KR20220107752A - 피라졸로퀴놀린 유도체 및 이의 항암제로서의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 토포이소머레이즈 저해 활성을 갖는 신규한 피라졸로퀴놀린 유도체 및 이의 항암 용도에 대한 것이다.
Description
본 발명은 토포이소머레이즈 저해 활성을 갖는 신규한 피라졸로퀴놀린 유도체 및 이의 항암제 용도에 대한 것이다.
암은 전 세계적으로 기대 수명을 늘리는데 가장 큰 걸림돌이며 앞으로 사망률의 주요 원인이 될 것이다. 암을 치료하기 위해서 항암제, 방사선 치료, 수술 등 다양한 방법으로 시행되고 있다. 그 중 항암제를 투여하는 화학요법은 암세포뿐만 아니라 정상 세포도 공격하여 성장 속도가 빠른 골수, 머리카락 등에 독성이 생겨 그 사용이 제한되어 왔다. 따라서 부작용이 적고, 암세포에만 선택적으로 작용하는 항암제 개발 위주의 연구가 필요하다. 암 치료를 위한 다양한 분자 표적 중에 DNA 토포이소머레이즈 (DNA topoisomerase)는 암세포에서 과발현되기 때문에 임상적으로 사용되는 여러 항암제의 중요한 표적이다.
토포이소머레이즈는 DNA의 상호작용을 조절하고 기본적인 역할을 하는 효소로써 복제, 전사, 재조합 및 유사분열과 관련된 DNA의 초꼬임 (supercoil) 및 위상학 (topology)의 문제를 해결한다. 토포이소머레이즈는 DNA 이중 나선에서 일시적으로 한 개 또는 두 개의 가닥을 절단하고 방출하는 촉매로써 토포이소머레이즈 Ⅰ (Topo Ⅰ)과 토포이소머레이즈 Ⅱ (Topo Ⅱ)로 존재한다. Topo Ⅰ은 활성 부위인 티로신 말단 3`과 5`-인산기를 공격하여 인산 다이에스터 결합 (phosphodiester bond)을 형성하여 단일 가닥을 절단하고 다른 가닥을 통과시키거나 회전을 함으로써 DNA 위상학에 영향을 미친다. 또한 이는 단량체 효소이며, 역 자이라아제 (reverse gyrase)를 제외하고는 촉매 작용을 위해 ATP를 사용하지 않는다. Topo Ⅱ는 티로신 잔기에 의해 이중 가닥이 절단하는 과정에서 또 다른 이중 가닥을 통과 시켜 재조합이 일어난다. 이때 ATP를 사용하며 Mg2+의 결합으로 가수 분해를 통해 위상학이 변한다.
토포이소머레이즈의 기능이 정상적으로 이루어지지 않는다면 이 효소에 의해 절단된 DNA 단편 (fragment)에 유전자 독성 효과 (genetoxic effect)를 가지게 된다. 이러한 이유로 전 세계적으로 많은 연구진들이 암세포의 자멸을 촉진시키는 토포이소머레이즈를 타겟으로 한 항암제를 꾸준하게 개발 중에 있다.
이에, 본 발명자들은 신규한 피라졸로퀴놀린 유도체를 합성하고 이의 항암제로서의 효과를 확인하여 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 피라졸로퀴놀린 유도체, 이의 제조방법 및 이의 항암제 조성물 및 기능성 건강식품으로서의 용도를 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식에서,
R은 수소, C1 내지 C20 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 할로겐, 아민 또는 치환될 수 있는 C6 내지 C20 6-원 불포화 또는 방향족 고리이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식에서,
R1 내지 R4는 청구항 제1항에서 정의된 바와 같으며,
R1' 내지 R4'는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C20 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 할로겐 또는 아민이거나, 또는
R1' 및 R2' 또는 R3' 및 R4'이 서로 융합되어, 한 개 이상의 탄소수 6 내지 20의 접합고리를 포함하는 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 고리를 형성한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는 암의 개선 또는 예방용 기능성 건강식품을 제공한다.
본 발명의 신규한 피라졸로퀴놀린 유도체는 토포이소머레이즈 억제제 효능을 가지고 있어, 항암제로서의 용도를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물의 암세포에 대한 세포독성 측정 결과를 나타낸 것이다.
이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 상세히 설명한다. 이하의 설명에 있어, 당업자에게 주지 저명한 기술에 대해서는 그 상세한 설명을 생략할 수 있다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다.
따라서 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, 용어 "알킬기"는, 각각, 선형 또는 분지형의 C1-20, C1-10 또는 C1-8알킬기를 포함하는 것일 수 있으며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵실, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실, 헨에이코실, 도코실, 트리코실, 테트라코실, 펜타코실, 헥사코실, 헵타코실, 옥타코실, 노나코실, 트리아콘틸 또는 이들의 가능한 모든 이성질체를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원 명세서 전체에서, "방향족 고리"의 용어의 의미는 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 것을 의미하며, C6-30의 방향족 탄화수소 고리기, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 비페닐, 터페닐, 플루오렌, 페난트레닐, 트리페닐레닐, 페릴레닐, 크리세닐, 플루오란테닐, 벤조플루오레닐, 벤조트리페닐레닐, 벤조크리세닐, 안트라세닐, 스틸베닐, 파이레닐 등의 방향족 고리를 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, 용어 “할로겐”은 주기율표 17족의 원소로, 플루오린(F), 염소(Cl), 브로민(Br), 아이오딘(I) 등을 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, 용어 “알콕시”는 알킬을 갖는 알킬-산소 라디칼을 의미하는 것으로, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 등을 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, 용어 “융합”은 2개 이상의 고리에 관하여, 적어도 한 쌍 이상의 인접 원자가 두 고리에 포함되는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, 용어 “접합고리”는 한 개 이상의 탄소수 6 내지 20의 방향족 고리 또는 불포화 탄화수소 고리가 융합된 것을 의미한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식에서,
R은 수소, C1 내지 C20 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 할로겐, 아민 또는 치환될 수 있는 C6 내지 C20 6-원 불포화 또는 방향족 고리이다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다:
[화학식 2]
상기 화학식에서,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C20 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 할로겐 또는 아민이거나, 또는
R1 및 R2 또는 R3 및 R4이 서로 융합되어, 한 개 이상의 탄소수 6 내지 20의 접합고리를 포함하는 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화합물은 하기 반응식에 따른 공정에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
상기 반응식에서, R은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화합물은 토포이소머레이즈(Topoisomerase) 저해 활성을 가질 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식에서,
R1 내지 R4는 청구항 제1항에서 정의된 바와 같으며,
R1' 내지 R4'는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C20 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 할로겐 또는 아민이거나, 또는
R1' 및 R2' 또는 R3' 및 R4'이 서로 융합되어, 한 개 이상의 탄소수 6 내지 20의 접합고리를 포함하는 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화합물은 하기 반응식에 따른 공정에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
상기 반응식에서, R은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 실시예에서, 촉매로서 Cu (I) 및 La(OTf)3 (Lanthanum(III) trifluoromethanesulfonate)을 사용하고, 용매로서 DMF(Dimethylformamide)를 사용하여 상기 화합물을 제조할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 Cu (I) 및 La(OTf)3 는 각각 10 mol%의 농도로 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 제조방법은 마이크로파 반응기에서 약 2시간 동안 실시될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 암은 신장암, 대장암, 유방암, 폐암, 위암, 전립선암, 간암, 자궁암, 난소암, 흑색종, 결장암, 췌장암 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 본 발명에 따른 화합물이 당업계의 공지된 담체 및 희석제와 함께 적절한 제형으로 투여될 수 있으며, 목적하는 방법에 따라 경구 투여 또는 비경구 투여, 예를 들면, 정맥 내 주사, 근육 내 주사, 복강 내 주사, 피하주사, 좌제 등의 제형을 가질 수 있다.
상기 제형들은 약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 적당한 부형제, 충전물, 결합제, 습윤제, 분해제, 윤활제, 계면활성제, 분산제, 완충액, 방부제, 용해보조제, 소독제, 감미료, 향신료, 진통제, 안정화제, 등장액제 등을 이용한 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 기술된 각각의 제형은 약학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 담체 또는 첨가제의 구체적인 예로는 물, 약학적으로 허용되는 유기용매, 콜라겐, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리딘, 카복시비닐 중합체, 알긴산 나트륨, 수용성 덱스트란, 카복시메틸 나트륨 녹말, 펙틴, 잔탄 고무, 아라비아 고무, 카제인, 겔라틴, 한천, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸글리콜, 바셀린, 파라핀, 스테아릴 알코올, 스테아린산, 인간 혈청 알부민, 만니톨, 소비톨 및 젖산 등이 있다. 한 개 또는 그 이상의 첨가제가 조제 형태에 따라 선택되거나 또는 적절히 조합될 수 있다. 더 나아가, 세포치료제 투여방법으로는, 정맥내, 동맥내 투여와 같은 통상적인 전신투여 이외에 표적세포로의 국소적 투여가 행해질 수 있으며, 카테터 기술 및 외과적 수술과 조합된 투여 방법이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 약제학적으로 유효한 양으로 포함할 수 있다.
본 발명에서 "약제학적으로 유효한 양"이란, 치료하고자 하는 면역 거부 질환에 대해 완화, 억제, 호전 및/또는 완치효과를 나타내는 유효성분의 양을 말한다. 본 발명의 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 예를 들면, 치료적으로 유효한 투여량은, 초기에는 세포배양을 통한 시험관내 분석을 사용하여 결정할 수 있다. 당 분야에서 과도한 실험을 거치지 않고도 치료에 유효한 양을 결정할 수 있을 것이며, 이러한 정보를 이용하여 인간에서 유용한 투여량을 더욱 정확하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 유효성분으로서 0.1 내지 100 mg/kg/일의 양으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는 암의 개선 또는 예방용 기능성 건강식품을 제공한다.
상기 “식품”이란, 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성식품 및 음료를 모두 포함하는 것을 말한다.
상기 식품용 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합체, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 특수영양식품(예, 조제유류, 영, 유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스낵류), 캔디류, 쵸코렛류, 껌류, 아이스크림류, 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실음료, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면스프 등)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 “기능성 식품” 또는 “건강기능성 식품”이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물 공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체내조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 구체적으로는 건강 기능성 식품일 수 있다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
상기 건강보조식품의 종류로는 이에 제한되지는 않으나, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료 형태 일 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 염 또는 이를 포함하는 항암제 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 개체는 포유동물일 수 있으며, 예를 들어, 인간일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
피라졸로퀴놀린 유도체를 합성하기 위하여 1-methyl-1H-indazol- 4-amine (4)을 합성하였다. 먼저 NaNO2와 물이 반응하여 나이트로소늄을 형성시키고 2-methyl-3-nitroaniline (1)과 반응하여 다이아조늄염 형태 (diazonium salt form)를 거쳐 고리화 반응이 일어나 2를 합성하였다. 그리고 N-methylation과 환원 (reduction) 과정을 통해 화합물 4와 이성질체인 2-methyl-2H-indazol-4-amine (4`)이 부생성물로 합성이 되었다. 이성질체는 마지막 단계에서 컬럼크로마토그래피 (column chromatography)와 침전 (solidification)시켜 4는 55%, 4`는 17% 수율로 합성하였다.
분자내 Diels-Alder 반응에 사용되는 모든 벤즈알데하이드 (7a-x) 또한 살리실알데하이드 (salicylaldehyde) (5a-x)과 propargyl bromide (6)를 합성하여 71-99% 수율로 합성하여 사용하였다.
구체적으로, 하기와 같이 제조하였다.
4-Nitro-1
H
-indazole (2)
둥근 플라스크에 2-methyl-3-nitroaniline (1) (3.00 g, 20.00 mmol, 1.0 eq)과 acetic aicd (152 mL)를 넣고 0 ℃에서 H2O (6.6 mL)에 녹인 sodium nitrite (1.63 g, 24.00 mmol, 1.2 eq)를 dropwise 하고 실온에서 5h 동안 교반하였다. TLC에서 출발 물질이 사라지고 난 후, 감압 농축하였다. 그 후 뜨거운 물을 부어 고체를 형성시킨 뒤 buchner funnel로 고체를 걸러주었다.
4-Nitro-1
H
-indazole (2)
Orange solid; 92% yield; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
1-Methyl-4-nitro-1
H
-indazole (3) and 2-Methyl-4-nitro-2
H
-indazole (3`)
둥근 플라스크에 4-nitro-1H-indazol (2) (2.96 g, 18.00 mmol, 1.0 eq)과 K2CO3 (3.08 g, 36.00 mmol, 2.0 eq)를 무수 DMF (105 mL)에 녹인 후 iodo mehtane (1.35 mL, 22.00 mmol, 1.2 eq)을 넣어 질소 기류 하에 8시간 교반하였다. TLC에서 출발 물질이 사라지고 난 후, 감압 농축한 뒤 EA (60 mL)와 H2O (10 mL)로 3회 추출하였다. MgSO4로 건조한 후 여과하여 여액을 감압 농축하였다.
1-Methyl-4-nitro-1
H
-indazole (3)
Orange solid; 92% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = Hz, 1H), 6.14 (d, J = Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
2-Methyl-4-nitro-2
H
-indazole (3`)
Orange solid ; 92% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = Hz, 1H), 6.14 (d, J = Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
1-Methyl-1
H
-indazol-4-amine (4) and 2-Methyl-2
H
-indazol-4-amine (4`)
둥근 플라스크에 혼합물 3, 3` (2.96 g, 17.00 mmol, 1.0 eq), 10% palladium on carbon (711 mg, 7.24 mmol, 0.4 eq)와 MeOH/DCM (1:1, 83 mL)을 넣고 수소 기류 하에 실온에서 7.5 시간 동안 교반하였다. TLC에서 출발 물질이 사라지고 난 후, Celite® filter로 감압 여과하고 여액을 농축하였다. 농축한 여액을 크로마토그래피 (EA : Hex = 2 : 1) 한 후 DCM/Hex 로 solidification 하였다.
1-Methyl-1
H
-indazol-4-amine (4)
White solid; 55% yield; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
2-Methyl-2
H
-indazol-4-amine (4`)
White solid; 16% yield; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.08 (s, 3H).
2-(Prop-2-yn-1-yloxy)benzaldehydes (7a-x)
둥근 플라스크에 salicylaldehyde (5a-x) (500 mg, 1.0 eq), K2CO3 (1.5 eq)와 무수 DMF (10 mL) 를 넣고 질소 기류 하에 실온에서 15분 동안 교반한 후 propargyl bromide (6) (3.0 eq)를 넣어 82 ℃에서 교반하였다. TLC에서 출발 물질이 사라지면 EA (50 mL)로 녹인 후 H2O (50 mL)로 3회 wash 하고 brine (10 mL)으로 2회 wash하였다. MgSO4로 건조한 후 감압 농축하여 크로마토그래피로 정제하였다.
2-(Prop-2-yn-1-yloxy)-1-naphthaldehyde (7a)
Pale orange solid; 83% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.91 (s, 1H), 9.28 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 2.2 Hz, 1H).
1-(Prop-2-yn-1-yloxy)-2-naphthaldehyde (7b)
Pale orange solid; 84% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.66 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 4.95 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
2-(Prop-2-yn-1-yloxy)benzaldehyde (7c)
Pale orange solid; 92% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.49 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.13-707 (m, 2H), 4.84 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
3-Methyl-2-(prop-2-yn-1-yloxy)benzaldehyde (7d)
Pale yellow solid; 95% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H).
4-Methyl-2-(prop-2-yn-1-yloxy)benzaldehyde (7e)
Pale white solid; 88% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.41 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90-6.89 (m, 2H), 4.81 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).
5-Methyl-2-(prop-2-yn-1-yloxy)benzaldehyde (7f)
Pale white solid; 81% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.46 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H).
3-Methoxy-2-(prop-2-yn-1-yloxy)benzaldehyde (7g)
ocher color solid; 74% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 4.89 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.48 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
4-Methoxy-2-(prop-2-yn-1-yloxy)benzaldehyde (7h)
Pale white solid; 82% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.31 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.62-6.60 (m, 2H), 4.81 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.59 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
5-Methoxy-2-(prop-2-yn-1-yloxy)benzaldehyde (7i)
Pale white solid; 88% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.45 (s, 1H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.55 (t, J = 2.6 Hz, 1H).
4-(Diethylamino)-2-(prop-2-yn-1-yloxy)benzaldehyde (7j)
Pale orange solid; 96% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.12 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.78 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
3-Fluoro-2-(prop-2-yn-1-yloxy)benzaldehyde (7k)
White solid; 89% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.45 (d, J =0.8Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.39-7.34(m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 4.92 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
4-Fluoro-2-(prop-2-yn-1-yloxy)benzaldehyde (7l)
White solid; 84% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.37 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.6, 6.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (td, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
5-Fluoro-2-(prop-2-yn-1-yloxy)benzaldehyde (7m)
Pale white solid; 92% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
6-Fluoro-2-(prop-2-yn-1-yloxy)benzaldehyde (7n)
Pale yellow solid; 88% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 2.2 Hz, 1H).
3-Chloro-2-(prop-2-yn-1-yloxy)benzaldehyde (7o)
Pale white solid; 72% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 2.6 Hz, 1H).
4-Chloro-2-(prop-2-yn-1-yloxy)benzaldehyde (7p)
Pale white solid; 85% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 4.83 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
5-Chloro-2-(prop-2-yn-1-yloxy)benzaldehyde (7q)
Pale white solid; 75% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.41 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 2.2 Hz, 1H).
6-Chloro-2-(prop-2-yn-1-yloxy)benzaldehyde (7r)
Pale white solid; 99% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 4.92 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
3-Bromo-2-(prop-2-yn-1-yloxy)benzaldehyde (7s)
Pale white solid; 94% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.46 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J =7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 2.2 Hz, 1H).
4-Bromo-2-(prop-2-yn-1-yloxy)benzaldehyde (7t)
Pale white solid; 89% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.40 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m,1H), 4.83 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 2.6 Hz, 1H).
5-Bromo-2-(prop-2-yn-1-yloxy)benzaldehyde (7u)
Pale white solid; 71% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.40 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J =8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
5-Iodo-2-(prop-2-yn-1-yloxy)benzaldehyde (7v)
Pale white solid; 95% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.36 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J =8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J =8.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
3,5-Di-tert-butyl-2-(prop-2-yn-1-yloxy)benzaldehyde (7w)
Pale white solid; 88% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.38 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.8Hz, 1H), 4.63 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 1.45(s, 9H), 1.32 (s, 9H).
3,5-Dichloro-2-(prop-2-yn-1-yloxy)benzaldehyde (7x)
Pale yellow solid; 82% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.39 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
[실시예 2]
피라졸로퀴놀린을 기본 골격으로 총 5개의 고리를 가진 유도체를 합성하기 위해서 실시예 1에서와 같이 제조된 화학식 3의 화합물 4와 화학식 4의 화합물 7을 이용하여 분자내 Diels-Alder 반응으로 화합물 8a-x을 합성하고자 다양한 실험을 진행하였다.
최적의 합성 조건을 찾기 위하여 각기 다른 촉매를 사용하여 실험 조건을 찾아보았다. Cu (I), Au 등과 같은 전이 금속 촉매들이 아세틸렌 (acetylene) 말단을 활성화시킬 수 있었다. 그 중 구리는 다른 전이 금속 촉매에 비해 쉽게 구할 수 있으며 저렴하고 무독성 촉매로 공기에 민감하지 않은 촉매이기 때문에 선택하였다. 실험에 사용한 4가지의 Lewis acid 중에서는 La(OTf)3를 10 mol%를 사용했을 때 반응성이 가장 좋았고, 용매는 DMF를 사용하였을 때 수율이 가장 좋았다. 실험을 진행하면서 고리화 반응은 고온에서 가속화가 된다는 것을 알 수 있었다. 그리고 일반조건에서 진행하는 것보다 일정한 압력과 열을 고루 줄 수 있는 마이크로파 반응기 (microwave reactor)를 사용했을 때 시간이 단축되었고, 반응도 훨씬 효율적으로 진행되어 마이크로파 반응기를 사용하여 최적화 (optimization) 실험을 진행하였다. 결과적으로 하기 표 1에 기재된 바와 같이 Entry 3 에서 최적의 조건을 찾을 수 있었다.
상기와 같이 최적화된 조건으로 R1, R2, R3 및 R4에서 치환기 위치에 따른 패턴을 분석하기 위해 다양한 치환기를 도입하여 디자인하고 합성하였다. 나프탈알데하이드 (naphthalaldehyde)를 도입한 화합물 8a, 8b의 수율이 벤즈알데하이드와 반응한 화합물 8c 보다 향상되었고, 알데하이드의 R1, R3에 전자 주기 치환기가 있거나, R2에 전자 끌기 치환기를 도입했을 때 수율에 상당한 영향을 끼쳤다. 분자내 Diels-Alder 반응을 통해 총 25개의 유도체 (8a-x)를 전반적으로 표 2에 나타낸 바와 같이 16~79%의 양호한 수율로 합성하였다.
하기 반응식에서와 같이, 분자내 Diels-Alder 반응은 먼저 이민이 형성된 후 CuI에 의해 아세틸렌 말단 부분을 활성화 시켜주어 [4+2] 고리화 (cycloaddition) 반응이 일어난 후 공기 산화 (air oxidation)를 통해 유도체 8a-x를 합성하였다. 또한 이 구조에서는 시간이 지나면 과산화 (over oxidation) 반응이 일어나면서 피라졸로퀴놀리논 (pyrazoloquinolinone) 구조인 8i`가 생성되는 경우도 있었다.
구체적으로 화합물 8a-x의 제조공정은 하기와 같다:
3-Methyl-3,7-dihydrochromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4-
h
]quinolines (8a-x)
Microwave reaction vial (0.5-2.0 mL)에 1-methyl- 1H-indazol-4-amine (4) (0.68 mmol, 1.0 eq), 2-(prop-2-yn-1- yloxy)benzaldehyde (7a-x) (1.02 mmol, 1.5 eq), CuI (10 mol%), La(OTf)3 (10 mol%)와 DMF (1 mL)을 넣고 microwave reactor에서 173 ℃, 2시간 동안 반응시켰다. NaHCO3 수용액 (10 mL)과 DCM (30 mL)로 3회 추출하였다. MgSO4로 건조한 후 감압 농축하여 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 4)로 정제하였다.
12-Methyl-8,12-dihydrobenzo[5,6]chromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4
-h
]quinoline (8a)
Pale yellow solid; 10% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.1 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.20 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 157.7, 150.8, 143.5, 140.4, 133.4, 133.2, 131.6, 131.5, 130.9, 128.6, 128.0, 127.3, 126.7, 124.8, 124.7, 122.2, 121.0, 118.4, 116.4, 110.6, 68.9, 36.1; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C22H15N3O: 338.1288; Found: 338.1274.
10-Methyl-6,10-dihydrobenzo[7,8]chromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4
-h
]quinoline (8b)
Pale yellow solid; 16% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 5.59 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 153.8, 149.5, 144.2, 140.5, 135.9, 133.4, 131.4, 128.0, 127.7, 126.8, 126.0, 125.2, 123.0, 122.8, 122.6, 122.4, 122.0, 117.9, 110.4, 69.0, 36.1; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C22H15N3O: 338.1288; Found: 338.1278.
3-Methyl-3,7-dihydrochromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4-
h
]quinoline (8c)
Pale yellow solid; 21% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.17 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 157.4, 148.5, 143.2, 140.5, 133.9, 132.4, 126.8, 126.2, 123.5, 123.2, 122.7, 120.1, 117.4, 110.9, 68.3, 36.1; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C18H12FN3O: 288.1132; Found: 288.1119.
3,9-Dimethyl-3,7-dihydrochromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4-
h
]quinoline (8d)
Pale yellow solid; 15% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 155.6, 149.4, 144.2, 140.4, 133.4, 133.2, 131.5, 126.8, 126.6, 123.4, 123.1, 123.0, 122.0, 120.9, 110.5, 68.4, 36.1, 16.0; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C19H15N3O: 302.1288; Found: 302.1279.
3,10-Dimethyl-3,7-dihydrochromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4-
h
]quinoline (8e)
Pale yellow solid; 23% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.34 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 157.3, 149.2, 144.1, 142.7, 140.4, 133.4, 131.5, 126.8, 125.6, 123.7, 123.2, 122.9, 120.9, 120.8, 117.6, 110.3, 68.6, 36.1, 21.8; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C19H15N3O: 302.1288; Found: 302.1283.
3,11-Dimethyl-3,7-dihydrochromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4-
h
]quinoline (8f)
Pale orange solid; 41% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 155.3, 149.1, 144.0, 140.4, 133.4, 132.7, 132.0, 131.6, 126.8, 125.7, 123.6, 123.1, 120.8, 117.1, 110.5, 68.5, 36.1, 21.0; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C19H15N3O: 302.1288; Found: 302.1281.
9-Methoxy-3-methyl-3,7-dihydrochromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4-
h
]quinoline (8g)
Pale brown solid; 51% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.95 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 148.8, 146.7, 144.1, 140.4, 133.4, 131.7, 126.8, 124.3, 123.3, 123.2, 122.1, 120.9, 117.6, 113.8, 110.7, 68.9, 56.3, 36.1;. HRMS m/z [M+H]+ calculated for C19H15N3O2: 318.1237; Found: 318.1222.
10-Methoxy-3-methyl-3,7-dihydrochromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4-
h
]quinoline (8h)
Pale brwon solid; 18% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 163.1, 158.8, 149.1, 144.1, 140.4, 133.4, 131.5, 127.0, 126.8, 122.6, 1224., 120.8, 116.6, 110.0, 109.7, 101.9, 68.8, 55.6, 36.1; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C19H15N3O2: 318.1237; Found: 318.1234.
11-Methoxy-3-methyl-3,7-dihydrochromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4-
h
]quinoline (8i)
Pale yellow solid; 33% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.97 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 155.2, 151.6, 149.0, 144.0, 140.5, 140.4, 133.4, 131.6, 126.8, 124.0, 123.8, 123.2, 119.2, 118.3, 110.7, 108.7, 68.6, 56.1, 36.1; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C19H15N3O2: 318.1237; Found: 318.1231.
11-Methoxy-3-methylchromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4-
h
]quinolin-7(3
H
)-one (8i`)
Pale yellow solid; 18% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.20 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.04 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 161.8, 156.8, 150.4, 147.8, 147.4, 141.7, 140.3, 134.7, 128.0, 123.8, 120.4, 120.2, 118.6, 114.3, 112.5, 107.3, 56.2, 36.4; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C19H13N3O3: 332.1030; Found: 332.1018.
N,N
-Diethyl-3-methyl-3,7-dihydrochromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4-
h
]quinolin-10-amine (8j)
Brown solid; 21% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.42 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 6H,); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 159.1, 151.2, 140.5, 133.4, 131.0, 126.9, 122.3, 121.9, 109.0, 106.9, 98.3, 68.8, 44.7, 36.0, 12.9.; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C22H22N4O: 359.1867; Found: 359.1872.
9-Fluoro-3-methyl-3,7-dihydrochromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4-
h
]quinoline (8k)
Pale yellow solid; 24% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.37 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 5.47 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 144.2, 133.5, 132.0, 126.8, 125.8, 124.8, 123.4, 123.1, 122.1, 122.0, 120.9, 120.8, 118.3, 118.2, 114.0, 111.1, 68.9, 36.2; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C18H12FN3O: 306.1037; Found: 306.1037.
10-Fluoro-3-methyl-3,7-dihydrochromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4-
h
]quinoline (8l)
Darkgolderod color solid; 44% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.19 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 164.1, 158.8, 158.7, 148.1, 140.6, 133.7, 132.3, 127.9, 126.8, 123.1, 122.5, 110.9, 110.3, 110.1, 104.9, 104.6, 68.8, 36.2; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C18H12FN3O: 306.1037; Found: 306.1023.
11-Fluoro-3-methyl-3,7-dihydrochromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4-
h
]quinoline (8m)
Darkgold color solid; 35% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 159.7, 157.3, 153.3, 148.1, 144.1, 133.5, 131.8, 126.7, 124.7, 123.3, 118.7, 118.6, 118.5, 111.8, 111.5, 111.1, 68.6, 36.2; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C18H12FN3O: 306.1037; Found: 306.1024.
12-Fluoro-3-methyl-3,7-dihydrochromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4-
h
]quinoline (8n)
Pale yellow solid; 38% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 5.29 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 162.7, 160.1, 159.1, 144.2, 140.4, 133.6, 131.7, 131.6, 126.6, 123.8, 122.7, 120.9, 113.2, 111.3, 111.1, 110.9, 68.9, 36.1; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C18H12FN3O: 306.1037; Found: 306.1029.
9-Chloro-3-methyl-3,7-dihydrochromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4-
h
]quinoline (8o)
Pale brown solid; 19% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 152.9, 148.0, 144.2, 140.5, 133.4, 132.2, 131.8, 126.7, 125.1, 124.3, 123.4, 122.8, 122.7, 122.3, 120.8, 111.1, 69.0, 36.2; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C18H12ClN3O: 322.0742; Found: 322.0731.
10-Chloro-3-methyl-3,7-dihydrochromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4-
h
]quinoline (8p)
Opaque brown solid; 16% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 157.8, 148.0, 144.1, 140.5, 137.2, 133.4, 131.8, 126.8, 126.7, 123.3, 123.0, 122.8, 122.1, 120.8, 117.7, 110.9, 68.8, 36.1; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C18H12ClN3O: 322.0742; Found: 322.0737.
11-Chloro-3-methyl-3,7-dihydrochromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4-
h
]quinoline (8q)
Pale orange solid; 26% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.19 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 155.8, 147.7, 144.1, 140.4, 133.5, 131.8, 131.6, 127.9, 126.7, 125.3, 124.8, 123.5, 123.1, 120.8, 118.8, 111.1, 68.6, 36.1; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C18H12ClN3O: 322.0742; Found: 322.0731.
12-Chloro-3-methyl-3,7-dihydrochromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4-
h
]quinoline(8r)
Pale yellow solid; 31% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 159.5, 148.3, 143.5, 140.4, 133.7, 133.2, 131.6, 131.0, 126.5, 126.4, 124.7, 122.6, 122.0, 121.1, 116.4, 111.4, 69.0, 36.1; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C18H12ClN3O: 322.0742; Found: 322.0737.
9-Bromo-3-methyl-3,7-dihydrochromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4-
h
]quinoline (8s)
Pale yellow solid; 34% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 153.8, 148.0, 144.2, 140.4, 135.2, 133.4, 131.8, 126.7, 125.0, 123.4, 123.3, 122.8, 120.8, 111.2, 111.1, 69.0, 36.2; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C18H12BrN3O: 366.0237; Found: 366.0228.
10-Bromo-3-methyl-3,7-dihydrochromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4-
h
]quinoline (8t)
Pale yellow solid; 35% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.19 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 157.8, 148.1, 144.1, 140.5, 133.4, 131.8, 127.0, 126.8, 125.9, 125.3, 123.3, 122.9, 122.6, 120.8, 120.6, 110.9, 68.8, 36.2; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C18H12BrN3O: 366.0237; Found: 366.0226.
11-Bromo-3-methyl-3,7-dihydrochromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4-
h
]quinoline (8u)
Pale brown solid; 30% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.20 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 156.3, 147.4, 143.8, 140.6, 134.7, 133.7, 132.4, 128.6, 126.8, 124.8, 123.5, 123.1, 120.5, 119.3, 115.3, 111.3, 68.6, 36.2; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C18H12BrN3O: 366.0237; Found: 366.0223.
11-Iodo-3-methyl-3,7-dihydrochromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4-
h
]quinoline (8v)
Pale yellow solid; 39% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.19 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 157.0, 147.4, 144.2, 140.5, 140.4, 134.3, 133.5, 131.9, 126.7, 125.7, 123.5, 123.0, 120.8, 119.7, 111.2, 85.4, 68.5, 36.2; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C18H12IN3O: 414.0098; Found: 414.0087.
9,11-Di-tert-butyl-3-methyl-3,7-dihydrochromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4
-h
]quinoline (8w)
Pale yellow solid; 16% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 1.45 (d, J = 1.2 Hz, 18H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 154.1, 151.7, 144.4, 138.1, 135.9, 133.5, 131.3, 128.4, 126.8, 126.7, 125.7, 124.0, 122.9, 121.0, 120.1, 110.4, 67.7, 36.1, 35.1, 34.9, 34.4, 31.8, 30.5, 30.0, 21.3; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C26H29N3O: 400.2384; Found: 400.2372.
9,11-Dichloro-3-methyl-3,7-dihydrochromeno[4,3-
b
]pyrazolo[3,4-
h
]quinoline (8x)
Pale yellow solid; 11% yield; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.19 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 151.5, 146.7, 144.1, 140.5, 133.5, 132.1, 131.5, 127.5, 126.7, 125.6, 124.0, 123.7, 123.1, 122.5, 120.6, 111.6, 69.0, 36.2; HRMS m/z [M+H]+ calculated for C18H11Cl2N3O: 356.0352; Found: 356.0344.
[실시예 3]
생물학적 활성
3,7-dihydrochromeno [4,3-b]pyrazolo[3,4-h]quinoline 유도체 (8a-x)을 총 6개의 암세포 주인 ACHN (신장암), HCT-15 (대장암), MDA-MB-231 (유방암), NCI-H23 (폐암), NUGC-3 (위암), PC-3 (전립선암) 세포주에서 독소루비신 (ADR)을 대조군 으로 하여 세포 독성을 비교하였다.
암세포 주에서의 세포독성은 각각의 세포주에서 SRB 용액 (0.4% sulforhodamine B in 1% actic acid)을 이용하여 세포 성장 저해 활성을 측정하였다. 흡광도는 Verse max microplate reader (Molecular Devices)를 사용하여 540nm에서 측정하였고, 측정한 흡광도는 용매 처리 군에 대한 백분율로 계산하여 하기 표 3에 나타내었다.
상기 표 3에서와 같이, pyrazolo[3,4-h]quinoline (8a-w) 유도체 25개를 여러 암 세포주 중에서 위암 세포주에서 30μM 농도에서 세포독성을 확인하여 총 9개의 8a, 8d, 8f, 8j, 8k, 8m, 8n, 8p, 8r 유도체들을 선별하였다. 그리고 나머지 5개의 암 세포주 (ACHN, HCT-15, MDA-MB-231, NCI-H23, NUGC-3, PC-3)에서 세포독성을 측정하였다.
그 결과, 도 1에 도시된 바와 같이, 전자 주기 치환기를 가진 메틸기와 아민기가 있거나, fluoro와 chloro기를 가진 유도체들이 2.93-21.84 μM 에서 활성이 나타났고, 그 중 8a가 신장암 (ACHN, GI50 : 62ηM), 대장암 (HCT-15, GI50: 76ηM), 유방암 (MDA-MB-231, GI50: 51ηM), 폐암 (NCI-H23, GI50: 51ηM), 위암 (NUGC-3, GI50: 39ηM), 전립선암 (PC-3, GI50: 41ηM) 세포주에서 대조군인 독소루비신보다 우수한 활성을 보였다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (10)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
[화학식 1]
상기 화학식에서,
R은 수소, C1 내지 C20 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 할로겐, 아민 또는 치환될 수 있는 C6 내지 C20 6-원 불포화 또는 방향족 고리임. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는 것인, 화합물:
[화학식 2]
상기 화학식에서,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C20 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 할로겐 또는 아민이거나, 또는
R1 및 R2 또는 R3 및 R4이 서로 융합되어, 한 개 이상의 탄소수 6 내지 20의 접합고리를 포함하는 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 고리를 형성함. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 하기 화합물을 포함하는 것인, 화합물:
- 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식에서,
R1 내지 R4는 청구항 제1항에서 정의된 바와 같으며,
R1' 내지 R4'는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C20 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 할로겐 또는 아민이거나, 또는
R1' 및 R2' 또는 R3' 및 R4'이 서로 융합되어, 한 개 이상의 탄소수 6 내지 20의 접합고리를 포함하는 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 고리를 형성함. - 제4항에 있어서, 촉매로서 Cu (I) 및 La(OTf)3 (Lanthanum(III) trifluoromethanesulfonate)을 사용하고, 용매로서 DMF(Dimethylformamide)를 사용하는 것인, 제조방법.
- 제5항에 있어서, 상기 La(OTf)3는 10 mol%의 농도인 것인, 제조방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는, 항암제 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 화합물은 토포이소머레이즈(Topoisomerase) 저해 활성을 갖는 것인, 항암제 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 암은 신장암, 대장암, 유방암, 폐암, 위암, 전립선암, 간암, 자궁암, 난소암, 흑색종, 결장암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 항암제 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는, 암의 개선 또는 예방용 기능성 건강식품.
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|---|---|---|---|---|
| KR20190066054A (ko) | 2016-10-24 | 2019-06-12 | 아스트라제네카 아베 | 암의 치료에서 유용한 6,7,8,9-테트라하이드로-3h-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린 유도체 |
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| KR20190066054A (ko) | 2016-10-24 | 2019-06-12 | 아스트라제네카 아베 | 암의 치료에서 유용한 6,7,8,9-테트라하이드로-3h-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린 유도체 |
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|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |