JP2023535034A - ５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル化合物の低用量レジメン及び製剤化 - Google Patents

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Abstract

本発明は、アルツハイマー病、前頭側頭認知症、大脳皮質基底核症候群、及び進行性核上麻痺などの神経変性タウオパチーを含む神経変性疾患の治療に有用な、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が、当該化合物の総用量０．１ｍｇ／日～５ｍｇ／日で経口投与される、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。【化１】TIFF2023535034000031.tif3192

Description

本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、大脳皮質基底核症候群（ＣＢＳ）、及び進行性核上麻痺（ＰＳＰ）などの神経変性タウオパチーを含む神経変性疾患を治療するための、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅ（ＯＧＡ）阻害剤Ｎ－［４－フルオロ－５－［［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４－［（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メトキシ］－１－ピペリジル］メチル］チアゾール－２－イル］アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩の低用量レジメン及び低用量製剤化に関する。
米国特許第１０，０８１，６２５号は、ＡＤ及びＰＳＰなどの神経変性疾患及び障害の治療に有用なＯＧＡ阻害剤である、ある特定の化合物、例えば、５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル化合物、例えば、Ｎ－［４－フルオロ－５－［［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４－［（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メトキシ］－１－ピペリジル］メチル］チアゾール－２－イル］アセトアミドを開示している。
ＡＤ、ＰＳＰ、及び他の神経変性タウオパチーを含む神経変性疾患に罹患している患者は、疾患が進行するにつれて嚥下困難を発症する可能性がある。したがって、薬が患者に投与されたときに嚥下を容易にするために、薬の処方投薬量が小さい単位剤形を提供する低用量のものであることが望ましい。更に、多くの場合ＡＤなどの神経変性疾患に関連する進行性認知障害を考慮して、１日当たりの投与回数を減らすことにより、患者が薬を飲み忘れるリスクを最小限に抑え、薬の適切かつタイムリーな投与を確実にする責任を負う介護人の負担も軽減される。加えて、より低い用量及びより頻度の少ない投与により、潜在的副作用、特に慢性投与により生じ得る副作用が改善又は排除される（Ｗ．Ｃｏｏｋ，ｅｔ．ａｌ．，２０２０ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（ｖｉｒｔｕａｌ），Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．２９１１，Ｍａｙ １２，２０２０、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．ｏｒｇ／ｅｖｅｎｔｓ／ａｍ／ＡＭ２０２０／ｄｏｃｓ／２０２０－ｅＰｏｓｔｅｒ－ｉｎｄｅｘ．ｐｄｆを参照されたい）。
したがって、ＡＤ及びＰＳＰ並びに他の神経変性タウオパチーなどの神経変性疾患の治療を提供するために、低用量のＯＧＡ阻害剤が所望される。加えて、ＡＤ、ＦＴＤ、ＣＢＳ、及びＰＳＰなどの神経変性タウオパチーを含む神経変性疾患を治療するために、１日２回以下、好ましくは１日１回のＯＧＡ阻害剤の投与が更に所望される。
したがって、一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、
Figure 2023535034000002
 又はその薬学的に許容される塩であって、当該化合物又はその薬学的に許容される塩が、当該化合物の総用量０．１ｍｇ／日～５ｍｇ／日で経口投与される、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ある実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療における使用のための、以下の式Ｉの化合物、
Figure 2023535034000003
 又はその薬学的に許容される塩であって、当該化合物又はその薬学的に許容される塩が、当該化合物の総用量０．１ｍｇ／日～５ｍｇ／日で経口投与される、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ある実施形態では、本発明は、進行性核上麻痺の治療における使用のための、以下の式Ｉの化合物、
Figure 2023535034000004
 又はその薬学的に許容される塩であって、当該化合物又はその薬学的に許容される塩が、当該化合物の総用量０．１ｍｇ／日～５ｍｇ／日で経口投与される、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ある実施形態では、本発明は、軽度認知障害からアルツハイマー病への進行の予防における使用のための、以下の式Ｉの化合物、
Figure 2023535034000005
 又はその薬学的に許容される塩であって、当該化合物又はその薬学的に許容される塩が、当該化合物の総用量０．１ｍｇ／日～５ｍｇ／日で経口投与される、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ある実施形態では、本発明は、神経変性疾患の治療用の薬剤の製造のための、式Ｉの化合物、
Figure 2023535034000006
 又はその薬学的に許容される塩の使用であって、当該化合物又はその薬学的に許容される塩が、当該化合物の総用量０．１ｍｇ／日～５ｍｇ／日で経口投与される、使用を提供する。
ある実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療用の薬剤の製造のための、式Ｉの化合物、
Figure 2023535034000007
 又はその薬学的に許容される塩の使用であって、当該化合物又はその薬学的に許容される塩が、当該化合物の総用量０．１ｍｇ／日～５ｍｇ／日で経口投与される、使用を提供する。
ある実施形態では、本発明は、進行性核上麻痺の治療用の薬剤の製造のための、以下の式Ｉの化合物、
Figure 2023535034000008
 又はその薬学的に許容される塩であって、当該化合物又はその薬学的に許容される塩が、当該化合物の総用量０．１ｍｇ／日～５ｍｇ／日で経口投与される、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ある実施形態では、本発明は、軽度認知障害からアルツハイマー病への進行の予防用の薬剤の製造のための、式Ｉの化合物、
Figure 2023535034000009
 又はその薬学的に許容される塩の使用であって、当該化合物又はその薬学的に許容される塩が、当該化合物の総用量０．１ｍｇ／日～５ｍｇ／日で経口投与される、使用を提供する。
ある実施形態では、本発明は、神経変性疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物、
Figure 2023535034000010
 又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、当該化合物又はその薬学的に許容される塩が、当該化合物の総用量０．１ｍｇ／日～５ｍｇ／日で経口投与される、方法を提供する。
ある実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物、
Figure 2023535034000011
 又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、当該化合物又はその薬学的に許容される塩が、当該化合物の総用量０．１ｍｇ／日～５ｍｇ／日で経口投与される、方法を提供する。
ある実施形態では、本発明は、進行性核上麻痺を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物、
Figure 2023535034000012
 又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、当該化合物又はその薬学的に許容される塩が、当該化合物の総用量０．１ｍｇ／日～５ｍｇ／日で経口投与される、方法を提供する。
ある実施形態では、本発明は、軽度認知障害からアルツハイマー病への進行を予防する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物、
Figure 2023535034000013
 又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、当該化合物又はその薬学的に許容される塩が、当該化合物の総用量０．１ｍｇ／日～５ｍｇ／日で経口投与される、方法を提供する。
ある実施形態では、本発明は、神経変性疾患の治療における使用のための、式Ｉの化合物、
Figure 2023535034000014
 又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、当該化合物又はその薬学的に許容される塩が、当該化合物の総用量０．１ｍｇ／日～５ｍｇ／日で経口投与される、医薬組成物を提供する。
ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、
Figure 2023535034000015
 又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む医薬組成物であって、当該医薬組成物が、当該化合物の総用量０．１ｍｇ～５ｍｇを含む、医薬組成物を提供する。
ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、
Figure 2023535034000016
 又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む医薬組成物であって、当該医薬組成物が、当該化合物の総用量０．１ｍｇ～５ｍｇを単位用量形態で含み、単位用量が１日１回投与される、医薬組成物を提供する。
ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、
Figure 2023535034000017
 又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む医薬組成物であって、当該医薬組成物が、当該化合物の総用量０．０５ｍｇ～２．５ｍｇを単位用量形態で含み、単位用量が１日２回投与される、医薬組成物を提供する。
ある実施形態では、式Ｉの化合物が遊離塩基形態であることが理解される。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の総用量は、０．２５ｍｇ／日～５ｍｇ／日である。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の総用量は、０．１ｍｇ／日～３ｍｇ／日である。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の総用量は、０．２５ｍｇ／日～３ｍｇ／日である。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の総用量は、０．１ｍｇ／日～２ｍｇ／日である。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の総用量は、０．２５ｍｇ／日～２ｍｇ／日である。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の総用量は、０．１ｍｇ／日～１ｍｇ／日である。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の総用量は、０．２５ｍｇ／日～１ｍｇ／日である。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の総用量は、５ｍｇ／日である。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の総用量は、３ｍｇ／日である。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の総用量は、２．５ｍｇ／日である。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の総用量は、２ｍｇ／日である。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の総用量は、１．５ｍｇ／日である。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の総用量は、１ｍｇ／日である。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の総用量は、０．７５ｍｇ／日である。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の総用量は、０．５ｍｇ／日である。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の総用量は、０．２５ｍｇ／日である。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の総用量は、０．１ｍｇ／日である。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、単位剤形で投与される。
特定の実施形態では、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、ゲルカプセル剤、液体溶剤、及び液体懸濁剤から選択される。
特定の実施形態では、単位剤形は、カプセル剤である。
特定の実施形態では、単位剤形は、錠剤である。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の１日総用量は、１単位用量で投与される。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の１日総用量は、２単位用量で投与される。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の１日総用量は、各々等量の式Ｉの化合物を含む２単位用量で投与される。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の１日総用量は、２単位用量であり、各単位用量の投与は少なくとも８時間空けられる。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の１日総用量は、各々等量の式Ｉの化合物を含む２単位用量であり、各単位用量の投与は少なくとも８時間空けられる。
軽度認知障害は、軽度認知障害からアルツハイマー認知症への進行を経時的に呈する患者の臨床所見及び進行に基づいてアルツハイマー病に関連する認知症の潜在的な前駆期として定義されている。「軽度認知障害からアルツハイマー病への進行を予防する」という用語は、患者における軽度認知障害からアルツハイマー病への進行を抑制すること、遅延させること、止めること、又は逆転させることを含む。
本明細書で使用される場合、「治療する」又は「治療すること」という用語は、既存の症状、疾患、又は障害の進行又は重症度を抑制すること、遅延させること、止めること、又は逆転させることを含む。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、ヒトを指す。
本発明の化合物は、好ましくは、経口投与用の医薬組成物として製剤化される。かかる医薬組成物及びそれを調製するためのプロセスは、当該技術分野で周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１２を参照されたい）。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、当業者に既知の様々な手順、例えば、米国特許第１０，０８１，６２５に開示される手順によって調製され得る。
式Ｉの化合物は、別名、Ｎ－［４－フルオロ－５－［［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４－［（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メトキシ］－１－ピペリジル］メチル］チアゾール－２－イル］アセトアミドとしても知られている。
式Ｉの化合物の安全性及び薬物動態を評価するための健常被験者における単回漸増用量研究
健常被験者における式Ｉの化合物の安全性、忍容性、及び薬物動態（ＰＫ）を評価するために、第１相、単一施設、被験者及び治験責任医師盲検、単回漸増用量、プラセボ対照、クロスオーバー、無作為研究を行う。当該研究を、６つの用量レベルにわたって最大３つの研究期間で２つの交互コホート（コホート１及び２）に行う。被験者を各コホートにおいて３つの治療順序のうちの１つに無作為に割り付け、各順序は、３つの試験期間にわたる式Ｉの化合物の投与２回及びプラセボの投与１回を完全クロスオーバー様式で含む。臨床研究のデザインを表１に要約する。
Figure 2023535034000018
少なくとも８時間の夜間絶食後、経口カプセル剤を座位で各投与日の朝に約２４０ｍＬの室温の水で投与する。０．１５ｍｇ～２ｍｇの用量を、経口カプセル剤投与と同様に、水を含む経口投与シリンジにより式Ｉの化合物の経口溶剤として投与する。表２ａ及び表２ｂは、治療レジメンを要約したものである。
Figure 2023535034000019
Figure 2023535034000020
式Ｉの化合物を含むカプセル剤を即時調製する。０．１５ｍｇ～２ｍｇの式Ｉの化合物の経口用量を薬溶剤として即座調製する。任意の特定のコホート／投与期間について、投与するカプセル剤の総数は、プラセボに割り付けられているか式Ｉの化合物に割り付けられているかにかかわらず、全ての被験者で同じである。しかしながら、カプセル剤の数は、投与期間及びコホートによって異なる。これは、盲検を維持するために即時調製された経口投与溶剤の場合も同様である。式Ｉの化合物を、即時調製のために不活性成分を含まない遊離塩基の形態で供給する。式Ｉの化合物を含まない経口溶剤ビヒクルの適合体積を、０．１５ｍｇ～２ｍｇの用量のプラセボとして使用する。
各々およそ３ｍＬの静脈血試料を採取して、式Ｉの化合物の血漿濃度を決定する。式Ｉの化合物の濃度を、有効な液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析を使用してアッセイする。式Ｉの化合物のＰＫパラメータ推定値を標準の非コンパートメント分析法を使用して計算する。式Ｉの化合物の血漿濃度を、式Ｉの化合物の投与量別及びおよそのＰＫ血液試料採取時間別に要約する。本質的に上記の手順に従って、健常被験者における式Ｉの化合物の単回漸増用量のＰＫデータを表３及び表４に示す。
Figure 2023535034000021
Figure 2023535034000022
データは、ＡＵＣ（０－∞）及びＣｍａｘが、式Ｉの化合物０．６ｍｇ～１６ｍｇの用量範囲にわたってほぼ用量比例的に増加することを明らかにしている。式Ｉの化合物のｔｍａｘ中央値は約１時間であり、ｔ１／２中央値は約６時間である。
健常被験者における放射性リガンド［１８Ｆ］ＬＳＮ３３１６６１２を用いた陽電子放出断層撮影法によって測定される、式Ｉの化合物の単回経口投与後の脳Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅ酵素占有率の評価
０．２５ｍｇ、１ｍｇ、及び５ｍｇのＮ－［４－フルオロ－５－［［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４－［（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メトキシ］－１－ピペリジル］メチル］チアゾール－２－イル］アセトアミド（式Ｉの化合物）の単回経口投与後の脳Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅ（ＯＧＡ）の脳透過性及び標的関与を実証する単一施設、非盲検、非無作為化、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究が、本質的に以下に記載するように当業者により行われる。［１８Ｆ］ＬＳＮ３３１６６１２は、脳内のＯＧＡのインビボ撮像用の陽電子放出放射性医薬品であり、ＯＧＡを阻害する化合物の標的関与を評価するために使用される。ＰＥＴ放射性リガンドとしての１８Ｆ－ＬＳＮ３３１６６１２の調製及び使用は、例えば、Ｓ．Ｌｕ，ｅｔ．ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１２，ｅａａｕ２９３９（２０２０）１３Ｍａｙ２０２０に記載されているように、当該技術分野で知られている。［１８Ｆ］ＬＳＮ３３１６６１２トレーサーを使用したこの単回投与ＰＥＴ研究では、安全で忍容性が高いことが実証されている好適な用量範囲にわたって脳ＯＧＡ酵素占有率（ＥＯ）を評価する。
健常被験者を４つのコホートのうちの１つに割り付け、各コホートの４名の被験者が本研究を完了する。全ての被験者は、１回のベースラインＰＥＴスキャン及び２回の投与後ＰＥＴスキャンを受ける。式Ｉの化合物の投与のおよそ１４日前までにベースラインＰＥＴスキャンを行う。全体として、各被験者に式Ｉの化合物を１回投与し、［１８Ｆ］ＬＳＮ３３１６６１２ ＰＥＴトレーサーを３回投与する。式Ｉの化合物の投与をベースラインＰＥＴスキャンの完了後に行う。スキャンを、０．２５ｍｇ及び５ｍｇ用量の式Ｉの化合物の場合、投与後およそ２時間及び２４時間時点で、１ｍｇ用量の式Ｉの化合物の場合、投与後およそ２時間及び２４時間又は３０時間及び５４時間時点で行う。トレーサー注射直後に脳の動的ＰＥＴデータを１２０分間にわたって取得する。ＥＯを、式Ｉの化合物の用量及びおよそのスキャン時間別に要約する。
３ｍｇ以上の用量の場合、式Ｉの化合物をカプセル製剤で経口投与する。３ｍｇ未満の用量の場合、式Ｉの化合物を好適な容器内に秤量し、適切な体積の脱気Ｓｐｒｉｔｅ（登録商標）又は希釈剤に溶解させる。
［１８Ｆ］ＬＳＮ３３１６６１２を、各ＰＥＴスキャンの日に非放射性前駆体から臨床現場の放射化学施設で生成する。［１８Ｆ］ＬＳＮ３３１６６１２注射剤は、エタノール、注射用滅菌水、及びアスコルビン酸ナトリウムを含む生理食塩水で製剤化した静脈内注射用の透明な溶液である。［１８Ｆ］ＬＳＮ３３１６６１２を、およそ３．３％（ｖ／ｖ）のエタノール（ＥｔＯＨ）及びアスコルビン酸ナトリウム（４．６７ｍｇ／ｍＬ）を含むように製剤化した生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）に入れる。［１８Ｆ］ＬＳＮ３３１６６１２を、注入ポンプを使用して３分間の注入期間にわたって静脈内投与し、その後、１０ｍＬの生理食塩水を流す。ＰＥＴ撮像前に、標準の臨床診療に従って、静脈内カテーテル（放射性トレーサー注入用）を被験者に挿入する。各被験体は、画像検査毎に［１８Ｆ］ＬＳＮ３３１６６１２の単回注射を受ける。放射性医薬品を、およそ５ｍＣｉ（６ｍＣｉ以下）の線量で、最大質量線量１０μｇ及び最大体積１０ｍＬで静脈内注射する。
ＰＥＴスキャン毎に、放射化学実験室は、当該技術分野で既知のＰＥＴユニット生成プロトコル、例えば、Ｌｅｅ，Ｊ．，Ｌｉｏｗ，Ｊ．，Ｐａｕｌ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．ＰＥＴ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒａｉｎ Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅ ｗｉｔｈ［１８Ｆ］ＬＳＮ３３１６６１２ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｈｕｍａｎ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．ＥＪＮＭＭＩ Ｒｅｓ １０，２０（２０２０）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８６／ｓ１３５５０－０２０－０６１６－４に記載のものに従って、放射性リガンドを前駆体から合成する。
動脈血試料を各ＰＥＴスキャン中に全ての被験者から採取して放射能を測定して、ＰＥＴトレーサー動態分析用の情報を提供する。静脈血試料を式Ｉの化合物の投与後に採取して、有効な液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析アッセイを使用して式Ｉの化合物の血漿濃度を測定する。
［１８Ｆ］ＬＳＮ３３１６６１２ ＰＥＴの撮像主要アウトカムは、皮質領域、基底核領域、視床領域、及び小脳領域を含むＯＧＡが存在する領域で決定される総分布容積（ＶＴ）である。分析では、異なる脳領域における減衰補正した時間放射能データを使用する。撮像データを、動脈入力関数を用いて２組織コンパートメントモデルで分析して、ＶＴを決定する。式Ｉの化合物の単回投与後のＯＧＡ ＥＯを、以下の占有率プロットに従うグラフ分析を使用して得る：
ＶＴ（ベースライン）－ＶＴ（投与）＝占有率×（ＶＴ（ベースライン）－ＶＮＤ）
式中、ＶＴ（ベースライン）及びＶＴ（投与）は、それぞれ、ベースライン時及び式Ｉの化合物投与後に得られたいくつかの領域における総分布容積である。占有率をプロットの線形回帰の勾配として決定し、非変位分布容積ＶＮＤをｘ切片として決定する。
本質的に上記の手順に従って、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、及び５ｍｇの式Ｉの化合物の単回経口投与後の脳ＯＧＡの標的関与を表５ａ～５ｃに記載する。
Figure 2023535034000023
Figure 2023535034000024
Figure 2023535034000025
上の表５ａ～５ｃに提供するデータは、脳ＯＧＡ ＥＯの血漿濃度依存的変化を明らかにし、５ｍｇ用量の式Ｉの化合物のＥＯが投与後２４時間時点でＥＯ９０％を超えた。１ｍｇ用量の式Ｉの化合物は、投与後２４時間時点でＥＯ８０．６％であり、投与後５４時間時点でＥＯ３０．３％であることが分かった。０．２５ｍｇ用量の式Ｉの化合物は、投与後２４時間時点でＥＯ４６％であることが分かった。
健常被験者における式Ｉの化合物の単回漸増用量研究からのＰＫデータ及び上に開示される式Ｉの化合物の単回経口投与後の脳ＯＧＡの脳透過性及び標的関与を実証するＰＥＴ研究を利用して、式Ｉの化合物を用いてＡＤ、ＰＳＰ、ＦＴＤ、ＣＢＳ、及び他の神経変性タウオパチーを含む神経変性疾患を治療するための低用量及び投薬量レジメンを以下に記載する。
式Ｉの化合物の総用量０．２５ｍｇ／日～５ｍｇ／日
式Ｉの化合物の総用量０．１ｍｇ／日～３ｍｇ／日
式Ｉの化合物の総用量０．２５ｍｇ／日～３ｍｇ／日
式Ｉの化合物の総用量０．１ｍｇ／日～２ｍｇ／日
式Ｉの化合物の総用量０．２５ｍｇ／日～２ｍｇ／日
式Ｉの化合物の総用量０．１ｍｇ／日～１ｍｇ／日
式Ｉの化合物の総用量０．２５ｍｇ／日～１ｍｇ／日
式Ｉの化合物の総用量５ｍｇ／日
式Ｉの化合物の総用量３ｍｇ／日
式Ｉの化合物の総用量２．５ｍｇ／日
式Ｉの化合物の総用量２ｍｇ／日
式Ｉの化合物の総用量１．５ｍｇ／日
式Ｉの化合物の総用量１ｍｇ／日
式Ｉの化合物の総用量０．７５ｍｇ／日
式Ｉの化合物の総用量０．５ｍｇ／日
式Ｉの化合物の総用量０．２５ｍｇ／日
式Ｉの化合物の総用量０．１ｍｇ／日
投与する式Ｉの化合物の１日総用量が１単位用量であることが好ましい。
投与する式Ｉの化合物の１日総用量が２単位用量であることが更に好ましい。式Ｉの化合物の１日総用量が２単位用量で投与され、各用量が等量の式Ｉの化合物を含むことが好ましい。式Ｉの化合物の１日総用量が２単位用量で投与される場合、各単位用量の投与が少なくとも８時間空けられることが好ましい。
加えて、医薬組成物中の式Ｉの化合物の総用量を以下に記載する。
式Ｉの化合物の総用量は０．２５ｍｇ～５ｍｇである。
式Ｉの化合物の総用量は０．１ｍｇ～３ｍｇである。
式Ｉの化合物の総用量は０．２５ｍｇ～３ｍｇである。
式Ｉの化合物の総用量は０．１ｍｇ～２ｍｇである。
式Ｉの化合物の総用量は０．２５ｍｇ～２ｍｇである。
式Ｉの化合物の総用量は０．１ｍｇ～１ｍｇである。
式Ｉの化合物の総用量は０．２５ｍｇ～１ｍｇである。
式Ｉの化合物の総用量は３ｍｇである。
式Ｉの化合物の総用量２．５ｍｇ／日
式Ｉの化合物の総用量は２ｍｇである。
式Ｉの化合物の総用量は１．５ｍｇである。
式Ｉの化合物の総用量は１ｍｇである。
式Ｉの化合物の総用量は０．７５ｍｇである。
式Ｉの化合物の総用量０．５ｍｇ／日
式Ｉの化合物の総用量は０．２５ｍｇである。
加えて、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の総用量が１単位用量で含まれることが好ましい。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の総用量が１単位用量で含まれ、１単位用量が１日１回投与されることが更に好ましい。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の総用量が２単位用量で含まれることも好ましい。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の総用量が２単位用量で含まれ、各単位用量が等量の式Ｉの化合物を含むことが好ましい。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の総用量が２単位用量で含まれ、各用量が１日で投与されることが更に好ましい。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の総用量が２単位用量で含まれ、各単位用量が等量の式Ｉの化合物を含み、各用量が好ましくは少なくとも８時間空けて１日で投与されることが更に好ましい。

Claims (90)

  1. 神経変性疾患の治療における使用のための、以下の式の化合物、
    Figure 2023535034000026
     又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、前記化合物の総用量０．１ｍｇ／日～５ｍｇ／日で経口投与される、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記神経変性疾患が進行性核上麻痺である、請求項１に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. 軽度認知障害からアルツハイマー病への進行の予防における使用のための、以下の式の化合物、
    Figure 2023535034000027
     又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、前記化合物の総用量０．１ｍｇ／日～５ｍｇ／日で経口投与される、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 前記化合物の前記総用量が０．２５ｍｇ／日～５ｍｇ／日である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記化合物の前記総用量が０．１ｍｇ／日～３ｍｇ／日である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. 前記化合物の前記総用量が０．２５ｍｇ／日～３ｍｇ／日である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. 前記化合物の前記総用量が０．１ｍｇ／日～２ｍｇ／日である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. 前記化合物の前記総用量が０．２５ｍｇ／日～２ｍｇ／日である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 前記化合物の前記総用量が０．１ｍｇ／日～１ｍｇ／日である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. 前記化合物の前記総用量が０．２５ｍｇ／日～１ｍｇ／日である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. 前記化合物の前記総用量が３ｍｇ／日である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. 前記化合物の前記総用量が２．５ｍｇ／日である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. 前記化合物の前記総用量が２ｍｇ／日である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. 前記化合物の前記総用量が１．５ｍｇ／日である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. 前記化合物の前記総用量が１ｍｇ／日である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. 前記化合物の前記総用量が０．７５ｍｇ／日である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. 前記化合物の前記総用量が０．５ｍｇ／日である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. 前記化合物の前記総用量が０．２５ｍｇ／日である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. 前記化合物又はその薬学的に許容される塩が単位剤形で投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. 前記単位剤形が、カプセル剤、錠剤、ゲルカプセル剤、液体溶剤、及び液体懸濁剤から選択される、請求項２０に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. 前記単位剤形がカプセル剤である、請求項２１９に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. 前記単位剤形が錠剤である、請求項２１９に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. 前記１日総用量が１単位用量投与される、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  25. 前記１日総用量が２単位用量で投与される、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  26. 各単位用量の前記投与が少なくとも８時間空けられる、請求項２５に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  27. 神経変性疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、以下の式の化合物、
    Figure 2023535034000028
     又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、前記化合物の総用量０．１ｍｇ／日～５ｍｇ／日で経口投与される、方法。
  28. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記神経変性疾患が進行性核上麻痺である、請求項２７に記載の方法。
  30. 前記化合物の前記総用量が０．２５ｍｇ／日～５ｍｇ／日である、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記化合物の前記総用量が０．１ｍｇ／日～３ｍｇ／日である、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記化合物の前記総用量が０．２５ｍｇ／日～３ｍｇ／日である、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記化合物の前記総用量が０．１ｍｇ／日～２ｍｇ／日である、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記化合物の前記総用量が０．２５ｍｇ／日～２ｍｇ／日である、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記化合物の前記総用量が０．１ｍｇ／日～１ｍｇ／日である、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記化合物の前記総用量が０．２５ｍｇ／日～１ｍｇ／日である、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記化合物の前記総用量が３ｍｇ／日である、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記化合物の前記総用量が２．５ｍｇ／日である、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記化合物の前記総用量が２ｍｇ／日である、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記化合物の前記総用量が１．５ｍｇ／日である、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記化合物の前記総用量が１ｍｇ／日である、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記化合物の前記総用量が０．７５ｍｇ／日である、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記化合物の前記総用量が０．５ｍｇ／日である、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記化合物の前記総用量が０．２５ｍｇ／日である、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記１日総用量が１単位用量で投与される、請求項２７～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記１日総用量が２単位用量で投与される、請求項２７～４４のいずれか一項に記載の方法。
  47. 各単位用量の前記投与が少なくとも８時間空けられる、請求項４６に記載の方法。
  48. 軽度認知障害からアルツハイマー病への進行を予防する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、以下の式の化合物、
    Figure 2023535034000029
     又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、前記化合物の総用量０．１ｍｇ／日～５ｍｇ／日で経口投与される、方法。
  49. 前記化合物の前記総用量が０．２５ｍｇ／日～５ｍｇ／日である、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記化合物の前記総用量が０．１ｍｇ／日～３ｍｇ／日である、請求項４８に記載の方法。
  51. 前記化合物の前記総用量が０．２５ｍｇ／日～３ｍｇ／日である、請求項４８に記載の方法。
  52. 前記化合物の前記総用量が０．１ｍｇ／日～２ｍｇ／日である、請求項４８に記載の方法。
  53. 前記化合物の前記総用量が０．２５ｍｇ／日～２ｍｇ／日である、請求項４８に記載の方法。
  54. 前記化合物の前記総用量が０．１ｍｇ／日～１ｍｇ／日である、請求項４８に記載の方法。
  55. 前記化合物の前記総用量が０．２５ｍｇ／日～１ｍｇ／日である、請求項４８に記載の方法。
  56. 前記化合物の前記総用量が３ｍｇ／日である、請求項４８に記載の方法。
  57. 前記化合物の前記総用量が２．５ｍｇ／日である、請求項４８に記載の方法。
  58. 前記化合物の前記総用量が２ｍｇ／日である、請求項４８に記載の方法。
  59. 前記化合物の前記総用量が１．５ｍｇ／日である、請求項４８に記載の方法。
  60. 前記化合物の前記総用量が１ｍｇ／日である、請求項４８に記載の方法。
  61. 前記化合物の前記総用量が０．７５ｍｇ／日である、請求項４８に記載の方法。
  62. 前記化合物の前記総用量が０．５ｍｇ／日である、請求項４８に記載の方法。
  63. 前記化合物の前記総用量が０．２５ｍｇ／日である、請求項４８に記載の方法。
  64. 前記１日総用量が１単位用量で投与される、請求項４８～６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記１日総用量が２単位用量で投与される、請求項４８～６３のいずれか一項に記載の方法。
  66. 各単位用量の前記投与が少なくとも８時間空けられる、請求項６５に記載の方法。
  67. 以下の式の化合物、
    Figure 2023535034000030
     又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が、前記化合物の総用量０．１ｍｇ～５ｍｇを含む、医薬組成物。
  68. 前記化合物の前記総用量が０．２５ｍｇ～５ｍｇである、請求項６７に記載の医薬組成物。
  69. 前記化合物の前記総用量が０．１ｍｇ～３ｍｇである、請求項６７に記載の医薬組成物。
  70. 前記化合物の前記総用量が０．２５ｍｇ～３ｍｇである、請求項６７に記載の医薬組成物。
  71. 前記化合物の前記総用量が０．１ｍｇ～２ｍｇである、請求項６７に記載の医薬組成物。
  72. 前記化合物の前記総用量が０．２５ｍｇ～２ｍｇである、請求項６７に記載の医薬組成物。
  73. 前記化合物の前記総用量が０．１ｍｇ～１ｍｇである、請求項６７に記載の医薬組成物。
  74. 前記化合物の前記総用量が０．２５ｍｇ～１ｍｇである、請求項６７に記載の医薬組成物。
  75. 前記化合物の前記総用量が３ｍｇである、請求項６７に記載の医薬組成物。
  76. 前記化合物の前記総用量が２．５ｍｇである、請求項６７に記載の医薬組成物。
  77. 前記化合物の前記総用量が２ｍｇである、請求項６７に記載の医薬組成物。
  78. 前記化合物の前記総用量が１．５ｍｇである、請求項６７に記載の医薬組成物。
  79. 前記化合物の前記総用量が１ｍｇである、請求項６７に記載の医薬組成物。
  80. 前記化合物の前記総用量が０．７５ｍｇである、請求項６７に記載の医薬組成物。
  81. 前記化合物の前記総用量が０．５ｍｇである、請求項６７に記載の医薬組成物。
  82. 前記化合物の前記総用量が０．２５ｍｇである、請求項６７に記載の医薬組成物。
  83. 前記化合物の前記総用量が１単位用量に含まれている、請求項６７～８２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  84. 前記化合物の前記総用量が２単位用量に含まれている、請求項６７～８２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  85. 前記化合物の前記総用量が２単位用量に含まれており、各単位用量が等量の前記化合物を含む、請求項６７～８２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  86. 前記１単位用量が１日１回投与される、請求項８３に記載の医薬組成物。
  87. 両方の単位用量が１日で投与される、請求項８４に記載の医薬組成物。
  88. 両方の単位用量が１日で投与される、請求項８５に記載の医薬組成物。
  89. 両方の単位用量が少なくとも８時間空けて１日で投与される、請求項８７に記載の医薬組成物。
  90. 両方の単位用量が少なくとも８時間空けて１日で投与される、請求項８８に記載の医薬組成物。
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