MXPA06007940A - Derivados de piridinio y quinolinio. - Google Patents
Derivados de piridinio y quinolinio.Info
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Abstract
La invencion proporciona compuestos de formula I que bloquean la biosintesis de fosforilcolina mediante bloqueo selectivo de la enzima colina quinasa en celulas tumorales o en celulas afectadas por infeccion parasitaria y que, consecuentemente, encuentran aplicacion en el tratamiento de tumores y enfermedades parasitarias o producidas por virus y hongos en animales, incluyendo los seres humanos; asi como un metodo para la preparacion de los compuestos de la invencion, y ciertos intermedios de dicho metodo.
Description
fundamental en la transmisión de señales intracelulares por su implicación en la regulación de la proliferación celular, la diferenciación terminal y la senescencia [Abdellatif, M. , MacLellan, W. R. ; Schneider, M. D. J. Biol . Chem. , 269, 15423-15426 (1994); Wiesmüller, L., Witting ofer, F. Cell Signal., 6, 247-267 (1994); Barbacid, M. Eur. J. Clin.. Invest., 20, 225-235 (1990); Hahn & Weinberg .Wat. ev. Cáncer, ~2: 331 (2002); Wright & Shay Nat . Biotech, 20: 682 (2002); Drayton & Peters Curr. Op. Gen. Dev, 12:98 (2002)]. La transformación mediada por diversos oncogenes, entre los que destacan los oncogenes ras, induce niveles elevados de actividad colina quinasa, resultando en un incremento anormal en los niveles intracelulares de su producto, PCho [Lacal et al., Nature 330, 269-272 (1987); Lacal J.C. Mol. Cell. Biol. 10, 333-340 (1990); Teegarden, D., Taparowsky, E. J., Kent, C. J. Biol. Chem. 265, 6042-6047 (1990); Ratnam, S . ; Kent, C. Aren. Biochem. Biophys . 323, 313-322 (1995); Ramírez de Molina, A., Rodríguez-González, A., Peñalva, V., Lucas, L., Lacal, J. C. Biochem. Biophys. Res. Commun. 285, 873-879 (2001); Ramírez de Molina, A., Peñalva, V.; Lucas, L., Lacal, J. C. Oncogene 21, 937-946 (2002)]. Hechos complementarios apoyan el papel de la ChoK en la generación de tumores humanos, ya que estudios que utilizan técnicas de resonancia magnética nuclear (RM ) han demostrado niveles elevados de PCho en tejidos tumorales humanos con respecto a normales, que incluyen, entre otros, tumores de mama, colon, pulmón y de próstata [Ruiz-Cabello, J., Cohén, J. S. NMR Biomed, 5, 226-233 (1992); de Certaines, J. D., Larsen, V. A., Podo, F . , Carpinelli, G. , Briot, 0., Henriksen, 0. NMR Biomed. 6, 345- 365 (1993); Smith, T. A. D. , Bush, C, Jameson, C, Titley, J. C, Leach, M. 0., Wilman, D. E. V., McCready, V. R. NMR Biomed. 6, 318-323 (1993)]. Es de conocimiento común que ras es uno de los oncogenes más profundamente estudiados en carcinogénesis humana y que la inhibición de la ChoK ha demostrado ser una nueva y eficaz estrategia antitumoral en células transformadas por oncogenes [Cuadrado, A. , Carnero, A., Dolfi, F . , Jiménez, B. , Lacal, J. C. Oncogene, 8, 2959-2968 (1993); Jiménez, B., del Peso, L., Montaner, S., Esteve, P. Lacal, J. C. J. Cell Biochem. , 57, 141-149 (1995); Hernández-Alcoceba, R. , Saniger, L . , Campos, J., Núñez, . C, Khaless, F . , Gallo, M. Á. , Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)]. Estas primeras observaciones fueron más tarde extrapoladas in vivo en ratones desnudos [Hernández-Alcoceba, R. , Fernández, F., Lacal, J. C. Cáncer Res. 59, 3112-3118 (1999)]. La investigación sobre inhibidores de ChoK ha identificado al Hemicolinio-3 (HC-3) como un relativamente potente y selectivo bloqueante [Cuadrado A., Carnero A., Dolfi F., Jiménez B. and Lacal J.C. Oncogene 8, 2959-2968 (1993); Jiménez B., del Peso L., Montaner S., Esteve P. and Lacal J.C. J. Cell Biochem. 57, 141-149 (1995); Hernández-Alcoceba, R. , Saniger, L., Campos, J., Núñez, M. C, Khaless, F . , Gallo, M. Á. , Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)]. Este homólogo de colina con una estructura bifenílica se ha utilizado para el diseño de nuevos fármacos antitumorales . Debido a que el HC-3 es un potente paralizante respiratorio, no es un buen candidato para su utilización en clínica. La síntesis de algunos derivados se ha basado en modificaciones estructurales del HC--3 que mejoran la actividad inhibitoria ChoK y que suprimen sus efectos tóxicos.- Se ha correlacionado el efecto inhibitorio que producen compuestos simétricos bis-cuaternizados sobre la proliferación con la capacidad de inhibir la producción de PCho en células enteras [Hernández-Alcoceba, R. , Saniger, L., Campos, J.,- Núñez, M. C, Khaless, F., Gallo, M. Á. , Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997) y ES 2 117 950]. Cuando el resto de 1,2-etilén-p- (bibencildimetil-diilo) se utilizó como espaciador entre las dos cabezas catiónicas de piridinios sustituidos en posición 4 [Campos, J. , Núñez, M. C, Rodríguez, V., Gallo, M. Á., Espinosa, A. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 10, 767-770 (2000)], las estructuras se evaluaron por su capacidad para inhibir a la ChoK aislada (en condiciones ex vivo) [Lacal J.C. IDrugs 4: 419-426 (2001)]. El grupo 4-NR2 proporcionó una contribución notable y se propuso [Campos, J., Núñez, M. C, Rodríguez, V. , Gallo, M. Á. , Espinosa, A. Bioorg. & Med.
Chem. Lett. 10, 767-770 (2000)] que el papel de este grupo es electrónico, via deslocalización de la carga positiva. Se ha publicado el aumento de actividad de la ChoK en diversos carcinomas de mama humanos [Ramírez de Molina, A., Gutiérrez, R. , Ramos, M. A., Silva, J. M. , Silva, J., Sánchez, J. J. , Bonilla, F., Lacal, J. C. Oncogene 21, 4317-4322 (2002)]. Recientemente se ha comunicado que la alteración de la ChoK es un aconteciminento frecuente en algunos tumores humanos tales como los de pulmón, colorrectales y de próstata [Ramírez de Molina, A., Rodríguez-González, A., Gutiérrez, R. , Martínez-Piñero, L., Sánchez, J. J., Bonilla, F . , Rosell, R. , Lacal, J_. C. Biochem. Biophys . Res. Commun. 296, 580-583 (2002) ] .
Los derivados de piridinio bis-cuaternizados descritos en el estado de la técnica, y en particular por la patente ES 2 117 950, presentan, sin embargo, niveles elevados de toxicidad, que limitan su aplicación terapéutica extendida. Existe por tanto en el estado de la técnica la necesidad de desarrollar compuestos que presenten actividad bloqueante de la biosíntesis de fosforil colina en células tumorales o en procesos producidos por infección parasitaria, viral, bacteriana o fúngica y que, al mismo tiempo, presenten niveles bajos de toxicidad. Los autores de la presente invención han descubierto, tras laboriosa investigación, que determinadas modificaciones en la estructura de los compuestos descritos en el estado de la técnica, y en particular en la patente ES 2 117 950, tienen inesperada y sorprendentemente por consecuencia una apreciable disminución en los niveles de toxicidad de dichos compuestos del estado de la técnica. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, la invención proporciona en su primer objeto una familia de compuestos que presentan la fórmula I,
cuya estructura se caracteriza por presentar dos grupos N-arilo-aminopiridinio unidos por un espaciador. Los compuestos de esta familia, además de actuar como bloqueantes de la biosíntesis de fosforilcolina,, mediante bloqueo selectivo de la enzima colina quinasa en células tumorales o potencialmente en procesos producidos por infección parasitaria, viral, bacteriana o fúngica, presentan niveles bajos de toxicidad. En un segundo objeto, la invención proporciona el empleo de los compuestos de fórmula I en medicina. Un objeto adicional de la invención consiste en proporcionar formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I . La invención proporciona, en otro objeto, un método para la preparación de los compuestos de fórmula I. Finalmente, · la invención proporciona los compuestos de fórmula VII que participan como compuestos de partida en el método para la preparación de los compuestos de fórmula I.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En su primer objeto la invención proporciona una familia de compuestos que responden a la fórmula general I:
donde, Q representa la base conjugada de un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente apropiado; Ri y R'i representan, independientemente uno del otro, un radical seleccionado del grupo formado por
H y Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido por trif luorometilo, hidroxilo o alcoxilo; ¾ Y R ' 2 representan, independientemente uno del otro, un radical arilo opcionalmente sustituido por halógeno, trif luorometilo, hidroxilo, Ci_6 alquilo, amino o alcoxilo; R3 y R'3 representan, independientemente uno del otro, bien un radical seleccionado del grupo formado por H, halógeno, trif luorometilo, hidroxilo, amino, alcoxilo y Ci_g alquilo opcionalmente sustituido por trif luorometilo, hidroxilo, amino o alcoxilo, o bien con untamente con R4 y R'4 respectivamente, e independientemente los unos de los otros, un radical -CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por halógeno, trif luorometilo, hidroxilo, C1-6 alquilo, amino o alcoxilo; R4 y R'4 representan, independientemente uno del otro, bien un radical seleccionado del grupo formado por H, y ¾_6 alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, trif luorometilo, hidroxilo, amino o alcoxilo, o bien conjuntamente con R3 y . R'3 respectivamente, e independientemente los unos de los otros, un radical -CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por halógeno, trif luorometilo, hidroxilo, Ci~e alquilo, amino o alcoxilo; y A representa un grupo espaciador.
Los compuestos pertenecientes a esta familia, además de actuar como bloqueantes de la biosíntesis de fosforilcolina mediante bloqueo selectivo de la enzima colina quinasa en células tumorales o en células afectadas por. infección parasitaria, se caracterizan por presentar niveles de toxicidad inferiores a los presentados por compuestos de estructura semejante conocidos en el estado de la técnica. Esta característica de los compuestos de la invención queda demostrada en los ejemplos que se muestran más adelante. A luz de la presente invención, se entiende por grupo espaciador ¾A" cualquier estructura orgánica divalente que actúe como nexo de unión entre los dos grupos piridinio presentes en la estructura definida por la fórmula I. En una realización particular de la invención, el espaciador A presenta una estructura de conformidad con una de las fórmulas II, III, IV V ? VI . Estas fórmulas representan radicales; en ellas, la linea — en los extremos representa un enlace, y no un grupo metilo.
II donde m, n y p representan números enteros que pueden tener los ¦ siguientes valores: m = 0, 1; n= 0, 1-10; p= 0, 1; con la condición que m, n y p no tomen el valor de cero al mismo tiempo .
VI De conformidad con la presente invención, los radicales Ri. y R'i, R2 y R'2, así como R3 y R4 , R' 3 y R'4 pueden representar radicales diferentes o radicales iguales, dando lugar a compuestos asimétricos o simétricos. En una realización particular de la invención, los radicales R2 Y R'2 representan, independientemente uno del otro, un radical fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, Ci_6 alquilo, amino y alcoxilo. En otra realización particular de la invención, los radicales Ri y R'i representan un radical metilo, mientras que los radicales R2 y R'2 representan independientemente uno del otro un radical fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes halógeno. En una tercera realización particular, tanto los radicales R3 y R4 como los radicales R'3 y R'4 representan conjuntamente, si bien independientemente los unos de los otros, un radical -CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por uno o más sutituyentes halógeno. Los compuestos preferidos de la invención se muestran en la siguiente tabla I:
R1R2 R'-IRE
Tabla I
*R3 y R4 pueden significar bien cada uno un hidrógeno o bien ambos formar un único radical . Finalmente, en una realización preferida de la invención, la base conjugada de un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente apropiado Q representa Br (bromuro) ó ?e? (hexafluorofosfato) . Los compuestos de la invención ejercen un efecto selectivo sobre rutas de señalización necesarias para la transformación por determinados." oncogenes, que no afectan a las células normales con la misma intensidad y, por tanto, dejan margen suficiente a una .mayor eficacia en el tratamiento antitumoral . Por otra parte, los ensayos biológicos realizados por los autores de la invención permiten extender este tipo de actividad a la antiviral, antiparasitaria y antifúngica, debido a _ que es conocido que algunos parásitos, . como Plasmodium falciparum o Tripanosoma cruci, algunos virus como adenovirus, bacterias como Streptococcus pneumoniae y hongos como Candida albicans, requieren la ruta metabólica de síntesis de fosfatidilcolina a través de la colina quinasa para completar sus ciclos infectivos en humanos y animales . En este sentido, los antecedentes en bibliografía apoyan 'el papel de la ChoK en el metabolismo intracelular de determinados nucleósidos en células Hep-G2 [Martin, L. . ; Fara , A.; Schinazi, R. F . ; Gossélin, G. ; Mathe, C . ; Imbach, J.-L.; Sommadossi, J.-P. Biochemical Pharmacology, 53, 75-87 (1997)], la utilización de la ChoK como marcador enzimático en enfermedades parasitarias [Wunderlich, F . ; Helwig, M. ; Schillinger, G.; Vial, H. ; Philippot, J. ; Speth, V. Molecular and Biochemical Parasitology, 23, 103-115 (1987); Ancelin, M. L. ; Vial, H. J. Biochimica et Biophysica Acta (???) - Lipids and Lipid Metabolism, 875, 52-58 (1986)], y la participación de la Chok en la biosíntesis de importantes fosfolípidos en virus [Balakivera L., Schoen G., Thouvenin E., Chroboczek J. J. Virol. 77:4858-4866 (2003)], bacterias [Whiting GC, Gillespie SH. FEMS Microbiol Lett.138 : 141-145 (1996)] y hongos [Mago N, Khuller GK. j' Med Vet Mycol. 28:355-362 (1990)]); Mago N, Khuller GK. J" Med Vet Mycol. 28:355-362 (1990)]. Todos estos estudios apoyan que la inhibición de la ChoK podría tener importantes consecuencias terapéuticas en la curación de las enfermedades anteriormente referidas . Consecuentemente, en un segundo objeto, la invención proporciona el empleo de los compuestos de fórmula I en medicina. Concretamente, se reivindican los compuestos de fórmula I para su uso en medicina. En una realización particular, la invención proporciona los compuestos de fórmula I para el tratamiento del cáncer, preferentemente del cáncer de mama, pulmón, colorectal y de páncreas. En otra realización particular, la invención proporciona los compuestos de fórmula I para el tratamiento de enfermedades víricas, preferiblemente las producidas por Adenovirus; así como para el tratamiento antiparasitario, preferiblemente las producidas por Plasmodium o Tripanosoma; antibacteriano, preferiblemente producidas por Streptococus ; y antifúngico, preferiblemente las producidas por Candida. Por otra parte, se reivindica el empleo de un compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento. En una realización particular, el compuesto de fórmula I se emplea en la elaboración de un medicamento para el cáncer, preferentemente del cáncer de mama, pulmón, coloreetal y de páncreas. En otra realización particular, el compuesto de fórmula I se emplea en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades víricas, preferiblemente las producidas por Adenovirus; así como en la elaboración de un medicamento para el tratamiento' antiparasitario, preferiblemente las producidas por Plasmodium o Tripanosomaten la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades bacterianas, preferiblemente las producidas por Streptococcus , y en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de "enfermedades fúngicas, preferiblemente las. producidas por Candida. En su tercer objeto, la invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula I. Dichas formulaciones farmacéuticas pueden contener uno o más excipientes y/o sustancias transportadoras. Además dichas formulaciones puede contener cualquier otro ingrediente activo que inhiba la función de la enzima colina quinasa. Los excipientes, sustancias transportadoras y sustancias auxiliares tienen que ser farmacéuticamente y farmacológicamente tolerables, de modo que puedan ser combinados con otros componentes de la formulación o preparación y no ejerzan efectos adversos en el organismo tratado . Las composiciones farmacéuticas o formulaciones incluyen aquellas que son adecuadas para la administración oral o parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular e intravenosa) , aunque la mejor vía de administración depende del estado del paciente. Las formulaciones pueden ser en forma de dosis sencillas. Las formulaciones se preparan de acuerdo con métodos conocidos en el campo de la farmacología. Las cantidades de sustancias activas para administrarse pueden variar en función de las particularidades de la terapia.
La"" invención también proporciona un método para la preparación de los compuestos de fórmula I . En función de si el compuesto de fórmula I presenta grupos aminopiridinio iguales o diferentes, este objeto de la invención presenta dos realizaciones diferentes.. a) Procedimiento para la obtención de compuestos de fórmula I en los que los grupos aminopiridinio son iguales : El procedimiento comprende hacer reaccionar el derivado heterocíclico correspondiente de fórmula VII y el derivado dihalogenado AX2 (donde X representa al átomo de halógeno: Cl, Br o í) en cantidades molares 2:1 en un disolvente orgánico. La reacción tiene lugar preferentemente en butanona, en tubo cerrado y a una temperatura de 90 a 1102C. b) Procedimiento para la obtención de compuestos de fórmula I en los que los grupos aminopiridinio son diferentes: El procedimiento comprende hacer reaccionar el derivado heterocíclico correspondiente de fórmula VII y el derivado dihalogenado AX2 (donde X representa al átomo de halógeno: Cl, Br o I) en una relación molar 1:1 en un disolvente orgánico, para rendir un producto monocuaternizado, que se hace reaccionar de nuevo con otra molécula distinta de derivado heterocíclico, en una relación molar 1:1, utilizando otro disolvente orgánico más polar que el primero con objeto de que se pueda disolver la sal monocuaternizada formada previamente. La primera etapa de la reacción tiene lugar preferentemente en butanona, en tubo cerrado y á una temperatura de 90 a 110' 2C; mientras que la segunda se realiza preferentemente en etanol en tubo cerrado y a una temperatura de 90 a 110 SC. Finalmente, la invención proporciona en su último objeto los compuestos de fórmula VII que participan como compuestos de partida en el método para la preparación de los compuestos de fórmula I .
donde, Ri representa un radical seleccionado del grupo formado por H y Ci~6 alquilo opcionalmente sustituido por . trifluorometilo, hidroxilo o alcoxilo; -¦: R2 representa un radical arilo opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, Ci_6 alquilo, amino o alcoxilo; R3 representa bien un radical seleccionado del grupo formado por H, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, amino, alcoxilo y Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido por trifluorometilo, hidroxilo, amino o alcoxilo, o bien conjuntamente con R4 un radical -CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, Ci-6, alquilo, amino o alcoxilo; R4 representa bien un radical seleccionado del grupo formado por H, y Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo , hidroxilo, amino o alcoxilo, o bien conjuntamente con R3 un radical -CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, Ci_6 alquilo, amino o alcoxilo. Entre los compuestos preferidos de entre los compuestos fórmula VII se encuentran los compuestos de fórmula VIII:
VIII
Los siguientes ejemplos se presentan como ilustración de la presente invención: EJEMPLOS
EJEMPLOS PREPARATIVOS Compuesto 1 (código ACG560B) : Dibromuro de 1,1'- (benceno-1, 3-diilmetilén)bis [4- (4-cloro--V-metilanilino) piridinio] . La mezcla de 4- (4-cloro-N-metilanilino)piridlna (125 mg, 0,57 mmol) y el 1, 3-bis (bromoraetil) benceno (75 mg, 0,28 mmol) en butañone seca (40 mL) se calentó en un tubo cerrado a 100 aC durante 144 h. Tras filtración y lavado riguroso con butanona, EtOAc y Et20, el compuesto 1 se obtuvo puro como sólido blanco (125,2 mg, 62,7%); p. · f.: 197-198 2C. XK RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,48 (d, 4H, H-2,6pir, J = 6.6); 7,64 (d, 4H, ?-3,58 ?, J = 8,6); 7.57 (s, 1H, H-2Ph) ; 7,45 (d, 5H, H-2,6^11 y H-5Ph; J = 8,6); 7.37 (d, 2H, H-4,6Ph, J = 7,7); 6,95 (sa, 4H, H-3,5pir); 5,49 (s, 4H, CH2N+) ; 3,46 (s, 6H, Me) . 13C- RM (100 MHz, DMSO-d6) d 156,20 (C-4pir) ; 142,75 (C-2,6pir); 141,96 (e-lamí) ; 136,18 (C-l,3Ph); 132,78 (C-4anil) ; 130,50 (C- 3,5anii); 129,73 (C-5Ph) ; 128,37 (C-2 , 6anil) ; 128,18 (C-4,6Ph); 127,89 (C-2Ph) ; 109,15 (C-3,5pir); 59,16 (CH2N+) ; 41,42 (Me) . HRMS (m/z) : Caled, para C32H3o 4Cl2Br (M - Br)+ 619,1031; encontrado: 619,1031. Análisis para C32H3o 4Cl2Br2 · 1H20. Caled.: C 53,43; H 4,56; N 7,63%. Encontrado: C 53,14; H 4,48; N 7,79%. · Compuesto 2 (código ACG416B) : Dibromuro de 1,1'- (bifenilo-3,3 ' -diilmetilén)bis [4- (W-metilanilino)piridinio] .
La mezcla de 4- (i7-metilanilino) piridina (216 mg, 1,17 iranol) y el 3 , 3 ' -bis (bromometil ) bifenilo (200 mg, 0,58 mmol) en butanona seca (40 mL) se calentó en tubo cerrado a 100 2C durante 24 h. Tras filtración y lavado profundo con butanona, el producto sólido se purificó por recristalizazión de MeOH y el residuo se trituró con Et20. El compuesto 2 se obtuvo como sólido blanco (294 mg, 71,5%); p. f.: 124-125 aC. ^-R N (300 MHz, CD3OD) d 8,35 (sa, 4H, H-2,6pir); 7,84 (s, 2H, H-2Ph) ; 7,67 (d, 2H, H-6Ph, J= 1,7); 7,56 (t, 4H, ?-3,5?a, J = 7,6); 7,50-7,44 (m, 4H, H-5Ph y H-4anii) ; 7,39 (d, 2H, H-4Ph, J = 7,7); 7,33 (d, 4H, H-2,6anii, J = 7,5); 6,95 (sa, 4H, H-3,5pir); 5,47 (s, 4H, CH2N+) ; 3,51 (s, 6H, Me). 13C-RMN (75 MHz, CD3OD) d 158,48 (C-4pir) ; 144,82 (C-lanii) ; 143,80 (C-2,6pir); 142,60 (C-lPh) ; 136,82 (C-3Ph) ; 132,01 (C-3,5aniI);
131,14 (C-5Ph) ; 130,12 (C-4ailil) ; 128,99 (C-4a) ; 128,82 (C- 6Ph); 128,58 (C-2Ph) ; 127,52 (C-2,6anii); 110,29 (C-3,5pir); 61,97 (CH2N+) ; 41,42 (Me) . HRMS (m/z) : Caled, para C38H36N4Br (M - Br)+ 627,2123; encontrado: 627,2122. Análisis para C38H36 4Br2-2,5H20. Caled.: C 60,56; H 5,48; N 7,43%. Encontrado: C 60,70; H 5,83; N 7,20%.
Compuesto 3 (código ACG548B) : Dibromuro de 1,1'- (bifenilo-3, 3 ' -diilmetilén)bis [4- (4-cloro-iV-metilanilino) piridinio] . La mezcla de 4- (4-cloro-N-metilanilino)piridina (235 mg, 1, 07 "mmol) y el 3 , 3 ' -bis (bromometil)bifenilo (183 mg, 0,53 mmol) en butanona seca (40 mL) se calentó en tubo cerrado a 100 2C durante 24 h. Tras filtración y lavado profundo con butanona y CHC13, el producto sólido se purificó por recristalización de MeOH, tras añadir Et20 hasta turbidez . El compuesto 3 se obtuvo como sólido blanco (205 mg, 49,7%); p. f.: 279-280 aC. ^H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 'd 8,57 (d, 4H, H-2,6pir, J = 6,5); 7.88 (s, 2H, H~2Ph) ; 7,67· (d, 2H, H-6Ph, J- = 7,7); 7,61 (d, 4H, H-3,5anii, J = 8,6); 7,51 (t, 2H, H-5Ph, J = 7,7); 7,42 (d, 6H, H-4Ph y H-2 , 6anil, J = 8,6); 6,99 (sa, 4H, H-3,.5pir); 5,51 (s, 4H, CH2N+) ; 3,43 (s, 6H, Me). 13C-RMN (75 MHz , DMSO-de) d 156,20 (C-4pir) ; 142,72 (C-2,6pir); 142,05 (C-lanii); 140,01 (C-lph); 136,20 (C-3Ph) ; 132,79 (C-4anii) ; 130,53 (0-3,5^1) ; 129,73 (C-5Ph) ; 128,47 (C-2,6anii); 127,51 (C-4Ph) ;
127,14 (C-6Ph) ; 127,04 (C-2Ph) ; 109,20 (C-3,5pir); 59,55 (CH2N+) ; 40,73 (Me) . HRMS (m/z) : Caled, para C38H34 4Cl2Br (M - Br)+ 695,1344; encontrado: 695,1344. Análisis para C38H34 4Cl2Br2-l, 2H20. Caled.: C 57,12; H 4,59; N 7,01%. Encontrado: C 57,55; H 4,99; N 6,97%.
Compuesto 4 (código ACG60 A) : Dibromuro de 1,1'- (bifenilo-3, 3 ' -diilmetilén)bis [4- (3, 5-dicloro-.V- metilanilino)piridinio] . La mezcla de 4- (3 , 5-dicloro-N-metilanilino) piridina (200 mg, 0,80 mmol) y el 3 , 3 ' -bis (bromometil) bifenilo (136 mg, 0,40 mmol) en b tanona seca (40 mL) se calentó en tubo cerrado a 100 SC durante 72 h. Tras filtración y lavado profundo con butanona y Et20, el compuesto 4 se obtuvo puro como sólido blanco (270 mg, 79,7%); p. f.: 312-313 2C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8,63 (d, H, H-2,6pir, J = 7,1); 7,92. (s, 2H, H-2Ph) ; 7,75 (s, 2H, H-4mii) ; 7,70 (d, 2H, H-6Ph, J = 7,6); 7,62 (d, 4H, H-2,6anii, J = 1,8); 7,53 (t, 2H, H-5Ph, J = 7,6); 7,45 (d, 2H, H-4Ph, J = 7,6); 7,04 (d, 4H, H-3,5pir, J = 7,1); 5,56 (s, 4H, CH2N+) ; 3,44 (s, 6H, Me). 13C-RMN (75 MHz, DMSO- de) d 156,20 (C-4pir) ; 145,27 (C-lanii) ; 142,86 (C-2,6pir); 140,08 (C-lph) ; 136,11 (C-3Ph) ; 135,34 (C-3,5anii); 129,70 (C- 5Ph) ; 128,33 (C-4anil) ; 127,55 (C-4Ph) ; 127,14 (C-6Ph) ; 127,07 (C-2Ph) ; 125,97 (C-2,6anii); 109,53 (C-3,5pir); 59,65 (CH2N+) ; '40,59 (Me). HRMS (m/z): Caled, para C38H32N4Cl4Br (M - Br) + 763,0564; encontrado: 763,0563. Análisis para
C38H32 4Cl4Br2-0,lH2O. Caled.: C 53,81; H 3,81; N 6,60%. Encontrado: C 53,41; H 4,19; N 6,25%. Compuesto 5 (código RS 964A) : Dibromuro de 1,1·- (bifenilo-3 , 3 · -diilmetilén)bis [4- (4-cloro-jRT- metilanilino)quinolinio] .
La mezcla de 4- (4-cloro-N-metilanilino) quinolina (212 mg, 0,78 mmol) y el 3 , 3 ' -bis (bromometil) benceno (134 mg, 0,39 mmol) en butanona seca (40 mL) se calentó en tubo cerrado a 100 -C durante 72 h. Tras filtración y lavado profundo con butanona, EtOAc y Et20, el compuesto 5 se obtuvo puro como sólido amarillento (134 mg, 40%); p. f.: 217-218 aC. 1H-R N (300 MHz, DMSO-d5) : d 9,24 (d, J = 7,4, 2H, H-2guin) ; 8,18 (d, J = 8,9, 2H, H-8quin) ; 7,84 (s, 2H, H-2Ph) ; 7,63 (d, J = 7,5, 2H, H-Sguin) ; 7,56-7,43 (m, 18H, H-5,6Ph, H-2 , 3 , 5 , 6anil, H-3, 6,7guin) ; 7,23 (d, J = 7,4, 2H, H-4Ph) ; 6,08 (s, 4H, N+-C¾) ; 3,74(s, 6H, Me). 13C-RMN (100 MHz , DMSO-d6) : d 157,87 (C- in) ; 147,46 (0-2^); 146,42 (C-lanil) ; 140,03 (C-lPh) ; 138,83 (C-eaguin); 135,61 (C-3Ph) ; 133,50 (C-7 in) ; 131,69 (C-4anii) ; 130,27 (0-3,5^!); 129,62 (C-5Ph) ; 127,35 (C-6Ph) ; 127,18 (C-2, 6anii); 126,73 (C-6^in) ; 126,09 (C-4Ph) ; 125,87(0-5^); 125,67 (C-2Ph) ; 119,65 (C-Aa^) ; 119,14 (0-8^); 107,10 (C-3quin) ; 57,28 (N+-CH2) ; 44,94 (Me). HRMS (m/z) : Caled, para C46H38N4Cl2Br2 [ (M - Br)]+ 795,1657. Encontrado: 795,1656. Análisis para C46H38 4Cl2Br2 · 3H20. Caled.: C 59,31; H 4,76; N 6,01%. Encontrado: C 59,24; H 4,70; N 5,65%. Compuesto 6 (código RS 820C) : Dibromuro de 1,1·- (bifenilo-3, 3 * -diilmetilén)bis [4- (4-cloro-iV-metilanilino) -7- cloro(iuinolinio] .
La mezcla de 7-cloro-4- (4-cloro-IV-metilanilino) quinolina
(300 mg, 0,98 mmol) y el 3 , 3 ' -bis (bromometil) bifenilo (168 mg, - 0,49 mmol) en butanona seca (40 mL) se calentó en tubo cerrado - a 100 fiC durante 72 h. Tras filtración y lavado profundo con butanona y CHC13, el producto sólido se purificó por recristalización de EtOH o EtOH/MeOH, después de adicionar Et20 hasta turbidez. El compuesto 6 se obtuvo como sólido amarillento (154 mg, 45%) ; p. f. : 220-221 aC. ^-RMN (300 MHz, DMSO-de) : d 9,19 (d, J = 7,5, 2H, H-2guin) ; 8,29 (d, J = 1,7, 2H, ?-ß?µ??); 7,85 (s, 2H, ; 7,64 (d, J= 7,2, 2H, H-df??); 7,57-7,45 (m, 16H, H-5,6a, H-2,3, 5, 6*^, H-3, 6^) ; 7,25 (d, J" = 7,7, 2H, ?-4¾) ; 6,08 (s, 4H, N+-C¾) ; 3,73 (s, 6H, Me) . ^C-RMN (75 MHz, TMSO-de) : d 157,68 (0-4^); 148,01 (0-2^); 146,14 (C-lanu) ; 140,1 (C-lm); 139,85 (C-8c¾dii) ; .138,48 (07^); 135,51 (03a); 132,11 (0-4^); 130,50 (0-3,5^); 129,80 (C-5ft) ; 129,45 (C-6a) ; 127,32 (C-2,6anii); 126,89 ; 126,12 (C-4m) ; 125,91 (C-5^) ; 125,82 (C-2a) ;
118,48 (C-8^dn); 118,35 ( - a^) ; 107,38 (0-3^); 57,14 (üf-Ofe) ; 45,18 (Me). HMS (m/z) : Caled, para C46H36N4Cl4Br2 t (M - HBr - Br)]+ 783,1616. Encontrado: 783,1616. Análisis para C45H36N4Cl4Br2 · 1, 5H20. Caled. : C 56,76; H 4,04; N 5,76%. Encontrado: C 56.72; H 4,18; N 5,71%.
Compuesto 7 (código RSM932A) : Di-brcmuro de diilmetilén)bis [4- (4-cloro-i>^metilardliira)quiixolinio] . La mezcla de 4- (4-cloro-i\?^metila3ailino)quinolina (240 mg, 0,89 mmol) y el 4, 4'-bis (bromometil)bifenilo (152 mg, 0,44 mmol) en butanona seca (40 mL) se calentó en tubo cerrado a 100 2C durante 72 h. Tras filtración y lavado profundo con butanona, el compuesto 7 se obtuvo puro como sólido amarillento (121 mg, 30%); p. f. : 255-257 SC. 1H-RMM (300 MHz, G?30-<%) : d 9,19 (d, J = 7,4, 2H, H-2<jdn) ; 8,12 (d, J = 8,9, 2H, H-8g ; 7.83 (pst, J= 7,5, 2H, H-7^) > 7,66 (d, J= 8,2, 2H, H-SquiJ ; 7,55 (d, J = 8,8, 4H, H-3,5ann) ; 7,44 (d, J = 8,9, 4H, H- 2,6anii) ; 7,56-7,39 (m, 12H, H-2,3,5, 6m, H-3^ , ; 6,05 (s, 4H, 1"- C¾) ; 3,73 (s, 6H, Me) . ^C-RMN (75 MHz, EMSO-c½) : d 157,86 (0-4^) ; 147,41 (C^quin) ; 146,40 (C-lmil) ; 139,11 (C-lPh) ; 138,78 (C- 8aquin) ; 134,30 (0- ^); 133,47 (0-7^); 131,69 (0- ^); 130,26 (C-3, Sana) ; 127,34 (C-3,5a) ; 127,18 (C-2,6anii), (C-2,6m) ; 127,08 (C-6^) ; 126,08 (C-Sgom) ; 119,65 ; 56,94 (N1- H2); 44,94 (Me) . HRMS (m/z) : Caled, para C4£¾8N4Cl2Br2 [ (M -Br)]+ 795,1657. Encontrado: 795,1658. Análisis para C^3^Cl¿Br2 · 2¾0. Caled. : C 60,48; H 4,63; N 6,13%. Encontrado: C 60,06; H 4,48; N 5,87%. Compuesto 8 (código RSM824B) : Dibromuro de 1,1*- (bifenilo-4, 4 * -diilmetilén)bis [4- (4-cloro-JV-metilanilino) -7-clorocjuinolinio] . La mezcla de 7-cloro-4- (4-cloro-2\7-metilanilino) quinolina (300 mg, 0,98 mmol) y el 4,4'-bis (bromometil) bif enilo (168 mg, 0,49 mmol) en butanona seca (100 itiL) se calentó en tubo cerrado a 100 aC durante 72 h. Tras " filtración y lavado profundo con butanona, el compuesto 8 se obtuvo puro como sólido amarillento (195 mg, 48%) ; p. f . : 276-277 aC. """H-R N (400 MHz, ????-(½) : d 9,14 (d, J= 7,4, 2H, H- 2^); 8,23 (d, J = 1,6, 2H, H-8^dn) ; 7,73 (d, J = 8,3, 2H, H-5^) ; 7,69 (d, J = 8,4,- 4H, H-2,6ft); 7,56 (d, J = 8,8, 4H, ^3,5^); 7,46 (d, J= 8,9, 4H, H-2,6anii); 7,50-7,46 (m, 6H, ?-ß^, H-3<,_dn) ; 7,41 (d, J" = 8,4, 4H, H-3,5ft); 6,04 (s, 4H, Kf-Cífe) ; 3,73 (s, 6H, Me). 13C-EMM (100 MHz, TMSO-de) : d 157,69 (0- ^); 147,98 (0-2^); 146,13 (0-1^); 139,82 (C-8aqdn); 139,21 (C-l¾) ; 138,51 (0-7^); 134,22 (C-4HX) ; 132,14 (C- ); 130,50 (0-3,5???); 129,45 (C-2,6anil) ; 127,54 (C-3,5Ph) ; 127,33 ; 127,23 (C-2,6Ph) ; 126,52 (C-5guin) ; 118,47 (C- 8guin) ; 118,35 (C-Aa^in) ; 107,33 (C-3quin) ; 56,83 (N+-C¾) ; 45,19 (Me) . HRMS (m/e) : Caled. para C46H36N4Cl4Br2 [ (M-HBr-Br ) ] + 783,1616. Encontrado:. 783,1614. ¿Análisis para C46H36 4Cl4Br2. Caled. : C 58,38; H 3,83; N 5,92%. Encontrado: C 58,73; H 3,96; N 5,74%. Compuesto 9 (código RSM936A) : Dibromuro de 1,1'- [etilénbis (benceno-l, 4-diilmetilén) ]bis [4- (4-cloro-iV-metilanilino)quinolinio] . La mezcla de 4- (4-cloro-N-metilanilino) quinolina (204 mg, 0,76 mmol) y el 4, 4 ' -bis (bromometil)bibencilo (140 mg, 0,37 mmol) en butanona seca (40 mL) se calentó en tubo cerrado a 100 2C durante 72 h. Tras filtración y lavado profundo con butanona y CHClj, el compuesto 9 se obtuvo puro como sólido amarillento (70 mg.., 20%) ; p. f . : 212-214 2C. ½- RM (300- MHz, EMSO-c¼) : d 9,19 (d, J = 7,4, 2H, ; 8,10 (d, J =
8,9, 2H, H-8^dn); 7,82 (pst, J = 7,5, 2H, H^^) ; 7,54 (d, J = 8,8, 4H, H-3, Sanii); 7,44 (d, J" = 8,9, 4H, H-2,6arrii); 7,52-7,39 (m, 6H, H^^ H- 5gum, H-6guin); 7,24 (s, 8H, H-2, 3 , 5, 6ft) ; 5,98 (s, 4H, Kf-Ofe) ; 3,73 -(s, 6H, Me) ; 2,80 (s, 4H, C¾-Ph) . 13C-RMN (100 MHz, MSO-c¾) : d 157,80 (C- ); 147,34 (0-2,*.); 146,44 (01*^); 141,55 (C-l¾) ; 138,74 ( Sa^) ; 133,36 (C-7^in); 132,32 (C-4Ph) ; 131,63 (C- ) ; 130,25 (C-3,5an_i); 128,79 (0-3,5^); 127,26 (0-6^); 127,17 (0-2,6^); 126,74 (C-2,6¾); 126,04 (C-Sorin); 119,66 (0-43^) ; 119,19 (C-8^) ; -107,06 (C-3^) ; 57,10 (N*- Oí2) ; 44,93 (Me) ; 36,22 (C¾-Ph) . HRMS (m/z) : Caled, para C 8H42 4Cl2Br2 [(M - Br)]+ 823,1970. Encontrado: 823,1970. Análisis para C48¾2 4Cl2Br2-lH20. Caled. : C 62,42; H 4,80; N 6,07%. Encontrado: C 62,29; H 4,59; N 6,09%. Compuesto 10 (código RSM828B) : Dibromuro de 1,1'- [etilénbis (benceno-l,4-diilmetilén) ]bis [4- (4-cloro-iV-metilanilino) -7-cloroquinolinio] . La mezcla de 7-cloro-4- (4-cloro-N-metilanilino) quinolina (300 mg, 0,98 mmol) y el 4, 4'-bis ( bromóme til)bibencil o (182 mg, 0,49 mmol) en butanona seca (40 mL) se calentó en tubo cerrado a 100 2C durante 72 h. Tras filtración y- lavado profundo con butanona, el compuesto 10 se obtuvo puro como sólido amarillento (229 mg, 48%) ; p. f . : 256-257 aC. ½-KMN (400 MHz, DMSO-de) : d 9,11 (d, J = 7,4, 2H, H-2quin) ; 8,18 (d, J- = 1,5, 2H, ?-df,??) ; 7,55 (d, J = 8,8, 4H, H-3,5anil) ; 7,46 (d, J = 8,8, 4H, H-2,6aiiii) ; 7,56-7,44 (m, 6H, H-5guin, ; 7,24 (s, 8H, H-2 , 3 , 5 , 6Ph) ; 5,97 (s, 4H, N+-CJ¾) ; 3,72 (S, 6H, Me) ; 2,82 (s, 4H, C¾-Ph) . 13C-RMN (100 MHz, DMSO- d6) : d 157, 63 (0-4^); 147,91 (C-2^) ; 146,16 (C-lanil) ; 141,-74, 139,75 y 138,88 (0-7^, C-8a in y C-4ph) ; 132,20 (C- 4anii) ; 132,08 (C-lph); 130,50 (C-3 , 5anil) ; 129,39 (0-6^) ; 128,99 (C-3,5Ph) ; 127,32 (C-2 , 6anii) ; 126,90 (C-2,6Ph) ; 126,48 (C-Sguin) ; 118,55 (C-Squin) ; 118,35 (C-4aquin) ; 107,32 (0-3^) ; 57,02 (N+-CH2) ; 45,17 (Me) ; 36,33 (CH2-Ph). HRMS (m/z) : Caled, para C48H4oN4Cl4Br2 [ (M-HBr-Br) ] + 811,1927. Encontrado: 811,1926. Análisis para C48H4o 4Cl4Br2 ¦ 2H20. Caled.: C 57,05; H 4,39; N 5,54%. Encontrado: C 57,14; H 4,07; N 5,46%.
PREPARACIÓN DE REACTIVOS El compuesto a, ' -dibromo-m-xileño es comercial y suministrado por Sigma-Aldrich Química S. A. con domicilio en Avenida Valdelaparra No. 51-53, 28100 Alcobendas (Madrid).
a,a' -Dibromo-m-xileno Las siguientes sustancias de partida se prepararon por medio de los métodos descritos en las respectivas referencias 1.- 3 , 3 ' -Bis (bromometil)bifenilo
Werner, W. J. Org. Chem. 17, 523-528 (1952) 2.- 4 , 4 ' -Bis (bromometil) bifenilo
Szendey, G. L. , Munnes, S. Chem. Ber. 94, 38-42 (1961); Staab, H . A., Haenel, M. Chem. Ber. 106, 2190-2202 (1973) 3.- Bis-p- (bromometil) bibencilo
Cram, D. J. , Steinberg, J. J. Am. Chem. Soc. 73, 5691-5704 (1951) 4.- 4- (IV-Metilanilino) piridina
Campos, J., Núñez, M. C, Sánchez, R. , Gómez-Vidal, J. A., Rodríguez-González, A., Báñez, M. , Gallo, M. Á. , Lacal, J. C., Espinosa, A. Bioorg. & Med. Chem. 10, 2215-2231 (2002) 5.- 4- (4-Cloro-I\T-metilanilino) piridina
Cone o-García, A., Campos, J., Sánchez, R. , Rodríguez-González, A., Lacal, J. C, Gallo, M. Á. , Espinosa, A. Eur.
J. Med. Chem. 38, 109-116 (2003). 6.- 4- (3 , 5-Dicloro-iV-metilanilino)piridina
Este compuesto se preparó a partir del hidrocloruro de 4-cloropiridina y la 4- (3, 5-dicloro-N-metilanilino)piridina de acuerdo con el procedimiento descrito previamente en: Conejo-García, A., Campos, J., Sánchez, R. , Rodríguez-González, A., Lacal, J. C, Gallo, . Á., Espinosa, A. Eur. J. Med. Che . 38, 109-116 (2003). Por otra parte, la 3 , 5-dicloro-N-metilanilina se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el siguiente trabajo: Leeson, P. D. , Baker, R. , Carling, R. W. , Curtis, N. R. , Moore, K. W. , Williams, B. J. , Foster, A. C, Donald, A. E . , Kemp, J. A., Marshall, G. R. J. Med. Chem. 34, 1243-1252 (1991). 7. - 4,4' -Bis (clorometil) - [2 , 2 ' ] itiazolilo .
Ref.: Chi, Y. F . ; Chu, T. I. Record (Peking) , 1, 45 (1957); Chem. Abstract, 52, 6321 a,b (1957) . 81 - 4,4' -Bis (bromometil) -[2,2' ]bitiazolil-5 , 5 '-dicarboxilato de dietilo
Ref.: Lelin, J.-M. ; Regnouf de Vains, J.-B. Tetrahedron Lett. , 30, 2209-2212 (1989) . 9. - 6,6' -Bis (bromometil ) - [ 2 , 2 ' ] ipiridina
Ref . :. Rodríguez-Ubis , J.-C; Alpha, B. ; Plancherel, D. ; Lehn, J.-M. Helv. Chim..Acta, 67, 2264 (1984). 10.- 6,6'-Bis (bromometil) -4, 4' -dimetil- [2,2']bipirimidinilo
Ref. : Lehn, J.-M.; Regnouf de Vains, J.-B, Tetrahedron
Lett., 30, 2209-2212 (1989).
PREPARACION DE NUEVAS SUSTANCIAS DE PARTIDA Los compuestos de fórmula VII: 2
VII se pueden preparar por reacción del derivado 4-anilina o guinolina con la correspondiente 4-cloro-anilina en ácido acético glacial a reflujo. Tras enfriamiento, la solución se basifica con solución de hidroxido sódico y la suspensión resultante se concentra y purifica posteriormente por cromatografía flash. La obtención de los compuestos de fórmula VIII
VIII
se ejemplifica a continuación:
Compuesto VIII A 4- (4-Cloro-iV-metilanilino)quinolina. Una solución de la 4-cloroquinolina (5 mmol) y de la 4-cloro-IV-metilanilina (10 mmol) en ácido acético glacial (15 mL) se calentó a reflujo durante 3 h bajo una corriente de árgon. Tras' enfriamiento, la solución se basificó con una solución de NaOH al 10% hasta pH = 10 y la suspensión resultante se concentró al rotavapor y se purificó por' medio de la cromatografía flash (9:1, CH2Cl2:MeOH) para dar la molécula objetivo como un sirupo amarillento (97%) . ½-RMN (400 MHz, CDC13) : d 8,10 (d, J = 8,5, 1H, ; 7,70 (d, J = 8,5, 1H, H-SquiJ ; 7,65 (t, J = 7,9, 1H, H-7quin) ; 7,38 (t, J = 8,5, 1H, H-Squin) ; 7,35 (d, J = 7,9, 1H, ; 7,17 (d, J = 8,9, 2H, H-3,5anii) ; 7,14 (d, J = 8,5, 1H, H-Squin) ; 6,76 (d, J = 8,9, 2H, H-2,6anii) ; 3,45 (s, 6H, Me)'. 13C-RMN (100 MHz, CDCI3) : d 153,37 (C-4gain) ; 151.16 (C-2,^ ) ; 150,01 (C- ) ; 148,17 ; 129,29 (0-3,5^); 126, 26 (C-4a^) ; 126,07 (C-5^) ; 124,40 (0-8^); 119,79 (0-2,6^); 115,08 (0-3^); 41,75 (Me). HRMS (m/z) : Caled, para C16H13 2CI [ (M + H)]+ 269,0845. Encontrado: 269,0845. Análisis para C15H13N2C1. Caled.: C 71,51; H 4,88; N 10,42%. Encontrado :· C 71, 60.; H 4,71; N 10,33%.
Compuesto VIII B 7-Cloro-4- (4-cloro-iV-metilanilino)quinolina. Una solución de la 4, 7-dicloroguinolina - (5 mmol) y de la 4-cloro-IV-metilanilina (10 mmol) en ácido acético glacial (15 mL) se calentó a reflujo durante 3 h bajo una corriente de árgon. Tras enfriamiento, la solución se basificó con una solución de NaOH al 10% hasta pH = 10 y la suspensión resultante se concentró al rotavapor y se purificó por medio de cromatografía flash (9:1, CH2Cl2:MeOH) para dar el intermedio II como un sirupo amarillento (59%) . 1H-RMN (300 MHz, CH3OD) : d 8,66 (d, J = 7,1, 1H, H-2guin) ; 7,94 (d, J = 2,0, 1H, 7,53 (d, J = 8,8, 2H, H-3,5anii); 7,41-7,37 (m, 2H, H-5, 6guin) ; 7,47 (d, J = 8,8, 2H, H-2,6anii); 7,32 (d, J = 7,1, 2H, H-3guin) ; 3,76 (s, 3H, Me) . 13C-RMN (75 MHz, CH3OD) : d 159,86 (C- in) ; 147,63 (0-7^); 143,86 (C-2 in) ; 141,46 (e-lamí) ; 140,56 (C-Ba^) ; 135,02 (C-4anii) ; 132,01 (C- 3,5anii); 129,92 (06^); 128,58 (C-2 , 6anii) ; 127,98 (0-5^); 120,56" (0-8^); 118,71 (C-4aguin) ; 107,38 (0-3^); 45,74 (Me) . HRMS (m/z) : Caled, para Ci6Hi2 2Cl2 [ (M + H)]+ 303,0456. Encontrado: 303,0456. Análisis para Ci6Hi2N2Cl2. Caled.: C 63,38; H 3,99;' 9,24%. Encontrado: C 63,46; H 3,71; N 9,17%.
ENSAYOS EX VIVO DE LA ACTIVIDAD DE LA CHO HUMANA Para los ensayos ex vivo se. utilizó colina quinasa reconíbinante expresada en E. coli en el ensayo del tampón (100 mM Tris-HCl pH 8.0, 100 mM MgCl2, 10 M ATP y 200 µ? de colina en presencia de cloruro de metil [14C] -colina (50-60 µ??/p?????) . Las reacciones se llevaron a cabo a 37a C durante 30 min y se detuvieron con ácido tricloroacético enfriado al hielo a una concentración final del 16%. Las muestras se lavaron con éter dietílico saturado con agua y se liofilizaron. Los derivados hidrofílieos de la colina se resolvieron en placas de cromatografía de capa fina de conformidad con un procedimiento descrito [Ramírez, A., Penalva, V., Lucas, L., Lacal, J.C. Oúcogene 21, 937-946 (2002) ] .
Estos ensayos se realizaron con los compuestos 1-10 de la invención así como con los compuestos EC1-EC6, compuestos conocidos del estado de la técnica, concretamente de la patente ES 2 117950. Los resultados se resumen en la tabla II.
ENSAYOS DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR Las células HT-29 se sembraron en placas de 24 pocilios (35 x 103 células/pocilio) y se incubaron durante 24 h. A continuación, las células se trataron con diferentes concentraciones de los inhibidores de ChoK en el medio de cultivo habitual. Tres días más tarde, los pocilios se aspiraron y se adicionaron tanto medio fresco como más cantidad de fármaco, y las' células se mantuvieron durante 3 días más. La cuantificación de las células que quedan en cada pocilio se llevó a cabo mediante el método de Cristal Violeta [Gillies, R. J. , Didier, N. , Dentón, M. Anal. Biochem. 159, 109-113 (1986)], con algunas modificaciones [Hernández-Alcoceba, R. , Saniger, L., Campos, J., Núñez, M. C, Khaless, F . , Gallo, M. Á. , Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)]. Brevemente, las células se lavaron con el tampón TD y se fijaron con glutaraldehido al 1% durante 15 min. Tras lavado de nuevo con TD, los núcleos celulares se colorearon con Cristal Violeta al 0.1% durante al menos 30 min y se lavaron 3 veces con agua destilada. El colorante adsorbido se resuspendió en ácido acético al 10%, y se determinó la absorbancia a 595 nm en un espectrómetro. Los resultados obtenidos se resumen en forma de un valor de CI50, es decir, la concentración "del compuesto que se requiere para producir una inhibición del 50%; Este valor se determina mediante ajuste iterativo de la curva. Se determinaron dos valores para cada punto de la curva, el experimento se repitió dos o tres veces y se estimaron los valores medios. En los pocos casos en los que los dos valores diferían más del 50%, se llevó a cabo una tercera experiencia para determinar el valor real . El valor de CI50 como medida de la - potencia se utiliza para relacionar la actividad biológica de los compuestos con su estructura química. Estos ensayos se realizaron con los compuestos 1-10 de la invención así como con los compuestos EC1-EC6, compuestos conocidos del estado de la técnica, concretamente de la patente ES 2 117 950. Los resultados se resumen en la tabla II . ENSAYOS DE TOXICIDAD Los ensayos de toxicidad se llevaron a cabo en ratones Balb C de un mes de edad y aproximádamente 25-30 gramos de peso al inicio del experimento . Los ratones fueron inoculados con diferentes cantidades de cada compuesto en un rango de 0,1 mg/kg hasta 25 mg/kg, en dosis diarias durante cinco días consecutivos. Tras las cinco dosis, los ratones de dejaron descansar durante nueve días y tanto la supervivencia como el estado general se analizaron, poniendo especial atención en los efectos sobre pelaje, comportamiento, hábitos alimentarios y peso.' Las dosis que supusieron un 50% de mortalidad se registraron como las correspondientes CI50 de toxicidad. Los resultados obtenidos con los nuevos compuestos, demuestran una clara mejora de la actividad al reducirse su toxicidad, medida por sus correspondientes CI50. Estos ensayos se realizaron -con los compuestos 1-10 de la invención así como con los compuestos EC1-EC6, compuestos conocidos del estado de la técnica, concretamente de la-patente ES 2 117 950. Los resultados se resumen en la tabla II . La siguiente tabla II resume los resultados obtenidos en los ensayos realizados.
Tabla II
8 -C5H=C6H- RSM824B 11,4 1,2 15 C7C1=C8H- 9 RSM936A - (CH=CH)2- 4,8 0,7 16,7 -C5H=C6H- 10 RSM828B 5,70 0,80 12,5 C7C1=C8H- RSM1084 -C5H=C6H- EC5 ? C7C1=C8H- -? 1, 00 0,20 7,5
EC6 JC/947A H, H - Me2 •-Q-iCHda-Q- 22 2,5 0,3
* R3 y R4 pueden significar bien cada uno un hidrógeno o bien ambos formar un único radical.
De los datos de la tabla II se aprecia que los compuestos de la presente invención presentan una apreciable menor toxicidad que los compuestos de la patente ES 2 117 950, mientras que mantienen valores similares o incluso superiores de actividad antiproliferativa frente a células derivadas de tumores en cultivo y de actividad antitumoral in vivo, frente a . tumores humanos inoculados en ratones inmunodeprimidos . Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (13)
1. Un compuesto caracterizado porgue presenta la fórmula general I : I donde , Q~ representa la base conjugada de un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente apropiado; Ri y R'i representan, independientemente uno del otro, un radical seleccionado del grupo formado por H y Q-6 alquilo opcionaliaente sustituido por trifluorometilo, hidroxilo o alcoxilo; ¾ y R'2 representan, independientemente uno del otro, un radical arilo opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, Ci_6 alquilo, a ino o alcoxilo; ¾ Y R'3 representan, independientemente uno del otro, bien un radical seleccionado del grupo formado por H, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, amino, alcoxilo y ¾_6 alquilo opcionalmente sustituido por trifluorometilo, hidroxilo, amino o alcoxilo, o bien conjuntamente con Rj y R'4 respectivamente, e independientemente los unos de los otros, un radical -CH=CH- CH=CH- opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, droxilo, ??-ß alquilo, amino o alcoxilo; R4 y R'4 representan, independientemente uno del otro, bien un radical seleccionado del grupo formado por H, y Ci_e alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, amino o alcoxilo, o bien conjuntamente con R3 y R'3 respectivamente, e independientemente los unos de los otros, un radical - CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, Ci_6 alquilo, amino o alcoxilo; y A representa un grupo espaciador
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque el espaciador A presenta una fórmula seleccionada de entre: II donde m, n y p representan números enteros que pueden tener los siguientes valores: m = 0, 1; n= 0, 1-10; p= 0, 1; con la condición que m, n y p no tomen el valor de cero al mismo tiempo;
3. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones anteriores caracterizado porque R2 y R'2 representan, independientemente uno del otro-, un radical fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, Ci_6 alquilo, amino y alcoxilo.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado porque Ri y R'i representan un radical metilo, y porque R2 y R'2 representan independientemente uno del otro un radical fenilo opcionalmente sustituido -por uno o más sustituyentes halógeno.
5. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones anteriores caracterizado porgue tanto R3 y R4 como R'3 y R'4 representan conjuntamente, si bien independientemente los unos de los otros, un radical -CH=CH-CH=CH- opcionalme te sustituido por uno o más sutituyentes halógeno.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue presenta. los siguientes substituyentes :
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6 caracterizado porque Q representa Br (bromuro) ó F6P (hexafluorofosfato) .
8 . Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende como ingrediente activo al menos un compuesto definido en las reivindicaciones 1 a 7 .
9 . Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado porque es para su uso en medicina, en particular para su uso en el tratamiento del cáncer, para el tratamiento antiviral , antiparasitario y antifúngico .
10 . Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado porque es para el tratamiento del cáncer de mama, pulmón, colorrectales y páncreas .
11 . Uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7 en la elaboración de un medicamento , en particular para el tratamiento del cáncer, para el tratamiento antiviral , antiparasitario y antifúngico .
12 . Uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer de mama, pulmón, colorrectales y páncreas
13 . I ocedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porgue comprende hacer reaccionar: a) el derivado heterocíclico correspondiente de fórmula VII y el derivado dihalogenado A¾ (donde X representa al átomo de halógeno: Cl, Br o I) en cantidades molares 2 :1 en un disolvente orgánico o bien, b) el derivado heterocíclico correspondiente de fórmula VII y el derivado dihalogenado A¾ (donde X representa al átomo de halógeno: Cl, Br o I) en una relación molar 1 :1 en un disolvente orgánico, para rendir un producto monocuaternizado, que se hace reaccionar de nuevo con otra molécula distinta de derivado heterocíclico, en una relación molar 1 : 1 , utilizando un disolvente orgánico más polar que el primero . n compuesto que presenta la fórmula general VII : VII caracterizado porque Ri representa un radical seleccionado del grupo formado por H y Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido por trifluorometilo, hidroxilo o alcoxxlo; R2 representa un radical arilo opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, Ci_6 alquilo, a ino o alcoxxlo R3 representa bien un radical seleccionado del grupo formado por H, halógeno , trifluorometilo , hidroxilo , amino , alcoxxlo y Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido por trifluorometilo , hidroxilo, amino o alcoxxlo, o bien conjuntamente con ¾ un radical -CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, Ci-6, alquilo, amino o alcoxilo; R representa bien un' radical seleccionado del grupo formado por H, y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, amino o alcoxilo, o bien con untamente con R3 un radical -CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, Ci_6 alquilo, amino o alcoxilo . 15. Compuestos de conformidad con la reivindicación 14 caracterizado porque presentan las fórmulas : 4- (4-Cloro-I\r-metilanilino) quinolina VIII A -Cloro-4- (4-cloro-iV-metilanilino) quinolina VIII B
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