CN115433166A - 一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN115433166A
CN115433166A CN202211016179.0A CN202211016179A CN115433166A CN 115433166 A CN115433166 A CN 115433166A CN 202211016179 A CN202211016179 A CN 202211016179A CN 115433166 A CN115433166 A CN 115433166A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dichloromethane
reaction
dmso
nmr
room temperature
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202211016179.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115433166B (zh
Inventor
刘新泳
荆兰兰
展鹏
康东伟
孟柏儒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong University
Original Assignee
Shandong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong University filed Critical Shandong University
Priority to CN202211016179.0A priority Critical patent/CN115433166B/zh
Publication of CN115433166A publication Critical patent/CN115433166A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115433166B publication Critical patent/CN115433166B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂及其制备方法和应用。所述化合物具有式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。本发明还提供上述化合物以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备抗阿尔茨海默病药物中的应用。

Description

一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
阿尔茨海默病是一种最常见的神经退行性疾病，主要的临床表现为记忆力衰退、社交功能障碍以及其他认知功能的进行性损伤。尽管研究者们对阿尔兹海默病的发病机制提出了多种假说，但是目前尚未发现一种能够预防或治疗阿尔茨海默病的方法。因此，阿尔茨海默病已经成为人类社会亟需解决的世界性医学难题。
阿尔茨海默病由胆碱酯酶、淀粉样蛋白、tau蛋白、ApoE、氧化应激和神经免疫等多种因素共同引起，其中基于胆碱能神经系统的胆碱能假说是比较公认的AD病理生理学假说。胆碱能系统是影响阿尔兹海默病的重要因素，研究表明，人脑内的乙酰胆碱(Acetylcholine，ACh)的水平与认知能力密切相关，提高脑内乙酰胆碱的水平，患者的记忆力显著提高。正常生理条件下，脑内的乙酰胆碱主要由乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase，AChE)水解，部分由丁酰胆碱酯酶(Butyrylcholinesterase，BuChE)水解。但是，随着疾病的发展，患者脑内的丁酰胆碱酯酶的含量和活性发生明显变化。患者大脑皮质中AChE/BuChE含量的比值由0.6升高至1.1；同时乙酰胆碱酯酶活性降低10％～15％，丁酰胆碱酯酶活性可升高至120％，丁酰胆碱酯酶能够代替乙酰胆碱酯酶发挥水解乙酰胆碱的作用。因此，丁酰胆碱酯酶在阿尔兹海默病的进程中发挥至关重要的作用。
基于胆碱能假说，目前已有5种阿尔茨海默病治疗药物上市，包括他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和石衫碱甲。但是，这些药物都只能缓解阿尔茨海默病的发病进程，并不能达到治愈的目的。此外，使用乙酰胆碱酯酶抑制剂的患者可能会出现一些临床副作用，如恶心和呕吐等，而丁酰胆碱酯酶选择性抑制剂则可避免这些副作用的产生。
乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的氨基酸序列具有65％的同源性，均由催化三联体(CAS)和外周结合位点(PAS)组成。不同于hAChE酰基口袋的两个芳香性氨基酸，hBuChE的酰基口袋由Leu286和Val288组成，这使得hBuChE的口袋具有更大的空间，能够容许更大的底物进入并被催化。他克林是最早经FDA批准上市的抗阿尔茨海默病药物，尽管其由于其严重的肝脏毒副作用而退出临床。但是，他克林因具有较好的AChE和BuChE体外抑制活性且与胆碱酯酶的催化位点具有较高的亲和力而备受关注。综上所述，针对现有丁酰胆碱酯酶抑制存在的选择性差、结构不新颖的特点，基于靶标结构和合理的药物设计策略，开发能够充分占据丁酰胆碱酯酶催化位点与酰基口袋的高亲和力、高选择性的他克林衍生物具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的第一目的为提供一种具有良好体外活性的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂；本发明的第二目的为提供该丁酰胆碱酯酶抑制剂的制备方法；本发明的第三目的为提供上述化合物作为丁酰胆碱酯酶抑制剂的活性筛选结果及其应用。
本发明的技术方案如下：
一、一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂
一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂，或其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构：
Figure BDA0003812577170000021
其中，
n1为2、3、4、5、6；
n2为1、2；
X为：苯基；或卤素、CH3、SO2NH2、SO2CH3、CONH2、NO2、CN、NH2、CF3、NHCH3、OH、COOH、CH2OH、CO2Me、OCH3、NHCOCH3取代的苯基；取代基为邻、间、对位单取代或多取代；
R1为苯基；萘基；五元含氮杂环；六元含氮杂环；五元含氮稠杂环；六元含氮稠杂环；或卤素、CH3、CH2CH3、SO2NH2、SO2CH3、CONH2、NO2、CN、NH2、CF3、NHCH3、OH、COOH、CH2OH、CO2Me、OCH3、NHCOCH3取代的苯基、萘基、五元含氮杂环、六元含氮杂环、五元含氮稠杂环或六元含氮稠杂环；
根据本发明优选的，R1为萘基；吲哚；咔唑；或卤素、CH3、CH2CH3、SO2NH2、SO2CH3、CONH2、NO2、CN、NH2、CF3、NHCH3、OH、COOH、CH2OH、CO2Me、OCH3、NHCOCH3取代的萘基、吲哚、咔唑。
根据本发明进一步优选的，一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂是下列化合物之一：
Figure BDA0003812577170000031
本发明中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益与风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式I化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。
二、一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂的制备方法
一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂的制备方法，步骤包括：以1为起始原料，与羧基取代的含氮杂环经酰胺缩合，再脱Boc保护得到中间体2；各种取代氨基与4-氯甲基苯甲酰氯在碱性条件下反应得到中间体4；中间体2与中间体4经亲核取代得到目标产物Ⅰ；
Figure BDA0003812577170000041
试剂及条件:(i)羧基取代的含氮杂环，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，N,N-二甲基甲酰胺，室温；三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(ii)4-氯甲基苯甲酰氯，三乙胺，二氯甲烷，室温；(iii)碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，100℃。
n1，n2，X，R1同上述通式I所示；
本发明所述的室温为20-30℃。
三、一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂的相关生物活性及应用
1.乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性
本发明对按照上述方法合成的部分化合物分别进行了乙酰胆碱酯酶(来源于电鳗或人)和丁酰胆碱酯酶(来源于马血清或人血清)抑制活性测试，以A2Q17、A3Q19、他克林、多奈哌齐为阳性对照(A2Q17和A3Q19为发明人前期发现的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂)。
从表2的胆碱酯酶抑制活性结果可以看出，化合物大多具有纳摩尔水平的丁酰胆碱酯酶抑制活性，其中化合物A1、A4、A14、A15、A17、A18、A19、A24、A25、A27、A28、A29和A30均表现出个位数纳摩尔级丁酰胆碱酯酶抑制活性。特别的是，化合物A19对丁酰胆碱酯酶(来源与马血清)的抑制活性最强(IC50＝0.069±0.009nM)，是化合物A3Q19(IC50＝20.0±1.0nM)的290倍，是上市药物他克林(IC50＝10.0±0.7nM)的145倍，且选择性指数高达9435，远高于他克林，是高活性、高选择性的丁酰胆碱酯酶抑制剂。
从表3可知，化合物对人源的丁酰胆碱酯酶同样具有纳摩尔水平的抑制活性。其中，化合物A15和A19对丁酰胆碱酯酶的抑制作用最强，分别为3.49nM和7.44nM，远高于化合物A2Q17和A3Q19，优于上市药物他克林。同时，A15和A19能够选择性抑制人源丁酰胆碱酯酶，是高效、选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂。
2.抗Aβ1-42聚集作用研究
本发明对按照上述方法合成的部分化合物分别进行了Aβ1-42自聚集抑制活性测试，以白藜芦醇为阳性对照。如表4所示，化合物A15(38.61％)和A19(46.82％)对Aβ1-42自聚集均有一定的抑制作用。
3.丁酰胆碱酯酶的酶结合动力学研究
本发明对按照上述方法合成的代表性化合物进行了丁酰胆碱酯酶酶结合动力学研究，如表5、图2和图3所示，化合物A15和A19均对丁酰胆碱酯酶具有很强的亲和力，抑制常数分别为1.715nM和0.781nM，且随着化合物A15和A19浓度的增加Lineweaver-Burk双倒数曲线的斜率和纵截距也不断增加，因此化合物A15和A19为混和型抑制剂，不仅能够作用于丁酰胆碱酯酶的活性催化位点，还能作用于丁酰胆碱酯酶的外周结合位点，为双位点抑制剂。
以上研究结果表明，本发明优选的化合物不仅具有很高的丁酰胆碱酯酶抑制活性与选择性，而且具有一定的Aβ自聚集抑制作用。因此该类化合物具有进一步研究与开发的价值，可作为抗阿尔茨海默病的先导化合物加以利用。
本发明的一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂可作为小分子丁酰胆碱酯酶抑制剂应用于制备抗阿尔茨海默病药物。
一种抗阿尔茨海默病药物组合物，包括本发明的一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明提供了结构全新的一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂及其制备方法，本发明还提供了化合物胆碱酯酶酶活抑制结果及其在抗阿尔茨海默病领域中的首次应用。经实验证明，本发明的一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂可作为胆碱酯酶抑制剂应用并具有较高的应用价值。
附图说明
图1是化合物A1～A34对乙酰胆碱酯酶(来源于人)和丁酰胆碱酯酶(来源于人)的抑制活性结果；
图2是化合物A15与丁酰胆碱酯酶的结合动力学；
图3是化合物A19与丁酰胆碱酯酶的结合动力学。
具体实施方式
通过下述实施例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。
实施例中所涉及的合成路线如下：
部分中间体的合成：
(R)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)哌啶-3-甲酰胺(中间体6)的制备
Figure BDA0003812577170000061
将原料(R)-N-Boc-3-甲酸哌啶(1.08g,4.70mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.13g,5.87mmol)和1-羟基苯并三唑(0.27g,1.95mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，冰浴条件下搅拌15min，随后加入原料5(1.00g,3.92mmol)，继续于冰浴条件下搅拌15min后移至室温反应8h，TLC检测反应完全后停止搅拌；向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得到油状液体粗品中间体；然后将该粗品溶于10mL二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸5mL，室温条件下搅拌4h，TLC检测反应完毕。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调PH为9，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到粗品中间体6。
(R)-N-(4-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丁基)哌啶-3-甲酰胺(中间体8)的制备
Figure BDA0003812577170000062
将原料(R)-N-Boc-3-甲酸哌啶(1.02g,4.45mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.07g,5.57mmol)和1-羟基苯并三唑(0.25g,1.86mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，冰浴条件下搅拌15min，随后加入原料7(1.00g,3.71mmol)，继续于冰浴条件下搅拌15min，随后移至室温反应8h，TLC检测反应完全后停止搅拌；向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得到油状液体粗品中间体；然后将该粗品溶于10mL二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸5mL，室温条件下搅拌4h，TLC检测反应完毕。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调pH为9，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到粗品中间体8。
(S)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)哌啶-3-甲酰胺(中间体9)的制备
Figure BDA0003812577170000063
将原料(S)-N-Boc-3-甲酸哌啶(1.35g,5.87mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.13g,5.87mmol)和1-羟基苯并三唑(0.27g,1.95mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，冰浴条件下搅拌15min，随后加入原料5(1.00g,3.92mmol)，继续于冰浴条件下搅拌15min，随后移至室温反应8h，TLC检测反应完全后停止搅拌；向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得到油状液体粗品中间体；然后将该粗品溶于10mL二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸5mL，室温条件下搅拌4h，TLC检测反应完毕。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调pH为9，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到粗品中间体9。
(S)-N-(4-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丁基)哌啶-3-甲酰胺(中间体10)的制备
Figure BDA0003812577170000071
将原料(S)-N-Boc-3-甲酸哌啶(1.28g,5.57mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.07g,5.57mmol)和1-羟基苯并三唑(0.25g,1.86mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，冰浴条件下搅拌15min，随后加入原料7(1.00g,3.71mmol)，继续于冰浴条件下搅拌15min后移至室温反应8h，TLC检测反应完全后停止搅拌；向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得到油状液体粗品中间体；然后将该粗品溶于10mL二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸5mL，室温条件下搅拌4小时，TLC检测反应完毕。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调pH为9，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得到粗品中间体10。
(S)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)吡咯烷-3-甲酰胺(中间体11)的制备
Figure BDA0003812577170000072
将原料(S)-N-Boc-吡咯烷-3-甲酸(1.26g,5.87mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.13g,5.87mmol)和1-羟基苯并三唑(0.27g,1.96mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，冰浴条件下搅拌15min，随后加入原料5(1.00g,3.72mmol)，继续于冰浴条件下搅拌15min后移至室温反应8h，TLC检测反应完全后停止搅拌；向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得到油状液体粗品中间体；然后将该粗品溶于10mL二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸5mL，室温条件下搅拌4h，TLC检测反应完毕。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调pH为9，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到粗品中间体11。
(S)-N-(4-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丁基)吡咯烷-3-甲酰胺(中间体12)的制备
Figure BDA0003812577170000081
将原料(S)-N-Boc-吡咯烷-3-甲酸(0.96g,4.45mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.07g,5.57mmol)和1-羟基苯并三唑(0.25g,1.86mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，冰浴条件下搅拌15min，随后加入原料7(1.00g,3.71mmol)，继续于冰浴条件下搅拌15min后移至室温反应8h，TLC检测反应完全后停止搅拌；向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得到油状液体粗品中间体；然后将该粗品溶于10mL二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸5mL，室温条件下搅拌4h，TLC检测反应完毕。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调pH为9，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得到粗品中间体12。
(R)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)吡咯烷-3-甲酰胺(中间体13)的制备
Figure BDA0003812577170000082
将原料(R)-N-Boc-吡咯烷-3-甲酸(1.26g,5.87mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.13g,5.87mmol)和1-羟基苯并三唑(0.27g,1.96mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，冰浴条件下搅拌15min，随后加入原料5(1.00g,3.72mmol)，继续于冰浴条件下搅拌15min后移至室温反应8h，TLC检测反应完全后停止搅拌；向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得到油状液体粗品中间体；然后将该粗品溶于10mL二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸5mL，室温条件下搅拌4h，TLC检测反应完毕。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调pH为9，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到粗品中间体13。
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(中间体15)的制备
Figure BDA0003812577170000091
将色胺14(1.00g,6.24mmol)和三乙胺(1.30g,12.5mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，在冰浴条件下缓慢滴加4-氯甲基苯甲酰氯(2.40g,12.5mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕移至室温反应4h后用饱和氯化钠洗涤反应液3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱色谱分离得到中间体15，白色固体，产率48.7％。mp:142-144℃。ESI-MS:m/z313.05(M+1)+,C18H17ClN2O(312.80).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H,indole-NH),8.82–8.56(m,1H,CONH),7.99–7.80(m,2H,PhH),7.68–7.46(m,3H,PhH),7.34(dd,J＝8.1,2.7Hz,1H,),7.19(d,J＝2.6Hz,1H,PhH),7.07(t,J＝7.5Hz,1H,PhH),7.03–6.94(m,1H,indole-CH),4.81(s,2H,CH2Cl),3.55(h,J＝4.9Hz,2H,NHCH2 CH2),2.96(dt,J＝10.3,5.3Hz,2H,NHCH2 CH2 ).
4-(氯甲基)-N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-苯甲酰胺(中间体17)的制备
Figure BDA0003812577170000092
将3-氨基-9-乙基咔唑16(1.00g,4.76mmol)和三乙胺(0.96g,9.51mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，在冰浴条件下缓慢滴加4-氯甲基苯甲酰氯(1.80g,9.51mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕移至室温反应4h后；用饱和氯化钠洗涤反应液3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱色谱分离得到中间体17，白色固体，产率88.3％。mp:158-160℃。ESI-MS:m/z 363.4(M+1)+,C22H19ClN2O(362.86).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H,CONH),8.56(d,J＝2.0Hz,1H,PhH),8.10(d,J＝7.7Hz,1H,PhH),8.07–8.00(m,2H,PhH),7.76(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H,PhH),7.67–7.61(m,2H,PhH),7.60(d,J＝3.1Hz,2H,PhH),7.50–7.42(m,1H,PhH),7.20(t,J＝7.4Hz,1H,PhH),4.87(s,2H,CH2 Cl),4.45(q,J＝7.1Hz,2H,CH2 CH3),1.32(t,J＝7.0Hz,3H,CH2 CH3 ).
4-(氯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(中间体19)的制备
Figure BDA0003812577170000093
将1-甲基-1H-吲哚-5-胺18(1.00g,6.84mmol)和三乙胺(1.38g,13.68mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，在冰浴条件下缓慢滴加4-氯甲基苯甲酰氯(2.59g,13.68mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕移至室温反应4h后用饱和氯化钠洗涤反应液3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱色谱分离得到中间体19，白色固体，产率78.4％。mp:148-150℃。ESI-MS:m/z 299.5(M+1)+,C17H15ClN2O(298.77).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H,CONH),8.06–7.93(m,3H,PhH),7.58(d,J＝8.0Hz,2H,PhH),7.46(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H,PhH),7.40(d,J＝8.8Hz,1H,PhH),7.31(d,J＝3.1Hz,1H,indole-CH),6.41(d,J＝3.0Hz,1H,indole-CH),4.85(s,2H,CH2Cl),3.78(s,3H,NCH3).
4-(氯甲基)-N-(1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(中间体21)的制备
Figure BDA0003812577170000101
将5-氨基吲哚20(1.00g,7.57mmol)和三乙胺(1.53g,15.13mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，在冰浴条件下缓慢滴加4-氯甲基苯甲酰氯(2.86g,15.13mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕移至室温反应4h后用饱和氯化钠洗涤反应液3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱色谱分离得到中间体21，白色固体，产率75.0％。mp:124-126℃。ESI-MS:285.3(M+1)+,C16H13ClN2O(284.74).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H,indole-NH),10.09(s,1H,CONH),8.04–7.93(m,3H,PhH),7.58(d,J＝8.2Hz,2H,PhH),7.43–7.35(m,2H,PhH),7.35–7.30(m,1H,indole-CH),6.41(t,J＝2.5Hz,1H,indole-CH),4.85(s,2H,CH2Cl).
4-(氯甲基)-N-(萘-1-基)苯甲酰胺(23)的制备
Figure BDA0003812577170000102
将1-萘胺22(0.50g,3.49mmol)和三乙胺(0.71g,6.98mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，在冰浴条件下缓慢滴加4-氯甲基苯甲酰氯(1.32g,6.98mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕移至室温反应4h后用饱和氯化钠洗涤反应液3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱色谱分离得到中间体23，白色固体，产率68.5％。mp:148-150℃。ESI-MS:m/z 296.31(M+1)+,C18H14ClNO(295.77).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H,CONH),8.51–8.43(m,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,2H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝3.3Hz,1H),7.86(d,J＝3.3Hz,1H),7.83(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(ddd,J＝8.3,6.8,1.3Hz,1H),7.47–7.40(m,1H),4.87(s,2H,CH2Cl).
目标化合物的制备通法
将中间体6、8、9、10、11、12或13(1.0eq)，对应的中间体15、17、19、21或23(1.2eq)和碳酸钾(1.5eq)加入到10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，100℃加热回流反应，TLC检测反应完全后停止加热，冷却至室温。向反应液中加入50mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和氯化钠洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱色谱分离得到目标化合物纯品。
实施例1
(S)-1-(4-((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酰基)苄基)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)吡咯烷-3-甲酰胺(A1)
黄色固体，产率68.2％。mp:52-54℃。ESI-MS:629.91(M+1)+,C39H44N6O2(628.82).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.63(s,1H),8.37(d,J＝8.7Hz,1H),8.10(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,3H),7.66–7.49(m,3H),7.48–7.40(m,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(t,J＝7.5Hz,1H),3.81(d,J＝6.8Hz,2H),3.55(q,J＝6.9Hz,2H),3.16(t,J＝6.6Hz,2H),3.06(q,J＝7.2Hz,3H),2.96(dd,J＝16.3,8.2Hz,4H),2.68(s,2H),1.91–1.76(m,6H),1.22(dt,J＝15.1,7.4Hz,6H).13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ166.1,156.1,151.2,138.5,136.7,132.9,127.8,127.7,125.4,123.0,121.3,119.7,118.7,118.6,116.1,112.3,111.8,63.1,52.6,45.1,40.7,36.29,30.4,29.0,28.5,25.6,24.4,21.9,20.7.
实施例2
(S)-1-(4-((9-乙基-9H-咔唑-3-基)氨基甲酰基)苄基)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)吡咯烷-3-甲酰胺(A2)
黄色固体，产率57.2％。mp:178-180℃。ESI-MS:679.85(M+1)+,C43H46N6O2(678.88).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.56(s,1H),8.37(d,J＝8.7Hz,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,2H),8.01(d,J＝7.8Hz,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.86–7.73(m,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,3H),7.53(t,J＝7.7Hz,3H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(q,J＝6.8Hz,4H),3.21–2.78(m,8H),2.68(d,J＝5.1Hz,3H),2.03–1.75(m,8H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H),1.25(d,J＝8.1Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.3,155.6,151.7,140.4,139.2,139.1,136.9,132.5,131.4,129.3,128.1,126.2,125.3,122.5,122.2,120.7,120.6,119.0,116.4,113.2,112.1,109.6,109.3,56.8,53.8,45.1,42.7,37.4,36.1,30.5,28.9,28.1,24.5,22.0,20.9,14.1.
实施例3
(S)-1-(4-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酰基)苄基)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)吡咯烷-3-甲酰胺(A3)
黄色固体，产率78.6％。mp:58-60℃。ESI-MS:615.80(M+1)+,C38H42N6O2(614.79).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.40(d,J＝8.7Hz,1H),8.04–7.95(m,3H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(t,J＝7.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,2H),7.47(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝3.0Hz,1H),6.41(d,J＝3.0Hz,1H),3.85(q,J＝6.7Hz,2H),3.79(s,3H),3.19–3.13(m,3H),3.07(q,J＝7.3Hz,4H),3.00(s,2H),2.68(s,2H),1.84(d,J＝4.7Hz,4H),1.26–1.17(m,6H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.0,156.1,151.2,138.4,135.9,134.1,132.8,131.5,130.6,130.4,128.3,128.2,125.4,125.4,119.7,116.6,116.1,113.0,111.7,109.7,100.8,60.2,52.6,45.0,42.1,36.2,32.9,30.3,28.4,28.1,24.5,21.9,21.2,20.7.
实施例4
(S)-1-(4-(萘-1-基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)吡咯烷-3-甲酰胺(A4)
白色固体，产率51.7％。mp:50-52℃。ESI-MS:m/z 612.78(M+1)+,C39H41N5O2(611.79).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.42(d,J＝8.7Hz,1H),8.13(d,J＝7.8Hz,2H),7.99(dd,J＝6.7,3.0Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.87–7.81(m,2H),7.78–7.66(m,2H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.58–7.56(m,2H),7.56–7.54(m,1H),3.88(q,J＝6.7Hz,2H),3.18(t,J＝6.2Hz,4H),3.02–3.00(m,2H),2.69(s,2H),2.04–1.94(m,2H),1.88(p,J＝6.8Hz,2H),1.83(p,J＝3.1Hz,4H),1.28–1.23(m,4H).13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ172.3,166.2,156.1,151.2,138.4,134.9,134.2,132.8,130.5,130.1,129.7,128.5,126.8,126.5,126.4,125.9,125.5,125.4,124.4,123.7,119.7,116.1,111.7,55.4,52.6,45.0,42.2,36.3,30.3,28.4,28.1,24.5,21.9,20.7.
实施例5
(R)-1-(4-((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酰基)苄基)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)吡咯烷-3-甲酰胺(A5)
黄色固体，产率43.5％。mp:92-94℃。ESI-MS:m/z 629.91(M+1)+,C39H44N6O2(628.82).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.60(t,J＝5.7Hz,1H),8.31(d,J＝8.7Hz,1H),8.04–7.95(m,1H),7.87–7.81(m,2H),7.81–7.74(m,2H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(q,J＝6.6Hz,2H),3.64(s,2H),3.54(q,J＝7.0Hz,2H),3.17–3.10(m,2H),3.01–2.91(m,4H),2.80(dt,J＝20.9,9.6Hz,2H),2.68(d,J＝5.9Hz,3H),2.41(s,2H),1.92–1.75(m,8H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ178.1,166.3,153.2,136.7,132.0,128.8,127.7,127.5,125.0,123.0,121.3,118.7,118.6,112.3,111.8,59.0,57.2,53.9,45.2,42.9,36.1,30.6,29.1,28.0,25.6,24.5,22.2,21.9,21.0,20.3.
实施例6
(R)-1-(4-((9-乙基-9H-咔唑-3-基)氨基甲酰基)苄基)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)吡咯烷-3-甲酰胺(A6)
黄色固体，产率68.4％。mp:148-150℃。ESI-MS:m/z 679.90(M+1)+,C43H46N6O2(678.88).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.56(s,1H),8.33(t,J＝8.1Hz,1H),8.20(td,J＝8.5,3.7Hz,1H),8.09(d,J＝7.7Hz,1H),8.03–7.98(m,2H),7.85(dd,J＝8.1,6.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.52–7.43(m,4H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),4.45(q,J＝7.0Hz,2H),3.73(dd,J＝14.2,7.6Hz,4H),3.15(q,J＝7.0Hz,2H),2.97(d,J＝5.0Hz,2H),2.85(dd,J＝17.1,9.2Hz,2H),2.69(d,J＝6.3Hz,3H),2.44(s,2H),1.94–1.87(m,2H),1.81(d,J＝6.4Hz,6H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.4,158.8,140.4,136.9,131.4,128.0,126.2,125.1,122.5,122.2,120.7,120.6,119.0,113.2,109.6,109.3,65.5,65.1,54.0,45.2,43.0,42.8,37.4,36.1,30.6,28.0,22.1,21.1,14.2.
实施例7
(R)-1-(4-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酰基)苄基)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)吡咯烷-3-甲酰胺(A7)
黄色固体，产率77.8％。mp:88-90℃。ESI-MS:m/z 615.86(M+1)+,C38H42N6O2(614.79).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.33(d,J＝8.6Hz,1H),8.06(d,J＝7.4Hz,1H),8.00(d,J＝1.9Hz,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(t,J＝7.7Hz,1H),7.54–7.47(m,2H),7.45(dd,J＝5.3,3.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝3.0Hz,1H),6.40(d,J＝3.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.74(t,J＝6.5Hz,2H),3.71–3.64(m,2H),3.17–3.10(m,2H),2.97(d,J＝5.2Hz,2H),2.83(dt,J＝18.2,8.9Hz,2H),2.68(d,J＝5.9Hz,3H),2.45(s,2H),1.89(q,J＝7.1,5.3Hz,2H),1.85–1.75(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.1,165.3,134.0,131.6,130.6,128.9,128.1,128.0,125.0,116.5,112.8,109.7,100.7,60.1,57.3,53.9,45.2,42.9,36.1,33.0,30.6,28.0,24.6,22.2,21.2.
实施例8
(R)-1-(4-((1H-吲哚-5-基)氨基甲酰基)苄基)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)吡咯烷-3-甲酰胺(A8)
白色固体，产率38.2％。mp:122-124℃。ESI-MS:m/z 601.85(M+1)+,C38H42N6O2(600.77).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),10.06(s,1H),8.33(d,J＝8.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,2H),7.87–7.76(m,2H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,2H),7.39(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.34–7.31(m,1H),6.41(t,J＝2.5Hz,1H),3.75(d,J＝6.4Hz,2H),3.69(s,2H),3.18–3.11(m,2H),2.97(s,2H),2.88–2.78(m,2H),2.67(s,3H),1.93–1.86(m,2H),1.82(dt,J＝7.7,3.8Hz,6H),1.23(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.7,165.3,133.5,131.4,127.9,127.8,126.3,125.1,116.6,112.7,111.4,101.5,60.1,53.9,45.3,42.9,36.2,30.6,28.1,24.6,22.1,21.2.
实施例9
(R)-1-(4-(萘-1-基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)吡咯烷-3-甲酰胺(A9)
黄色固体，产率73.6％。mp:142-144℃。ESI-MS:m/z 612.69(M+1)+,C39H41N5O2(611.79).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.34(d,J＝8.7Hz,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,3H),7.99(t,J＝3.2Hz,1H),7.97(d,J＝3.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.86(s,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝6.6Hz,1H),7.57(d,J＝5.1Hz,1H),7.55(d,J＝3.7Hz,1H),7.54(d,J＝2.8Hz,1H),7.52–7.49(m,2H),3.83–3.66(m,4H),3.18–3.11(m,2H),2.98(d,J＝5.3Hz,2H),2.92–2.79(m,2H),2.75–2.64(m,3H),1.95–1.87(m,2H),1.85–1.78(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.4,134.3,134.2,129.7,129.1,128.5,128.2,126.7,126.5,126.4,126.0,125.1,124.4,123.8,53.9,45.2,36.1,30.6,28.1,24.6,22.1,21.1.
实施例10
(S)-1-(4-((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酰基)苄基)-N-(4-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丁基)吡咯烷-3-甲酰胺(A10)
黄色固体，产率63.4％。mp:50-52℃。ESI-MS:m/z 643.62(M+1)+,C40H46N6O2(642.85).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.69(s,1H),8.42(d,J＝8.7Hz,1H),8.13(s,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.90–7.80(m,3H),7.80–7.73(m,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),3.84(q,J＝6.8Hz,2H),3.57–3.53(m,2H),3.17(d,J＝6.9Hz,2H),2.97–2.92(m,3H),2.67(s,2H),1.86–1.78(m,4H),1.71(p,J＝7.3Hz,2H),1.46(p,J＝7.0Hz,2H),1.28–1.23(m,8H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ166.2,155.6,151.7,136.7,132.5,129.5,127.7,127.7,125.3,123.0,121.3,120.2,118.7,118.6,116.4,112.3,111.9,111.8,63.3,53.6,52.7,47.2,42.5,38.6,33.7,29.0,28.8,28.1,27.8,26.6,25.6,24.6,23.0,22.0,20.8.
实施例11
(S)-1-(4-((9-乙基-9H-咔唑-3-基)氨基甲酰基)苄基)-N-(4-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丁基)吡咯烷-3-甲酰胺(A11)
黄色固体，产率64.3％。mp:76-78℃。ESI-MS:m/z 693.71(M+1)+,C44H48N6O2(692.91).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(d,J＝8.7Hz,1H),8.08(d,J＝7.7Hz,1H),7.99(d,J＝7.9Hz,2H),7.86–7.74(m,4H),7.60(dd,J＝8.6,2.6Hz,2H),7.56–7.51(m,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,3H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(q,J＝6.6Hz,2H),3.69(s,2H),3.06(q,J＝6.5Hz,2H),2.97(d,J＝4.9Hz,2H),2.84–2.79(m,1H),2.66(d,J＝6.6Hz,2H),1.90(d,J＝8.1Hz,2H),1.85–1.77(m,4H),1.71–1.63(m,2H),1.46(q,J＝7.3Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H),1.23(s,2H).13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.1,156.1,151.1,140.5,138.3,137.0,132.9,131.3,130.9,130.1,128.4,126.2,125.5,122.6,122.3,120.8,120.6,119.5,119.1,116.0,113.3,111.6,109.6,109.3,52.6,47.2,41.8,38.7,37.5,28.3,27.7,26.4,24.4,22.4,21.9,20.7,14.3,14.1.
实施例12
(S)-1-(4-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酰基)苄基)-N-(4-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丁基)吡咯烷-3-甲酰胺(A12)
黄色固体，产率38.9％。mp:50-52℃。ESI-MS:m/z 629.62(M+1)+,C39H44N6O2(628.82).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.43(d,J＝8.7Hz,1H),8.34(s,1H),8.04(d,J＝7.9Hz,2H),8.02–7.98(m,2H),7.86–7.83(m,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,2H),7.57(ddd,J＝8.4,6.9,1.3Hz,1H),7.48(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝3.0Hz,1H),6.40(d,J＝3.0Hz,1H),3.86(q,J＝6.8Hz,2H),3.79(s,3H),3.38(s,2H),3.16(s,2H),3.01(d,J＝4.6Hz,2H),2.67(s,2H),2.11(d,J＝79.7Hz,2H),1.87–1.78(m,4H),1.73(p,J＝7.4Hz,2H),1.48(p,J＝6.9Hz,2H),1.32–1.22(m,4H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ164.9,156.1,151.1,138.3,136.4,134.1,132.9,131.5,130.9,130.6,128.3,128.2,125.5,119.6,116.6,116.1,113.0,111.6,109.7,100.8,52.6,47.2,41.8,38.7,33.0,28.3,27.8,26.5,24.5,21.9,20.7.
实施例13
(S)-1-(4-((1H-吲哚-5-基)氨基甲酰基)苄基)-N-(4-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丁基)吡咯烷-3-甲酰胺(A13)
黄色固体，产率55.2％。mp:68-70℃。ESI-MS:m/z 615.61(M+1)+,C38H42N6O2(614.79).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.04(s,1H),8.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,2H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(d,J＝7.1Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,2H),7.39(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.35(s,1H),7.34–7.31(m,1H),6.40(t,J＝2.5Hz,1H),3.72(d,J＝7.0Hz,2H),3.66(s,2H),3.04(q,J＝6.4Hz,2H),2.96(d,J＝5.4Hz,2H),2.80(d,J＝9.7Hz,2H),2.67(d,J＝5.5Hz,3H),2.43(s,2H),1.82(q,J＝3.5Hz,4H),1.68–1.61(m,2H),1.44(p,J＝6.9Hz,2H),1.24(d,J＝8.5Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.3,144.8,133.5,131.4,128.0,127.8,126.3,125.2,122.6,116.6,112.7,111.4,101.5,53.8,52.6,47.5,46.0,42.8,38.6,28.1,27.9,26.8,24.5,22.1,21.1.
实施例14
(S)-1-(4-(萘-1-基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丁基)吡咯烷-3-甲酰胺(A14)
黄色固体，产率47.2％。mp:94-96℃。ESI-MS:m/z 626.67(M+1)+,C40H43N5O2(625.82).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.33(d,J＝8.7Hz,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,2H),8.03–7.95(m,2H),7.93–7.84(m,3H),7.76(t,J＝7.7Hz,1H),7.65–7.57(m,2H),7.57–7.53(m,2H),7.52–7.47(m,2H),7.18(s,1H),3.82–3.65(m,4H),3.05(q,J＝6.6Hz,2H),2.98(d,J＝5.3Hz,2H),2.89–2.79(m,2H),2.75–2.64(m,3H),2.46(s,2H),1.94–1.87(m,2H),1.82(d,J＝6.2Hz,4H),1.66(p,J＝7.3Hz,2H),1.46(q,J＝7.3Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.4,134.3,134.2,129.7,129.0,128.5,128.2,126.7,126.5,126.4,126.0,125.1,124.4,123.8,53.9,47.4,42.9,38.5,28.1,27.9,26.8,24.6,22.1,21.2.
实施例15
(S)-1-(4-((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酰基)苄基)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)哌啶-3-甲酰胺(A15)
白色固体，产率63.8％。mp:68-70℃。ESI-MS:m/z 643.59(M+1)+,C40H46N6O2(642.85).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(d,J＝2.5Hz,1H),8.73(s,1H),8.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(dt,J＝15.3,7.4Hz,4H),7.61–7.51(m,3H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H),3.84(q,J＝6.8Hz,2H),3.58–3.51(m,2H),3.11(q,J＝6.3Hz,2H),3.00(d,J＝5.9Hz,2H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H),2.69(d,J＝27.0Hz,3H),1.90–1.75(m,8H),1.33–1.18(m,8H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ180.9,156.1,151.3,138.6,136.7,130.1,127.7,125.4,123.0,121.3,119.6,118.7,118.6,116.1,112.2,111.8,111.7,65.9,58.9,55.2,45.0,29.5,29.0,28.4,27.0,25.6,22.5,21.9,20.7,13.3.
实施例16
(S)-1-(4-((9-乙基-9H-咔唑-3-基)氨基甲酰基)苄基)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)哌啶-3-甲酰胺(A16)
黄色固体，产率70.2％。mp:134-136℃。ESI-MS:m/z 693.90(M+1)+,C44H48N6O2(692.91).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝8.7Hz,1H),8.08(d,J＝7.7Hz,2H),8.01(d,J＝7.6Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(t,J＝7.7Hz,1H),7.77(dt,J＝12.0,6.0Hz,2H),7.60(dd,J＝8.6,2.1Hz,2H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(q,J＝6.7Hz,2H),3.13(q,J＝6.2Hz,2H),3.08–3.02(m,4H),2.67(s,2H),1.85–1.78(m,5H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H),1.27–1.17(m,10H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.7,165.2,156.0,151.1,140.4,138.4,137.0,132.7,131.4,128.2,126.1,125.3,122.6,122.2,120.8,120.5,119.7,119.0,116.1,113.2,111.6,109.6,109.2,63.3,60.2,52.7,44.9,37.4,35.9,30.4,28.4,27.1,24.5,21.9,21.2,20.7,14.5,14.1.
实施例17
(S)-1-(4-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酰基)苄基)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)哌啶-3-甲酰胺(A17)
黄色固体，产率58.8％。mp:146-150℃。ESI-MS:m/z 629.93(M+1)+,C39H44N6O2(628.82).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.38(d,J＝8.7Hz,1H),8.02–7.89(m,4H),7.84(t,J＝7.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H),7.49–7.37(m,3H),7.32(d,J＝3.0Hz,1H),6.40(d,J＝3.1Hz,1H),3.79(s,3H),3.39(d,J＝7.2Hz,2H),3.13(d,J＝6.2Hz,2H),3.06(q,J＝7.3Hz,3H),2.99(s,2H),2.66(s,2H),1.88–1.79(m,6H),1.27–1.17(m,8H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.0,150.7,146.9,138.3,134.0,133.0,131.3,130.2,128.1,125.5,119.2,116.4,116.0,113.2,111.7,109.8,100.7,63.1,45.2,35.9,30.1,29.8,24.0,21.4,20.7.
实施例18
(S)-1-(4-((1H-吲哚-5-基)氨基甲酰基)苄基)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)哌啶-3-甲酰胺(A18)
黄色固体，产率66.3％。mp:56-60℃。ESI-MS:m/z 615.55(M+1)+,C38H42N6O2(614.79).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.17(s,1H),8.40(d,J＝8.8Hz,2H),8.03(d,J＝7.8Hz,2H),8.00–7.94(m,2H),7.87–7.81(m,2H),7.79(s,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.33(t,J＝2.7Hz,1H),6.41(t,J＝2.5Hz,1H),3.93–3.78(m,2H),3.12(q,J＝6.5Hz,2H),3.07–3.03(m,4H),3.02–2.99(m,2H),2.96–2.79(m,3H),2.66(s,2H),1.83–1.80(m,4H),1.22–1.19(m,6H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.0,156.2,151.1,138.3,133.5,132.9,131.7,131.2,128.2,127.8,126.3,125.5,125.4,119.6,116.6,116.0,112.8,111.7,111.4,101.5,45.0,36.0,30.3,28.3,26.7,24.4,21.9,20.7.
实施例19
(S)-1-(4-(萘-1-基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)哌啶-3-甲酰胺(A19)
白色固体，产率68.8％。mp:162-164℃。ESI-MS:m/z 626.47(M+1)+,C38H42N6O2(625.82).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.25(d,J＝8.6Hz,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,2H),8.02–7.95(m,3H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(tt,J＝9.6,6.6Hz,4H),7.45(dd,J＝8.3,7.6Hz,3H),6.64(s,1H),3.65–3.57(m,2H),3.57–3.50(m,2H),3.11(q,J＝6.3Hz,2H),3.02–2.97(m,4H),2.94(d,J＝6.1Hz,1H),2.74(d,J＝10.5Hz,2H),2.69(d,J＝6.1Hz,2H),2.11–1.91(m,2H),1.74(p,J＝7.1Hz,2H),1.70–1.60(m,2H),1.52–1.30(m,2H),1.27–1.21(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ177.6,169.5,144.3,142.2,139.9,137.3,130.1,127.1,126.7,125.2,124.4,116.9,112.7,111.4,103.4,62.9,51.9,45.4,44.4,35.9,29.4,28.6,26.5,24.6,22.1,21.1,20.5.
实施例20
(R)-1-(4-((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酰基)苄基)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)哌啶-3-甲酰胺(A20)
黄色固体，产率55.0％。mp:58-60℃。ESI-MS:m/z 643.79(M+1)+,C40H46N6O2(642.85).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.76(s,1H),8.41(d,J＝8.8Hz,2H),8.05–8.00(m,1H),7.89(t,J＝12.3Hz,2H),7.85–7.80(m,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.56–7.50(m,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.06(ddd,J＝8.1,6.9,1.2Hz,1H),7.00–6.93(m,1H),3.90–3.76(m,2H),3.55(td,J＝7.8,5.7Hz,2H),3.14–3.09(m,2H),3.07(s,2H),3.03(s,2H),3.02(s,2H),2.96(t,J＝7.6Hz,3H),2.66(s,2H),1.94–1.63(m,8H),1.24–1.37(m,2H),1.19–1.07(m,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ166.1,156.1,151.1,138.3,136.7,132.8,127.8,127.7,125.4,125.4,123.0,121.3,119.6,118.7,118.6,116.1,112.3,111.8,111.7,45.0,40.6,35.9,30.3,28.4,25.6,24.4,21.9,20.7.
实施例21
(R)-1-(4-((9-乙基-9H-咔唑-3-基)氨基甲酰基)苄基)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)哌啶-3-甲酰胺(A21)
黄色固体，产率46.2％。mp:60-62℃。ESI-MS:m/z 693.85(M+1)+,C44H48N6O2(692.91).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝8.6Hz,1H),8.08(d,J＝7.7Hz,1H),8.01–7.91(m,3H),7.79–7.76(m,1H),7.76–7.73(m,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(dd,J＝8.6,2.5Hz,2H),7.49–7.38(m,4H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),3.58–3.50(m,4H),3.10(q,J＝6.4Hz,3H),2.95–2.89(m,4H),2.76–2.66(m,5H),2.09–1.92(m,4H),1.81(t,J＝5.9Hz,4H),1.74–1.68(m,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.1,165.4,155.4,151.8,140.4,136.9,132.3,131.4,129.3,128.0,126.2,125.2,122.5,122.2,120.7,120.6,119.0,116.6,113.1,112.2,109.6,109.3,66.6,52.4,45.7,45.1,37.4,35.8,30.5,29.0,27.5,24.5,22.0,21.0,14.1,8.9.
实施例22
(R)-1-(4-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酰基)苄基)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)哌啶-3-甲酰胺(A22)
黄色固体，产率75.5％。mp:62-64℃。ESI-MS:m/z 629.81(M+1)+,C39H44N6O2(628.82).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.39(d,J＝8.8Hz,2H),8.01(d,J＝1.9Hz,3H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.88–7.79(m,2H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝3.1Hz,1H),6.40(d,J＝3.0Hz,1H),3.84(q,J＝7.0Hz,2H),3.79(s,3H),3.13(t,J＝6.3Hz,2H),3.07(d,J＝7.3Hz,6H),3.00(d,J＝5.6Hz,2H),2.88(d,J＝6.9Hz,1H),2.66(s,2H),1.91–1.73(m,8H),1.41–1.23(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.2,151.0,147.2,138.3,134.0,133.0,131.5,130.6,128.1,125.5,119.6,116.4,115.9,112.8,111.7,109.8,100.7,45.8,35.9,33.0,30.3,28.3,24.3,21.8,20.7.
实施例23
(R)-1-(4-((1H-吲哚-5-基)氨基甲酰基)苄基)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)哌啶-3-甲酰胺(A23)
白色固体，产率60.0％。mp:120-122℃。ESI-MS:m/z 615.80(M+1)+,C38H42N6O2(614.79).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),10.03(s,1H),8.24(d,J＝8.6Hz,1H),8.06–7.94(m,2H),7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(q,J＝7.9,7.3Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.42–7.38(m,2H),7.38–7.31(m,2H),6.40(t,J＝2.5Hz,1H),3.61(q,J＝6.7Hz,2H),3.52(t,J＝9.8Hz,2H),3.11(q,J＝6.3Hz,2H),2.94(t,J＝5.5Hz,2H),2.78–2.64(m,4H),2.34(s,1H),2.01(d,J＝20.7Hz,2H),1.88–1.78(m,4H),1.77–1.58(m,4H),1.49–1.30(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.3,151.9,134.6,133.4,132.2,131.4,129.2,127.9,127.8,126.3,125.2,120.4,116.5,112.6,111.4,101.5,60.2,53.5,52.4,45.2,35.8,30.5,29.1,27.5,24.4,22.0,21.0.
实施例24
(R)-1-(4-(萘-1-基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)哌啶-3-甲酰胺(A24)
白色固体，产率67.5％。mp:140-142℃。ESI-MS:m/z 626.81(M+1)+,C38H42N6O2(625.82).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.25(d,J＝8.7Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.99(d,J＝1.9Hz,1H),7.96(q,J＝3.5Hz,1H),7.93(d,J＝5.9Hz,1H),7.89–7.85(m,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.62–7.56(m,2H),7.56–7.50(m,2H),7.49–7.42(m,3H),6.78(s,1H),3.63(s,2H),3.54(d,J＝6.4Hz,2H),3.11(q,J＝6.3Hz,2H),2.95(d,J＝5.4Hz,2H),2.73(d,J＝10.6Hz,2H),2.68(d,J＝6.1Hz,2H),2.33(d,J＝8.8Hz,1H),1.87–1.79(m,4H),1.78–1.72(m,2H),1.65(t,J＝16.0Hz,2H),1.46(d,J＝12.4Hz,1H),1.34(dd,J＝12.4,9.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.7,144.1,142.2,137.1,134.6,130.1,127.1,126.7,125.2,124.4,116.9,112.7,111.4,104.5,62.9,52.4,45.2,35.9,30.5,29.3,28.9,26.5,24.2,22.1,20.7.
实施例25
(S)-1-(4-((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酰基)苄基)-N-(4-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丁基)哌啶-3-甲酰胺(A25)
白色固体，产率57.5％。mp:94-96℃。ESI-MS:m/z 657.65(M+1)+,C41H48N6O2(656.88).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(d,J＝2.3Hz,1H),8.61(t,J＝5.7Hz,1H),8.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.86(t,J＝8.6Hz,3H),7.83–7.77(m,3H),7.60–7.52(m,3H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),3.84–3.77(m,2H),3.57–3.50(m,4H),3.03–2.93(m,6H),2.89(s,2H),2.73(s,2H),2.65(s,3H),1.86–1.76(m,4H),1.75–1.60(m,4H),1.49–1.25(m,4H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.7,166.3,155.9,151.3,138.6,136.7,132.7,127.7,127.7,125.4,125.4,123.0,121.3,119.8,118.7,118.6,116.2,112.3,111.8,111.7,63.2,60.2,55.3,52.6,47.2,38.3,28.5,27.8,27.2,26.6,25.6,24.5,21.9,21.2,20.7.
实施例26
(S)-1-(4-((9-乙基-9H-咔唑-3-基)氨基甲酰基)苄基)-N-(4-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丁基)哌啶-3-甲酰胺(A26)
黄色固体，产率56.0％。mp:160-162℃。ESI-MS:m/z 707.92(M+1)+,C45H50N6O2(706.94).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.56(s,1H),8.35(d,J＝8.7Hz,1H),8.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.99(d,J＝7.7Hz,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.79(dd,J＝14.5,7.7Hz,2H),7.60(dd,J＝8.6,3.8Hz,2H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,3H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),4.45(q,J＝7.0Hz,2H),3.78(q,J＝6.8Hz,2H),3.66–3.49(m,2H),3.03(q,J＝7.0Hz,2H),2.98(d,J＝5.3Hz,2H),2.83–2.70(m,2H),2.66(s,2H),2.36(s,1H),1.82(s,4H),1.72–1.59(m,4H),1.50–1.40(m,3H),1.38–1.15(m,6H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ173.9,165.2,143.9,140.1,131.3,128.0,122.3,120.5,118.6,113.2,109.5,109.3,57.1,47.5,38.3,37.5,27.9,27.6,26.8,24.4,23.8,22.0,21.0,20.0,14.5.
实施例27
(S)-1-(4-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酰基)苄基)-N-(4-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丁基)哌啶-3-甲酰胺(A27)
白色固体，产率42.4％。mp:176-178℃。ESI-MS:m/z 643.87(M+1)+,C40H46N6O2(642.85).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.35(d,J＝8.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,2H),7.89(t,J＝8.5Hz,2H),7.79(t,J＝7.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.49–7.42(m,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(d,J＝3.1Hz,1H),6.40(d,J＝3.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.75(d,J＝7.3Hz,2H),3.54(s,2H),3.09–3.01(m,2H),2.99(d,J＝7.2Hz,2H),2.66(s,2H),2.35(s,1H),1.99(s,2H),1.82(s,4H),1.72–1.57(m,4H),1.49–1.28(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.3,155.9,151.2,138.6,134.0,132.9,131.6,130.6,128.1,128.0,125.4,116.4,116.1,112.7,111.8,109.7,100.7,60.2,47.3,38.3,33.0,28.5,27.7,26.7,24.4,21.9,20.8.
实施例28
(S)-1-(4-((1H-吲哚-5-基)氨基甲酰基)苄基)-N-(4-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丁基)哌啶-3-甲酰胺(A28)
白色固体，产率74.0％。mp:144-146℃。ESI-MS:m/z 629.5(M+1)+,C39H44N6O2(628.82).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),10.06(s,1H),8.34(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(dt,J＝3.8Hz,1H),7.96–7.90(m,2H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(t,J＝7.7Hz,1H),7.62–7.45(m,3H),7.45–7.38(m,2H),7.37(d,J＝9.3Hz,1H),7.33(dt,J＝2.8,2.3Hz,1H),6.40(t,J＝2.5Hz,1H),3.75(q,J＝6.9Hz,2H),3.55(s,2H),3.08–3.01(m,2H),2.99(d,J＝7.0Hz,2H),2.74(s,2H),2.67(d,J＝5.3Hz,2H),2.34(s,1H),2.09–1.96(m,2H),1.90–1.76(m,4H),1.74–1.57(m,4H),1.47–1.41(m,2H),1.36–1.22(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ177.7,166.5,165.3,133.4,132.4,131.4,128.2,127.9,127.8,126.3,125.2,116.5,112.6,111.4,101.5,66.6,53.4,47.3,42.8,38.2,29.1,27.8,26.7,24.5,22.0,21.0.
实施例29
(S)-1-(4-(萘-1-基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丁基)哌啶-3-甲酰胺(A29)
白色固体，产率75.2％。mp:148-150℃。ESI-MS:m/z 640.80(M+1)+,C41H45N5O2(639.84).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.33(d,J＝8.7Hz,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,2H),7.98(d,J＝7.6Hz,2H),7.87(d,J＝8.2Hz,3H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.58(dt,J＝12.7,6.1Hz,3H),7.50(dt,J＝20.6,5.8Hz,3H),7.22(s,1H),3.74(q,J＝6.8Hz,2H),3.56(s,2H),3.04(dd,J＝9.9,5.5Hz,2H),2.98(q,J＝5.9Hz,2H),2.74(d,J＝10.2Hz,2H),2.67(d,J＝6.5Hz,2H),2.35(s,1H),2.01(t,J＝18.4Hz,2H),1.82(s,4H),1.72–1.58(m,4H),1.50–1.41(m,2H),1.38–1.22(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.3,155.9,134.3,134.2,132.9,129.6,128.5,128.3,126.7,126.5,126.4,126.0,125.5,124.3,123.8,111.8,47.3,38.3,28.5,27.7,26.7,24.4,21.9,20.8.
实施例30
(S)-1-(4-((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酰基)苄基)-N-(4-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丁基)哌啶-3-甲酰胺(A30)
白色固体，产率46.5％。mp:66-68℃。ESI-MS:m/z 657.49(M+1)+,C41H48N6O2(656.88).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.74(s,1H),8.41(d,J＝8.7Hz,1H),8.20(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝7.5Hz,2H),7.85(ddd,J＝8.3,6.9,1.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.59–7.54(m,2H),7.34(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.06(ddd,J＝8.1,6.9,1.2Hz,1H),6.97(ddd,J＝8.0,7.0,1.0Hz,1H),3.84(q,J＝6.8Hz,2H),3.55(td,J＝7.5,5.6Hz,2H),3.16(s,2H),3.02–2.98(m,4H),2.95(t,J＝7.6Hz,3H),2.88(s,2H),2.65(s,2H),1.86–1.76(m,6H),1.69(t,J＝7.7Hz,2H),1.47–1.41(m,2H),1.26–1.22(m,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ166.0,156.1,151.1,138.3,136.7,132.9,127.8,127.7,125.5,125.4,123.0,121.3,119.6,118.7,118.6,116.1,112.3,111.8,111.6,47.2,40.7,39.9,38.4,28.3,27.7,26.5,25.6,24.4,21.9,20.7.
实施例31
(S)-1-(4-((9-乙基-9H-咔唑-3-基)氨基甲酰基)苄基)-N-(4-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丁基)哌啶-3-甲酰胺(A31)
黄色固体，产率42.8％。mp:80-82℃。ESI-MS:m/z 707.51(M+1)+,C45H50N6O2(706.94).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(d,J＝8.7Hz,1H),8.09(s,1H),8.07(d,J＝5.6Hz,1H),8.05(s,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.89–7.72(m,4H),7.60(dd,J＝8.6,2.3Hz,2H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.2,7.0,1.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),3.84(q,J＝6.8Hz,2H),3.38(d,J＝7.2Hz,4H),3.17(q,J＝7.4Hz,2H),3.02–2.99(m,3H),2.93(q,J＝7.2Hz,2H),2.66(s,2H),1.83–1.79(m,4H),1.69(q,J＝7.5Hz,2H),1.45(p,J＝6.8Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,4H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ166.8,156.0,150.9,140.5,137.0,132.8,131.4,128.2,126.2,125.4,122.6,122.3,120.8,120.6,119.7,119.0,116.1,113.2,111.6,109.6,109.3,52.6,47.2,38.4,37.5,28.4,27.8,26.6,24.4,21.9,20.7,14.1.
实施例32
(S)-1-(4-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酰基)苄基)-N-(4-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丁基)哌啶-3-甲酰胺(A32)
黄色固体，产率38.4％。mp:186-190℃。ESI-MS:m/z 643.43(M+1)+,C40H46N6O2(642.85).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.41(d,J＝8.7Hz,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,2H),7.97(s,2H),7.85–7.82(m,1H),7.79(s,1H),7.55(ddd,J＝8.4,6.9,1.3Hz,1H),7.47(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝3.0Hz,1H),6.40(d,J＝3.0Hz,1H),3.83(q,J＝6.8Hz,2H),3.78(s,3H),3.17(q,J＝7.3Hz,2H),3.02–2.98(m,4H),2.93(t,J＝7.3Hz,1H),2.66(s,2H),1.84–1.79(m,4H),1.74–1.62(m,4H),1.47–1.41(m,2H),1.37–1.23(m,6H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ134.1,132.8,131.6,130.6,128.2,128.1,125.4,119.8,116.5,112.9,111.7,109.7,100.7,47.2,38.3,33.0,28.5,27.8,24.5,21.9,20.7.
实施例33
(S)-1-(4-((1H-吲哚-5-基)氨基甲酰基)苄基)-N-(4-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丁基)哌啶-3-甲酰胺(A33)
黄色固体，产率55.8％。mp:50-52℃。ESI-MS:m/z 629.62(M+1)+,C39H44N6O2(628.82).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.17(s,1H),8.41(d,J＝8.7Hz,1H),8.20(s,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,2H),8.00–7.96(m,2H),7.85(ddd,J＝8.3,6.9,1.1Hz,2H),7.77(s,1H),7.56(ddd,J＝8.5,6.9,1.3Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(t,J＝2.7Hz,1H),6.41(t,J＝2.6Hz,1H),3.85(q,J＝6.8Hz,2H),3.17(q,J＝7.3Hz,2H),3.03–2.98(m,4H),2.93(q,J＝7.3Hz,4H),2.66(s,3H),1.86–1.78(m,6H),1.72–1.66(m,2H),1.48–1.41(m,2H),1.24(d,J＝4.0Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.0,156.1,151.1,138.3,133.5,132.9,131.2,128.2,127.8,126.3,125.5,125.4,119.5,116.6,116.0,112.8,111.6,111.4,101.5,47.2,38.4,28.3,27.7,26.5,24.4,21.9,20.7,15.1.
实施例34
(S)-1-(4-(萘-1-基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丁基)哌啶-3-甲酰(A34)
黄色固体，产率40.5％。mp:168-179℃。ESI-MS:m/z 640.65(M+1)+,C41H45N5O2(639.84).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.42(d,J＝8.6Hz,1H),8.09(d,J＝7.0Hz,2H),8.01(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),8.00–7.96(m,2H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.83(ddd,J＝8.3,6.8,1.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.61–7.56(m,2H),7.56–7.36(m,4H),3.84(q,J＝6.8Hz,2H),3.16(q,J＝7.3Hz,2H),3.02–2.98(m,4H),2.92(q,J＝7.3Hz,3H),2.67(s,2H),1.86–1.78(m,4H),1.70(t,J＝7.6Hz,2H),1.49–1.42(m,2H),1.16(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ166.6,155.9,151.2,138.5,134.3,134.2,132.8,129.7,128.5,128.3,126.7,126.4,126.3,125.9,125.4,124.3,123.8,119.8,116.3,111.7,59.7,51.9,47.2,38.3,28.5,27.8,26.6,24.5,21.9,20.7.
以上实施例中合成的化合物及结构式，见表1。
表1实施例化合物A1-A34的结构式
Figure BDA0003812577170000231
Figure BDA0003812577170000241
Figure BDA0003812577170000251
Figure BDA0003812577170000261
三、一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂的相关生物活性及应用
实施例35
乙酰胆碱酯酶(来源于电鳗)和丁酰胆碱酯酶(来源于马血清)抑制活性
本发明对按照上述方法合成的部分化合物分别进行了乙酰胆碱酯酶(来源于电鳗)和丁酰胆碱酯酶(来源于马血清)抑制活性测试，以A2Q17、A3Q19、他克林、多奈哌齐为阳性对照(A2Q17和A3Q19为发明人前期发现的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂)。
药品与试剂：乙酰胆碱酯酶(来源于电鳗，C3389)、丁酰胆碱酯酶(来源于马血清，C1057)、碘化硫代乙酰胆碱(ATCI)、碘化硫代丁酰胆碱(BTCI)、5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)均购自Sigma
Figure BDA0003812577170000262
牛血清白蛋白、1M Tris-HCl缓冲溶液(pH＝8.0，碧云天)、待测化合物、三蒸水、阳性对照他克林和多奈哌齐、NaCl、MgCl2·6H2O。
测试方法：首先，向所有孔中加入100μL的0.05M Tris-HCl缓冲溶液；随后，向测试样品孔中加入20μL待测样品或20μL阳性对照，标准对照组和空白对照组加入20μL 0.05MTris-HCl缓冲溶液；然后，向测定样品孔和标准对照组中加入20μL的对应酶(0.2U/mL乙酰胆碱酯酶或0.5U/mL丁酰胆碱酯酶)，空白对照组中加入20μL 0.05M Tris-HCl缓冲溶液；向所有孔中加入20μL底物(ATCI或BTCI)；最后，向所有孔中加入40μL DTNB，避光，37℃孵育10min后，在412nm处测定每孔吸光度。每次测试都需设置标准对照(无抑制剂，有胆碱酯酶)和空白对照(无抑制剂，无胆碱酯酶)。每次测试均至少重复3次。
结果计算：抑制率(％)＝[1-(A测-A空白)/(A标准-A空白)]×100％
根据上述公式，选择化合物的四至六个浓度测定酶的抑制率(0.01-10μM)，结合GraphPad Prism 8软件处理得到IC50值。每个实验重复3次，实验结果表达为平均值±SD。
按照上述实验方法对合成的实施例化合物进行胆碱酶抑制活性的测试，结果如表2。
表2化合物A1～A34对乙酰胆碱酯酶(来源于电鳗)和丁酰胆碱酯酶(来源于马血清)的抑制活性结果
Figure BDA0003812577170000271
Figure BDA0003812577170000281
实施例36
乙酰胆碱酯酶(来源于人)和丁酰胆碱酯酶(来源于人)的抑制活性
本发明对按照上述方法合成的化合物同时进行了乙酰胆碱酯酶(来源于人)和丁酰胆碱酯酶(来源于人)抑制活性测试，以A2Q17、A3Q19、他克林、多奈哌齐为阳性对照。
药品与试剂：乙酰胆碱酯酶(来源于人，C0663)和丁酰胆碱酯酶(来源于人，B4186)均购自Sigma
Figure BDA0003812577170000282
其他试剂前已述及。
测试方法：首先，向所有孔中加入100μL的0.05M Tris-HCl缓冲溶液；随后，向测试样品孔中加入20μL待测样品或20μL阳性对照，标准对照组和空白对照组加入20μL 0.05MTris-HCl缓冲溶液；然后，向测定样品孔和标准对照组中加入20μL的对应酶(0.2U/mL乙酰胆碱酯酶或0.05U/mL丁酰胆碱酯酶)，空白对照组中加入20μL 0.05M Tris-HCl缓冲溶液；向所有孔中加入20μL底物(ATCI或BTCI)；最后，向所有孔中加入40μL DTNB，避光，37℃孵育30min后，在412nm处测定每孔吸光度。每次测试都需设置标准对照(无抑制剂，有胆碱酯酶)和空白对照(无抑制剂，无胆碱酯酶)。每次测试均至少重复3次。
结果计算：抑制率(％)＝[1-(A测-A空白)/(A标准-A空白)]×100％
按照上述实验方法测试了合成的实施例化合物在单一浓度条件下的乙酰胆碱酯酶(0.1μM)和丁酰胆碱酯酶酶(0.05μM)抑制活性，结果如图1所示。
如图1所示，实施例化合物均表现出一定的丁酰胆碱酯酶抑制活性。其中化合物A1、A4、A14、A15、A19、A25、A28和A29具有较强的丁酰胆碱酯酶抑制活性。因此，发明人进一步测定了这些化合物的IC50值，结果如表3所示。
表3部分化合物对人源胆碱酯酶的抑制活性结果
Figure BDA0003812577170000291
实施例37
部分实施例化合物的Aβ1-42自聚集抑制作用
测试方法：
(1)硫磺素T(ThT)母液的制备：准确称取ThT粉末固体(购自麦克林试剂)，以PBS缓冲液为溶剂，配制成4mmol/L ThT母液，避光保存。(锡箔纸)
(2)Aβ1-42单体化处理：Amyloidβ-Peptide(1-42,human)购自ApexBio，于-20℃冰箱保存。在室温静置0.5小时后，在通风橱中向Aβ中加入HFIP(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇)(1mg/mL)，完全溶解后，分装至1.5mL EP管中(每管0.1mg)，减压浓缩，直至HFIP完全挥发。于-80℃冰箱保存。
(3)将Aβ1-42用PBS缓冲液溶解至80μM(充分溶解，必要时可超声)；将待测化合物的DMSO溶液稀释至20μM；随后向0.2mL的EP管中依次加入10μL的待测化合物和10μL的Aβ，加完后振摇均匀，放置37℃的孵箱内孵育24h。(需设置标准对照，仅含Aβ，不加入药物)。
(4)将4mmol/L ThT母液稀释至20μM，向每个EP管中加入60μL的ThT溶液，将所有的溶液移至96孔黑板中，用酶标仪在450nm激发光照射下，于485nm检测其荧光吸收。
(5)结果计算：
抑制率(％)＝(1-IFi/IFc)×100％
IFi为化合物的荧光吸收值；IFc为仅含Aβ的荧光吸收值。
按照上述实验方法测试了化合物A15和A19对Aβ1-42自聚集的抑制作用，结果如表4所示。
表4化合物A15和A19对Aβ1-42自聚集的抑制作用
Figure BDA0003812577170000301
实施例38
化合物A15和A19的丁酰胆碱酯酶结合动力学实验
测试方法：
首先，向所有孔中加入100μL的0.05M Tris-HCl缓冲溶液；随后，向测试样品孔中加入20μL不同浓度待测样品，标准对照组和空白对照组加入20μL 0.05M Tris-HCl缓冲溶液；然后，向测定样品孔和标准对照组中加入20μL的0.5U/mL丁酰胆碱酯酶(来源于马血清)，空白对照组中加入20μL 0.05M Tris-HCl缓冲溶液；向所有孔中加入20μL不同浓度的底物(终浓度为0.1mM、0.2mM、0.4mM、0.6mM、0.8mM、1mM BTCI)；最后，向所有孔中加入40μLDTNB，避光，37℃孵育10min后，检测化合物在412nm下的时间扫描曲线。单位时间内吸光度值的变化为反应的初速度(V)。每次测试都需设置标准对照(无抑制剂，有丁酰胆碱酯酶)和空白对照(无抑制剂，无丁酰胆碱酯酶)。每次测试均至少重复3次。以1/[V]对1/[S]作图得Lineweaver-Burk图。所得数据经GraphPad Prism 8软件处理得到Ki值。结果如表5、图2和图3所示。
表5化合物A15和A19对丁酰胆碱酯酶的抑制常数
Figure BDA0003812577170000302

Claims (7)

1.一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂，或其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构：
Figure FDA0003812577160000011
其中，
n1为2、3、4、5、6；
n2为1、2；
X为：苯基；或卤素、CH3、SO2NH2、SO2CH3、CONH2、NO2、CN、NH2、CF3、NHCH3、OH、COOH、CH2OH、CO2Me、OCH3、NHCOCH3取代的苯基；取代基为邻、间、对位单取代或多取代；
R1为苯基；萘基；五元含氮杂环；六元含氮杂环；五元含氮稠杂环；六元含氮稠杂环；或卤素、CH3、CH2CH3、SO2NH2、SO2CH3、CONH2、NO2、CN、NH2、CF3、NHCH3、OH、COOH、CH2OH、CO2Me、OCH3、NHCOCH3取代的苯基、萘基、五元含氮杂环、六元含氮杂环、五元含氮稠杂环或六元含氮稠杂环。
2.如权利要求1所述的一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂，其特征在于，是下列化合物之一：
R1为萘基；吲哚；咔唑；或卤素、CH3、CH2CH3、SO2NH2、SO2CH3、CONH2、NO2、CN、NH2、CF3、NHCH3、OH、COOH、CH2OH、CO2Me、OCH3、NHCOCH3取代的萘基、吲哚、咔唑。
3.如权利要求2所述的一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂，其特征在于，是下列化合物之一：
Figure FDA0003812577160000021
4.如权利要求1或2所述的一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂的制备方法，步骤包括：步骤包括：以1为起始原料，与羧基取代的含氮杂环经酰胺缩合，再脱Boc保护得到中间体2；各种取代氨基与4-氯甲基苯甲酰氯在碱性条件下反应得到中间体4；中间体2与中间体4经亲核取代得到目标产物Ⅰ；
Figure FDA0003812577160000031
试剂及条件:(i)羧基取代的含氮杂环，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，N,N-二甲基甲酰胺，室温；三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(ii)4-氯甲基苯甲酰氯，三乙胺，二氯甲烷，室温；(iii)碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，100℃；
n1，n2，X，R1同上述权利要求1或2通式I所示。
5.如权利要求4所述的一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂的制备方法，步骤如下：
(1)将羧基取代的含氮杂环，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑溶解于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，冰浴条件下搅拌15分钟，随后加入原料1，继续于冰浴条件下搅拌15分钟，随后移至室温反应6～8h，TLC检测反应完全后停止搅拌；向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得到油状液体粗品中间体；然后将该粗品溶于10mL二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸5mL，室温条件下搅拌至TLC检测反应完毕；将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调pH为9，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到中间体2；
(2)将各种取代氨基和三乙胺溶解于20mL二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加4-氯甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕移至室温反应至TLC检测反应完全后停止搅拌；用饱和氯化钠洗涤反应液3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱色谱分离得到中间体4；
(3)将中间体2，中间体4，碳酸钾加入到10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，100℃加热回流反应，TLC检测反应完全后停止加热，冷却至室温；向反应液中加入50mL的水淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和氯化钠洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱色谱分离得到目标化合物Ⅰ。
6.如权利要求1-3任一项所述的一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂在制备抗阿尔茨海默病药物中的应用。
7.一种抗阿尔茨海默病的药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述的一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
CN202211016179.0A 2022-08-24 2022-08-24 一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂及其制备方法和应用 Active CN115433166B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211016179.0A CN115433166B (zh) 2022-08-24 2022-08-24 一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211016179.0A CN115433166B (zh) 2022-08-24 2022-08-24 一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115433166A true CN115433166A (zh) 2022-12-06
CN115433166B CN115433166B (zh) 2023-09-12

Family

ID=84243676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211016179.0A Active CN115433166B (zh) 2022-08-24 2022-08-24 一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115433166B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111592530A (zh) * 2020-05-18 2020-08-28 山东大学 含醛肟的他克林衍生物类选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂及其制备方法和应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111592530A (zh) * 2020-05-18 2020-08-28 山东大学 含醛肟的他克林衍生物类选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
荆兰兰 等: "抗缺血性脑卒中川芎嗪衍生物A11前药的设计、合成与成药性评价及新型选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂先导化合物的发现", 中国优秀硕士学位论文全文数据库医药卫生科技辑, no. 2, pages 057 - 146 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN115433166B (zh) 2023-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9464035B2 (en) Salicylic acid derivatives useful as glucocerebrosidase activators
EP1499589B1 (fr) Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1527048B1 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH06239822A (ja) 新規なｎ−ベンゾイルアミノ酸誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物を製造する方法
CN105481706B (zh) 一类2‑羟基查尔酮类化合物、其制备方法和用途
CN108395443B (zh) 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途
WO2007096251A1 (en) Inhibitors of cpt in the central nervous system as antidiabetic and/or anti-obesity drugs
Li et al. Pterostilbene-O-acetamidoalkylbenzylamines derivatives as novel dual inhibitors of cholinesterase with anti-β-amyloid aggregation and antioxidant properties for the treatment of Alzheimer’s disease
JP2009535420A (ja) １１−βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１のモジュレーターとしてのテトラ置換ウレア
CN105503840B (zh) 一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物及其应用
CN106632181A (zh) 噢哢曼尼希碱类化合物、其制备方法和用途
CN111592530B (zh) 含醛肟的他克林衍生物类选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂及其制备方法和应用
JP2006501210A (ja) Ｎｏｓ阻害活性を有するアミノベンゾチアゾール化合物
CN110627767B (zh) 选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途
Zhang et al. Carbamate-based N-Substituted tryptamine derivatives as novel pleiotropic molecules for Alzheimer's disease
CN106146413A (zh) 2,4-(1h,3h)-喹唑啉二酮衍生物及其合成方法和用途
CN115433166B (zh) 一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂及其制备方法和应用
Yepes et al. Discovery of novel donepezil-M30D hybrids with neuroprotective properties for Alzheimer’s disease treatment
RU2402545C2 (ru) Производные такрина в качестве ингибиторов ацетилхолинэстеразы
RU2386627C2 (ru) Селективные ингибиторы бутирилхолинэстеразы
CA3232827A1 (en) Substituted phenylalkylamines
EP2048134A1 (en) Meptazinol biligand derivatives and/or their salts, preparation method and uses thereof
EP0508370B1 (de) Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems und zur Förderung der cerebralen Durchblutung
CN111454250B (zh) 多靶点活性化合物及其用途
CN105111195A (zh) 他克林-联苯双酯杂合物、其制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant