TW202220650A - 5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基化合物之低劑量療法及調配物 - Google Patents

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威廉 布萊恩 奇爾巴薩
達斯汀 詹姆斯 莫高
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美商美國禮來大藥廠
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Abstract

本發明提供一種式I化合物：

Description

5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基化合物之低劑量療法及調配物
本發明係關於O-GlcNAcase (OGA)抑制劑N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙醯胺或其醫藥上可接受之鹽之低劑量療法及低劑量調配物，其用於治療神經退化性疾病，包括神經退化性tau蛋白病(tauopathy)，諸如阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease) (AD)、額顳葉失智症(FTD)、皮質基底節症候群(CBS)及進行性核上神經麻痺症(PSP)。
美國專利第10,081,625號揭示某些化合物，包括5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基化合物，包括N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙醯胺，其為可用於治療神經退化性疾病及病症(諸如AD及PSP)之OGA抑制劑。
罹患神經退化性疾病(包括AD、PSP及其他神經退化性tau蛋白病)的患者可隨著疾病進展而發展出吞嚥困難。因此，期望藥物之處方劑量係提供小單位劑型之低劑量，以便在向患者投與藥物時促進吞嚥。此外，鑑於通常與神經退化性疾病(諸如AD)相關之進行性認知障礙，減少每天的劑量投與次數將有助於將患者錯過劑量的風險最小化且亦將減輕負責確保正確及及時地投與藥物的護理人員的負擔。此外，較低劑量及較少頻率劑量投與將改善或消除潛在副作用，特別是彼等長期投與可能出現的副作用(參見W. Cook等人，2020 Society of Toxicology Annual Meeting (virtual)，摘要號2911，2020年5月12日；https://www.toxicology.org/events/am/AM2020/docs/2020-ePoster-index.pdf)。
因此，需要低劑量之OGA抑制劑來治療神經退化性疾病，諸如AD及PSP及其他神經退化性tau蛋白病。此外，每天不超過兩次，且較佳每天一次的OGA抑制劑的投與係進一步需要用於治療神經退化性疾病，包括神經退化性tau蛋白病，諸如AD、FTD、CBS及PSP。
本申請案依35 U.S.C. §119(e)主張2020年7月23日申請之美國臨時申請案序號63/055,362之權益；該案之揭示係以引用之方式併入本文中。
因此，在一個實施例中，本發明提供一種式I化合物：
Figure 02_image005
， 或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療神經退化性疾病，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以0.1 mg/天至5 mg/天之化合物總劑量經口投與。
在一個實施例中，本發明提供一種式I化合物：
Figure 02_image005
， 或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以0.1 mg/天至5 mg/天之化合物總劑量經口投與，其用於治療阿茲海默氏症。
在一個實施例中，本發明提供一種式I化合物：
Figure 02_image005
， 或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以0.1 mg/天至5 mg/天之化合物總劑量經口投與，其用於治療進行性核上神經麻痺症。
在一個實施例中，本發明提供一種式I化合物：
Figure 02_image005
， 或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以0.1 mg/天至5 mg/天之化合物總劑量經口投與，其用於預防輕度認知障礙進展為阿茲海默氏症。
在一個實施例中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途：
Figure 02_image005
， 其用於製造用於治療神經退化性疾病的藥物，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以0.1 mg/天至5 mg/天之化合物總劑量經口投與。
在一個實施例中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途：
Figure 02_image005
， 其用於製造用於治療阿茲海默氏症的藥物，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以0.1 mg/天至5 mg/天之化合物總劑量經口投與。
在一個實施例中，本發明提供一種式I化合物：
Figure 02_image005
， 或其醫藥上可接受之鹽，其用於製造用於治療進行性核上神經麻痺症的藥物，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以0.1 mg/天至5 mg/天之化合物總劑量經口投與。
在一個實施例中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途：
Figure 02_image005
， 其用於製造用於預防輕度認知障礙進展為阿茲海默氏症的藥物，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以0.1 mg/天至5 mg/天之化合物總劑量經口投與。
在一個實施例中，本發明提供一種治療神經退化性疾病之方法，該方法包括對需要此種治療的患者投與式I化合物：
Figure 02_image005
， 或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以0.1 mg/天至5 mg/天之化合物總劑量經口投與。
在一個實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默氏症之方法，該方法包括對需要此種治療的患者投與式I化合物：
Figure 02_image005
， 或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以0.1 mg/天至5 mg/天之化合物總劑量經口投與。
在一個實施例中，本發明提供一種治療進行性核上神經麻痺症之方法，該方法包括對需要此種治療的患者投與式I化合物：
Figure 02_image005
， 或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以0.1 mg/天至5 mg/天之化合物總劑量經口投與。
在一個實施例中，本發明提供一種預防輕度認知障礙進展為阿茲海默氏症之方法，該方法包括對需要此種治療的患者投與式I化合物：
Figure 02_image005
， 或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物或或其醫藥上可接受之鹽係以0.1 mg/天至5 mg/天之化合物總劑量經口投與。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物：
Figure 02_image005
， 或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療神經退化性疾病，其中該醫藥組合物係以0.1 mg/天至5 mg/天之化合物總劑量經口投與。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物：
Figure 02_image005
， 或其醫藥上可接受之鹽與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑，其中該醫藥組合物包含0.1 mg至5 mg之總劑量之化合物。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物：
Figure 02_image005
， 或其醫藥上可接受之鹽與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑，其中該醫藥組合物包含0.1 mg至5 mg之總劑量之呈單位劑型之化合物，其中該單位劑量係每天投與一次。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物：
Figure 02_image005
， 或其醫藥上可接受之鹽與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑，其中該醫藥組合物包含0.05 mg至2.5 mg之總劑量之呈單位劑型之化合物，其中該單位劑量係每天投與兩次。
在一個實施例中，應理解該式I化合物係呈游離鹼形式。
在一個特定實施例中，該式I化合物之總劑量為0.25 mg/天至5 mg/天。
在一個特定實施例中，該式I化合物之總劑量為0.1 mg/天至3 mg/天。
在一個特定實施例中，該式I化合物之總劑量為0.25 mg/天至3 mg/天。
在一個特定實施例中，該式I化合物之總劑量為0.1 mg/天至2 mg/天。
在一個特定實施例中，該式I化合物之總劑量為0.25 mg/天至2 mg/天。
在一個特定實施例中，該式I化合物之總劑量為0.1 mg/天至1 mg/天。
在一個特定實施例中，該式I化合物之總劑量為0.25 mg/天至1 mg/天。
在一個特定實施例中，該式I化合物之總劑量為5 mg/天。
在一個特定實施例中，該式I化合物之總劑量為3 mg/天。
在一個特定實施例中，該式I化合物之總劑量為2.5 mg/天。
在一個特定實施例中，該式I化合物之總劑量為2 mg/天。
在一個特定實施例中，該式I化合物之總劑量為1.5 mg/天。
在一個特定實施例中，該式I化合物之總劑量為1 mg/天。
在一個特定實施例中，該式I化合物之總劑量為0.75 mg/天。
在一個特定實施例中，該式I化合物之總劑量為0.5 mg/天。
在一個特定實施例中，該式I化合物之總劑量為0.25 mg/天。
在一個特定實施例中，該式I化合物之總劑量為0.1 mg/天。
在一個特定實施例中，該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽係以單位劑型投與。
在一個特定實施例中，該單位劑型係選自膠囊、錠劑、囊形片(gelcap)、液體溶液及液體懸浮液。
在一個特定實施例中，該單位劑型係膠囊。
在一個特定實施例中，該單位劑型係錠劑。
在一個特定實施例中，該式I化合物之每日總劑量係以一個單位劑量投與。
在一個特定實施例中，該式I化合物之每日總劑量係以兩個單位劑量投與。
在一個特定實施例中，該式I化合物之每日總劑量係以兩個單位劑量投與，各單位劑量含有等量之式I化合物。
在一個特定實施例中，該式I化合物之每日總劑量為兩個單位劑量，其中各單位劑量的投與間隔至少8小時。
在一個特定實施例中，該式I化合物之每日總劑量為兩個單位劑量，各單位劑量含有等量之式I化合物，其中各單位劑量的投與間隔至少8小時。
輕度認知障礙已定義為與阿茲海默氏症相關之失智症的潛在前驅期，此係基於臨床表現及基於展現輕度認知障礙的患者隨時間的推移進展為阿茲海默氏失智症(Alzheimer’s dementia)。術語「預防輕度認知障礙進展為阿茲海默氏症」包括抑制、減緩、停止或逆轉患者之輕度認知障礙進展為阿茲海默氏症。
如本文所用，術語「治療(treating/to treat)」包括抑制、減緩、停止或逆轉現有症狀、疾病或病症之進展或嚴重度。
如本文所用，術語「患者」係指人類。
本發明化合物較佳調配成用於經口投與之醫藥組合物。此類醫藥組合物及其製備方法係此項技術中熟知的(參見，例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy，L.V.Allen編，第22版，Pharmaceutical Press，2012)。
該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可藉由一般技術者已知的多種程序(例如遵循揭示於美國專利第10,081,625號中之程序)來製備。
該式I化合物亦稱為N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙醯胺。 評估式 I 化合物在健康受試者中之安全性及藥物動力學的單次遞增劑量研究
進行1期、單中心、受試者及研究者盲目、單次遞增劑量、安慰劑對照、交叉、隨機研究以評估式I化合物在健康受試者中之安全性、耐受性及藥物動力學(PK)。該研究在2個交替群組(群組1及2)中在至多3個研究期中跨6個劑量進行。在各群組中將受試者隨機分為3個治療順序中的1個，且各順序在3個研究期內以完全交叉方式地包括2個劑量之式I化合物及1個安慰劑劑量。臨床研究設計總結在表1中。 表 1. 臨床研究設計
群組1 群組2
第1 期 0.15 mg式I化合物或安慰劑 ---
第1 期 ≥ 7天洗除期 0.6 mg式I化合物或安慰劑
第2 期 2 mg式I化合物或安慰劑 ≥ 7天洗除期
第2 期 ≥ 7天洗除期 5 mg式I化合物或安慰劑
第3 期 10 mg式I化合物或安慰劑 ≥ 7天洗除期
第3 期 --- 16 mg式I化合物或安慰劑
在至少8小時的過夜禁食後，在每個給藥日的早晨以坐姿將經口膠囊與約240 mL室溫水一起投與。0.15 mg至2 mg之劑量呈式I化合物之經口溶液經由經口給藥注射器與水一起投與，類似於經口膠囊給藥。表2a及2b總結治療療法。 表 2a. 式 I 化合物之治療療法。
劑量強度(mg) 0.15至2 5至16
劑量調配物 經口溶液 膠囊
劑量 臨時製劑 臨時製劑
投與途徑 經口 經口
給藥說明 單劑量 單劑量
表 2b. 安慰劑之治療療法。
劑量強度(mg) 不適用 不適用
劑量調配物 經口溶液(媒劑) 膠囊(HPMC 1)
劑量 匹配安慰劑 匹配安慰劑
投與途徑 經口 經口
給藥說明 單劑量 單劑量
1HPMC = 羥丙基甲基纖維素(hypromellose)
臨時製備含有式I化合物之膠囊。0.15 mg至2 mg式I化合物的經口劑量經臨時製備為含在溶液中之藥物。對於任何特定群組/給藥期，對於所有受試者，投與的膠囊總數係相同的，無論是分配給安慰劑還是式I化合物。然而，膠囊數可隨著給藥期及群組而變化。此對於臨時製備的經口給藥溶液以維持盲目之情況係類似的。式I化合物以不含非活性成分之游離鹼之形式提供用於臨時製劑。對於0.15 mg至2 mg之劑量，使用匹配體積之不含式I化合物之經口溶液媒劑作為安慰劑。
收集每個約3 mL的靜脈血液樣品以確定式I化合物之血漿濃度。使用經驗證之液相層析與串聯質譜法來檢定式I化合物之濃度。使用標準非房室分析方法來計算式I化合物之PK參數估計值。式I化合物之血漿濃度藉由式I化合物之投與劑量及PK血液樣品收集之大致時間來概括。遵循基本上如上文所述的程序，健康受試者中單次遞增劑量之式I化合物之PK數據列於表3及表4中。 表 3. 在健康受試者中經口投與式 I 化合物後單次遞增劑量研究之平均血漿濃度 。
式I化合物劑量(mg) 0.15 0.6 2 5 10 16
時間(小時) 式I化合物血漿濃度(ng/mL)
0.5 0.271 6.15 16.2 14.6 28.8 59.7
1 0.278 6.25 21.8 58.9 122 150
1.5 0.246 5.21 19.5 55.3 127 183
2 0.179 4.84 18.6 50.3 125 187
3 0.161 3.96 15.3 43.1 106 153
4 … 3.6 12.6 36.5 100 127
5 … 3.02 10.5 29.5 81.7 100
6 … 2.35 8.75 24.8 72.3 88
8 … 2.1 7.09 18.4 55.1 63
12 … 1.09 4.24 9.74 32.7 32.2
24 … 0.307 1.34 2.76 11 6.83
48 … … … 0.634 2.28 0.828
表 4. 在健康受試者中經口投與後式 I 化合物之 PK 參數 1 。
劑量(mg) 2 0.15 mg 0.6 mg 2 mg 5 mg 10 mg 16 mg
N 3 8 7 6 7 6 5
CL/F 4(L/h) NC 14 13.6 (33) 15.1 (88) 12.6 (39) 8.20 (28) 11.9 (19)
AUC (0至∞) 5(ngxh/mL) NC 14 44.0 (33) 133 (88) 396 (39) 1220 (28) 1340 (19)
Cmax 6(ng/mL) 0.318 (52) 6.61 (30) 20.9 (38) 59.1 (18) 134 (17) 199 (25)
V z/F 7(L) NC 14 120 (13) 119 (40) 114 (25) 104 (21) 102 (23)
t 1/2 8(h) NC 14 6.08 (4.35至9.76) 5.48 (3.94至11.2) 6.23 (3.82至8.48) 8.82 (6.91至12.4) 5.92 (4.40至7.33)
t max 9(h) 1.02 (0.50至1.50) 1.00 (0.50至1.50) 1.25 (1.00至2.00) 1.02 (1.00至3.00) 1.50 (1.00至2.07) 1.98 (1.00至2.00)
Ae0至24 10(mg) 0.003 (52%) 12 0.048 (53%) 0.155 (57%) 0.436 (57%) 1.3 (30%) 1.14 (36%)
CLr 11(L/h) NC 14 1.17 (30) 1.25 (30) 1.18 (32) 1.22 (10) 0.96 (46) 13
1數據表示為幾何平均值(CV%幾何平均值)，除非另有註明 2投與的式I化合物之量 3N = 受試者數量 4CL/F = 經口投與後計算的表觀清除率 5AUC(0-∞) = 從時間零到無窮大的濃度與時間曲線下面積 6Cmax = 最大觀測藥物濃度 7V z/F = 經口投與後的表觀分佈體積 8t 1/2= 終末半衰期(幾何平均值 (min - max)) 9t max= 最大觀測藥物濃度的時間；中值(min - max) 10Ae0-24 = 直至給藥後24小時從尿液中排泄的式I化合物之量 11CLr = 腎清除率 12N = 5 13N = 3 14NC = 未計算
數據揭示式I化合物的AUC(0-∞)及C max在0.6-mg至16-mg劑量範圍內近似劑量成比例地增加。對於式I化合物，中值t max為約1小時及t 1/2為約6小時。 在健康受試者中藉由正電子發射斷層掃描與放射性配體 [ 18F]LSN3316612 測定的式 I 化合物的單次 經 口給藥後腦 O-GlcNAcase 酵素佔用率的評估
由一般技術者基本上如下文所述進行一項單中心、開放標示、非隨機、正電子發射斷層掃描(PET)研究，其證明0.25 mg、1 mg及5 mg N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙醯胺(式I化合物)的單次經口給藥後腦O-GlcNAcase (OGA)之腦滲透及靶接合。[ 18F]LSN3316612係一種正電子發射放射性藥物，其用於腦中的OGA之體內成像且用於評估抑制OGA的化合物的靶接合。 18F-LSN3316612作為PET放射性配體之製備及使用係此項技術中已知的，例如如S. Lu等人， Science Translational Medicine ， 12，eaau2939 (2020)，2020年5月13日所述。此項使用[ 18F]LSN3316612示蹤劑的單劑量PET研究評估在適宜劑量範圍內的腦OGA酵素佔用率(EO)，該等劑量範圍已證明是安全且耐受良好的。
將健康受試者分配至4個群組中的1個，每個群組中有4個受試者完成本研究。所有受試者均接受一次基線PET掃描及兩次給藥後PET掃描。從式I化合物的給藥前至多約14天進行基線PET掃描。總體而言，各受試者接受單劑量式I化合物及3次投與[ 18F]LSN3316612 PET示蹤劑。該式I化合物的給藥發生在基線PET掃描完成之後。對0.25 mg及5 mg劑量之式I化合物在給藥後約2及24小時進行掃描，及對1 mg劑量之式I化合物在給藥後約2及24小時或30及54小時進行掃描。在緊接於示蹤劑注射後120分鐘內獲得腦之動態PET數據。EO由式I化合物劑量及大致掃描時間概括。
式I化合物以膠囊調配物經口投與，劑量≥3 mg。對於低於3 mg之劑量，將式I化合物稱重至適宜容器中且溶解於適宜體積之經脫氣之Sprite ®或稀釋劑中。
[ 18F]LSN3316612係在每次PET掃描當天在臨床現場放射化學設施中從非放射性前驅物產生的。[ 18F]LSN3316612注射液係在含有乙醇、無菌注射用水及抗壞血酸鈉之生理鹽水中調配的用於靜脈注射之透明溶液。[ 18F]LSN3316612係在經調配旨在含有約3.3% (v/v)乙醇(EtOH)及抗壞血酸鈉(4.67 mg/mL)之生理鹽水(0.9% NaCl)中遞送。[ 18F]LSN3316612係在3-分鐘輸注期內使用輸注泵靜脈內投與，接著進行10-mL鹽水的沖洗。在PET成像之前，受試者已根據標準臨床實踐插入靜脈內導管(用於放射性示蹤劑輸注)。各受試者在每次成像訪問時接受單次注射[ 18F]LSN3316612。該放射性藥物以約5 mCi (不超過6 mCi)之劑量靜脈內注射，且最大質量劑量為10 μg及最大體積為10 mL。
對於每次PET掃描，放射化學實驗室根據此項技術中已知的PET單元產生協議，諸如Lee, J.、Liow, J.、Paul, S.等人，PET quantification of brain O-GlcNAcase with [ 18F]LSN3316612 in healthy human volunteers. EJNMMI Res 10 ,20 (2020).https://doi.org/10.1186/s13550-020-0616-4中描述的協議從前驅物合成放射性配體。
在每次PET掃描期間從所有受試者收集動脈血液樣品以測定放射性，為PET示蹤劑動力學分析提供輸入。在給予式I化合物後收集靜脈血液樣品以使用經驗證之液相層析與串聯質譜檢定測定式I化合物之血漿濃度。
[ 18F]LSN3316612 PET之主要成像結果係總分佈體積(V T)，其係在存在OGA的區域(包括皮質區域、基底神經節區域、丘腦及小腦)中確定的。分析使用不同腦區域中衰減校正之時間活動數據。利用具有動脈輸入功能之2-組織房室模型來分析成像數據以確定V T。根據佔用率圖使用圖形分析獲得單次給藥式I化合物後的OGA EO： V T(基線) - V T(給藥) = 佔用率 * (V T(基線) - V ND)， 其中V T(基線)及V T(給藥)係分別在基線時及在式I化合物投與後獲得的幾個區域的總分佈體積。佔用率經確定為圖之線性回歸之斜率，且不可置換之分佈體積V ND係x截距。
遵循基本上如上文所述的程序，在單次經口給藥0.25 mg、1 mg及5 mg式I化合物後腦OGA之靶接合列於表5a至5c中。 表 5a ： 0.25 mg 劑量之式 I 化合物之腦 OGA 佔用率。
近似時間 (h) 平均酵素 佔用率 (%) 式I 化合物之平均血漿濃度 (ng/mL)
0.5    0.934
1    0.595
2 25.6 0.373
3    0.391
4    0.367
5    0.39
6    0.357
8    0.294
12    0.213
24 46 0.107
表 5b ： 1 mg 劑量之式 I 化合物之腦 OGA 佔用率。
近似時間 (h) 平均酵素 佔用率 (%) 式I 化合物之平均血漿濃度 (ng/mL)
0.5    6.29
1    6.24
2 97.3 5.75
3    4.97
4    4.28
5    3.87
6    3.08
8    2.45
12    1.42
24 80.6 0.412
30 68 0.222
54 30.3 0.0735
表 5c ： 5 mg 劑量之式 I 化合物之腦 OGA 佔用率。
近似時間 (h) 平均酵素 佔用率 (%) 式I 化合物之平均血漿濃度 (ng/mL)
0.5    32.4
1    30.7
2 98.2 36
3    31.9
4    31.5
5    30.6
6    25.3
8    17.8
12    12.5
24 92.5 3.07
提供於以上表5a至5c中的數據揭示腦OGA EO之血漿濃度相依性變化，其中5 mg劑量的式I化合物在給藥後24小時時的EO超過90% EO。發現1 mg劑量之式I化合物在給藥後24小時時為80.6% EO且在給藥後54小時時為30.3% EO。發現0.25 mg劑量之式I化合物在給藥後24小時時為46% EO。
利用來自式I化合物在健康受試者中的單次遞增劑量研究、及PET研究之PK數據，證明在單次經口給藥如上文所述的式I化合物後腦OGA之腦滲透及靶接合，該低劑量及劑量療法用於治療神經退化性疾病(包括AD、PSP、FTD、CBS及其他神經退化性tau蛋白病)，其中式I化合物如下所述： 該式I化合物之總劑量為0.25 mg/天至5 mg/天。 該式I化合物之總劑量為0.1 mg/天至3 mg/天。 該式I化合物之總劑量為0.25 mg/天至3 mg/天。 該式I化合物之總劑量為0.1 mg/天至2 mg/天。 該式I化合物之總劑量為0.25 mg/天至2 mg/天。 該式I化合物之總劑量為0.1 mg/天至1 mg/天。 該式I化合物之總劑量為0.25 mg/天至1 mg/天。 該式I化合物之總劑量為5 mg/天。 該式I化合物之總劑量為3 mg/天。 該式I化合物之總劑量為2.5 mg/天。 該式I化合物之總劑量為2 mg/天。 該式I化合物之總劑量為1.5 mg/天。 該式I化合物之總劑量為1 mg/天。 該式I化合物之總劑量為0.75 mg/天。 該式I化合物之總劑量為0.5 mg/天。 該式I化合物之總劑量為0.25 mg/天。 該式I化合物之總劑量為0.1 mg/天。
較佳地，所投與的式I化合物之每日總劑量為一個單位劑量。
更佳地，所投與的式I化合物之每日總劑量為兩個單位劑量。較佳地，該式I化合物之每日總劑量係以兩個單位劑量投與，其中各劑量包含等量之式I化合物。較佳地，當該式I化合物之每日總劑量以兩個單位劑量投與時，各單位劑量之投與間隔至少8小時。
此外，醫藥組合物中該式I化合物之總劑量如下所述： 該式I化合物之總劑量為0.25 mg至5 mg。 該式I化合物之總劑量為0.1 mg至3 mg。 該式I化合物之總劑量為0.25 mg至3 mg。 該式I化合物之總劑量為0.1 mg至2 mg。 該式I化合物之總劑量為0.25 mg至2 mg。 該式I化合物之總劑量為0.1 mg至1 mg。 該式I化合物之總劑量為0.25 mg至1 mg。 該式I化合物之總劑量為3 mg。 該式I化合物之總劑量為2.5 mg/天。 該式I化合物之總劑量為2 mg。 該式I化合物之總劑量為1.5 mg。 該式I化合物之總劑量為1 mg。 該式I化合物之總劑量為0.75 mg。 該式I化合物之總劑量為0.5 mg/天。 該式I化合物之總劑量為0.25 mg。
此外，較佳地，包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物之總劑量包含在一個單位劑量中。
更佳地，包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物之總劑量包含在一個單位劑量中，其中該單一單位劑量係每天投與一次。
亦較佳地，包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物之總劑量包含在兩個單位劑量中。
較佳地，包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物之總劑量包含在兩個單位劑量中，其中各單位劑量含有等量之式I化合物。
更佳地，包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物之總劑量包含在兩個單位劑量中，其中各劑量係在一天內投與。
更佳地，包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物之總劑量包含在兩個單位劑量中，其中各單位劑量含有等量之式I化合物，其中各劑量係在一天內投與，較佳間隔至少8小時。
Figure 110126729-A0101-11-0002-3

Claims (90)

  1. 一種下式化合物：
    Figure 03_image006
    ， 或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療神經退化性疾病，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以0.1 mg/天至5 mg/天之化合物總劑量經口投與。
  2. 如請求項1使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該神經退化性疾病係阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)。
  3. 如請求項1使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該神經退化性疾病係進行性核上神經麻痺症。
  4. 一種下式化合物：
    Figure 03_image006
    ， 或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防輕度認知障礙進展為阿茲海默氏症，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以0.1 mg/天至5 mg/天之化合物總劑量經口投與。
  5. 如請求項1至4中任一項使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物之總劑量為0.25 mg/天至5 mg/天。
  6. 如請求項1至4中任一項使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物之總劑量為0.1 mg/天至3 mg/天。
  7. 如請求項1至4中任一項使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物之總劑量為0.25 mg/天至3 mg/天。
  8. 如請求項1至4中任一項使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物之總劑量為0.1 mg/天至2 mg/天。
  9. 如請求項1至4中任一項使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物之總劑量為0.25 mg/天至2 mg/天。
  10. 如請求項1至4中任一項使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物之總劑量為0.1 mg/天至1 mg/天。
  11. 如請求項1至4中任一項使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物之總劑量為0.25 mg/天至1 mg/天。
  12. 如請求項1至4中任一項使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物之總劑量為3 mg/天。
  13. 如請求項1至4中任一項使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物之總劑量為2.5 mg/天。
  14. 如請求項1至4中任一項使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物之總劑量為2 mg/天。
  15. 如請求項1至4中任一項使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物之總劑量為1.5 mg/天。
  16. 如請求項1至4中任一項使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物之總劑量為1 mg/天。
  17. 如請求項1至4中任一項使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物之總劑量為0.75 mg/天。
  18. 如請求項1至4中任一項使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物之總劑量為0.5 mg/天。
  19. 如請求項1至4中任一項使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物之總劑量為0.25 mg/天。
  20. 如請求項1至19中任一項使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以單位劑型投與。
  21. 根據請求項20使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該單位劑型係選自膠囊、錠劑、囊形片(gelcap)、液體溶液及液體懸浮液。
  22. 如請求項20使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該單位劑型係膠囊。
  23. 如請求項20使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該單位劑型係錠劑。
  24. 如請求項20至23中任一項使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該每日總劑量係以一個單位劑量投與。
  25. 如請求項20至23中任一項使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該每日總劑量係以兩個單位劑量投與。
  26. 如請求項25使用的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各單位劑量的該投與間隔至少8小時。
  27. 一種治療神經退化性疾病之方法，該方法包括對需要此種治療的患者投與下式化合物：
    Figure 03_image006
    ， 或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以0.1 mg/天至5 mg/天之化合物總劑量經口投與。
  28. 如請求項27之方法，其中該神經退化性疾病係阿茲海默氏症。
  29. 如請求項27之方法，其中該神經退化性疾病係進行性核上神經麻痺症。
  30. 如請求項27至29中任一項之方法，其中該化合物之總劑量為0.25 mg/天至5 mg/天。
  31. 如請求項27至29中任一項之方法，其中該化合物之總劑量為0.1 mg/天至3 mg/天。
  32. 如請求項27至29中任一項之方法，其中該化合物之總劑量為0.25 mg/天至3 mg/天。
  33. 如請求項27至29中任一項之方法，其中該化合物之總劑量為0.1 mg/天至2 mg/天。
  34. 如請求項27至29中任一項之方法，其中該化合物之總劑量為0.25 mg/天至2 mg/天。
  35. 如請求項27至29中任一項之方法，其中該化合物之總劑量為0.1 mg/天至1 mg/天。
  36. 如請求項27至29中任一項之方法，其中該化合物之總劑量為0.25 mg/天至1 mg/天。
  37. 如請求項27至29中任一項之方法，其中該化合物之總劑量為3 mg/天。
  38. 如請求項27至29中任一項之方法，其中該化合物之總劑量為2.5 mg/天。
  39. 如請求項27至29中任一項之方法，其中該化合物之總劑量為2 mg/天。
  40. 如請求項27至29中任一項之方法，其中該化合物之總劑量為1.5 mg/天。
  41. 如請求項27至29中任一項之方法，其中該化合物之總劑量為1 mg/天。
  42. 如請求項27至29中任一項之方法，其中該化合物之總劑量為0.75 mg/天。
  43. 如請求項27至29中任一項之方法，其中該化合物之總劑量為0.5 mg/天。
  44. 如請求項27至29中任一項之方法，其中該化合物之總劑量為0.25 mg/天。
  45. 如請求項27至44中任一項之方法，其中該每日總劑量係以一個單位劑量投與。
  46. 如請求項27至44中任一項之方法，其中該每日總劑量係以兩個單位劑量投與。
  47. 如請求項46之方法，其中各單位劑量之該投與間隔至少8小時。
  48. 一種預防輕度認知障礙進展為阿茲海默氏症之方法，該方法包括對需要此種治療的患者投與下式化合物：
    Figure 03_image006
    ， 或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以0.1 mg/天至5 mg/天之化合物總劑量經口投與。
  49. 如請求項48之方法，其中該化合物之總劑量為0.25 mg/天至5 mg/天。
  50. 如請求項48之方法，其中該化合物之總劑量為0.1 mg/天至3 mg/天。
  51. 如請求項48之方法，其中該化合物之總劑量為0.25 mg/天至3 mg/天。
  52. 如請求項48之方法，其中該化合物之總劑量為0.1 mg/天至2 mg/天。
  53. 如請求項48之方法，其中該化合物之總劑量為0.25 mg/天至2 mg/天。
  54. 如請求項48之方法，其中該化合物之總劑量為0.1 mg/天至1 mg/天。
  55. 如請求項48之方法，其中該化合物之總劑量為0.25 mg/天至1 mg/天。
  56. 如請求項48之方法，其中該化合物之總劑量為3 mg/天。
  57. 如請求項48之方法，其中該化合物之總劑量為2.5 mg/天。
  58. 如請求項48之方法，其中該化合物之總劑量為2 mg/天。
  59. 如請求項48之方法，其中該化合物之總劑量為1.5 mg/天。
  60. 如請求項48之方法，其中該化合物之總劑量為1 mg/天。
  61. 如請求項48之方法，其中該化合物之總劑量為0.75 mg/天。
  62. 如請求項48之方法，其中該化合物之總劑量為0.5 mg/天。
  63. 如請求項48之方法，其中該化合物之總劑量為0.25 mg/天。
  64. 如請求項48至63中任一項之方法，其中該每日總劑量係以一個單位劑量投與。
  65. 如請求項48至63中任一項之方法，其中該每日總劑量係以兩個單位劑量投與。
  66. 如請求項65之方法，其中各單位劑量之該投與間隔至少8小時。
  67. 一種醫藥組合物，其包含下式化合物：
    Figure 03_image006
    ， 或其醫藥上可接受之鹽與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑，其中該醫藥組合物包含0.1 mg至5 mg之總劑量之該化合物。
  68. 如請求項67之醫藥組合物，其中該化合物之總劑量為0.25 mg至5 mg。
  69. 如請求項67之醫藥組合物，其中該化合物之總劑量為0.1 mg至3 mg。
  70. 如請求項67之醫藥組合物，其中該化合物之總劑量為0.25 mg至3 mg。
  71. 如請求項67之醫藥組合物，其中該化合物之總劑量為0.1 mg至2 mg。
  72. 如請求項67之醫藥組合物，其中該化合物之總劑量為0.25 mg至2 mg。
  73. 如請求項67之醫藥組合物，其中該化合物之總劑量為0.1 mg至1 mg。
  74. 如請求項67之醫藥組合物，其中該化合物之總劑量為0.25 mg至1 mg。
  75. 如請求項67之醫藥組合物，其中該化合物之總劑量為3 mg。
  76. 如請求項67之醫藥組合物，其中該化合物之總劑量為2.5 mg。
  77. 如請求項67之醫藥組合物，其中該化合物之總劑量為2 mg。
  78. 如請求項67之醫藥組合物，其中該化合物之總劑量為1.5 mg。
  79. 如請求項67之醫藥組合物，其中該化合物之總劑量為1 mg。
  80. 如請求項67之醫藥組合物，其中該化合物之總劑量為0.75 mg。
  81. 如請求項67之醫藥組合物，其中該化合物之總劑量為0.5 mg。
  82. 如請求項67之醫藥組合物，其中該化合物之總劑量為0.25 mg。
  83. 如請求項67至82中任一項之醫藥組合物，其中該化合物之總劑量包含在一個單位劑量中。
  84. 如請求項67至82中任一項之醫藥組合物，其中該化合物之總劑量包含在兩個單位劑量中。
  85. 如請求項67至82中任一項之醫藥組合物，其中該化合物之總劑量包含在兩個單位劑量中，其中各單位劑量含有等量之該化合物。
  86. 如請求項83之醫藥組合物，其中該一個單位劑量係每天投與一次。
  87. 如請求項84之醫藥組合物，其中兩個單位劑量係在一天內投與。
  88. 如請求項85之醫藥組合物，其中兩個單位劑量係在一天內投與。
  89. 如請求項87之醫藥組合物，其中兩個單位劑量係在一天內間隔至少8小時投與。
  90. 如請求項88之醫藥組合物，其中兩個單位劑量係在一天內間隔至少8小時投與。
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