JP2016500107A - グルタマーゼ阻害剤およびその使用方法 - Google Patents
グルタマーゼ阻害剤およびその使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は2012年11月21日に出願された米国特許出願第61/729,321号明細書からの優先権を主張するものであり、その内容全体を参照により本明細書に組み込むものとする。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する[式中、
Xは、結合、−S−、−S(O)−、−SO2、−CH=CH−、−NH−、または−C(O)−であり;
W、Y、およびZはそれぞれ独立して、−S−、−CH=、−CH=CH−、−CH=CR1−、−CR1=CR1−、−O−、−N=、または−NH−であるが、ただし、(1)各環について、W、Y、およびZの少なくとも1つは−CH=ではなく、かつ(2)Wの1つが−S−であり、同じ環のYがNである場合には、同じ環のZは−CH=ではなく;
R1およびR2はそれぞれ独立して、C1−6アルキレン−R4、−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−R4、−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−O−R4、−N(R3)−C(O)−N(R3)−R4、−O−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−C1−6アルキレン−C(O)−R4、−N(R3)−C(O)−C1−6アルキレン−N(R3)−C(O)−R4、または−N(R3a)−C(O)−CH2−N(R3)−C(O)−R4であり;
各R3は独立して、水素、C1−6アルキル、またはアリールであり;
各R4は独立して、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、これらのそれぞれは、0〜3個存在するR5で置換されているか、または2つの隣接するR5部分が、それらが結合する原子と共に互いに結合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールを形成しており;
各R5は独立して、オキソ(=O)、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、ハロ、−OH、−SH、−OCF3、−SO2−C1−6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1−6アルキル、N(R6)2、−O−C(O)C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、(C3−7シクロアルキル)アルキル、アリール、アリールオキシ、−C(O)−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、各アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、0〜3個存在するR7でさらに置換されており;
各R6は独立して、水素、フルオロ、OH、またはC1−6アルキルであり;
各R7は独立して、水素、C1−6アルキル、−OH、−SH、シアノ、ハロ、−CF3、−OCF3、−SO2−C1−6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1−6アルキル、N(R6)2、またはC1−6アルコキシであり;
mは、1、2、または3であり;
nは、1、2、または3であるが;ただし、Xが結合である場合、mとnの合計は3〜6であり、Xが−S−、−S(O)−、−SO2−、−CH=CH−、または−C(O)−である場合、mとnの合計は2〜4であり;
oは、1、2、または3であり;かつ
pは、1、2、または3であるが;
ただし、(1)Xが−S−であり、mとnが両方とも2であり、各R6がHである場合、(i)R1とR2の両方が共に−NHC(O)−R4(式中、R4は、C1−6アルキル、単環式環、単環式アラルキル、単環式ヘテロシクリルアルキル、単環式ヘテロアラルキルであり、R4の各メンバーは0〜3個存在するR5で置換されている)になることはなく;かつ(ii)R1とR2の両方が共に、−NHC(O)O−メチル、−NHC(O)O−エチル、−NHC(O)−6−ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオニル、−N(エチル)C(O)−ベンジル、または−NHC(O)NH−フェニル(式中、−NHC(O)NH−フェニル部分の前記フェニルは、メチル、ニトロ、およびハロから選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい)になることはなく;
(2)Xが−S−であり、mとnが両方とも1であり、各R6がHである場合、(i)R1とR2の両方が共に、−NHフェニル−または−NH−4−メトキシ−フェニルまたは−NHC(O)−ベンジルになることはなく;
(3)Xが結合であり、mとnの合計が3であり、各R6がHである場合、R1とR2の両方が共に−NHC(O)−R4(式中、R4は単環式アリールまたは単環式アラルキルもしくはメチルであり、R4の各メンバーは、0〜3個存在するR5で置換されていてもよい)になることはなく;
(4)Xが結合であり、mとnが両方とも2であり、各R6がHである場合、R1とR2の両方が共に、−NHC(O)−フラニル、−NHC(O)フェニル、−NHC(O)−o−メトキシ−フェニル、−NHC(O)−C1−6アルキル、−NH−ベンジル、−NHC(O)−NH−フェニル、−NHC(O)−NH−ベンジル、または−NH−フェニル(式中、−NH−フェニル部分の前記フェニルは、0〜3個存在するR5で置換されている)になることはなく;
(5)Xが結合であり、mとnの合計が5であり、各R6がHである場合、R1とR2の両方が共に、−NHC(O)−C1−6アルキル、−NHC(O)−シクロヘキシル、または−NH−フェニル(式中、−NH−フェニル部分の前記フェニルは、メチルで置換されていてもよい)になることはなく;かつ
(6)Xが結合であり、mとnが両方とも3であり、各R6がHである場合、R1とR2の両方が共にNH−フェニルになることはなく;
(7)Xが結合であり、mとnが両方とも2であり、W、Y、またはZの1つが、−CH=CH−または−CH=CR1−である場合、R1とR2の両方が共に−NHC(O)C(R*)2−フェニル(式中、フェニルは、置換されていないかまたは0〜3個存在するR5で置換されており、R*は、H、−OH、−C1−2アルキル−OH、−C1−2アルキル−OCH3、または−CH3である)になることはなく;
(8)Xが結合であり、mとnが両方とも2であり、W、Y、またはZの1つが−CH=CH−または−CH=CR1−であり、R1とR2のうちの一方が、−NHC(O)CH2−R^(式中、R^は水素、−NH2、ヘテロアリール、または縮合環であり、ヘテロアリールは置換されていないかまたは0〜3個存在するR5で置換されている);−NHC(O)NH−ベンジル;または−NHCO2−ベンジルである場合、R1とR2のうちの他方は、−NHC(O)C(R*)2−フェニル(式中、フェニルは、置換されていないかまたは0〜3個存在するR5で置換されており、R*は、H、−OH、−C1−2アルキル−OH、−C1−2アルキル−OCH3、またはメチルである)ではなく;
(9)式(I)の化合物は、下記のいずれでもない:
]。
グルタミナーゼを阻害する化合物および組成物を本明細書に記載する。グルタミナーゼを阻害する化合物は、新生物障害(例えば、癌)などの障害を処置するために使用することができる。
[式中、
Xは、結合、−S−、−S(O)−、−SO2、−CH=CH−、−NH−、または−C(O)−であり;
W、Y、およびZはそれぞれ独立して、−S−、−CH=、−CH=CH−、−CH=CR1−、−CR1=CR1−、−O−、−N=、または−NH−であるが、ただし、(1)各環について、W、Y、およびZの少なくとも1つは−CH=ではなく、かつ(2)Wの1つが−S−であり、同じ環のYがNである場合には、同じ環のZは−CH=ではなく;
R1およびR2はそれぞれ独立して、C1−6アルキレン−R4、−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−R4、−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−O−R4、−N(R3)−C(O)−N(R3)−R4、−O−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−C1−6アルキレン−C(O)−R4、−N(R3)−C(O)−C1−6アルキレン−N(R3)−C(O)−R4、または−N(R3a)−C(O)−CH2−N(R3)−C(O)−R4であり;
各R3は独立して、水素、C1−6アルキル、またはアリールであり;
各R4は独立して、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、これらのそれぞれは、0〜3個存在するR5で置換されているか、または2つの隣接するR5部分が、それらが結合する原子と共に互いに結合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールを形成しており;
各R5は独立して、オキソ(=O)、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、ハロ、−OH、−SH、−OCF3、−SO2−C1−6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1−6アルキル、N(R6)2、−O−C(O)C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、(C3−7シクロアルキル)アルキル、アリール、アリールオキシ、−C(O)−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、各アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、0〜3個存在するR7でさらに置換されており;
各R6は独立して、水素、フルオロ、OH、またはC1−6アルキルであり;
各R7は独立して、水素、C1−6アルキル、−OH、−SH、シアノ、ハロ、−CF3、−OCF3、−SO2−C1−6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1−6アルキル、N(R6)2、またはC1−6アルコキシであり;
mは、1、2、または3であり;
nは、1、2、または3であるが;ただし、Xが結合である場合、mとnの合計は3〜6であり、Xが−S−、−S(O)−、−SO2−、−CH=CH−、または−C(O)−である場合、mとnの合計は2〜4であり;
oは、1、2、または3であり;かつ
pは、1、2、または3であるが;
ただし、(1)Xが−S−であり、mとnが両方とも2であり、各R6がHである場合、(i)R1とR2の両方が共に−NHC(O)−R4(式中、R4は、C1−6アルキル、単環式環、単環式アラルキル、単環式ヘテロシクリルアルキル、単環式ヘテロアラルキルであり、R4の各メンバーは0〜3個存在するR5で置換されている)になることはなく;かつ(ii)R1とR2の両方が共に、−NHC(O)O−メチル、−NHC(O)O−エチル、−NHC(O)−6−ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオニル、−N(エチル)C(O)−ベンジル、または−NHC(O)NH−フェニル(式中、−NHC(O)NH−フェニル部分の前記フェニルは、メチル、ニトロ、およびハロから選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい)になることはなく;
(2)Xが−S−であり、mとnが両方とも1であり、各R6がHである場合、(i)R1とR2の両方が共に、−NHフェニル−または−NH−4−メトキシ−フェニルまたは−NHC(O)−ベンジルになることはなく;
(3)Xが結合であり、mとnの合計が3であり、各R6がHである場合、R1とR2の両方が共に−NHC(O)−R4(式中、R4は単環式アリールまたは単環式アラルキルもしくはメチルであり、R4の各メンバーは、0〜3個存在するR5で置換されていてもよい)になることはなく;
(4)Xが結合であり、mとnが両方とも2であり、各R6がHである場合、R1とR2の両方が共に、−NHC(O)−フラニル、−NHC(O)フェニル、−NHC(O)−o−メトキシ−フェニル、−NHC(O)−C1−6アルキル、−NH−ベンジル、−NHC(O)−NH−フェニル、−NHC(O)−NH−ベンジル、または−NH−フェニル(式中、−NH−フェニル部分の前記フェニルは、0〜3個存在するR5で置換されている)になることはなく;
(5)Xが結合であり、mとnの合計が5であり、各R6がHである場合、R1とR2の両方が共に、−NHC(O)−C1−6アルキル、−NHC(O)−シクロヘキシル、または−NH−フェニル(式中、−NH−フェニル部分の前記フェニルは、メチルで置換されていてもよい)になることはなく;かつ
(6)Xが結合であり、mとnが両方とも3であり、各R6がHである場合、R1とR2の両方が共にNH−フェニルになることはなく;
(7)Xが結合であり、mとnが両方とも2であり、W、Y、またはZの1つが、−CH=CH−または−CH=CR1−である場合、R1とR2の両方が共に−NHC(O)C(R*)2−フェニル(式中、フェニルは、置換されていないかまたは0〜3個存在するR5で置換されており、R*は、H、−OH、−C1−2アルキル−OH、−C1−2アルキル−OCH3、または−CH3である)になることはなく;
(8)Xが結合であり、mとnが両方とも2であり、W、Y、またはZの1つが−CH=CH−または−CH=CR1−であり、R1とR2のうちの一方が、−NHC(O)CH2−R^(式中、R^は水素、−NH2、ヘテロアリール、または縮合環であり、ヘテロアリールは置換されていないかまたは0〜3個存在するR5で置換されている);−NHC(O)NH−ベンジル;または−NHCO2−ベンジルである場合、R1とR2のうちの他方は、−NHC(O)C(R*)2−フェニル(式中、フェニルは、置換されていないかまたは0〜3個存在するR5で置換されており、R*は、H、−OH、−C1−2アルキル−OH、−C1−2アルキル−OCH3、またはメチルである)ではなく;
(9)式(I)の化合物は、下記のいずれでもない:
]。
[式中、
Xは、結合、−S−、−S(O)−、−SO2、−CH=CH−、−NH−、または−C(O)−であり;
W、Y、およびZはそれぞれ独立して、−S−、−CH=、−CH=CH−、−CH=CR1−、−CR1=CR1−、−O−、−N=、または−NH−であるが、ただし、(1)各環について、W、Y、およびZの少なくとも1つは−CH=ではなく、かつ(2)Wの1つが−S−であり、同じ環のYがNである場合には、同じ環のZは−CH=ではなく;
R1およびR2はそれぞれ独立して、−N(R3)−R4、−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−O−R4、または−N(R3)−C(O)−N(R3)−R4であり;
各R3は独立して、水素、C1−6アルキル、またはアリールであり;
各R4は独立して、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、これらのそれぞれは、0〜3個存在するR5で置換されているか、または2つの隣接するR5部分が、それらが結合する原子と共に互いに結合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールを形成しており;
各R5は独立して、オキソ(=O)、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、ハロ、−OH、−SH、−OCF3、−SO2−C1−6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1−6アルキル、N(R6)2、−O−C(O)C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、(C3−7シクロアルキル)アルキル、アリール、アリールオキシ、−C(O)−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、各アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、0〜3個存在するR7でさらに置換されており;
各R6は独立して、水素、フルオロ、OH、またはC1−6アルキルであり;
各R7は独立して、水素、C1−6アルキル、−OH、−SH、シアノ、ハロ、−CF3、−OCF3、−SO2−C1−6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1−6アルキル、N(R6)2、またはC1−6アルコキシであり;
mは、1、2、または3であり;
nは、1、2、または3であるが;ただし、Xが結合である場合、mとnの合計は3〜6であり、Xが−S−、−S(O)−、−SO2−、−CH=CH−、または−C(O)−である場合、mとnの合計は2〜4であり;
oは、1、2、または3であり;かつ
pは、1、2、または3であるが;
ただし、(1)Xが−S−であり、mとnが両方とも2であり、各R6がHである場合、(ii)R1とR2の両方が共に、−NHC(O)O−メチル、−NHC(O)O−エチル、または−NHC(O)NH−フェニル(式中、−NHC(O)NH−フェニル部分の前記フェニルは、メチル、ニトロ、およびハロから選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい)になることはなく;
(2)Xが−S−または−S(O)2−であり、mとnが両方とも1であり、各R6がHである場合、R1とR2の両方が共に、−NH−フェニルまたは−NH4−メトキシ−フェニルになることはなく;
(3)Xが結合であり、mとnが両方とも2であり、各R6がHである場合、R1とR2の両方が共に、−NH−ベンジル、−NHC(O)−NH−フェニル、−NHC(O)NH−ベンジル、または−NH−フェニル(式中、−NH−フェニル部分の前記フェニルは、0〜3個存在するR5で置換されている)になることはなく;
(4)Xが結合であり、mとnの合計が5であり、各R6はHである場合、R1とR2の両方が共に−NH−フェニル(式中、−NH−フェニル部分の前記フェニルはメチルで置換されていてもよい)になることはなく;
(5)Xが結合であり、mとnが両方とも3であり、各R6がHである場合、R1とR2の両方が共にNH−フェニルになることはない]。
[式中、
Xは、結合、−S−、−S(O)−、−SO2、−CH=CH−、またはC(O)−であり;
W、Y、およびZはそれぞれ独立して、−S−、−CH=、−O−、−N=、または−NH−であるが、ただし、(1)W、Y、およびZの少なくとも1つは−CH=ではなく、かつ(2)Wの1つが−S−であり、同じ環のYがNである場合には、同じ環のZは−CH=ではなく;
R1およびR2はそれぞれ独立して、C1−6アルキレン−R4、−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−R4、−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−O−R4、−N(R3)−C(O)−N(R3)−R4、−O−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−C1−6アルキレン−C(O)−R4、−N(R3)−C(O)−C1−6アルキレン−N(R3)−C(O)−R4、または−N(R3a)−C(O)−CH2−N(R3)−C(O)−R4であり;
各R3は独立して、水素、C1−6アルキル、またはアリールであり;
各R4は独立して、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、これらのそれぞれは、0〜3個存在するR5で置換されているか、または2つの隣接するR5部分が、それらが結合する原子と共に互いに結合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールを形成しており;
各R5は独立して、オキソ(=O)、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、ハロ、−OH、−SH、−OCF3、−SO2−C1−6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1−6アルキル、N(R6)2、−O−C(O)C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、(C3−7シクロアルキル)アルキル、アリール、アリールオキシ、−C(O)−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、各アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、0〜3個存在するR7でさらに置換されており;
各R6は独立して、水素、フルオロ、OH、またはC1−6アルキルであり;
各R7は独立して、水素、C1−6アルキル、−OH、−SH、シアノ、ハロ、−CF3、−OCF3、−SO2−C1−6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1−6アルキル、N(R6)2、またはC1−6アルコキシであり;
mは、1、2、または3であり;
nは、1、2、または3であるが;ただし、Xが結合である場合、mとnの合計は3〜6であり、Xが−S−、−S(O)−、−SO2−、−CH=CH−、または−C(O)−である場合、mとnの合計は2〜4であり;
oは、1、2、または3であり;かつ
pは、1、2、または3であるが;
ただし、(1)Xが−S−であり、mとnが両方とも2であり、各R6がHである場合、(i)R1とR2の両方が共に−NHC(O)−R4(式中、R4は、C1−6アルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式アラルキル、単環式ヘテロアラルキルであり、R4の各メンバーは0〜3個存在するR5で置換されている)になることはなく;かつ(ii)R1とR2の両方が共に、−NHC(O)O−メチル、−NHC(O)O−エチル、−NHC(O)−6−ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオニル、または−NHC(O)−フェニル(式中、−NHC(O)NH−フェニル部分の前記フェニルは、メチル、ニトロ、およびハロから選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい)になることはなく;
(2)Xが−Sであり、mとnが両方とも1であり、各R6がHである場合、(i)R1とR2の両方が共に、−NH−フェニルまたは−NH−4−メトキシ−フェニルになることはなく;
(3)Xが結合であり、mとnの合計が3であり、各R6がHである場合、R1とR2の両方が共にNHC(O)フェニルになることはなく;
(4)Xが結合であり、mとnが両方とも2であり、各R6がHである場合、R1とR2の両方が共に、−NHC(O)−フラニル、−NHC(O)−フェニル、−NHC(O)−o−メトキシ−フェニル、−NHC(O)−C1−6アルキル、−NH−ベンジル、または−NH−フェニル(式中、−NH−フェニル部分の前記フェニルは、0〜3個存在するR5で置換されている)になることはなく;
(5)Xが結合であり、mとnの合計が5であり、各R6がHである場合、R1とR2の両方が共に、−NHC(O)−C1−6アルキル、−NHC(O)−シクロヘキシル、または−NH−フェニル(式中、−NH−フェニル部分の前記フェニルは、メチルで置換されていてもよい)になることはなく;かつ
(6)Xが結合であり、mとnが両方とも3であり、各R6がHである場合、R1とR2の両方が共にNH−フェニルになることはない]。一実施形態では、式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する:
[式中、
Xは、−S(O)−、−SO2−、−CH=CH−、または−C(O)−であり;
W、Y、およびZはそれぞれ独立して、−S−、−CH=、−CH=CH−、−CH=CR1−、−CR1=CR1−、−O−、−N=、または−NH−であるが、ただし、(1)各環について、W、Y、およびZの少なくとも1つは−CH=ではなく、かつ(2)Wの1つが−S−であり、同じ環のYがNである場合には、同じ環のZは−CH=ではなく;
R1およびR2はそれぞれ独立して、C1−6アルキレン−R4、−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−R4、−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−O−R4、−N(R3)−C(O)−N(R3)−R4、−O−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−C1−6アルキレン−C(O)−R4、−N(R3)−C(O)−C1−6アルキレン−N(R3)−C(O)−R4、または−N(R3a)−C(O)−CH2−N(R3)−C(O)−R4であり;
各R3は独立して、水素、C1−6アルキル、またはアリールであり;
各R4は独立して、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、これらのそれぞれは、0〜3個存在するR5で置換されているか、または2つの隣接するR5部分が、それらが結合する原子と共に互いに結合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールを形成しており;
各R5は独立して、オキソ(=O)、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、ハロ、−OH、−SH、−OCF3、−SO2−C1−6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1−6アルキル、N(R6)2、−O−C(O)C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、(C3−7シクロアルキル)アルキル、アリール、アリールオキシ、−C(O)−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、各アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、0〜3個存在するR7でさらに置換されており;
各R6は独立して、水素、フルオロ、OH、またはC1−6アルキルであり;
各R7は独立して、水素、C1−6アルキル、−OH、−SH、シアノ、ハロ、−CF3、−OCF3、−SO2−C1−6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1−6アルキル、N(R6)2、またはC1−6アルコキシであり;
mは、1、2、または3であり;
nは、1、2、または3であるが;ただし、mとnの合計は2〜4であり;
oは、1、2、または3であり;かつ
pは、1、2、または3であるが;
ただし、式(I)の化合物は、下記のいずれでもない:
]。
[式中、
Xは、−S−、−S(O)−、−SO2、−CH=CH−、−NH−、または−C(O)−であり;
W、Y、およびZはそれぞれ独立して、−S−、−CH=、−CH=CH−、−CH=CR1−、−CR1=CR1−、−O−、−N=、または−NH−であるが、ただし、(1)各環について、W、Y、およびZの少なくとも1つは−CH=ではなく、かつ(2)Wの1つが−S−であり、同じ環のYがNである場合、同じ環のZは−CH=ではなく、かつ(3)W、Y、およびZの少なくとも1つは、−CH=CH−、−CH=CR1−、CR1=CR1であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して、C1−6アルキレン−R4、−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−R4、−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−O−R4、−N(R3)−C(O)−N(R3)−R4、−O−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−C1−6アルキレン−C(O)−R4、−N(R3)−C(O)−C1−6アルキレン−N(R3)−C(O)−R4、または−N(R3a)−C(O)−CH2−N(R3)−C(O)−R4であり;
各R3は独立して、水素、C1−6アルキル、またはアリールであり;
各R4は独立して、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、これらのそれぞれは、0〜3個存在するR5で置換されているか、または2つの隣接するR5部分が、それらが結合する原子と共に互いに結合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールを形成しており;
各R5は独立して、オキソ(=O)、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、ハロ、−OH、−SH、−OCF3、−SO2−C1−6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1−6アルキル、N(R6)2、−O−C(O)C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、(C3−7シクロアルキル)アルキル、アリール、アリールオキシ、−C(O)−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、各アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、0〜3個存在するR7でさらに置換されており;
各R6は独立して、水素、フルオロ、OH、またはC1−6アルキルであり;
各R7は独立して、水素、C1−6アルキル、−OH、−SH、シアノ、ハロ、−CF3、−OCF3、−SO2−C1−6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1−6アルキル、N(R6)2、またはC1−6アルコキシであり;
mは、1、2、または3であり;
nは、1、2、または3であるが;ただし、mとnの合計は2〜4であり;
oは、1、2、または3であり;かつ
pは、1、2、または3である]。
[式中、
Xは、−S(O)−、−SO2−、−CH=CH−、または−C(O)−であり;
W、Y、およびZはそれぞれ独立して、−S−、−CH=、−O−、−N=、または−NHであるが、ただし、(1)各環について、W、Y、およびZの少なくとも1つは−CH=ではなく、かつ(2)Wの1つが−S−であり、同じ環のYがNである場合には、同じ環のZは−CH=ではなく;
R1およびR2はそれぞれ独立して、C1−6アルキレン−R4、−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−R4、−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−O−R4、−N(R3)−C(O)−N(R3)−R4、−O−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−C1−6アルキレン−C(O)−R4、−N(R3)−C(O)−C1−6アルキレン−N(R3)−C(O)−R4、または−N(R3a)−C(O)−CH2−N(R3)−C(O)−R4であり;
各R3は独立して、水素、C1−6アルキル、またはアリールであり;
各R4は独立して、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、これらのそれぞれは、0〜3個存在するR5で置換されているか、または2つの隣接するR5部分が、それらが結合する原子と共に互いに結合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールを形成しており;
各R5は独立して、オキソ(=O)、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、ハロ、−OH、−SH、−OCF3、−SO2−C1−6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1−6アルキル、N(R6)2、−O−C(O)C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、(C3−7シクロアルキル)アルキル、アリール、アリールオキシ、−C(O)−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、各アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、0〜3個存在するR7でさらに置換されており;
各R6は独立して、水素、フルオロ、OH、またはC1−6アルキルであり;
各R7は独立して、水素、C1−6アルキル、−OH、−SH、シアノ、ハロ、−CF3、−OCF3、−SO2−C1−6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1−6アルキル、N(R6)2、またはC1−6アルコキシであり;
mは、1、2、または3であり;
nは、1、2、または3であるが;ただし、mとnの合計は2〜4であり;
oは、1、2、または3であり;かつ
pは、1、2、または3であるが;
ただし、式(I)の化合物は、下記のいずれでもない:
]。
により表される。これらの実施形態のさらなる態様では、各R5はC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各R5は−OHである。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各R5はC1−6アルキル(例えばメチル)である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各R5は−N(Me)2である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各R5はハロ(例えば、クロロ)である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各R5は、アリール(例えば、フェニル)である1つのR6で置換されているC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)である。
がもたらされる。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各R5はハロ(例えば、フルオロ)である。これらの実施形態の他の態様では、各R4は、3個存在するR5で置換されているアラルキル(例えば、2−フェニルエチル)である。これらの実施形態のさらなる態様では、各R5はC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)である。
によって表される。
を有する。
によって表される。これらの実施形態の一部のさらなる態様では、各R4は、3個存在するR5で置換されているヘテロシクリルアルキル(例えば、2−テトラヒドロフラニル)であり、ここで、R5の2個の存在はオキソであり、残りはそれらが結合する原子と共に互いに結合して、アリール部分(例えば、フェニル)を形成する。これらの実施形態の一部のさらなる態様では、各R4は下記の構造:
によって表される。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、およびXは、式(I)に定義された通りである]の化合物によって表される。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、o、p、m、n、およびXは、式(I)に定義された通りである]の化合物によって表される。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、o、p、m、n、およびXは、式(I)に定義された通りである]の化合物によって表される。
[式中、R4、R6、m、n、およびXは、式(I)に定義された通りである]の化合物によって表される。これらの実施形態の一部の態様では、各R4は同じである。これらの実施形態の一部の態様では、各R4は異なっている。
[式中、R4、R6、m、n、およびXは、式(I)に定義された通りである]の化合物によって表される。これらの実施形態の一部の態様では、各R4は同じである。これらの実施形態の一部の態様では、各R4は異なっている。
[式中、R4、R6、m、n、およびXは、式(I)に定義された通りである]の化合物によって表される。これらの実施形態の一部の態様では、各R4は同じである。これらの実施形態の一部の態様では、各R4は異なっている。特定の実施形態では、式Iの代表的な化合物は、表1および実施例に記載する化合物を含む。本明細書に記載する化合物は、例えば実施例に記載するアッセイによって、グルタミナーゼを阻害するその能力について試験することができる。簡便のために、これらの化合物の阻害活性を、実施例Aまたは実施例Bのアッセイで得られた、表1のIC50で表わす。代表的な化合物を以下の表1に示す。示す場合、「A」は、IC50が100nM未満のグルタミナーゼ阻害剤を指す。「B」は、IC50が100nM〜500nMの間にあるグルタミナーゼ阻害剤を指す。「C」は、IC50が500nM〜1000nMの間にあるグルタミナーゼ阻害剤を指す。「D」は、IC50が1μM〜10μMの間にあるグルタミナーゼ阻害剤を指す。「E」は、データが入手可能でないことを指す。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の任意のラジカルを指す。
任意のアルキル置換基は、−OH、−O−(C1−C4アルキル)、ハロ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2の1個または複数でさらに置換されていてもよく;
各Rbは独立して、水素および−C1−C4アルキルから選択されるか;または
2個のRbが、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して、N、S、およびOから選択される1個の追加のヘテロ原子を場合によっては含む4〜8員ヘテロシクリルを形成し;かつ
各Rb’は独立して、−C3−C7カルボシリル(carbocylyl)、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、ここで、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環置換基上の1つまたは複数の置換可能部位は、−(C1−C4アルキル)、−(C1−C4フルオロアルキル)、−OH、−O−(C1−C4アルキル)、−O−(C1−C4フルオロアルキル)、ハロ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2の1個または複数でさらに置換されていてもよい]から独立して選択される置換基で1個または複数の置換可能な原子において置換されていてもよい。
グルタミナーゼ活性は、反応の生成物であるグルタメートまたはアンモニアのいずれかの産生を検出することによりモニターすることができる。一部の実施形態では、アンモニアがいくつかの生物反応のいずれにおいてもその生成物でもあるため、グルタメート産生が測定される。
一実施形態では、本明細書に記載する疾患、病態、または障害を処置または予防する(例えば、処置する)ための方法であって、本明細書に記載する化合物(例えば、式(I)または表1の化合物)、化合物の薬学的に許容される塩、または化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本明細書に記載する方法は、任意の癌、例えば国立がん研究所により記載されている癌について使用することができる。癌を評価して、それが本明細書に記載する方法を用いているか否かを判定することができる。代表的な癌としては、以下に限定されるものではないが、肺癌、例えば、非小細胞肺癌;乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌;または肝細胞癌、骨肉腫、脂肪腫、軟骨肉腫、または中皮腫を挙げることができる。一部の実施形態では、癌は、結腸癌、腎細胞癌、急性骨髄性白血病(AML)、メラノーマ、および多発性骨髄腫から選択される。
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、1つまたは複数のさらなる癌処置と一緒に投与される。代表的な癌処置としては、例えば、化学療法、抗体療法などの標的療法、免疫療法、およびホルモン療法が挙げられる。これらの処置法のそれぞれの例を以下に提供する。
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、1つまたは複数の化学療法と共に投与される。化学療法は、癌細胞を破壊することができる薬物による癌の処置である。「化学療法」は、通常、標的療法とは対照的に、一般に迅速に分裂する細胞に作用する細胞傷害性薬物を指す。化学療法薬は、種々の可能な方法で細胞分裂を妨害する。例えば、DNAの複製または新たに形成された染色体の分離を妨害する。化学療法のほとんどの形態は、迅速に分裂する細胞をすべて標的とし、癌細胞に特異的ではない。ただし、正常細胞が一般にDNA損傷を修復することができるのに対して、多くの癌細胞がそうすることができないことから、ある程度の特異性が生じ得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、1つまたは複数の標的療法と共に投与される。標的療法は、癌細胞の脱制御されたタンパク質に特異的な薬剤の使用で構成される。小分子標的療法薬は、一般に、癌細胞内の変異、過剰発現、またはその他の様式で危害を及ぼすタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例としては、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにアルボシジブおよびセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤がある。モノクローナル抗体療法は、治療剤が癌細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である、別の戦略である。例としては、乳癌で典型的に使用される抗HER2/neu抗体トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、および種々のB細胞悪性腫瘍で典型的に使用される抗CD20抗体リツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の代表的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。代表的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンディフチトクスが挙げられる。一部の実施形態では、標的療法は、本明細書に記載する化合物と併用して使用することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、1つまたは複数の免疫療法と共に投与される。癌免疫療法は、腫瘍と戦うために患者自身の免疫系を誘導することを目指した、多様な組合せの治療戦略を指す。腫瘍に対する免疫応答を生じさせるための現代の方法には、表在性膀胱癌に対する膀胱内BCG免疫療法、ならびに腎細胞癌およびメラノーマ患者に免疫応答を誘導するためのインターフェロンおよびその他のサイトカインの使用が含まれる。
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、1つまたは複数のホルモン療法と共に投与される。いくつかの癌の増殖は、特定のホルモンを提供または遮断することによって阻害することができる。ホルモン感受性腫瘍の一般例には、特定種類の乳癌および前立腺癌が含まれる。エストロゲンまたはテストステロンの除去または遮断は、多くの場合、重要な追加処置である。特定の癌では、プロゲストゲンなどのホルモンアゴニストの投与が、治療上有益となり得る。一部の実施形態では、ホルモン療法剤は、本明細書に記載する化合物と併用して使用することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、1つまたは複数の栄養制限食と併せて投与される。癌細胞がグルコースに依存して細胞エネルギーを生成させるため、炭水化物およびタンパク質の制限によってグルコース血中濃度を低下させると、いくつかの癌の増殖が阻害され得る。特定の癌では、カロリー制限、絶食、およびケトン食療法などの栄養制限食は、治療上有益となり得る。一部の実施形態では、そのような栄養制限食は、本明細書に記載する化合物と併用して使用することができる。
本明細書に記載する化合物または組成物は、例えば、虚血もしくは低酸素現象、外傷もしくは慢性神経変性障害に晒された神経組織など、神経細胞組織の損傷の結果として生じる神経細胞死を処置または予防するために使用することができる。「神経細胞障害」は、例えば、脳卒中または虚血現象などの神経現象から生じる脳虚血または低酸素症など、グルタメート興奮毒性と関連した神経疾患または障害である。化合物による処置は、例えば神経細胞死を予防するために、神経保護効果を提供するのに有効な量でなされ得る。
本明細書に描写する組成物は、本明細書に記載するものを含む疾患または疾患の症状の調節を達成するのに有効な量で、本明細書に描写する化合物(例えば、本明細書に記載する化合物)に加えて、存在する場合には追加の治療剤も含む。
本明細書に記載する化合物は、グルタミナーゼを阻害することができる。したがって、最初に被験体がグルタミナーゼの阻害を必要としているか否かを判定するために患者および/または被験体を評価し、被験体がグルタミナーゼ阻害を必要とすると判定された場合には、本明細書に記載する化合物を被験体に投与することによって、本明細書に記載する化合物を用いる処置に適した患者および/または被験体を選択することができる。
「患者試料」、「被験体試料」、および「試料」という用語は、本明細書において互換的に使用する。患者試料は、組織、または体液、または生体産物であり得る。組織試料には、固定試料、パラフィン包埋試料、新鮮試料、または凍結試料が含まれ得る。例えば、組織試料には、生検、頬拭き取り検体が含まれ得る。代表的な組織には、肺、乳房、脳、神経組織、腎臓、卵巣、甲状腺、膵臓、結腸、前立腺、リンパ節、皮膚、毛包、および爪が含まれる。代表的な試料には、固形腫瘍に由来する試料が含まれる。代表的な体液には、血液、血漿、尿、リンパ液、涙、汗、唾液、精液、および脳脊髄液が含まれる。代表的な生体産物には、吐き出された息が含まれる。
本明細書に記載する遺伝子、例えば、E−カドヘリン、ビメンチン、およびピルビン酸カルボキシラーゼの発現レベルは、転写分子、遺伝子、タンパク質、mRNA、ゲノムDNA、またはcDNAの発現を検出するための多種多様な周知の方法のいずれかを用いて評価することができる。遺伝子発現は、遺伝子転写物、例えばmRNAの測定によって、翻訳されたタンパク質量の測定によって、または遺伝子産物の活性の測定によって(これらはいずれも、当業者に公知の標準技術を用いて測定することができる)、測定またはモニターすることができる。そのような方法の非限定例としては、核酸ハイブリダイゼーション法、核酸逆転写法、核酸増幅法、タンパク質検出のための免疫学的方法、タンパク質精製法、タンパク質機能または活性アッセイが挙げられる。
E−カドヘリン遺伝子は、ヒト染色体16に位置する。E−カドヘリンは、カドヘリンスーパーファミリーの中の古典的カドヘリンである。コードされたE−カドヘリンタンパク質は、5つの細胞外カドヘリン反復、細胞膜貫通領域、および高度保存の細胞質側末端からなるカルシウム依存性細胞間接着糖タンパク質である。この遺伝子の突然変異は、胃癌、乳癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、および卵巣癌を含む癌と関連している。E−カドヘリン機能の喪失は、増殖、浸潤、および/または転移の亢進により癌の増悪に寄与すると考えられる。このタンパク質の外部ドメインは、細菌の哺乳動物細胞への接着を媒介し、また細胞質ドメインは内部移行に必要である。同定されたE−カドヘリン転写物変異体は、コンセンサススプライス部位における突然変異で発生する。
ビメンチン遺伝子は、ヒト染色体10に位置し、タンパク質の中間径フィラメントファミリーのメンバーをコードする。中間径フィラメントは、微小管およびアクチン微小繊維と共に、細胞の形状および細胞質の統合性を維持する助けとなる細胞骨格を構築しており、また細胞骨格の相互作用を安定化している。ビメンチンはまた、免疫応答の媒介において、低密度リポタンパク質由来コレステロールのリソソームからエステル化部位への輸送の制御において、また付着、遊走、および細胞シグナル伝達に関与するいくつかの重要なタンパク質のオーガナイザーとして、機能する。
PC遺伝子は、ヒト染色体11に位置し、ピルベートのオキサロアセテートへのカルボキシル化を触媒するタンパク質ピルビン酸カルボキシラーゼをコードする。活性酵素は、ミトコンドリア基質にもっぱら存在する、四面体に配置されたホモ四量体である。ピルビン酸カルボキシラーゼは、糖新生、脂質生成、インスリン分泌、および神経伝達物質グルタメートの合成を含む複数の細胞プロセスに関与する。この遺伝子の突然変異は、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症と関連している。異なる5’UTRを有するが、同じタンパク質をコードする、代替的にスプライスされた転写物変異体が同定されている。
本明細書に記載する方法は、本明細書に記載する遺伝子、例えばE−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの発現について、本明細書に記載する遺伝子に対応する単離された核酸、例えばE−カドヘリンのmRNAレベル;ビメンチンのmRNAレベル;ピルビン酸カルボキシラーゼのmRNAレベルに基づいて、試料を評価することに関する。本明細書で使用する場合、「核酸」または「核酸分子」という用語は、DNA分子(例えば、cDNAまたはゲノムDNA)およびRNA分子(例えば、mRNA)、ならびにヌクレオチドアナログを用いて作製されたDNAまたはRNAのアナログを含むことを意図する。核酸分子は一本鎖であっても二本鎖であってもよい。
遺伝子転写物、例えばmRNAまたはそれから作製されたcDNAを検出および/または定量するための方法としては、以下に限定されるものではないが、サザンブロット分析、ノーザンブロット分析、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)分析、およびプローブアレイを挙げることができる。遺伝子転写物、例えばmRNAまたはそれから作製されたcDNAを検出および/または定量するための方法としては、これに限定されるものではないが、ハイブリダイゼーションに基づく方法、例えば、遺伝子転写物、例えばmRNAまたはそれから作製されたcDNAに特異的なプローブとのハイブリダイゼーションを挙げることができる。遺伝子転写物、例えばmRNAまたはそれから作製されたcDNAのレベルは、試料、すなわちmRNAもしくはそれから作製されたcDNA、または増幅された試料を、核酸マイクロアレイまたはチップアレイに適用することによってアッセイすることができる。
本明細書に記載する方法は、本明細書に記載する遺伝子、例えばE−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの発現について、本明細書に記載する遺伝子に対応する単離されたタンパク質、例えばE−カドヘリンのタンパク質レベル;ビメンチンのタンパク質レベル;ピルビン酸カルボキシラーゼのタンパク質レベルに基づいて試料を評価することに関する。これには、生物学的に有効な部分、変異体、アイソフォーム、またはそのスプライス変異体の評価も含まれ得る。目的のタンパク質に対応する天然ポリペプチドは、当業者に公知の標準タンパク質精製技術を用いて、適切な精製スキームにより試料から単離することができる。
タンパク質またはポリペプチドの発現レベルは、当業者に周知のいくつかの手段のいずれかにより検出し定量化することができる。本明細書に記載するタンパク質またはポリペプチド、例えばE−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼを検出および/または定量化する方法としては、以下に限定されるものではないが、電気泳動法、キャピラリー電気泳動法、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法、薄層クロマトグラフィー(TLC)法、超拡散クロマトグラフィー法等の生化学的方法、または流体またはゲル沈降反応法、免疫拡散法(単一または二重)、免疫電気泳動法、ラジオイムノアッセイ法(RIA)、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、免疫蛍光測定法、ウエスタンブロッティング法、免疫組織化学法、in situハイブリダイゼーション法、蛍光標識細胞分取法(FACS)等の種々のイムノアッセイが挙げられる。当業者は、細胞が本明細書に記載するタンパク質またはポリペプチドを発現するか否かの判定に使用するために公知のタンパク質/抗体検出方法を容易に適合させることができる。
また、本明細書に記載する遺伝子、例えばE−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの遺伝子発現のレベルをアッセイする手段を含むキットを本明細書に記載する。例えば、キットは、本明細書に記載する遺伝子、例えばE−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの遺伝子発現産物と相互作用することができる薬剤を含むことができる。キットは、本明細書に記載する複数の遺伝子、例えばE−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの遺伝子発現産物と相互作用することができる複数の薬剤を含むことができる。薬剤としては、以下に限定されるものではないが、抗体、複数の抗体、オリゴヌクレオチド、または複数のオリゴヌクレオチドを挙げることができる。遺伝子発現産物としては、以下に限定されるものではないが、転写された分子、RNA分子、ポリペプチド、タンパク質、ゲノムDNA、またはcDNAを挙げることができる。
この実施例では、グルタミナーゼの酵素活性を、共役エンドポイントアッセイによって測定する。グルタミンおよびホスフェートをそれぞれ、KmおよびAC50に等しい濃度でGACに供給し、直線的反応が60分間継続するようにGAC濃度を調節する。産生されるグルタメートを、動力学的に過剰量のグルタミン酸デヒドロゲナーゼにより2−OGに変換する。この第2のステップでは、過剰量のNADが阻害的であるので、NADについては、Kmの2倍になるように構成する。しかしながら、動力学的に過剰量の第3の共役酵素であるジアホラーゼは、NADHからNADを再生して、アッセイの時間経過中、NAD濃度を一定に維持する。動力学的に過剰量で供給されるジアホラーゼは、GDHにより産生されるNADHを酸化してNADに戻し、同時にレザスリン(rezasurin)を高度に蛍光性のレゾルフィンに還元する。アッセイをSDSで停止させた後、レゾルフィンをEx544/Em590で測定する。シグナルの低下により、共役酵素系の何らかの成分の阻害が示される。第2のアッセイの共役酵素系に対するヒットを除くために、見込みのあるヒットを、GDH/ジアホラーゼ単独に対するカウンタースクリーニングに供する。
BSA Sigma#3294(プロテアーゼ不含)
ジアホラーゼ Worthington Enzyme LS004330。ddH20に10mg/mlで再懸濁し、−80℃に保存する。
EDTA Sigma E6758または均等物
グルタミン酸デヒドロゲナーゼ Sigma G7882
グルタミン Sigma G3126または均等物
HEPES(pH8.5) Sigma H3375または均等物、NaOHによりpH8.5にする。
NaCl Sigma S7653または均等物
NAD Sigma N7004;注:粉末は、乾燥器の外で保存すると、阻害物質に分解する。小ロットを購入し、原液を調製して、−80℃に保存する。
レサズリン Sigma 199303
ドデシル硫酸ナトリウム Sigma L4390または均等物
リン酸ナトリウム(pH8.5) Sigma一塩基(S8282)および二塩基(S7907)溶液または均等物から調製する;二塩基および一塩基溶液のそれぞれの1M原液から調製した最終濃度1Mの原液。
2倍緩衝液(300mMのNaCl、100mMのHEPES pH8.5、0.1%のBSA、0.5mMのEDTA、100mMのリン酸ナトリウム pH8.5)
5倍基質混合物(13mMのグルタミン、100μMのレサズリン、50μg/mlのジアホラーゼの1倍緩衝液最終濃度)
1.2倍酵素混合物(0.875μg/mlのGAC、1.56mMのNAD、6.25単位/mlのGDHの1倍緩衝液最終濃度)
停止混合物(ddH20中、6%のSDS)
1.100%のDMSO中に化合物1μlを加える。
2.酵素混合物40μlを加え、室温で60分間インキュベートする。
3.基質混合物10μlを加えて、反応を開始する。
4.6%のSDS25μlで反応を停止し、Ex544/Em590を読み取る。
この実施例では、グルタミン酸デヒドロゲナーゼおよびジアホラーゼを含むグルタミナーゼHTS法の共役酵素アッセイ系を化合物が阻害する能力を、共役エンドポイントアッセイにより試験する。グルタメートをGDHに対するKmで供給し、次いで還元的脱アミドを行い、2OGを産生させる。NADをKmの2倍でこの系に供給し、ジアホラーゼの活性によるそのNADHへの変換をモニターする。GDHに対して動力学的に大過剰量で供給されたジアホラーゼは、NADHを変換してNADに戻し、NADレベルを反応中一定に維持する一方、同時にレザスリンを高度に蛍光性のレゾルフィンに還元する。アッセイをSDSで停止させた後、レゾルフィンをEx544/Em590で測定する。シグナルの低下により、共役酵素系の何らかの成分の阻害が示される。
BSA Sigma#3294(プロテアーゼ不含)
ジアホラーゼ Worthington Enzyme LS004330。ddH20に10mg/mlで再懸濁し、−80℃に保存する。
EDTA Sigma E6758または均等物
グルタミン酸デヒドロゲナーゼ Sigma G7882
グルタミン酸 Sigma G1251または均等物
HEPES(pH8.5) Sigma H3375または均等物、NaOHによりpH8.5にする。
NaCl Sigma S7653または均等物
NAD Sigma N7004;注:粉末は、乾燥器の外で保存すると、阻害物質に分解する。小ロットを購入し、原液を調製して、−80℃に保存する。
レサズリン Sigma 199303
ドデシル硫酸ナトリウム Sigma L4390または均等物
2倍緩衝液(300mMのNaCl、100mMのHEPES pH8.5、0.1%のBSA、0.5mMのEDTA、100mMのホスフェート pH8.5)
2倍基質混合物(1倍緩衝液最終濃度、40μMのレサズリン、1.8mMのグルタメート、20μg/mlのジアホラーゼ)
10倍NAD混合物(1倍緩衝液最終濃度、12.5mMのNAD)
2.5倍酵素混合物(1倍緩衝液最終濃度、適切な直線性を得るように決定したGDH酵素;例えばここに記載するように、0.02単位/mlの最終濃度が得られる0.05単位/ml)
1.100%のDMSO中に化合物1μlを加える。
2.酵素混合物20μlを加え、室温で60分間インキュベートする。
3.NAD混合物5μlを加える。
4.基質混合物25μlを加えて、反応を開始する。
5.6%のSDS25μlで反応を停止し、Ex544/Em590を読み取る。
5,5’−(チオビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)(I−2):
3,3’−チオジプロパン酸(1当量)とチオセミカルバジド(2当量)の混合物を、POCl3(10倍)中に入れ、90℃で3時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。得られた混合物を濾過した後、KOHを用いてpH14にした。混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物I−2を得、これをそのまま次のステップに使用した。
ジアミンI−2(1当量)をDMF中に入れ、0℃に冷却した。次いで、PYBOP(3当量)を加えた後、DIPEA(3当量)を加え、10分間撹拌した。対応する酸(3当量)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。反応完了後、反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。ブフナー漏斗に通してこの混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。粗生成物を標準的な方法により精製して所望の生成物(I−3)を得た。
N,N’−(5,5’−(チオビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(2−シクロヘキシルアセトアミド)(5):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.90−1.30(m,12H),1.55−1.82(m,10H),2.36(t,4H),2.96(t,4H),3.25(t,4H),12.38(brs,2H);質量(M++23):559.30。
カルバメート調製物(I−5)のための基本手順:
ジアミンI−2(1当量)をDCM中に入れ、ピリジン(2当量)を加えた後、対応するクロロホルメート(3当量)を加え、室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。反応完了後、混合物に水を加え、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を標準的な方法により精製して純粋なカルバメート(I−5)を得た。
ジフェニル(5,5’−(チオビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ジカルバメート(1)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.95(t,4H),3.24(t,4H),7.22−7.32(m,6H),7.40−7.50(m,4H),12.62(s,2H);質量(M++23):551.15。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.22−1.55(m,12H),1.65−1.78(m,4H),1.82−1.90(m,4H),2.92(t,4H),3.22(t,4H),4.84−4.90(m,2H),11.92(s,2H);質量(M++1):541.15。
1,1’−(5,5’−(チオビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(3−メチル−3−フェニル尿素)(18)
ジアミンI−2(1当量)をTHF中に入れ、−50℃に冷却し、この混合物にLiHMDS(2当量)を加え、30分間撹拌した。次いで、この反応混合物にTHF中のメチル(フェニル)カルバミンクロライド(4当量)を加え、室温に戻し、一晩撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。粗生成物を標準的な方法により精製して所望の生成物18を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.85(t,4H),3.15(t,4H),3.28(s,6H),7.22−7.30(m,6H),7.34−7.40(m,4H);質量(M++1):555.25。
5,5’−(チオビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(N−フェネチル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)(9):
THF中のN,N’−(5,5’−(チオビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(2−フェニルアセトアミド)3(1当量)を、THF中のLiALH4(2.5当量)の撹拌懸濁液に0℃で加え、4時間還流した。反応の進行をLCMSによりモニターした。飽和NH4Cl溶液の慎重な添加により反応をクエンチした後、酢酸エチルを加えて物質を得、セライトパッドに通してこれを濾過した。セライト層を酢酸エチルでさらに洗浄した。得られた濾液を減圧蒸発させて、標準的方法により精製して9を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6+TFA)δ:2.84(q,8H),3.08(t,4H),3.48(q,4H),7.19−7.36(m,10H),7.66(m,2H);質量(M++23):519.15。
化合物(I−13)を合成するための基本手順:
対応するスルフィドアナログ(1当量)をTHF中に入れ、THF:H2O(6:1)中のm−CPBA(0.9当量))を0℃で滴下して加え、同温度で10分間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応完了後、反応混合物をNaHCO3水溶液でクエンチし、溶媒を蒸発させて乾固した。この残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。粗生成物を標準的な方法により精製して所望の生成物(I−13)を得た。
N,N’−(5,5’−(スルフィニルビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(2−フェニルアセトアミド)(7):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.18(t,2H),3.20−3.40(m,6H),3.80(s,4H),7.20−7.38(m,10H),12.62(brs,2H);質量(M++1):541.20。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.18(t,4H),3.30−3.42(m,4H),4.00(s,4H),7.26(t,2H),7.40(d,2H),7.78(t,2H),8.48−8.52(m,2H);質量(M++1):543.10。
3,3’−スルホニルジプロパン酸(I−14):
3、3’−チオジプロパン酸(1当量)をTHF中に入れ、それにオキソン(2当量)水溶液を徐々に加え、室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応完了後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して粗生成物I−14を得た。
3、3’−スルホニルジプロパン酸(1当量)およびチオセミカルバジド(2当量)をPPA中に入れ、一晩還流した。次いで、この反応混合物を室温に冷却した。反応混合物のpHを、KOH水溶液を用いて14に調節し、30分間撹拌し、濾過した。得られた物質をジエチルエーテルで粉砕し乾燥して、表題化合物I−15を得た。
ジアミンI−16(1当量)を0℃に冷却したDMF中に入れ、PYBOP(3当量)を加えた後、DIPEA(3当量)を加え、10分間撹拌した。次いで、対応する酸(3当量)をこの反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。反応完了後、反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。この混合物を、ブフナー漏斗に通して濾過し、乾燥した。粗生成物を標準的な方法により精製して所望の化合物(I−16)を得た。
N,N’−(5,5’−(スルホニルビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(2−フェニルアセトアミド)(4):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.45(t,4H),3.70(t,4H),3.80(s,4H),7.20−7.38(m,10H),12.75(s,2H);質量(M++1):557.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.45(t,4H),3.68(t,4H),4.00(s,4H),7.25(t,2H),7.40(d,2H),7.78(t,2H),8.50(s,2H)12.75(s,2H);質量(M++1):559.15。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.42(t,4H),3.68(t,4H),3.88(s,4H),7.38(t,2H),7.76(d,2H),8.42−8.55(m,4H),12.78(brs,2H);質量(M++1):559.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.80(t,4H),2.95(t,4H),3.45(t,4H),3.70(t,4H),7.10−7.32(m,10H),12.5(brs,2H);質量(M++1):585.3。
5,5’−(スルホニルビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(1当量)をDMC中に入れ、それにピリジン(2当量)を加えた後、対応するクロロホルメート(2当量)を加え、室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。反応完了後、反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を標準的な方法により精製して所望の化合物(I−17)を得た。
ジイソプロピル(5,5’−(スルホニルビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ジカルバメート(23):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.25(d,12H),3.42(t,4H),3.65(t,4H),4.88−4.98(m,2H),12.00(s,2H);質量(M++1):493.10。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.90(d,12H),1.85−1.98(m,2H),3.42(t,4H),3.65(t,4H),3.98(d,4H),12.10(s,2H);質量(M++1):521.00。
化合物(I−19)を合成するための基本手順:
適切なカルバメート(1当量)をアセトン中に入れ、それにオキソン(2.5当量)水溶液を徐々に加え、室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応完了後、アセトンを減圧蒸発させた。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を標準的な方法により精製して所望の生成物(I−19)を得た。
ジベンジル(5,5’−(スルホニルビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ジカルバメート(19):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.45(t,4H),3.70(t,4H),5.24(s,4H),7.34−7.44(m,10H),12.22(s,2H);質量(M++1):589.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.45(s,18H),3.45(t,4H),3.70(t,4H),11.82(s,2H);質量(M++1):521.15。
5,5’−(ペンタン−1,5−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)(I−50):
表題化合物を、化合物I−2について記載した基本手順に従ってピメリン酸I−49から合成した。
ジアミンI−50(1当量)をDMF中に入れ、0℃に冷却した。次いで、PYBOP(3当量)を加えた後、DIPEA(3当量)を加え、10分間撹拌した。対応する酸(3当量)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。反応完了後、反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。反応混合物を標準的な方法により後処理し、精製して所望の生成物(I−51)を得た。
N,N’−(5,5’−(ペンタン−1,5−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(2−フェニルアセトアミド)(2):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.40(t,2H),1.70(t,4H),2.94(t,4H),3.80(s,4H),7.22−7.40(m,10H),12.64(s,2H);質量(M++1):507.25。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.36(t,2H),1.70(m,4H),2.96(t,4H),3.92(s,4H),7.50(t,2H),7.90(d,2H),8.50−8.60(m,4H),12.70(s,2H);質量(M++23):531.25。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.43(t,2H),1.72(m,4H),2.99(t,4H),4.0(s,4H),7.26(t,2H),7.40(d,2H),7.80(t,2H),8.50(d,2H),12.65(s,2H);質量(M++23):531.10。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.40(t,2H),1.74(t,4H),2.80(t,4H),2.88−3.0(m,8H),7.15−7.34(m,10H),12.40(brs,2H);質量(M++1):535.05。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.75(m,4H),3.00(m,4H),3.98(s,4H),7.10−7.13(m,2H),7.60(d,2H),7.76−7.77(m,2H),8.30−8.32(m,2H),11.22(s,2H),11.82(s,2H);質量(M++1):573.2。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:12.88(s,2H),7.74−7.76(d,2H),7.48−7.49(d,2H),7.32−7.35(t,2H),7.07−7.09(t,2H),4.14(s,4H),2.98(s,4H),1.73(s,4H);質量(M+1):573.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:12.51−12.61(m,2H),11.45−11.48(d,2H),8.68−8.72(d,2H),8.09−8.12(d,2H),7.53−7.56(t,4H),3.91(s,4H),2.98−3.02(t,4H),1.69−1.74(d,4H)。質量(M+1):573.2。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:12.66(s,2H),11.41(s,2H),8.86(s,2H),8.15−8.16(d,2H),7.35−7.37(t,4H),3.96(s,4H),2.99(s,4H),1.74(s,4H)。質量(M+1):573.2。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.73(m,4H),2.98(m,4H),4.00(s,4H),6.54(s,2H),6.94(d,2H),7.04(t,2H),7.30−7.33(m,4H),11.13(s,2H),12.55(s,2H);質量(M++1):571.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.74(m,4H),3.00(m,4H),4.00(s,6H),4.15(s,4H),7.12(t,2H),7.40(t,2H),7.59(d,2H),7.76(d,2H);質量(M++1):601.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.72(t,4H),2.98(t,4H),3.75(s,6H),3.88(s,4H),7.02(t,2H),7.14(t,2H),7.26(s,2H),7.39(d,2H),7.57(d,2H),12.61(s,2H);質量(M++1):599.3。
エチル5−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ペンタノエート(I−70):
6−エトキシ−6−オキソヘキサン酸(1.0当量)とチオセミカルバジド(1.0当量)の混合物を、POCl3(3.3当量)中に入れ、80℃で3時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。得られた混合物を濾過した後、KOHを用いてpH8にした。得られた物質を水で洗浄し乾燥して、所望の生成物(I−70)を得た。この物質を次のステップにそのまま使用した。
次いで、エチル5−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ペンタノエート(1当量)およびTEA(3当量)のDCM溶液に、対応するクロライド(1.2当量)を加え、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、水でクエンチし、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物(I−71)を得た。
次いで、化合物(I−71)(1当量)のMeOH/THF溶液にLiOH(2当量、4N)を加え、40℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、pHを3〜4に調節し、濾過し、乾燥して、所望の生成物(I−72)を得た。
化合物(I−72)(1.0当量)とチオセミカルバジド(1.0当量)の混合物を、POCl3(3.3当量)中に入れ、80℃で3時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。得られた混合物を濾過した後、KOHを用いてpH8にした。得られた混合物を水で洗浄し乾燥して、所望の生成物(I−73)を得、これをそのまま次のステップに使用した。
化合物(I−73)(1当量)、対応する酸(1.2当量)、HATU(1.5当量)、およびDIPEA(2.0当量)の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を標準的な手順により精製して所望の生成物を得た。
N−(5−(4−(5−アセタミド−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド(128):
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.81(s,4H),2.15(s,3H),2.54(s,3H),3.04−3.06(m,4H),7.52−7.61(m,1H),7.90−7.94(t,1H),8.24−8.37(d,1H),12.39(s,1H),;12.56−12.64(d,1H),12.80(s,1H);質量(M++H):457.1。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.74(s,4H),2.15(s,3H),2.98(t,4H),3.74(s,3H),3.84(s,2H),6.71−6.74(m,1H),7.08(d,1H)7.23−7.25(d,2H),10.82(s,1H);質量(M++H):486.1。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.73−1.76(m,4H),2.15(s,3H),3.00(d,4H),3.72(t,8H),6.82−6.94(m,3H),12.39(s,1H),12.60(s,1H);質量(M++H):477.2。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.75(t,4H),2.15(s,3H),3.07(t,4H),3.79(s,2H),7.32−7.33(m,5H),12.5(s,2H);質量(M++H):417.1。
オクタン二酸(I−59):
炭素上の10%パラジウム(10重量%)を、オクタ−4−イン二酸I−56のエタノール溶液に加えた。この混合物をアルゴンで脱気した後、H2雰囲気下で14時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、オクタン二酸を得た。
表題化合物を、化合物I−2について記載した基本手順に従ってオクタン二酸I−59およびチオセミカルバジドから合成した。
表題化合物を、化合物I−61について記載した基本手順に従って、5,5’−(ヘキサン−1,6−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)I−60から合成した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.36(t,4H),1.64(t,4H),2.94(t,4H),3.89(s,4H),7.20−7.36(m,10H),12.62(s,2H);質量(M++23):543.10。
表題化合物を、化合物I−61について記載した基本手順に従って、5,5’−(ヘキサン−1,6−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)I−60から合成した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.38(t,4H),1.70(t,4H),2.95(t,4H),4.0(s,4H),7.30(t,2H),7.41(d,2H),7.78(t,2H),8.50(d,2H),12.68(s,2H);質量(M++23):545.20。
4−((カルボキシメチル)チオ)ブタン酸(I−81):
エチル4−((2−エトキシ−2−オキソエチル)チオ)ブタノエートI−80を50%HCL水溶液中に入れ、1時間還流した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応完了後、反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた物質をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥して、所望の生成物I−81を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.9−2.0(m,2H),2.4−2.5(t,2H),2.8−2.9(t,2H),3.2−3.3(t,2H),11.0(brs,2H)。
表題化合物を、I−2について記載した基本手順に従って、4−((カルボキシメチル)チオ)ブタン酸I−81から合成した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.9−2.0(m,2H),2.5−2.6(t,2H),2.8−2.9(t,2H),3.9(s,2H),7.0(brs,2H),7.1(brs,2H)。
表題化合物を、I−3について記載した基本手順に従って、5−(3−(((5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチルチオ)プロピル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミンI−82から合成した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.95(t,2H),2.58(t,2H),3.0(t,2H),3.80(s,4H),4.12(s,2H),7.20−7.40(m,10H),12.70(d,2H);質量(M++1)524.85。
5,5’−(ブタン−1,4−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)(I−95):
グルタル酸(1当量)とチオセミカルバジド(2当量)の混合物を、POCl3(10倍)中に入れ、90℃で3時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。得られた混合物を濾過した後、KOHを用いてpH14にした。得られた物質を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物I−95を得た。この物質を次のステップにそのまま使用した。
ジアミンI−95(1当量)をDMF中に入れ、0℃に冷却した。次いで、HATU(2.5当量)を加えた後、DIPEA(3当量)を加え、10分間撹拌した。対応する酸(2.5当量)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。反応完了後、反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。得られた混合物を標準的な方法により精製して所望の生成物(26)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:2.094−2.152(m,2H),3.030−3.059(t,4H),3.865(s,4H),7.348−7.736(m,2H),8.468−8.512(m,2H),12.719(brs,2H);質量(M++1):481.2。
5(E)−5,5’−(ブタ−2−エン−1,4−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)(I−96):
(E)−ヘキサ−3−エン二酸(1当量)とチオセミカルバジド(2当量)の混合物を、POCl3(10倍)中に入れ、90℃で3時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。得られた混合物を濾過した後、KOHを用いてpH14にした。反応混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物I−96を得た。この物質を次のステップにそのまま使用した。
ジアミンI−96(1当量)をDMF中に入れ、0℃に冷却した。次いで、HATU(2.5当量)を加えた後、DIPEA(3当量)を加え、10分間撹拌した。対応する酸(2.5当量)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。反応完了後、反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。反応混合物を標準的な方法により後処理し、精製して所望の生成物(27)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:3.744−3.753(d,4H),3.855(s,4H),5.851−5.856(t,2H),7.350−7.375(m,2H),7.719−7.734(m,2H),8.473−8.509(m,4H),12.664(brs,2H);質量(M++1):493.1。
化合物(27)(1当量)をMeOH中に入れた。水素で系を満たし、Pd/C(0.1当量)を加え、室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。反応完了後、粗生成物を標準的な方法により精製して、所望の生成物(28)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.70−1.80(m,4H),2.97−3.03(m,4H),3.86(s,4H),7.352−7.736(m,2H),8.474−8.514(m,2H),12.664(brs,2H);質量(M++1):495.2。
5,5’−(ブタン−1,4−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)(I−97):
アジピン酸(1当量)とチオセミカルバジド(2当量)の混合物を、POCl3(10倍)中に入れ、90℃で3時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。得られた混合物を濾過した後、KOHを用いてpH14にした。混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物I−97を得、これをそのまま次のステップに使用した。
方法A:ジアミンI−97(1当量)をDMF中に入れ、0℃に冷却した。次いで、HATU(3当量)を加えた後、DIPEA(3当量)を加え、10分間撹拌した。対応する酸(3当量)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。反応完了後、反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。混合物を標準的な方法により後処理し、精製して所望の生成物(I−98)を得た。
N,N’−(5,5’−(ペンタン−1,5−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(2−フェニルアセトアミド)(37):
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.75(t,4H),3.00(t,4H),3.80(s,4H),7.25−7.28(m,2H),7.30−7.34(m,8H),12.64(s,2H);質量(M++1):493.1。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.74(t,4H),2.97(t,4H),3.62(s,4H),6.68(d,4H),7.08(d,4H);質量(M++1):525.2。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.77(t,4H),1.92−1.98(m,4H),2.54−2.57(m,4H),3.02(t,4H),3.10(t,4H),7.52(t,4H),7.63(t,2H),7.96(d,4H),12.40(s,2H);質量(M++1):605.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.77(t,4H),2.22(s,6H),3.03(t,4H),4.07(s,4H),6.30(s,2H),12.77(s,2H);質量(M++1):503.2。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.78(t,4H),2.37(d,1H),2.40(d,1H),2.69(d,1H),2.72(d,1H),2.82(d,1H),2.86(d,1H),3.03(t,4H),3.12(d,1H),3.15(d,1H),3.74−3.78(m,2H),3.84(s,6H),6.99(d,1H),7.00(d,1H),7.18(d,2H),7.56(s,1H),7.58(s,1H),12.50(s,2H);質量(M++1):661.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.77(t,4H),2.71(t,4H),2.84(t,4H),3.01(t,4H),6.69(t,2H),6.77(d,2H),7.00(t,2H),7.04(d,2H);質量(M++1):553.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.29(s,9H),1.41(s,9H),1.78(t,4H),2.86(s,3H),2.88(s,3H),3.03(t,4H),4.09(s,2H),4.12(s,2H),12.51(s,2H);質量(M++1):599.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.76(t,4H),3.00(t,4H),3.99(s,4H),7.27(d,1H),7.28(d,1H),7.38(s,1H),7.40(s,1H),7.76(t,2H),8.48(d,2H);質量(M++1):495.1。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.76(t,4H),2.79(t,4H),2.94(t,4H),3.01(t,4H),6.10(d,2H),6.34(s,2H),7.51(s,2H),12.46(s,2H);質量(M++1):501.2。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.45−1.45(d,6H),1.73(s,4H),2.99(s,4H),4.01−4.02(d,2H)5.00(s,4H),7.42−7.43(d,4H),7.53−7.56(m,2H),7.65−7.68(t,4H),7.86−7.87(d,4H),12.61(s,2H);質量(M++1):783.7。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.72(t,4H),2.98(t,4H),4.30(s,4H),7.48−7.54(m,8H),7.86(d,2H),7.94(d,2H),8.05(d,2H),12.82(s,2H);質量(M++1):593.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.43(s,3H),1.45(s,3H),1.74(t,4H),3.00(t,4H),3.99−4.04(m,2H),7.38−7.42(m,8H),12.64(s,2H);質量(M++1):589.2。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.77(t,4H),2.77(t,4H),2.89(t,4H),3.01(t,4H),3.72(s,6H),6.74−6.80(m,6H),7.19(t,2 H),12.41(s,2H);質量(M++1):581.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.76(s,4H),2.79−2.82(t,4H),2.93−3.01(m,8H),7.30−7.32(m,2H),7.65−7.66(d,2H),8.40−8.46(t,4H),12.43(s,2H);質量(M++1):523.7。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.74(s,4H),3.00(s,4H),3.69(s,4H),5.98(s,4H),6.76−6.89(m,6H),12.58(s,2H);質量(M++1):581.7。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.75(s,4H),3.01(s,4H),4.34(s,4H),7.39−7.42(t,2H),7.65−7.68(t,2H),7.51−7.76(d,2H),7.87−7.89(d,2H),12.94(d,2H);質量(M++1):575.7。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.73−1.75(d,4H),2.97(s,4H),3.72−3.73(d,6H),3.82(d,4H),6.71−6.73(m,2H),7.08(s,2H),7.23−7.24(d,4H),10.80(s,2H),12.66(s,2H);質量(M++1):631.7。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.21(s,3H),1.22(s,3H),1.76(t,4H),3.01(t,4H),3.20−3.24(m,4H),3.52−3.58(m,2H),7.53(t,4H),7.65(t,2H),7.98(d,4H),12.54(s,2H);質量(M++1):605.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.74(t,4H),2.98(t,4H),3.69(s,4H),3.72(s,6H),3.74(s,6H),6.82(d,1H),6.83(d,1H),6.88(s,1H),6.90(s,1H),6.93(d,2H),12.59(s,2H);質量(M++1):613.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.77(t,4H),2.52−2.57(m,6H),2.61−2.66(m,4H),3.00(t,4H),5.67(s,4H),12.43(s,2H);質量(M++1):445.2。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.14−1.17(t,6H),1.76(s,4H),2.61−2.64(t,4H),2.71−2.73(t,4H),3.01(s,4H),4.02−4.07(m,4H),12.46(s,2H);質量(M++1):513.7。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.77(s,4H),3.02(s,4H),3.97(s,4H);質量(M++1):477.7。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.43−1.49(m,4H),1.52−1.57(m,4H),1.76(t,4H),2.07(s,6H),2.45(t,8H),3.01(t,4H),12.36(s,2H);質量(M++1):509.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.77(s,4H),3.03(s,4H),3.79(s,6H),4.86(s,4H),6.86−7.02(m,8H),12.59(s,2H);質量(M++1):585.7。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.76(s,4H)1.84−1.87(t,4H),2.43−2.46(t,4H),2.51−2.54(m,4H),3.00−3.01(d,4H),3.71(s,6H),6.82−6.84(d,4H),7.10−7.11(d,4H),12.35(s,2H);質量(M++1):609.7。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.16−1.18(d,6H),1.76(s,4H),1.80−1.86(m,4H),2.32−2.35(t,4H),2.48(s,4H),3.01(s,4H),4.02−4.06(m,4H),13.39(s,2H);質量(M++1):541.7。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.74(s,4H),3.01(s,4H),3.89(s,4H),7.49−7.50(d,2H),7.79−7.81(m,2H),8.34(d,2H),12.70(s,2H);質量(M++1):584.7。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:0.8−0.9(d,4H),1.15−1.22(m,12H),1.57−1.65(m,14H),1.76(s,4H),2.40−2.42(d,4H),3.01−3.02(d,4H),12.33(s,2H);質量(M++1):581.7。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.76(m,4H),3.01(m,4H),3.42(m,4H),6.37(td,2H),6.55(d,2H),7.24(m,2H),7.32(m,4H),7.42(m,4H),12.51(brs,2H);質量(M++1):545.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.77(brs,4H),1.90(m,4H),2.47(t,4H),2.60(t,4H),3.01(brs,4H),7.16−7.29(m,10H),12.35(brs,2H);質量(M++1):549.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.74(brs,4H),3.00(brs,4H),3.82(s,4H),7.15(m,2H),7.39(m,4H),12.67(s,2H);質量(M++1):565.2。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.89(brs,4H),3.14(brs,4H),7.60(m,6H),7.90(m,2H),8.04(m,2H),8.15(m,2H),8.23(m,2H),13.09(brs,2H);質量(M++1):565.2。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.76(brs,4H),3.01(brs,4H),3.99(s,4H),7.33−7.45(m,8H),12.71(brs,2H);質量(M++1):561.2。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.73(s,4H),2.98(s,4H),3.88(s,4H),6.97−7.00(t,2H),7.06−7.09(t,2H),7.28(s,2H),7.35−7.36(d,2H),7.55−7.56(d,2H),10.96(s,2H),12.58(s,2H);質量(M++1):571.7。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.60(s,12H),1.77(brs,4H),3.01(brs,4H),7.25−7.37(m,10H),11.97(brs,2H);質量(M++1):549.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.76(brs,4H),2.77−2.81(ABq,2H),2.90−2.94(ABq,2H),3.01(brs,4H),4.35(t,2H),7.93(s,2H),10.66(brs,2H),12.53(brs,2H);質量(M++1):537.2。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.16−1.28(m,6H),1.35−1.42(m,4H),1.64(brd,2H),1.72−1.82(m,12H),2.54(m,2H),3.00(brs,4H),12.30(brs,2H);質量(M++1):477.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.76(s,4H),2.76−2.79(t,4H),3.01−3.04(t,8H),7.24−7.29(m,2H),7.34−7.35(m,2H),12.42(s,2H);質量(M++1):589.7。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:12.61(s,2H),7.74−7.87(m,4H),7.73−7.74(d,2H),7.61−7.64(t,2H),6.02−6.04(m,2H),3.05(s,4H),2.91−2.96(m,2H),1.79−1.80(d,4H)。質量(M+1):605.2。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.77(t,4H),2.16(s,6H),3.01(t,4H),12.39(s,2H);質量(M++1):341.1。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.59(m,4H),1.59−1.72(m,8H),1.76(s,4H),1.85−1.90(m,4H),2.51−2.96(m,2H),3.01(s,4H),12.38(s,2H);質量(M++1):449.7。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.77(m,4H),2.76(t,4H),2.86(t,4H),3.01(m,4H),3.61(s,6H),3.72(s,12H),6.53(s,4H),12.40(brs,2H);質量(M++1):701.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.81−1.94(m,6H),1.96−1.98(t,2H),2.10−2.25(m,6H),3.01(s,4H),3.33−3.40(m,2H),12.26(s,2H);質量(M++1):421.7。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:.59(s,2H),8.94−8.96(t,2H),7.88−7.90(t,4H),7.48−7.58(m,6H),4.18−4.19(d,4H),3.03(s,4H),1.77(s,4H)。質量(M+1):579.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:12.41(s,2H),6.97−6.98(m,2H),6.89−6.90(m,2H),6.76−6.78(m,2H),3.79(s,6H),3.71(s,6H),3.00−3.01(d,4H),2.87−2.90(t,4H),2.70−2.73(t,4H),1.76(s,4H)。質量(M+1):641.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:12.55(s,2H),7.12−7.13(d,4H),6.66−6.68(d,4H),3.63(s,4H),2.98−2.99(d,2H),2.85(s,12H),1.73(s,4H)。質量(M+1):579.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:12.57(s,2H),7.26−7.29(m,4H),6.92−6.95(m,6H),4.26−4.28(t,4H),3.01−3.02(d,4H),2.93−2.96(t,4H),1.77(s,4H)。質量(M+1):553.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.75(s,4H),2.82−2.85(t,4H),3.00(s,4H),3.39−3.41(t,4H),7.53−7.56(t,4H),7.64(m,2H),7.98−8.00(t,4H),12.50(s,2H);質量(M++1):577.7。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.74(s,2H),3.00(s,4H),3.81(s,4H),7.33−7.40(m,8H),12.66(s,2H);質量(M++1):562.7。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:0.92(d,12H),1.77(m,4H),2.08(m,4H),2.34(d,4H),3.02(m,4H),12.38(s,2H);質量(M++1):425.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:12.66(s,2H),7.14−7.24(m,8H),3.83(s,4H),2.99−3.00(t,4H),2.25(s,6H),1.74(s,4H)。質量(M+1):521.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:12.59(s,2H),10.87(s,2H),7.46−7.48(d,2H),7.22−7.24(d,2H),6.90−6.99(m,4H),3.82(s,4H),2.97(s,4H),2.37(s,6H),1.72(s,4H)。質量(M+1):599.2。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:12.64(s,2H),7.31−7.45(m,10H),7.21−7.25(t,2H),6.88−6.99(m,6H),5.08(s,4H),3.75(s,4H),3.00(s,4H),1.75(s,4H)。質量(M+1):705.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.75(brs,4H),3.00(brs,4H),3.68(s,4H),3.71(s,6H),3.75(s,6H),6.48(dd,2H),6.54(d,2H),7.10(d,2H),12.49(brs,2H);質量(M++1):613.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:1.74(m,4H),2.29(s,6H),3.00(m,4H),3.74(s,4H),7.06−7.13(m,6H),7.21(m,2H),12.65(brs,2H);質量(M++1):521.3。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:0.95(m,4H),1.10−1.25(m,6H),1.58−1.65(m,10H),1.76(m,6H),2.33(d,4H),3.00(m,4H),12.36(brs,2H);質量(M++1):505.3。
3,3’−スルホニルジプロパン酸(I−14):
3,3’−チオジプロパン酸(1当量)とオキソン(2.93当量)の混合物を、THF、MeOH、H2O(1:1:1)中に入れ、室温で8時間撹拌した。反応混合物を、HClを用いてpH5にした後、EtOAcで抽出した。有機層を真空濃縮して、所望の生成物I−14を得、これをそのまま次のステップに使用した。
3,3’−スルホニルジプロパン酸(1当量)とチオセミカルバジド(2当量)の混合物を、POCl3(10倍)中に入れ、90℃で3時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。得られた混合物を濾過した後、KOHを用いてpH14にした。混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物I−15を得、これをそのまま次のステップに使用した。
ジアミンI−15(1当量)をDMF中に入れ、0℃に冷却した。次いで、HATU(3当量)を加えた後、DIPEA(3当量)を加え、10分間撹拌した。対応する酸(3当量)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。反応完了後、反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。この混合物を、ブフナー漏斗に通して濾過し、水で洗浄し、乾燥した。粗生成物を標準的な手順により精製して所望の生成物I−16を得た。
N,N’−(5,5’−(2,2’−スルホニルビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド)(30):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.51−3.53(m,4H),3.67−3.74(m,20H),6.83−6.94(m,6H),12.64(brs,2H);質量(M++H):677.2。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.42(m,18H),6.87−6.88(d,4H),7.21−7.23(d,4H);質量(M++H):617.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.36(m,2H),1.46(m,6H),1.60(m,2H),1.76(m,2H),2.60(m,4H),3.29(m,2H),3.46(m,4H),3.71(m,6H),3.82(m,2H),9.29(brs,2H);質量(M++H):573.2。
N,N’−(5,5’−(2,2’−チオビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド)(34):
ジアミンI−2(1当量)をDMF中に入れ、0℃に冷却した。次いで、HATU(3当量)を加えた後、DIPEA(3当量)を加え、10分間撹拌した。対応する酸(3当量)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。反応完了後、反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。この混合物を、ブフナー漏斗に通して濾過し、水で洗浄し、乾燥した。粗生成物を標準的な方法により精製して、所望の生成物34を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.51−2.54(d,6H),3.01−3.04(t,4H),3.32−3.34(t,4H),7.52−7.58(d,2H),7.91−7.92(d,2H),8.25−8.37(d,2H),12.56(brs,4H);質量(M++H):605.2。
化合物I−144a−bを調製するための基本手順:
メチル2−(4−ヒドロキシフェニル)アセテートI−142(2.4mmol)のTHF撹拌溶液(6ml)に、トリフェニルホスフィン(3.6mmol)を加えた後、30分間にわたりTHF3ml中の適切なBoc−アミノアルコールI−143a−b(3.6mmol)、DEAD(3.6mmol)を加え、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧除去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾固して、粗生成物を得、これを標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
I−144a(n=1):1H NMR(400MHz,TFA)δ:1.4(s,9H),3.4(t,2H),3.5(s,2H),3.7(s,3H),4.0(t,2H),5.0(brs,1H),6.8(d,2H),7.2(d,2H)。
メチルエステルI−144a−b(2.1mmol)のTHFおよび水(1:1、20ml)撹拌懸濁液に、水酸化リチウム(4.2mmol)を加え、この反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧除去し、クエン酸水溶液で酸性にした。この溶液を酢酸エチルに抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させて、粗生成物を得、これをそのまま次のステップに使用した。
I−145a(n=1):1H NMR(400MHz,TFA)δ:1.4(s,9H),3.4(t,2H),3.5(s,2H),4.0(s,2H),5.0(brs,1H),6.8(d,2H),7.2(d,2H)。
N−(5−(2−((2−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチル)チオ)エチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−フェニルアセトアミドI−139(1.2mmol)のアセトンおよび水(2:1、4.5ml)撹拌溶液に、オキソン(1.8mmol)を加え、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧除去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾固して、粗生成物を得、これを標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
C16H18N6O3S3に対するESMS計算値:438.54、実測値:438.10(M++1)。
N−(5−(2−((2−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチル)スルホニル)エチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−フェニルアセトアミドI−146(1当量)のDMF撹拌溶液(0℃)に、適切なアミンI−145a−b(1当量)、DIPEA(1.5当量)を加えて後、HATU(1.5当量)を加え、10分間撹拌した。この反応混合物を室温で3分間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応完了後、反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。この混合物を、ブフナー漏斗に通して濾過し、水で洗浄し、乾燥した。粗生成物を標準的な方法により精製して、所望の生成物I−147a−bを得た。
I−147a:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.4(s,9H),3.2−3.4(m,4H),3.4−3.5(m,4H),3.6−3.7(m,6H),3.8(s,2H),3.9(t,2H),7.0(d,2H),7.2(d,2H),7.3−7.4(m,5H)。
I−147a−b(0.27mmol)のジクロロメタン(15ml)撹拌溶液(0℃)に、トリフルオロ酢酸(0.6ml)を加え、室温で3時間撹拌した。反応完了後、この混合物を減圧濃縮し、アンモニアで中和し、濾過し、MeOHで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得た。
1H NMR(400MHz,TFA)δ:3.8(m,2H),3.82−4.0(m,8H),4.1−4.2(m,4H),4.4(m,2H),7.0(d,2H),7.32−7.52(m,8H);質量(M++1):616.3。
1H NMR(400MHz,TFA)δ:2.3(s,2H),3.59(s,2H),3.8−3.9(m,8H),3.9−4.0(m,6H),4.23(m,2H),6.9−7.0(m,4H),7.2−7.4(m,5H),11.45(brs,2H);質量(M++1):630.4。
Claims (19)
- 式(I):
の化合物またはその薬学的に許容される塩[式中、
Xは、結合、−S−、−S(O)−、−SO2、−CH=CH−、−NH−、または−C(O)−であり;
W、Y、およびZはそれぞれ独立して、−S−、−CH=、−CH=CH−、−CH=CR1−、−CR1=CR1−、−O−、−N=、または−NH−であるが、ただし、(1)各環について、W、Y、およびZの少なくとも1つは−CH=ではなく、かつ(2)Wの1つが−S−であり、同じ環のYがNである場合には、同じ環のZは−CH=ではなく;
R1およびR2はそれぞれ独立して、C1−6アルキレン−R4、−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−R4、−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−O−R4、−N(R3)−C(O)−N(R3)−R4、−O−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−C1−6アルキレン−C(O)−R4、−N(R3)−C(O)−C1−6アルキレン−N(R3)−C(O)−R4、または−N(R3a)−C(O)−CH2−N(R3)−C(O)−R4であり;
各R3は独立して、水素、C1−6アルキル、またはアリールであり;
各R4は独立して、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、これらのそれぞれは、0〜3個存在するR5で置換されているか、または2つの隣接するR5部分が、それらが結合する原子と共に互いに結合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールを形成しており;
各R5は独立して、オキソ(=O)、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、ハロ、−OH、−SH、−OCF3、−SO2−C1−6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1−6アルキル、−N(R6)2、−O−C(O)C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、(C3−7シクロアルキル)アルキル、アリール、アリールオキシ、−C(O)−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、各アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、0〜3個存在するR7でさらに置換されており;
各R6は独立して、水素、フルオロ、OH、またはC1−6アルキルであり;
各R7は独立して、水素、C1−6アルキル、−OH、−SH、シアノ、ハロ、−CF3、−OCF3、−SO2−C1−6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1−6アルキル、−N(R6)2、またはC1−6アルコキシであり;
mは、1、2、または3であり;
nは、1、2、または3であるが;ただし、Xが結合である場合、mとnの合計は3〜6であり、Xが−S−、−S(O)−、−SO2−、−CH=CH−、または−C(O)−である場合、mとnの合計は2〜4であり;
oは、1、2、または3であり;かつ
pは、1、2、または3であるが;
ただし、(1)Xが−S−であり、mとnが両方とも2であり、各R6がHである場合、(i)R1とR2の両方が共に−NHC(O)−R4(式中、R4は、C1−6アルキル、単環式環、単環式アラルキル、単環式ヘテロシクリルアルキル、単環式ヘテロアラルキルであり、R4の各メンバーは0〜3個存在するR5で置換されている)になることはなく;かつ(ii)R1とR2の両方が共に、−NHC(O)O−メチル、−NHC(O)O−エチル、−NHC(O)−6−ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオニル、−N(エチル)C(O)−ベンジル、または−NHC(O)NH−フェニル(式中、−NHC(O)NH−フェニル部分の前記フェニルは、メチル、ニトロ、およびハロから選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい)になることはなく;
(2)Xが−S−であり、mとnが両方とも1であり、各R6がHである場合、(i)R1とR2の両方が共に、−NHフェニル−または−NH−4−メトキシ−フェニルまたは−NHC(O)−ベンジルになることはなく;
(3)Xが結合であり、mとnの合計が3であり、各R6がHである場合、R1とR2の両方が共に−NHC(O)−R4(式中、R4は単環式アリールまたは単環式アラルキルもしくはメチルであり、R4の各メンバーは、0〜3個存在するR5で置換されていてもよい)になることはなく;
(4)Xが結合であり、mとnが両方とも2であり、各R6がHである場合、R1とR2の両方が共に、−NHC(O)−フラニル、−NHC(O)フェニル、−NHC(O)−o−メトキシ−フェニル、−NHC(O)−C1−6アルキル、−NH−ベンジル、−NHC(O)−NH−フェニル、−NHC(O)−NH−ベンジル、または−NH−フェニル(式中、−NH−フェニル部分の前記フェニルは、0〜3個存在するR5で置換されている)になることはなく;
(5)Xが結合であり、mとnの合計が5であり、各R6がHである場合、R1とR2の両方が共に、−NHC(O)−C1−6アルキル、−NHC(O)−シクロヘキシル、または−NH−フェニル(式中、−NH−フェニル部分の前記フェニルは、メチルで置換されていてもよい)になることはなく;かつ
(6)Xが結合であり、mとnが両方とも3であり、各R6がHである場合、R1とR2の両方が共にNH−フェニルになることはなく;
(7)Xが結合であり、mとnが両方とも2であり、W、Y、またはZの1つが、−CH=CH−または−CH=CR1−である場合、R1とR2の両方が共に−NHC(O)C(R*)2−フェニル(式中、フェニルは、置換されていないかまたは0〜3個存在するR5で置換されており、R*は、H、−OH、−C1−2アルキル−OH、−C1−2アルキル−OCH3、または−CH3である)になることはなく;
(8)Xが結合であり、mとnが両方とも2であり、W、Y、またはZの1つが−CH=CH−または−CH=CR1−であり、R1とR2のうちの一方が、−NHC(O)CH2−R^(式中、R^は水素、−NH2、ヘテロアリール、または縮合環であり、ヘテロアリールは置換されていないかまたは0〜3個存在するR5で置換されている);−NHC(O)NH−ベンジル;または−NHCO2−ベンジルである場合、R1とR2のうちの他方は、−NHC(O)C(R*)2−フェニル(式中、フェニルは、置換されていないかまたは0〜3個存在するR5で置換されており、R*は、H、−OH、−C1−2アルキル−OH、−C1−2アルキル−OCH3、またはメチルである)ではなく;
(9)式(I)の化合物は、下記のいずれでもない:
]。 - Xが、−S−、−S(O)−、−SO2−、結合、−C(O)−、または−CH=CH−である、請求項1に記載の化合物。
- Xが、−S(O)−、−SO2−、−C(O)−、または−CH=CH−である、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2がそれぞれ独立して、−N(R3)−R4、−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−O−R4、または−N(R3)−C(O)−N(R3)−R4である、請求項1に記載の化合物。
- Xが−S−であり、かつmとnが両方とも2である、請求項4に記載の化合物。
- W、Y、およびZの少なくとも1つが、−CH=CH−、−CH=CR1−、または−CR1=CR1−である、請求項1に記載の化合物。
- 各Wが−S−であり、各Yが−N=であり、かつ各Zが−N=である、請求項1に記載の化合物。
- 各Wが−CH=であり、各Zが−O−であり、かつ各Yが−N=である、請求項1に記載の化合物。
- oが1であり、かつpが1である、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2がそれぞれ、−N(R3)−C(O)−O−R4(式中、R3は水素である)である、請求項1に記載の化合物。
- R1とR2が同じである、請求項10に記載の化合物。
- 前記化合物が、式(II):
の化合物である、請求項1に記載の化合物。 - R1とR2が同じである、請求項12に記載の化合物。
- 前記化合物が、式(III):
の化合物である、請求項1に記載の化合物。 - 式(I)の前記化合物が、表1の化合物1〜132から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 癌を処置する方法であって、請求項1に記載の化合物または請求項16に記載の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法。
- 前記癌が、i)参照標準に比較して低レベルのE−カドヘリン発現、ii)参照標準に比較して高レベルのビメンチン発現、またはiii)低レベルもしくはレベル低下したピルビン酸カルボキシラーゼ発現を特徴とする癌から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記癌が、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、肝細胞癌、骨肉腫、脂肪腫、軟骨肉腫、または中皮腫である、請求項17に記載の方法。
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