CN117940416A - Kif18a抑制剂化合物的盐和固态形式 - Google Patents

Kif18a抑制剂化合物的盐和固态形式 Download PDF

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Abstract

本文公开了游离碱化合物2‑(6‑氮杂螺[2.5]辛‑6‑基)‑N‑[2‑(4,4‑二氟哌啶‑1‑基)‑6‑甲基嘧啶‑4‑基]‑4‑[(2‑羟基乙烷磺酰基)氨基]苯甲酰胺(化合物A)的盐、结晶无水形式、水合物、溶剂合物或共晶体；制备方法、药物组合物以及治疗由马达蛋白驱动蛋白家族成员18A(KIF18A)抑制介导的疾病的方法，其中所述疾病为肿瘤性疾病，包括癌症或肿瘤。

Description

KIF18A抑制剂化合物的盐和固态形式
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技术领域
本公开涉及游离碱化合物2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-N-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]-4-[(2-羟基乙烷磺酰基)氨基]苯甲酰胺(化合物A)的盐、水合物、溶剂合物或共晶体；或所述化合物A，包括其结晶无水形式、盐、水合物、溶剂合物或共晶体的固体形式；制备方法、药物组合物以及治疗由马达蛋白驱动蛋白家族成员18A(KIF18A)抑制介导的疾病的方法。
背景技术
游离碱化合物2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-N-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]-4-[(2-羟基乙烷磺酰基)氨基]苯甲酰胺(化合物A)可用作马达蛋白驱动蛋白家族成员18A(KIF18A)的抑制剂：
驱动蛋白为在细胞分裂和细胞内囊泡以及细胞器运输中起重要作用的分子马达。有丝分裂驱动蛋白在纺锤体组装、染色体分离、中心体分离和动力学的若干个方面起作用。基于所谓的“马达结构域”内的序列同源性，人驱动蛋白被分类为14个亚家族；此结构域的ATP酶活性驱动沿着微管(MT)单向运动。这些蛋白质的非马达结构域负责货物附接；“货物”可包括多种不同的膜状细胞器、信号转导支架系统和染色体中的任一种。驱动蛋白使用ATP水解能量来沿着极化微管移动货物。因此，驱动蛋白通常被称为“正端”或“负端”定向马达。
KIF18A基因属于驱动蛋白-8亚家族并且是一种正端定向马达。据信KIF18A影响着丝粒微管的正端的动力学以控制正确的染色体定位和纺锤体张力。人KIF18A的耗尽在HeLa子宫颈癌细胞中导致更长的纺锤体，在中期增加的染色体振荡(chromosome oscillation)以及有丝分裂纺锤体组装检查点的活化。KIF18A看起来是癌症治疗的可行靶标。KIF18A在各种类型的癌症中过表达，所述癌症包括但不限于结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌和卵巢癌。此外，在癌细胞系中，KIF18A的基因缺失或敲除或抑制影响有丝分裂纺锤体装置。特别地，已发现抑制KIF18A诱导有丝分裂细胞停滞，这为一种已知的弱点，其可经由细胞凋亡、有丝分裂灾变或在分裂间期中有丝分裂滑脱之后的多极驱动致死性或死亡来促进有丝分裂中的细胞死亡。
人KIF18A基因序列、人KIF18A mRNA序列和所编码的KIF18A蛋白在本文中分别提供为SEQ ID NO:12、13和11。
化合物A以及其示例性制备方法描述于国际专利申请公布号WO 2020/132648中，其以引用的方式整体并入本文中。然而，特别是对于化合物A的商业药物生产而言，化合物A的稳定盐、水合物、溶剂合物或共晶体，以及化合物A(包括结晶无水化合物A或无定形化合物A)、化合物A的稳定盐、水合物、溶剂合物或共晶体的固体形式为所需的。
发明内容
在一个方面，本文公开了化合物A的盐、水合物、溶剂合物或共晶体，所述化合物A具有以下结构：其化学名称为2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-N-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]-4-[(2-羟基乙烷磺酰基)氨基]苯甲酰胺；或者也称为N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺；或化合物A(包括结晶无水化合物A或无定形化合物A)、其盐、水合物、溶剂合物或共晶体的固体形式。
在另一个方面，本文公开了化合物A，包括化合物A的结晶无水形式、盐、水合物、溶剂合物或共晶体的固体形式。所述固体形式可为结晶形式或无定形形式。
在各种实施方案中，本文公开了选自以下的如权利要求1所述的盐、无水合物、水合物、溶剂合物或共晶体：盐酸盐(化合物A-HCl)、甲磺酸盐(化合物A-MsA)、甲苯磺酸盐(化合物A-TsA)、硫酸盐(化合物A-硫酸盐)、可变水合物(化合物A-可变水合物)、四氢呋喃溶剂合物(化合物A-THF)、乙醇溶剂合物(化合物A-乙醇)、1-丙醇溶剂合物(化合物A-1-丙醇)、异丙醇溶剂合物(化合物A-IPA)、甲醇溶剂合物(化合物A-甲醇)、乙酸异丙酯溶剂合物(化合物A-IPAc)、丙酮溶剂合物(化合物A-丙酮)、环戊基甲基醚溶剂合物(化合物A-CPME)、二噁烷溶剂合物(化合物A-二噁烷)、乙酸乙酯溶剂合物(化合物A-EtOAc)、乙腈溶剂合物(化合物A-MeCN)、甲基叔丁基醚溶剂合物(化合物A-MTBE)、甲苯溶剂合物(化合物A-甲苯)、十二烷基硫酸盐(化合物A-十二烷基硫酸盐)、二甲基甲酰胺(DMF)溶剂合物水合物(化合物A-DMF-水合物)、二甲基乙酰胺(DMAC)溶剂合物(化合物A-DMAC)、单苯磺酸盐水合物(化合物A-苯磺酸盐-水合物)、咖啡因共晶体(化合物A-咖啡因)、柠檬酸共晶体(化合物A-柠檬酸)、糖精共晶体(化合物A-糖精)、L-酒石酸共晶体(化合物A-L-酒石酸)或尿素共晶体(化合物A-尿素)；或其固体形式。
在实施方案1中，本发明提供了一种化合物A的盐酸盐，其具有以下结构：
在实施方案1a中，本发明提供了一种化合物A-HCl的固体形式。在子实施方案中，所述固体形式为结晶形式1(化合物A-HCl-形式1)。在另一个子实施方案中，所述固体形式为结晶形式2(化合物A-HCl-形式2)。
在实施方案1b中，本发明提供了一种结晶化合物A-HCl-形式1，其特征在于在-91和-103ppm处的固态19F NMR峰。
在实施方案1c中，本发明提供了一种结晶化合物A-HCl-形式1，其特征进一步在于使用Cu Kα辐射在7.5、16.9和20.2±0.2°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱峰。
在实施方案1d中，本发明提供了一种结晶化合物A-HCl-形式1，其特征进一步在于使用Cu Kα辐射在12.8、18.2、22.7、23.6、24.8和26.1±0.2°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱峰。
在实施方案1e中，本发明提供了一种结晶化合物A-HCl-形式1，其特征进一步在于使用Cu Kα辐射在10.9、14.5、15.7、15.9、19.8、20.6、21.6、23.2、26.1和26.8±0.2°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱峰。
在实施方案1f中，本发明提供了一种结晶化合物A-HCl-形式1，其具有基本上如图1所示的XRPD图谱。
在实施方案1g中，本发明提供了一种结晶化合物A-HCl-形式1，其具有如通过差示扫描量热法测量的在268.5℃至274.5℃处的吸热转变。
在实施方案1h中，本发明提供了一种结晶化合物A-HCl-形式1，其中所述吸热转变为在271.5℃±3℃处。
在实施方案1i中，本发明提供了一种结晶化合物A-HCl-形式1，其具有基本上如图2所示的热重分析(TGA)。
在实施方案1j中，本发明提供了一种结晶化合物A-HCl-形式1，其具有基本上如图5所示的单晶结构。
在实施方案2中，本发明提供了一种化合物A的甲磺酸盐，其具有以下结构：
在实施方案2a中，本发明提供了一种化合物A-MsA的固体形式。在子实施方案中，所述固体形式为结晶形式1(化合物A-MsA-形式1)。在另一个子实施方案中，所述固体形式为结晶形式2(化合物A-MsA-形式2)。
在实施方案2b中，本发明提供了一种结晶化合物A-MsA-形式1，其特征在于在-95.2和-103.2±0.5ppm处的固态19F NMR峰。旋转边带由(*)指示。
在实施方案2c中，本发明提供了一种结晶化合物A-MsA-形式1，其特征进一步在于使用Cu Kα辐射在7.0、16.5和23.9±0.2°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱峰。
在实施方案2d中，本发明提供了一种结晶化合物A-MsA-形式1，其特征进一步在于使用Cu Kα辐射在12.6、15.7、17.4、18.5、20.0和21.0±0.2°2θ处的XRPD图谱峰。
在实施方案2e中，本发明提供了一种结晶化合物A-MsA-形式1，其特征进一步在于使用Cu Kα辐射在5.8、11.8、13.5、15.3、16.1、18.0、20.6、25.2、28.0和30.5±0.2°2θ处的XRPD图谱峰。
在实施方案2f中，本发明提供了一种结晶化合物A-MsA-形式1，其具有基本上如图10所示的XRPD图谱。
在实施方案2g中，本发明提供了一种结晶化合物A-MsA-形式1，其具有如通过差示扫描量热法测量的在247℃至253℃处的吸热转变。
在实施方案2h中，本发明提供了一种结晶化合物A-MsA-形式1，其中所述吸热转变为在250℃±3℃处。
在实施方案2i中，本发明提供了一种结晶化合物A-MsA-形式1，其具有基本上如图11所示的热重分析(TGA)。
在实施方案3中，本发明提供了一种化合物A的甲苯磺酸盐，其具有以下结构：
在实施方案3a中，本发明提供了一种化合物A-TsA的固体形式。在子实施方案中，所述固体形式为结晶形式1(化合物A-TsA-形式1)。在另一个子实施方案中，所述固体形式为结晶形式2(化合物A-TsA-形式2)。在子实施方案中，所述固体形式为结晶形式3(化合物A-TsA-形式3)。在另一个子实施方案中，所述固体形式为结晶形式4(化合物A-TsA-形式4)。在另一个子实施方案中，所述固体形式为结晶形式5(化合物A-TsA-形式5)。在又另一个子实施方案中，所述固体形式为二甲苯磺酸盐结晶形式6(化合物A-DiTsA-形式6)。
在实施方案3b中，本发明提供了一种结晶化合物A-TsA-形式4，其特征在于使用CuKα辐射在6.2、14.7和23.5±0.2°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱峰。
在实施方案3c中，本发明提供了一种结晶化合物A-TsA-形式4，其特征进一步在于使用Cu Kα辐射在10.5、12.4、14.2、19.1、21.5和29.0±0.2°2θ处的XRPD图谱峰。
在实施方案3d中，本发明提供了一种结晶化合物A-TsA-形式4，其特征进一步在于使用Cu Kα辐射在15.5、16.5、17.7、18.3、18.6、20.1、20.8、24.1和25.3±0.2°2θ处的XRPD图谱峰。
在实施方案3e中，本发明提供了一种结晶化合物A-TsA-形式4，其具有基本上如图24a所示的XRPD图谱。
在实施方案3f中，本发明提供了一种结晶化合物A-TsA-形式4，其具有基本上如图24b所示的单晶结构。
在实施方案3g中，本发明提供了一种结晶化合物A-TsA-形式4，其具有如通过差示扫描量热法测量的在250℃至256℃处的吸热转变。
在实施方案3h中，本发明提供了一种结晶化合物A-TsA-形式4，其中所述吸热转变为在253℃±3℃处。
在实施方案3i中，本发明提供了一种结晶化合物A-TsA-形式4，其具有基本上如图25所示的热重分析(TGA)。
在实施方案3j中，本发明提供了一种结晶化合物A-TsA-形式4，其特征在于基本上如图26所示的在-96.93和-101.60±0.5ppm处的固态19F NMR峰。旋转边带由(*)指示。
在实施方案4中，本发明提供了一种化合物A的固体形式。在子实施方案中，所述固体形式为无定形形式(化合物A-无定形)。在另一个子实施方案中，所述固体形式为结晶化合物A-形式1(化合物A-形式1)。
在实施方案4a中，本发明提供了化合物A-无定形，其具有基本上如图33所示的XRPD图谱。
在实施方案4b中，本发明提供了化合物A-无定形，其具有如通过差示扫描量热法测量的在88℃至94℃处的熔融起始。在子实施方案中，化合物A-无定形具有在91℃±3℃处的熔融起始。在子实施方案中，化合物A-无定形具有基本上如图34所示的DSC热谱图图谱。
在实施方案4c中，本发明提供了化合物A-无定形，其具有基本上如图35所示的热重分析(TGA)。
在实施方案4d中，本发明提供了结晶化合物A-形式1，其具有基本上如图52所示的热重分析(TGA)。
在实施方案5中，本发明提供了一种化合物A的硫酸盐，其具有以下结构：
在实施方案5a中，本发明提供了一种化合物A-硫酸盐的固体形式。在子实施方案中，所述固体形式为结晶形式1(化合物A-硫酸盐-形式1)。在另一个子实施方案中，化合物A-硫酸盐-形式1具有基本上如图30所示的XRPD图谱。在另一个子实施方案中，化合物A-硫酸盐-形式1具有如通过差示扫描量热法测量的在261℃至267℃处的吸热转变。在又另一个子实施方案中，化合物A-硫酸盐-形式1具有在264℃±3℃处的吸热转变。在又另一个子实施方案中，化合物A-硫酸盐-形式1具有基本上如图31所示的热重分析(TGA)。
在实施方案6中，本发明提供了一种化合物A的水合物，其具有以下结构：
其中n为在0.5至2的范围内的数值，或其变量(混合物)。n值可以作为各种制备方法和/或储存条件的结果而变化。
在实施方案6a中，本发明提供了一种化合物A-水合物的固体形式。
在实施方案6b中，本发明提供了化合物A-可变水合物-形式2，其特征在于使用CuKα辐射在13.9、16.2和19.6±0.2°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱峰。
在实施方案6c中，本发明提供了化合物A-可变水合物-形式2，其特征进一步在于使用Cu Kα辐射在3.5、17.4,18.4、18.7、20.0、20.2、22.6、22.9、27.5和30.8±0.2°2θ处的XRPD图谱峰。
在实施方案6d中，本发明提供了化合物A-可变水合物-形式2，其特征进一步在于使用Cu Kα辐射在3.5、10.1、11.2、13.9、16.2、18.2、19.2、23.2和26.0±0.2°2θ处的XRPD图谱峰。
在实施方案6e中，本发明提供了化合物A-可变水合物形式2，其具有基本上如图36所示的XRPD图谱。
在实施方案6f中，本发明提供了化合物A-可变水合物-形式2，其具有如通过差示扫描量热法测量的在48℃至54℃处的脱水起始和136℃的熔点。在子实施方案中，化合物A-可变水合物-形式2具有基本上如图37所示的DSC热谱图图谱。
在实施方案6g中，本发明提供了化合物A-可变水合物-形式2，其具有在51℃±3℃处的吸热转变。
在实施方案6h中，本发明提供了化合物A-可变水合物-形式2，其具有基本上如图38所示的热重分析(TGA)。
在实施方案7中，本发明提供了一种化合物A的结晶无水形式(化合物A-无水)。
在实施方案7a中，所述固体形式为结晶无水形式3(化合物A-无水-形式3)。在子实施方案中，化合物A-无水-形式3具有基本上如图40所示的XRPD图谱。在另一个子实施方案中，化合物A-无水-形式3具有如通过差示扫描量热法测量的在193.5℃至199.5℃处的熔融起始。在又另一个子实施方案中，化合物A-无水-形式3具有在196.5℃±3℃处的熔融起始。在又另一个子实施方案中，化合物A-无水-形式3具有基本上如图42所示的动态蒸汽吸附(“DVS”)。
在实施方案7b中，所述固体形式为结晶无水形式4(化合物A-无水-形式4)。在子实施方案中，化合物A-无水-形式4具有基本上如图43所示的XRPD图谱。
在实施方案7c中，所述固体形式为结晶无水形式5(化合物A-无水-形式5)。在子实施方案中，化合物A-无水-形式5具有基本上如图44所示的XRPD图谱。在另一个子实施方案中，化合物A-无水-形式5具有基本上如图45所示的如通过差示扫描量热法测量的在188.5℃至194.5℃处的熔融起始。在又另一个子实施方案中，化合物A-无水-形式5具有在191.5℃±3℃处的熔融起始。在又另一个子实施方案中，化合物A-无水-形式5具有基本上如图46所示的动态蒸汽吸附(“DVS”)，其显示无水形式5再水合为化合物A-单水合物。
在实施方案7d中，所述固体形式为结晶无水形式6(化合物A-无水-形式6)。在子实施方案中，化合物A-无水-形式6具有基本上如图47所示的XRPD图谱。在另一个子实施方案中，化合物A-无水-形式6具有如通过差示扫描量热法测量的在183.4℃至189.4℃处的熔融起始。在又另一个子实施方案中，化合物A-无水-形式6具有在186.4℃±3℃处的熔融起始。
在实施方案7e中，所述固体形式为结晶无水形式7(化合物A-无水-形式7)。在子实施方案中，化合物A-无水-形式7具有基本上如图49所示的XRPD图谱。
在实施方案7f中，所述固体形式为结晶无水形式8(化合物A-无水-形式8)。在子实施方案中，化合物A-无水-形式8具有基本上如图50所示的XRPD图谱。
在实施方案8中，本发明提供了一种化合物A的四氢呋喃(THF)溶剂合物，其具有以下结构：
在实施方案8a中，本发明提供了一种化合物A-THF的固体形式。在子实施方案中，化合物A-THF具有基本上如图53所示的XRPD图谱。在另一个子实施方案中，化合物A-THF具有如通过差示扫描量热法测量的在188.5℃至194.5℃处的熔融起始。在又另一个子实施方案中，化合物A-THF具有在191.5℃±3℃处的熔融起始。在又另一个子实施方案中，化合物A-THF具有基本上如图54所示的热重分析(TGA)。
在实施方案9中，本发明提供了一种化合物A的乙醇溶剂合物。在实施方案9a中，本发明提供了一种化合物A-乙醇的固体形式。在子实施方案中，化合物A-乙醇具有基本上如图55所示的XRPD图谱。在另一个子实施方案中，化合物A-乙醇具有如通过差示扫描量热法测量的在162.6℃至168.6℃处的熔融起始。在又另一个子实施方案中，化合物A-乙醇具有在165.6℃±3℃处的熔融起始。在又另一个子实施方案中，化合物A-乙醇具有基本上如图56所示的热重分析(TGA)。
在实施方案10中，本发明提供了一种1-丙醇溶剂合物(化合物A-1-丙醇)。在实施方案10a中，本发明提供了一种化合物A-1-丙醇的固体形式。在子实施方案中，化合物A-1-丙醇具有基本上如图58所示的XRPD图谱。在另一个子实施方案中，化合物A-1-丙醇具有如通过差示扫描量热法测量的在191.2℃至197.2℃处的熔融起始。在又另一个子实施方案中，化合物A-1-丙醇具有在194.2℃±3℃处的熔融起始。在又另一个子实施方案中，化合物A-1-丙醇具有基本上如图59所示的热重分析(TGA)。
在实施方案11中，本发明提供了一种化合物A的异丙醇溶剂合物(化合物A-IPA)。在实施方案11a中，本发明提供了一种化合物A-IPA的固体形式。在子实施方案中，化合物A-IPA具有基本上如图60所示的XRPD图谱。在另一个子实施方案中，化合物A-IPA具有如通过差示扫描量热法测量的在155.7℃至161.7℃处的熔融起始。在又另一个子实施方案中，化合物A-IPA具有在158.7℃±3℃处的熔融起始。在又另一个子实施方案中，化合物A-IPA具有基本上如图61所示的热重分析(TGA)。
在实施方案12中，本发明提供了一种化合物A的甲醇溶剂合物(化合物A-甲醇)。在实施方案12a中，本发明提供了一种化合物A-甲醇的固体形式。在子实施方案中，化合物A-甲醇具有基本上如图62所示的XRPD图谱。
在实施方案13中，本发明提供了一种化合物A的乙酸异丙酯溶剂合物(化合物A-IPAc)。在实施方案13a中，本发明提供了一种化合物A-IPAc的固体形式。在子实施方案中，化合物A-IPAc具有基本上如图63所示的XRPD图谱。
在实施方案14中，本发明提供了一种化合物A的丙酮溶剂合物(化合物A-丙酮)。在实施方案14a中，本发明提供了一种化合物A-丙酮的固体形式。在子实施方案中，化合物A-丙酮具有基本上如图64所示的XRPD图谱。
在实施方案15中，本发明提供了一种化合物A的环戊基甲基醚溶剂合物(化合物A-CPME)。在实施方案15a中，本发明提供了一种化合物A-CPME的固体形式。在子实施方案中，化合物A-CPME具有基本上如图65所示的XRPD图谱。
在实施方案16中，本发明提供了一种化合物A的二噁烷溶剂合物(化合物A-二噁烷)。在实施方案16a中，本发明提供了一种化合物A-二噁烷的固体形式。在子实施方案中，化合物A-二噁烷具有基本上如图66所示的XRPD图谱。
在实施方案17中，本发明提供了一种化合物A的乙酸乙酯溶剂合物(化合物A-EtOAc)。在实施方案17a中，本发明提供了一种化合物A-EtOAc的固体形式。在子实施方案中，化合物A-EtOAc具有基本上如图67所示的XRPD图谱。
在实施方案18中，本发明提供了一种化合物A的乙腈溶剂合物(化合物A-MeCN)。在实施方案18a中，本发明提供了一种化合物A-MeCN的固体形式。在子实施方案中，化合物A-MeCN具有基本上如图68所示的XRPD图谱。
在实施方案19中，本发明提供了一种化合物A的甲基叔丁基醚溶剂合物(化合物A-MTBE)。在实施方案19a中，本发明提供了一种化合物A-MTBE的固体形式。在子实施方案中，化合物A-MTBE具有基本上如图69所示的XRPD图谱。
在实施方案20中，本发明提供了一种化合物A的甲苯溶剂合物(化合物A-甲苯)。在实施方案20a中，本发明提供了一种化合物A-甲苯的固体形式。在子实施方案中，化合物A-甲苯具有基本上如图70所示的XRPD图谱。
在实施方案21中，本发明提供了一种化合物A的十二烷基硫酸盐(化合物A-十二烷基硫酸盐)。在实施方案21a中，本发明提供了一种十二烷基硫酸盐的固体形式(化合物A-十二烷基硫酸盐)。在子实施方案中，化合物A-十二烷基硫酸盐具有基本上如图71所示的XRPD图谱。
在实施方案22中，本发明提供了一种化合物A的二甲基甲酰胺(DMF)溶剂合物水合物(化合物A-DMF-水合物)。在实施方案22a中，本发明提供了一种化合物A-DMF-水合物的固体形式。在子实施方案中，化合物A-DMF-水合物具有基本上如图73所示的XRPD图谱。在另一个子实施方案中，化合物A-DMF-水合物具有如通过差示扫描量热法测量的在104.8℃至110.8℃处的熔融起始。在又另一个子实施方案中，化合物A-DMF-水合物具有在107.8℃±3℃处的熔融起始。在又另一个子实施方案中，化合物A-DMF-水合物具有基本上如图74所示的DSC图谱。
在实施方案23中，本发明提供了一种化合物A的二甲基乙酰胺(DMAC)溶剂合物(化合物A-DMAC)。在实施方案23a中，本发明提供了一种化合物A-DMAC的固体形式。在子实施方案中，化合物A-DMAC具有基本上如图75所示的XRPD图谱。在另一个子实施方案中，化合物A-DMAC具有如通过差示扫描量热法测量的在147℃至153℃处的熔融起始。在又另一个子实施方案中，化合物A-DMAC具有在150℃±3℃处的熔融起始。在又另一个子实施方案中，化合物A-DMAC具有基本上如图76所示的DSC图谱。
在实施方案24中，本发明提供了一种化合物A的单苯磺酸盐水合物(化合物A-苯磺酸盐-水合物)。在实施方案24a中，本发明提供了一种化合物A-苯磺酸盐-水合物的固体形式。在实施方案24b中，本发明提供了一种化合物A-苯磺酸盐-水合物形式1的固体形式。在子实施方案中，化合物A-苯磺酸盐-水合物形式1具有基本上如图77所示的XRPD图谱。在又另一个子实施方案中，化合物A-苯磺酸盐-水合物形式1具有基本上如图78所示的DSC图谱。
在实施方案25中，本发明提供了一种化合物A的咖啡因共晶体(化合物A-咖啡因)。在实施方案25a中，本发明提供了一种化合物A-咖啡因的固体形式。在实施方案25b中，所述化合物A-咖啡因的固体形式为结晶化合物A-咖啡因共晶体形式1。在子实施方案中，化合物A-咖啡因共晶体形式1具有基本上如图79所示的XRPD图谱。在又另一个子实施方案中，化合物A-咖啡因共晶体形式1具有基本上如图80所示的DSC图谱。在又另一个子实施方案中，化合物A-咖啡因共晶体形式1具有基本上如图81所示的DVS图谱。
在实施方案26中，本发明提供了一种化合物A的柠檬酸共晶体(化合物A-柠檬酸)。在实施方案26a中，本发明提供了一种化合物A-柠檬酸的固体形式。在实施方案26b中，所述化合物A-柠檬酸的固体形式为结晶化合物A-柠檬酸共晶体形式1。在子实施方案中，化合物A-柠檬酸共晶体形式1具有基本上如图82所示的XRPD图谱。在又另一个子实施方案中，化合物A-柠檬酸共晶体形式1具有基本上如图83所示的DSC图谱。
在实施方案26c中，所述化合物A-柠檬酸的固体形式为结晶化合物A柠檬酸共晶体形式2。在子实施方案中，化合物A-柠檬酸共晶体形式2具有基本上如图84所示的XRPD图谱。在又另一个子实施方案中，化合物A-柠檬酸共晶体形式2具有基本上如图85所示的DSC和TGA图谱。
在实施方案27中，本发明提供了一种化合物A的糖精共晶体(化合物A-糖精)。在实施方案27a中，本发明提供了一种化合物A-糖精的固体形式。在实施方案27b中，所述化合物A-糖精的固体形式为结晶化合物A-糖精共晶体形式1。在子实施方案中，化合物A-糖精共晶体形式1具有基本上如图86所示的XRPD图谱。在又另一个子实施方案中，化合物A-糖精共晶体形式1具有基本上如图87所示的DSC图谱。在又另一个子实施方案中，化合物A-糖精共晶体形式1具有基本上如图88所示的DVS图谱。
在实施方案28中，本发明提供了一种L-酒石酸共晶体(化合物A-L-酒石酸)。在实施方案28a中，本发明提供了一种化合物A-L-酒石酸的固体形式。在实施方案28b，所述化合物A-L-酒石酸的固体形式为结晶化合物A-L-酒石酸共晶体形式1。在子实施方案中，化合物A-L-酒石酸共晶体形式1具有基本上如图89所示的XRPD图谱。在又另一个子实施方案中，化合物A-L-酒石酸共晶体形式1具有基本上如图90所示的DSC图谱。在又另一个子实施方案中，化合物A-L-酒石酸共晶体形式1具有基本上如图91所示的DVS图谱。
在实施方案29中，本发明提供了一种尿素共晶体(化合物A-尿素)。在实施方案29a中，本发明提供了一种化合物A-尿素的固体形式。在实施方案29b中，所述化合物A-尿素的固体形式为结晶化合物A-尿素共晶体形式1。在子实施方案中，化合物A-尿素共晶体形式1具有基本上如图92所示的XRPD图谱。在又另一个子实施方案中，化合物A-尿素共晶体形式1具有基本上如图93所示的DSC图谱。在又另一个子实施方案中，化合物A-尿素共晶体形式1具有基本上如图94所示的DVS图谱。
在实施方案30中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物A的盐、水合物、溶剂合物或共晶体；或化合物A、其盐、水合物、溶剂合物或共晶体的固体形式。
在实施方案30a中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物A、化合物A的盐、水合物、溶剂合物或共晶体的固体形式。在子实施方案中，所述固体形式为结晶的或无定形的。在子实施方案中，所述固体形式为结晶化合物A-形式1。在另一个子实施方案中，所述固体形式为无水化合物A的结晶形式，包括结晶无水形式3、4、5、6、7或8。
在实施方案30b中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含选自以下的化合物A的盐、水合物、溶剂合物或共晶体：盐酸盐(化合物A-HCl)、甲磺酸盐(化合物A-MsA)、甲苯磺酸盐(化合物A-TsA)、硫酸盐(化合物A-硫酸盐)、可变水合物(化合物A-可变水合物)、四氢呋喃溶剂合物(化合物A-THF)、乙醇溶剂合物(化合物A-乙醇)、1-丙醇溶剂合物(化合物A-1-丙醇)、异丙醇溶剂合物(化合物A-IPA)、甲醇溶剂合物(化合物A-甲醇)、乙酸异丙酯溶剂合物(化合物A-IPAc)、丙酮溶剂合物(化合物A-丙酮)、环戊基甲基醚溶剂合物(化合物A-CPME)、二噁烷溶剂合物(化合物A-二噁烷)、乙酸乙酯溶剂合物(化合物A-EtOAc)、乙腈溶剂合物(化合物A-MeCN)、甲基叔丁基醚溶剂合物(化合物A-MTBE)、甲苯溶剂合物(化合物A-甲苯)、十二烷基硫酸盐(化合物A-十二烷基硫酸盐)、二甲基甲酰胺(DMF)溶剂合物水合物(化合物A-DMF-水合物)、二甲基乙酰胺(DMAC)溶剂合物(化合物A-DMAC)、单苯磺酸盐水合物(化合物A-苯磺酸盐-水合物)、咖啡因共晶体(化合物A-咖啡因)、柠檬酸共晶体(化合物A-柠檬酸)、糖精共晶体(化合物A-糖精)、L-酒石酸共晶体(化合物A-L-酒石酸)或尿素共晶体(化合物A-尿素)；或其固体形式。
在实施方案30c中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施方案1a-1j中任一项或其任何子实施方案所述的化合物A-HCl的固体形式和药学上可接受的赋形剂。优选地，所述化合物A-HCl的固体形式为化合物A-HCl的结晶形式1，其具有基本上如图1所示的XRPD图谱。
在实施方案30d中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施方案2a-2j中任一项或其任何子实施方案所述的化合物A-MsA的固体形式和药学上可接受的赋形剂。优选地，所述化合物A-MsA的固体形式为化合物A-MsA的结晶形式1，其具有基本上如图10所示的XRPD图谱。
在实施方案30e中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施方案3a-3j中任一项或其任何子实施方案所述的化合物A-TsA的固体形式和药学上可接受的赋形剂。优选地，所述化合物A-TsA的固体形式为化合物A-TsA的结晶形式4，其具有基本上如图20所示的XRPD图谱。
在实施方案30f中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施方案6a-6e中任一项或其任何子实施方案所述的化合物A-可变水合物的固体形式和药学上可接受的赋形剂。优选地，化合物A-可变水合物为化合物A-可变水合物形式2，其具有基本上如图36所示的XRPD图谱。
在实施方案30g中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物A的结晶无水形式和药学上可接受的赋形剂。优选地，化合物A的结晶无水形式具有基本上如图40、43、44、47、49或50中任一个所示的XRPD图谱。
在实施方案30h中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物A-柠檬酸共晶体形式1的固体形式和药学上可接受的赋形剂。优选地，化合物A-柠檬酸共晶体形式1具有基本上如图82所示的XRPD图谱。
在实施方案30i中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物A-柠檬酸共晶体形式2的固体形式和药学上可接受的赋形剂。优选地，化合物A-柠檬酸共晶体形式2具有基本上如图84所示的XRPD图谱。
在实施方案30j中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物A-十二烷基硫酸盐的固体形式和药学上可接受的赋形剂。优选地，化合物A-十二烷基硫酸盐具有基本上如图71所示的XRPD图谱。
在实施方案31中，本发明提供了一种治疗罹患由KIF18A抑制介导的疾病的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学有效量的如实施方案30-30j中任一项所述的药物组合物。
在实施方案31a中，本发明提供了一种如实施方案31所述的方法，其中所述由KIF18A抑制介导的疾病为肿瘤性疾病。在子实施方案中，所述肿瘤性疾病为癌症或肿瘤。在另一子实施方案中，所述癌症为卵巢癌、乳腺癌、肺癌或子宫内膜癌。在另一子实施方案中，所述卵巢癌为高分级浆液性卵巢癌(HGSOC)、任选地转移性或不可切除的HGSOC。在另一子实施方案中，所述HGSOC为铂抗性HGSOC或者其中所述HGSOC在6个月的含铂方案期间或之内进展。在另一子实施方案中，所述癌症为原发性腹膜癌和/或输卵管癌。在另一子实施方案中，所述乳腺癌为三阴性乳腺癌。在另一子实施方案中，所述子宫内膜癌为浆液性子宫内膜癌。在另一子实施方案中，所述浆液性子宫内膜癌为转移性或复发性浆液性子宫内膜癌。在另一子实施方案中，所述浆液性子宫内膜癌对至少一线的全身性化学疗法已复发或为难治性。在另一子实施方案中，所述浆液性子宫内膜癌对至少一线的全身性化学疗法已复发或为难治性。在另一子实施方案中，所述肺癌为非小细胞肺癌。在另一子实施方案中，所述肿瘤为晚期实体瘤。在另一子实施方案中，所述肿瘤为不可切除的、转移性的和/或非局部的。在另一子实施方案中，所述肿瘤对至少一线的全身性化学疗法已复发或为难治性。
在实施方案31b中，本发明提供了一种如实施方案31、31a或其任何子实施方案所述的方法，其中所述受试者对至少一线的全身性化学疗法已复发或为难治性。在子实施方案中，所述全身性化学疗法包括紫杉烷、吉西他滨或多柔比星。在另一子实施方案中，所述全身性化学疗法包括顺铂、卡铂或乐伐替尼(levantinib)。
在实施方案31c中，本发明提供了一种如实施方案31、31a、31b或其任何子实施方案所述的方法，其中所述癌症或肿瘤包含对于失活的TP53基因呈阳性和/或对于以下中的至少一项呈阳性的细胞：失活的Rb基因，(ii)扩增的CCNE1基因或过表达的CCNE1基因产物，(iii)失活的BRCA基因或(iv)其组合。
在实施方案31c中，本发明提供了一种如实施方案31、31a、31b、31c或其任何子实施方案所述的方法，其中所述受试者为成年人。
在实施方案32中，本发明提供了一种用于制备如实施方案1-1j中任一项或其任何子实施方案所述的化合物A-HCl的方法，所述方法包括：将盐酸、化合物A和合适的溶剂合并以形成化合物A-HCl盐或其固体形式。在子实施方案中，所述合适的溶剂选自乙腈/水、乙腈/1,4-二噁烷、四氢呋喃/水、N-甲基-2-吡咯烷酮/乙醇或丙酮/水。
在实施方案33中，本发明提供了一种用于制备如实施方案2-2j中任一项或其任何子实施方案所述的化合物A-MsA的方法，所述方法包括：将甲磺酸、化合物A和合适的溶剂合并以形成化合物A-MsA盐或其固体形式。在子实施方案中，所述合适的溶剂选自乙腈或乙酸乙酯。
在实施方案34中，本发明提供了一种用于制备如实施方案3-3i中任一项或其任何子实施方案所述的化合物A-TsA的方法，所述方法包括：将对甲苯磺酸、化合物A和合适的溶剂合并以形成化合物A-TsA盐或其固体形式。在子实施方案中，所述合适的溶剂选自乙醇或异丙醇。
在实施方案35中，本发明提供了一种用于制备如实施方案6b-6h中任一项或其任何子实施方案所述的化合物A-可变水合物-形式2的固体形式的方法，所述方法包括：(a)将水与化合物A-甲醇溶剂合物形式1和化合物A-乙醇溶剂合物形式1的混合物合并以形成化合物A-可变水合物-形式2；或(b)将混合物A合并在醇溶剂中，之后添加水、过滤并在升高的温度下干燥以除去所述醇溶剂。在子实施方案中，所述醇溶剂为甲醇和乙醇的混合物。在另一个子实施方案中，所述升高的温度为50℃。
在实施方案36中，本发明提供了一种化合物A的盐酸盐，其具有以下结构：
在实施方案37中，本发明提供了一种化合物A的甲磺酸盐，其具有以下结构：
在实施方案38中，本发明提供了一种化合物A的甲苯磺酸盐，其具有以下结构：
在实施方案39中，本发明提供了一种化合物A的水合物，其具有以下结构：
其中n在0.5至2的范围内。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所了解的含义相同的含义。本文描述了用于本公开的方法和材料；还可以使用本领域已知的其他合适的方法和材料。所述材料、方法和实施例仅为说明性且不旨在进行限制。本文所提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库项目以及其他参考文献均以引用的方式整体并入。在出现冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。
根据以下详细描述的综述，结合附图，其他方面和优点对本领域普通技术人员而言将是清楚的。下文的描述包括具体实施方式，应理解，本公开为说明性的，并且不旨在将本发明限于本文所述的具体实施方案。
附图说明
图1描绘结晶化合物A-HCl形式1的X射线粉末衍射(“XRPD”)图谱。
图2描绘结晶化合物A-HCl形式1的差示扫描量热法(DSC)热谱图和热重分析(TGA)。
图3描绘结晶化合物A-HCl形式1的动态蒸汽吸附(DVS)曲线。
图4描绘结晶化合物A-HCl形式1的固态19F NMR。
图5描绘结晶化合物A-HCl形式1的单晶X射线晶体结构。
图6描绘化合物A-无水-形式3、化合物A-可变水合物形式2、化合物A-HCl形式1和化合物A-无定形形式的粉末溶解度。
图7描绘结晶化合物A-HCl形式2的XRPD图谱。
图8描绘结晶化合物A-HCl形式2的DSC热谱图。
图9描绘化合物A-HCl的无定形形式的调制DSC。
图10描绘结晶化合物A-MsA形式1的XRPD图谱。
图11描绘结晶化合物A-MsA形式1的DSC热谱图和TGA。
图12描绘结晶化合物A-MsA形式1的DVS水分吸附曲线。
图13描绘结晶化合物A-MsA形式1的固态19F NMR。
图14描绘结晶化合物A-MsA形式2的XRPD图谱。
图15描绘结晶化合物A-MsA形式2的DSC热谱图。
图16描绘结晶化合物A-MsA形式2的TGA。
图17描绘结晶化合物A-TsA形式1的XRPD图谱。
图18描绘结晶化合物A-TsA形式1的可变温度X射线衍射(VTXRD)，其显示出在≥180℃处重结晶并形成新的结晶化合物A-TsA形式5。
图19描绘结晶化合物A-TsA形式1的DSC热谱图和TGA。
图20描绘结晶化合物A-TsA形式2的XRPD图谱。
图21描绘结晶化合物A-TsA形式2的DSC热谱图和TGA。
图22描绘结晶化合物A-TsA形式3的XRPD图谱。
图23描绘结晶化合物A-TsA形式3的DSC热谱图和TGA。
图24A描绘结晶化合物A-TsA形式4的XRPD图谱。
图24B描绘结晶化合物A-TsA形式4的单晶X射线晶体结构。
图25描绘结晶化合物A-TsA形式4的DSC热谱图和TGA。
图26描绘结晶化合物A-TsA形式4的固态19F NMR。
图27描绘结晶化合物A-TsA形式5的XRPD图谱。
图28描绘结晶化合物A-DiTsA形式6的XRPD图谱。
图29描绘化合物A-HCl盐形式1、化合物A-甲磺酸盐形式1和化合物A-甲苯磺酸盐形式4在禁食模拟小肠液(FaSSIF)中的粉末溶解度和动力学溶解度。
图30描绘结晶化合物A-硫酸盐形式1的XRPD图谱。
图31描绘结晶化合物A-硫酸盐形式1的DSC热谱图和TGA。
图32描绘结晶化合物A-硫酸盐形式1的DVS。
图33描绘化合物A-无定形形式的XRPD图谱。
图34描绘DSC热谱图，其指示出化合物A-无定形形式在91℃处的玻璃转变温度(Tg)。
图35描绘TGA-IR，其显示出在100℃以下化合物A无定形形式中水的约1.05％重量损失。
图36描绘结晶化合物A-可变水合物形式2的XRPD图谱。
图37描绘结晶化合物A-可变水合物形式2的DSC热谱图。
图38描绘结晶化合物A-可变水合物形式2的TGA。
图39描绘结晶化合物A-可变水合物形式2的DVS水分吸附曲线。
图40描绘结晶化合物A-无水形式3的XRPD图谱。
图41描绘结晶化合物A-无水形式3的DSC热谱图。
图42描绘结晶化合物A-无水形式3的DVS曲线。
图43描绘结晶化合物A-无水形式4的XRPD图谱。
图44描绘结晶化合物A-无水形式5的XRPD图谱。
图45描绘结晶化合物A-无水形式5的DSC热谱图和TGA。
图46描绘结晶化合物A-无水形式5的DVS曲线，其中无水形式5再水合为化合物A-单水合物。
图47描绘结晶化合物A-无水形式6的XRPD图谱。
图48描绘结晶化合物A-无水形式6的DSC热谱图和TGA。
图49描绘结晶化合物A-无水形式7的XRPD图谱。
图50描绘结晶化合物A-无水形式8的XRPD图谱。
图51描绘结晶化合物A-无水形式8的DSC热谱图和TGA。
图52描绘结晶化合物A形式1的XRPD图谱。
图53描绘结晶化合物A-THF溶剂合物的XRPD图谱。
图54描绘结晶化合物A-THF溶剂合物的DSC热谱图和TGA。
图55描绘结晶化合物A-乙醇溶剂合物的XRPD图谱。
图56描绘结晶化合物A-乙醇溶剂合物的TGA。
图57描绘结晶化合物A-乙醇溶剂合物的DSC热谱图。
图58描绘结晶化合物A-1-丙醇溶剂合物的XRPD图谱。
图59描绘结晶化合物A-1-丙醇溶剂合物的DSC热谱图和TGA。
图60描绘结晶化合物A-异丙醇(IPA)溶剂合物的XRPD图谱。
图61描绘结晶化合物A-IPA溶剂合物的DSC热谱图和TGA。
图62描绘结晶化合物A-甲醇溶剂合物的XRPD图谱。
图63描绘结晶化合物A-乙酸异丙酯(IPAc)溶剂合物的XRPD图谱。
图64描绘结晶化合物A-丙酮溶剂合物的XRPD图谱。
图65描绘结晶化合物A-环戊基甲基醚(CPME)溶剂合物的XRPD图谱。
图66描绘结晶化合物A-二噁烷溶剂合物的XRPD图谱。
图67描绘结晶化合物A-乙酸乙酯(EtOAc)溶剂合物的XRPD图谱。
图68描绘结晶化合物A-乙腈(MeCN)溶剂合物的XRPD图谱。
图69描绘结晶化合物A-甲基叔丁基醚(MTBE)溶剂合物的XRPD图谱。
图70描绘结晶化合物A-甲苯溶剂合物的XRPD图谱。
图71描绘结晶化合物A-十二烷基硫酸盐溶剂合物的XRPD图谱。
图72描绘结晶化合物A-十二烷基硫酸盐溶剂合物的DSC热谱图和TGA。
图73描绘结晶化合物A-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂合物水合物的XRPD图谱。
图74描绘结晶化合物A-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂合物水合物的DSC热谱图。
图75描绘结晶化合物A-二甲基乙酰胺(DMAC)溶剂合物的XRPD图谱。
图76描绘结晶化合物A-二甲基乙酰胺(DMAC)溶剂合物的DSC热谱图。
图77描绘结晶化合物A-单苯磺酸盐水合物形式1的XRPD图谱。
图78描绘结晶化合物A-单苯磺酸盐水合物形式1的DSC热谱图和TGA。
图79描绘结晶化合物A-咖啡因共晶体形式1的XRPD图谱。
图80描绘结晶化合物A-咖啡因共晶体形式1的DSC热谱图和TGA。
图81描绘结晶化合物A-咖啡因共晶体形式1的DVS曲线。
图82描绘结晶化合物A-柠檬酸共晶体形式1的XRPD图谱。
图83描绘结晶化合物A-柠檬酸共晶体形式1的DSC热谱图和TGA。
图84描绘结晶化合物A-柠檬酸共晶体形式2的XRPD图谱。
图85描绘结晶化合物A-柠檬酸共晶体形式2的DSC热谱图和TGA。
图86描绘结晶化合物A-糖精共晶体形式1的XRPD图谱。
图87描绘结晶化合物A-糖精共晶体形式1的DSC热谱图和TGA。
图88描绘结晶化合物A-糖精共晶体形式1的DVS曲线。
图89描绘结晶化合物A-L-酒石酸共晶体形式1的XRPD图谱。
图90描绘结晶化合物A-L-酒石酸共晶体形式1的DSC热谱图和TGA。
图91描绘结晶化合物A-L-酒石酸共晶体形式1的DVS曲线。
图92描绘结晶化合物A-尿素共晶体形式1的XRPD图谱。
图93描绘结晶化合物A-尿素共晶体形式1的DSC热谱图和TGA。
图94描绘结晶化合物A-尿素共晶体形式1的DVS曲线。
图95描绘化合物A-HCl形式1、化合物A-无水形式3和化合物A-无定形的狗交叉PK研究。
具体实施方式
本文提供了一种化合物A的盐、水合物、溶剂合物或共晶体；一种化合物A、其盐、水合物、溶剂合物或共晶体的固体形式；其药物组合物；以及治疗罹患癌症的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的药物组合物。
化合物A为KIF18A抑制剂，并且在各个方面，具有约0.071μM的KIF18A ATP酶IC50。KIF18A基因属于驱动蛋白-8亚家族并且是一种正端定向马达。据信KIF18A影响着丝点微管的正端的动力学以控制正确的染色体定位和纺锤体张力。人KIF18A的耗尽在HeLa子宫颈癌细胞中导致更长的纺锤体，在中期增加的染色体振荡以及有丝分裂纺锤体组装检查点的活化(MI Mayr等人,Current Biology 17,488-98,2007)。KIF18A在各种类型的癌症中过表达，所述癌症包括但不限于结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌和卵巢癌。KIF18A的过表达抑制姊妹染色分体振荡，导致紧密的中期板。在KIF18A敲除小鼠中的或在KIF18Agcd2/gcd2小鼠中通过诱变甲磺酸乙酯(EMS)处理(马达结构域中的错义突变(R308K))进行的KIF18A马达功能的失活导致在大部分器官中没有重大异常(除了清楚的睪丸萎缩和不育症之外)的活小鼠(J Stumpff等人Developmental Cell.2008；14:252-262；J Stumpff等人Developmental Cell.2012；22:1017-1029；XS Liu等人Genes&Cancer.2010；1:26-39；CL Fonseca等人J Cell Biol.2019；1-16；A Czechanski等人Developmental Biology.2015；402:253-262；O Rath,F Kozielski.Nature ReviewsCancer.2012；12:527-539)。正常人和小鼠KIF18A缺陷型体细胞显示出完成细胞分裂，具有相对正常的有丝分裂进展但是没有正确的染色体排列，从而导致具有正常核型的子细胞，注意到在正常细胞的子集中有一些在退出有丝分裂方面的缺陷，从而导致在更慢的增殖中的微核形成(CL Fonseca等人J Cell Biol.2019；1-16)。这些遗传研究表明正常生殖细胞和体细胞对染色体排列的要求具有不同的依赖性并且表明KIF18A在正常整倍性体细胞分裂中可为不必须的(XS Liu等人Genes&Cancer.2010；1:26-39；A Czechanski等人Developmental Biology.2015；402:253-262)。在正常的人体组织中，KIF18A的表达在具有活跃循环细胞的组织中升高，在睪丸中具有最高表达(GTEx Portal,GTEx Portal,JLonsdale等人Nature Genetics.2013:29；45:580)。在各个方面，化合物A抑制ATP酶活性。例如，化合物A抑制MT-ATP酶活性并且不是基础ATP酶活性。
本文公开的化合物可以在本文中通过其化学结构和/或化学名称标识。当化学结构和化学名称冲突时，则化学结构将确定化合物的身份。
当针对物理特性(诸如分子量)或化学特性(诸如化学式)在本文中使用范围时，旨在包括范围和其中的具体实施方案的所有组合和子组合。
如本文所用，含有一个或多个以虚键和粗键(即，和/>)描绘的立构中心的化学结构意在指示化学结构中存在的一个或多个立构中心的绝对立体化学。如本文所用，通过简单线表示的键不指示立体偏好。除非另有相反指示，否则包括一个或多个本文中说明的立构中心而不指示绝对或相对立体化学的化学结构涵盖化合物的所有可能的立体异构形式(例如，非对映异构体、对映异构体)及其混合物。具有单一粗线或虚线和至少一条另外简单线的结构涵盖所有可能的非对映异构体的单一对映异构体系列。
术语“约”意在解释由实验误差所致的变化。除非另有明确说明，否则应理解，本文所报告的所有测量值均由术语“约”修饰，不管所述术语是否明确使用。除非上下文中另有明确指明，否则如本文所用，单数形式“一个/种(a/an)”和“所述”包括复数个指示物。
如本文所用，术语“化合物”意在包括所描绘结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。除非另有指定，否则本文中通过名称或结构标识为一种特定互变异构形式的化合物旨在包括其他互变异构形式。
术语“水合物”是指通过水和化合物的相互作用形成的化学实体，包括例如半水合物、单水合物、二水合物、三水合物等。如本文所用，水合物可以具有可变量的水，通常每个化合物A分子从0.5至2个水分子，诸如0.5、1、1.5或2个水分子，称为“可变水合物”。水分子的数目可以根据水合物形式的各种制备方法和储存条件而变化。
除非提及特定结晶形式或无定形形式，否则术语“固体形式”和“物理形式”意在包括化合物的所有结晶形式和无定形形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂合物、水合物、非溶剂化多晶型物(包括无水合物)、构象多晶型物和无定形形式以及其混合物。
如本文所用，术语“共晶体”是指通过非共价相互作用(通常包括氢键合)在晶格中结合在一起的中性分子成分和化合物A的结晶复合物。共晶体的实例包括咖啡因共晶体(化合物A-咖啡因)、柠檬酸共晶体(化合物A-柠檬酸)、糖精共晶体(化合物A-糖精)、L-酒石酸共晶体(化合物A-L-酒石酸)或尿素共晶体(化合物A-尿素)。
术语“玻璃转变温度”是指一个温度范围，其中随着温度增加，无定形固体形式经历从硬且相对脆的“玻璃”态至粘性或橡胶态的逐渐和可逆转变。
化合物A的盐、水合物、溶剂合物、共晶体；以及化合物A，包括其结晶无水形式、盐、 溶剂合物和共晶体的固体形式的分离和纯化。
化合物A具有可离子化官能团，其具有3.9的一个弱碱性pKa值和7.3的一个弱酸性pKa值。通过高通量和手动多晶型物筛选，本发明诸位发明人产生了化合物A的各种盐、水合物、溶剂合物、共晶体；以及化合物A，包括其结晶无水形式、盐、水合物、溶剂合物和共晶体的固体形式。乙醇溶剂合物通过干燥进行的去溶剂化产生了相对稳定的化合物A-水合物-形式2，其在25℃下开始脱水并且具有非常低的溶解度。化合物A-THF溶剂合物的去溶剂化产生了无水-化合物-A-形式3，其在水性介质中或在吸收水分后快速转化为化合物A水合物-形式2。基于化合物A的游离碱形式的固态特性及其形成溶剂合物的倾向，本发明诸位发明人产生了可以适于原料药放大和结晶以便药物开发的化合物A的各种盐、水合物、溶剂合物和共晶体。
通过高通量和手动盐筛选，测试了各种抗衡离子和溶剂，并且产生了化合物A的结晶盐和溶剂合物。化合物A的若干种盐、水合物、溶剂合物(包括硫酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐)形成为多种多晶型物。在进一步的溶解度和稳定性测试之后，由于其可接受的溶解度和稳定性曲线、改善的生物医药特性和有利的结晶过程，优先将化合物A-HCl盐形式1用于进一步评价。化合物A-HCl盐形式1的多晶型物筛选从384种结晶条件中回收了总共126个结晶样品。在这些之中，90个样品的XRPD图谱与HCl盐形式1的XRPD图谱相同。其他样品可以包括歧化的化合物A或化合物A溶剂合物形式。化合物-A-HCl盐的多晶型物筛选揭示化合物-A-HCl-形式1为最热力学稳定的形式。还从共晶体筛选中产生了化合物A的多种共晶体，例如柠檬酸、酒石酸、咖啡因和尿素共晶体。
结晶化合物A-盐酸盐形式1(化合物A-HCl盐形式1)。
本文还提供了一种结晶化合物A-HCl盐形式1。结晶化合物A-HCl盐形式1的特征可以在于如实施例中所述获得的具有在-91和-103±0.5ppm处的峰的固态19F NMR。在一些实施方案中，结晶化合物A-HCl盐形式1具有基本上如图4所示的固态19F NMR，其中“基本上”意指所报告的峰可以变化约±0.5ppm。
结晶化合物A-HCl盐形式1的特征可以进一步在于如实施例中所述获得的使用CuKα辐射具有在7.5、16.9和20.2±0.2°2θ处的峰的X射线粉末衍射图谱。结晶化合物A-HCl盐形式1的特征可以任选地进一步在于使用Cu Kα辐射具有在12.8、18.2、22.7、23.6、24.8和26.1±0.2°2θ处的另外峰的X射线粉末衍射图谱。结晶化合物A-HCl盐形式1的特征可以任选地进一步在于使用Cu Kα辐射具有在10.9、14.5、15.7、15.9、19.8、20.6、21.6、23.2、26.1和26.8±0.2°2θ处的另外峰的X射线粉末衍射图谱。在一些实施方案中，结晶化合物A-HCl盐形式1具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱，其中“基本上”意指所报告的峰可以变化±0.2°。本领域技术人员了解，在XRPD领域中，虽然光谱中的相对峰高取决于若干种因素，诸如样品制备和仪器几何结构，但是峰位置对实验细节相对不敏感。
如实施例中所述，获得结晶化合物A-HCl盐形式1的差示扫描量热法(DSC)热谱图。DSC曲线指示在271.5℃±3℃处的吸热转变。因此，在一些实施方案中，结晶化合物A-HCl盐形式1的特征可以在于具有转变吸热的DSC热谱图，所述转变吸热的起始在268.5℃至274.5℃。例如，在一些实施方案中，结晶化合物A-HCl盐形式1的特征在于如图2所示的DSC。
结晶化合物A-HCl盐形式1的特征还可以在于热重分析(TGA)。因此，结晶化合物A-HCl盐形式1的特征可以在于约4％的重量损失，起始温度为268.3℃至273.7℃。例如，结晶化合物A-HCl盐形式1的特征可以在于高达约271℃下约4％的重量损失。在一些实施方案中，结晶化合物A-HCl盐形式1具有基本上如图2所描绘的热重分析，其中“基本上”意指所报告的TGA特征可以变化约4％重量损失的±1％。
结晶化合物A-HCl盐形式1的特征可以在于水分吸附曲线。例如，在一些实施方案中，结晶化合物A-HCl盐形式1的特征在于如图3所示的水分吸附曲线(DVS)，其示出了在95％ RH下小于0.5％的重量增加。
结晶化合物A-HCl盐形式1的特征进一步在于基本上如图5所示或如实施例中所述的单晶结构。
本文进一步提供了药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的结晶化合物A-HCl盐形式1和药学上可接受的赋形剂。
结晶化合物A-甲磺酸盐形式1 (化合物A-MsA盐形式1)。
本文还提供了一种结晶化合物A-MsA盐形式1。结晶化合物A-MsA盐形式1的特征可以在于如实施例中所述获得的具有在-95.2和-103.2±0.5ppm处的峰的固态19F NMR。在一些实施方案中，结晶化合物A-MsA盐形式1具有基本上如图13所示的固态19F NMR，其中“基本上”意指所报告的峰可以变化约±0.5ppm。
结晶化合物A-MsA盐形式1的特征可以进一步在于如实施例中所述获得的使用CuKα辐射具有在7.0、16.5和23.9±0.2°2θ处的峰的X射线粉末衍射图谱。结晶化合物A-MsA盐形式1的特征可以任选地进一步在于使用Cu Kα辐射具有在12.6、15.7、17.4、18.5、20.0和21.0±0.2°2θ处的另外峰的X射线粉末衍射图谱。结晶化合物A-MsA盐形式1的特征可以任选地进一步在于使用Cu Kα辐射具有在5.8、11.8、13.5、15.3、16.1、18.0、20.6、25.2、28.0和30.5±0.2°2θ处的另外峰的X射线粉末衍射图谱。在一些实施方案中，结晶化合物A-MsA盐形式1具有基本上如图10所示的X射线粉末衍射图谱，其中“基本上”意指所报告的峰可以变化±0.2°。本领域技术人员了解，在XRPD领域中，虽然光谱中的相对峰高取决于若干种因素，诸如样品制备和仪器几何结构，但是峰位置对实验细节相对不敏感。
如实施例中所述，获得结晶化合物A-MsA盐形式1的差示扫描量热法(DSC)热谱图。DSC曲线指示在250℃±3℃处的吸热转变。因此，在一些实施方案中，结晶化合物A-MsA盐形式1的特征可以在于具有转变吸热的DSC热谱图，所述转变吸热的起始在247℃至253℃。例如，在一些实施方案中，结晶化合物A-MsA盐形式1的特征在于如图11所示的DSC。
结晶化合物A-MsA盐形式1的特征还可以在于热重分析(TGA)。因此，结晶化合物A-MsA盐形式1的特征可以在于约0.2％的重量损失，起始温度为247℃至253℃。例如，结晶化合物A-MsA盐形式1的特征可以在于高达约250℃下约0.2％的重量损失。在一些实施方案中，结晶化合物A-MsA盐形式1具有基本上如图11所描绘的热重分析，其中“基本上”意指所报告的TGA特征可以变化0.2％重量损失的±1％。
结晶化合物A-MsA盐形式1的特征可以在于水分吸附曲线。例如，在一些实施方案中，结晶化合物A-MsA盐形式1的特征在于如图12所示的水分吸附曲线，其示出了在95％ RH下小于1.2％的重量增加。
本文进一步提供了药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的结晶化合物A-MsA盐形式1和药学上可接受的赋形剂。
结晶化合物A-甲苯磺酸盐形式1(化合物-A-TsA形式4)。
本文还提供了一种结晶化合物A-TsA盐形式4。结晶化合物A-TsA盐形式4的特征可以在于如实施例中所述获得的使用Cu Kα辐射具有在6.2、14.7和23.5±0.2°2θ处的峰的X射线粉末衍射图谱。结晶化合物A-TsA盐形式4的特征可以任选地进一步在于使用Cu Kα辐射具有在10.5、12.4、14.2、19.1、21.5和29.0±0.2°2θ处的另外峰的X射线粉末衍射图谱。结晶化合物A-TsA盐形式4的特征可以任选地进一步在于使用Cu Kα辐射具有在15.5、16.5、17.7、18.3、18.6、20.1、20.8、24.1和25.3±0.2°2θ处的另外峰的X射线粉末衍射图谱。在一些实施方案中，结晶化合物A-TsA盐形式4具有基本上如图24a所示的X射线粉末衍射图谱，其中“基本上”意指所报告的峰可以变化±0.2°。本领域技术人员了解，在XRPD领域中，虽然光谱中的相对峰高取决于若干种因素，诸如样品制备和仪器几何结构，但是峰位置对实验细节相对不敏感。
结晶化合物A-TsA盐形式4的特征进一步在于基本上如图24b所示或如实施例中所述的单晶结构。
如实施例中所述，获得结晶化合物A-TsA盐形式4的差示扫描量热法(DSC)热谱图。DSC曲线指示在253℃±3℃处的吸热转变。因此，在一些实施方案中，结晶化合物A-TsA盐形式4的特征可以在于具有转变吸热的DSC热谱图，所述转变吸热的起始在250℃至256℃。例如，在一些实施方案中，结晶化合物A-TsA盐形式4的特征在于如图25所示的DSC。
结晶化合物A-TsA盐形式4的特征还可以在于热重分析(TGA)。因此，结晶化合物A-TsA盐形式4的特征可以在于约0.07％的重量损失，起始温度为250℃至256℃。例如，结晶化合物A-TsA盐形式4的特征可以在于高达约253℃下约0.07％的重量损失。在一些实施方案中，结晶化合物A-TsA盐形式4具有基本上如图25所描绘的热重分析，其中“基本上”意指所报告的TGA特征可以变化0.07％重量损失的±1％。
结晶化合物A-TsA盐形式4还具有基本上如图26所示的具有在-96.93和-101.60ppm处的峰的固态19F NMR，其中“基本上”意指所报告的峰可以变化±0.5ppm。
本文进一步提供了药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的结晶化合物A-HCl盐形式4和药学上可接受的赋形剂。
药物组合物
可以将如以上实施方案及其子实施方案中的任一项中所述的化合物A与药学上可接受的赋形剂组合以提供药物制剂(也可互换地称为组合物)。赋形剂可为稀释剂或载体。制剂可以影响所施用剂的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。短语“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”是指在施用至动物或人时不产生不良反应、过敏反应或其他不利反应的分子实体和组合物。如本文所用，“药学上可接受的”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类赋形剂用于药学活性物质的使用为本领域所熟知的。除非任何常规介质或剂与治疗性组合物不相容，否则设想将其用于治疗性组合物中。还可以将补充性活性成分掺入组合物中。在示例性实施方案中，制剂可以包含玉米糖浆固体、高油酸红花油、椰子油、大豆油、L-亮氨酸、磷酸三钙、L-酪氨酸、L-脯氨酸、乙酸L-赖氨酸、DATEM(乳化剂)、L-谷氨酰胺、L-缬氨酸、磷酸氢二钾、L-异亮氨酸、L-精氨酸、L-丙氨酸、甘氨酸、L-天冬酰胺单水合物、L-丝氨酸、柠檬酸钾、L-苏氨酸、柠檬酸钠、氯化镁、L-组氨酸、L-甲硫氨酸、抗坏血酸、碳酸钙、L-谷氨酸、L-胱氨酸二盐酸盐、L-色氨酸、L-天冬氨酸、氯化胆碱、牛磺酸、m-肌醇、硫酸亚铁、抗坏血酸棕榈酸酯、硫酸锌、L-肉碱、α-生育酚乙酸酯、氯化钠、烟碱酰胺、混合生育酚、泛酸钙、硫酸酮、氯化硫胺素盐酸盐、维生素A棕榈酸酯、硫酸锰、核黄素、盐酸吡哆辛、叶酸、β-胡萝卜素、碘化钾、叶绿醌、生物素、硒酸钠、氯化铬、钼酸钠、维生素D3和氰钴胺。
对于口服施用，可以通过将化合物A与本领域熟知的药学上可接受的赋形剂(诸如载体)组合来配制合适的组合物。此类赋形剂和载体使得能够将化合物A配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，以供待治疗的患者口服摄取。用于口服使用的药物制剂可以通过以下方式来获得：向化合物A中添加固体赋形剂，任选地研磨所得混合物，并且在添加合适的助剂之后(如果需要)加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸核心。合适的赋形剂包括例如填充剂和纤维素制剂。如果需要，可以添加崩散剂。用于各种类型的制剂的药学上可接受的成分为熟知的，并且可为例如用于各种制剂类型的粘合剂(例如，天然或合成聚合物)、润滑剂、表面活性剂、甜味剂和调味剂、包衣材料、防腐剂、染料、增稠剂、佐剂、抗微生物剂、抗氧化剂和载体。
在口服施用治疗有效量的化合物A时，组合物典型地呈固体(例如，片剂、胶囊、丸剂、粉末或糖锭)或液体制剂(例如，水性悬浮液、溶液、酏剂或糖浆)的形式。
在以片剂形式施用时，组合物可以另外含有功能性固体和/或固体载体，诸如明胶或佐剂。
在以液体或悬浮液形式施用时，可以添加功能性液体和/或液体载体，诸如水、石油或动物或植物来源的油。组合物的液体形式可以进一步含有生理盐水溶液、糖醇溶液、右旋糖或其他糖溶液或二醇。在设想到的一个实施方案中，液体载体为非水性的或基本上非水性的。对于以液体形式施用，组合物可以作为快速溶解的固体制剂来供应，用于在即将施用前溶解或悬浮。
对于通过吸入施用，化合物A可以气溶胶喷雾呈递的形式从加压包装或雾化器使用合适的推进剂来递送。在加压气溶胶的实施方案中，可以通过提供阀来确定剂量单位，以递送经计量的量。用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒可以经配制含有化合物与合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
特别地，化合物A可以含有赋形剂(诸如淀粉或乳糖)的片剂的形式，或单独地或与赋形剂混合地以胶囊或珠囊(ovule)，或以含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮液的形式，口服、经颊或舌下施用。此类液体制剂可以用药学上可接受的添加剂(诸如悬浮剂)来制备。
安全性
在一些方面，所述方法包括以下述量施用化合物A或其药学上可接受的盐，所述量在用化合物A或其盐治疗期间不引起剂量限制性毒性(DLT)。任选地，受试者在治疗期期间未表现出与化合物A治疗相关的DLT。在各种情况下，受试者在治疗期期间未表现出与化合物A治疗相关的任何3级或4级不良事件。在各种情况下，治疗期为至少两周或至少一个月(如果不更长)，例如2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、1年、1.5年、2年。
在示例性方面，所述方法进一步包括在化合物A治疗之前、期间或之后，监测受试者的全血计数。在各个方面，全血计数包括对以下中的一种或多种的数目的计数：红细胞、白细胞、血小板和嗜中性粒细胞。任选地，全血计数包括对血细胞比容和/或血红蛋白的测量。在示例性方面，每周一次进行监测，持续约两个月。在各个方面，在化合物A治疗期间，受试者的血小板计数大于约100,000/μL血液。
在示例性实施方案中，本公开的方法有利地对肿瘤性疾病的细胞具有高度特异性。在各个方面，化合物A有效地治疗肿瘤性疾病、诱导或增加肿瘤消退、减少肿瘤或癌症生长或者诱导或增加肿瘤或癌细胞的死亡而对受试者的正常体细胞具有很小的毒性或几乎没有毒性。在各个方面，以下述量施用化合物A或其药学上可接受的盐，所述量有效地治疗肿瘤性疾病、诱导或增加肿瘤消退、减少肿瘤或癌症生长和/或诱导或增加肿瘤或癌细胞的死亡而不伴有受试者的正常体细胞增殖的实质性减少。在示例性情况下，以下述量施用化合物A或其药学上可接受的盐，所述量有效地治疗肿瘤性疾病、诱导或增加肿瘤消退、减少肿瘤或癌症生长或者诱导或增加肿瘤或癌细胞的死亡而不伴有正常体细胞的细胞凋亡的实质性增加。如本文所用，关于细胞的术语“正常”意指不是赘生性的和/或不是患病的细胞。在各个方面，正常体细胞为人骨髓单核细胞或T细胞。在各种情况下，正常体细胞在基因方面不表征为TP53MUT或者在基因方面表征为TP53WT。在各个方面，化合物A或其药学上可接受的盐在正常体细胞的细胞凋亡方面引起不超过25％的增加。在各个方面，化合物A或其药学上可接受的盐在受试者的正常体细胞的增殖方面引起不超过25％的减少。任选地，正常体细胞的细胞凋亡的增加或者正常体细胞的增殖的减少为小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约9％、小于约8％、小于约7％、小于约6％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％。
紫杉烷的主要副作用为骨髓抑制，主要地是嗜中性粒细胞减少症，而其他副作用包括周围性水肿和神经毒性(周围神经病变)。在示例性方面，本公开的方法治疗受试者的肿瘤性疾病而未引起在用紫杉烷治疗的患者中观察到的这些副作用中的任一种；或者治疗肿瘤性疾病，其中此类副作用相比于在用紫杉烷治疗的患者中观察到的在严重程度方面得以减轻。
治疗功效
如本文所用，术语“治疗”以及与其相关的词语不一定暗示100％或完全治疗。更确切些，存在本领域技术人员认为具有潜在益处或治疗作用的不同程度的治疗。在此方面，本公开的治疗肿瘤性疾病的方法可以提供任何量或任何水平的治疗。此外，由本公开的方法提供的治疗可以包括治疗所治疗肿瘤性疾病的一种或多种疾患或症状或体征。另外，由本公开的方法提供的治疗可以涵盖减缓肿瘤性疾病的进展。例如，所述方法可以通过增强T细胞活性或针对肿瘤性疾病的免疫反应、减少肿瘤或癌症生长或肿瘤负荷、减少肿瘤细胞转移、增加肿瘤或癌细胞的细胞死亡或增加肿瘤消退等而治疗肿瘤性疾病。根据前述，本文提供了在受试者中减少肿瘤生长、肿瘤体积或肿瘤负荷或者增加肿瘤消退的方法。在示例性实施方案中，所述方法包括向受试者施用化合物A或其药学上可接受的盐。如本文所用，术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指疗法，包括但不限于治愈性疗法、防治性疗法和预防性疗法。防治性治疗通常包括完全预防个体病症的发作或延迟个体病症的临床前明显阶段的发作。
在各个方面，所述方法通过延迟肿瘤性疾病的发作或复发或者延迟转移的发生或发作而进行治疗。在各个方面，所述方法通过增加受试者的存活而进行治疗。在示例性情况下，将发作或复发或者发生延迟至少1天、2天、4天、6天、8天、10天、15天、30天、两个月、3个月、4个月、6个月、1年、2年、3年、4年或更长时间。
在各个方面，由本公开的方法提供的治疗提供了根据实体瘤反应评价标准(RECIST)或其他类似标准的治疗性反应。RECIST为由美国国家癌症研究所、加拿大国家癌症研究所临床试验组和欧洲癌症研究和治疗组织共同建立的一组评价肿瘤和/或癌细胞的进展、稳定化或反应性的标准。根据RECIST，在评价(例如，临床试验)的开始测量某些肿瘤，以为与用药物治疗之后作比较提供基线。Eisenhauer等人,Eur J Cancer 45:228-247(2009)和Litière等人,Journal of Clinical Oncology 37(13):1102-1110(2019)DOI:10.1200/JCO.18.01100发表了肿瘤的反应评估和评价标准。在各种情况下，由本公开的方法提供的治疗提供了根据修改的RECIST肿瘤反应评估的治疗性反应，如下：
CR＝完全反应；NA＝不可用；ND＝未检；PR＝部分反应；RECIST＝实体瘤反应评价标准；UE＝无法评价
a相对于基线评估减少。相对于最低点评估增加。
b反应：CR和PR需要在≥4周之后的确认评估，也可以等待直到下一计划成像
c进展：疾病进展需要在观察到初始放射照相疾病进展之后4至6周的确认评估
d仅具有非指数病变的受试者
在各种情况下，受试者在用化合物A或其药学上可接受的盐治疗之后至少表现出疾病稳定(SD)。在各个方面，受试者在用化合物A或其药学上可接受的盐治疗之后至少表现出部分反应(PR)。在各个方面，相比于基线，受试者表现出癌症抗原125(CA125)水平的至少10％、至少15％、至少25％、至少30％、至少40％或至少50％减少。在示例性情况下，受试者在用化合物A治疗之后表现出肿瘤体积的至少10％、至少15％、至少25％、至少30％、至少40％或至少50％减少。
肿瘤性疾病
如本文所用，术语“肿瘤性疾病”是指引起肿瘤生长的任何病症。在示例性方面，肿瘤为良性肿瘤。在示例性方面，肿瘤为恶性肿瘤。在各个方面，肿瘤性疾病为肿瘤或癌症。在各个方面，癌症为急性淋巴细胞癌，急性骨髓性白血病，腺泡状横纹肌肉瘤，骨癌，脑癌，乳腺癌，肛门、肛管或肛门直肠的癌症，眼癌，肝内胆管癌，关节癌，颈、胆囊或胸膜的癌症，鼻、鼻腔或中耳的癌症，口腔癌，外阴癌，慢性淋巴细胞性白血病，慢性髓性癌，结肠癌，食管癌，子宫颈癌，胃肠道类癌肿瘤，霍奇金淋巴瘤，下咽癌，肾癌，喉癌，肝癌，肺癌，恶性间皮瘤，黑素瘤，多发性骨髓瘤，鼻咽癌，非霍奇金淋巴瘤，卵巢癌，胰腺癌，腹膜、网膜、肠系膜癌，咽癌，前列腺癌，直肠癌，肾癌(例如，肾细胞癌(RCC))，小肠癌，软组织癌，胃癌、睪丸癌，甲状腺癌，输尿管癌或膀胱癌。在特定方面，癌症为头颈癌、卵巢癌、子宫颈癌、膀胱癌、食管癌、胰腺癌、胃肠癌、胃癌、乳腺癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌、肝细胞癌、神经胶质母细胞瘤、膀胱癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))或细支气管肺泡癌。在特定实施方案中，肿瘤为非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈癌、肾癌、三阴性乳腺癌或胃癌。在示例性方面，受试者患有肿瘤(例如，实体瘤、血液恶性肿瘤或淋巴恶性肿瘤)并且向受试者施用有效治疗受试者的肿瘤的量的药物组合物。在其他示例性方面，肿瘤为非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、头颈癌、肾癌、乳腺癌、黑素瘤、卵巢癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、淋巴瘤或白血病，并且向受试者施用有效治疗受试者的肿瘤的量的药物组合物。
当在本文中使用时，术语“癌症”和“癌性的”是指或描述在哺乳动物中典型地以不受调控的细胞生长为特征的生理疾患。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、肉瘤、母细胞瘤和白血病。此类癌症的更特定实例包括鳞状细胞癌、肺癌、胰腺癌、子宫颈癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌以及头颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌。虽然如本文所用，术语“癌症”不限于疾病的任一具体形式，但是据信本发明的方法对于发现伴有不受调控的KIF18A水平或依赖于KIF18A以便在哺乳动物中正确染色体分离和存活的癌症特别有效。
在各个方面，癌症为转移性的，肿瘤为不可切除的，或其组合。在各种情况下，癌症为染色体不稳定的非整倍性癌症。在各个方面，肿瘤性疾病(例如，癌症或肿瘤)包含对于失活的TP53基因呈阳性和/或对于以下中的至少一项呈阳性的细胞：(i)失活的Rb1基因，(ii)扩增的CCNE1基因、CCNE1基因的基因拷贝数增加或CCNE1基因产物的过表达，(iii)失活的BRCA基因或(iv)其组合。在各个方面，肿瘤性疾病为三阴性乳腺癌(TNBC)、非管腔型乳腺癌(例如，基底样间质的)或高分级浆液性卵巢癌(HGSOC)。在各个方面，肿瘤性疾病对用CDK4/6抑制剂的治疗具有抗性或不具有敏感性(不敏感)。在各个方面，肿瘤性疾病对用CDK4/6抑制剂的治疗具有抗性或不具有敏感性(不敏感)并且是Rb1功能正常(proficient)的(相对于Rb1缺陷的)。在各个方面，肿瘤性疾病对用KIF18A抑制剂的治疗具有抗性。在各个方面，肿瘤性疾病对用KIF18A抑制剂的治疗具有抗性并且是Rb1缺陷的(相对于Rb1功能正常的)。
在示例性方面，肿瘤性疾病为乳腺癌、任选地管腔型乳腺癌或TNBC。在各个方面，乳腺癌已经是(a)组织学或细胞学确认的转移性或局部复发性的雌激素受体(ER)阴性的(例如，通过免疫组织化学[IHC]<1％)，(b)黄体酮受体(PR)阴性的(例如，<1％ IHC)和(c)人上皮生长因子受体2(Her2)阴性的(荧光原位杂交[FISH]阴性，通过IHC为0或1+，或者根据ASCO/CAP定义，为IHC2+和FISH阴性。在示例性方面，肿瘤性疾病在转移性背景中对至少一线的全身性化学疗法为复发和/或难治性或者不耐受已知为肿瘤性疾病提供临床益处的现有一种或多种疗法。在示例性情况下，癌症已用免疫检查点抑制剂治疗。在各种情况下，乳腺癌为激素受体(HR)阳性的和/或HER2阴性的。在各个方面，乳腺癌为晚期乳腺癌和/或转移性乳腺癌。在各个方面，乳腺癌为在内分泌疗法之后进展了的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。在一些方面，乳腺癌为在癌症已扩散/转移之后用内分泌疗法和化学疗法进行先前治疗过的激素受体阳性(HR+)/HER2阴性(HER2-)晚期或转移性乳腺癌。在各种情况下，癌症为尚未用激素疗法(瑞宁得(Arimidex)(化学名称：阿那曲唑)、阿诺新(Aromasin)(化学名称：依西美坦)和弗隆(Femara)(化学名称：来曲唑))治疗过的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。在各种情况下，乳腺癌为在用激素疗法治疗之后生长了的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。在各种情况下，乳腺癌为HER2阳性乳腺癌，包括但不限于与表2的HER2阳性乳腺癌细胞相似的那些。任选地，乳腺癌为HER2阳性的雌激素受体(ER)阴性乳腺癌。在各个方面，肿瘤性疾病为卵巢癌、任选地高分级浆液性卵巢癌(HGSOC)。任选地，卵巢癌为铂抗性HGSOC。在示例性方面，卵巢癌为原发性腹膜癌或输卵管癌。在各个方面，肿瘤性疾病为转移性或不可切除的HGSOC，其具有铂抗性，铂抗性被定义为在6个月的含铂方案期间或之内的进展。在各个方面，卵巢癌已用或正在用铂抗性复发疗法治疗。在各个方面，肿瘤性疾病为浆液性子宫内膜癌。任选地，肿瘤性疾病为转移性或复发性浆液性子宫内膜癌。在各种情况下，子宫内膜癌在转移性/复发性背景中对至少一个全身性疗法线为复发的和/或难治性的或者不耐受已知为肿瘤性疾病提供临床益处的现有一种或多种疗法。在各种情况下，肿瘤性疾病为晚期或转移性实体瘤，其为不可切除的并且对至少一线的全身性化学疗法为复发和/或难治性或不耐受的。任选地，晚期或转移性实体瘤为TP53MUT。
在各个方面，癌症为卵巢癌、乳腺癌或子宫内膜癌。在各个方面，卵巢癌为透明细胞卵巢癌或高分级浆液性卵巢癌(HGSOC)、任选地转移性或不可切除的HGSOC。任选地，HGSOC为铂抗性HGSOC或者其中HGSOC在6个月的含铂方案期间或之内进展。在各种情况下，癌症为原发性腹膜癌和/或输卵管癌。在示例性情况下，乳腺癌为三阴性乳腺癌。在一些方面，受试者对至少一线的全身性化学疗法已复发或为难治性。任选地，全身性化学疗法包括紫杉烷、吉西他滨或多柔比星。在各种情况下，子宫内膜癌为浆液性子宫内膜癌、任选地转移性或复发性浆液性子宫内膜癌。在某些方面，浆液性子宫内膜癌对至少一线的全身性化学疗法(例如，顺铂、卡铂或乐伐替尼)已复发或为难治性。
在各个方面，肿瘤为晚期实体瘤。在各种情况下，肿瘤为不可切除的、转移性的和/或非局部的。在示例性方面，肿瘤对至少一线的全身性化学疗法已复发或为难治性。
在各种情况下，肿瘤性疾病对用一种或多种药物的治疗具有抗性。在各个方面，肿瘤性疾病表现出对用一种或多种药物的治疗的降低敏感性。任选地，肿瘤性疾病为多药抗性肿瘤性疾病。在示例性情况下，肿瘤或癌细胞(例如，肿瘤性疾病的肿瘤或癌细胞)为多药抗性肿瘤或癌细胞和/或表现出多药抗性1(MDR-1)基因和/或其基因产物的增加表达。在示例性情况下，肿瘤或癌细胞(例如，肿瘤性疾病的肿瘤或癌细胞)表现出MDR-1基因编码的P-糖蛋白(P-gp)的增加表达。在各个方面，肿瘤性疾病表现出对用抗有丝分裂剂或蒽环类抗生素(任选地，紫杉醇或多柔比星)的治疗的降低敏感性或抗性。在各个方面，肿瘤或癌细胞(例如，肿瘤性疾病的肿瘤或癌细胞)表现出在微管蛋白基因中的突变、微管蛋白的过表达、微管蛋白扩增和/或同种型转换的微管蛋白表达。在各个方面，α或β微管蛋白中的突变抑制紫杉烷与微管上的正确位置的结合，从而使得紫杉烷无效。在示例性方面，肿瘤性疾病表现出对用铂剂、蒽环类抗生素、靶向疗法(例如，TKI、PARP抑制剂)中的任何一种或多种的治疗的降低敏感性或抗性。
在各个方面，肿瘤性疾病为包含一个或多个全基因组重复或全基因组加倍(WGD)事件的癌症。在癌症的上下文中的WGD讨论于Lens和Hemdema,Nature Reviews Cancer 19:32-45(2019)；Ganem等人,Current Opinion in Genetics&Development 17,157-162和Davoli等人,Annual Review of Cell and Developmental Biology 27,585-610中。
失活的基因、扩增的基因和表达水平
如本文所用，在基因的上下文中术语“失活的”是指基因或基因编码的基因产物的功能的降低或丧失。基因的失活可以由一种或多种已知的机制引起。例如，基因的失活可由DNA序列、RNA序列或蛋白质序列相对于相应的野生型基因、RNA或蛋白质的变化(包括例如丧失)引起的或者可由不涉及基因的DNA序列中的任何改变的表观遗传变化引起的。
在各个方面，癌症的细胞包含基因或基因所编码的基因产物中的变化或异常，所述变化或异常为相对于相应的野生型基因或基因产物的，并且所述变化的存在导致以下或与以下相关：基因的沉默、基因或基因所编码的基因产物的表达的降低或丧失、基因或基因所编码的基因产物的功能的降低或丧失或其组合。在各种情况下，基因产物为RNA转录物或蛋白质。在各种情况下，所述变化至少导致基因或基因所编码的基因产物的功能的降低或丧失。在各种情况下，所述变化至少导致TP53基因或TP53基因所编码的基因产物的功能的降低或丧失。在各种情况下，所述变化至少导致Rb1基因或Rb1基因所编码的基因产物的功能的降低或丧失。在各种情况下，所述变化至少导致由BRCA基因或由BRCA基因编码的基因产物的功能的降低或丧失。
基因的变化可以出现在基因的任何部分，例如在内含子或外显子内，在5’-非翻译区(5’-UTR)或3’-非翻译区(3’-UTR)内。所述变化可以存在于基因所编码的转录物(例如，RNA转录物、初级转录物、前体mRNA、mRNA)内或者其任何部分处，或者可以存在于基因所编码的蛋白质内或其任何部分处。
在各个方面，所述变化为DNA序列、RNA序列或蛋白质序列中相对于相应的野生型基因、RNA或蛋白质的差异。在各个方面，通过以下方式来检测失活的基因：分析基因的核苷酸序列、分析基因所编码的RNA的核苷酸序列或分析基因所编码的蛋白质的氨基酸序列并且将样品的基因序列与相应的野生型人基因、RNA或蛋白质序列进行比较。在示例性方面，所述变化包含相对于相应的野生型基因、RNA或蛋白质，在DNA序列或RNA序列中一个或多个核苷酸的缺失、插入或取代，在蛋白质序列中一个或多个氨基酸的缺失、插入或取代。在示例性方面，所述变化包含相对于相应的野生型基因、RNA或蛋白质，在DNA序列或RNA序列中一个或多个核苷酸的缺失、插入或取代，在蛋白质序列中一个或多个氨基酸的缺失、插入或取代，其可以导致基因拷贝数增加或DNA、RNA或蛋白质的扩增。在各个方面，癌症的细胞包含基因中的基因突变。在各个方面，癌症的细胞包含基因中的基因突变或基因中核苷酸的丧失。在示例性情况下，基因突变为错义突变、无义突变、插入、缺失、重复、框移突变、截短或重复扩增。在各种情况下，失活的TP53基因包含突变、缺失或截短，失活的Rb1基因包含突变、缺失或截短，和/或失活的BRCA基因包含突变、缺失或截短。如本文所用，术语“BRCA基因”是指BRCA1或BRCA2基因。在示例性情况下，BRCA基因为BRCA1。在示例性方面，BRCA基因为BRCA2。
在各种情况下，所述变化为表观遗传的并且不涉及基因的DNA序列中的任何改变。在示例性方面，失活的基因为表观遗传沉默的并且任选地涉及DNA或组蛋白的共价修饰。DNA的共价修饰可为例如胞嘧啶甲基化或羟基甲基化。组蛋白的共价修饰可为例如赖氨酸乙酰化、赖氨酸或精氨酸甲基化、丝氨酸或苏氨酸磷酸化或赖氨酸泛素化或苏素化(sumoylation)。基因沉默的机制可以在转录或翻译期间发生。基因沉默的示例性机制包括但不限于DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA干扰(RNAi)。在各个方面，失活的基因为具有表观遗传沉默启动子的表观遗传沉默基因。任选地，失活的TP53基因具有表观遗传沉默TP53启动子或者失活的Rb1基因具有表观遗传沉默Rb1启动子或者失活的BRCA基因具有表观遗传沉默BRCA启动子。测定表观遗传沉默的合适技术包括但不限于染色质免疫沉淀(芯片上ChIP、ChIP-Seq)、荧光原位杂交(FISH)、甲基化敏感性限制酶、DNA腺嘌呤甲基转移酶鉴定(DamID)和亚硫酸盐测序。参见例如，Verma等人,Cancer Epidemiology,Biomarkers,andPrevention 23:223-233(2014)。
在各个方面，失活的基因为由病毒诱导的基因沉默(VIGS)失活的。在各种情况下，失活的TP53基因为由病毒蛋白，例如人乳头瘤病毒(HPV)E6蛋白失活的。任选地，HPV E6蛋白与TP53基因所编码的p53蛋白相互作用并且使得p53蛋白失活。在各种情况下，失活的Rb1基因为由病毒蛋白，例如HPV E7蛋白失活的。任选地，HPV E7蛋白与Rb1基因编码的Rb蛋白相互作用并且使得Rb蛋白失活。此类沉默方式为本领域已知的。参见例如，Jiang和Milner,Oncogene21:6041-6048(2002)。
在本公开的方法的各种实施方案中，癌症的细胞包含基因扩增(例如，CCNE1扩增)或基因拷贝数增加(例如，基因的基因拷贝数增加)。在各种情况下，癌症的细胞包含基因拷贝数增加或扩增基因，其可以通过基于DNA或RNA的技术(基因表达分析[比较性基因组杂交、基于RNA的杂交]、NGS、PCR或DNA印迹)或通过分子细胞遗传学技术(具有基因特异性探针的FISH2、CISH(显色原位杂交))来检测。在各个方面，进行竞争性或定量PCR、与cDNA微阵列的基因组杂交、基因探针与RNA的杂交和定量以检测基因扩增或基因拷贝数增加。参见例如，Harlow和Stewart,Genome Res 3:163-168(1993)；Heiskanen等人,Cancer Res 60(4):799-802(2000)。在各种情况下，癌症的细胞包含MDM2基因的基因拷贝数增加或扩增和/或FBXW7基因的基因拷贝数增加或扩增或突变。在示例性方面，癌症的细胞包含MDM2基因的基因拷贝数增加或扩增和p53蛋白水平的降低。在示例性方面，癌症的细胞包含FBXW7基因中的突变和CCNE1基因所编码的基因产物的过表达。下一代测序(NGS)也可以用作检测基因拷贝数增加或丧失或基因扩增的方法，由此对基因区域进行测序，并且将测序读段与其他基因进行比较以推断目标基因的增加或丧失。
在示例性方面，失活的TP53基因(i)包含TP53基因突变、缺失、截短和/或表观遗传沉默TP53启动子，(ii)由病毒蛋白或经由MDM2基因的基因扩增来失活，或(iii)其组合。任选地，病毒蛋白为人乳头瘤病毒(HPV)E6蛋白。在示例性方面，失活的Rb1基因(i)包含Rb1基因突变、缺失、截短和/或表观遗传沉默Rb1启动子，(ii)由病毒蛋白来失活或(iii)其组合。任选地，病毒蛋白为人乳头瘤病毒(HPV)E7蛋白。在示例性方面，失活的BRCA基因(i)包含BRCA基因突变、缺失、截短和/或表观遗传沉默BRCA启动子。任选地，BRCA基因为BRCA1基因。替代性地，BRCA基因为BRCA2基因。
在各个方面，失活的TP53基因、失活的Rb1基因、CCNE1基因拷贝数增加或扩增和/或失活的BRCA基因存在于肿瘤性疾病(例如，癌症)的种系细胞中。在各个方面，失活的TP53基因、失活的Rb1基因、CCNE1基因拷贝数增加或扩增和/或失活的BRCA基因存在于肿瘤性疾病(例如，癌症)的种系细胞中并且不存在于肿瘤性疾病(例如，癌症)的体细胞中。任选地，由于肿瘤性疾病的体细胞突变，肿瘤性疾病的体细胞回归到了野生型基因型并且因此未表现出失活的TP53基因、失活的Rb1基因、CCNE1基因拷贝数增加或扩增和/或失活的BRCA基因，但是肿瘤性疾病的种系细胞仍然展示出失活的TP53基因、失活的Rb1基因、CCNE1基因拷贝数增加或扩增和/或失活的BRCA基因。例如，肿瘤性疾病可为PARP抑制剂抗性癌症并且仅癌症的种系细胞具有失活的BRCA1基因，而癌症的体细胞表现出恢复的BRCA1编码区和功能。
细胞遗传学方法和/或分子方法可以用于检测失活的或扩增的基因的存在或基因拷贝数增加，例如失活的TP53基因、失活的Rb1基因、扩增的CCNE1基因或失活的BRCA基因。在示例性方面，使用了直接DNA测序、DNA杂交和/或限制性酶消化。任选地，细胞遗传学方法包括核型分析、荧光原位杂交(FISH)、比较性基因组杂交(CGH)或其组合。在各种情况下，分子方法包括限制性片段长度多态性(RFLP)、扩增受阻突变系统(ARMS)、聚合酶链反应(PCR)、多重连接依赖性探针扩增(MLPA)、变性梯度凝胶电泳(DGGE)、单链构象多态性(SSCP)、异源双链体分析、错配化学裂解(CCM)、蛋白质截短测试(PTT)、寡核苷酸连接测定(OLA)或其组合。任选地，PCR为多重PCR、巢式PCR、RT-PCR或实时定量PCR。在各个方面，测定TP53基因、Rb1基因、CCNE1基因和/或BRCA基因所编码的RNA或蛋白质的表达水平。在各个方面，采用了ARMS、FISH、IHC或NGS。此类技术描述于Su等人,J Experimental Clin CancerResearch 36:121(2017)和He等人,Blood 127(24):3004-3014(2016)中。在各种情况下，使用全外显子组测序或全基因组测序。在示例性方面，测定包括液体活检物。液体活检物在本领域已详细描述。参见例如，Poulet等人,Acta Cytol 63(6):449-455(2019),Chen和Zhao,Hum Genomics 13(1):34(2019)。
在各个方面，基因拷贝数增加或扩增导致过表达的或增加的基因所编码的基因产物(例如，RNA和/或蛋白质)水平。检测增加的RNA和/或蛋白质水平的方法为本领域已知的。在示例性方面，CCNE1基因的基因拷贝数增加或扩增导致过表达的或增加的由CCNE1基因编码的基因产物水平。在示例性方面，CCNE1基因产物的过表达为由FBXW7基因中的突变导致的。在各个方面，样品对于CCNE1基因产物的过表达和FBXW7基因中的突变呈阳性。
确定核酸(例如，基因、RNA、mRNA)的表达水平的合适方法为本领域已知的并且包括但不限于定量聚合酶链反应(qPCR)(例如，定量实时PCR(qRT-PCR))、RNAseq、纳米串(Nanostring)和RNA印迹。用于测量基因表达的技术还包括例如使用或不使用基因芯片或基因表达微阵列的基因表达测定，描述于下列文献中：Onken等人,J Molec Diag 12(4):461-468(2010)；和Kirby等人,Adv Clin Chem 44:247-292(2007)。昂飞公司(Affymetrix)基因芯片和RNA芯片和基因表达测定试剂盒(例如，Applied BiosystemsTM 基因表达测定)也为可从诸如ThermoFisher Scientific(Waltham,MA)和Nanostring(Geiss等人,Nature Biotechnology 26:317-325(2008))的公司商购获得的。确定蛋白质表达水平的合适方法为本领域已知的并且包括免疫测定(例如，蛋白质印迹法、酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射性免疫测定(RIA)和免疫组化测定)或基于珠粒的多重测定，例如描述于下列文献中的那些：Djoba Siawaya JF,Roberts T,Babb C,Black G,Golakai HJ,Stanley K等人(2008)An Evaluation of Commercial Fluorescent Bead-Based Luminex CytokineAssays.PLoS ONE 3(7):e2535。对具有特定生物学系统的蛋白质的系统鉴定和定量的蛋白质组学分析为已知的。质谱法通常是用于此目的的技术。
在示例性方面，所述方法包括基于由所述基因编码的RNA测量互补DNA(cDNA)的水平。简言之，所述方法包括从样品中提取或分离RNA(例如，从样品的一个或多个肿瘤细胞中)并且基于从样品中分离的RNA合成cDNA。替代性地或另外地，在一些方面，测量表达水平包括从样品中分离RNA、从RNA产生互补DNA(cDNA)、扩增cDNA并且使cDNA与基因表达微阵列杂交。因此，在一些方面，测量表达水平包括从样品中分离RNA并且通过RNA-Seq定量RNA。在替代性或另外的方面，经由免疫组织化学测定确定表达的水平。在示例性方面，测量表达水平包括使样品与针对TP53、Rb1、BRCA或CCNE1或其基因产物或其组合的结合剂接触。在一些方面，结合剂为抗体或其抗原结合片段。在一些方面，结合剂为对于TP53、Rb1、BRCA或CCNE1或其RNA转录物或其互补序列具有特异性的核酸探针。
一旦测量了来自从受试者获得的样品的TP53、Rb1、BRCA或CCNE1或其基因产物的表达水平，就可以将测量的表达水平与参考水平进行比较，针对管家基因归一化，经数学变换。在示例性情况下，TP53、Rb1、BRCA或CCNE1或其基因产物的测量的表达水平被集中和缩放。集中和缩放生物数据的合适技术为本领域已知的。参见例如，van den Berg等人,BMCGenomics 7:142(2006)。
野生型TP53、Rb1、CCNE1和BRCA基因以及由这些基因编码的RNA和蛋白质为本领域已知的。每一个的示例性序列可获自美国国家生物技术信息中心(NCBI)的网站并且提供于本文提交的序列表中。
表A
癌症的细胞可以对于(a)失活的TP53基因和/或(b)以下中的至少一项鉴定为“阳性”或“阴性”：(i)失活的Rb1基因，(ii)扩增的CCNE1基因、CCNE1基因的基因拷贝数增加或CCNE1基因产物的过表达，(iii)失活的BRCA基因或(iv)其组合。如本文所用，在样品的上下文中的术语“阳性”是指失活的TP53基因和/或(b)以下中的至少一项存在于样品中：(i)失活的Rb1基因，(ii)扩增的CCNE1基因、CCNE1基因的基因拷贝数增加或CCNE1基因产物的过表达，(iii)失活的BRCA基因或(iv)其组合。如本文所用，在样品的上下文中的术语“阴性”是指失活的TP53基因和/或(b)以下中的至少一项不存在于样品中：(i)失活的Rb1基因，(ii)扩增的CCNE1基因、CCNE1基因的基因拷贝数增加或CCNE1基因产物的过表达，(iii)失活的BRCA基因或(iv)其组合，例如，样品不具有失活的TP53基因和/或(b)以下中的至少一项存在于样品中：(i)失活的Rb1基因，(ii)扩增的CCNE1基因、CCNE1基因的基因拷贝数增加或CCNE1基因产物的过表达，(iii)失活的BRCA基因或(iv)其组合。
受试者
在本公开的示例性实施方案中，受试者为哺乳动物，包括但不限于啮齿目哺乳动物，诸如小鼠和仓鼠；和兔目哺乳动物，诸如兔；来自食肉目的哺乳动物，包括猫科动物(猫)和犬科动物(犬)；来自偶蹄目的哺乳动物，包括牛科动物(奶牛)和猪科动物(猪)；或奇蹄目，包括马科动物(马)。在一些方面，哺乳动物属于灵长目、阔鼻小目(Ceboid)或猴目(Simoid)(猴)或类人猿目(人类和猿类)。在一些方面，哺乳动物为人。在各个方面，受试者患有肿瘤性疾病，例如本文所述的那些中的任一种。如本文所用，术语“患者”、“受试者”或“哺乳动物”是指任何“患者”、“受试者”或“哺乳动物”，包括人、牛、马、狗和猫。在本发明的一个实施方案中，哺乳动物为人。在各个方面，受试者为成年人。任选地，受试者已接受过用至少一种化学治疗剂的先前治疗。
在示例性方面，受试者患有具有转移的癌症、不可切除的肿瘤或其组合。在各个方面，癌症或肿瘤表现出或已表现出对用CDK4/6抑制剂的治疗的抗性或降低敏感性。在示例性方面，受试者患有乳腺癌、任选地管腔型乳腺癌或三阴性乳腺癌(TNBC)。在各个方面，乳腺癌已经是(a)组织学或细胞学确认的转移性或局部复发性的雌激素受体(ER)阴性的(例如，通过免疫组织化学[IHC]<1％)，(b)黄体酮受体(PR)阴性的(例如，<1％ IHC)和(c)人上皮生长因子受体2(Her2)阴性的(荧光原位杂交[FISH]阴性，通过IHC为0或1+，或者根据ASCO/CAP定义，为IHC2+和FISH阴性。在示例性方面，受试者在转移性背景中对至少一线的全身性化学疗法为复发和/或难治性或者不耐受已知为他们的病症提供临床益处的现有一种或多种疗法。在示例性情况下，受试者先前已暴露于免疫检查点抑制剂。在各种情况下，乳腺癌为激素受体(HR)阳性的和/或HER2阴性的。在各个方面，乳腺癌为晚期乳腺癌和/或转移性乳腺癌。在各个方面，受试者患有在接受内分泌疗法之后进展了的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。在一些方面，受试者为在癌症已扩散/转移之后用内分泌疗法和化学疗法进行先前治疗过的激素受体阳性(HR+)/HER2阴性(HER2-)晚期或转移性乳腺癌患者。在各种情况下，受试者患有HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌，在绝经后妇女中其先前未用激素疗法(瑞宁得(Arimidex)(化学名称：阿那曲唑)、阿诺新(Aromasin)(化学名称：依西美坦)和弗隆(Femara)(化学名称：来曲唑))治疗过。在各种情况下，受试者为绝经后妇女，其患有在用激素疗法治疗之后生长了的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。在某些方面，受试者为绝经前期/围绝经期或绝经后妇女，其患有HR+、人上皮生长因子受体2(HER2)阴性晚期或转移性乳腺癌，并且已接受过基于内分泌的疗法。任选地，受试者为绝经后妇女，其患有HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌，并且已接受过初始的基于内分泌的疗法或在用内分泌疗法治疗后有疾病进展。在各个方面，受试者患有卵巢癌、任选地高分级浆液性卵巢癌(HGSOC)。任选地，卵巢癌为铂抗性HGSOC。在示例性方面，受试者患有原发性腹膜癌和/或输卵管癌。在各个方面，受试者具有组织学或细胞学确认诊断的转移性或不可切除的HGSOC，其具有铂抗性，铂抗性被定义为在6个月的含铂方案期间或之内的进展。在各个方面，受试者患有卵巢癌并且已接受过或正在接受铂抗性复发疗法。在各个方面，受试者患有浆液性子宫内膜癌。任选地，受试者具有组织学或细胞学确认诊断的转移性或复发性浆液性子宫内膜癌。在各种情况下，受试者在转移性/复发性背景中对至少一线的全身性疗法诶复发的和/或难治性的或者不耐受已知为他们的病症提供临床益处的现有一种或多种疗法。在各种情况下，受试者患有晚期或转移性实体瘤，其是不可切除的并且对至少一线的全身性化学疗法为复发和/或难治性或不耐受的。任选地，晚期或转移性实体瘤为TP53MUT。
在示例性方面，受试者不具有以下中的任一项：(a)活动性脑转移瘤，(b)原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤、血液恶性肿瘤或淋巴瘤，(c)不受控的胸腔积液、心包积液或腹水，(d)引起不能口服给药的胃肠(GI)道疾病。
受试者选择和治疗结果
在一些实施方案中，在所公开的方法中用化合物A治疗的受试者为已经历过一种或多种先前全身性癌症疗法(例如，化合物A为二线或三线疗法)的受试者。先前全身性癌症疗法可为经监管机构(例如，FDA或EMA)批准为治疗给定癌症类型和阶段的疗法。在一些情况下，先前全身性癌症疗法为尚未经监管机构批准但正在进行临床试验的癌症疗法。如果受试者已进行了先前全身性癌症疗法，在一些情况下，受试者已在开始如本文所公开的用化合物A的疗法前的至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少四个月、至少五个月或至少六个月内没有进行任何全身性癌症疗法。
在疗法过程中监测经历疗法的受试者的不良事件(AE)。与治疗相关的AE为与治疗药物相关的AE。治疗突发性AE为受试者在疗法开始前不存在、在经历治疗中发生的AE。在一些情况下，治疗期突发性AE与治疗本身无关或被怀疑与治疗本身无关。AE被表征为以下五个级别之一：1级为轻度AE；2级为中度AE；3级为严重AE；4级为危及生命或致残的AE；5级为AE相关死亡。在一些情况下，受试者未表现出治疗相关的任何3级AE。在一些情况下，受试者未表现出任何3级AE。在一些情况下，受试者未表现出治疗相关的任何4级AE。在一些情况下，受试者未表现出任何4级AE。在各种情况下，受试者在施用化合物A至少一个月或至少三个月之后未表现出治疗相关的3级或4级AE。
在各种情况下，在本文公开的方法中用化合物A治疗的受试者在所施用的剂量下未表现出任何剂量限制性毒性(DLT)。DLT为在化合物A的第一治疗周期(第1天至第21天)期间发生的满足以下列出的标准的任何AE，其中不能排除与药物的关系。AE的分级为基于CTCAE 5.0版中提供的指南。用于DLT评估的AE：血液学毒性：发热性嗜中性粒细胞减少症；嗜中性粒细胞减少性感染；4级嗜中性粒细胞减少症；持续>7天的≥3级血小板减少症；3级血小板减少症伴≥2级出血；4级血小板减少；4级贫血非血液学毒性≥4级、呕吐或腹泻；尽管有最佳医疗支持，但3级腹泻或3级呕吐持续超过3天；尽管有最佳医疗支持，但≥3级恶心持续3天或更多天；任何其他≥3级AE。
在各种情况下，所公开的方法的受试者表现出对疗法的反应。在一些情况下，所述由于化合物A的施用至少表现出稳定疾病(SD)。在一些情况下，受试者由于化合物A的施用至少表现出部分反应(PR)。受试者的反应通过如由RECIST 1.1定义的标准来评估，例如如讨论于Eisenhauer等人,Eur J Cancer,45:228-247(2009)中。完全反应(CR)为所有靶病变消失，并且任何病理性淋巴结的短轴降低至小于10mm。部分反应(PR)为以基线直径总和为参考，靶病变直径总和减少至少30％。疾病进展为以研究中的最小总和(如果基线总和为研究中的最小总和，则包括基线总和)为参考，靶病变直径总和增加至少20％，并且除了20％的相对增加之外，还必须有至少5mm的绝对增加。稳定疾病为既未充分缩减以符合PR，也未充分增加以符合PD。受控的疾病状态为患者可以在表现出稳定疾病和部分反应之间交替的情况。肿瘤大小可以通过放射照相扫描来测量。
其他实施方案
本文进一步提供了选自以下的化合物A的任何盐、水合物、溶剂合物或共晶体的任何无定形或结晶形式：盐酸盐(化合物A-HCl)、甲磺酸盐(化合物A-MsA)、甲苯磺酸盐(化合物A-TsA)、硫酸盐(化合物A-硫酸盐)、可变水合物(化合物A-可变水合物)、四氢呋喃溶剂合物(化合物A-THF)、乙醇溶剂合物(化合物A-乙醇)、1-丙醇溶剂合物(化合物A-1-丙醇)、异丙醇溶剂合物(化合物A-IPA)、甲醇溶剂合物(化合物A-甲醇)、乙酸异丙酯溶剂合物(化合物A-IPAc)、丙酮溶剂合物(化合物A-丙酮)、环戊基甲基醚溶剂合物(化合物A-CPME)、二噁烷溶剂合物(化合物A-二噁烷)、乙酸乙酯溶剂合物(化合物A-EtOAc)、乙腈溶剂合物(化合物A-MeCN)、甲基叔丁基醚溶剂合物(化合物A-MTBE)、甲苯溶剂合物(化合物A-甲苯)、十二烷基硫酸盐(化合物A-十二烷基硫酸盐)、二甲基甲酰胺(DMF)溶剂合物水合物(化合物A-DMF-水合物)、二甲基乙酰胺(DMAC)溶剂合物(化合物A-DMAC)、单苯磺酸盐水合物(化合物A-苯磺酸盐-水合物)、咖啡因共晶体(化合物A-咖啡因)、柠檬酸共晶体(化合物A-柠檬酸)、糖精共晶体(化合物A-糖精)、L-酒石酸共晶体(化合物A-L-酒石酸)或尿素共晶体(化合物A-尿素)，如通过本文的图和实施例中XRPD、DSC、TGA、水分吸附(DVS)中的任一种表征的；以及药物组合物，所述药物组合物包含化合物A的盐、溶剂合物或共晶体中的任一种和药学上可接受的赋形剂。
在各种实施方案中，有机溶剂可以选自由以下组成的组：醚溶剂、非极性溶剂及其任何组合。在一些情况下，有机溶剂可为醚溶剂。合适的醚溶剂可以包括例如四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、二乙醚、二异丙基醚、双(2-甲氧基乙基)醚、丙二醇甲基醚及其任何组合。在实施方案中，醚溶剂可为THF或2-甲基四氢呋喃。在一些情况下，有机溶剂可为非极性溶剂。合适的非极性溶剂可以包括例如己烷、戊烷、甲苯、苯、庚烷、二甲苯及其任何组合。在实施方案中，非极性溶剂可为甲苯、己烷、庚烷或其任何组合。在实施方案中，有机溶剂可以选自由以下组成的组：THF、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、己烷、庚烷、1,4-二噁烷及其任何组合。在一些实施方案中，有机溶剂为THF。
应理解，虽然本公开结合其具体实施方式来阅读，但是前述描述旨在说明且不限制本公开的范围，所述范围通过所附权利要求的范围来限定。其他方面、优点和修改在以下权利要求的范围内。例如，如实施例1-45所示。
实施例
提供以下实施例用于说明而非旨在限制本发明的范围。
材料和方法
除非指定，否则可商购获得的试剂原样使用而不进行进一步纯化。制备按重量计1.0M于THF中的MeI的溶液。分批和流动化学设备(反应器、管材、泵、连接件和配件)来自可商购获得的来源。
用于以下合成方法的起始材料(化合物A)的合成公开于2019年12月20日提交、于2020年7月30日公开为U.S.2020-0239441的美国非临时专利申请案号16/724,119中。反应的起始材料、中间体和终产物可以使用常规技术进行分离和纯化(如果需要)，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。此类材料可以使用常规方式(包括物理常数和光谱数据)来表征。
除非作出相反指定，否则本文所述的反应在大气压和以下范围内的温度下进行：约-78℃至约150℃或约0℃至约50℃或约15℃至约25℃。
PANalytical X’Pert PRO MPD衍射仪-透射几何结构
除非作出相反指定，否则使用由Optix长、细焦点源产生的Cu辐射的入射光束，用PANalytical X’Pert PRO MPD衍射仪收集XRPD图谱。使用椭圆梯度多层反射镜来将Cu KαX射线聚焦通过试样并且到检测器上。在分析前，分析硅试样(NIST SRM 640f)以证实Si 111峰位置。将样品的试样夹置在3μm厚膜之间，并且以透射几何结构进行分析。使用光束阻挡器和短防散射延伸来使空气产生的背景最小化。使用用于入射和衍射光束的索勒狭缝来使来自轴向发散的增宽最小化。使用位于距试样240mm处的扫描位置敏感性检测器(X'Celerator)和Data Collector软件v.5.5收集衍射图谱(原样材料除外，其中使用DataCollector软件v.2.2b)。每个图谱的数据获取参数在此报告的数据部分中的图像上方展示。
PANalytical X’Pert PRO MPD衍射仪-反射几何结构
除非作出相反指定，否则使用由长、细焦点源和镍滤光片产生的Cu Kα辐射的入射光束，用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪收集XRPD图谱。使用对称布拉格-布伦塔诺(Bragg-Brentano)几何结构配置衍射仪。使用Data Collector软件v.2.2b收集和分析数据。在分析前，分析硅试样(NIST SRM 640f)以证实所观察到的Si 111峰位置与NIST证实的位置一致。将样品的试样装填在镍涂覆的铜孔中。使用防散射狭缝(SS)来使空气产生的背景最小化。使用用于入射和衍射光束的索勒狭缝来使来自轴向发散的增宽最小化。使用位于距样品240mm处的扫描位置敏感性检测器(X'Celerator)和Data Collector软件v.2.2b收集衍射图谱。每个图谱的数据获取参数在此报告的数据部分中的图像上方展示，包括发散狭缝(DS)和入射光束防散射狭缝(SS)。
在具有RTMS检测器的PANalytical X’Pert PRO X射线衍射系统上获得X射线粉末衍射(XRPD)数据。在45kV和40mA下以每50s步进一次0.0334°步长、以从5至45°(2θ)的连续模式在环境温度下用CuKα辐射扫描样品。
用专有SSCI软件进行XRPD指数化，TRIADSTM由美国专利号8,576,985涵盖。
使用Mettler-Toledo DSC3+差示扫描量热仪进行差示扫描量热法(DSC)。用铟、锡和锌进行τ滞后调整。用辛烷、水杨酸苯酯、铟、锡和锌调整温度和焓。然后用辛烷、水杨酸苯酯、铟、锡和锌验证调整。将样品放入气密地密封的铝DSC盘中，并且准确记录重量。通过仪器刺穿盘盖并且然后插入至DSC小室中进行分析。将配置为样品盘的称重铝盘放置于小室的参考侧上。
替代性地，还在干氮气下在铝盘中以10℃/min从25℃至250℃至350℃在TAInstruments Q和Discovery系列量热仪上以50ml/min进行差示扫描量热法(DSC)分析。
使用Mettler-Toledo TGA/DSC3+分析仪进行热重分析(TGA)和TGA/DSC组合分析。使用铟、锡和锌进行温度和焓调整，并且然后用铟验证。用草酸钙验证平衡。将样品放入开放铝盘中。将盘气密地密封，刺穿盖，然后插入至TG炉中。将配置为样品盘的称重铝盘放置于参考平台上。在氮气下加热炉。
在干氮气下在铂盘中以10℃/min从环境温度在250℃至350℃之间在TAInstruments Q和Discovery系列分析仪上以25ml/min进行热重分析(TGA)。
使用VTI SGA 100对称蒸汽吸附分析仪收集水分吸附数据。在铂盘中使用大约5mg至10mg的样品量。以5％ RH的增量从5％ RH至95％ RH评价吸湿性。收集吸附和解吸循环的数据。将平衡标准设置为10分钟内重量变化0.001％，最大平衡时间为180分钟。
通过Champaign的Spectral Data Services(SSCI)，IL在25℃下用VarianUNITYINOVA-400光谱仪采集溶液质子NMR光谱。将样品溶解于DMSO-d6中。在一些情况下，也在SSCI处用Agilent DD2-400光谱仪使用氘化DMSO或甲醇采集溶液NMR光谱。
在于600Mhz(1H)下操作的Bruker DSX光谱仪上收集19F SSNMR数据。所有实验均使用以14kHz旋转频率操作的4mm H/F/X旋转探针。以10s的循环延迟使用HPDEC程序，并且以特氟隆(Teflon)作参考。使用2.5μs的1H 90°脉冲和5μs的19F 90°脉冲。使用spinal64序列进行去耦。采集256个瞬时以进行信号平均化。用Topspin 3.0软件处理数据。
实施例1：结晶化合物A-HCl形式1。
可以在用盐酸对化合物A进行原位质子化后在多种溶剂体系中实现化合物A-HCl形式1的结晶。最初，通过在环境条件下将一当量HCl在乙腈/水90/10中浆化来制备化合物A-HCl形式1。后来，使用无水过程，即在升高的温度下用盐酸处理在乙腈/1,4-二噁烷体系中的化合物A(表1，条目号1)。在NMP/EtOH、THF/水和丙酮/水中开发了使用不同盐酸源的可替代反应性结晶过程(表1，条目号2-5)。由于原料药始终如一高纯度和根据ICH指南限制对残余溶剂量的控制而选择丙酮/水作为最终结晶体系。这些批次的表征结果汇总于表1中。
表1：用于产生化合物A-HCl形式1的各种结晶过程
在环境温度下将化合物A溶解于30体积丙酮中，之后精密过滤、添加5体积水和2.0当量盐酸(2.5体积1.5N HCl水溶液)。用于结晶和浆料老化的最终溶剂组成为80/20(v/v)丙酮/水，其为化合物A(即约18mg/mL)和化合物A-HCl形式1(即约8mg/mL)两者提供了适当的溶解度以实现晶体生长和杂质排除。所述过程为未加晶种的，并且在向化合物A溶液中添加盐酸过程中发生晶体生长。将最终浆料在环境温度下老化10小时，然后冷却至10℃，之后湿法研磨。在10℃下进行研磨材料的分离，之后用8体积丙酮洗涤滤饼。将材料在真空下在40℃下干燥。在THF/水和丙酮/水两者中进行的湿法研磨实验显示出如表2中汇总的粒度减小至指定目标范围，并且按XRPD、固态NMR和DSC，所述形式纯度≥95％。
表2.从THF/水和丙酮/水浆料获得的未研磨和研磨化合物AHCl粒度的比较。
X射线粉末衍射：在具有RTMS检测器的PANalytical X’Pert PRO X射线衍射系统上获得X射线粉末衍射数据。在45kV和40mA下以0.0334°的步长以从5-45°(2θ)的连续模式使用CuKα辐射扫描样品。入射光束路径配备有0.02弧度的索勒狭缝、15mm掩模、4°固定防散射狭缝和可编程发散狭缝。衍射光束配备有0.02弧度的索勒狭缝、可编程防散射狭缝和0.02mm镍滤光片。在低背景样品架上制备样品并且将其放置于旋转台上，旋转时间为2秒。对于可变温度研究，在平板样品架上制备样品并且将其放置于TTK-450温度控制面板上。对于可变湿度研究，使用模块式湿度发生器(ProUmid)来控制THC湿度样品室中的气氛。结晶化合物A-HCl形式1材料的XRPD图谱显示于图1中，并且XRPD峰列出于表3中。
表3：结晶化合物A-HCl形式1的XRPD数据
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表4：结晶化合物A-HCl形式1的固态19F NMR数据
峰 ν(F1)[ppm]
1 -91
2 -103
热分析：在干氮气下在Tzero铝盘中在TA Instruments Q1000/2000量热计上，以50ml/min流动，进行差示扫描量热法(DSC)。在干氮气下在铂盘中在TA Instruments Q500分析仪上，以60ml/min流动，进行热重分析(TGA)。结晶化合物A-HCl形式1的DSC和TG A显示于图2中。结晶化合物A-HCl形式1的典型DSC和TGA指示出271.5℃的熔融起始和在熔融和分解之前的约4％重量损失。
动态蒸汽吸附(DVS)：使用Surface Measurement Systems DVSAdvantage仪器收集水分吸附数据。将平衡标准设置为10分钟内重量变化±0.001％，最大平衡时间为360分钟。结晶化合物A-HCl形式1的水分吸附曲线显示于图3中。结晶化合物A-HCl形式1的典型DVS显示出在95％ RH下小于约0.5％的重量增加。
单晶数据：在室温下，从具有过量HCl的DMF、DMAC或NMP中生长出结晶化合物A-HCl形式1的单晶。将化合物A-HCl形式1的单一无色针形晶体用于单晶结构确定。选择用于数据收集的试样为具有大约尺寸0.29x0.08x0.06mm3的针。将晶体通过巴拉通油(paratoneoil)安装在Bruker APEX-II CCD衍射仪上的尼龙环上。在数据收集期间，使晶体保持在稳态T＝173(2)K。使用Intrinsic Phasing解析方法并且通过使用Olex2(Dolomanov等人,2009)作为图形接口，用ShelXT(Sheldrick,G.M.(2015).Acta Cryst.A71,3-8)结构解析程序解析结构。用使用最小平方最小化的2018/3版ShelXL(Sheldrick,Acta Cryst.A642008,112-122)精修模型。表5示出了结晶化合物A-HCl形式1的晶体学数据汇总。如从X射线晶体结构确定发现的结晶化合物A-HCl形式1的分子结构显示于图5中。
表5：结晶化合物A-HCl形式1的X射线单晶体学数据汇总：
*中心对称的
实施例2：结晶化合物A-HCl形式2。
在高通量浆化条件下用在90/10丙酮/水溶剂中的一当量HCl产生结晶化合物A-HCl形式2。这种亚稳态形式具有低熔点并且不能放大或再现。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-HCl形式2材料的XRPD图谱显示于图7中。
热分析：结晶化合物A-HCl形式2的DSC显示于图8中。结晶化合物A-HCl形式2的典型DSC指示出113.2℃的熔融起始。
实施例3：无定形化合物A-HCl。
将无定形化合物A-HCl从在甲醇中的旋转蒸发中分离出，并且显示出具有一个或多个宽峰的X射线无定形。玻璃转变温度(Tg)为124℃，如通过调制DSC分析(MDSC)(图9)所示的。化合物在165℃至180℃下加热时转化为结晶化合物A-HCl形式1。化合物在用水加压力时转化为结晶化合物A-HCl形式1和化合物A水合物形式2。
实施例4：结晶化合物A-MsA形式1。
通过在环境条件下将一摩尔当量甲磺酸和化合物A在乙腈中浆化来制备结晶化合物A-MsA形式1。通过在具有顶置式搅拌器的Mettler-Toledo EasyMax控制的实验室反应器中在60℃下将3g化合物A溶解于乙酸乙酯(30ml)中来以更大规模制备克水平。添加一摩尔当量甲磺酸(350μl)，并且观察到沉淀。将浆料在60℃下老化8小时，并且然后以0.1℃/min冷却至20℃。在20℃下老化过夜之后通过真空过滤分离固体。将湿饼用乙酸乙酯(15ml)洗涤。XRPD分析指示湿饼为化合物A-MsA形式1。然后将湿饼在环境温度下真空干燥4天并表征。产率为89％。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-MsA形式1材料的XRPD图谱显示于图10中，并且XRPD峰列出于表6中。
表6：结晶化合物A-MsA形式1的XRPD数据：
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结晶化合物A-MsA形式1的指数化解析：XRPD指数化为可用于提取信息并帮助解释XRPD图谱的方法。XRPD指数化为确定负责XRPD图谱中的一组峰的结晶组分的晶体学晶胞的大小、形状和对称性的过程。用Cu-Kα辐射收集结晶化合物A-MsA形式1，并且指数化结果制表于下表7中。
表7：结晶化合物A-MsA形式1的XRPD数据的指数化结果：
热分析：结晶化合物A-MsA形式1的DSC和TGA显示于图11中。结晶化合物A-MsA形式1的典型DSC指示在250℃处的熔融起始。结晶化合物A-MsA形式1的TGA显示出在分解前0.2％的重量损失。
吸湿性分析：结晶化合物A-MsA形式1的吸湿曲线显示于图12中。结晶化合物A-MsA形式1的典型DVS显示出在95％ RH下约1.2％的重量增加。
实施例5：结晶化合物A-MsA形式2。
通过在环境条件下将一当量MSA和化合物A在90/10THF/水v/v溶剂中浆化来制备结晶化合物A-MsA形式2。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-MsA形式2材料的XRPD图谱显示于图14中。
热分析：结晶化合物A-MsA形式2的DSC显示于图15中。结晶化合物A-MsA形式2的典型DSC指示出38.0℃和177.1℃吸热事件的熔融起始。结晶化合物A-MsA形式2的TGA显示出在分解前约0.3％的重量损失(参见图16)。
实施例6：结晶化合物A-TsA形式1和形式5。
通过在环境条件下将一摩尔当量对甲苯磺酸和化合物A在乙腈中浆化来制备结晶化合物A-TsA形式1。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-TsA形式1材料的XRPD图谱显示于图17中。
结晶化合物A-TsA形式1的可变温度X射线衍射(VTXRD)显示出在≥180℃温度处的重结晶，并且新的结晶形式被指定为结晶化合物A-TsA形式5。VTXRD图谱显示于图18中。
热分析：结晶化合物A-TsA形式1的DSC和TGA图谱显示于图19中。结晶化合物A-TsA形式1的典型DSC指示出193.9℃和258.4℃吸热事件的起始。结晶化合物A-TsA形式1的TGA显示出在分解前约0.07％的重量损失。
实施例7：结晶化合物A-TsA形式3。
通过在环境条件下将一摩尔当量对甲苯磺酸和化合物A在90/10EtOH/水v/v中浆化来制备结晶化合物A-TsA形式3。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-TsA形式3的XRPD图谱显示于图22中。
热分析：结晶化合物A-TsA形式3的DSC和TGA图谱显示于图23中。结晶化合物A-TsA形式3的典型DSC指示出161.0℃和248.9℃吸热事件的起始。结晶化合物A-TsA形式3的TGA显示出在分解前约0.48％的重量损失。
实施例8：结晶化合物A-TsA形式4。
通过在环境条件下将一摩尔当量对甲苯磺酸和化合物A在EtOH中浆化来制备结晶化合物A-TsA形式4。替代性地，所述化合物还从化合物A-TsA形式1在以下条件下的真空干燥中产生：在95℃至103℃的温度下持续1天且然后在107℃至109℃的温度下持续3天；或在150℃至170℃下持续1天。
通过对TSA盐形式1的化合物A-异丙醇溶剂合物进行去溶剂化来制备放大的化合物A-TsA盐形式4。所述程序涉及在具有顶置式搅拌器的Mettler-Toledo EasyMax控制的实验室反应器中在60℃下将3.5g化合物A和1摩尔当量对甲苯磺酸(1.08g)在异丙醇(60ml)中搅拌。将浆料在60℃下搅拌1天，并且以0.1℃/min冷却至20℃。将固体通过真空过滤分离并且用异丙醇(10ml)洗涤两次。XRPD分析指示材料由甲苯磺酸盐形式1和微量游离形式异丙醇溶剂合物的混合物构成。为了试图完成反应，在环境温度下将固体在具有约0.15摩尔当量对甲苯磺酸(0.21g)的异丙醇(30ml)中再浆化4天。将固体通过真空过滤分离并且用异丙醇(10ml)洗涤两次。XRPD分析指示固体由甲苯磺酸盐形式1构成并且仍含有痕量的游离形式异丙醇溶剂合物。在60℃下将固体再次用在异丙醇(50ml)中的0.25摩尔当量对甲苯磺酸(0.34g)再浆化。在搅拌1天之后通过真空过滤分离固体。将湿饼用异丙醇(15ml)洗涤并且通过XRPD分析。XRPD图谱与化合物A-TsA盐形式1和微量化合物A-TsA盐形式4一致。在145℃下真空干燥材料导致向化合物A-TsA盐形式4的完全转化(根据XRPD)。结晶化合物A-TsA形式4材料的XRPD图谱显示于图24a中，并且XRPD峰列出于表7中。
表7：结晶化合物A-TsA形式4的XRPD数据
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单晶数据：表8示出了结晶化合物A-TsA形式4的晶体学数据汇总。如从X射线晶体结构确定发现的结晶化合物A-TsA形式4的分子结构显示于图24b中。
表8：结晶化合物A-TsA形式4的X射线单晶体学数据汇总：
热分析：结晶化合物A-TsA形式4的DSC和TGA图谱显示于图25中。结晶化合物A-TsA形式4的典型DSC指示在253℃处的熔融起始。结晶化合物A-TsA形式4的TGA显示出在分解前0.145％的重量损失。
固态NMR：结晶化合物A-TsA形式4的固态19F NMR光谱显示于图26中，所述图指示出在-96.93和-101.60ppm处的2个峰。
实施例9：结晶化合物A-TsA形式5。
通过将结晶化合物A-TsA形式1加热至高于180℃来制备结晶化合物A-TsA形式5。
X射线粉末衍射：XRPD图谱显示于图27中。
实施例10：结晶化合物A-DiTsA形式6。
通过在高通量背景中将两摩尔当量对甲苯磺酸和化合物A在乙腈中浆化来制备结晶化合物A-DiTsA形式6。化合物的放大尝试未成功。
X射线粉末衍射：XRPD图谱显示于图28中。
实施例11：结晶化合物A-硫酸盐形式1。
通过在环境条件下将一当量硫酸和化合物A在乙腈中浆化来制备结晶化合物A-硫酸盐形式1。
X射线粉末衍射：XRPD图谱显示于图30中。
热分析：结晶化合物A-硫酸盐形式1的DSC和TGA显示于图31中。结晶化合物A-硫酸盐形式1的典型DSC指示出在182.3℃和263.7℃吸热事件处的起始。结晶化合物A-硫酸盐形式1的TGA显示出在分解前6.47％的重量损失。
吸湿性分析：结晶化合物A-硫酸盐形式1的吸湿曲线显示于图32中。结晶化合物A-硫酸盐形式1的动态蒸汽吸附(DVS)表明硫酸盐在90％ RH下潮解。
实施例12：无定形化合物A。
通过将1.99g化合物A-可变水合物形式2(参见实施例#13)溶解于100mL丙酮中并且振荡以形成黄色溶液来制备无定形化合物A。然后将溶液以2mL/min的喷雾速率喷雾干燥，其中入口温度为54℃，出口温度为54℃，抽吸器在95％下，干燥空气流量为0.55kg/min，喷嘴空气在6.0sL/min下并且喷嘴冷却在20℃下。收集无定形产物，并且在40℃下、具有-10巴压力的真空炉下干燥2.5小时以除去残余丙酮。
X射线粉末衍射：无定形化合物A的XRPD图谱显示于图33中。
热分析：无定形化合物A的DSC显示于图38中。无定形化合物A的典型DSC指示出在91℃处的玻璃转变温度(Tg)。无定形化合物A的TGA-IR显示于图34中。无定形化合物A的TGA-IR显示出在100℃以下水分子的1.05％重量损失，如图35所示。
实施例13：化合物A-可变水合物形式2。
通过将化合物A-甲醇形式1和化合物A-乙醇形式1产物的混合物在水中浆化24小时来制备化合物A-可变水合物形式2。然后过滤和空气干燥产物。
替代性地，通过将化合物A在甲醇和乙醇溶剂混合物中混合来制备化合物A-可变水合物形式2。化合物A首先形成化合物A-甲醇和化合物A-乙醇溶剂合物混合物，然后将其在水中浆化以引发向化合物A-可变水合物形式2产物的转化。为了实现完全转化，将化合物A-可变水合物形式2产物过滤，并且在升高的温度(例如50C)下干燥过夜以除去所有剩余有机溶剂。
X射线粉末衍射：化合物A-可变水合物形式2的XRPD图谱显示于图36中，并且XRPD峰列出于表9中。
表9：结晶化合物A-可变水合物形式2的XRPD数据。
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热分析：化合物A-可变水合物形式2的DSC显示于图37中。化合物A-可变水合物形式2的典型DSC指示出51℃的脱水起始和136℃的熔点。化合物A-可变水合物形式2的TGA显示于图38中。化合物A-可变水合物形式2的TGA显示出在100℃以下水分子的2.0％重量损失。
吸湿性分析：化合物A-可变水合物形式2的吸湿曲线显示于图39中。化合物A-可变水合物形式2的动态蒸汽吸附(DVS)显示出在95％ RH下约3.4％的重量增加。
实施例14：无水化合物A形式3。
通过将化合物A-THF溶剂合物加热至150℃的温度，保持3分钟，然后在RT下平衡来获得无水化合物A形式3。
X射线粉末衍射：无水化合物A形式3的XRPD图谱显示于图40中。
热分析：无水化合物A形式3的DSC显示于图41中。无水化合物A形式3的典型DSC指示出196.5℃的熔融起始。
吸湿性分析：无水化合物A形式3的吸湿曲线显示于图42中。无水化合物A形式3的动态蒸汽吸附(DVS)显示出在95％ RH下约1.5％的重量增加。
实施例15：无水化合物A形式4。
通过在40℃下将混合的无水化合物A形式3和化合物A-可变水合物形式2(实施例13)在庚烷中浆化5天来获得无水化合物A形式4。
X射线粉末衍射：无水化合物A形式4的XRPD图谱显示于图43中。
实施例16：无水化合物A形式5。
通过在70℃的温度下将350mg无水化合物A形式3和化合物A-可变水合物形式2(实施例13)混合物在18mL庚烷中浆化一天来获得无水化合物A形式5。然后将固体从热板移除并过滤，并且用5mL庚烷洗涤；然后用氮气流下干燥过夜。
X射线粉末衍射：无水化合物A形式5的XRPD图谱显示于图44中。
热分析：无水化合物A形式5的DSC和TGA图谱显示于图45中。无水化合物A形式5的典型DSC指示出136.5℃的熔融起始。无水化合物A形式5的TGA显示出0.17％重量损失。
吸湿性分析：将无水化合物A形式5的吸湿曲线显示于图46中。无水化合物A形式5的动态蒸汽吸附(DVS)显示化合物再水合为化合物A-可变水合物形式2(实施例13)。
实施例17：无水化合物A形式6。
通过在80℃的温度下将无水化合物A形式3和化合物A-可变水合物形式2(实施例13)混合物在庚烷中浆化过夜来获得无水化合物A形式6。
X射线粉末衍射：无水化合物A形式6的XRPD图谱显示于图47中。
热分析：无水化合物A形式6的DSC和TGA显示于图48中。无水化合物A形式6的典型DSC指示出186.4℃的起始。无水化合物A形式6的TGA显示出0.38％重量损失。
实施例18：无水化合物A形式7。
通过在70℃的温度下将无水化合物A形式3和化合物A-可变水合物形式2(实施例13)在庚烷中浆化3天来获得无水化合物A形式7。
X射线粉末衍射：无水化合物A形式7的XRPD图谱显示于图49中。
实施例19：无水化合物A形式8。
通过在50℃的温度下将无水化合物A形式3和化合物A-可变水合物形式2(实施例13)在甲苯中浆化3天来获得无水化合物A形式8。
X射线粉末衍射：无水化合物A形式8的XRPD图谱显示于图50中。
热分析：无水化合物A形式8的DSC和TGA显示于图51中。无水化合物A形式8的典型DSC指示出156.3℃和185.9℃的熔融起始。无水化合物A形式8的TGA显示出0.73％重量损失。
实施例20：结晶化合物A形式1。
为了获得结晶化合物A形式1，将化合物A通过使用预装填的Redi Sep柱(12g)和使用在庚烷中的20％至100％ EtOH作为洗脱液的组合式快速硅胶柱色谱法进行纯化。然后，将具有所需产物的级分减压浓缩，并且将残余物溶解于乙腈/水溶剂混合物中并冷冻干燥。
X射线粉末衍射：结晶化合物A形式1的XRPD图谱显示于图52中。
实施例21：结晶化合物A-THF溶剂合物。
通过将化合物A在以下多种溶剂中浆化来制备结晶化合物A-THF溶剂合物：即，a)50mg/mL THF溶液；b)50-50THF/水混合物；c)50-50THF/甲醇混合物；或d)50-25-25THF-NMP-水混合物。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-THF溶剂合物的XRPD图谱显示于图53中。
热分析：结晶化合物A-THF溶剂合物的DSC和TGA显示于图54中。结晶化合物A-THF溶剂合物的典型DSC指示出122.6℃的熔融起始和在191.5℃处的去溶剂化起始。结晶化合物A-THF溶剂合物的TGA显示出11.4％重量损失，这对应于1摩尔当量THF分子的去溶剂化吸热。
单晶数据：表10示出了结晶化合物A-THF溶剂合物的晶体学数据汇总。
表10：结晶化合物A-THF溶剂合物的X射线单晶体学数据汇总：
实施例22：结晶化合物A-乙醇溶剂合物。
通过将化合物A在乙醇中浆化来制备结晶化合物A-乙醇溶剂合物。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-乙醇溶剂合物的XRPD图谱显示于图55中。
热分析：结晶化合物A-乙醇溶剂合物的TGA显示于图56中。结晶化合物A-乙醇溶剂合物的TGA显示出7.58％重量损失，这对应于一摩尔当量乙醇分子的损失。结晶化合物A-乙醇溶剂合物的DSC显示于图57中。结晶化合物A-乙醇溶剂合物的典型DSC指示出131.8℃、165.6℃和198.1℃吸热事件的起始。
实施例23：结晶化合物A-丙醇溶剂合物。
通过将化合物A在1-丙醇中浆化来制备结晶化合物A-丙醇溶剂合物。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-丙醇溶剂合物的XRPD图谱显示于图58中。
热分析：结晶化合物A-丙醇溶剂合物的TGA和DSC显示于图59中。结晶化合物A-丙醇溶剂合物的TGA显示出9.95％重量损失，这对应于一摩尔当量1-丙醇分子的损失。结晶化合物A-丙醇溶剂合物的典型DSC指示出112.2℃和194.2℃的熔融起始。
实施例24：结晶化合物A-异丙醇(IPA)溶剂合物。
通过将化合物A在50-50 1-丙醇/水混合物中浆化来制备结晶化合物A-IPA溶剂合物。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-IPA溶剂合物的XRPD图谱显示于图60中。
热分析：结晶化合物A-IPA溶剂合物的TGA和DSC显示于图61中。结晶化合物A-IPA溶剂合物的TGA显示出8.5％重量损失，这对应于一摩尔当量异丙醇分子的损失。结晶化合物A-IPA溶剂合物的典型DSC指示出114.6℃、158.7℃和194.9℃吸热事件的起始。
实施例25：结晶化合物A-甲醇溶剂合物。
通过将化合物A在甲醇中浆化来制备结晶化合物A-甲醇溶剂合物。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-甲醇溶剂合物的XRPD图谱显示于图62中。
实施例26：结晶化合物A-乙酸异丙酯(IPAc)溶剂合物。
通过将化合物A在乙酸异丙酯中浆化来制备结晶化合物A-IPAc溶剂合物。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-IPAc溶剂合物的XRPD图谱显示于图63中。
实施例27：结晶化合物A-丙酮溶剂合物。
通过将化合物A在丙酮中浆化来制备结晶化合物A-丙酮溶剂合物。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-丙酮溶剂合物的XRPD图谱显示于图64中。
实施例28：结晶化合物A-环戊基甲基醚(CPME)溶剂合物。
通过将化合物A在环戊基甲基醚中浆化来制备结晶化合物A-CPME溶剂合物。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-CPME溶剂合物的XRPD图谱显示于图65中。
实施例29：结晶化合物A-二噁烷溶剂合物。
通过将化合物A在二噁烷中浆化来制备结晶化合物A-二噁烷溶剂合物。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-二噁烷溶剂合物的XRPD图谱显示于图66中。
实施例30：结晶化合物A-乙酸乙酯(EtoAc)溶剂合物。
通过将化合物A在乙酸乙酯中浆化来制备结晶化合物A-EtOAc溶剂合物。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-EtOAc溶剂合物的XRPD图谱显示于图67中。
实施例31：结晶化合物A-乙腈(MeCN)溶剂合物。
通过将化合物A在乙腈中浆化来制备结晶化合物A-MeCN溶剂合物。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-MeCN溶剂合物的XRPD图谱显示于图68中。
实施例32：结晶化合物A-甲基叔丁基醚(MTBE)溶剂合物。
通过将化合物A在甲基叔丁基醚中浆化来制备结晶化合物A-MTBE溶剂合物。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-CMTBE溶剂合物的XRPD图谱显示于图69中。
实施例33：结晶化合物A-甲苯溶剂合物。
通过在25℃下将化合物A在甲苯中浆化18小时来制备结晶化合物A-甲苯溶剂合物。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-甲苯溶剂合物的XRPD图谱显示于图70中。
实施例34：结晶化合物A-十二烷基硫酸盐。
通过在37℃下将100mg化合物A-HCl在具有或不具有0.01NHCl的0.5％十二烷基硫酸钠(SDS)中浆化三小时来制备结晶化合物A-十二烷基硫酸盐。将固体然后移除并过滤，然后用1mL DI水洗涤，并且用氮气流干燥过夜。获得新的晶体形式，并且溶液NMR分析指示出1:1API:十二烷基硫酸盐比率，并且测定确认69％化合物A含量，这与一当量十二烷基硫酸盐相关联。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-十二烷基硫酸盐的XRPD图谱显示于图71中。
热分析：结晶化合物A-十二烷基硫酸盐的TGA和DSC显示于图72中。结晶化合物A-十二烷基硫酸盐的TGA显示出21.1％重量损失。结晶化合物A-十二烷基硫酸盐的典型DSC指示出75.8℃的熔融起始和在174.8℃处的分解。
实施例35：结晶化合物A-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂合物水合物。
通过将化合物A-HCl形式1溶解于DMF溶剂中来制备结晶化合物A-DMF溶剂合物水合物。然后将溶液过滤以从溶液中除去剩余固体颗粒。将澄清溶液在室温下在通风柜中静置以进行慢溶剂蒸发。在一周之后观察到单晶。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-DMF溶剂合物水合物的XRPD图谱显示于图73中。
热分析：结晶化合物A-DMF溶剂合物水合物的DSC显示于图74中。结晶化合物A-DMF溶剂合物水合物的典型DSC指示出107.8℃的熔融起始。
单晶数据：在提供的晶体的单晶结构中，DMF分子显示为无序的，并且水分子精修0.25的部分占位率。DMF分子显示未与化合物A氢键合。表11示出了结晶化合物A-DMF溶剂合物水合物的晶体学数据汇总。
表11：结晶化合物A-DMF溶剂合物水合物的X射线单晶体学数据汇总：
实施例36：结晶化合物A-二甲基乙酰胺(DMAC)溶剂合物。
通过将化合物A-HCl形式1溶解于DMAC溶剂中来制备结晶化合物A-DMAC溶剂合物。然后将溶液过滤以从溶液中除去剩余固体颗粒。将澄清溶液在室温下在通风柜中静置以进行慢溶剂蒸发。在一周之后观察到单晶。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-DMAC溶剂合物的XRPD图谱显示于图75中。
热分析：结晶化合物A-DMAC溶剂合物的DSC显示于图76中。结晶化合物A-DMAC溶剂合物的典型DSC指示出约150℃的熔融起始。
单晶数据：在提供的晶体的单晶结构中，DMAC分子显示为无序的。然而，DMAC分子仍显示与化合物A氢键合。表12示出了结晶化合物A-DMAC溶剂合物的晶体学数据汇总。
表12：结晶化合物A-DMAC溶剂合物的X射线单晶体学数据汇总：
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实施例37：结晶化合物A-单苯磺酸盐水合物形式1。
通过将92.6mg化合物A和29.3mg苯磺酸溶解于1mL甲醇溶剂中来制备结晶化合物A-单苯磺酸盐水合物形式1。然后将溶液在60℃下搅拌1天。产生浆液，并且通过真空过滤来分离固体。将固体空气干燥1小时并且然后分析。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-单苯磺酸盐水合物形式1的XRPD图谱显示于图77中。
热分析：结晶化合物A-单苯磺酸盐水合物形式1的DSC和TGA显示于图78中，所述图指示出约230.8℃的熔融起始。结晶化合物A-单苯磺酸盐水合物形式1的TGA显示出高达142.3℃下的约1.3％重量损失。
实施例38：结晶化合物A-咖啡因共晶体形式1。
通过使用1:1化合物A:咖啡因摩尔比在乙腈中从70℃至5℃的慢冷却实验来制备化合物A-咖啡因共晶体形式1。所得产物含有与咖啡因共晶体形式1混合的剩余化合物A起始材料以及未进一步鉴定的其他杂质。然后将所得产物通过在氮气流下将混合物在DSC炉中加热至167℃来进一步纯化以形成纯化合物A-咖啡因共晶体形式1。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-咖啡因共晶体形式1的XRPD图谱显示于图79中。结晶化合物A-咖啡因共晶体形式1的单晶结构数据制表于下表13中。
表13：结晶化合物A-咖啡因共晶体形式1的单晶数据：
热分析：结晶化合物A-咖啡因共晶体形式1的DSC和TGA图谱显示于图80中。DSC指示出约169.5℃的熔融起始。结晶化合物A-咖啡因共晶体形式1的TGA显示出高达135.3℃的约0.39％重量损失。
吸湿性分析：结晶化合物A-咖啡因共晶体形式1的吸湿曲线显示于图81中。结晶化合物A-咖啡因共晶体形式1的动态蒸汽吸附(DVS)显示出在约95％ RH下低于0.20％的重量增加。
实施例39：结晶化合物A-柠檬酸共晶体形式1。
通过使用1:1化合物A:柠檬酸摩尔比在乙酸乙酯中从70℃至5℃的慢冷却实验来获得结晶化合物A-柠檬酸共晶体形式1。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-柠檬酸共晶体形式1的XRPD图谱显示于图82中。用Cu-Kα辐射收集结晶化合物A-柠檬酸共晶体形式1，并且指数化结果制表于下表14中。
表14：结晶化合物A-柠檬酸共晶体形式1的XRPD数据的指数化结果：
热分析：结晶化合物A-柠檬酸共晶体形式1的DSC和TGA显示于图83中，所述图指示出约107.7℃的熔融起始。结晶化合物A-柠檬酸共晶体形式1的TGA显示出高达140.2℃下0.8mg的约6.3％重量损失。
实施例40：结晶化合物A-柠檬酸共晶体形式2。
通过使用1:2化合物A:柠檬酸摩尔比在乙腈中从70℃至冷藏机温度的慢冷却实验来获得结晶化合物A-柠檬酸共晶体形式2。最初使样品出油(oiled out)并且在5℃下搅拌3天，产生灰白色沉淀物。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-柠檬酸共晶体形式2的XRPD图谱显示于图84中。用Cu-Kα辐射收集结晶化合物A-柠檬酸共晶体形式2，并且指数化结果制表于下表15中。
表15：结晶化合物A-柠檬酸共晶体形式2的XRPD数据的指数化结果：
热分析：结晶化合物A-柠檬酸共晶体形式2的DSC和TGA图谱显示于图85中。DSC指示出约93.8℃的吸热起始。结晶化合物A-柠檬酸共晶体形式2的TGA显示出高达135.3℃下0.6mg的约5.3％重量损失。
实施例41：结晶化合物A-糖精-共晶体形式1。
通过使用1:1化合物A:糖精摩尔比在乙腈中从70℃至5℃的慢冷却实验来制备结晶化合物A-糖精共晶体形式1。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-糖精共晶体形式1的XRPD图谱显示于图86中。用Cu-Kα辐射收集结晶化合物A-糖精共晶体形式1，并且指数化结果制表于下表16中。
表16：结晶化合物A-糖精共晶体形式1的XRPD数据的指数化结果：
热分析：结晶化合物A-糖精共晶体形式1的DSC和TGA显示于图87中。DSC指示出约177.0℃的熔融起始。结晶化合物A-糖精共晶体形式1的TGA显示出高达100.2℃下0.3mg的约2.2％重量损失。
吸湿性数据：结晶化合物A-糖精共晶体形式1的吸湿曲线显示于图88中。结晶化合物A-糖精共晶体形式1的动态蒸汽吸附(DVS)显示出在95％ RH下约0.3％的重量增加。
实施例42：结晶化合物A-L-酒石酸共晶体形式1。
通过使用1:1化合物A:L-酒石酸摩尔比在乙腈中从70℃至5℃的慢冷却实验来制备结晶化合物A-L-酒石酸共晶体形式1。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-L-酒石酸共晶体形式1的XRPD图谱显示于图89中。用Cu-Kα辐射收集结晶化合物A-L-酒石酸共晶体形式1，并且指数化结果制表于下表17中。
表17：结晶化合物A-L-酒石酸共晶体形式1的XRPD数据的指数化结果：
热分析：结晶化合物A-L-酒石酸共晶体形式1的DSC和TGA显示于图90中。DSC指示出约157.0℃的起始。结晶化合物A-酒石酸共晶体形式1的TGA显示出高达140.2℃下0.2mg的约2.5％重量损失。
吸湿性数据：结晶化合物A-L-酒石酸共晶体形式1的吸湿曲线显示于图91中。结晶化合物A-L-酒石酸共晶体形式1的动态蒸汽吸附显示出在95％ RH下约4.75％的重量增加。
实施例43：结晶化合物A-尿素共晶体形式1。
通过使用2:1化合物A:尿素摩尔比在乙腈中从70℃至在-15℃至-25℃之间的冷冻器温度的慢冷却实验来制备结晶化合物A-尿素共晶体形式1。
X射线粉末衍射：结晶化合物A-尿素共晶体形式1的XRPD图谱显示于图92中。用Cu-Kα辐射收集结晶化合物A-尿素共晶体形式1，并且指数化结果制表于下表18中。
表18：结晶化合物A-尿素共晶体形式1的XRPD数据的指数化结果：
热分析：结晶化合物A-尿素共晶体形式1的DSC和TGA显示于图93中。DSC指示出约106.4℃的第一吸热起始和约156.8℃的第二吸热起始。结晶化合物A-尿素共晶体形式1的TGA显示出高达155.2℃下0.5mg的约4.5％重量损失。
吸湿性数据：结晶化合物A-尿素共晶体形式1的吸湿曲线显示于图94中。结晶化合物A-尿素共晶体形式1的动态蒸汽吸附(DVS)显示出在95％ RH下小于40％的重量增加。
溶解度、粉末溶解度(PD)和固有溶解速率(IDR)测试
实施例44：相比于非盐化合物A的各种形式，化合物A-HCl形式1的PD和IDR测试
在禁食状态模拟胃液(FaSSGF)、禁食状态模拟肠液(FaSSIF)、进食状态模拟肠液(FaSSIF)和水中测量化合物A和化合物A-HCl形式1的各种形式的溶解度。粉末溶解度测量测试结果显示，结晶化合物A-HCl形式1表现出比化合物A-可变水合物形式2或化合物A-无水形式3更快的溶解度，但表现出比无定形化合物A更慢的溶解度。溶解度和IDR数据分别列出于表19和20中。数据显示，结晶化合物A-HCl形式1相比于在此测试的任一种形式具有溶解度和IDR优势。
表19：相比于各种化合物A形式，化合物A-HCl形式1的溶解度测试结果。
Cmp＝化合物。^来自粉末溶解度测量的溶解度。*来自2小时时间点的溶解度，来自实验结束时的pH
表20：相比于化合物A可变水合物形式2(参见实施例13)和无定形化合物A形式，化合物A-HCl形式1的IDR测试结果。
形式 IDR(ug/min*cm2)
Cmp A-HCl形式1 2.14
Cmp A-可变水合物形式2 0.42
无定形Cmp A 36.2
Cmp＝化合物。
实施例45：生物学数据
化合物A-HCl形式1、化合物A-无水形式3和无定形化合物A的狗交叉PK研究。
最初分配了总共3只雄性狗进行研究。所有动物在给药前至少八小时和在血液样品收集之前四小时内禁食(如果适用，在以4小时收集间隔收集最后一次血液样品后，在30分钟内恢复食物)。
每只动物接受含有化合物A的适当测试品溶液的口服管饲剂量(PO)，如以下研究设计表中概述的。在整个给药过程中连续搅拌口服管饲给药溶液。在给药后(在移除管饲管前)用大约10mL自来水冲洗管饲管。在每个阶段的剂量之间有最少10天清除期。
表21：狗交叉PK研究方案汇总
狗PK交叉研究结果列出于表22中。如图95所示的数据显示，化合物A-HCl形式1具有比无定形化合物A形式更低的暴露量。然而，化合物A-HCl形式1相比于化合物A-无水形式3表现出暴露量的约2倍增加，比化合物A-无水形式3显示出更高的溶解度。
表22：狗交叉PK研究结果：
形式 D50/D90(μm) Cmax(μM) AUCt(μM*Hr) Tmax(hr)
Cmp A1-HCl形式1 19.6/36 4.7±1.4 181±79 6.0±0
Cmp A-无水形式3 5.0/13.7 2.3±0.2 69±6 4.7±1.2
无定形Cmp A 9.9/20 6.9±1.3 237±68 6.7±2.3
Cmp＝化合物。
实施例46：相比于化合物A-MsA和A1-TsA，化合物A-HCl形式1的PD和IDR测试
在进食状态模拟肠液(FaSSIF)中在pH 6.5下测量化合物A-HCl形式1、化合物A-MsA形式1和化合物A-TsA形式4的溶解度。
所有三种盐与化合物A相比在FaSSIF中显示出更大的动力学溶解度和更快的溶解度。甲苯磺酸盐(A-TsA或A-TSA)盐形式4的溶解速率优于甲磺酸盐(A-MsA或A-MSA)盐形式1(其优于HCl盐形式1)。所有三种盐可以转化为游离碱，但在FaSSIF中维持过饱和一定时间，这指示在以药物剂型使用时的潜在良好吸收。溶解度测试结果数据列出于表23中。
表23：化合物A-HCl形式1、化合物A-MsA(MSA)形式1和化合物A-TsA(TSA)形式4的溶解度测试结果。
Cmp＝化合物。
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本文中所公开的方法及其单独步骤的实践可以人工和/或在电子设备辅助或由其提供的自动化下进行。虽然已参考特定实施方案描述了诸多方法，但本领域技术人员应容易了解到，可以使用执行与所述方法相关的动作的其他方式。例如，除非另有描述，否则可以在不脱离所述方法的范围或精神的情况下改变各步骤的顺序。另外，一些单独步骤可以组合、省略或进一步再分成其他步骤。
除非另有指示，否则本文的公开内容的上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)术语“一个(种)(a/an)”、“所述(the)”及类似参考物的使用应解释为涵盖单数和复数两者。除非本文另有指示，否则本文有关值的范围的叙述仅旨在用作个别地提及在所述范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独值并入说明书中，就如同在本文个别地叙述所述值一般。除非另有指示，否则本文所提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用旨在更好地说明本文的公开内容且并非对本文的公开内容的范围的限制。说明书中的语言不应当被解释为指示任何未要求保护的要素为实践本文的公开内容所必需的。
本文中所引用的所有专利、出版物和参考文献均以引用的方式整体并入本文中。在本公开与所并入的专利、出版物和参考文献之间出现冲突的情况下，应以本公开为主。

Claims (20)

1.一种化合物A的盐、水合物、溶剂合物或共晶体，所述化合物A具有以下化学结构：
或
化合物A，包括其结晶无水形式、盐、溶剂合物或共晶体的固体形式。
2.如权利要求1所述的盐、水合物、溶剂合物或共晶体，其选自盐酸盐(化合物A-HCl)、甲磺酸盐(化合物A-MsA)、甲苯磺酸盐(化合物A-TsA)、硫酸盐(化合物A-硫酸盐)、可变水合物(化合物A-可变水合物)、四氢呋喃溶剂合物(化合物A-THF)、乙醇溶剂合物(化合物A-乙醇)、1-丙醇溶剂合物(化合物A-1-丙醇)、异丙醇溶剂合物(化合物A-IPA)、甲醇溶剂合物(化合物A-甲醇)、乙酸异丙酯溶剂合物(化合物A-IPAc)、丙酮溶剂合物(化合物A-丙酮)、环戊基甲基醚溶剂合物(化合物A-CPME)、二噁烷溶剂合物(化合物A-二噁烷)、乙酸乙酯溶剂合物(化合物A-EtOAc)、乙腈溶剂合物(化合物A-MeCN)、甲基叔丁基醚溶剂合物(化合物A-MTBE)、甲苯溶剂合物(化合物A-甲苯)、十二烷基硫酸盐(化合物A-十二烷基硫酸盐)、二甲基甲酰胺(DMF)溶剂合物水合物(化合物A-DMF-水合物)、二甲基乙酰胺(DMAC)溶剂合物(化合物A-DMAC)、单苯磺酸盐水合物(化合物A-苯磺酸盐-水合物)、咖啡因共晶体(化合物A-咖啡因)、柠檬酸共晶体(化合物A-柠檬酸)、糖精共晶体(化合物A-糖精)、L-酒石酸共晶体(化合物A-L-酒石酸)或尿素共晶体(化合物A-尿素)；或其固体形式。
3.如权利要求2所述的化合物A-HCl的固体形式。
4.如权利要求3所述的化合物A-HCl的固体形式，所述固体形式为结晶形式1，其特征在于，在-91和-103±0.5ppm处的固态19FNMR峰。
5.如权利要求4所述的化合物A-HCl的结晶形式1，其特征进一步在于，使用Cu Kα辐射在7.5、16.9和20.2±0.2°2θ处的XRPD图谱峰。
6.如权利要求5所述的化合物A-HCl的结晶形式1，其特征进一步在于，使用Cu Kα辐射在12.8、18.2、22.7、23.6、24.8和26.1±0.2°2θ处的XRPD图谱峰。
7.如权利要求6所述的化合物A-HCl的结晶形式1，其特征进一步在于，使用Cu Kα辐射在10.9、14.5、15.7、15.9、19.8、20.6、21.6、23.2、26.1和26.8±0.2°2θ处的XRPD图谱峰。
8.如权利要求4至7中任一项所述的化合物A-HCl的结晶形式1，其具有基本上如图1所示的XRPD图谱。
9.如权利要求4至8中任一项所述的化合物A-HCl的结晶形式1，其具有如通过差示扫描量热法测量的在268.5℃至274.5℃处的吸热转变。
10.如权利要求9所述的化合物A-HCl的结晶形式1，其中所述吸热转变为在271.5℃±3℃处。
11.如权利要求10所述的化合物A-HCl的结晶形式1，其具有基本上如图2所示的热重分析(TGA)。
12.如权利要求4至11中任一项所述的化合物A-HCl的结晶形式1，其具有基本上如图5所示的单晶结构。
13.根据权利要求2所述的化合物A的盐酸盐，其具有以下结构：
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求2至12中任一项所述的化合物A-HCl的固体形式或根据权利要求13所述的化合物A的HCl盐和药学上可接受的赋形剂。
15.一种治疗罹患由KIF18A抑制介导的疾病的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学有效量的如权利要求14所述的药物组合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述由KIF18A抑制介导的疾病为癌症，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、肺癌或子宫内膜癌。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述受试者对至少一线的全身性化学疗法已复发或为难治性。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述癌症包含对于失活的TP53基因呈阳性和/或对于以下中的至少一项呈阳性的细胞：失活的Rb基因，(ii)扩增的CCNE1基因或过表达的CCNE1基因产物，(iii)失活的BRCA基因或(iv)其组合。
19.一种用于制备如权利要求2所述的化合物A-HCl盐或其固体形式的方法，所述方法包括：将盐酸、化合物A和合适的溶剂合并以形成所述化合物A-HCl或其固体形式。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述合适的溶剂选自乙腈/水、乙腈/1,4-二噁烷、四氢呋喃/水、N-甲基-2-吡咯烷酮/乙醇或丙酮/水。
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