CN116462660A - 一种异喹啉酮类化合物的盐及其晶型 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及一种异喹啉酮类化合物的盐及其晶型。具体而言，本公开涉及一种含硫异吲哚啉类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法。提供了如式I所示化合物的对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐和盐酸盐，以及结晶形式。

Description

一种异喹啉酮类化合物的盐及其晶型
技术领域
本公开涉及一种含硫异吲哚啉类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法，具体的，提供了如式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐和盐酸盐，以及结晶形式。
背景技术
多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种恶性肿瘤，主要症状包括高钙血症、肾脏损害、贫血和骨骼疾病。MM是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大最常见的血液系统恶性肿瘤，目前的治疗方法主要是药物治疗和自体干细胞移植治疗。
目前临床上广泛使用的药物主要有四大类，分别为度胺类的免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、激素类和单克隆抗体。处于临床研究阶段的药物有双抗、ADC，CAR-T等。这些药物的作用机理不同，联用常常能达到更好的疗效，临床上一般采用二联、三联、甚至是四联用药，一般是免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和激素类联用，有时会加入抗体。其中来那度胺是最常用的免疫调节剂，一线治疗，干细胞移植后的维持治疗，复发后的二三线治疗都会用到来那度胺。该药物在2018/2019的销售额达到97亿美元。另外整个MM市场也相当可观，并且增长很快，这是由于对MM的诊断和治疗的不断改进和完善，患者的生存期更长，用药时间也相应延长。预计在2022年MM市场将会达到330亿美元的规模，其中占比最大的仍是以来那度胺为代表的免疫调节剂。
免疫调节剂(immunomodulators，IMiD)治疗MM的作用机理主要是IMiD药物结合Cereblon(CRBN)蛋白之后，会激活CRBN的E3连接酶活性，进而选择性地与转录因子Ikaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3)结合；从而导致Ikaros和Aiolos快速泛素化并降解。Ikaros/Aiolos的下调导致c-Myc的下调，随后IRF4下调，最后导致骨髓瘤细胞生长受到抑制和凋亡。另外，IKZF3还可以抑制T/NK细胞中的IL2和TNF细胞因子的转录，IKZF3降解之后就可以解除这种抑制从而促进这些细胞因子的释放，起到免疫调节的作用。临床试验也表明IMiD药物的临床获益也与CRBN表达量的高低具有相关性。在对来那度胺敏感的细胞系(OPM2和KMS18)中敲低CRBN后发现来那度胺抑制细胞生长的活性消失，产生耐药，CRBN敲低的水平和耐药程度相关；在细胞增殖实验中，降低细胞中CRBN的表达水平(U266-CRBN60和U266-CRBN75)，来那度胺和泊马度胺抑制细胞生长的活性均降低。
目前已经批准上市的IMiD药物有沙利度胺、来那度胺和泊马度胺，他们均来自Celgene公司(目前已被BMS公司合并)。三个化合物与CRBN的结合力依次增强，故临床用药剂量依次降低。三个化合物的主要适应症是MM，沙利度胺和来那度胺还有其它的适应症，尤其是来那度胺，可以用来治疗骨髓增生异常综合症(MDS)。副作用方面，来那度胺和泊马度胺表现相似，有明显的骨髓抑制作用，该副作用是与靶点相关的毒性；沙利度胺有一些其它的副作用，比如镇静，便秘，神经方面的副作用等。
所有IMiD的己二酰亚胺部分均与CRBN中三个色氨酸残基(称为“沙利度胺结合袋”)所定义的疏水袋结合。相反，邻苯二甲酰亚胺/异吲哚酮环暴露在溶剂中并改变CRBN的分子表面，从而调节底物识别。不同的IMiD导致CRBN分子表面发生明显的修饰，底物识别的偏好也不同。因此，对于IMiDs的修饰可能会导致其它转录因子的降解，引起不必要的毒副作用。IMiD的这种作用模式也被称为分子胶水(molecular glue)，形象地表述了这种小分子对两种蛋白底物的粘结作用。
由于目前多发性骨髓瘤的中位生存期在五年以上，生存期的延长使得多数病人对目前已经上市的药物如来那度胺和泊马度胺有较高比例的耐药性，使得该类药物的治疗效果严重下降。因此，我们设想发展活性更好的药物分子来克服耐药性的问题，同时尽量降低该类化合物的毒副作用。
公开的Cereblon调节剂专利申请包括WO2008115516A2、WO2011100380A1、WO2019226770A1、WO2019014100A1和WO2020064002A1等。
本申请人的专利申请PCT/CN2021/107297提供了一种如式I所示的化合物，其化学名为(S)-4-(4-((5-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-基)-3-氟苯甲腈，该化合物具有较好的Cereblon调节作用，
发明内容
本公开提供如式(I)所示化合物的可药用盐，其中所述可药用盐选自对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐和盐酸盐，式(I)所示化合物的化学名为(S)-4-(4-((5-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-基)-3-氟苯甲腈，
在某些实施方案中，所述式(I)所示化合物与酸分子的化学配比为5:1～1:5，优选2:1、1:1或1:2，最优选2:1、1:1或1:2。在某些实施方案中，所述式(I)所示化合物与对甲苯磺酸分子的化学配比为1:1或2:1。在某些实施方案中，所述式(I)所示化合物与甲磺酸分子的化学配比为1:1。在某些实施方案中，所述式(I)所示化合物与磷酸的化学配比为1:1。在某些实施方案中，所述式(I)所示化合物与盐酸的化学配比为1:1。在某些实施方案中，所述式(I)所示化合物与氢溴酸的化学配比为1:1。
本公开提供了制备式(I)所示化合物可药用盐的方法，包括：式(I)所述化合物与酸成盐的步骤。在某些实施方案中，所述成盐反应所用的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、水和丙酮中的一种或多种。
在某些实施方案中，制备前述可药用盐的方法还包括挥发溶剂或搅拌析晶，过滤、干燥等步骤。
本公开提供了一种由前述的可药用盐制备得到的药物组合物。
本公开提供了一种药物组合物，含有前述可药用盐或由前述方法制备得到的可药用盐，和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开提供一种药物组合物的制备方法，包括将前述可药用盐，或由前述方法制备得到的式(I)化合物的可药用盐，与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
本公开提供了一种前述式(I)所示化合物的可药用盐，或由前述方法制备得到的可药用盐，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备用于治疗和/或预防与CRBN蛋白相关疾病的药物中的用途。
本公开提供了一种前述式(I)所示化合物的可药用盐，或由前述方法制备得到的可药用盐，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备用于治疗和/或预防癌症、与血管生成相关的病症、疼痛、黄斑变性或相关综合征、皮肤病、肺部疾病、石棉相关疾病、寄生虫病、免疫缺陷病、CNS疾病、CNS损伤、动脉粥样硬化或相关病症、睡眠障碍或相关病症、感染性疾病、血红蛋白病或相关病症、或TNFα相关病症的药物中的用途；优选地，在制备用于治疗和/或预防癌症或CNS损伤的药物中的用途。
在某些实施方案中，所述的癌症选自白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、皮肤癌、肝癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、儿科肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、前列腺癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、头颈瘤、头颈鳞状细胞癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、肉瘤、骨瘤、成神经细胞瘤、神经内分泌癌、脑瘤、CNS癌、星形细胞瘤和胶质瘤；优选地，所述肝癌为肝细胞癌；所述结肠直肠癌为结肠癌或直肠癌；所述肉瘤为骨肉瘤或软组织肉瘤；所述胶质瘤为胶质母细胞瘤。
在某些实施方案中，所述的骨髓瘤为多发性骨髓瘤(MM)和骨髓增生异常综合症(MDS)；优选地，所述的多发性骨髓瘤是复发性的、难治性的或抗性的。
在某些实施方案中，所述的多发性骨髓瘤是来那度胺或泊马度胺难治性的或抗性的。
本公开提供了式(I)所示化合物对甲苯磺酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.787、6.961、9.961、15.756、21.717、23.539和26.272处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物对甲苯磺酸盐的a晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
本公开进一步提供了制备式(I)所示化合物对甲苯磺酸盐的a晶型的方法，包括：方法1，a)式(I)所示化合物、乙腈和对甲苯磺酸溶液混合，加热，b)降温析晶。
在某些实施方案中，本公开所述溶剂所用体积(μl)可以为式(I)化合物质量(mg)的1-200倍，在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些实施方案中，本公开所述的制备对甲苯磺酸盐的a晶型方法还包括过滤、洗涤或干燥等步骤。
本公开提供了式(I)所示化合物对甲苯磺酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.823、11.447、12.455、13.772、17.807、22.501和23.072处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物对甲苯磺酸盐的b晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
本公开进一步提供了制备式(I)所示化合物对甲苯磺酸盐的b晶型的方法，包括：a)式(I)所示化合物与对甲苯磺酸溶液、四氢呋喃混合，加热，b)降温析晶。
在某些实施方案中，本公开所述溶剂所用体积(μl)可以为式(I)化合物质量(mg)的1-200倍，在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些实施方案中，本公开所述的制备对甲苯磺酸盐的b晶型方法还包括过滤、洗涤或干燥等步骤。
本公开提供了式(I)所示化合物甲磺酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.616、11.915、17.525、19.197、22.233、24.561和25.679处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物甲磺酸盐的a晶型在8.616、11.915、17.525、19.197、19.969、22.233、24.124、24.561、25.679和27.524处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物甲磺酸盐的a晶型在8.616、11.915、17.525、19.197、19.969、22.233、24.124、24.561、25.679、27.524、28.725、31.000和34.434处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物甲磺酸盐的a晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
本公开进一步提供了式(I)所示化合物甲磺酸盐的a晶型的方法，包括：a)式I所示化合物与乙腈、甲磺酸溶液混合，加热，b)降温析晶。
在某些实施方案中，本公开所述溶剂所用体积(μl)可以为式(I)化合物质量(mg)的1-200倍，在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些实施方案中，本公开所述的制备甲磺酸盐的a晶型方法还包括过滤、洗涤或干燥等步骤。
本公开提供了式(I)所示化合物甲磺酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.690、11.263、17.505、19.175、20.988、23.275和24.655处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物甲磺酸盐的b晶型在8.690、11.263、17.505、19.175、20.988、23.275、24.655、26.357、29.109和32.893处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物甲磺酸盐的b晶型在8.690、11.263、17.505、19.175、20.988、23.275、24.655、26.357、29.109、32.893和35.688处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物甲磺酸盐的b晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
本公开进一步提供了式(I)所示化合物甲磺酸盐的b晶型的方法，包括步骤：a)式(I)所示化合物与四氢呋喃、甲磺酸溶液混合，加热，b)降温析晶。
在某些实施方案中，本公开所述溶剂所用体积(μl)可以为式(I)化合物质量(mg)的1-200倍，在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些实施方案中，本公开所述的制备甲磺酸盐的b晶型方法还包括过滤、洗涤或干燥等步骤。
本公开提供了式(I)所示化合物甲磺酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在11.191、16.225、17.493、19.622、22.683、24.308和26.271处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物甲磺酸盐的c晶型在11.191、15.027、16.225、17.493、19.622、22.683、24.308、25.113和26.271处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物甲磺酸盐的c晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图5所示。
本公开进一步提供了式(I)所示化合物甲磺酸盐的c晶型的方法，包括步骤：将式(I)所示化合物的甲磺酸盐b晶型在75％RH条件下放置30天或DVS后。
本公开提供了式(I)所示化合物磷酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.525、12.180、14.251、17.952、20.210、22.157和27.662处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物磷酸盐的a晶型在8.525、12.180、14.251、17.952、19.282、20.210、22.157、24.560、25.821和27.662处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物磷酸盐的a晶型在8.525、12.180、14.251、16.158、17.952、19.282、20.210、22.157、24.560、25.404、25.821、27.662和28.781处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物磷酸盐的a晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图6所示。
本公开进一步提供了式(I)所示化合物磷酸盐的a晶型的方法，包括步骤：a)式(I)所示化合物与乙腈、磷酸溶液混合，加热，b)降温析晶。
在某些实施方案中，本公开所述溶剂所用体积(μl)可以为式(I)化合物质量(mg)的1-200倍，在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些实施方案中，本公开所述的制备磷酸盐的a晶型方法还包括过滤、洗涤或干燥等步骤。
本公开提供了式(I)所示化合物氢溴酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.405、10.749、17.979、19.610、20.887、22.693和26.133处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物氢溴酸盐的a晶型在9.405、10.749、12.992、15.520、17.979、19.610、20.887、22.693、25.458和26.133处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物氢溴酸盐的a晶型在9.405、10.749、12.992、15.520、17.979、19.610、20.887、22.693、25.458、26.133、27.099、29.346和31.679处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物氢溴酸盐的a晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图7所示。
本公开进一步提供了式(I)所示化合物氢溴酸盐的a晶型的方法，包括步骤：a)式(I)所示化合物与氢溴酸溶液，选自乙腈、四氢呋喃和水/丙酮的溶剂混合，加热溶清，b)降温析晶。
在某些实施方案中，本公开所述溶剂所用体积(μl)可以为式(I)化合物质量(mg)的1-200倍，在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些实施方案中，本公开所述的制备氢溴酸盐的a晶型方法还包括过滤、洗涤或干燥等步骤。
本公开提供了式(I)所示化合物盐酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.019、9.760、10.683、17.988、21.349、23.050和26.039处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物盐酸盐的a晶型在7.019、9.760、10.683、13.645、16.287、17.988、19.646、21.349、23.050和26.039处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物盐酸盐的a晶型在7.019、9.760、10.683、12.844、13.645、16.287、17.988、19.646、21.349、23.050和26.039处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物盐酸盐的a晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图8所示。
本公开进一步提供了式(I)所示化合物盐酸盐的a晶型的方法，包括步骤：a)式(I)所示化合物与盐酸溶液，选自乙腈、四氢呋喃和水/丙酮的溶剂混合，加热，b)降温析晶。
在某些实施方案中，本公开所述溶剂所用体积(μl)可以为式(I)化合物质量(mg)的1-200倍，在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些实施方案中，本公开所述的制备盐酸盐的a晶型方法还包括过滤、洗涤或干燥等步骤。
本公开还提供了由前述式(I)所示化合物可药用盐的晶型制备得到的药物组合物。
本公开还提供了一种药物组合物，含前述可药用盐的晶型和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述可药用盐的晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
本公开还提供了前述可药用盐的晶型，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备用于治疗和/或预防与CRBN蛋白相关疾病的药物中的用途。
本公开还提供了前述可药用盐的晶型，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备用于治疗和/或预防癌症、与血管生成相关的病症、疼痛、黄斑变性或相关综合征、皮肤病、肺部疾病、石棉相关疾病、寄生虫病、免疫缺陷病、CNS疾病、CNS损伤、动脉粥样硬化或相关病症、睡眠障碍或相关病症、感染性疾病、血红蛋白病或相关病症、或TNFα相关病症的药物中的用途；优选地，在制备用于治疗和/或预防癌症或CNS损伤的药物中的用途。
在某些实施方案中，所述的癌症选自白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、皮肤癌、肝癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、儿科肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、前列腺癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、头颈瘤、头颈鳞状细胞癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、肉瘤、骨瘤、成神经细胞瘤、神经内分泌癌、脑瘤、CNS癌、星形细胞瘤和胶质瘤；优选地，所述肝癌为肝细胞癌；所述结肠直肠癌为结肠癌或直肠癌；所述肉瘤为骨肉瘤或软组织肉瘤；所述胶质瘤为胶质母细胞瘤。
在某些实施方案中，所述的骨髓瘤为多发性骨髓瘤(MM)和骨髓增生异常综合症(MDS)；优选地，所述的多发性骨髓瘤是复发性的、难治性的或抗性的。
在某些实施方案中，所述的多发性骨髓瘤是来那度胺或泊马度胺难治性的或抗性的。
本公开中所述式(I)化合物与碱分子或酸分子的化学配比测定存在一定误差，一般而言，正负10％均属于合理误差范围内。随其所用之处的上下文而有一定程度的误差变化，该误差变化不超过正负10％，正负9％、正负8％、正负7％、正负6％、正负5％、正负4％、正负3％、正负2％、正负1％，优选正负5％。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.20(包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况)，可以为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
依据《中国药典》2015年版四部中“9103药物引湿性指导原则”中引湿性特征描述与引湿性增重的界定，
潮解：吸收足量水分形成液体；
极具引湿性：引湿增重不小于15％；
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％；
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％；
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
本公开中所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本公开中所述干燥温度一般为25℃～150℃，优选40℃～80℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述式(I)化合物或其可药用盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本公开所述的晶型包括但不限于式(I)所示化合物的可药用盐的溶剂合物，所述的溶剂包括但不限于乙腈、四氢呋喃、水/丙酮。
本公开所述的“溶剂合物”包括但不限于式(I)化合物的可药用盐与溶剂结合形成的络合物。
附图说明
图1：式(I)所示化合物对甲苯磺酸盐a晶型的XRPD图谱。
图2：式(I)所示化合物对甲苯磺酸盐b晶型的XRPD图谱。
图3：式(I)所示化合物甲磺酸盐a晶型的XRPD图谱。
图4：式(I)所示化合物甲磺酸盐b晶型的XRPD图谱。
图5：式(I)所示化合物甲磺酸盐c晶型的XRPD图谱。
图6：式(I)所示化合物磷酸盐a晶型的XRPD图谱。
图7：式(I)所示化合物氢溴酸盐a晶型的XRPD图谱。
图8：式(I)所示化合物盐酸盐a晶型的XRPD图谱。
图9：实施例1化合物和对照例CC-92480对NCI-H929移植瘤在CB-17SCID小鼠体内的疗效数据。
图10：实施例1化合物和对照例CC-92480对CB-17SCID小鼠体重的影响。
具体实施方案
以下将结合实施例或实验例更详细地解释本公开，本公开中的实施例或实验例仅用于说明本公开中的技术方案，并非限定本公开中的实质和范围。
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：正己烷/乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷/甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
本公开中实验所用仪器的测试条件：
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：Mettler Toledo DSC 3+STARe System
吹扫气：氮气；氮气吹扫速度：50mL/min
升温速率：10.0℃/min
温度范围：25-350℃(或25℃-300℃)
2、X-射线粉末衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
仪器型号：BRUKER D8 Discover X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线
扫描方式：θ/2θ，扫描范围(2θ范围)：3～50°
电压：40kV，电流：40mA
3、热重分析仪(Thermogravimetric Analysis，TGA)
仪器型号：Mettler Toledo TGA2
吹扫气：氮气；氮气吹扫速度：50mL/min
升温速率：10.0℃/min
温度范围：25-400℃(或25℃-350℃)
4、DVS为动态水分吸附
检测采用SMS DVS Advantage，在25℃，湿度从0-95％，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT小于0.002％，TMAX 360min，循环两圈。
5、阴离子色谱
仪器型号：美国DIONEX INTEGRION HPIC离子色谱仪
检测方式：电导；分离柱：DionexIonPacTM-AS11-HC
淋洗液：EGC-500-KOH
流速：1.5ml/min
实施例1：式(I)所示化合物的制备(S)-4-(4-((5-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-基)-3-氟苯甲腈(化合物1)
第一步
4-((5-甲酰基吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯1b
将化合物1-1a(700mg，3.22mmol)、6-氟吡啶-3-甲醛1a(443mg，3.54mmol)和碳酸钾(1.11g，8.05mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。将反应液加热升温至80℃反应1小时。反应液用水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物1b(1.0g，产率：96％)。
MS m/z(ESI)：267.1[M-55]。
第二步
6-(哌啶-4-基硫基)烟醛三氟乙酸盐1c
将化合物1b(950mg，2.95mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，在冰浴下，缓慢加入三氟乙酸(2mL)，反应1小时。反应液浓缩，干燥，得到标题化合物1c，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：223.1[M+1]。
第三步
3-氟-4-(4-(((5-甲酰基吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-基)苯甲腈1d
将化合物1c(760mg,2.94mmol)、3,4-二氟苯甲腈(817mg,5.87mmol)和碳酸钾(1.22g,8.81mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，将反应液加热至80℃反应过夜。反应液加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残余物用柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物1d(850mg，产率：84％)。
MS m/z(ESI)：342.1[M+1]。
第四步
3-氟-4-(4-((5-(羟甲基)吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-基)苯甲腈1e
冰浴下，将化合物1d(600mg,1.76mmol)加入到甲醇(10mL)中，缓慢加入硼氢化钠(133mg,3.51mmol)，反应1小时。反应液用水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物1e(580mg，产率：96％)。
MS m/z(ESI)：344.1[M+1]。
第五步
4-(4-((5-(溴甲基)吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-基)-3-氟苯甲腈1f
将化合物1e(200mg,0.582mmol)加入到二氯甲烷(6mL)中，依次加入三苯基膦(199mg,0.757mmol)和四溴化碳(251mg,0.757mmol)，反应2小时。反应液浓缩，残余物用柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物1f(190mg，产率：80％)。
MS m/z(ESI)：406.0[M+1]；408.0[M+3]。
第六步
(S)-5-氨基-4-(4-((6-((1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-4-基)硫基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯1g
将(S)-5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯1-3a(82mg，0.246mmol，采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2020,63(13),6648-6676”制备而得)、无水碳酸钾(65mg，0.468mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入化合物1f(95mg，0.244mmol)，反应2小时。将反应液倒入冰水(10mL)中，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用柱层析色谱法用洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物1g(145mg，产率：94％)。
MS m/z(ESI)：660.2[M+1]。
第七步(S)-4-(4-((5-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-基)-3-氟苯甲腈1
将化合物1g(60mg，0.091mmol)加入到乙腈(5mL)中，室温加入苯磺酸(16mg，0.091mmol)，80℃反应8小时。反应液减压除去溶剂，所得残余物经高效液相制备(GilsonGX-281，洗脱体系：10mmol/L的碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：60％-80％，流速：30mL/min)得到标题化合物1(42mg，产率：78％)。
经X-射线粉末衍射仪检测，标题化合物1为无定形。MS m/z(ESI)：586.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.98(s,1H),8.60(s,1H),7.78(dd,1H),7.69(dd,1H),7.59-7.48(m,2H),7.38-7.33(m,3H),7.16(t,1H),5.24(s,2H),5.12(dd,1H),4.42(d,1H),4.26(d,1H),4.07-3.99(m,1H),3.56-3.48(m,2H),3.13-3.03(m,2H),2.96-2.87(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.46-2.38(m,1H),2.21-2.12(m,2H),2.02-1.94(m,1H),1.82-1.70(m,2H)。
生物学评价
测试例1NCI-H929增殖实验生物学评价
以下方法用来测定本公开化合物对NCI-H929细胞增殖的抑制活性。实验方法简述如下。
NCI-H929细胞(ATCC，CRL-9068)用完全培养基即含有10％胎牛血清(Corning，35-076-CV)和0.05mM的2-巯基乙醇(Sigma，M3148)的RPMI1640培养基(Hyclone，SH30809.01)进行培养。实验第一天，使用完全培养基将NCI-H929细胞以6000个细胞/孔的密度种于96孔板，每孔100μL细胞悬液，同时每孔加入10μL用完全培养基配制的梯度稀释的待测化合物，化合物首先溶解于DMSO中，起始浓度为10mM，进行5倍浓度梯度连续稀释，共9个浓度点，空白对照为100％DMSO。再取5μL溶于DMSO的化合物加入到95μL的完全培养基中，即化合物用完全培养基稀释20倍。最终取10μL每孔的稀释于完全培养基中的化合物加入到细胞悬液中，即化合物终浓度为从50μM开始的进行5倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.5％ DMSO的空白对照，放置37℃，5％ CO2细胞培养箱孵育5天。第六天，取出96孔细胞培养板，每孔加入50μL发光细胞活性检测试剂(Promega，G7573)，室温放置10分钟后，使用多功能微孔板酶标仪(PerkinElmer，EnVision2015)读取发光信号值，用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC50值见表I。
表I本公开化合物抑制NCI-H929细胞增殖的IC50值
化合物 IC50(nM)
1 0.02
结论：本公开化合物1具有很好的抑制NCI-H929细胞增殖的活性。
测试例2药效试验
1、实验目的
评价实施例1化合物和对照例CC-92480抑制人多发性骨髓瘤细胞NCI-H929移植瘤在CB-17SCID小鼠上生长的作用。
2、实验药品
实施例1化合物；
对照例CC-92480(见WO2019014100A1中化合物2，根据其中公开的方法合成)
实施例1化合物和对照例CC-92480用5％DMSO+20％PEG400+70％(10％TPGS)+5％(1％HPMC K100LV)配制。
3、实验方法和实验材料
3.1、实验动物和饲养条件
CB-17SCID雌性小鼠30只，购自北京维通利华实验动物有限公司(合格证编号：20170011006049，SCXK(沪)2017-0011)，购入时体重约19g，5只/笼饲养，12/12小时光/暗周期调节，温度23±1℃恒温，湿度50～60％，自由进食进水。
3.2、动物分组：
CB-17 SCID鼠适应性饲养后，分组如下：
注：qd为一天给药1次；i.g为灌胃给药。
3.3、实验方法：
将处于对数生长期的NCI-H929细胞5×106细胞/小鼠/100μL(含50μL Matrigel)接种于30只雌性CB-17SCID小鼠右肋部皮下，经过10天，荷瘤小鼠肿瘤体积达到200mm3左右时，将小鼠按照肿瘤体积和体重随机分为3组：溶媒对照组、CC-92480-1mpk、实施例1化合物-1mpk，每组7只。分组当天设为Day0(D0),并开始每天一次灌胃给药，共给药11天(表2)。每周两次用游标卡尺测量荷瘤小鼠肿瘤体积和用天平测量体重并记录数据。当肿瘤体积达到2000mm3或多数肿瘤出现破溃或体重下降20％时，将荷瘤动物进行安乐死作为实验终点。
3.4、数据统计
所有数据使用Excel和GraphPad Prism 5软件进行作图及统计分析。
肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2×a×b2，其中：a、b分别表示长、宽。
相对肿瘤增殖率T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100(％)，其中：T、C为实验结束时治疗组和对照组的肿瘤体积；T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
抑瘤率TGI(％)＝1-T/C(％)，当TGI(％)超过100％后，将不显示具体数值，只用＞100％表示。
肿瘤消退(％)＝[(T0-T)/T0]×100(％)。
4、结果
实施例1化合物和对照例CC-92480对NCI-H929移植瘤在CB-17SCID小鼠体内的疗效数据见下表II和图9。
实施例1化合物和对照例CC-92480对CB-17SCID小鼠体重的影响见图10。
表II本公开化合物对NCI-H929移植瘤在CB-17SCID小鼠体内的疗效
注：qd为一天给药1次；po为口服。
5、结论
实施例1化合物在肿瘤细胞移植10天后开始给药，每天一次，给药11天后肿瘤体积发生明显消退。经计算抑瘤率>100％，肿瘤消退率为88％，实验终点时与同剂量CC-92480相比具有统计学差异(p＜0.05)，且给药对小鼠体重没有影响。相同条件下，对照例CC-92480的肿瘤消退率为34％。
测试例3药代动力学评价
1、概述
以小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了小鼠灌胃给予实施例1化合物和对照例CC-92480后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例1化合物和对照例CC-92480。
2.2试验动物
小鼠18只，雌性，购自维通利华实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2017-0005。
2.3药物配制
称取实施例1化合物，加5％体积的DMSO和5％吐温80(上海泰坦科技有限公司)使其溶解，然后加入90％生理盐水配制成0.1mg/mL澄明溶液。
称取对照例CC-92480，加5％体积的DMSO和5％吐温80(上海泰坦科技有限公司)使其溶解，然后加入90％生理盐水配制成0.1mg/mL澄明溶液。
2.4给药
小鼠9只灌胃给予实施例1化合物，给药剂量为2mg/kg，给药体积均为0.2mL/10g。
小鼠9只灌胃给予化合物对照例CC-92480，给药剂量为2mg/kg，给药体积均为0.2mL/10g。
3、操作
小鼠灌胃给药实施例1化合物和对照例CC-92480，于给药前及给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小时采血0.2mL(每个时间点3只动物)，置EDTA-K2抗凝试管中，10000rpm离心1分钟(4℃)，1小时内分离血浆，-20℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。
测定不同浓度的药物给药后小鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的小鼠血浆25μL，加入内标溶液喜树碱(中国生物制品检定所)50μL(100ng/mL)和乙腈175μL，涡旋混合5分钟，离心10分钟(3700转/分钟)，血浆样品取上清液1μL进行LC/MS/MS(API4000三重四极杆串联质谱仪，美国Applied Biosystems公司；Shimadzu LC-30AD超高效液相色谱系统，日本Shimadzu公司)分析。
4、药代动力学参数结果
本公开化合物的药代动力学参数如下表III所示。
表III本公开化合物的药代动力学参数
结论：本公开化合物的药代吸收较好，具有药代动力学优势。
测试例4本公开化合物的血浆稳定性评价
1、摘要
应用LC-MS/MS定量测定了实施例1化合物和对照例CC-92480于猴冻存血浆中在37℃分别孵育0、15、30、60、120、180、240分钟后，实施例1化合物和CC-92480的稳定性。
2.试验方案
2.1试验药品
实施例1化合物和对照例CC-92480。
2.2试验血浆
猴血浆购自上海美迪西生物医药股份有限公司。
2.3化合物溶液配制
称取一定量实施例1化合物，加入DMSO配制成30mM储备液，取一定体积储备液，用DMSO稀释成浓度为1600μM的溶液I；再取一定体积的1600μM的溶液I用50％的甲醇稀释成浓度为16μM的工作溶液II。用上述方法配制CC-92480的30mM储备液、1600μM的溶液I’和16μM的工作溶液II’。
2.4样本孵育
取16μM实施例1化合物和对照例CC-92480的工作溶液5μL，分别加入到75μL的血浆中，使化合物的终浓度为1μM。样本于37℃水浴中孵育0、15、30、60、90、120、180分钟。孵育结束后加入240μL含内标的乙腈，然后摇床800rpm摇10分钟，离心机3700rpm，4℃离心20分钟，上清采用LC-MS分析，进样体积为2μL。
3、结果
本公开化合物在猴血浆中转化情况见下表IV。
表IV本公开化合物在猴血浆中的稳定性数据
结论：本公开化合物在猴血浆中有稳定性优势。
实施例2：式(I)所示化合物对甲苯磺酸盐晶型a的制备
将式(I)所示化合物10.08mg，加入0.4ml乙腈，加热，加入2M、8.96ul对甲苯磺酸溶液，降温，固体析出，离心，固体45℃真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射仪检测，将该产物定义为晶型a，XRPD谱图如图1所示，其特征峰位置如表1所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值62.18℃和131.19℃。TGA谱图显示，30℃-210℃失重2.26％。经离子色谱检测，式(I)所示化合物与对甲苯磺酸的成盐比为1:1。
表1
实施例3：式(I)所示化合物对甲苯磺酸盐晶型b的制备
将式(I)所示化合物9.37mg，加入0.4ml四氢呋喃，加热，加入2M、8.96ul对甲苯磺酸溶液，降温，固体析出，离心，固体45℃真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射仪检测，将该产物定义为晶型b，XRPD谱图如图2所示，其特征峰位置如表2所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值76.87℃、89.87℃和132.56℃。TGA谱图显示，30℃-210℃失重3.67％。
表2
实施例4：式(I)所示化合物甲磺酸盐晶型a的制备
将式(I)所示化合物8.68mg，加入0.4ml乙腈，加热，加入2M、8.96ul甲磺酸溶液，降温，固体析出，离心，固体45℃真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射仪检测，该产物为晶型a，XRPD谱图如图3所示，其特征峰位置如表3所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值206.79℃。TGA谱图显示，30℃-190℃失重0.01％。经离子色谱检测，式(I)所示化合物与甲磺酸的成盐比为1:1。
表3
实施例5：式(I)所示化合物甲磺酸盐晶型b的制备
将式(I)所示化合物9.76mg，加入0.4ml四氢呋喃，加热，加入2M、8.96ul甲磺酸溶液，降温，固体析出，离心，固体45℃真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射仪检测，该产物为晶型b，XRPD谱图如图4所示，其特征峰位置如表4所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值208.96℃。TGA谱图显示，30℃-195℃失重1.20％。
表4
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实施例6：式(I)所示化合物甲磺酸盐晶型c的制备
将式(I)所示化合物的甲磺酸盐b晶型放置于DVS后，得到产物。经X-射线粉末衍射仪检测，该产物为晶型c，XRPD谱图如图5所示，其特征峰位置如表5所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值82.64℃和206.30℃。
表5
实施例7：式(I)所示化合物磷酸盐晶型a的制备
将式(I)所示化合物10.01mg，加入0.4ml乙腈，加热，加入2M、8.96ul磷酸溶液，降温，固体析出，离心，固体45℃真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射仪检测，将该产物定义为晶型a，XRPD谱图如图6所示，其特征峰位置如表6所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值208.82℃，220.84℃。TGA谱图显示，30℃-220℃失重0.78％。经离子色谱检测，式(I)所示化合物与磷酸的成盐比为1:1。
表6
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实施例8：式(I)所示化合物氢溴酸盐晶型a的制备
将式(I)所示化合物9.85mg，加入0.4ml乙腈，加热，加入2M、8.96ul氢溴酸溶液，降温，固体析出，离心，固体45℃真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射仪检测，将该产物定义为晶型a，XRPD谱图如图7所示，其特征峰位置如表7所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值195.15℃。TGA谱图显示，30℃-200℃失重5.66％。经离子色谱检测，式(I)所示化合物与氢溴酸的成盐比为1:1。
表7
实施例9：式(I)所示化合物盐酸盐晶型a的制备
将式(I)所示化合物10.37mg，加入0.4ml乙腈，2M、8.96ul盐酸溶液，加热，降温析出固体，离心，固体45℃真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射仪检测，将该产物定义为晶型a，XRPD谱图如图8所示，其特征峰位置如表8所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值159.52℃。TGA谱图显示，30℃-205℃失重5.92％。经离子色谱检测，式(I)所示化合物与盐酸的成盐比为1:1。
表8
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实施例10：引湿性研究
采用Surface Measurement Systems advantage 2，在25℃，湿度从50％起，考察湿度范围为0％-95％，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT小于0.002％，TMAX360min，循环两圈。
表9
实施例11：影响因素稳定性
将氢溴酸盐a晶型、甲磺酸盐a晶型、甲磺酸盐b晶型、盐酸盐a晶型样品敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH 75％、RH92.5％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表10
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/>
结论：氢溴酸盐a晶型和盐酸盐a晶型在高温40℃和60℃、高湿75％和92.5％条件下，物理化学稳定性良好，在40℃、60℃、光照条件下纯度略有下降。甲磺酸盐b晶型在高温40℃和60℃、高湿92.5％条件下，物理化学稳定性良好。
实施例12：长期/加速稳定性
将氢溴酸盐a晶型、甲磺酸盐a晶型、甲磺酸盐b晶型、盐酸盐a晶型分别放置25℃，60％RH和40℃，75％RH条件考察其稳定性。
长期/加速稳定性实验显示：氢溴酸盐a晶型和盐酸盐a晶型放置6个月的物理和化学稳定性良好。甲磺酸盐b晶型放置6个月物理稳定性良好，化学纯度略有降低。

Claims (10)

1.式(I)所示化合物的可药用盐，其中所述可药用盐选自对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐，
2.根据权利要求1所述的可药用盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物与酸分子的化学配比为5:1～1:5，优选3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4或1:5，最优选2:1、1:1或1:2。
3.式(I)所示化合物的可药用盐的晶型，其选自：
式(I)所示化合物对甲苯磺酸盐的a晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.787、6.961、9.961、15.756、21.717、23.539和26.272处有特征峰，优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示；
式(I)所示化合物对甲苯磺酸盐的b晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.823、11.447、12.455、13.772、17.807、22.501和23.072处有特征峰，优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示；
式(I)所示化合物甲磺酸盐的a晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.616、11.915、17.525、19.197、22.233、24.561和25.679处有特征峰，优选在8.616、11.915、17.525、19.197、19.969、22.233、24.124、24.561、25.679和27.524处有特征峰，更优选在8.616、11.915、17.525、19.197、19.969、22.233、24.124、24.561、25.679、27.524、28.725、31.000和34.434处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图3所示；
式(I)所示化合物甲磺酸盐的b晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.690、11.263、17.505、19.175、20.988、23.275和24.655处有特征峰，优选在8.690、11.263、17.505、19.175、20.988、23.275、24.655、26.357、29.109和32.893处有特征峰，更优选在8.690、11.263、17.505、19.175、20.988、23.275、24.655、26.357、29.109、32.893和35.688处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图4所示；
式(I)所示化合物甲磺酸盐的c晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在11.191、16.225、17.493、19.622、22.683、24.308和26.271处有特征峰，优选在11.191、15.027、16.225、17.493、19.622、22.683、24.308、25.113和26.271处有特征峰，更优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图5所示；
式(I)所示化合物磷酸盐的a晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.525、12.180、14.251、17.952、20.210、22.157和27.662处有特征峰，优选在8.525、12.180、14.251、17.952、19.282、20.210、22.157、24.560、25.821和27.662处有特征峰，更优选在8.525、12.180、14.251、16.158、17.952、19.282、20.210、22.157、24.560、25.404、25.821、27.662和28.781处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图6所示；
式(I)所示化合物氢溴酸盐的a晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.405、10.749、17.979、19.610、20.887、22.693和26.133处有特征峰，优选在9.405、10.749、12.992、15.520、17.979、19.610、20.887、22.693、25.458和26.133处有特征峰，更优选在9.405、10.749、12.992、15.520、17.979、19.610、20.887、22.693、25.458、26.133、27.099、29.346和31.679处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图7所示；或
式(I)所示化合物盐酸盐的a晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.019、9.760、10.683、17.988、21.349、23.050和26.039处有特征峰，优选在7.019、9.760、10.683、13.645、16.287、17.988、19.646、21.349、23.050和26.039处有特征峰，更优选在7.019、9.760、10.683、12.844、13.645、16.287、17.988、19.646、21.349、23.050和26.039处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图8所示。
4.一种药物组合物，含有权利要求1或2所述的可药用盐，或权利要求3所述的式(I)所示化合物的可药用盐的晶型，和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
5.一种药物组合物的制备方法，包括将权利要求1或2所述的可药用盐，或权利要求3所述的式(I)所示化合物的可药用盐的晶型，与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
6.权利要求1或2所述的可药用盐，或权利要求3所述的式(I)所示化合物的可药用盐的晶型，或权利要求4所述的药物组合物，或由权利要求5所述方法制备得到的组合物在制备用于治疗和/或预防与CRBN蛋白相关疾病的药物中的用途。
7.权利要求1或2所述的可药用盐，或权利要求3所述的式(I)所示化合物的可药用盐的晶型，或权利要求4所述的药物组合物，或由权利要求5所述方法制备得到的组合物在制备用于治疗和/或预防癌症、与血管生成相关的病症、疼痛、黄斑变性或相关综合征、皮肤病、肺部疾病、石棉相关疾病、寄生虫病、免疫缺陷病、CNS疾病、CNS损伤、动脉粥样硬化或相关病症、睡眠障碍或相关病症、感染性疾病、血红蛋白病或相关病症、或TNFα相关病症的药物中的用途；优选地，在制备用于治疗和/或预防癌症或CNS损伤的药物中的用途。
8.权利要求7所述的用途，其中所述的癌症选自白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、皮肤癌、肝癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、儿科肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、前列腺癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、头颈瘤、头颈鳞状细胞癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、肉瘤、骨瘤、成神经细胞瘤、神经内分泌癌、脑瘤、CNS癌、星形细胞瘤和胶质瘤；优选地，所述肝癌为肝细胞癌；所述结肠直肠癌为结肠癌或直肠癌；所述肉瘤为骨肉瘤或软组织肉瘤；所述胶质瘤为胶质母细胞瘤。
9.权利要求8所述的用途，其中所述的骨髓瘤为多发性骨髓瘤(MM)和骨髓增生异常综合症(MDS)；优选地，所述的多发性骨髓瘤是复发性的、难治性的或抗性的。
10.根据权利要求3所述的晶型，其特征在于，所述2θ角误差范围为±0.20。
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