JP2019537570A - 癌の治療において有用な6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、CR2またはNであり;
Gは、CR3またはNであり;
Dは、CR4またはNであり;
Eは、CR5またはNであり;
Qは、O、NHまたはNMeであり;
R1は、CH2F、CHF2またはCF3であり;
R2は、H、F、Cl、Me、CN、OMeまたはOEtであり;
R3は、HまたはFであり;
R4は、H、F、CNまたはOMeであり;
R5は、HまたはFであり;
R6は、H、Me、CH2F、CHF2またはCF3であり;
R7は、HまたはMeであり;
R8は、C1〜3アルキル、CH2F、CHF2、CF3またはC3〜4シクロアルキルであり;
R9は、Me、FまたはCH2Fであり;
R10は、Me、F、CH2F、CHF2、CF3、CH2OMeまたはCH2OHであり;
R11は、HまたはFであり;または
R10およびR11は、それらが付着されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環またはオキセタン環を形成し;
R12は、FまたはMeから独立して選択され;
R13は、HまたはFであり;および
aは、0、1または2である)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
Qは、O、NHまたはNMeであり;
R1は、CH2F、CHF2またはCF3であり;
R6は、HまたはMeであり;
R7は、HまたはMeであり;
R8は、Me、CHF2またはシクロプロピルであり;
R9は、MeまたはFであり;
R10は、Me、F、CH2F、CH2OMeまたはCH2OHであり;
R11は、HまたはFであり;または
R10およびR11は、それらが付着されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環またはオキセタン環を形成し;
R12は、HまたはMeから独立して選択され;
R13は、HまたはFであり;
aは、0、1または2であり;および
環Yは、
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
Qは、O、NHまたはNMeであり;
R1は、CH2F、CHF2またはCF3であり;
R6は、HまたはMeであり;
R7は、HまたはMeであり;
R8は、Me、CHF2またはシクロプロピルであり;
R14は、
環Yは、
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
Aは、CR2またはNであり;
Gは、CR3またはNであり;
Dは、CR4またはNであり;
Eは、CR5またはNであり;
Qは、O、NHまたはNMeであり;
R1は、CH2F、CHF2またはCF3であり;
R2は、H、F、Cl、Me、CN、OMeまたはOEtであり;
R3は、HまたはFであり;
R4は、H、F、CNまたはOMeであり;
R5は、HまたはFであり;
R6は、H、Me、CH2F、CHF2またはCF3であり;
R7は、HまたはMeであり;
R8は、C1〜3アルキル、CH2F、CHF2、CF3またはC3〜4シクロアルキルであり;
R9は、Me、FまたはCH2Fであり;
R10は、Me、F、CH2F、CHF2、CF3、CH2OMeまたはCH2OHであり;
R11は、HまたはFであり;または
R10およびR11は、それらが付着されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環またはオキセタン環を形成し;
R12は、FまたはMeから独立して選択され;
R13は、HまたはFであり;および
aは、0、1または2である)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
Qは、OまたはNHであり;
R1は、CH2FまたはCHF2であり;
R14は、
環Yは、
の化合物が提供される。
N−(4−((6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロ−3−メトキシプロピル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3−メトキシフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
6−((6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロ−3−メトキシプロピル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−3−アミン;
6−((6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−3−アミン;
N−(4−((6S,8R)−7−(2−フルオロ−3−メトキシ−2−メチルプロピル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3−メトキシフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
3−((6S,8R)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)フェニル)−8−メチル−3,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−7−イル)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール;
N−(4−((6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3−メトキシフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
(6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−6−(4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)−2−メトキシフェニル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン;
N−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)フェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン;および
5−((6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−4−メトキシピリジン−2−アミン
からなる群から選択される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
N−(4−((6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロ−3−メトキシプロピル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3−メトキシフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
6−((6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロ−3−メトキシプロピル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−3−アミン;
6−((6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−3−アミン;
N−(4−((6S,8R)−7−(2−フルオロ−3−メトキシ−2−メチルプロピル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3−メトキシフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
3−((6S,8R)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)フェニル)−8−メチル−3,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−7−イル)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール;
N−(4−((6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3−メトキシフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
(6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−6−(4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)−2−メトキシフェニル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン;
N−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)フェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
5−((6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−4−メトキシピリジン−2−アミン;
N−(4−((6S,8R)−7−((3−(フルオロメチル)オキセタン−3−イル)メチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3−メトキシフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
N−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)フェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
(6S,8R)−7−(2−フルオロ−3−メトキシ−2−メチルプロピル)−6−(4−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イルオキシ)−2−メトキシフェニル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン;
N−(4−((6S,8R)−7−(2−フルオロ−3−メトキシ−2−メチルプロピル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3−メトキシフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
2,2−ジフルオロ−3−((6S,8R)−6−(5−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−8−メチル−3,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−7−イル)プロパン−1−オール;
N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン;
5−フルオロ−6−((6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−3−アミン;
N−(4−((6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロプロピル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3−メトキシフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
N−(3−エトキシ−4−((6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)フェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
N−(4−((6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロエチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3−メトキシフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
(6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロエチル)−6−(4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)−2−メトキシフェニル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン;
3−((6S,8R)−6−(2,6−ジフルオロ−4−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イルアミノ)フェニル)−8−メチル−8,9−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−7(6H)−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オール;
6−((6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロエチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−3−アミン;および
(6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロエチル)−6−(5−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン
からなる群から選択される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
1−(3−フルオロプロピル)−N−(4−((6R,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)フェニル)アゼチジン−3−アミン;
1−(3−フルオロプロピル)−N−(3−メトキシ−4−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)フェニル)アゼチジン−3−アミン;
2−フルオロ−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン;
5−フルオロ−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン;
2,2−ジフルオロ−3−((6S,8R)−6−(3−フルオロ−5−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−8−メチル−3,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−7−イル)プロパン−1−オール;
6−((6S,8R)−1−フルオロ−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,8−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキン(isoquin)−6−イル)−N−(3−フルオロプロピル)アゼチジ(azetidi)−3−イル)ピリジン−3−アミン;
5−フルオロ−6−((6S,8R)−1−フルオロ−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−3−アミン;
N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−N−メチル−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン;
N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−6−ジューテリオ−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン;
N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−1−ジューテリオ−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン;
N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−5−メトキシ−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン;
5−((6S,8R)−1−フルオロ−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−アミン;
2−フルオロ−6−((6S,8R)−1−フルオロ−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−3−アミン;
6−フルオロ−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−5−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−2−アミン;
N−(2−フルオロ−4−((6R,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)フェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−5−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピラジン−2−アミン;
6−((6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロエチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−N−メチルピリジン−3−アミン;
6−((6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロエチル)−6,8−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−3−アミン;
N−(4−((6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロエチル)−6,8−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3−メトキシフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
6−((6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロエチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−3−アミン;
6−((6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロエチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−2−フルオロ−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−3−アミン;
N−(4−((6R,8R)−7−(2,2−ジフルオロエチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)フェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
N−(4−((6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロエチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
5−((6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロエチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−アミン;
6−((6S,8S)−7−(2,2−ジフルオロエチル)−8−(ジフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−3−アミン;
N−(4−((6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3−メトキシフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)−N−メチルアゼチジン−3−アミン;
N−(2−フルオロ−4−((6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−5−メトキシフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
5−((6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−2−アミン;
5−((6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピラジン−2−アミン;
N−(4−((6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3−メトキシフェニル)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
6−((6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−N−メチルピリジン−3−アミン;
2,2−ジフルオロ−3−((6S,8R)−6−(5−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−8−メチル−3,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−7−イル)プロパン−1−オール;
2,2−ジフルオロ−3−((6S,8R)−6−(3−フルオロ−5−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−8−メチル−3,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−7−イル)プロパン−1−オール;
2,2−ジフルオロ−3−((6S,8R)−6−(4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)−8−メチル−3,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−7−イル)プロパン−1−オール;
2,2−ジフルオロ−3−((6S,8R)−1−フルオロ−6−(5−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−8−メチル−3,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−7−イル)プロパン−1−オール;
2,2−ジフルオロ−3−((6S,8R)−1−フルオロ−6−(6−フルオロ−5−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−8−メチル−3,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−7−イル)プロパン−1−オール;
6−((6S,8R)−7−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−3−アミン;
N−(4−((6S,8R)−7−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3−メトキシフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
6−((6S,8R)−7−(2−フルオロプロピル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−3−アミン;
6−((6S,8R)−7−(2−フルオロプロピル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−3−アミン;
1−(3−フルオロプロピル)−N−(4−((6S,8R)−7−(2−フルオロプロピル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3−メトキシフェニル)アゼチジン−3−アミン;
1−(3−フルオロプロピル)−N−(4−((6S,8R)−7−(2−フルオロプロピル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3−メトキシフェニル)アゼチジン−3−アミン;
N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン;
6−((6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロプロピル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−3−アミン;
5−フルオロ−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,3−トリフルオロプロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン;
(S)−6−(8,8−ジメチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−3−アミン;および
(S)−6−(7−(2,2−ジフルオロエチル)−8,8−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−3−アミン
からなる群から選択される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン;および
N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6R,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン
からなる群から選択される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
・%eeは、≦5%であり、および%deは、≧80%である。
・%eeは、≦5%であり、および%deは、≧90%である。
・%eeは、≦5%であり、および%deは、≧95%である。
・%eeは、≦5%であり、および%deは、≧98%である。
・%eeは、≧95%であり、および%deは、≧95%である。
・%eeは、≧98%であり、および%deは、≧98%である。
・%eeは、≧99%であり、および%deは、≧99%である。
・%eeは、≧95%であり、および%deは、≧95%である。
・%eeは、≧98%であり、および%deは、≧98%である。
・%eeは、≧99%であり、および%deは、≧99%である。
a)Methods in Enzymology,Vol.42,p.309−396,edited by K.Widder,et al.(Academic Press,1985);
b)Design of Pro−drugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard−Larsen and H.Bundgaard,Chapter 5“Design and Application of Pro−drugs”,by H.Bundgaard p.113−191(1991);
d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1−38(1992);
e)H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988);
f)N.Kakeya,et al.,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984);
g)T.Higuchi and V.Stella,“Pro−Drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series,Volume 14;および
h)E.Roche(editor),“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987。
a)式(II)の好適なアリールまたはヘテロアリール化合物(式中、Lは、例えば、ハロゲン(例えば、ヨウ素)、またはトリフルオロメタンスルホニル(トリフレート)基、またはボロン酸もしくはエステルである)を、式(III)のアルコールにより、好適な塩基(例えば、炭酸セシウム)および好適な温度(例えば、90〜120℃)の存在下において好適な溶媒(例えば、トルエンまたはDME)中で好適な金属触媒(例えば、RockPhos第三世代プレ触媒)を使用してエーテル化し;好適な温度(例えば、10〜30℃)において酸条件(例えば、1,4−ジオキサン中の無水HCl)を使用して式(II)中の保護基(PG)、例えばTHPを除去すること、
a)式(XV)の化合物を式(XVI)のアルデヒドと、好適な還元剤(例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド)の存在下でかつ好適な温度(例えば、20〜30℃)において好適な溶媒(例えば、THF)中で反応させること;
b)(i)式(XV)の化合物を式(XVII)の酸と、標準的アミド結合形成条件下において(例えば、好適な溶媒(例えば、DMF)中でアミドカップリング試薬(例えば、HATU)および好適な塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下で)反応させ、次いで(ii)好適な温度(例えば、60〜70℃)において好適な溶媒(例えば、THF)中で好適な還元剤(例えば、ボラン)を使用して得られたアミド結合を還元すること;
c)式(XV)の化合物を式(XVIII)の化合物(式中、LGは、好適な脱離基(例えば、ハロゲン原子(例えば、ブロモまたはクロロ)またはトリフレート)である)と、好適な溶媒(例えば、DCMまたはジオキサン)中でおよび好適な温度(例えば、20〜85℃)において好適な塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で反応させること
a)以下に示されるスキームに従って式(XIX)のスルファミデートを開環させること、
a)式(XX)の化合物を式(XVI)のアルデヒドと、好適な還元剤(例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド)の存在下でかつ好適な温度(例えば、20〜30℃)において好適な溶媒(例えば、THF)中で反応させること;
b)(i)式(XX)の化合物を式(XVII)の酸と、標準的アミド結合形成条件下において(例えば、好適な溶媒(例えば、DMF)中でアミドカップリング試薬(例えば、HATU)および好適な塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下で)反応させ、次いで(ii)好適な温度(例えば、60〜70℃)において好適な溶媒(例えば、THF)中で好適な還元剤(例えば、ボラン)を使用して得られたアミド結合を還元すること;
c)式(XX)の化合物を式(XIII)の化合物(式中、LGは、好適な脱離基(例えば、ハロゲン原子(例えば、ブロモまたはクロロ)またはトリフレート)である)と、好適な溶媒(例えば、DCMまたはジオキサン)中でかつ好適な温度(例えば、20〜85℃)において好適な塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で反応させること
a)好適な温度、例えば120℃においてかつ好適な容器、例えば密封管中で好適な溶媒、例えばアセトニトリル中で好適な塩基、例えば炭酸セシウムの存在下において3−ヒドロキシアゼチジンと、式(IX)の化合物(式中、LGは、例えば、ハロゲンまたは他の脱離基(例えば、メシル基)である)とをアルキル化反応させること、
b)好適な温度、例えば10〜30℃で、好適な溶媒、例えばDCM中で好適な還元試薬、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下において3−ヒドロキシアゼチジンと、式(XXIII)のアルデヒドまたはケトン化合物とを還元的アミノ化反応させること
a)(i)式(XXIV)の化合物(式中、PGは、保護基、例えばBocである)と、式(IX)の化合物(式中、LGは、例えば、ハロゲンまたは他の脱離基、例えばメシレートである)とを、好適な温度、例えば10〜30℃で好適な溶媒、例えば1,4−ジオキサン中で好適な塩基、例えばDIPEAの存在下においてアルキル化反応させること、(ii)Bocの除去に好適な条件、例えば酸性条件下で保護基を除去すること、
により調製することができる。
の化合物またはその塩が提供される。
以下のアッセイを使用して本明細書の化合物の効果を計測した。
LanthaScreen(商標)時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)検出のエンドポイントを使用する競合アッセイにおいて、単離エストロゲン受容体アルファリガンド結合ドメイン(ERアルファ−LBD(GST))に結合する化合物の能力を評価した。LanthaScreen TR−FRETのエンドポイントについて、好適なフルオロフォア(Fluormone ES2、ThermoFisher、製品コードP2645)および組換えヒトエストロゲン受容体アルファリガンド結合ドメイン残基307〜554(インハウスで発現および精製)を使用して化合物結合を計測した。アッセイ原理は、ERアルファ−LBD(GST)を蛍光リガンドに添加して受容体/フルオロフォア複合体を形成することである。テルビウム標識抗GST抗体(製品コードPV3551)を使用してそのGSTタグへの結合により受容体を間接的に標識し、競合結合は、蛍光リガンドを置き換え、Tb−抗GST抗体とトレーサーとの間のTR−FRETシグナルの損失をもたらす試験化合物の能力により検出される。アッセイを以下のとおり実施し、全ての試薬の添加は、Beckman Coulter BioRAPTR FRDマイクロフルイディックワークステーションを使用して実施した:
1.黒色低容量384ウェルアッセイプレート中に120nLの試験化合物を音響分注する。
2.ES2スクリーニング緩衝液中の1×ERアルファ−LBD/Tb−抗GST Abを調製し、15分間インキュベートする。
3.アッセイプレートのそれぞれのウェル中に6μLの1×AR−LBD/Tb−抗GST Ab試薬を分注し、次いでアッセイプレートのそれぞれのウェル中に6μLのフルオロフォア試薬を分注する。
4.アッセイプレートを被覆して試薬を光および蒸発から保護し、室温において4時間インキュベートする。
5.MG PheraSTARを使用して337nmにおいて励起させ、490nmおよび520nmにおいてそれぞれのウェルの蛍光発光シグナルを計測する。
MCF−7ヒト腺管癌乳房細胞系を使用する細胞ベースの免疫蛍光アッセイにおいて、エストロゲン受容体(ER)の数を下方調節する化合物の能力を評価した。2mMのL−グルタミンおよび5%(v/v)の炭/デキストラン処理したウシ胎児血清を含有するアッセイ培地(フェノールレッド不含ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM);Sigma D5921)中のクライオバイアルからMCF−7細胞を直接再生した(約5×106個の細胞)。細胞を、滅菌18G×1.5インチ(1.2×40mm)幅ゲージのニードルを使用して1回注入し、Coulter Counter(Beckman)を使用して細胞密度を計測した。細胞を1mL当たり細胞3.75×104個の密度にアッセイ培地中でさらに希釈し、1ウェル当たり40μLを、Thermo Scientific Matrix WellMateまたはThermo Multidropを使用して透明底黒色の組織培養処理384ウェルプレート(Costar、番号3712)に添加した。細胞を播種した後、37℃、5%のCO2(Liconic回転式インキュベーター)においてプレートを一晩インキュベートした。自動化ワークセル(統合型Echo2ワークセル)の一部であるLabCyte Echo(商標)モデル555化合物リフォーマッター(compound reformatter)を使用して試験データを作成した。試験化合物の化合物原液(10mM)を使用して384ウェルの化合物投入プレート(Labcyte P−05525−CV1)を作製した。それぞれの10mMの化合物原液40μLを第1象限のウェル中に分注し、次いでHydraII(MATRIX UK)液体取扱ユニットを使用してDMSOで1:100の段階的な連続希釈を実施し、40μLの希釈化合物を象限のウェル2(0.1mM)、3(1μM)および4(0.01μM)にそれぞれ入れた。資源プレート上のP列中のウェルに40μLのDMSOを添加することにより、用量範囲にわたるDMSO正規化を可能とした。対照ウェルに投入するため、化合物資源プレート上のO1列に40μLのDMSOを添加し、O3列にDMSO中100μMのフルベストラント40μLを添加した。
ヒト乳癌細胞系(MCF−7およびCAMA−1)を使用するウエスタンブロッティングにより、エストロゲン受容体(ER)を下方調節する化合物の能力を評価した。細胞を12ウェル組織培養処理プレート中に、0.5×106個/ウェルにおいて2mMのL−グルタミンおよび5%(v/v)の炭処理ウシ胎児血清(F6765、Sigma)を含有するフェノールレッド不含RPMI中でプレーティングした。細胞を化合物(100nM)またはビヒクル対照(0.1%のDMSO)と37℃、5%のCO2において48時間インキュベートしてから、PBSにより1回洗浄し、80μlの溶解緩衝液(25mMのトリス/HCl、3mMのEDTA、3mMのEGTA、50mMのNaF、2mMのオルトバナジン酸ナトリウム、0.27Mのスクロース、10mMのβ−グリセロホスフェート、5mMのピロリン酸ナトリウム、0.5%のTritonX−100、pH6.8)により氷上で溶解させた。
以下のプロトコルを使用してヒト肝細胞中の化合物の代謝安定性を評価した:
1.適切な溶媒(DMSO)中の化合物および対照化合物の10mMの原液を調製する。インキュベーション培地(L−15培地)を37℃の水浴中で配置し、使用前に少なくとも15分間加温させておく。
2.96ウェルディープウェルプレート(クエンチングプレート)のそれぞれのウェルに80μLのアセトニトリルを添加する。
3.新たな96ウェルプレート中で198μLのアセトニトリルおよび2μLの10mM原液を合わせることにより10mMの試験化合物および対照化合物を100μMに希釈する。
4.貯蔵庫から、冷凍保存(−150℃未満)ヒト肝細胞(Celsis IVT.Chicago,IL(製品番号S01205)から入手したLiverPool(商標)10ドナーヒト肝細胞)のバイアルを取り出し、解凍プロセスを行うまでバイアルが極低温のままであることを確保する。可能な限り迅速にバイアルを37℃の水浴中で配置し、バイアルを穏やかに振盪させることにより細胞を解凍する。バイアルは、全ての氷結晶が溶解し、可視的でなくなるまで水浴中で維持すべきである。解凍が完了した後、バイアルに70%のエタノールを噴霧し、バイアルをバイオセーフティキャビネットに移す。
5.バイアルを開口し、解凍培地を含有する50mLのコニカルチューブ中に内容物を注ぐ。50mLのコニカルチューブを遠心分離機中に配置し、100gにおいて10分間回転させる。回転完了時、解凍培地を吸引し、肝細胞を十分なインキュベーション培地中で再懸濁させて約1.5×106個の細胞/mLを生じさせる。
6.Cellometer(登録商標)Visionを使用して細胞を計数し、生存細胞密度を測定する。生存率が不十分(<80%の生存率)な細胞は、使用に許容可能でない。細胞をインキュベーション培地により、1.0×106個の生存細胞/mLの作用細胞密度に希釈する。
7.96ウェル細胞培養プレートのそれぞれのウェル中に247.5μLの肝細胞を移す。プレートをEppendorf Thermomixer Comfortプレートシェーカー上で配置して肝細胞を10分間加温しておく。
8.細胞を含有するインキュベーションウェル中に2.5μLの100μMの試験化合物または対照化合物を添加し、混合して0.5分間において均一懸濁液を達成し、達成された場合、それが0.5分間の時点を定義する。0.5分間の時間において、20μLのインキュベート混合物を「クエンチプレート」中のウェルに移し、次いでボルテックスに供する。
9.プレートを37℃において900rpmにおいてEppendorf Thermomixer Comfortプレートシェーカー上でインキュベートする。5、15、30、45、60、80、100および120分においてインキュベーション系を混合し、20μLのインキュベート混合物の試料をそれぞれの時点において別個の「クエンチングプレート」中のウェルに移し、次いでボルテックスに供する。
10.クエンチングプレートを4,000rpmにおいて20分間遠心分離する。4つの異なる化合物を1つのカセット中にプールし、LC/MS/MS分析に使用する。
インビトロClint=kV/N
V=インキュベーション容量(0.25mL);
N=1ウェル当たりの肝細胞数(0.25×106個の細胞)。
logD
薬物の親油性は、化合物の多くの物理的および代謝特性、例えば化合物の吸収、分布、代謝、排泄および毒性プロファイルに影響を与え得る重要な物理的特性である。pH7.4における1−オクタノールと水性緩衝液との間の分布係数、LogDO/Wは、最も一般的に使用される化合物の親油性の尺度である。現在のLogDO/Wの計測方法は、慣例の振盪フラスコ技術をベースとするが、相対的オクタノールおよび水性濃度を計測する方法としての定量的質量分析(MS)を用いるUPLCを使用する1回における10個の混合物中の化合物の計測の改変を伴う。最大許容量は、1実験当たり379個のプロジェクト化合物である(3つのQC化合物を含む10個の化合物を有する48個のプール)。2つの品質管理(QC)試料の中程度のLogDを有するシクロベンザプリンおよび高いLogDのニカルジピンを全てのプール中で使用して良好な品質を確保した。追加のQC試料の低いLogDを有するカフェインを使用し、全てのランにおいてランダムに配置する。本方法は、従来の振盪フラスコ法に対して十分に有効であった。
経口化合物を作用部位に到達させるため、および腸管からの経口吸収を生じさせるため、その化合物は、溶解していなければならず、したがって、高い固有溶解度を有する化合物が医薬的使用により好適であり得る。研究化合物の熱力学的溶解度は、標準的条件下で計測する。化合物管理液体保管所(Compound Managements liquid store)から供給される10mMのDMSO溶液を使用し、高スループット法であるのは、振盪フラスコアプローチである。所望の乾燥化合物を水性リン酸緩衝液(pH7.4)中で25℃において24時間平衡化し、次いで溶解化合物を有する部分を残部から離隔する。溶液を分析し、UPLC/MS/MSを使用して定量し、QC試料をそれぞれのアッセイラン中に取り込んでアッセイの品質を確保する。
ヒト血漿タンパク質結合は、標的への結合に利用可能な遊離(未結合)薬物の量の制御におけるキー因子であり、したがってインビボでの薬物の観察される効力における重要な役割を担う。したがって、高い遊離分画(低レベルの血漿タンパク質結合)を有する化合物は、類似の効力および曝露レベルを有する化合物に対して向上した効力を示し得る。ヒト血漿における自動化平衡透析アッセイは、RED(迅速平衡透析(Rapid Equilibrium Dialysis))デバイスおよび試料取扱を使用する。このアッセイは、一般に、結果の送達を含めて2〜3日間にわたりランする。18時間の透析後、液体クロマトグラフィーおよび質量分析による分析のために血漿および緩衝液試料を調製する。試料を、一般に、単一検体で試験し、血漿中で7点較正曲線を使用することによりLC/MSMSにより定量する。化合物を血漿プール中で10個の化合物まで一緒にプールする。3つの参照化合物、プロプラノロール、メトプロロールおよびワルファリンをそれぞれのランにおいて使用する。ワルファリンは、それぞれのプールにおける対照として使用し、プロプラノロールおよびメトプロロールは、それぞれのランにおいてランダムに配置する。ロボットおよび質量分析機用ファイルの調製にインハウスExcelマクロを使用し、血漿中の未結合分画(fu%)の計算にも使用する。
hERG(ヒトエーテルゴーゴー関連遺伝子(human ether go go−related gene))カリウムチャネルは、心臓における正常な電気的活性に必須である。多様な薬物群によるhERGチャネルの遮断により不整脈が誘導され得る。この副作用は、前臨床安全性試験における薬物不成功についての共通の理由であり[Sanguinetti et al.,Nature.,2006,440,463−469.]、したがって、hERGチャネル遮断活性の最小化は、薬物候補についての所望の特性であり得る。
1.チップの底面を灌流させるために使用され、25□Mのエスシンが補給された内部「IC700」溶液(mM)、KF 130、KCl 20、MgCl2 1、EGTA 10およびHEPES 10、(全てSigma−Aldrich;pH7.2〜7.3、10MのKOH、320mOsmを使用)。
2.外部および細胞緩衝液(mM)、NaCl 137、KCl 4、HEPES 10、D−グルコース 10、CaCl2 2、MgCl2 1(pH7.4、NaOH)
3.試験化合物の添加前に安定なベースラインを確立するために使用されるNMDG「参照」緩衝液、NaCl 80、KCl 4、CaCl2 2、MgCl2 1、NMDG Cl 60、D−グルコース一水和物5、HEPES 10(pH7.4 NaOH 298mOsm)
4.細胞の密封品質を改善するために使用される密封向上剤、NaCl 80、KCl 3、CaCl2 10、HEPES 10、MgCl2 1(pH7.4 NaOH)
1.細胞培養物を使用する場合;細胞を使用前に30℃において約4〜6日間インキュベートする。アッセイの日、アクターゼを使用して細胞をリフトし、20mlの細胞緩衝液中で0.8〜1e6個の細胞/mlの密度に再懸濁させる。
2.アッセイ使用可能クライオバイアルを使用する場合;2つのクライオバイアルを37℃において急速解凍し、23mlの外部溶液中にゆっくりとピペッティングする。
3.全ての細胞調製物を、アッセイ開始前に10℃に設定された振盪細胞ホテル(shaking cell hotel)上で15分間インキュベートする。
Labcyte Echoを使用して全ての化合物を四つ組で音響分注した。10mMの原液を使用して異なる濃度におけるそれぞれ6つの化合物資源プレートを生成して細胞上への累積投与を可能とした(0.03167mM、次いで0.1mM、次いで0.3167mM、1mM、3.167mM、10mM)。それぞれ0.1μM、0.39μM、1.2μM、3.9μM、12.5μMおよび39.6μMの最終化合物濃度について600nlの化合物を含有する資源プレートのそれぞれのウェルに90μlの参照緩衝液を添加した。
1.384ウェル培地抵抗4ホールチップを40μlの外部緩衝液により充填し、内部緩衝液をプレートの底面に灌流させる。
2.20μlの細胞をチップのそれぞれウェル中に分注し、次いで20μlの密封向上剤を分注する。
3.それぞれのウェルから40μlの試薬を洗浄ステーションに除去し、40μlの残留容量を残す。
4.40μlの参照緩衝液を分注し、3分後に40μlの除去ステップを行い、このステップを繰り返す。
5.40μlの化合物プレート1(0.03167mM)を分注し、40μlの除去前に3分間の曝露について「リアルタイム」で記録する。このステップ5つのさらなる後続の化合物プレートについて増加濃度で繰り返して、Syncropatchチップのそれぞれのウェルにおける累積濃度効果曲線を作成する。
<cr>は、プレート上の中央参照(ニュートラル)ウェルについての計測シグナル値の中央値であり、
<sr>は、プレート上のスケール参照(阻害剤)ウェルについての計測シグナル値の中央値であり、
CRは、中央参照(ニュートラル)についての所望の正規化値の中央値であり、
SRは、スケール参照(阻害剤)についての所望の正規化値の中央値である。
経口吸収を最大化するため、薬物は、十分な膜貫通フラックスを有し、P−糖タンパク質による流出を回避しなければならない。経口吸収を予測するために最も広く使用される系は、ヒト結腸腺癌細胞系Caco−2の単層を介する化合物の透過度の決定によるものである。
pH7.4において2時間にわたり実施される自動化アッセイを使用してCaco−2細胞中での化合物の双方向透過性(流出および取り込み)を決定した。LC/MS/MSを介して試料を分析してCaco−2細胞単層を越える化合物の見かけの透過係数(Papp)を推定し、結果を×10−6cm/sの単位で引用する。
ER=Papp(B−A)/Papp(A−B)
を使用して決定することができる。式中、Papp(B‐A)は、側底膜から頂側膜方向における見かけの透過係数を示し、Papp(A‐B)は、頂側膜から側底膜方向における見かけの透過係数を示す。
6.5の頂側膜pHおよび7.4の側底膜pHで2時間にわたり実施される自動化アッセイを使用してCaco−2細胞単層における化合物の受動透過性を決定した。Caco−2 AB阻害アッセイは、Caco−2細胞において3つの主な流出輸送体ABCB1(P−gp)、ABCG2(BCRP)およびABCC2(MRP2)の化学的阻害を用いて実施する。頂側膜および側底膜の両方のインキュベーションは、阻害剤(50μMのキニジン、20μMのスルファサラジンおよび100μMのベンズブロマロン)のカクテルを用いて実施する。LC/MS/MSを介して試料を分析してCaco−2細胞単層を越える化合物の見かけの透過係数(Papp)を推定し、結果を×10−6cm/sの単位で引用する。
MCF7ゼノグラフトの成長に対する実施例17の効果を決定するため、以下の試験を実施した。MCF7細胞(ATCC)をインビトロで指数増殖期において成長させてから移植した。簡潔に述べると、体重18g以上の雄SCIDマウス(Envigo UK)に回復可能な麻酔下でエストロゲンペレット(0.5mg、21日間放出、Innovative Research of America製)を背中上で皮下移植した。1日後、1:1のRPMI(Gibco,Life Technologies)およびマトリゲル(Corning)中の0.1mlの細胞懸濁液として調製された5百万個のMCF7細胞をマウスに左脇腹上で皮下接種した。腫瘍が約250mm3に達したとき、マウスを9匹のマウス(ビヒクル対照について12匹のマウス)の群にランダム化し、薬物処理の受容を開始した。化合物は、ビヒクル(注射用水中40%のテトラエチレングリコール(v/v)、7.5%のCaptisol(w/v))中で調製し、0.5mg/kg〜50mg/kgにおいて21日間、1日1回10ml/kgの容量で経口的に与えた。腫瘍を週2回計測し、楕円式(pi/6×幅×幅×長さ)を使用して腫瘍容積を計算した。データは、ランダム化日の腫瘍容積に対する腫瘍容積の幾何平均を表す。エラーバーは、95%の信頼区間(Graphpad Prism)である。この試験は、10mg/kg以上の用量が腫瘍退縮を与えることを実証した(図12)。
Y537S ESR1を発現するように遺伝子操作されたMCF7細胞に由来するゼノグラフトの成長に対する実施例17の効果を決定するため、以下の実験を実施した。ゲノム編集によりY537S ESR1 MCF7細胞を作出し、それは、Y537S ESR1のみを発現する(Ladd,et al.,Oncotarget,2016,7:54120−54136)。簡潔に述べると、体重18g以上の雄SCIDマウス(Envigo UK)に、1:1のRPMI(Gibco,Life Technologies)およびマトリゲル(Corning)中の0.1mlの細胞懸濁液として調製された5百万個のY537S ESR1 MCF7細胞を左脇腹上で皮下接種した。腫瘍が約250mm3に達したとき、マウスを9匹のマウス(ビヒクル対照について12匹のマウス)の群にランダム化し、薬物処理の受容を開始した。化合物は、ビヒクル(注射用水中40%のテトラエチレングリコール(v/v)、7.5%のCaptisol(w/v))中で調製し、0.5mg/kg〜50mg/kgにおいて22日間、1日1回10ml/kgの容量で経口的に与えた。腫瘍を週2回計測し、楕円式(pi/6×幅×幅×長さ)を使用して腫瘍容積を計算した。データは、ランダム化日の腫瘍容積に対する腫瘍容積の幾何平均を表す。エラーバーは、95%の信頼区間(Graphpad Prism)である。この試験は、10mg/kg以上の用量が腫瘍退縮を与えることを実証した(図13)。
ESR1突然変異患者由来ゼノグラフトCTC174の成長に対する実施例17の効果を決定するため、雌NSGマウスに乳腺脂肪体中でCTC174の断片を移植した。CTC174は、転移性ER+乳癌を有する患者から単離された循環腫瘍細胞に由来し、0.33のアレル頻度におけるESR1中のD538G突然変異を担持することが示されている(Ladd,et al.,Oncotarget,2016,7:54120−54136)。簡潔に述べると、卵巣切除された雌NOD/SCID(Cg−Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ)(NSG)マウス(6〜7週齢−The Jackson Laboratory)に回復可能な麻酔下において3番目の乳腺脂肪体中でCTC174ゼノグラフトの約50mm3断片を移植した。腫瘍が約200mm3に達したとき、マウスを10匹のマウスの群にランダム化し、薬物処理の受容を開始した。化合物は、ビヒクル(注射用水中40%のテトラエチレングリコール(v/v)、7.5%のCaptisol(w/v))中で調製し、0.8mg/kg〜40mg/kgにおいて32日間、1日1回10ml/kgの容量で経口的に与えた。腫瘍を週2回計測し、楕円式(pi/6×幅×幅×長さ)を使用して腫瘍容積を計算した。データは、ランダム化日の腫瘍容積に対する腫瘍容積の幾何平均を表す。エラーバーは、95%の信頼区間(Graphpad Prism)である。この試験は、10mg/kg以上の用量がほぼ完全な腫瘍成長阻害を与えることを実証した(図14)。
ESR1突然変異患者由来ゼノグラフトCTC174の成長に対する実施例17の効果をCDK4/6阻害剤パルボシクリブまたはmTORC1/2阻害剤ビスツセルチブ(AZD2014)との組合せで決定するため、雌NSGマウスに乳腺脂肪体中でCTC174の断片を移植した。CTC174は、転移性ER+乳癌を有する患者から単離された循環腫瘍細胞に由来し、0.33のアレル頻度におけるESR1中のD538G突然変異を担持することが示されている(Ladd,et al.,Oncotarget,2016,7:54120−54136)。簡潔に述べると、雌NOD/SCID(Cg−Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ)(NSG)マウス(6〜7週齢−The Jackson Laboratory)に回復可能な麻酔下において3番目の乳腺脂肪体中でCTC174ゼノグラフトの約30mm3断片を移植した。腫瘍が約500mm3に達したとき、マウスを10匹のマウスの群にランダム化し、薬物処理の受容を開始した。実施例17は、ビヒクル(注射用水中40%のテトラエチレングリコール(v/v)、7.5%のCaptisol(w/v))中で調製し、10mg/kgにおいて23日間、1日1回10ml/kgの容量で経口的に与えた。パルボシクリブおよびビスツセルチブは、ビヒクル(1%のポリソルベート80)中で調製した。パルボシクリブは、50mg/kgにおいて23日間、1日1回10ml/kgの容量で経口的に与えた。ビスツセルチブは、10mg/kgにおいて23日間、2日間投与、5日間非投与のスケジュールで1日2回10ml/kgの容量で経口的に与えた。ビヒクル処理群には、10ml/kgの注射用水中40%のテトラエチレングリコール(v/v)、7.5%のCaptisol(w/v)を23日間、1日1回経口投与した。腫瘍を週2回計測し、楕円式(pi/6×幅×幅×長さ)を使用して腫瘍容積を計算した。データは、ランダム化日の腫瘍容積に対する腫瘍容積の幾何平均を表す。エラーバーは、95%の信頼区間(Graphpad Prism)である。この試験は、実施例17とパルボシクリブ(図15)またはビスツセルチブ(AZD2014)(図16)のいずれかとの組合せが、単独投与されるいずれかの薬剤よりも大きい効果を与えることを実証した。
(i)腫瘍内科において使用される他の抗増殖/抗新生物薬およびそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド(temozolamide)およびニトロソウレア);代謝拮抗物質(例えば、ゲムシタビンおよび抗葉酸剤、例えばフルオロピリミジン、例えば5−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシドならびにヒドロキシウレア);抗腫瘍抗生物質(例えば、アントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン);抗有糸分裂剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンならびにタキソイド、例えばタキソールおよびタキソテールならびにポロキナーゼ阻害剤);ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトテシン);
(ii)抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)およびエキセメスタン);
(iii)成長因子機能およびそれらの下流シグナリング経路の阻害剤:例として、任意の成長因子または成長因子受容体の標的のAbモジュレーター、Stern et al.Critical Reviews in Oncology/Haematology,2005,54,pp11−29により概説されている);さらには、例として、このような標的の小分子阻害剤、例えばキナーゼ阻害剤、例として抗erbB2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗EGFR抗体セツキシマブ[Erbitux、C225]およびチロシンキナーゼ阻害剤、例としてerbB受容体ファミリーの阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリー受容体(EGFR/erbB1)チロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブまたはエルロチニブ、erbB2チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブおよび混合型erb1/2阻害剤、例えばアファタニブ(afatanib);類似の方針は、例えば、他のクラスの成長因子およびそれらの受容体、例えば肝細胞成長因子ファミリーまたはそれらの受容体、例としてc−metおよびronの阻害剤などに利用可能である;インスリンおよびインスリン成長因子ファミリーまたはそれらの受容体(IGFR、IR)の阻害剤、血小板由来成長因子ファミリーまたはそれらの受容体(PDGFR)の阻害剤ならびに他の受容体チロシンキナーゼ、例えばc−kit、AnLKおよびCSF−1Rにより媒介されるシグナリングの阻害剤;さらには、例として、PI3−キナーゼシグナリング経路におけるシグナリングタンパク質を標的化するモジュレーター、例えばPI3−キナーゼアイソフォーム、例えばPI3K−α/β/γおよびser/thrキナーゼ、例えばAKT、mTOR(例えば、AZD2014)、PDK、SGK、PI4KまたはPIP5Kの阻害剤;さらには、例として、上記で列挙されていないセリン/スレオニンキナーゼの阻害剤、例えばraf阻害剤、例えばベムラフェニブ、MEK阻害剤、例えばセルメチニブ(AZD6244)、Abl阻害剤、例えばイマチニブまたはニロチニブ、Btk阻害剤、例えばイブルチニブ、Syk阻害剤、例えばフォスタマチニブ、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、AZD1152)、他のser/thrキナーゼ、例えばJAK、STATおよびIRAK4の阻害剤ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばCDK1、CDK7、CDK9およびCDK4/6の阻害剤、例えばパルボシクリブ;
iv)DNA損傷シグナリング経路のモジュレーター、例えばPARP阻害剤(例えば、オラパリブ)、ATR阻害剤またはATM阻害剤;
v)アポトーシスおよび細胞死経路のモジュレーター、例えばBclファミリーモジュレーター(例えば、ABT−263/ナビトクラックス、ABT−199);
(vi)抗血管新生剤、例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの[例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標))および例えばVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、スニチニブおよびバンデタニブ(および他の機序により作用する化合物(例えば、リノミド、インテグリンαvβ3の機能およびアンギオスタチンの阻害剤)];
(vii)血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンA4;
(viii)抗浸潤剤、例えばc−Srcキナーゼファミリー阻害剤、例えば(ダサチニブ(J.Med.Chem.,2004,47,6658−6661)およびボスチニブ(SKI−606)ならびにメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体];
(ix)免疫療法アプローチ、例として例えば患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボおよびインビボのアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子による形質移入、T細胞のアネルギーを減少させるためのアプローチ、形質移入された免疫細胞、例えばサイトカインにより形質移入された樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカインにより形質移入された腫瘍細胞系を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。具体例としては、PD−1(例えば、BMS−936558)またはCTLA4(例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブ)を標的化するモノクローナル抗体が挙げられる;
(x)アンチセンスまたはRNAiベースの療法、例えば列記される標的を対象とするもの;
(xi)遺伝子治療アプローチ、例として例えば異常な遺伝子、例えば異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2を置き換えるアプローチ、GDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものならびに化学療法または放射線療法、例えば多剤耐性遺伝子療法に対する患者の忍容性を増加させるためのアプローチ。
a)第1の単位剤形の、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)もしくは(ID)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩;
b)第2の単位剤形の、本明細書に上記の(i)〜(xi)に列記されるものから選択される抗腫瘍剤;および
c)前記第1および第2の剤形を収容するための容器手段
を含むキットが提供される。
a)第1の単位剤形の、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)もしくは(ID)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩;
b)第2の単位剤形の、本明細書に上記の(i)〜(ii)に列記されるものから選択される抗腫瘍剤;および
c)前記第1および第2の剤形を収容するための容器手段
を含むキットが提供される。
a)第1の単位剤形の、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)もしくは(ID)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩;
b)第2の単位剤形の、上記の(ii)に列記される抗腫瘍剤、mTOR阻害剤(例えば、AZD2014)、PI3Kα阻害剤、例えば化合物1−(4−(5−(5−アミノ−6−(5−tert−ブチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシプロパン−1−オンおよびCDK4/6阻害剤、例えばパルボシクリブから選択される抗腫瘍剤;および
c)前記第1および第2の剤形を収容するための容器手段
を含むキットが提供される。
本明細書の別の態様は、ERαをコードする遺伝子の状態と、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)または(ID)の化合物による治療に対する潜在的な感受性との関連を同定することをベースとする。特に、一部のERα突然変異が既存の治療に対する耐性機序として生じると考えられていることに少なくとも部分的に起因して、ERα遺伝子の状態は、患者が既存のホルモン療法(例えば、アロマターゼ阻害剤)に応答する可能性が低いことを示し得る。次いで、SERD、特に過剰な不利益なしで潜在的により多くの用量で経口投与することができるSERDを有利に使用して、他の治療法に対して耐性であり得るERα突然変異を有する患者を治療することができる。したがって、これは、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)または(ID)の化合物により治療するための患者、特に癌患者を選択するための機会、方法およびツールを提供する。本明細書は、患者選択ツールおよび方法(例として、個別化医薬)に関する。選択は、治療される腫瘍細胞が野生型ERα遺伝子を有するか、突然変異ERα遺伝子を有するか否かに基づく。したがって、ERα遺伝子の状態は、SERDによる治療の選択が有利であり得ることを示すバイオマーカーとして使用することができる。疑義の回避のため、本明細書に記載の式(I)、(IA)、(IB)、(IC)または(ID)の化合物は、野生型および突然変異ERα遺伝子、本出願の出願日において同定されているERα遺伝子中の少なくともそれらの突然変異に対して同様に活性である。
この個別化医療のセクションにおいて、「アレル」は、その特定のヌクレオチドまたはアミノ酸配列により他の形態と区別される遺伝子座の特定の形態を指す。
遺伝子状態について試験される患者の試料は、個体から得られたかまたは得ることができる任意の腫瘍組織または腫瘍細胞含有試料であり得る。試験試料は、好都合には、個体から得られた血液、口腔スワブ、生検物または他の体液もしくは組織の試料である。特定の例としては、循環腫瘍細胞、血漿もしくは血清中の循環DNA、卵巣癌患者の腹水から単離された細胞、肺内に腫瘍を有する患者の肺喀痰、乳癌患者からの穿刺吸引物、尿、末梢血、細胞剥離物、毛包、皮膚パンチまたは頬側試料が挙げられる。
本明細書に関連して、突然変異ERα核酸の検出を用いて薬物治療を選択することができる。これらの遺伝子中の突然変異は、DNAレベルにおいて生じるため、本明細書の方法は、ゲノムDNAならびに転写物およびタンパク質自体の突然変異または相違の検出をベースとし得る。転写物および/またはポリペプチドの分析により、ゲノムDNA中の突然変異を確認して検出される突然変異が対象において実際に発現されることを確保することが望ましいことがある。
(i)操作は、特に記載のない限り、周囲温度、すなわち17〜25℃の範囲で不活性ガス、例えば窒素の雰囲気下において実施した;
(ii)蒸発は、ロータリーエバポレーションまたは真空中でGenevac装置もしくはBiotage v10エバポレーターの利用により実施し、残留固体を濾過により除去した後、後処理手順を実施した;
(iii)フラッシュクロマトグラフィー精製は、プレパックRediSep Rf Gold(商標)シリカカラム(20〜40μm、球状粒子)、GraceResolv(商標)カートリッジ(Davisil(登録商標)シリカ)またはSilicycleカートリッジ(40〜63μm)を使用して自動化Teledyne Isco CombiFlash(登録商標)RfまたはTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Companion(登録商標)上で実施した;
(iv)分取クロマトグラフィーは、UVコレクションを有するGilsonプレップHPLC機器上またはMSおよびUVトリガーコレクションを有するWaters Prep100SFC−MS機器もしくはUVコレクションを有するThar MultiGram III SFC機器上で実施される超臨界流体クロマトグラフィーを介して実施した;
(v)キラル分取クロマトグラフィーは、UVコレクションを有するGilson機器(233インジェクター/分画コレクター、333および334ポンプ、155UV検出器)またはVarian Prep Star機器(2×SD1ポンプ、325UV検出器、701分画コレクター)上において、Gilson305インジェクションを用いてポンプを稼働させて実施した;
(vi)収率が示される場合、それは、必ずしも到達可能な最大値ではない;
(vii)一般に、式Iの最終産物の構造は、核磁気共鳴(NMR)分光分析により確認し;NMR化学シフト値は、デルタスケールで計測した[プロトン磁気共鳴スペクトルは、Bruker Avance500(500MHz)またはBruker Avance400(400MHz)機器を使用して決定した];計測値は、特に記載のない限り周囲温度において取り;以下の略語を使用した:s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;dd、二重の二重線;ddd、二重の二重の二重線;dt、三重の二重線;bs、幅広なシグナル。
(viii)一般に、式Iの最終産物は、液体クロマトグラフィー後の質量分析(LCMSまたはUPLC)によっても特徴付けした。UPLCは、Waters SQ質量分析計を取り付けたWaters UPLC(カラム温度40、UV=220〜300nm、質量分析=ポジティブ/ネガティブの切り換えを有するESI)を使用し、1ml/分の流量において1.50分間にわたり97%のA+3%のB〜3%のAから97%のBの溶媒系を使用して実施し(開始条件などに戻す平衡化を含める総稼働時間は、1.70分間である)、A=水中0.1%のギ酸(酸機能用)または水中0.1%のアンモニア(塩基機能用)であり、B=アセトニトリルであった。酸分析について、使用カラムはWaters Acquity HSS T3、1.8μm、2.1×50mmであり、塩基分析について、使用カラムは、Waters Acquity BEH、1.7μm、2.1×50mmであり;LCMSは、Waters ZQ ESCi質量分析計およびPhenomenex Gemini−NX(50×2.1mm、5μm)カラムを取り付けたWaters Alliance HT(2795)を使用し、1.1ml/分の流量、4分間にわたり95%のA〜95%のB、0.5分間の保持において実施した。モディファイヤーは、酸性の方法であるかまたは塩基性の方法であるかに応じて、一定の5%のC(50:50のアセトニトリル:水中0.1%ギ酸)またはD(50:50のアセトニトリル:水中0.1%の水酸化アンモニウム(0.88SG)において保持する。
(ix)イオン交換精製は、一般に、SCX−2(Biotage、プロピルスルホン酸官能化シリカ。三官能性シランを使用して製造。末端のキャッピングなし)カートリッジを使用して実施する。
(x)中間体の純度は、薄層クロマトグラフ、質量スペクトル、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)および/またはNMR分析により評価した;
(xi)以下の略語を使用した:
AcOH 酢酸
aq. 水性
Boc tert−ブトキシカルボニル
n−BuLi n−ブチルリチウム
tBuOH tert−ブタノール
Brettphos 2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル
CDCl3 ジューテロクロロホルム
CHCl3 クロロホルム
Conc. 濃縮
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
K2CO3 炭酸カリウム
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Rac−BINAP (±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
rt/RT 室温
RockPhos第三世代プレ触媒 [(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3−メトキシ−6−メチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2−アミノビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
Ruphos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル
sat. 飽和
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
sol. 溶液
TBAF フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラン
TFA トリフルオロ酢酸
Xantphos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
N−(4−((6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロ−3−メトキシプロピル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3−メトキシフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン
6−((6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロ−3−メトキシプロピル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−3−アミン
6−((6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−3−アミン
N−(4−((6S,8R)−7−(2−フルオロ−3−メトキシ−2−メチルプロピル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3−メトキシフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン(ジアステレオ異性体混合物)
3−((6S,8R)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)フェニル)−8−メチル−3,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−7−イル)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d,27℃)δ ppm 1.04−1.11(12H,m),2.25−2.38(3H,m),2.53−2.65(1H,m),2.73(1H,q),2.86−3.03(1H,m),3.15−3.38(1H,m),3.52−3.71(2H,m),3.85−4.01(1H,m),5.31(1H,d),6.58−6.64(1H,m),6.67−6.73(1H,m),6.88−6.95(2H,m),7.18−7.24(2H,m),7.37−7.50(6H,m),7.60−7.70(4H,m).m/z:ES+ [M+H]+ 699.
N−(4−((6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3−メトキシフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン
(6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−6−(4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)−2−メトキシフェニル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン
N−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)フェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン
5−((6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−4−メトキシピリジン−2−アミン
N−(4−((6S,8R)−7−((3−(フルオロメチル)オキセタン−3−イル)メチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3−メトキシフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン
N−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)フェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン
(6S,8R)−7−(2−フルオロ−3−メトキシ−2−メチルプロピル)−6−(4−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イルオキシ)−2−メトキシフェニル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリンの個々のジアステレオ異性体の調製
異性体1:1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.06(3H,d),1.28(3H,d),1.72−1.83(2H,m),2.47(1H,dd),2.63(2H,t),2.8−2.95(2H,m),3.03−3.11(2H,m),3.19(2H,s),3.33(3H,s),3.56(1H,dd),3.67(1H,d),3.79(2H,q),3.86(3H,s),4.44(1H,t),4.53(1H,t),4.74(1H,t),5.32(1H,s),6.10(1H,dd),6.41(1H,d),6.69(1H,d),6.76(1H,d),7.13(1H,d),8.05(1H,d),10.20(1H,s).m/z(ES+),[M+H]+=529;
異性体2:1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.06(3H,d),1.25(3H,d),1.70−1.82(2H,m),2.45−2.56(1H,m),2.63(2H,t),2.78−2.91(2H,m),3.02−3.11(2H,m),3.18(1H,d),3.36(3H,s),3.42(1H,dd),3.47−3.55(1H,m),3.62(1H,d),3.74−3.82(2H,m),3.86(3H,s),4.43(1H,t),4.53(1H,t),4.73(1H,t),5.36(1H,s),6.08(1H,dd),6.41(1H,d),6.67(1H,d),6.79(1H,d),7.15(1H,d),8.06(1H,d),10.20(1H,s).m/z(ES+),[M+H]+=529.
N−(4−((6S,8R)−7−(2−フルオロ−3−メトキシ−2−メチルプロピル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3−メトキシフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミンの個々のジアステレオ異性体の調製
異性体1:1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)0.96(3H,d),1.20(3H,d),2.36−2.44(1H,m),2.65−2.85(3H,m),2.92(4H,q),3.05−3.22(3H,m),3.23(3H,s),3.24−3.27(2H,m),3.46−3.59(2H,m),3.78(3H,s),4.49(2H,dd),5.16(1H,s),5.35(1H,t),5.95(1H,dd),6.23(1H,d),6.36(1H,d),6.63(1H,d),7.16(1H,d),8.02(1H,s),12.90(1H,s);19F NMR(471MHz,DMSO,27℃)−219.77,−149.11,m/z:ES+ [M+H]+ 528.
異性体2:1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)0.97(3H,d),1.19(3H,d),2.68−2.81(3H,m),2.88−2.95(3H,m),3.05−3.11(1H,m),3.21−3.28(5H,m),3.32−3.39(1H,m),3.43−3.56(2H,m),3.79(3H,s),4.49(2H,dd),5.17(1H,s),5.34(1H,t),5.93(1H,dd),6.23(1H,d),6.35(1H,d),6.64(1H,d),7.16(1H,d),8.02(1H,s),12.90(1H,s);19F NMR(471MHz,DMSO,27℃)−219.76,−148.20;m/z:ES+ [M+H]+ 528.
2,2−ジフルオロ−3−((6S,8R)−6−(5−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−8−メチル−3,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−7−イル)プロパン−1−オールの調製
N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミンの調製
N−[1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル]−6−[(6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6,8,9−テトラヒドロピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル]ピリジン−3−アミンの調製
1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)1.12(3H,d),2.96(1H,dd),3.39(1H,dd),3.45−3.55(1H,m),6.94(1H,d),7.28(1H,dd),7.43(1H,d),8.23(3H,s),8.28(1H,d).m/z:ES+ [M・+]175.
N−[1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル]−6−[(6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6,8,9−テトラヒドロピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル]ピリジン−3−アミンの調製
N−[(1R)−2−(3−アミノ−2−メチル−フェニル)−1−メチル−エチル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドの調製
N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン形態A(無水形態)の調製
方法1
4.0mgの非晶質N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミンを100ulのEtOAc中で溶解させて澄明溶液を形成した。約200ulのヘプタンをその溶液にゆっくりと添加し、混濁懸濁液を形成した。スラリーを周囲条件において3日間撹拌した。形態Aの結晶性材料を得た。
1.60gの非晶質N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミンを15mlのアセトン/H2O(10:1)混合物中で懸濁させた。スラリーを形成し、次いでゲルを形成した。10mgのN−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン形態Aシードを2時間後に添加し、懸濁液を周囲温度において1日間撹拌すると直ちにゲルが固体ケーキになった。壁部および底部上の固体ケーキを手作業により溶液中に取り出し、1時間の撹拌後に均一スラリーを得た。固体を濾過により回収し、5.0mlのアセトン/H2O(1:10)により2回洗浄し、次いでH2Oにより数回洗浄した。真空中で4時間乾燥させた後に1.45gの白色粉末を形態Aとして得た(90%の収率)
501mgの非晶質材料のN−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミンを1.0mlのEtOAc中で溶解させて褐色溶液を形成した。溶液に1.0mlのヘプタンをゆっくりと添加した。添加終了時、固体が形成し始めたが、次いで溶解した。2〜5mgのN−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン−形態Aを澄明褐色溶液に添加すると直ちに固体が沈殿し始めた。懸濁液を周囲温度において1日間撹拌した。固体を濾過により回収し、空気中で乾燥させた。345mgのオフホワイト色粉末を形態Aとして得た(収率:約69%)。
N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン形態B(TBME溶媒和物)の調製
100mgのN−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン(非晶質材料)を1.0mlのTBME中で部分的に溶解させた。懸濁液を周囲条件下で撹拌すると直ちに、より多くの固体が懸濁液中で沈殿した。スラリーを2時間撹拌した。スラリーをXRPD特徴付けのための試料ホルダー中に直接マウントした場合、N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン−形態Bが同定された。固体を濾過し、周囲条件において乾燥させた後、形態Bは、形態Cに変換した。
N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン形態C(TBME溶媒和物)の調製
200mgのN−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミンの非晶質材料を1mlのTBME中でほぼ溶解させた。懸濁液を周囲条件下で撹拌すると直ちに、より多くの固体が10分後に沈殿した。スラリーを2時間撹拌し、次いで周囲条件下で蒸発させた。得られた固体を周囲条件下で乾燥させた後に形態Cを得た。
N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン形態D(CPME溶媒和物)の調製
150mgのN−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミンの非晶質材料を2.0mlのCPME(シクロペンチルメチルエーテル)中で撹拌した。1日間撹拌した後、固体を濾過により単離し、空気中で乾燥させた。約50mgの形態Dの白色粉末を得た。
N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン形態E(無水形態)の調製
方法1
100mgの非晶質N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミンを2.0mlのヘプタン中に添加してスラリーを形成した。0.40mlのEtOAcを添加した。2時間撹拌した後、追加の0.10mlのEtOAcをスラリーに添加し、スラリーを周囲条件下で18時間撹拌すると直ちに、新たな結晶性形態の形態EがXRPDにより同定された。固体を単離し、周囲条件において乾燥させた後、75mgの形態Eの白色固体を得た(収率:75%)。
1.002gの非晶質N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミンを5.0mlのEtOAc中で溶解させて澄明薄褐色溶液を得た。5.0mlのヘプタンを添加し、溶液は、澄明のままであった。10mgのN−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン−形態Eシードを添加し、懸濁液を周囲温度において撹拌した。固体は、周囲条件下で沈殿し始め、湿潤ケーキを1時間後に形成した。5.0mlのEtOAcをスラリーにゆっくりと添加し、得られたスラリーを周囲温度において1時間撹拌した。別の10mlのヘプタンを追加し、より多くの固体が沈殿し始めた。周囲条件下で2時間撹拌した後、スラリーを60℃に加熱し、60℃において2時間撹拌した。スラリーを周囲温度に冷却し、18時間撹拌した。形態Eのオフホワイト色固体を濾過により単離し、1:4のEtOAc/ヘプタン混合溶媒により3回洗浄した。0.875gの淡白色粉末を風乾後に回収した(収率:87%)。
N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン形態F(ヘプタン溶媒和物)の調製
20mgの非晶質N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミンを200ulのアセトン中で溶解させた。1.0mlのヘプタンを溶液にゆっくりと添加した。溶液は、混濁し始め、次いでスラリーを形成した。1.0mlのヘプタンを添加した後にスラリーを周囲温度において撹拌した。針様粒子がスラリー中で観察された。スラリーを60℃に加熱し、2時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。針粒子を形成した。
N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン形態G(メチルペンタノン溶媒和物)の調製
100mgの非晶質N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミンを200ulのメチルペンタノン中で懸濁させ、2−5mgのN−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン−形態Aを添加すると直ちに、周囲条件下で10分間撹拌した後にケーキを形成した。200ulのメチルペンタノンを添加し、スラリーを形成した。スラリーを周囲条件において18時間撹拌した。XRPDは、結晶性形態N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン−形態Gが形成されたことを示した。形態Gは、単離および周囲条件下での乾燥後に部分非晶質材料に変換した。
5−フルオロ−6−((6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−3−アミン
N−(4−((6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロプロピル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3−メトキシフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミンの調製
N−(3−エトキシ−4−((6S,8R)−7−((1−フルオロシクロプロピル)メチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)フェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミンの調製
N−(4−((6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロエチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−3−メトキシフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミンの調製
(6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロエチル)−6−(4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)−2−メトキシフェニル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリンの調製
3−((6S,8R)−6−(2,6−ジフルオロ−4−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イルアミノ)フェニル)−8−メチル−8,9−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−7(6H)−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オールの個々のジアステレオ異性体の調製
異性体1:1H NMR(500MHz,CD2Cl2,27℃)1.13(3H,d),1.17(3H,d),1.66−1.78(3H,m),2.54(2H,t),2.69(1H,dd),2.81−2.94(3H,m),3.00(1H,dd),3.31(1H,dd),3.51−3.59(1H,m),3.60−3.71(4H,m),3.95−4.03(1H,m),4.38(1H,br s),4.46(2H,dt),5.26(1H,s),6.01(2H,br d),6.84(1H,d),7.21(1H,d),8.03(1H,s),10.19(1H,br s).m/z:ES+ [M+H]+ 520.
異性体2:1H NMR(500MHz,CD2Cl2,27℃)1.05(3H,d),1.09(3H,d),1.65−1.80(2H,m),2.54(2H,t),2.62(1H,dd),2.83−2.88(2H,m),2.91−3.00(1H,m),3.13−3.24(1H,m),3.33−3.46(2H,m),3.48−3.58(1H,m),3.66(2H,q),3.96−4.04(2H,m),4.40(1H,dt),4.41−4.53(2H,m),4.64(1H,br d),5.03(1H,s),6.06(2H,br d),6.76(1H,d),7.19(1H,d),8.03(1H,s),10.19(1H,br s).m/z:ES+ [M+H]+ 520.
6−((6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロエチル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−3−アミンの調製
(6S,8R)−7−(2,2−ジフルオロエチル)−6−(5−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリンの調製
1−(3−フルオロプロピル)−N−(4−((6R,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)フェニル)アゼチジン−3−アミン
1−(3−フルオロプロピル)−N−(3−メトキシ−4−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)フェニル)アゼチジン−3−アミンの調製
(1S,3R):1H NMR(300MHz,DMSO−d6,27℃)1.00(3H,d),1.95(3H,s),2.43(1H,dd),2.64−2.85(2H,m),3.19−3.43(2H,m),3.86(3H,s),4.67(2H,s),5.18(1H,s),6.29(1H,d),6.41(1H,d),6.60(1H,d),6.96(1H,dd),7.18(1H,d).m/z:ES+ [M+H]+ 443.
(1R,3R):1H NMR(300MHz,DMSO−d6,27℃)1.19(3H,d),1.94(3H,s),2.53−2.60(1H,m),2.78(1H,br dd),2.98−3.12(1H,br m),3.16−3.36(2H,m),3.84(3H,s),4.61(2H,s),5.31(1H,s),6.20(1H,d),6.33(1H,d),7.03−7.13(2H,m),7.19(1H,d).m/z:ES+ [M+H]+ 443.
2−フルオロ−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミンの調製
5−フルオロ−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)−6−((6S,8R)−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)ピリジン−3−アミン
2,2−ジフルオロ−3−((6S,8R)−6−(3−フルオロ−5−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−8−メチル−3,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−7−イル)プロパン−1−オール
6−((6S,8R)−1−フルオロ−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,8−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキン−6−イル)−N−(3−フルオロプロピル)アゼチジ−3−イル)ピリジン−3−アミン
5−フルオロ−6−((6S,8R)−1−フルオロ−8−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン−6−イル)−N−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ピリジン−3−アミン
Claims (12)
- 式(I):
Aは、CR2またはNであり;
Gは、CR3またはNであり;
Dは、CR4またはNであり;
Eは、CR5またはNであり;
Qは、O、NHまたはNMeであり;
R1は、CH2F、CHF2またはCF3であり;
R2は、H、F、Cl、Me、CN、OMeまたはOEtであり;
R3は、HまたはFであり;
R4は、H、F、CNまたはOMeであり;
R5は、HまたはFであり;
R6は、H、Me、CH2F、CHF2またはCF3であり;
R7は、HまたはMeであり;
R8は、C1〜3アルキル、CH2F、CHF2、CF3またはC3〜4シクロアルキルであり;
R9は、Me、FまたはCH2Fであり;
R10は、Me、F、CH2F、CHF2、CF3、CH2OMeまたはCH2OHであり;
R11は、HまたはFであり;または
R10およびR11は、それらが付着されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環またはオキセタン環を形成し;
R12は、FまたはMeから独立して選択され;
R13は、HまたはFであり;および
aは、0、1または2である)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - Qは、NHである、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- Qは、Oである、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R6は、Hである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R7は、Hである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記式(I)の化合物中の基−CH2−C(R9)(R10)(R11)は、
- 請求項1に記載の式(IA)
Qは、O、NHまたはNMeであり;
R1は、CH2F、CHF2またはCF3であり;
R6は、HまたはMeであり;
R7は、HまたはMeであり;
R8は、Me、CHF2またはシクロプロピルであり;
R9は、MeまたはFであり;
R10は、Me、F、CH2F、CH2OMeまたはCH2OHであり;
R11は、HまたはFであり;または
R10およびR11は、それらが付着されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環またはオキセタン環を形成し;
R12は、HまたはMeから独立して選択され;
R13は、HまたはFであり;
aは、0、1または2であり;および
環Yは、
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 医薬品としての使用のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)もしくは(IA)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 温血動物における癌の予防または治療における使用のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)もしくは(IA)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 癌の予防または治療を、前記治療を必要としている温血動物、例えばヒトにおいて行う方法であって、有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)もしくは(IA)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記動物に投与することを含む方法。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)もしくは(IA)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な添加剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)もしくは(IA)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、別の抗腫瘍剤とを含む、癌の治療における使用に好適な組合せ。
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