tørket over K2CO3, filtrert og inndampet. Kolonne-kromatograf! (Si02, 20 % MeOH/CHCl3) ga 4-[N-{5-brom-2-(metylamino)benzoyl}glysyl]aminomety1-1-(4-klorbenzyl)piperidin (forbindelse nr. 1427) (40 mg, 80 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (100 %); ESI/MS m/e 505 (C2 3H2 8BrClF6N402) .
Eksempel 2022
Fremstilling av 4- fN- f5- brom- 2-( dimetylamino) benzovl) glysvi1-aminometyl- 1- f4- klorbenzylIpiperidin ( forbindelse nr. 1428)
Natriumcyanoborhydrid (26 mg, 0,42 mmol) og eddiksyre (14 ul) ble tilsatt suksessivt til en blanding av 4-{N-(2-amino-5-brombenzoyl)glysyl}aminometyl-l-(4-klorbenzyl)piperidin (forbindelse nr. 1042) (67 mg, 0,14 mmol), 37 % forat-aldehydløsning i vann (0,112 ml, 1,4 mmol), acetonitril (2 ml) og metanol (1,5 ml). Etter at løsningen var omrørt ved 50 °C i 30 timer, ble 1 N vandig NaOH og diklormetan tilsatt. Det
vandige lag ble separert, og det organiske lag ble tørket over K2C03, filtrert og inndampet. Kolonnekromatografi (Si02, 20 %
MeOH/AcOEt) ga 4-[N-{5-brom-2-(dimetylamino)benzoyl}glysyl]-aminometyl-1-(4-klorbenzyl)piperidin (forbindelse nr. 1428)
(60 mg, 82 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (100 %); ESI/MS m/e 523 (C24H30BrClF6N4O2).
Eksempel 2023
Fremstilling av 4- ffN-( 5- brom- 2-( metvlsulfonylamino) benzovl)-qlysyl>aminometyll- 1- f4- klorbenzvlIpiperidin ( forbindelse nr. 1581)
En blanding av 4-[{N-(2-amino-5-brombenzoyl)glysyl}-aminometyl]-l-(4-klorbenzyl)piperidin (25 mg, 0,05 mmol), metansulfonylklorid (0,0045 ml), trietylamin (0,026 ml) og diklormetan (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved kolonnekromatografi (Si02), applisert på en "Varian" SAX-kolonne og vasket med CH3OH (5 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 0,1 N HC1 i CH3OH (5 ml) og konsentrert for å gi 4-[{N-(5-brom-2-(metylsulfonyl-amino)benzoyl)glysyl}aminometyl]-1-(4-klorbenzyl)piperidin (forbindelse nr. 1581) (5,4 mg, 19 %). ESI/MS m/e 573,0 (M<+> + H, C23H28BrClN404S).
Eksempel 2024
Fremstillin<g> av 4- ffN- f5- brom- 2-( bis( metvlsulfonyl) amino)-benzovl) glvsvl) aminometvl1- 1-( 4- klorbenzvlIpiperidin f forbindelse nr. 1582)
En blanding av l-(4-klorbenzyl)-4-[{N-(2-amino-5-brombenzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin (57 mg, 0,10 mmol), metansulfonylklorid (0,018 ml, 0,24 mmol), trietylamin (0,068 ml) og diklormetan (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Vandig 1 N NaOH-løsning (1 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (2 ml x 3). De kombinerte ekstrakter ble tørket over K2C03, filtrert og inndampet. Kolonnekromatografi (Si02) ga 4-[{N-(5-brom-2-(bis-(metylsulfonyl)amino)benzoyl)glysyl}aminometyl]-1-(4-klorbenzyl) piperidin (forbindelse nr. 1582) (40 mg, 62 %). ESI/MS m/e 651 (M<+> + H, C24H30BrClN406S2).
Eksempel 2025
Fremstilling av l- t4- klorbenzvl)- l- metvl- 4- rfN- f3-( trifluormetyl lbenzoyl) glysylIaminometylIpiperidinjodid fmetylammonium-jodidet av forbindelse nr. 4611
En oppløsning av 4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)-glysyl}aminometylJpiperidin (30 mg, 0,087 mmol) i CH3CN
(1,0 ml) og (piperidinmetyl)polystyren (80 mg, 2,7 mmol base/g resin) ble tilsatt til en oppløsning av 4-klorbenzylklorid (11,7 mg, 0,073 mmol) i CH3CN (1,0 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60 °C i 2 timer. Fenylisocyanat (10,4 mg,
0,087 mmol) ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblanding, og blandingen ble omrørt ved 25 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble applisert på en "Varian" SCX-kolonne og vasket med CH3OH (20 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH (6 ml) og konsentrert for å gi 1-(4-klorbenzyl)-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glysyl}aminometyl]piperidin som en fargeløs olje, som ble anvendt uten rensing. Jodmetan (28 mg, 0,20 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 1-(4-klorbenzyl)-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glysylJaminometyl]piperidin i CH3CN (2,0 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70 °C i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi 1-(4-klorbenzyl)-l-metyl-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)-glysyl}aminometyl]piperidinjodid som en blekgul olje (31,7 mg, 71 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (99 %); ESI/MS m/e 482,1 (M<+>, C24H28C1F3N302 ) .
Eksempel 2026
Fremstilling av 1- f4- klorbenzyl>- 4- rN- metvl- N- fN- f3-( trifluormetyl lbenzoyl1glvsvi1aminometylIpiperidin ( forbindelse nr. 5201
Formaldehyd (108 mg, 1,33 mmol, 37 vekt% løsning i H20) ble tilsatt til en oppløsning av 1-(4-klorbenzyl)-4-(aminometyl)piperidin (318 mg, 1,33 mmol) og NaBH3CN (668 mg) i 10 % CH3COOH/CH3OH (3 ml). Reaks jonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble applisert på en "DOVEX" 50Wx2-kolonne (10 ml) og vasket med CH3OH (100 ml). Produktet ble eluert ved anvendelse av 2 N NH3 i CH3OH
(100 ml) og konsentrert for å gi 173 mg av råproduktet l-(4-
klorbenzyl)-4-{(metylamino)metyl}piperidin som en fargeløs olje,'som ble anvendt uten rensing.
EDCI (85 mg), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (60 mg) ble tilsatt til en oppløsning av l-(4-klorbenzyl)-4-{(metylamino) metyl}piperidin (111 mg, 0,44 mmol) i CH2Cl2 (4 ml). Reaks jonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 1 time og deretter vasket med 2 N vandig NaOH (2 ml x 2) og saltvann (1 ml). Etter filtrering gjennom PTFE-membranfilter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å gi en gul olje, som ble renset ved preparativ TLC (Si02, 5 % CH30H/CH2C12) for å gi 1-(4-klorbenzyl)-4-[N-metyl-N-{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)-glysyl}aminometyl]piperidin (forbindelse nr. 520) som en blekgul olje (14,0 mg, 3,4 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS (99 %); ESI/MS m/e 482, 1 (M<+>, C2 4H2 7C1F3N302) .
Referanseeksempel 37
Fremstilling av 3- aminohomopiperidin
En oppløsning av DL-a-amino-e-kaprolaktam (2 g,
16 mmol) i THF (70 ml) ble behandlet med 1 M BH3-THF-løsning (80 ml) og tilbakeløpskokt i 3 timer. 2 N vandig HCl-løsning (50 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble tilbakeløps-kokt i ytterligere 1 time før den ble avkjølt til 25 °C. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk (pH 10) ved tilsetning av 4 N NaOH-løsning og ekstrahert med EtOAc (3 x 200 ml). De kombinerte organiske faser ble vasket med mettet, vandig NaHC03, tørket (MgS04) og konsentrert for å gi det ønskede materialet (990 mg, 54 %), som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Referanseeksempel 38
Fremstillin<g> av 3- amino- l-( 4- klorbenzyl) homopiperidin
En oppløsning av 3-aminohomopiperidin (1,71 g,
15 mmol) i CH3CN (45 ml) ble behandlet med p-klorbenzylklorid (463 mg, 2,9 mmol) og K2C03 (828 g, 6 mmol) og oppvarmet til 70 °C i 9 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25 °C og konsentrert for å gi en gul olje. Resten ble delt mellom H20 (5 ml) og EtOAc (50 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann
(20 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert. Den resulterende gule
olje ble renset ved kromatografi (Si02, 5-20 % CH30H-CH2C12-gradienteluering) for å gi det ønskede produkt som en gul olje (639 mg, 93 %).
Eksempel 2027
Fremstillin<g> av 1- f4- klorbenzyl)- 3- ff4- benzovlbutvrvl) amino}-homopiperidin ( forbindelse nr. 994)
En oppløsning av 3-amino-l-(4-klorbenzyl)homopiperidin (24 mg, 0,10 mmol) og 4-benzoylsmørsyre (1,2 ekv.) i CHCI3 (1 ml) ble behandlet med EDCI (23 mg), HOBt (16,2 mg) og Et3N (15,2 <p.>1) og omrørt ved 25 °C i 16 timer. Reaks jonsblandingen ble fortynnet med CH2C12 (0,5 ml), vasket med 2 N vandig NaOH-løsning (2 x 0,75 ml), tørket ved filtrering gjennom en PTFE-membran og konsentrert for å gi l-(4-klorbenzyl )-3-{ (4-benzoylbutyryl)amino}homopiperidin (forbindelse nr. 994) (43 mg, 99 %). Renheten ble bestemt ved RPLC/MS
(98 %); ES I/MS m/e 413 (M<+> + H, C24H29C1N202) .
Eksempler 2028- 2042
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert i overensstemmelse med metodene ifølge eksempel 2027 ved anvendelse av de tilsvarende reaktanter. Kromatografi (HPLC-C13), hvis nødvendig, ga det ønskede materialet som TFA-saltet. ESI/MS-data og utbytter er oppsummert i tabell 52.
Eksempel 2043
Måling av inhibering av MlP- la- bindino: til THP- l- celler ved hjelp av testforbindelser
Human monocyttisk leukemicellelinje THP-1 ble suspendert i analysebuffer (RPMI-1640 (Gibco-BRL Co.) inneholdende 0,1 % BSA og 25 mM HEPES justert til pH 7,4) for å gi en cellesuspensjon med en konsentrasjon på 1 x IO<7> celler/ml. Testforbindelsen ble fortynnet i analysebufferen og anvendt som testforbindelsesløsningen. Jodert humant MIP-la (DuPont NEN Co.) ble fortynnet i analysebuffer til 250 nCi/ml og anvendt som den merkede ligandløsning. På en 96-brønners filterplate (Millipore Co.) ble aliquoter på 25 ul test-forbindelsesløsning, 25 ul merket ligandløsning og 50 ul cellesuspensjon tilsatt til hver brønn i denne rekkefølgen, omrørt (totalt reaksjonsvolum 100 ul) og inkubert i 1 time ved 18 °C.
Etter reaksjonen ble reaksjonsløsningen filtrert, og filteret ble vasket to ganger med 200 ul kald PBS (200 ul kald PBS ble tilsatt og deretter filtrert). Filteret ble luft-tørket, og 25 ul scintillasjonsvæske ble tilsatt til hver brønn. Radioaktiviteten som ble tilbakeholdt av cellene på filteret, ble målt ved anvendelse av TopCount (Packard Instrument Co.).
For å beregne testforbindelsenes evne til å inhibere binding av humant MIP-la til THP-l-celler ble uspesifikk
binding, bestemt ved tilsetning av 100 ng umerket humant MIP-i la (Peprotech Co.) istedenfor testforbindelsen, subtrahert,
mens tellingene uten tilsatt testforbindelse ble tatt som 100 %.
(A, tellinger med testforbindelse tilsatt; B, tellinger med 100 ng umerket humant MIP-la tilsatt; C, tellinger med <125>I-merket humant MIP-la tilsatt).
Ved måling av inhibering av det sykliske aminderivat ifølge foreliggende oppfinnelse viste f.eks. de følgende forbindelser 20-50 %, 50-80 % og > 80 % inhibitorisk aktivitet i mengder på henholdsvis 2 uM eller 10 uM. Disse forbindelser er: 20-50 % inhibering ved 10 jiM: forbindelser nr. 29, 37, 41, 45, 46, 47, 50, 82, 85, 107, 120, 134, 214, 217, 218, 220, 222, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 233, 234, 236, 237, 238, 333, 334, 335, 336, 338, 340, 342, 347, 348, 349, 350, 352, 357, 359, 361, 366, 372, 374, 375, 376, 380, 382, 383, 385, 470, 471, 472, 473, 474, 483, 484, 488, 489, 491, 497, 499, 500, 502, 506, 508, 510, 514, 515, 518, 524,543, 553, 554, 555, 556, 563, 571, 575, 576, 578, 579, 580, 583, 586, 587, 588, 590, 591, 592, 595, 596, 598, 603, 610, 611, 612, 614, 624, 625, 626, 629, 635, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 646, 647, 648, 649, 652, 653, 658, 659, 660,665, 666, 669,671, 675, 677, 679, 681, 682, 684, 691, 695, 696, 700, 702, 704, 706, 711, 712, 714, 717, 721, 723, 724, 726, 727, 728, 729, 731, 737, 739, 740, 741, 742, 744, 746, 765, 767, 772, 773, 774, 775, 776, 780, 781, 785, 786, 787,788, 790, 791, 792, 793, 795, 796, 797, 798, 805, 806, 907, 810, 813, 820, 821, 822, 824, 825, 827, 829, 830, 833, 834, 837, 838, 844, 853, 855, 873, 877, 878,880, 882, 887, 888, 891, 894, 901, 903, 904, 905, 911, 929, 932, 933, 935, 938, 940, 948, 993, 996, 1006, 1018, 1026, 1028, 1035, 1048, 1053, 1054, 1055, 1056, 1068, 1070, 1071, 1072, 1073, 1075, 1076, 1081, 1763, 1764;
50-80 % inhibering ved 10 uM: forbindelser nr. 1, 2, 3, 4, 7, 13, 22, 23, 24, 25, 27, 31, 32, 38, 48, 83, 119, 121, 123, 131, 215, 216, 221, 235, 337, 351, 354, 358, 362, 363, 365, 367, 368, 369, 373, 378, 381, 384, 458, 459, 463, 465, 466, 467, 468, 478, 479, 480, 482, 485, 486, 487, 492, 493,
494, 495, 496, 498, 501, 503, 504, 507, 511, 512, 513, 520, 523, 527, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 558, 559, 560, 561, 562, 565, 567, 568, 569, 570, 572, 573, 574, 577, 581, 582, 594, 597, 599, 600, 602, 604, 606, 607, 608, 609, 613, 615, 616, 618, 619, 620, 621, 628, 630, 631, 632, 633, 634, 636, 637, 645, 651, 654, 655, 657, 661, 662, 664, 673, 674, 676, 678, 680, 683, 685, 687, 688, 689, 693, 703, 705, 707, 708, 709, 710, 713, 716, 718, 719, 720, 725, 730, 732, 733, 734, 735, 736, 749, 750, 751, 752, 753, 754, 756, 758, 760, 762, 763, 764, 766, 768, 769, 770, 771, 777, 778, 779, 784, 794, 799, 800, 802, 804, 808, 809, 811, 812, 815, 816, 819, 828, 831, 832, 835, 836, 839, 840, 845, 846, 847, 848, 850, 851, 854, 857, 858, 859, 860, 861, 862, 863, 865, 866, 867, 868, 872, 874, 876, 886, 899, 910, 942, 998, 1004, 1005, 1007, 1013, 1015, 1016, 1017, 1019, 1020, 1021, 1022, 1024, 1030, 1037, 1042, 1043, 1044, 1045, 1046, 1047, 1049, 1050, 1052, 1059, 1060, 1061, 1067, 1069, 1074, 1078, 1079, 1080, 1766;
> 80 % inhibering ved 10 uM: forbindelser nr. 461, 464, 469, 481, 490, 505, 509, 521, 526, 528, 544, 564, 566, 601, 605, 617, 622, 623, 627, 650, 656, 663, 668, 672, 686, 690, 692, 694, 715, 743, 747, 748, 755, 757, 759, 761, 782, 783, 803, 814, 817, 818, 826, 849, 856, 864, 869, 870, 871, 999, 1000, 1001, 1002, 1003, 1008, 1009, 1010, 1011, 1012, 1023, 1029, 1031, 1032, 1033, 1034, 1036, 1038, 1039, 1040, 1041, 1051, 1057, 1058, 1062, 1063, 1064, 1065, 1066, 1082, 1083;
50-80 % inhibering ved 2 uM: forbindelser nr. 1042, 1043, 1244, 1245, 1416, 1435, 1436, 1438, 1441, 1480, 1570, 1583, 1584, 1589, 1590, 1594, 1595, 1601, 1660, 1672, 1687, 1724, 1779, 1780, 1787, 1795, 1796, 1798, 1799, 1802, 1893, 1894, 1898, 1900, 1915, 1919, 1920, 2092, 2096, 2098, 2100;
50-80 % inhibering ved 2 uM: forbindelser nr. 1190, 1414, 1600, 2091, 2094, 2095;
> 80 % inhibering ved 2 uM: forbindelser nr. 2093, 2097, 2099, 2103, 2104.
Eksempel 2044
Måling av inhibering av MCP- l- bindinq til THP- l- celler
1 • Konstruksjon av rekombinant baaculovirus inneholdende det humane MCP- 1- gen
Basert på den tidligere publiserte humane MCP-1-gensekvens (f.eks. T. Yoshimura et al., FEBS Lett., 1989, 244, 487-4934) ble to syntetiske DNA-primere (5'-CACTCTAGACTCCAGC-ATGA-3<1> og 5'—TAGCTGCAGATTCTTGGGTTG-3') flankert av restrik-sjonsenzymseter, anvendt for å amplifisere et DNA-fragment fra cDNA avledet fra humane endotelceller (innkjøpt fra Kurabow Co.); det amplifiserte fragment ble spaltet med restriksjons-enzymene (PstI og Xbal), ligert inn i en overføringsvektor pVL1393 (Invitrogen Co.), og den resulterende vektor ble transfektert sammen med infeksiøst baculovirus i Sf-9-insekt-celler, og supernatanten ble plakkanalysert for å gi human MCP-l-genbaculovirusrekombinant.
2. Syntese av 125I- merket humant MCP- 1 uttrykt i baculovirus
Ved anvendelse av metoden ifølge K. Ishii et al.
(Biochem Biophys Research Communications, 1995, 206, 955-961)
ble 5 x IO<6> Sf-6-insektceller infisert med 5 x IO<7> PFU (plakk-dannende enheter) av det ovenfor angitte humane MCP-1-rekombi-nante baculovirus og dyrket i 7 dager i Ex-Cell 401-medium. Kultursupernatanten ble affinitetsrenset ved anvendelse av en heparin-Sepharose-kolonne (Pharmacia Co.) og ble deretter ytterligere renset ved anvendelse av reversfase-HPLC (Vydac ci8-kolonne) for å fremstille renset humant MCP-1. Det rensede humane MCP-1 ble proteinmerket av Amersham Co. ved anvendelse av Bolton Hunter-metoden for å gi <125>I-merket baculovirusuttrykt humant MCP-1 (spesifikk aktivitet 2000 Ci/mmol).
3-1. Måling av inhibering av binding av 125I- merket baculovirusuttrvkt humant MCP- 1 til THP- l- celler
( metode 1)
Human monocyttisk leukemicellelinje THP-1 ble suspendert i analysebuffer (RPMI-1640 (Gibco-BRL Co.) inneholdende 0,1 % BSA og 25 mM HEPES justert til pH 7,4) for å gi en cellesuspensjon med en konsentrasjon på 1 x IO<7> celler/ml. Testforbindelsen ble fortynnet i analysebufferen og anvendt som testforbindelsesløsningen. <125>I-merket humant MCP-1, beskrevet ovenfor, ble fortynnet i analysebuffer til 1 mCi/ml og anvendt som den merkede ligandløsning. På en 96-brønners filterplate (Millipore Co.) ble aliquoter på 25 fil test-forbindelsesløsning, 25 ul merket ligandløsning og 50 ul cellesuspensjon tilsatt til hver brønn i denne rekkefølgen, omrørt (totalt reaksjonsvolum 100 ul) og inkubert i 1 time ved 18 °C.
Etter reaksjonen ble reaksjonsløsningen filtrert, og filteret ble vasket to ganger med 200 ul kald PBS (200 ul kald PBS ble tilsatt og deretter filtrert). Filteret ble luft-tørket, og 25 ul scintillasjonsvæske ble tilsatt til hver brønn. Radioaktiviteten som ble tilbakeholdt av cellene på filteret, ble målt ved anvendelse av TopCount (Packard Instrument Co.).
For å beregne testforbindelsenes evne til å inhibere binding av humant MCP-1 til THP-l-celler ble uspesifikk binding, bestemt ved tilsetning av 100 ng umerket humant MCP-1 istedenfor testforbindelsen, subtrahert, mens tellingene uten tilsatt testforbindelse ble tatt som 100 %.
(A, tellinger med testforbindelse tilsatt; B, tellinger med 100 ng umerket humant MCP-1 tilsatt; C, tellinger med <1>25I-merket humant MCP-1 tilsatt).
Ved måling av inhibering av det sykliske aminderivat ifølge foreliggende oppfinnelse viste f.eks. de følgende forbindelser 20-50 %, 50-80 % og > 80 % inhibitorisk aktivitet ved henholdsvis 1 uM, 10 uM eller 100 uM. Disse forbindelser er: 20-50 % inhibering ved 100 uM: forbindelser nr. 3, 6, 11, 15, 16, 19, 28, 44, 88, 92, 94, 104, 111, 112, 124, 125, 133, 219, 220, 224, 228, 236, 338, 343, 346, 347, 348, 349, 362, 363, 367, 368, 371, 373, 381, 618, 847, 849, 850, 866, 867, 869, 870, 871, 872, 873;
50-80 % inhibering ved 100 uM: forbindelser nr. 1, 8, 10, 12, 18, 21, 26, 30, 33, 35, 39, 84, 89, 90, 91, 96, 97,
98, 99, 100, 101, 103, 106, 108, 109, 110, 116, 122, 126, 216, 218, 221, 225, 226, 231, 330, 332, 333, 334, 337, 341, 342, 350, 352, 354, 356, 359, 360, 361, 364, 366, 374, 375, 379, 382, 462, 463, 464, 557, 686, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 846, 848, 862, 863, 864, 865, 868;
> 80 % inhibering ved 100 uM: forbindelser nr. 2, 4,■ 5, 7, 13, 14, 17, 20, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 34, 36, 38, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 83, 85, 86, 95, 102, 105, 107, 113, 114, 115, 119, 120, 121, 123, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 134, 214, 215, 217, 227, 237, 238, 331, 335, 336, 339, 340, 345, 351, 355, 357, 358, 383, 458, 459, 460, 466, 558, 851, 852, 861, 874;
20-50 % inhibering ved 10 uM: forbindelser nr. 12, 18, 30, 34, 40, 42, 43, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 59, 60, 64, 66, 75, 76, 77, 78, 79, 82, 89, 90, 97, 98, 102, 103, 116, 127, 128, 129, 130, 132, 135, 136, 140, 141, 144, 156, 157, 159, 160, 161, 162, 163, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 178, 179, 190, 191, 192, 195, 197, 200, 202, 203, 204, 205, 208, 233, 234, 235, 239, 240, 241, 242, 243, 245, 247, 249, 250, 255, 263, 264, 269, 274, 278, 279, 282, 306, 316, 317, 323, 324, 380, 404, 409, 433, 446, 448, 449, 451, 470, 471, 473, 476, 479, 486, 488, 489, 497, 498, 499, 501, 504, 507, 508, 509, 510, 512, 514, 516, 519, 527, 530, 532, 542, 545, 560, 563, 564, 565, 566, 568, 569, 572, 573, 574, 575, 578, 583, 584, 586, 587, 589, 590, 599, 600, 601, 603, 606, 612, 613, 620, 621, 622, 624, 625, 627, 629, 630, 632, 634, 636, 637, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 658, 678, 682, 687, 692, 694, 764, 775, 856, 857, 860, 881, 882, 883, 884, 890, 892, 899, 900, 903, 905, 907, 908, 911, 912, 916, 917, 921, 922, 923, 925, 927, 931, 932, 935, 939, 940, 968, 986, 1039, 1041, 1045, 1047, 1062, 1063, 1083;
50-80 % inhibering ved 10 uM: forbindelser nr. 7, 32, 36, 61, 62, 63, 65, 67, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 81, 91, 105, 114, 121, 123, 134, 137, 138, 139, 146, 147, 148, 149, 151, 154, 165, 177, 232, 244, 248, 251, 252, 253, 256, 259, 261, 266, 267, 276, 286, 292, 293, 295, 301, 305, 307, 310, 314, 315, 320, 322, 328, 434, 435, 436, 437, 439, 440, 443, 447, 450, 452, 453, 454, 455, 456, 468, 469, 472, 474, 475, 477,
478, 480, 481, 482, 483, 485, 490, 493, 494, 500, 505, 511, 517, 520, 529, 534, 540, 543, 544, 548, 555, 556, 561, 562, 570, 576, 579, 611, 617, 853, 854, 855, 858, 859, 875, 877, 879, 880, 885, 886, 887, 888, 891, 894, 895, 904, 906, 909, 910, 913, 914, 918, 928, 930, 933, 937, 938, 945, 970, 1040, 1044, 1046;
>80 % inhibering ved 10 uM: forbindelser nr. 31, 45, 46, 48, 58, 68, 80, 83, 113, 115, 142, 143, 145, 150, 152,
265, 268, 272, 275, 283, 285, 287, 288, 290, 291, 294, 296, 297, 302, 308, 309, 313, 321, 325, 326, 358, 438, 441, 442, 444, 445, 457, 466, 467, 484, 487, 491, 492, 495, 496, 503, 518, 537, 538, 547, 554, 876, 878, 919, 929, 943;
20-50 % inhibering ved 1 uM: forbindelser nr. 1118, 1121, 1136, 1143, 1146, 1158, 1159, 1167, 1170, 1359, 1361, 1362, 1363;
50-80 % inhibering ved 1 uM: forbindelser nr. 1133, 1134, 1137, 1141, 1156, 1161, 1162, 1163, 1164, 1166;
>80 % inhibering ved 1 uM: forbindelse nr. 1147.
3-2. Måling av inhibering av binding av 12 51- merket baculovirusuttrykt humant MCP- 1 til THP- l- celler
( metode 2)
Human monocyttisk leukemicellelinje THP-1 ble suspendert i analysebuffer (50 mM HEPES, pH 7,4, 1,0 mM CaCl2, 5,0 mM MgCl2/ 0,5 % BSA) for å gi en cellesuspensjon med en konsentrasjon på 1 x IO<7> celler/ml. Testforbindelsen ble fortynnet i analysebufferen og anvendt som testforbindelses-løsningen. <125>I-merket humant MCP-1, beskrevet ovenfor, ble fortynnet i analysebuffer til 1 mCi/ml og anvendt som den merkede ligandløsning. På en 96-brønners filterplate (Millipore Co.) ble aliquoter på 25 ul testforbindelsesløsning, 25 ul merket ligandløsning og 50 ul cellesuspensjon tilsatt til hver brønn i denne rekkefølgen, omrørt (totalt reaksjonsvolum
100 ul) og inkubert i 1 time ved 18 °C.
Etter reaksjonen ble reaksjonsløsningen filtrert, og filteret ble vasket to ganger med 200 ul kald PBS (200 ul kald PBS ble tilsatt og deretter filtrert). Filteret ble luft-tørket, og 25 ul scintillasjonsvæske ble tilsatt til hver brønn. Radioaktiviteten som ble tilbakeholdt av cellene på filteret, ble målt ved anvendelse av TopCount (Packard Instrument Co.).
For å beregne testforbindeIsens evne til å inhibere binding av humant MCP-1 til THP-l-celler ble uspesifikk binding, bestemt ved tilsetning av 100 ng umerket humant MCP-1 istedenfor testforbindelsen, subtrahert, mens tellingene uten tilsatt testforbindelse ble tatt som 100 %.
(A, tellinger med testforbindelse tilsatt; B, tellinger med 100 ng umerket humant MCP-1 tilsatt; C, tellinger med 125I-merket humant MCP-1 tilsatt).
Når inhibering med det sykliske aminderivat ifølge foreliggende oppfinnelse ble målt, viste f.eks. de følgende forbindelser 20-50 %, 50-80 % og > 80 % inhibitorisk aktivitet ved henholdsvis 0,2 uM, 1 uM eller 10 uM. Disse forbindelser er: 20-50 % inhibering ved 10 uM: forbindelse nr. 1560. 50-80 % inhibering ved 10 uM: forbindelse nr. 1550.
>80 % inhibering ved 10 uM: forbindelser nr. 541, 1042, 1043, 1559;
20-50 % inhibering ved 1 uM: forbindelser nr. 1098, 1100, 1101, 1104, 1105, 1109, 1110, 1116, 1174, 1175, 1176, 1178, 1187, 1188, 1189, 1197, 1198, 1199, 1200, 1201, 1202, 1209, 1210, 1211, 1212, 1222, 1225, 1229, 1230, 1237, 1238, 1243, 1250, 1259, 1261, 1265, 1266, 1272, 1277, 1282, 1294, 1299, 1302, 1307, 1315, 1318, 1319, 1320, 1329, 1330, 1335, 1336, 1337, 1343, 1344, 1353, 1355, 1356, 1357, 1358, 1368, 1372, 1385, 1386, 1392, 1400, 1413, 1422, 1423, 1425, 1426, 1429, 1430, 1432, 1437, 1440, 1445, 1446, 1447, 1448, 1450, 1452, 1453, 1455, 1458, 1459, 1461, 1463, 1464, 1466, 1468, 1469, 1470, 1471, 1474, 1479, 1482, 1485, 1507, 1508, 1510, 1511, 1512, 1513, 1514", 1515, 1516, 1518, 1519, 1521, 1522, 1524, 1535, 1538, 1540, 1542, 1544, 1571, 1573, 1574, 1575, 1576, 1577, 1578, 1579, 1580, 1581, 1582, 1585, 1587, 1598, 1602, 1603, 1604, 1609, 1611, 1612, 1613, 1614, 1615, 1616, 1617, 1618, 1622, 1627, 1630, 1643, 1646, 1662, 1669, 1716, 1717, 1723, 1728, 1731, 1733, 1736, 1739, 1740, 1747, 1750,
1755, 1757, 1758, 1759, 1760, 1761, 1762, 1769, 1770, 1771, 1772, 1773, 1774, 1777, 1783, 1784, 1785, 1791, 1793, 1904, 1911, 1917, 2057, 2061, 2063, 2064, 2065, 2066, 2067, 2068, 2069, 2071, 2072, 2073, 2074, 2075, 2076, 2080, 2081, 2082, 2110, 2112, 2123, 2130, 2131, 2139;
50-80 % inhibering ved 1 uM: forbindelser nr. 37, 298, 318, 1084, 1091, 1103, 1106, 1108, 1111, 1113, 1114,
1115, 1138, 1142, 1165, 1179, 1190, 1192, 1193, 1195, 1196, 1204, 1205, 1206, 1207, 1208, 1245, 1246, 1255, 1257, 1258, 1262, 1263, 1293, 1300, 1342, 1351, 1352, 1354, 1370, 1371, 1373, 1375, 1377, 1378, 1380, 1381, 1383, 1384, 1391, 1411, 1412, 1414, 1417, 1418, 1419, 1421, 1424, 1431, 1436, 1439, 1449, 1454, 1456, 1457, 1460, 1462, 1472, 1473, 1487, 1502, 1504, 1506, 1517, 1525, 1526, 1527, 1529, 1530, 1531, 1532, 1533, 1534, 1536, 1537, 1539, 1541, 1545, 1593, 1600, 1601, 1606, 1608, 1619, 1620, 1621, 1623, 1624, 1625, 1626, 1628, 1629, 1645, 1650, 1654, 1658, 1663, 1664, 1665, 1670, 1671, 1672, 1673, 1675, 1678, 1679, 1681, 1684, 1687, 1688, 1689, 1690, 1711, 1712, 1714, 1718, 1722, 1725, 1726, 1727, 1729, 1730, 1732, 1734, 1735, 1737, 1741, 1742, 1743, 1744, 1745, 1746, 1748, 1751, 1753, 1754, 1756, 1779, 1781, 1782, 1786, 1788, 1789, 1790, 1792, 1795, 1797, 1798, 1800, 1801, 1804, 1848, 1862, 1883, 1885, 1886, 1887, 1889, 1893, 1894, 1903, 1905, 1910, 1912, 1913, 1914, 1918, 1922, 1976, 1985, 2027, 2035, 2062, 2083, 2084, 2088, 2089, 2090, 2111, 2124, 2125, 2126, 2135;
>80 % inhibering ved 1 uM: forbindelser nr. 299, 311, 312, 329, 1042, 1043, 1085, 1119, 1191, 1203, 1220, 1228,
1236, 1244, 1256, 1288, 1295, 1308, 1310, 1376, 1382, 1393, 1395, 1415, 1416, 1420, 1435, 1438, 1441, 1480, 1481, 1570, 1583, 1584, 1589, 1590, 1594, 1595, 1607, 1634, 1660, 1661, 1666, 1668, 1695, 1696, 1697, 1698, 1699, 1701, 1702, 1703, 1704, 1705, 1706, 1707, 1708, 1709, 1713, 1724, 1749, 1752, 1775, 1776, 1778, 1780, 1787,-1794, 1796, 1799, 1802, 1803, 1841, 1869, 1870, 1871, 1872, 1876, 1877, 1892, 1896, 1897, 1898, 1899, 1900, 1901, 1902, 1906, 1907, 1908, 1909, 1915, 1916, 1919, 1920, 1921, 2085, 2086, 2087, 2113, 2114, 2118, 2119, 2120, 2121, 2122, 2127, 2128, 2129, 2132, 2133, 2136, 2137, 2138, 2159, 2161, 2162, 2187, 2189, 2193;
20-50 % inhibering ved 0,2 uM: forbindelser nr. 1680, 1682, 1686, 1691, 1694, 1700, 1805, 1810, 1811, 1812, 1813, 1815, 1816, 1817, 1818, 1919, 1820, 1824, 1825, 1826, 1827, 1828, 1832, 1833, 1834, 1835, 1836, 1839, 1840, 1842, 1843, 1851, 1852, 1853, 1854, 1855, 1856, 1858, 1859, 1860, 1863, 1864, 1865, 1866, 1868, 1874, 1878, 1879, 1880, 1888, 1890, 1891, 1895, 1926, 1927, 1928, 1929, 1930, 1934, 1935, 1937, 1945, 1946, 1951, 1952, 1953, 1954, 1959, 1960, 1961, 1962, 1966, 1969, 1970, 1971, 1972, 1973, 1977, 1978, 1979, 1980, 1981, 1985, 2014, 2027, 2028, 2033, 2035, 2039, 2040, 2041, 2042, 2044, 2045, 2046;
50-80 % inhibering ved 0,2 uM: forbindelser nr. 1677, 1678, 1679, 1681, 1687, 1688, 1689, 1690, 1695, 1697, 1808, 1809, 1841, 1848, 1861, 1862, 1869, 1870, 1871, 1872, 1873, 1876, 1877, 1883, 1884, 1885, 1886, 1887, 1889, 1893, 1894, 1976;
>80 % inhibering ved 0,2 uM: forbindelser nr. 1696, 1892.
Eksempel 2045
Måling av inhibering av binding av 125I- merket humant MCP- 1 til celler som uttrykker MCP- l- reseptoren
1. Avledning av celler som uttrykker MCP- l- reseptoren
cDNA-fragment inneholdende MCP-l-reseptoren rapportert av S. Yamagami et al., Biochemical Biophysical Research Communications 1994, 202, 1156-1162) ble klonet i ekspresjons-plasmidet pCEP4 (Invitrogen Co.) ved Notl-setet, og det opp-nådde plasmid ble transfektert i den humane nyreepitelcelle-linje 293-EBNA ved anvendelse av Lipofectamin-reagenset (Gibco-BRL Co.). Cellene ble dyrket i nærvær av det selektive middel (Hygromycin), og det ble oppnådd en stabilt uttrykkende transfektantlinje. Ekspresjonen av reseptoren ble bekreftet ved binding av <125>l-merket humant MCP-1.
2. Måling av inhiberin<g> av binding av 125I- merket baculovirusuttrykt humant MCP- 1 til cellene som uttrykker MCP- l- reseptoren
De MCP-l-reseptoruttrykkende celler på vevskultur-skåler ble avskrapet ved anvendelse av en celleskrape og suspendert i analysebuffer (D-MEM (Gibco-BRL Co.) inneholdende 0,1 % BSA og 25 mM HEPES justert til pH 7,4), for å gi en cellesuspensjon med en konsentrasjon på 6 x IO<6> celler/ml. Testforbindelsen ble fortynnet i analysebufferen. Resten av prosedyren var som beskrevet i eksempel 2044.
Når inhiberingen av noen typiske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble målt, var de inhibitoriske akti-viteter vesentlig de samme som dem beskrevet i eksempel 2044.
Eksempel 2046
Måling av inhibering av cellekjemotaksis
For å bestemme inhiberingen av cellekjemotaksis med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble cellekjemotaksis forårsaket av monocyttkjemotaktisk faktor MCP-1 målt ved anvendelse av den humane monocyttiske leukemicellelinje THP-1 som den kjemotaktiske celle, i overensstemmelse med metoden ifølge Fall et al. (J. Immunol. Methods, 190, 33, 239-247). 2 x IO<6> celler/ml av THP-l-celler (suspendert i RPMI-1640 (Flow Laboratories Co.) + 10 % FCS) ble plassert i det øvre kammer (200 ul) på et 96-brønners mikrokjemotaksiskammer (Neuroprobe, registrert varemerke), og humant rekombinant MCP-1 i en samme løsning (Peprotech Co.) ved en sluttkonsentrasjon på 20 ng/ml ble plassert i det nedre kammer med et polykarbo-natfilter (PVP-fritt, Neuroprobe; registrert varemerke) plassert mellom de to kamre. Disse ble inkubert ved 37 °C i 2 timer i 5 % C02.
Filteret ble fjernet, og cellene som hadde migrert til undersiden av filteret, ble fiksert, farget ved anvendelse av Diff Quick (Kokusai Shiyaku Co.) og deretter kvantifisert ved anvendelse av en plateleser (Molecular Device Co.) ved en bølgelengde på 550 nm, for å bestemme indeksen for cellemigrasjon som et gjennomsnitt av tre brønner. Testforbindelser ble dessuten plassert i det øvre og nedre kammer sammen med henholdsvis THP-1 og MCP-1, og inhiberingen av cellemigrasjon
(inhibering IC50 (MM)) ble bestemt. Inhibering ble bestemt som {(cellemigrasjonsindusert MCP-1 uten testforbindelse i det øvre og nedre kammer) - (cellemigrasjon uten noe tilsatt MCP-1 i det nedre kammer) = 100 %}, og konsentrasjonen av testforbindelsen som ga 50 % inhibering, ble betegnet ICsq*
Når inhibering med det sykliske aminderivat ifølge foreliggende oppfinnelse ble målt, var f.eks. konsentrasjonen ved 50 % inhibering (IC5q) for de følgende forbindelser IC50 < 0,1 uM.
IC50 < 0,1 uM: forbindelser nr. 4, 37, 298, 299, 311, 312, 318, 329, 461, 886, 909, 1042, 1043, 1085, 1119, 1138, 1142, 1165, 1179, 1191, 1203, 1205, 1220, 1228, 1236, 1244, 1245, 1256, 1288, 1293, 1295, 1308, 1310, 1352, 1376, 1382, 1393, 1395, 1416, 1420, 1435, 1436, 1438, 1441, 1480, 1531, 1532, 1570, 1583, 1584, 1589, 1590, 1594, 1595, 1600, 1601, 1607, 1660, 1661, 1664, 1666, 1668, 1698, 1699, 1701, 1702, 1703, 1704, 1706, 1707, 1708, 1709, 1713, 1775, 1776, 1778, 1779, 1787, 1794, 1796, 1799, 1802, 1803, 1896, 1898, 1899, 1900, 1901, 1902, 1906, 1907, 1908, 1909, 1915, 1916, 1919, 1920, 1921, 2087, 2114, 2128, 2129, 2132, 2137, 2141, 2144, 2157, 2158, 2189.

Claims (54)

1. Sykliske aminderivater, karakterisert ved at de har den generelle formel (I): samt farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav og farmasøytisk aksepterbare Ci-C6-alkyladdisjonssalter derav, hvor R<1> er en fenylgruppe, en naftylgruppe, en C3-C8-sykloalkylgruppe eller en aromatisk, heterosyklisk gruppe utvalgt fra gruppen bestående av isoksazolyl, tienyl, pyridyl, furyl, tiazolyl, tiadiazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, kinolyl, oksadiazolyl, benzotienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, tienotienyl, imidazotiazolyl, benzoksazolyl, benzotiadiazolyl, benzoksadiazolyl eller indolyl; og fenylgruppen, naftylgruppen, C3-Ca-sykloalkylgruppen, eller den aromatiske, heterosykliske gruppe kan være substituert med én eller flere av et halogenatom, en hydroksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en karboksygruppe, en karbamoylgruppe, en Ci-C6-alkylgruppe, en C3-C8-sykloalkylgruppe, en C2-C6-alkenylgruppe, en Ci-C6-alkoksygruppe, en Ci-C6-alkyltiogruppe, en C3-C5-alkylengruppe, en C2-C4-alkylenoksygruppe, en Ci-C3-alkylendioksygruppe, en fenylgruppe, en fenoksygruppe, en fenyltiogruppe, en benzylgruppe, en benzyloksygruppe, en benzoylaminogruppe, en C2-C7-alkanoylgruppe, en Ca-C7-alkoksy-karbonylgruppe, en C2-C7-alkanoyloksygruppe, en C2-C7-alkanoyl-aminogruppe, en C2-C7-N-alkylkarbamoylgruppe, en C4-C9-N-syklo-al kyl karbamoylgruppe, en Ci -C6- alkyl sul f onylgruppe, en C3-C8-(alkoksykarbonyl)metylgruppe, en N-fenylkarbamoylgruppe, en piperidinkarbonylgruppe, en morfolinkarbonylgruppe, en 1-pyrrolidinylkarbonylgruppe, en divalent gruppe representert ved formel: di-Ci-Ce-alkylamino-Ci-Ce-alkoksy, hydroksy-Ci-C6-alkylaminokarbonyl, SCF3, -NH(C=0)0-, en divalent gruppe representert ved formel: -NH(C=S)0-, en aminogruppe, en mono (Ci-C6-al kyl) aminogruppe eller en di (Ci-C6-alkyl) aminogruppe, hvor substituenten for fenylgruppen, C3-Ca-sykloalkyl-gruppen og den aromatiske, heterosykliske gruppe eventuelt er substituert med én eller flere av et halogenatom, en hydroksygruppe, en aminogruppe, en trif luormety lgruppe, en Ci-C6-alkylgruppe eller en Ci-C6-alkoksygruppe; R2 er et hydrogenatom, en hydroksygruppe, en Cx-C6-alkylgruppe, en C2-C7-alkoksykarbonylgruppe eller en fenylgruppe, og når j =0, så er R<2> ikke en hydroksygruppe; j representerer et helt tall på 0-2; k representerer et helt tall på 0-2; m representerer et helt tall på 2-4; n representerer 0 eller 1; R<3> er et hydrogenatom eller en Ci-C6-alkylgruppe som eventuelt er substituert med én eller to fenylgrupper; R4 og R<5> er like eller forskjellige fra hverandre og er et hydrogenatom, en fenylgruppe eller en Ci-Cs-alkylgruppe, hvor Ci-C6-alkylgruppen eventuelt er substituert med én eller flere av et halogenatom, en hydroksygruppe, en karbamoylgruppe, en C3-CB-sykloalkylgruppe, en Ci-C6-alkoksygruppe, en Ci-Ce-alkyltiogruppe, en fenylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere av et halogenatom, en hydroksygruppe, en Ci-C6-alkylgruppe, en Ci-C6-alkoksygruppe eller en benzyloksygruppe, en fenoksygruppe, en benzyloksykarbonyl-gruppe, en C2-C7-alkanoylgruppe, en C2-C7-alkoksykarbonylgruppe, en C2-C7-alkanoyloksygruppe, en C2-C7-alkanoylaminogruppe, en C2-C7-N-alkylkarbamoylgruppe, en Ci-C6-alkyl sul f onylgruppe, en aminogruppe, en mono (Ci-C6-alkyl) aminogruppe, en di (Ci-Cs-alkyl)aminogruppe eller en aromatisk, heterosyklisk gruppe valgt blant tienyl, indolyl eller imidazolyl, eller R<4> og R<5 >danner sammen med karbonatomet de er bundet til, et 3-6-leddet, syklisk hydrokarbon; p representerer 0 eller 1; q representerer 0 eller 1; G er en gruppe representert ved -CO-, -S02-, -CO-O-, -NR<7>-CO-, -C0-NR<7->, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR<7->S02-, -S02-NR<7->, -NH-CO-O- eller -0-CO-NH-, hvor R<7> er et hydrogenatom eller en Ci-C6-alkylgruppe, eller R<7> danner sammen med R<5> en C2-C5-alkylengruppe; R<6> er en fenylgruppe, en naftylgruppe, en C3-C8-sykloalkylgruppe, en C3-C8-sykloalkenylgruppe, en benzylgruppe eller en aromatisk, heterosyklisk gruppe valgt blant pyridyl, tienyl, pyrrolyl, furyl, indolyl, benzotienyl, benzotriazolyl, pyrazolyl, benzoksadiazolyl, isoksazolyl, pyrazolotriazinyl, kinolyl eller tiazolyl, og fenylgruppen, naftylgruppen, C3-C8-sykloalkylgruppen, C3-C8-sykloalkenylgruppen, benzylgruppen, den aromatiske, heterosykliske gruppe kan være substituert med én eller flere av et halogenatom, en hydroksygruppe, en merkaptogruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en tiocyanatgruppe, en karboksygruppe, en karbamoylgruppe, en trifluormetylgruppe, en Ci-Ce-alkylgruppe, en C3-C6-sykloalkylgruppe, en C2-C6-alkenylgruppe, en Ci-C6-alkoksygruppe, en C3-C8-syklo-al kyl oksygruppe, en Ci-C6-alkyltiogruppe, en Ci-C3-alkylen-dioksygruppe, en fenylgruppe, en fenoksygruppe, en fenylamino-gruppe, en benzylgruppe, en benzoylgruppe, en fenylsulfinyl-gruppe, en fenylsulfonylgruppe, en 3-fenylureidogruppe, en C2-C7-alkanoylgruppe, en C2-C7-alkoksykarbonylgruppe, en C2-C7-alkanoyloksygruppe, en C2-C7-alkanoylaminogruppe, en C2-C7-N-alkylkarbamoylgruppe, en Ci-C6-alkylsulfonylgruppe, en fenylkarbamoylgruppe, en N,N-di (Ci-Cs-alkyl) sulfamoylgruppe, en aminogruppe, en mono (Ci-C6-alkyl) aminogruppe, en di (Ci-Cg-alkyl)aminogruppe, en benzylaminogruppe, trifluormetoksy, hydroksy-Ci-Cs-alkyl, cyano-Ci-C6-alkyl, CF3 - Ci-C6-alkyl, CHF20, SCF3, CF3-Ci-C6-alkoksy, di (hydroksy-Ci-C6-alkyl) aminosulf onyl, en C2-C7-(alkoksykarbonyl) aminogruppe, en Ci-C6-(alkylsulfonyl) - aminogruppe eller en bis (Ci-C6-al kyl sul f onyl) aminogruppe, hvor substituenten for fenylgruppen, C3-C8-sykloalkylgruppen, C3-C8-sykloalkenylgruppen, benzylgruppen, den aromatiske, heterosykliske gruppe eventuelt er substituert med én eller flere av et halogenatom, en cyanogruppe, en hydroksygruppe, en aminogruppe, en trifluormetylgruppe, en Ci-C6-alkylgruppe, en Ci-C6-alkoksygruppe, en Ci-C6-alkyltiogruppe, en mono (Ci-Cs-alkyl) - aminogruppe eller en di (Cx-C6-alkyl) aminogruppe, med det forbe-hold at når k=2, m=2, n = 0, og fenylgruppen i R<1> ikke er substituert, så er Ci-Cs-alkylgruppen som en substituent for fenylgruppen, C3-Ce-sykloalkylgruppen, C3-C8-sykloalkenyl-gruppen, benzylgruppen, den aromatiske, heterosykliske gruppe i R6 ikke substituert med en aminogruppe, og Rs er ikke en benzylgruppe.
2. Forbindelse ifølge krav 1 med formel (1), dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at k = 1, og m = 2.
3. Forbindelse ifølge krav 2 med formel (I), dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved atn=0.
4. Forbindelse ifølge krav 1 med formel (I), dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at k = 0, og m = 3, og n = 1.
5. Forbindelse ifølge krav 1 med formel (I), dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at k = 1, og m = 3.
6. Forbindelse ifølge krav 1 med formel (I), dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at k = 2, og m = 2.
7. Forbindelse ifølge krav 6 med formel (I), dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at n = 1.
8. Forbindelse ifølge krav 1 med formel (I), dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at k = 1, og m = 4.
9. Forbindelse ifølge krav 1 med formel (I), dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at j = 0.
10. Forbindelse ifølge krav 1 med formel (I), dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at p = 0, q = 0, og g er en gruppe representert ved -NR<7->C0-,
11. Forbindelse ifølge krav 1 med formel (1), dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-Cg-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at R<2> er et hydrogenatom, R<3> er et hydrogenatom, og R<7> er et hydrogenatom.
12. Forbindelse ifølge krav 1 med formel (I), dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-Cs-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at substituenten for fenylgruppen, C3-C8-sykloalkylgruppen eller den aromatiske, heterosykliske gruppe R<1> er én eller flere av et halogenatom, en hydroksygruppe, en Ci-C6-alkylgruppe, en C2-C6-alkenylgruppe, en Ci-C6-alkoksygruppe, en Ci-C6-alkyltiogruppe, en C2-C4-alkylenoksygruppe, en metylendioksygruppe, en N-fenylkarbamoylgruppe, en aminogruppe, en mono (Ci-C6-alkyl) aminogruppe og en di (Ci-C6-al kyl) aminogruppe.
13. Forbindelse ifølge krav 1 med formel (I), dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at substituenten for fenylgruppen, C3-C8-sykloalkylgruppen, C3-C8-sykloalkenyl-gruppen, benzylgruppen eller den aromatiske, heterosykliske gruppe R<6> er én eller flere av et halogenatom, en nitrogruppe, en trifluormetylgruppe, en Ci-C6-alkylgruppe, en Ci-C6-alkoksy-gruppe, en f enylsulf onylgruppe, en C2-C7-al kanoyl aminogruppe og en aminogruppe.
14. Forbindelse ifølge krav 1 med formel (I), dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyladdi s j onssalt, karakterisert ved at R<1> er en fenylgruppe eller en isoksazolylgruppe.
15. Forbindelse ifølge krav 1 med formel (I), dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at R<6> er en fenylgruppe, en furylgruppe eller en tienylgruppe.
16. Forbindelse ifølge krav 1, dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-Cg-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at forbindelsen er 4-[{N-(2-amino-5-klorbenzoyl)glysyl}aminometyl]-1-(4-klorbenzyl)-piperidin.
17. Forbindelse ifølge krav 1, dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-Cfi-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at forbindelsen er 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]-1-(4-klorbenzyl )piperidin.
18. Forbindelse ifølge krav 1, dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at forbindelsen er 4-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glysylJaminometyl]-1-(4-klorbenzyl )piperidin.
19. Forbindelse ifølge krav 1, dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at forbindelsen er 4-[{N-(2-amino-5-trifluormetoksybenzoyl)glysyl}aminometyl]-1-(4-klorbenzyl)piperidin.
20. Forbindelse ifølge krav 1, dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at forbindelsen er 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]-1-(4-brom-benzyl)piperidin.
21. Forbindelse ifølge krav 1, dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-Cg-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at forbindelsen er 1-(2-amino-4-klorbenzyl)-4-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)-glysyl}aminometyl]piperidin.
22. Forbindelse ifølge krav 1, dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-Cs-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at forbindelsen er 1-(3-amino-4-metoksybenzyl)-4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)-glysyl}aminometyl]piperidin.
23. Forbindelse ifølge krav 1, dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-Cg-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at forbindelsen er 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glysyl}aminometyl]-1-{4-klor-3-(metylamino)benzylJpiperidin.
24. Forbindelse ifølge krav 1, dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at forbindelsen er 4-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glysyl}aminometyl]-1-(2-tiokso-2,3-dihydro-l,3-benzoksazol-5-ylmetyl)piperidin.
25. Forbindelse ifølge krav 1, dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-Cg-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at forbindelsen er 3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glysylJamino]-1-(4-klorbenzyl )pyrrolidin.
26. Forbindelse ifølge krav 1, dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-Cg-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at forbindelsen er 3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glysylJamino]-1-(4-metoksy-benzy1)pyrrolidin.
27. Forbindelse ifølge krav 1, dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at forbindelsen er 3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glysylJamino]-1-(3,4-metylen-dioksybenzyl)pyrrolidin.
28. Forbindelse ifølge krav 1, dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at forbindelsen er 3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glysylJamino]-1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylmetyl)pyrrolidin.
29. Forbindelse ifølge krav 1, dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyl addisjons salt, karakterisert ved at forbindelsen er 3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glysyljamino]-1-(4-metyltio-benzyl )pyrrolidin.
30. Forbindelse ifølge krav 1, dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-Cfi-alkyladdis jonssalt, karakterisert ved at forbindelsen er 3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glysylJamino]-1-(4-etyl-benzyl)pyrrolidin.
31. Forbindelse ifølge krav 1, dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at forbindelsen er 3-[{N-(2-amino-5-trifluormetoksybenzoyl)glysyljamino]-1-(4-etyl-benzyl)pyrrolidin.
32. Forbindelse ifølge krav 1, dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at forbindelsen er l-(3-amino-4-metoksybenzyl)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)-glysyl}amino]pyrrolidin.
33. Forbindelse ifølge krav 1, dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-Cg-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at forbindelsen er 3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glysyljamino]-1-(4-klor-3-metylbenzyl)pyrrolidin.
34. Forbindelse ifølge krav 1, dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-Cg-alkyladdisj onssalt, karakterisert ved at forbindelsen er 3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glysyljamino]-1-{4-hydroksy-3-(metylamino)benzyl)pyrrolidin.
35. Forbindelse ifølge krav 1, dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt eller dens farmasøytisk akseptable Ci-C6-alkyladdisjonssalt, karakterisert ved at forbindelsen er 3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glysyljamino]-1-(1,3-benz-oksazol-5-ylmetyl)pyrrolidin.
36. Anvendelse av et syklisk aminderivat med den generelle formel (I): et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller et farmasøytisk akseptabelt Ci-Cs-alkyladdisjonssalt derav, hvor R<1> er en fenylgruppe, en naftylgruppe, en C3-CB-sykloalkylgruppe eller en aromatisk, heterosyklisk gruppe utvalgt fra gruppen bestående av isoksazolyl, tienyl, pyridyl, furyl, tiazolyl, tiadiazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, kinolyl, oksadiazolyl, benzotienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, tienotienyl, imidazotiazolyl, benzoksazolyl, benzotiadiazolyl, benzoksadiazolyl eller indolyl; og fenylgruppen, naftylgruppen, C3-CB-sykloalkylgruppen, eller den aromatiske, heterosykliske gruppe kan være substituert med én eller flere av et halogenatom, en hydroksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en karboksygruppe, en karbamoylgruppe, en Ci-C6-alkylgruppe, en C3-C8-sykloalkylgruppe, en C2-C6-alkenylgruppe, en d-C6-alkoksygruppe, en Ci-C6-alkyltiogruppe, en C3-C5-alkylengruppe, en C2-C4-alkylenoksygruppe, en Ci-C3-alkylendioksygruppe, en fenylgruppe, en fenoksygruppe, en fenyltiogruppe, en benzylgruppe, en benzyloksygruppe, en benzoyl aminogruppe, en C2-C7-alkanoylgruppe, en C2-C7-alkoksy-karbonyl gruppe, en C2-C7-alkanoyloksygruppe, en C2-C7-alkanoyl-aminogruppe, en C2-C7-N-alkylkarbamoylgruppe, en C4-C9-N-syklo - alkylkarbamoylgruppe, en Ci-C6-alkyl sul f onylgruppe, en C3-C8-(alkoksykarbonyl)metylgruppe, en N-fenylkarbamoylgruppe, en piperidinkarbonylgruppe, en morfolinkarbonylgruppe, en 1-pyrrolidinylkarbonylgruppe, en divalent gruppe representert ved formel: di-Ci-C6-alkylamino-Ci-C6-alkoksy, hydroksy-Ci-C6-alkylaminokarbonyl, SCF3, -NH(C=0)0-, en divalent gruppe representert ved formel: -NH(C=S)0-, en aminogruppe, en mono {Ci-C6-alkyl) aminogruppe eller en di (Ci-C6-al kyl) aminogruppe, hvor substituenten for fenylgruppen, C3-C8-sykloalkyl-gruppen, den aromatiske, heterosykliske gruppe eventuelt er substituert med én eller flere av et halogenatom, en hydroksygruppe, en aminogruppe, en trifluormetylgruppe, en Ci-C6-alkylgruppe eller en Ci-C6-alkoksygruppe; R2 er et hydrogenatom, en hydroksygruppe, en Ci-C6-alkylgruppe, en C2-C7-alkoksykarbonylgruppe eller en fenylgruppe, og når j =0, så er R2 ikke en hydroksygruppe; j representerer et helt tall på 0-2; k representerer et helt tall på 0-2; m representerer et helt tall på 2-4; n representerer 0 eller 1; R3 er et hydrogenatom eller en Ci-C6-alkylgruppe som eventuelt er substituert med én eller to fenylgrupper; R4 og R<5> er like eller forskjellige fra hverandre og er et hydrogenatom, en fenylgruppe eller en Ci-C6-alkylgruppe, hvor Ci-Cg-alkylgruppen eventuelt er substituert med én eller flere av et halogenatom, en hydroksygruppe, en karbamoylgruppe, en C3-C8-sykloalkylgruppe, en Ci-C6-alkoksygruppe, en Ci-C6-alkyltiogruppe, en fenylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere av et halogenatom, en hydroksygruppe, en Ci-C6-alkylgruppe, en Ci-C6-alkoksygruppe eller en benzyloksygruppe, en fenoksygruppe, en benzyloksykarbony1-gruppe, en C2-C7-alkanoylgruppe, en C2-C7-alkoksykarbonylgruppe, en C2-C7-alkanoyloksygruppe, en C2-C7-alkanoylaminogruppe, en C2-C7-N-alkylkarbamoylgruppe, en Ci-C6-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe, en mono {Ci-C6-al kyl) aminogruppe, en di(Ci-Cs-alkyl)aminogruppe eller en aromatisk, heterosyklisk gruppe valgt blant tienyl, indolyl eller imidazolyl, eller R<4> og R<5 >danner sammen med karbonatomet de er bundet til, et 3-6-leddet, syklisk hydrokarbon; p representerer 0 eller 1; q representerer 0 eller 1; G er en gruppe representert ved -CO-, -S02-, -C0-0-, -NR<7>-CO-, -CO-NR<7->, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR<7->S02-, -S02-NR<7->, -NH-CO-O- eller -O-CO-NH-, hvor R<7> er et hydrogenatom eller en Ci-C6-alkylgruppe, eller R7 danner sammen med R<5> en C2-C5-alkylengruppe; R6 er en fenylgruppe, en naftylgruppe, en C3-C8-syklo-alkylgruppe, en C3-C8-sykloalkenylgruppe, en benzylgruppe eller en aromatisk, heterosyklisk gruppe valgt blant pyridyl, tienyl, pyrrolyl, furyl, indolyl, benzotienyl, benzotriazolyl, pyrazolyl, benzoksadiazolyl, isoksazolyl, pyrazolotriazinyl, kinolyl eller tiazolyl, og fenylgruppen, naftylgruppen, C3-CB-sykloalkylgruppen, C3-CB-sykloalkenylgruppen, benzylgruppen, den aromatiske, heterosykliske gruppe kan være substituert med én eller flere av et halogenatom, en hydroksygruppe, en merkaptogruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en tiocyanatgruppe, en karboksygruppe, en karbamoylgruppe, en trifluor-mety lgruppe, en Ci-Cs-alkylgruppe, en C3-C6-sykloalkylgruppe, en C2-C6-alkenylgruppe, en Ci-C6-alkoksygruppe, en C3-C8-syklo - alkyloksygruppe, en Ci-Cs-alkyltiogruppe, en Ci-C3-alkylen-dioksygruppe, en fenylgruppe, en fenoksygruppe, en fenylamino-gruppe, en benzylgruppe, en benzoylgruppe, en fenylsulfinyl-gruppe, en fenylsulfonylgruppe, en 3-fenylureidogruppe, en C2-C7-alkanoylgruppe, en C2-C7-alkoksykarbonylgruppe, en C2-C7-alkanoyloksygruppe, en C2-C7-alkanoylaminogruppe, en C2-C7-N-alkylkarbamoylgruppe, en Ci-C6-alkylsulfonylgruppe, en fenylkarbamoylgruppe, en N,N-di (Ci-C6-alkyl) sulf amoylgruppe, en aminogruppe, en mono (Ci-C6-alkyl) aminogruppe, en di (Ci-C6-alkyl)aminogruppe, en benzylaminogruppe, trifluormetoksy, hydroksy-Ci-C6-alkyl, cyano-Ci-C6-alkyl, CF3-Ci-C6-alkyl, CHF20, SCF3, CF3-Ci-C6-alkoksy, di (hydroksy-Ci-C6-alkyl) aminosulfonyl, en C2-C7-(alkoksykarbonyl) aminogruppe, en Cx-C6-(alkylsulf onyl) - aminogruppe eller en bis (Ci-C6-alkyl sul f onyl) aminogruppe, hvor substituenten for fenylgruppen, C3-C8-sykloalkylgruppen, C3-C8-sykloalkenylgruppen, benzylgruppen, den aromatiske, heterosykliske gruppe eventuelt er substituert med én eller flere av et halogenatom, en cyanogruppe, en hydroksygruppe, en aminogruppe, en trifluormetylgruppe, en Ci-Cs-alkylgruppe, en Ci-C6-alkoksygruppe, en Ci-C6-alkyltiogruppe, en mono (Ci-C6-alkyl) - aminogruppe eller en di (Ci-Ce-alkyl) aminogruppe, med det forbe-hold at når k=2, m=2, n=0, og fenylgruppen i R<1> ikke er substituert, så er Cx-C6-alkylgruppen som en substituent for fenylgruppen, C3-CB-sykloalkylgruppen, C3-C8-sykloalkenyl-gruppen, benzylgruppen, den aromatiske, heterosykliske gruppe i R<6> ikke substituert med en aminogruppe, og R<6> er ikke en benzylgruppe, for fremstilling av et medikament for inhibering av binding av et kjemokin til reseptoren på en målcelle og/eller av dets virkning på en målcelle.
37. Anvendelse ifølge krav 36 for inhibering av binding av et kjemokin til reseptoren på en målcelle, og/eller dets virkning på en målcelle, hvor k=l, ogm=2i formel (I).
38. Anvendelse ifølge krav 37 for inhibering av binding av et kjemokin til reseptoren på en målcelle, og/eller dets virkning på en målcelle, hvor n = 0 i formel (I).
39. Anvendelse ifølge krav 36 for inhibering av binding av et kjemokin til reseptoren på en målcelle, og/eller dets virkning på en målcelle, hvor k=0, m=3, og n = 1 i formel (I) .
40. Anvendelse ifølge krav 36 for inhibering av binding av et kjemokin til reseptoren på en målcelle, og/eller dets virkning på en målcelle, hvor k=l, og m = 3 i formel (I).
41. Anvendelse ifølge krav 36 for inhibering av binding av et kjemokin til reseptoren på en målcelle, og/eller dets virkning på en målcelle, hvor k=2, ogm=2 i formel (I).
42. Anvendelse ifølge krav 41 for inhibering av binding av et kjemokin til reseptoren på en målcelle, og/eller dets virkning på en målcelle, hvor k = 1 i formel (I).
43. Anvendelse ifølge krav 36 for inhibering av binding av et kjemokin til reseptoren på en målcelle, og/eller dets virkning på en målcelle, hvor k=l, ogm=4i formel (I).
44. Anvendelse ifølge krav 36 for inhibering av binding av et kjemokin til reseptoren på en målcelle, og/eller dets virkning på en målcelle, hvor j = 0 i formel (I).
45. Anvendelse ifølge krav 36 for inhibering av binding av et kjemokin til reseptoren på en målcelle, og/eller dets virkning på en målcelle, hvor p=0, q=0, og g = en gruppe representert ved -NR<7->C0- i formel (I).
46. Anvendelse ifølge krav 36 for inhibering av binding av et kjemokin til reseptoren på en målcelle, og/eller dets virkning på en målcelle, hvor R<2> er et hydrogenatom, R<3> er et hydrogenatom, og R<7> er et hydrogenatom i formel (I) .
47. Anvendelse ifølge krav 36 for inhibering av binding av et kjemokin til reseptoren på en målcelle, og/eller dets virkning på en målcelle, hvor substituenten for fenylgruppen, C3-C8-sykloalkylgruppen eller den aromatiske, heterosykliske gruppe R<1> er én eller flere av et halogenatom, en hydroksygruppe, en Ci-C6-alkylgruppe, en C2-C6-alkenylgruppe, en Ci-C6-alkoksygruppe, en Ci-C6-alkyltiogruppe, en C2-C4-alkylenoksy-gruppe, en metylendioksygruppe, en N-feny1karbamoylgruppe, en aminogruppe, en mono (Ci-C6-al kyl) aminogruppe eller en di(Ci-C6-alkyl)aminogruppe i formel (I).
48. Anvendelse ifølge krav 36 for inhibering av binding av et kjemokin til reseptoren på en målcelle, og/eller dets virkning på en målcelle, hvor substituenten for fenylgruppen, C3-C8-sykloalkylgruppen, C3-C8-sykloalkenylgruppen, benzylgruppen eller den aromatiske, heterosykliske gruppe R<6> er én eller flere av et halogenatom, en nitrogruppe, en trifluormetylgruppe, en Ci-C6-alkylgruppe, en Ci-C6-alkoksygruppe, en f enylsulf onylgruppe, en C2-C7-alkanoyl aminogruppe eller en aminogruppe i formel (I).
49. Anvendelse ifølge krav 36 for inhibering av binding av et kjemokin til reseptoren på en målcelle, og/eller dets virkning på en målcelle, hvor R<1> er en fenylgruppe eller en isoksazolylgruppe i formel (I).
50. Anvendelse ifølge krav 36 for inhibering av binding av et kjemokin til reseptoren på en målcelle, og/eller dets virkning på en målcelle, hvor R<6> er en fenylgruppe, en furylgruppe eller en tienylgruppe i formel (I).
51. Anvendelse ifølge krav 36 for inhibering av binding av et kjemokin til reseptoren på en målcelle, og/eller dets virkning på en målcelle, hvor kjemokinet er MIP-la.
52. Anvendelse ifølge krav 36 for inhibering av binding av et kjemokin til reseptoren på en målcelle, og/eller dets virkning på en målcelle, hvor kjemokinet er MCP-1.
53. Anvendelse ifølge krav 36 for inhibering av binding av et kjemokin til reseptoren på en målcelle, og/eller dets virkning på en målcelle, hvor kjemokinreseptoren er CCR1.
54. Anvendelse ifølge krav 36 for inhibering av binding av et kjemokin til reseptoren på en målcelle, og/eller dets virkning på en målcelle, hvor kjemokinreseptoren er CCR2A eller CCR2B.
NO20002486A 1997-11-18 2000-05-12 Sykliske aminderivater og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter NO317920B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97248497A 1997-11-18 1997-11-18
US5528598A 1998-04-06 1998-04-06
US13343498A 1998-08-13 1998-08-13
PCT/US1998/023254 WO1999025686A1 (en) 1997-11-18 1998-11-17 Cyclic amine derivatives and their use as drugs

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20002486D0 NO20002486D0 (no) 2000-05-12
NO20002486L NO20002486L (no) 2000-07-18
NO317920B1 true NO317920B1 (no) 2005-01-03

Family

ID=27368813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20002486A NO317920B1 (no) 1997-11-18 2000-05-12 Sykliske aminderivater og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6451842B1 (no)
EP (3) EP1553085A1 (no)
JP (1) JP3786578B2 (no)
KR (2) KR20010032253A (no)
CN (3) CN1279668A (no)
AU (1) AU744685B2 (no)
BG (1) BG64848B1 (no)
BR (1) BR9814645A (no)
CA (1) CA2309328C (no)
EE (1) EE200000294A (no)
HK (1) HK1062827A1 (no)
HR (1) HRP20000214A2 (no)
HU (1) HUP0004200A3 (no)
ID (1) ID24475A (no)
IL (2) IL135488A0 (no)
IS (1) IS5433A (no)
NO (1) NO317920B1 (no)
NZ (1) NZ503782A (no)
PL (1) PL192083B1 (no)
SK (1) SK285729B6 (no)
TR (1) TR200001399T2 (no)
UA (1) UA67757C2 (no)
WO (1) WO1999025686A1 (no)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI245035B (en) * 1998-06-26 2005-12-11 Ono Pharmaceutical Co Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives
US6310059B1 (en) 1998-06-30 2001-10-30 Neuromed Technologies, Inc. Fused ring calcium channel blockers
US6951862B2 (en) 1998-06-30 2005-10-04 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US6011035A (en) 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
US6943168B2 (en) 1998-06-30 2005-09-13 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US6492375B2 (en) 1998-06-30 2002-12-10 Neuromed Technologies, Inc. Partially saturated calcium channel blockers
US7186726B2 (en) 1998-06-30 2007-03-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Preferentially substituted calcium channel blockers
US6387897B1 (en) 1998-06-30 2002-05-14 Neuromed Technologies, Inc. Preferentially substituted calcium channel blockers
WO2000004005A1 (fr) 1998-07-14 2000-01-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives acides amines et medicaments dont ces derives sont les principes actifs
CA2350903A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives-ccr-3 receptor antagonists
AU4796700A (en) * 1999-05-13 2000-12-05 Dupont Pharmaceuticals Research Laboratories, Inc. Ureido-substituted cyclic amine derivatives and their use as drug
ATE277903T1 (de) * 1999-05-14 2004-10-15 Bristol Myers Squibb Pharma Re Zyklische aminderivate und ihre verwendung
DK1179341T3 (da) * 1999-05-18 2006-03-27 Teijin Ltd Lægemidler eller forebyggende midler mod sygdomme der er associeret med chemokiner
US7361666B2 (en) * 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US20080234247A1 (en) * 1999-05-25 2008-09-25 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6677332B1 (en) * 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
EP1192132B1 (en) * 1999-06-14 2005-09-07 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
KR100667645B1 (ko) * 1999-08-04 2007-02-28 데이진 가부시키가이샤 환상 아민 ｃｃｒ3 길항제
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE60032016T2 (de) * 1999-12-08 2007-06-21 Teijin Ltd. Cycloamin-ccr5-rezeptor-antagonisten
CA2399791A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2001258836A1 (en) * 2000-05-26 2001-12-03 Kensuke Egashira Preventives and remedies for pulmonary hypertension
EP1162194A1 (en) * 2000-06-06 2001-12-12 Aventis Pharma Deutschland GmbH Factor VIIa inhibitory (thio)urea derivatives, their preparation and their use
GB0030305D0 (en) * 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
WO2001098266A2 (en) 2000-06-20 2001-12-27 Wayne State University N-and o-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating cns disorders therewith
US8211916B2 (en) 2000-06-20 2012-07-03 Wayne State University N- and O-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating CNS disorders therewith
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US7005439B2 (en) 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
US6492521B2 (en) * 2000-11-03 2002-12-10 Cytec Technology Corp. Hindered amine light stabilizers based on multi-functional carbonyl compounds and methods of making same
CA2432908A1 (en) 2000-12-20 2002-06-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Diamines as modulators of chemokine receptor activity
AR035773A1 (es) 2000-12-20 2004-07-14 Bristol Myers Squibb Pharma Co Compuestos diamino ciclico, composicion farmaceutica y su uso en la fabricacion de un medicamento util para modular la actividad de una quimioquina
GB0104050D0 (en) * 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2440803A1 (en) 2001-03-07 2002-09-12 Pfizer Products Inc. Modulators of chemokine receptor activity
AR035230A1 (es) 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2002258791A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-28 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
KR20040015191A (ko) * 2001-04-27 2004-02-18 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 신규 벤질피페리딘 화합물
JP2005505508A (ja) 2001-06-13 2005-02-24 ジーンソフト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗感染活性を有するベンゾチオフェン化合物
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0103819D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003075853A2 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
JP4429733B2 (ja) * 2002-04-16 2010-03-10 帝人株式会社 Ｃｃｒ３拮抗作用を有するピペリジン誘導体
WO2003091245A1 (fr) * 2002-04-25 2003-11-06 Teijin Limited Derives de piperidine 4,4 disubstitues a antagonisme pour ccr3
US7842693B2 (en) 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
JP4723242B2 (ja) 2002-06-12 2011-07-13 ケモセントリックス インコーポレーティッド 炎症および免疫障害治療用ｃｃｒ１アンタゴニストとして使用するための１−アリール−４−置換ピペラジン誘導体
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
EP1539151B1 (en) 2002-08-02 2009-03-18 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds having anti-infective activity
WO2004039318A2 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
EA010027B1 (ru) 2002-11-27 2008-06-30 Инсайт Корпорейшн Производные 3-аминопирролидина в качестве модуляторов рецепторов хемокинов
GB0228410D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
EP1587529A4 (en) 2002-12-10 2009-08-12 Oscient Pharmaceuticals Corp ANTIBACTERIAL COMPOUNDS HAVING A PATTERN (CARBOXAMIDE PYRROLE) - (BENZAMIDE) - (IMIDAZOLE CARBOXAMIDE)
TW200508224A (en) 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7338975B2 (en) 2003-02-12 2008-03-04 Bristol-Myers Squibb Co. Lactams as modulators of chemokine receptor activity
TWI344955B (en) * 2003-03-14 2011-07-11 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
US8017791B2 (en) 2003-03-28 2011-09-13 Wayne State University Tri-substituted 2-benzhydryl-5-benzylamino-tetrahydro-pyran-4-ol and 6-benzhydryl-4-benzylamino-tetrahydro-pyran-3-ol analogues, and novel, 3,6-disubstituted pyran derivatives
US7291615B2 (en) 2003-05-01 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7230133B2 (en) 2003-05-01 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Malonamides and malonamide derivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7378409B2 (en) * 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CA2542012A1 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Teijin Pharma Limited A method for producing aminopyrrolidine derivatives and intermediate compounds
US7291744B2 (en) 2003-11-13 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
OA13338A (en) 2003-12-18 2007-04-13 Incyte Corp 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivates as modulators of chemokine receptors.
US7479496B2 (en) 2004-02-19 2009-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted spiro azabicyclics as modulators of chemokine receptor activity
US7381738B2 (en) 2004-02-19 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7288563B2 (en) 2004-02-19 2007-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7230022B2 (en) 2004-02-19 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted fused bicyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
CA2558211C (en) 2004-03-03 2013-09-03 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
CA2563161C (en) 2004-04-16 2017-01-24 Wayne State University Tri-substituted 2-benzhydryl-5-benzylamino-tetrahydro-pyran-4-ol and 6-benzhydryl-4-benzylamino-tetrahydro-pyran-3-ol analogues, and novel 3, 6-disubstituted pyran derivatives
TW200610761A (en) 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8481035B2 (en) 2004-04-27 2013-07-09 Northwestern University Methods for treating chronic pelvic pain syndrome with antibodies that binds MCP-1 or MIP-1A
US7307086B2 (en) * 2004-05-11 2007-12-11 Incyte Corporation 3-(4-heteroarylcyclohexylamino)cyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
JP4760139B2 (ja) * 2004-05-28 2011-08-31 田辺三菱製薬株式会社 ピロリジン誘導体およびその製法
EP1600447A1 (en) * 2004-05-28 2005-11-30 Neuropharma S.A.U. Butyrylcholinesterase selective inhibitors
US20070249847A1 (en) * 2004-06-14 2007-10-25 Teijin Pharma Limited Method for Producing Acetamidopyrrolidine Derivatives and Intermediate Compounds Thereof
SE0401656D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0401657D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
UY29219A1 (es) * 2004-11-22 2006-04-28 Incyte Corp Sales de la n-(2- (((3r)-1-(trans-4-hidroxi-4-(6-metoxipiridin-3-il)-cilohexil) pirrolidin-3-il)amino)-2-oxoetil)-3- (trifluorometil) benzamida
TW200633998A (en) * 2004-12-08 2006-10-01 Nissan Chemical Ind Ltd Substituted heterocyclic compounds and thrombopoietin receptor activators
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
EP1915988A4 (en) 2005-08-18 2012-07-25 Teijin Pharma Ltd COMPRESSOR COMPRISING MULTIPLE SEGMENTS CONTAINING MEDICAMENTS
JP5059611B2 (ja) 2005-08-18 2012-10-24 帝人ファーマ株式会社 正確な用量分割機能を有する製剤
FR2892722B1 (fr) * 2005-11-02 2008-08-15 Clinigenetics Sa Composes de type methanone et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires
TW200800895A (en) * 2005-11-02 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
PE20070698A1 (es) 2005-11-14 2007-08-17 Teijin Pharma Ltd Comprimido de disgregacion rapida intraoral que contiene hidrocloruro de ambroxol
JP4943826B2 (ja) * 2005-11-25 2012-05-30 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
EP1994002A1 (en) * 2006-03-07 2008-11-26 AstraZeneca AB Piperidine derivatives, their process for preparation, their use as therapeutic agents and pharmaceutical compositions containing them
EP1994003A4 (en) * 2006-03-07 2009-12-02 Astrazeneca Ab PIPERIDINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THEIR USE AS THERAPEUTIC AGENTS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEY
CN101432261A (zh) * 2006-05-19 2009-05-13 惠氏公司 作为组织胺-3拮抗剂的n-苯甲酰基-吡咯烷-3-基胺和n-苄基-吡咯烷-3-基胺
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP2195328A4 (en) * 2007-08-15 2011-06-15 Cytokinetics Inc PARTICULAR CHEMICAL ENTITIES, COMPOSITIONS, AND METHODS
KR101151415B1 (ko) 2009-07-10 2012-06-01 양지화학 주식회사 Ｃｃｒ２ 길항제로서의 피페라지닐에틸 3-아미노피롤리딘 유도체
WO2011010579A1 (ja) * 2009-07-21 2011-01-27 住友化学株式会社 光学活性ニペコタミドの製造方法
EP2832373B1 (en) * 2013-08-02 2017-04-12 Experimentelle Pharmakologie & Onkologie Berlin Buch Liposome for blocking site-specifically chemokine-related inflammatory processes in vascular diseases and metastasis
US11033539B2 (en) * 2015-11-06 2021-06-15 Neurocrine Biosciences, Inc. Compounds of formulas (VII), (VIII), (IX), (XI), (XII), (XIII), and (XIV) as muscarinic receptor 4(M4) antagonists for treating neurological diseases

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU598750B2 (en) * 1985-09-27 1990-07-05 Mitsubishi Chemical Corporation Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
ATE135368T1 (de) 1989-09-12 1996-03-15 Hoechst Ag Aminosäurederivate mit reninhemmenden eigenschaften, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
WO1997024325A1 (en) 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
JPH09249566A (ja) * 1996-03-19 1997-09-22 Takeda Chem Ind Ltd ピペリジン化合物含有ケモカイン受容体拮抗剤
JPH09249570A (ja) 1996-03-19 1997-09-22 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾジアゼピン化合物含有ケモカイン受容体拮抗剤
JPH09255572A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Takeda Chem Ind Ltd ケモカイン受容体拮抗剤
WO1997044329A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Teijin Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
US6281212B1 (en) 1996-07-12 2001-08-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
AU3633997A (en) 1996-07-29 1998-02-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
AU4054197A (en) 1996-08-14 1998-03-06 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
AU5803398A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025604A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025617A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998027815A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
AR011057A1 (es) 1997-01-08 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Uso de bis-acridinas sustituidas y compuestos afines para la preparacion de medicamentos y dichos compuestos
WO1998031364A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6403587B1 (en) 1997-02-26 2002-06-11 Pfizer Inc. Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of MIP-1-α binding to its CCR 1 receptor
KR20010012316A (ko) * 1997-05-08 2001-02-15 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 프로테아제 억제제

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001523661A (ja) 2001-11-27
HK1062827A1 (en) 2004-11-26
CN1660815A (zh) 2005-08-31
HRP20000214A2 (en) 2001-12-31
HUP0004200A3 (en) 2001-04-28
TR200001399T2 (tr) 2000-11-21
HUP0004200A2 (en) 2001-03-28
CA2309328A1 (en) 1999-05-27
ID24475A (id) 2000-07-20
CA2309328C (en) 2008-10-14
BR9814645A (pt) 2001-07-31
IL135488A (en) 2006-08-20
IL135488A0 (en) 2001-05-20
NZ503782A (en) 2002-03-28
BG64848B1 (bg) 2006-06-30
AU744685B2 (en) 2002-02-28
KR100622613B1 (ko) 2006-09-11
IS5433A (is) 2000-04-07
BG104441A (en) 2001-01-31
CN100418951C (zh) 2008-09-17
PL192083B1 (pl) 2006-08-31
EP1553085A1 (en) 2005-07-13
EE200000294A (et) 2001-08-15
SK5532000A3 (en) 2001-02-12
CN1279668A (zh) 2001-01-10
EP1030840A1 (en) 2000-08-30
SK285729B6 (sk) 2007-07-06
PL342207A1 (en) 2001-05-21
CN1496981A (zh) 2004-05-19
AU1374199A (en) 1999-06-07
WO1999025686A1 (en) 1999-05-27
KR20010032213A (ko) 2001-04-16
EP1535909A3 (en) 2005-07-13
UA67757C2 (uk) 2004-07-15
JP3786578B2 (ja) 2006-06-14
EP1535909A2 (en) 2005-06-01
NO20002486L (no) 2000-07-18
WO1999025686B1 (en) 1999-07-08
US6451842B1 (en) 2002-09-17
NO20002486D0 (no) 2000-05-12
KR20010032253A (ko) 2001-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317920B1 (no) Sykliske aminderivater og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter
US6362177B1 (en) Cyclic amine derivatives and their use as drugs
EP1179341B1 (en) Remedies or preventives for diseases in association with chemokines
WO2000069815A1 (en) Ureido-substituted cyclic amine derivatives and their use as drug
Naya et al. Design, synthesis, and discovery of a novel CCR1 antagonist
US7125895B1 (en) Cyclic amine derivatives and their uses
CA2562235C (en) Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
SK11822001A3 (sk) Modulátory chemokínovej aktivity, spôsoby ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie v terapii
AU2006327823A1 (en) 3-Aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
KR100708247B1 (ko) 고리형 아민 ｃｃｒ５ 리셉터 길항제
MXPA00004851A (en) Cyclic amine derivatives and their use as drugs
CZ20001434A3 (cs) Sloučenina derivátů cyklických aminů a způsob jejich přípravy

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees