ES2237332A1 - Derivados de piridinio y quinolinio. - Google Patents
Derivados de piridinio y quinolinio.Info
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Abstract
Derivados de piridinio y quinolinio. La invención proporciona compuestos de fórmula I que bloquean la biosíntesis de fosforilcolina mediante bloqueo selectivo de la enzima colina quinasa en células tumorales o en células afectadas por infección parasitaria y que, consecuentemente, encuentran aplicación en el tratamiento de tumores y enfermedades parasitarias o producidas por virus y hongos en animales, incluyendo los seres humanos; así como un método para la preparación de los compuestos de la invención, y ciertos intermedios de dicho método.
Description
Derivados de piridinio y quinolinio.
La invención se relaciona, en general, con
compuestos que bloquean la biosíntesis de fosforilcolina mediante
bloqueo selectivo de la enzima colina quinasa en células tumorales
o en células afectadas por infección parasitaria y que,
consecuentemente, encuentran aplicación en el tratamiento de tumores
y enfermedades parasitarias o producidas por virus, bacterias y
hongos en animales, incluyendo los seres humanos; así como con un
método para la preparación de los compuestos de la invención, y
ciertos intermedios de dicho método.
La colina quinasa es la primera enzima de la ruta
de Kennedy o de síntesis de fosfatidilcolina (PC), y fosforila la
colina a fosforilcolina (PCho) utilizando adenosina
5'-trifosfato (ATP) como dador de grupos fosfato
[Kent, C. Prog. Lipid Res., 29,
87-105 (1990); Kennedy, E. P. Fed. Proc.,
20, 934-940 (1961)]. Los genes ras
constituyen una familia de los denominados oncogenes, que han sido
ampliamente estudiados pues están activados en un
25-30% de todos los tumores humanos y en algunos de
ellos en un 90% [Bos, JL. Cancer Res 49,
4682-4689 (1989); Kiaris, H., Spandidos, D. A.
Int. J. Oncol., 413-421 (1995)]. Las
proteínas Ras juegan un papel fundamental en la transmisión de
señales intracelulares por su implicación en la regulación de la
proliferación celular, la diferenciación terminal y la senescencia
[Abdellatif, M., MacLellan, W. R.; Schneider, M. D. J. BioL Chem.,
269, 15423-15426 (1994); Wiesmüller, L.,
Wittinghofer, F. Cell Signal., 6, 247-267
(1994); Barbacid, M. Eur. J. Clin. lnvest., 20,
225-235 (1990); Hahn & Weinberg Nat. Rev.
Cancer, 2: 331 (2002); Wright & Shay Nat. Biotech,
20: 682 (2002); Drayton & Peters Curr. Op. Gen. Dev, 12:98
(2002)]. La transformación mediada por diversos oncogenes, entre
los que destacan los oncogenes ras, induce niveles elevados
de actividad colina quinasa, resultando en un incremento anormal en
los niveles intracelulares de su producto, PCho [Lacal et
al., Nature 330, 269-272 (1987); Lacal J.C.
Mol. Cell. Biol. 10, 333-340 (1990);
Teegarden, D., Taparowsky, E. J., Kent, C. J. Biol. Chem.
265, 6042-6047 (1990); Ratnam, S.; Kent, C.
Arch. Biochem. Biophys. 323, 313-322
(1995); Ramírez de Molina, A., Rodríguez-González,
A., Peñalva, V., Lucas, L., Lacal, J. C. Biochem. Biophys. Res.
Commun. 285, 873-879 (2001); Ramírez de
Molina, A., Peñalva, V.; Lucas, L., Lacal, J. C. Oncogene
21, 937-946 (2002)]. Hechos complementarios
apoyan el papel de la ChoK en la generación de tumores humanos, ya
que estudios que utilizan técnicas de resonancia magnética nuclear
(RMN) han demostrado niveles elevados de PCho en tejidos
tumorales humanos con respecto a normales, que incluyen, entre
otros, tumores de mama, colon, pulmón y de próstata
[Ruiz-Cabello, J., Cohen, J. S. NMR Biomed.
5, 226-233 (1992); de Certaines, J. D.,
Larsen, V. A., Podo, F., Carpinelli, G., Briot, O., Henriksen, O.
NMR Biomed. 6, 345-365 (1993); Smith,
T. A. D., Bush, C., Jameson, C., Titley, J. C., Leach, M. O.,
Wilman, D. E. V., McCready, V. R. NMR Biomed. 6,
318-323 (1993)]. Es de conocimiento común que ras es
uno de los oncogenes más profundamente estudiados en carcinogénesis
humana y que la inhibición de la ChoK ha demostrado ser una nueva y
eficaz estrategia antitumoral en células transformadas por
oncogenes [Cuadrado, A., Carnero, A., Dolfi, F., Jiménez, B.,
Lacal, J. C. Oncogene, 8, 2959-2968
(1993); Jiménez, B., del Peso, L., Montaner, S., Esteve, P. Lacal,
J. C. J. Cell Biochem., 57, 141-149
(1995); Hernández-Alcoceba, R., Saniger, L.,
Campos, J., Núñez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. Á., Espinosa, A.,
Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301
(1997)]. Estas primeras observaciones fueron más tarde extrapoladas
in vivo en ratones desnudos
[Hernández-Alcoceba, R., Fernández, F., Lacal, J. C.
Cancer Res. 59, 3112-3118 (1999)]. La investigación
sobre inhibidores de ChoK ha identificado al
Hemicolinio-3 (HC-3) como un
relativamente potente y selectivo bloqueante [Cuadrado A., Carnero
A., Dolfi F., Jiménez B. and Lacal J.C. Oncogene 8,
2959-2968 (1993); Jiménez B., del Peso L., Montaner
S., Esteve P. and Lacal J.C. J. Cell Biochem. 57,
141-149 (1995); Hernández-Alcoceba,
R., Saniger, L., Campos, J., Núñez, M. C., Khaless, F., Gallo, M.
Á., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15,
2289-2301 (1997)]. Este homólogo de colina con una
estructura bifenílica se ha utilizado para el diseño de nuevos
fármacos antitumorales. Debido a que el HC-3 es un
potente paralizante respiratorio, no es un buen candidato para su
utilización en clínica. La síntesis de algunos derivados se ha
basado en modificaciones estructurales del HC-3 que
mejoran la actividad inhibitoria ChoK y que suprimen sus efectos
tóxicos. Se ha correlacionado el efecto inhibitorio que producen
compuestos simétricos bis-cuaternizados sobre la
proliferación con la capacidad de inhibir la producción de
PCho en células enteras [Hernández-Alcoceba,
R., Saniger, L., Campos, J., Núñez, M. C., Khaless, F., Gallo, M.
Á., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15,
2289-2301 (1997) y ES 2 117 950]. Cuando el resto de
1,2-etilén-p-(bibencildimetil-diilo)
se utilizó como espaciador entre las dos cabezas catiónicas de
piridinios sustituidos en posición 4 [Campos, J., Núñez, M. C.,
Rodríguez, V., Gallo, M. Á., Espinosa, A. Bioorg. & Med.
Chem. Lett. 10, 767-770 (2000)], las
estructuras se evaluaron por su capacidad para inhibir a la ChoK
aislada (en condiciones ex vivo) [Laca) J.C. IDrugs 4:
419-426 (2001)]. El grupo
4-NR_{2} proporcionó una contribución notable y se
propuso [Campos, J., Núñez, M. C., Rodríguez, V., Gallo, M. Á.,
Espinosa, A. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 10,
767-770 (2000)] que el papel de este grupo es
electrónico, via deslocalización de la carga positiva. Se ha
publicado el aumento de actividad de la ChoK en diversos carcinomas
de mama humanos [Ramírez de Molina, A., Gutiérrez, R., Ramos, M.
A., Silva, J. M., Silva, J., Sánchez, J. J., Bonilla, F., Lacal, J.
C. Oncogene 21, 4317-4322 (2002)].
Recientemente se ha comunicado que la alteración de la ChoK es un
aconteciminento frecuente en algunos tumores humanos tales como los
de pulmón, colorrectales y de próstata [Ramírez de Molina, A.,
Rodríguez-González, A., Gutiérrez, R.,
Martínez-Piñero, L., Sánchez, J. J., Bonilla, F.,
Rosell, R., Lacal, J. C. Biochem. Biophys. Res. Commun.
296, 580-583 (2002)].
Los derivados de piridinio
bis-cuaternizados descritos en el estado de la
técnica, yen particular por la patente ES 2 117 950, presentan, sin
embargo, niveles elevados de toxicidad, que limitan su aplicación
terapéutica extendida.
Existe por tanto en el estado de la técnica la
necesidad de desarrollar compuestos que presenten actividad
bloqueante de la biosíntesis de fosforil colina en células
tumorales o en procesos producidos por infección parasitaria, viral,
bacteriana o fúngica y que, al mismo tiempo, presenten niveles bajos
de toxicidad.
Los autores de la presente invención han
descubierto, tras laboriosa investigación, que determinadas
modificaciones en la estructura de los compuestos descritos en el
estado de la técnica, y en particular en la patente ES 2 117 950,
tienen inesperada y sorprendentemente por consecuencia una
apreciable disminución en los niveles de toxicidad de dichos
compuestos del estado de la técnica.
Por consiguiente, la invención proporciona en su
primer objeto una familia de compuestos que presentan la fórmula
I,
cuya estructura se caracteriza por
presentar dos grupos
N-arilo-aminopiridinio unidos por
un espaciador. Los compuestos de esta familia, además de actuar
como bloqueantes de la biosíntesis de fosforilcolina, mediante
bloqueo selectivo de la enzima colina quinasa en células tumorales
o potencialmente en procesos producidos por infección parasitaria,
viral, bacteriana o fúngica, presentan niveles bajos de
toxicidad.
En un segundo objeto, la invención proporciona el
empleo de los compuestos de fórmula I en medicina.
Un objeto adicional de la invención consiste en
proporcionar formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos un
compuesto de fórmula I.
La invención proporciona, en otro objeto, un
método para la preparación de los compuestos de fórmula I.
Finalmente, la invención proporciona los
compuestos de fórmula VII que participan como compuestos de partida
en el método para la preparación de los compuestos de fórmula
I.
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En su primer objeto la invención proporciona una
familia de compuestos que responden a la fórmula general I:
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- \quad
- donde,
- Q^{-}
- representa la base conjugada de un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente apropiado;
- R_{1} y R'_{1}
- representan, independientemente uno del otro, un radical seleccionado del grupo formado por H y C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por trifluorometilo, hidroxilo o alcoxilo;
- R_{2} y R'_{2}
- representan, independientemente uno del otro, un radical arilo opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, C_{1-6} alquilo, amino o alcoxilo;
- R_{3} y R'_{3}
- representan, independientemente uno del otro, bien un radical seleccionado del grupo formado por H, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, amino, alcoxilo y C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por trifluorometilo, hidroxilo, amino o alcoxilo, o bien conjuntamente con R_{4} y R'_{4} respectivamente, e independientemente los unos de los otros, un radical -CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, C_{1-6} alquilo, amino o alcoxilo;
- R_{4} y R'_{4}
- representan, independientemente uno del otro, bien un radical seleccionado del grupo formado por H, y C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, amino o alcoxilo, o bien conjuntamente con R_{3} y R'_{3} respectivamente, e independientemente los unos de los otros, un radical -CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, C_{1-6} alquilo, amino o alcoxilo; y
- A
- representa un grupo espaciador.
Los compuestos pertenecientes a esta familia,
además de actuar como bloqueantes de la biosíntesis de
fosforilcolina mediante bloqueo selectivo de la enzima colina
quinasa en células tumorales o en células afectadas por infección
parasitaria, se caracterizan por presentar niveles de toxicidad
inferiores a los presentados por compuestos de estructura semejante
conocidos en el estado de la técnica. Esta característica de los
compuestos de la invención queda demostrada en los ejemplos que se
muestran más adelante.
A luz de la presente invención, se entiende por
grupo espaciador "A" cualquier estructura orgánica divalente
que actúe como nexo de unión entre los dos grupos piridinio
presentes en la estructura definida por la fórmula I. En una
realización particular de la invención, el espaciador A presenta una
estructura según una de las fórmulas II, III, IV V y VI. Estas
fórmulas representan radicales; en ellas, la linea --- en los
extremos representa un enlace, y no un grupo metilo.
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donde m, n y p representan números enteros que
pueden tener los siguientes valores: m = 0, 1; n= 0,
1-10; p= 0, 1; con la condición que m, n y p no
tomen el valor de cero al mismo tiempo.
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Según la presente invención, los radicales
R_{1} y R'_{1}, R_{2} y R'_{2}, así como R_{3} y R_{4},
R'_{3} y R'_{4} pueden representar radicales diferentes o
radicales iguales, dando lugar a compuestos asimétricos o
simétricos.
En una realización particular de la invención,
los radicales R_{2} y R'_{2} representan, independientemente
uno del otro, un radical fenilo opcionalmente sustituido por
halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, C_{1-6}
alquilo, amino y alcoxilo. En otra realización particular de la
invención, los radicales R_{1} y R'_{1} representan un radical
metilo, mientras que los radicales R_{2} y R'_{2} representan
independientemente uno del otro un radical fenilo opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes halógeno. En una tercera
realización particular, tanto los radicales R_{3} y R_{4} como
los radicales R'_{3} y R'_{4} representan conjuntamente, si
bien independientemente los unos de los otros, un radical
-CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por uno o
más sutituyentes halógeno.
Los compuestos preferidos de la invención se
muestran en la siguiente tabla I:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Finalmente, en una realización preferida de la
invención, la base conjugada de un ácido orgánico o inorgánico
farmacéuticamente apropiado Q representa Br (bromuro) ó F_{6}P
(hexafluorofosfato).
Los compuestos de la invención ejercen un efecto
selectivo sobre rutas de señalización necesarias para la
transformación por determinados oncogenes, que no afectan a las
células normales con la misma intensidad y, por tanto, dejan margen
suficiente a una mayor eficacia en el tratamiento antitumoral.
Por otra parte, los ensayos biológicos realizados
por los autores de la invención permiten extender este tipo de
actividad a la antiviral, antiparasitaria y antifúngica, debido a
que es conocido que algunos parásitos, como Plasmodium
falciparum o Tripanosoma cruci, algunos virus como
adenovirus, bacterias como Streptococcus pneumoniae y hongos
como Candida albicans, requieren la ruta metabólica de
síntesis de fosfatidilcolina a través de la colina quinasa para
completar sus ciclos infectivos en humanos y animales. En este
sentido, los antecedentes en bibliografía apoyan el papel de la ChoK
en el metabolismo intracelular de determinados nucleósidos en
células Hep-G2 [Martin, L. T.; Faraj, A.; Schinazi,
R. F.; Gosselin, G.; Mathe, C.; Imbach, J.-L.; Sommadossi, J.-P.
Biochemical Pharmacology, 53, 75-87
(1997)1, la utilización de la ChoK como marcador enzimático
en enfermedades parasitarias [Wunderlich, F.; Helwig, M.;
Schillinger, G.; Vial, H.; Philippot, J.; Speth, V. Molecular
and Biochemical Parasitology, 23, 103-115
(1987); Ancelin, M. L.; Vial, H. J. Biochimica et Biophysica
Acta (BBA)- Lipids and Lipid Metabolism, 875,
52-58 (1986)], y la participación de la Chok en la
biosíntesis de importantes fosfolípidos en virus [Balakivera L.,
Schoen G., Thouvenin E., Chroboczek J. J. Virol.
77:4858-4866 (2003)], bacterias [Whiting GC,
Gillespie SH. FEMS Microbiol
Lett.138:141-145 (1996)] y hongos [Mago N,
Khuller GK. J Med Vet Mycol. 28:355-362
(1990)]); Mago N, Khuller GK. J Med Vet Mycol.
28:355-362 (1990)]. Todos estos estudios apoyan que
la inhibición de la ChoK podría tener importantes consecuencias
terapéuticas en la curación de las enfermedades anteriormente
referidas.
Consecuentemente, en un segundo objeto, la
invención proporciona el empleo de los compuestos de fórmula I en
medicina. Concretamente, se reivindican los compuestos de fórmula I
para su uso en medicina. En una realización particular, la
invención proporciona los compuestos de fórmula I para el
tratamiento del cáncer, preferentemente del cáncer de mama, pulmón,
colorectal y de páncreas. En otra realización particular, la
invención proporciona los compuestos de fórmula I para el
tratamiento de enfermedades víricas, preferiblemente las producidas
por Adenovirus; así como para el tratamiento antiparasitario,
preferiblemente las producidas por Plasmodium o Tripanosoma;
antibacteriano, preferiblemente producidas por Streptococus;
y antifúngico, preferiblemente las producidas por
Candida.
Por otra parte, se reivindica el empleo de un
compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento. En una
realización particular, el compuesto de fórmula I se emplea en la
elaboración de un medicamento para el cáncer, preferentemente del
cáncer de mama, pulmón, colorectal y de páncreas. En otra
realización particular, el compuesto de fórmula I se emplea en la
elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
víricas, preferiblemente las producidas por Adenovirus; así como en
la elaboración de un medicamento para el tratamiento
antiparasitario, preferiblemente las producidas por
Plasmodium o Tripanosoma; en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades bacterianas,
preferiblemente las producidas por Streptococcus, y en la
elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
fúngicas, preferiblemente las producidas por Candida.
En su tercer objeto, la invención proporciona
formulaciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo
al menos un compuesto de fórmula I. Dichas formulaciones
farmacéuticas pueden contener uno o más excipientes y/o sustancias
transportadoras. Además dichas formulaciones puede contener
cualquier otro ingrediente activo que inhiba la función de la
enzima colina quinasa.
Los excipientes, sustancias transportadoras y
sustancias auxiliares tienen que ser farmacéuticamente y
farmacológicamente tolerables, de modo que puedan ser combinados con
otros componentes de la formulación o preparación y no ejerzan
efectos adversos en el organismo tratado. Las composiciones
farmacéuticas o formulaciones incluyen aquellas que son adecuadas
para la administración oral o parenteral (incluyendo subcutánea,
intradérmica, intramuscular e intravenosa), aunque la mejor vía de
administración depende del estado del paciente. Las formulaciones
pueden ser en forma de dosis sencillas. Las formulaciones se
preparan de acuerdo con métodos conocidos en el campo de la
farmacología. Las cantidades de sustancias activas para
administrarse pueden variar en función de las particularidades de
la terapia.
La invención también proporciona un método para
la preparación de los compuestos de fórmula I. En función de si el
compuesto de fórmula I presenta grupos aminopiridinio iguales o
diferentes, este objeto de la invención presenta dos realizaciones
diferentes.
a) Procedimiento para la obtención de compuestos
de fórmula I en los que los grupos aminopiridinio son iguales: El
procedimiento comprende hacer reaccionar el derivado heterocíclico
correspondiente de fórmula VII y el derivado dihalogenado AX_{2}
(donde X representa al átomo de halógeno: Cl, Br o I) en cantidades
molares 2:1 en un disolvente orgánico. La reacción tiene lugar
preferentemente en butanona, en tubo cerrado y a una temperatura de
90 a 110ºC.
b) Procedimiento para la obtención de compuestos
de fórmula I en los que los grupos aminopiridinio son diferentes:
El procedimiento comprende hacer reaccionar el derivado
heterocíclico correspondiente de fórmula VII y el derivado
dihalogenado AX_{2} (donde X representa al átomo de halógeno: Cl,
Br o I) en una relación molar 1:1 en un disolvente orgánico, para
rendir un producto monocuaternizado, que se hace reaccionar de
nuevo con otra molécula distinta de derivado heterocíclico, en una
relación molar 1:1, utilizando otro disolvente orgánico más polar
que el primero con objeto de que se pueda disolver la sal
monocuaternizada formada previamente. La primera etapa de la
reacción tiene lugar preferentemente en butanona, en tubo cerrado y
a una temperatura de 90 a 110ºC; mientras que la segunda se realiza
preferentemente en etanol en tubo cerrado y a una temperatura de 90
a 110ºC.
Finalmente, la invención proporciona en su último
objeto los compuestos de fórmula VII que participan como compuestos
de partida en el método para la preparación de los compuestos de
fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
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- \quad
- donde,
- R_{1}
- representa un radical seleccionado del grupo formado por H y C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por trifluorometilo, hidroxilo o alcoxilo;
- R_{2}
- representa un radical arilo opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, C_{1-6} alquilo, amino o alcoxilo;
- R_{3}
- representa bien un radical seleccionado del grupo formado por H, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, amino, alcoxilo y C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por trifluorometilo, hidroxilo, amino o alcoxilo, o bien conjuntamente con R_{4} un radical -CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo,
- \quad
- C_{1-6}, alquilo, amino o alcoxilo;
- R_{4}
- representa bien un radical seleccionado del grupo formado por H, y C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, amino o alcoxilo, o bien conjuntamente con R_{3} un radical
- \quad
- -CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, C_{1-6} alquilo, amino o alcoxilo.
Entre los compuestos preferidos de entre los
compuestos de fórmula VII se encuentran los compuestos de fórmula
VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se presentan como
ilustración de la presente invención:
Compuesto 1 (código
ACG560B)
La mezcla de
4-(4-cloro-N-metilanilino)piridina
(125 mg, 0,57 mmol) y el
1,3-bis(bromometil)benceno (75 mg,
0,28 mmol) en butanone seca (40 mL) se calentó en un tubo cerrado a
100ºC durante 144 h. Tras filtración y lavado riguroso con butanona,
EtOAc y Et_{2}O, el compuesto 1 se obtuvo puro como sólido blanco
(125,2 mg, 62,7%); p. f.: 197-198ºC. ^{1}H RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,48 (d, 4H,
H-2,6_{pir}, J = 6.6); 7,64 (d, 4H,
H-3,5_{anil}, J = 8,6); 7.57 (s, 1H,
H-2_{Ph}); 7,45 (d, 5H,
H-2,6_{anil} y H-5_{Ph};
J = 8,6); 7.37 (d, 2H, H-4,6_{Ph}, J
= 7,7); 6,95 (sa, 4H, H-3,5_{pir}); 5,49 (s, 4H,
CH_{2}N^{+}); 3,46 (s, 6H, Me). ^{13}C-RMN
(100 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 156,20
(C-4_{pir}); 142,75
(C-2,6_{pir}); 141,96 (C-1
_{anil}); 136,18 (C-1,3_{Ph}); 132,78
(C-4_{anil}); 130,50
(C-3,5_{anil}); 129,73
(C-5_{Ph}); 128,37
(C-2,6_{anil}); 128,18
(C-4,6_{Ph}); 127,89 (C-2_{Ph});
109,15 (C-3,5_{pir}); 59,16 (CH_{2}N^{+});
41,42 (Me). HRMS (m/z): Calcd. para
C_{32}H_{30}N_{4}Cl_{2}Br (M - Br)^{+} 619,1031;
encontrado: 619,1031. Análisis para
C_{32}H_{30}N_{4}Cl_{2}Br_{2}\cdot1H_{2}O. Calcd.: C
53,43; H 4,56; N 7,63%. Encontrado: C 53,14; H 4,48; N 7,79%.
Compuesto 2 (código
ACG416B)
La mezcla de
4-(N-metilanilino)piridina (216 mg, 1,17 mmol) y el
3,3'-bis(bromometil)bifenilo (200 mg,
0,58 mmol) en butanona seca (40 mL) se calentó en tubo cerrado a
100ºC durante 24 h. Tras filtración y lavado profundo con butanona,
el producto sólido se purificó por recristalizazión de MeOH y el
residuo se trituró con Et_{2}O. El compuesto 2 se obtuvo como
sólido blanco (294 mg, 71,5%); p. f.: 124-125ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,35 (sa,
4H, H-2,6_{pir}); 7,84 (s, 2H,
H-2_{Ph}); 7,67 (d, 2H,
H-6_{Ph}, J = 7,7); 7,56 (t, 4H,
H-3,5_{anil}, J = 7,6);
7,50-7,44 (m, 4H, H-5_{Ph} y
H-4_{anil}); 7,39 (d, 2H,
H-4_{Ph}, J = 7,7); 7,33 (d, 4H,
H-2,6_{anil}, J = 7,5); 6,95 (sa, 4H,
H-3,5_{pir}); 5,47 (s, 4H, CH_{2}N^{+}); 3,51
(s, 6H, Me). ^{13}C-RMN (75 MHz, CD_{3}OD)
\delta 158,48 (C-4_{pir}); 144,82
(C-1_{anil}); 143,80
(C-2,6_{pir}); 142,60
(C-1_{Ph}); 136,82 (C-3_{Ph});
132,01 (C-3,5_{anil}); 131,14
(C-5_{Ph}); 130,12 (C-4_{anil});
128,99 (C-4_{Ph}); 128,82
(C-6_{Ph}); 128,58 (C-2_{Ph});
127,52 (C-2,6_{anil}); 110,29
(C-3,5_{pir}); 61,97 (CH_{2}N^{+}); 41,42
(Me). HRMS (m/z): Calcd. para C_{38}H_{36}N_{4}Br (M -
Br)^{+} 627,2123; encontrado: 627,2122. Análisis para
C_{38}H_{36}N_{4}Br_{2}\cdot2,5H_{2}O. Calcd.: C 60,56;
H 5,48; N 7,43%. Encontrado: C 60,70; H 5,83; N 7,20%.
Compuesto 3 (código
ACG548B)
La mezcla de
4-(4-cloro-N-metilanilino)piridina
(235 mg, 1,07 mmol) y el
3,3'-bis(bromometil)bifenilo (183 mg,
0,53 mmol) en butanona seca (40 mL) se calentó en tubo cerrado a
100ºC durante 24 h. Tras filtración y lavado profundo con butanona y
CHCl_{3}, el producto sólido se purificó por recristalización de
MeOH, tras añadir Et_{2}O hasta turbidez. El compuesto 3 se obtuvo
como sólido blanco (205 mg, 49,7%); p. f.:
279-280ºC. ^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (d, 4H,
H-2,6_{pir}, J = 6,5); 7.88 (s, 2H,
H-2_{Ph}); 7,67 (d, 2H,
H-6_{Ph}, J = 7,7); 7,61 (d, 4H,
H-3,5_{anil}, J = 8,6); 7,51 (t, 2H,
H-5_{Ph}, J = 7,7); 7,42 (d, 6H,
H-4_{Ph} y H-2,6_{anil},
J = 8,6); 6,99 (sa, 4H, H-3,5_{pir}); 5,51
(s, 4H, CH_{2}N^{+}); 3,43 (s, 6H, Me).
^{13}C-RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
156,20 (C-4_{pir}); 142,72
(C-2,6_{pir}); 142,05
(C-1_{anil}); 140,01 (C-1
_{Ph}); 136,20 (C-3_{Ph}); 132,79
(C-4_{anil}); 130,53
(C-3,5_{anil}); 129,73
(C-5_{Ph}); 128,47
(C-2,6_{anil}); 127,51
(C-4_{Ph}); 127,14 (C-6_{Ph});
127,04 (C-2_{Ph}); 109,20
(C-3,5_{pir}); 59,55 (CH_{2}N^{+}); 40,73
(Me). HRMS (m/z): Calcd. para C_{38}H_{34}N_{4}Cl_{2}Br (M -
Br)+ 695,1344; encontrado: 695,1344. Análisis para
C_{38}H_{34}N_{4}Cl_{2}Br_{2}\cdot1,2H_{2}O. Calcd.: C
57,12; H 4,59; N 7,01%. Encontrado: C 57,55; H 4,99; N 6,97%.
Compuesto 4 (código
ACG604A)
La mezcla de
4-(3,5-dicloro-N-metilanilino)piridina
(200 mg, 0,80 mmol) y el
3,3'-bis(bromometil)bifenilo (136 mg,
0,40 mmol) en butanona seca (40 mL) se calentó en tubo cerrado a
100ºC durante 72 h. Tras filtración y lavado profundo con butanona y
Et_{2}O, el compuesto 4 se obtuvo puro como sólido blanco (270 mg,
79,7%); p. f.: 312-313ºC.^{1}H-RMN
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,63 (d, 4H,
H-2,6_{pir}, J = 7,1); 7,92 (s, 2H,
H-2_{Ph}); 7,75 (s, 2H,
H-4_{anil}); 7,70 (d, 2H,
H-6_{Ph}, J = 7,6); 7,62 (d, 4H,
H-2,6_{anil}, J = 1,8); 7,53 (t, 2H,
H-5_{Ph}, J = 7,6); 7,45 (d, 2H,
H-4_{Ph}, J = 7,6); 7,04 (d, 4H,
H-3,5_{pir}, J = 7,1); 5,56 (s, 4H,
CH_{2}N^{+}); 3,44 (s, 6H, Me). ^{13}C-RMN (75
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 156,20
(C-4_{pir}); 145,27
(C-1_{anil}); 142,86
(C-2,6_{pir}); 140,08
(C-1_{Ph}); 136,11 (C-3_{Ph});
135,34 (C-3,5_{anil}); 129,70
(C-5_{Ph}); 128,33 (C-4_{anil});
127,55 (C-4_{Ph}); 127,14
(C-6_{Ph}); 127,07 (C-2_{Ph});
125,97 (C-2,6_{anil}); 109,53
(C-3,5_{pir}); 59,65 (CH_{2}N^{+}); 40,59
(Me). HRMS (m/z): Calcd. para C_{38}H_{32}N_{4}Cl_{4}Br (M
- Br)^{+} 763,0564; encontrado: 763,0563. Análisis para
C_{38}H_{32}N_{4}Cl_{4}Br_{2}\cdot0,1H_{2}O. Calcd.: C
53,81; H 3,81; N 6,60%. Encontrado: C 53,41; H 4,19; N 6,25%.
\newpage
Compuesto 5 (código
RSM964A)
La mezcla de
4-(4-cloro-N-metilanilino)quinolina
(212 mg, 0,78 mmol) y el
3,3'-bis(bromometil)benceno (134 mg,
0,39 mmol) en butanona seca (40 mL) se calentó en tubo cerrado a
100ºC durante 72 h. Tras filtración y lavado profundo con butanona,
EtOAc y Et_{2}O, el compuesto 5 se obtuvo puro como sólido
amarillento (134 mg, 40%); p. f.: 217-218ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta
9,24 (d, J = 7,4, 2H, H-2_{quin}); 8,18 (d,
J = 8,9, 2H, H-8_{quin}); 7,84 (s, 2H,
H-2_{Ph}); 7,63 (d, J = 7,5, 2H,
H-5_{quin}); 7,56-7,43 (m, 18H,
H-5,6_{Ph}, H-3,6,7_{quin});
7,23 (d, J = 7,4, 2H, H-4_{Ph}); 6,08 (s, 4H,
N^{+}-CH_{2}); 3,74(s, 6H, Me).
^{13}C-RMN (100 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 157,87 (C-4_{quin}); 147,46
(C-2_{quin}); 146,42
(C-1_{anil}); 140,03 (C-1
_{Ph}); 138,83 (C-8a_{quin}); 135,61
(C-3_{Ph}); 133,50 (C-7_{quin});
131,69 (C-4_{anil}); 130,27
(C-3,5_{anil}); 129,62
(C-5_{Ph}); 127,35 (C-6_{Ph});
127,18 (C-2,6_{anil}); 126,73
(C-6_{quin}); 126,09 (C-4_{Ph});
125,87(C-5_{quin}); 125,67
(C-2_{Ph}); 119,65
(C-4a_{quin}); 119,14
(C-8_{quin}); 107,10
(C-3_{quin}); 57,28 (N^{+}-CH_{2});
44,94 (Me). HRMS (m/z): Calcd. para
C_{46}H_{38}N_{4}Cl_{2}Br_{2} [(M – Br)]^{+} 795,1657.
Encontrado: 795,1656. Análisis para
C_{46}H_{38}N_{4}Cl_{2}Br_{2}\cdot3H_{2}O. Calcd.: C
59,31; H 4,76; N 6,01%. Encontrado: C 59,24; H 4,70; N 5,65%.
Compuesto 6 (código
RSM820C)
La mezcla de
7-cloro-4-(4-cloro-N-metilanilino)quinolina
(300 mg, 0,98 mmol) y el
3,3'-bis(bromometil)bifenilo (168 mg,
0,49 mmol) en butanona seca (40 mL) se calentó en tubo cerrado a
100ºC durante 72 h. Tras filtración y lavado profundo con butanona y
CHCl_{3}, el producto sólido se purificó por recristalización de
EtOH o EtOH/MeOH, después de adicionar Et_{2}O hasta turbidez. El
compuesto 6 se obtuvo como sólido amarillento (154 mg, 45%); p. f.:
220-221ºC. ^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 9,19 (d, J = 7,5, 2H,
H-2_{quin}); 8,29 (d, J = 1,7, 2H,
H-8_{quin}); 7,85 (s, 2H,
H-2_{Ph}); 7,64 (d, J = 7,2, 2H,
H-5_{quin}); 7,57-7,45 (m, 16H,
H-5,6_{Ph}, H-2,3,5,6_{anil},
H-3,6_{quin}); 7,25 (d, J = 7,7, 2H,
H-4_{Ph}); 6,08 (s, 4H,
N^{+}-CH_{2}); 3,73 (s, 6H, Me).
^{13}C-RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}): \delta
157,68 (C-4_{quin}); 148,01
(C-2_{quin}); 146,14
(C-1_{anil}); 140,14 (C-1_{Ph});
139,85 (C-8a_{quin}); 138,48
(C-7_{quin}); 135,51 (C-3_{Ph});
132,11 (C-4_{anil}); 130,50
(C-3,5_{anil}); 129,80
(C-5_{Ph}); 129,45 (C-6_{Ph});
127,32 (C-2,6_{anil}); 126,89
(C-6_{quin}); 126,12 (C-4_{Ph});
125,91 (C-5_{quin}); 125,82
(C-2_{Ph}); 118,48 (C-8_{quin});
118,35 (C-4a_{quin}); 107,38
(C-3_{quin}); 57,14 (N^{+}-CH_{2});
45,18 (Me). HRMS (m/z): Calcd. para
C_{46}H_{36}N_{4}Cl_{4}Br_{2} [(M - HBr - Br)]^{+}
783,1616. Encontrado: 783,1616. Análisis para
C_{46}H_{36}N_{4}Cl_{4}Br_{2}\cdot1,5H_{2}O. Calcd.: C
56,76; H 4,04; N 5,76%. Encontrado: C 56.72; H 4,18; N 5,71%.
Compuesto 7 (código
RSM932A)
La mezcla de
4-(4-cloro-N-metilanilino)quinolina
(240 mg, 0,89 mmol) y el
4,4'-bis(bromometil)bifenilo (152 mg,
0,44 mmol) en butanona seca (40 mL) se calentó en tubo cerrado a
100ºC durante 72 h. Tras filtración y lavado profundo con butanona,
el compuesto 7 se obtuvo puro como sólido amarillento (121 mg, 30%);
p. f.: 255-257ºC. ^{1}H-RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,19 (d, J = 7,4, 2H,
H-2_{quin}); 8,12 (d, J = 8,9, 2H,
H-8_{quin}); 7.83 (pst, J = 7,5, 2H,
H-7_{quin}); 7,66 (d, J = 8,2, 2H,
H-5_{quin}); 7,55 (d, J = 8,8, 4H,
H-3,5_{anil}); 7,44 (d, J = 8,9,4H,
H-2,6_{anil}); 7,56-7,39 (m, 12H,
H-2,3,5,6_{Ph}, H-3_{quin},
H-6_{quin}); 6,05 (s, 4H,
N^{+}-CH_{2}); 3,73 (s, 6H, Me).
^{13}C-RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}): \delta
157,86 (C-4_{quin}); 147,41
(C-2_{quin}); 146,40
(C-1_{anil}); 139,11 (C-1_{Ph});
138,78 (C-8a_{quin}); 134,30
(C-4_{Ph}); 133,47 (C-7_{quin});
131,69 (C-4_{anil}); 130,26
(C-3,5_{anil}); 127,34
(C-3,5_{Ph}); 127,18
(C-2,6_{anil}), (C-2,6_{Ph});
127,08 (C-6_{quin}); 126,08
(C-5_{quin}); 119,65
(C-4a_{quin}); 119,12
(C-8_{quin}); 107,06
(C-3_{quin}); 56,94 (N^{+}- CH_{2});
44,94 (Me). HRMS (m/z): Calcd. para
C_{46}H_{38}N_{4}Cl_{2}Br_{2} [(M - Br)]^{+} 795,1657.
Encontrado: 795,1658. Análisis para
C_{46}H_{38}N_{4}Cl_{2}Br_{2}\cdot2H_{2}O. Calcd.: C
60,48; H 4,63; N 6,13%. Encontrado: C 60,06; H 4,48; N 5,87%.
Compuesto 8 (código
RSM824B)
La mezcla de
7-cloro-4-(4-cloro-N-metilanilino)quinolina
(300 mg, 0,98 mmol) y el
4,4'-bis(bromometil)bifenilo (168 mg,
0,49 mmol) en butanona seca (100 mL) se calentó en tubo cerrado a
100ºC durante 72 h. Tras filtración y lavado profundo con butanona,
el compuesto 8 se obtuvo puro como sólido amarillento (195 mg, 48%);
p. f.: 276-277ºC. ^{1}H-RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,14 (d, J = 7,4, 2H,
H-2_{quin}); 8,23 (d, J = 1,6, 2H,
H-8_{quin}); 7,73 (d, J = 8,3, 2H,
H-5_{quin}); 7,69 (d, J = 8,4, 4H,
H-2,6_{Ph}); 7,56 (d, J = 8,8, 4H,
H-3,5_{anil}); 7,46 (d, J = 8,9, 4H,
H-2,6_{anil}); 7,50-7,46 (m, 6H,
H-6_{quin}, H-3_{quin}); 7,41
(d, J = 8,4, 4H, H-3,5_{Ph}); 6,04 (s, 4H,
N^{+}-CH_{2}); 3,73(s, 6H, Me).
13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): 6 157,69
(C-4_{quin}); 147,98
(C-2_{quin}); 146,13
(C-1_{anil}); 139,82
(C-8a_{quin}); 139,21
(C-1_{Ph}); 138,51 (C-7_{quin});
134,22 (C-4_{Ph}); 132,14
(C-4_{anil}); 130,50
(C-3,5_{anil}); 129,45
(C-2,6_{anil}); 127,54
(C-3,5_{Ph}); 127,33
(C-6_{quin}); 127,23
(C-2,6_{Ph}); 126,52
(C-5_{quin}); 118,47
(C-8_{quin}); 118,35
(C-4a_{quin}); 107,33
(C-3_{quin}); 56,83 (N^{+}-CH_{2});
45,19 (Me). HRMS (m/e): Calcd. para
C_{46}H_{36}N_{4}C_{14}Br_{2}
[(M-HBr-Br)]^{+} 783,1616.
Encontrado: 783,1614. Análisis para
C_{46}H_{36}N_{4}Cl_{4}Br_{2}. Calcd.: C 58,38; H 3,83; N
5,92%. Encontrado: C 58,73; H 3,96; N 5,74%.
\newpage
Compuesto 9 (código
RSM936A)
La mezcla de
4-(4-cloro-N-metilanilino)quinolina
(204 mg, 0,76 mmol) y el
4,4'-bis(bromometil)bibencilo (140 mg,
0,37 mmol) en butanona seca (40 mL) se calentó en tubo cerrado a
100ºC durante 72 h. Tras filtración y lavado profundo con butanona y
CHCl_{3}, el compuesto 9 se obtuvo puro como sólido amarillento
(70 mg, 20%); p. f.: 212-214ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta
9,19 (d, J = 7,4, 2H, H-2_{quin}); 8,10 (d,
J = 8,9, 2H, H-8_{quin}); 7,82 (pst,
J = 7,5, 2H, H-7_{quin}); 7,54 (d, J
= 8,8, 4H, H-3,5_{anil}); 7,44 (d, J = 8,9,
4H, H-2,6_{anil}); 7,52-7,39 (m,
6H, H-3_{quin}, H-5_{quin},
H-6_{quin}); 7,24 (s, 8H,
H-2,3,5,6_{Ph}); 5,98 (s, 4H,
N^{+}-CH_{2}); 3,73 (s, 6H, Me); 2,80 (s,
4H, CH_{2}-_{Ph}). ^{13}C-RMN
(100 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 157,80
(C-4_{quin}); 147,34
(C-2_{quin}); 146,44
(C-1_{anil}); 141,55 (C-1
_{Ph}); 138,74 (C-8a_{quin}); 133,36
(C-7_{quin}); 132,32 (C-4_{Ph});
131,63 (C-4_{anil}); 130,25
(C-3,5_{anil}); 128,79
(C-3,5_{Ph}); 127,26
(C-6_{quin}); 127,17
(C-2,6_{anil}); 126,74
(C-2,6_{Ph}); 126,04
(C-5_{quin}); 119,66
(C-4a_{quin}); 119,19
(C-8_{quin}); 107,06
(C-3_{quin}); 57,10 (N^{+}-CH_{2});
44,93 (Me); 36,22 (CH_{2}-_{Ph}). HRMS (m/z):
Calcd. para C_{48}H_{42}N_{4}Cl_{2}Br_{2} [(M - Br)]^{+}
823,1970. Encontrado: 823,1970. Análisis para
C_{48}H_{42}N_{4}Cl_{2}Br_{2}.1H_{2}O. Calcd.: C 62,42;
H 4,80; N 6,07%. Encontrado: C 62,29; H 4,59; N 6,09%.
Compuesto 10 (código
RSM828B)
La mezcla de
7-cloro-4-(4-cloro-N-metilanilino)quinolina
(300 mg, 0,98 mmol) y el
4,4'-bis(bromometil)bibencilo (182 mg,
0,49 mmol) en butanona seca (40 mL) se calentó en tubo cerrado a
100ºC durante 72 h. Tras filtración y lavado profundo con butanona,
el compuesto 10 se obtuvo puro como sólido amarillento (229 mg,
48%); p. f.: 256-257ºC. ^{1}H-RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,11 (d, J = 7,4,
2H, H-2_{quin}); 8,18 (d, J = 1,5, 2H,
H-8_{quin}); 7,55 (d, J = 8,8, 4H,
H-3,5_{anil}); 7,46 (d, J = 8,8, 4H,
H-2,6_{anil}); 7,56-7,44 (m, 6H,
H-3_{quin}, H-5_{quin},
H-6_{quin}); 7,24 (s, 8H,
H-2,3,5,6_{Ph}); 5,97 (s, 4H,
N^{+}-CH_{2}); 3,72 (s, 6H, Me); 2,82 (s,
4H, CH_{2}-Ph).
^{13}C-RMN (100 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 157,63 (C-4_{quin}); 147,91
(C-2_{quin}); 146,16 (C-1
_{anil}); 141,74, 139,75 y 138,88 (C-7_{quin},
C-8a_{quin} y C-4_{Ph}); 132,20
(C-4_{anil}); 132,08 (C-1
_{Ph}); 130,50 (C-3,5_{anil}); 129,39
(C-6_{quin}); 128,99
(C-3,5_{Ph}); 127,32
(C-2,6_{anil}); 126,90
(C-2,6_{Ph}); 126,48
(C-5_{quin}); 118,55
(C-8_{quin}); 118,35
(C-4a_{quin}); 107,32
(C-3_{quin}); 57,02 (N^{+}-CH_{2});
45,17 (Me); 36,33 ( CH_{2}-Ph). HRMS (m/z):
Calcd. para C_{48}H_{40}N_{4}Cl_{4}Br_{2}
[(M-HBr-Br)]^{+} 811,1927.
Encontrado: 811,1926. Análisis para
C_{48}H_{40}N_{4}C_{14}Br_{2}\cdot2H_{2}O. Calcd.: C
57,05; H 4,39; N 5,54%. Encontrado: C 57,14; H 4,07; N 5,46%.
El compuesto
\alpha,\alpha'-dibromo-m-xileno es
comercial y suministrado por Sigma-Aldrich Química
S. A. con domicilio en Avenida Valdelaparra No.
51-53, 28100 Alcobendas (Madrid).
\alpha,\alpha'-Dibromo-m-xileno
Las siguientes sustancias de partida se
prepararon por medio de los métodos descritos en las respectivas
referencias
1.-
3,3'-Bis(bromometil)bifenilo
Werner, W. J. Org. Chem. 17,
523-528 (1952)
2.-
4,4'-Bis(bromometil)bifenilo
Szendey, G. L., Munnes, S. Chem. Ber.
94, 38-42 (1961); Staab, H. A., Haenel, M.
Chem. Ber. 106, 2190-2202 (1973)
3.- Bis-p-(bromometil)bibencilo
Cram, D. J., Steinberg, J. J. Am. Chem.
Soc. 73, 5691-5704 (1951)
4.- 4-(N-Metilanilino)piridina
Campos, J., Núñez, M. C., Sánchez, R.,
Gómez-Vidal, J. A.,
Rodríguez-González, A., Báñez, M., Gallo, M. A.,
Lacal, J. C., Espinosa, A. Bioorg. & Med. Chem.
10, 2215-2231 (2002)
5.-
4-(4-Cloro-N-metilanilino)piridina
Conejo-García, A., Campos, J.,
Sánchez, R., Rodríguez-González, A., Lacal, J. C.,
Gallo, M. Á., Espinosa, A. Eur. J. Med. Chem. 38,
109-116 (2003).
6.-
4-(3,5-Dicloro-N-metilanilino)piridina
Este compuesto se preparó a partir del
hidrocloruro de 4-cloropiridina y la
4-(3,5-dicloro-N-metilanilino)piridina
de acuerdo con el procedimiento descrito previamente en:
Conejo-García, A., Campos, J., Sánchez, R.,
Rodríguez-González, A., Lacal, J. C., Gallo, M. Á.,
Espinosa, A. Eur. J. Med. Chem. 38,
109-116 (2003). Por otra parte, la
3,5-dicloro-N-metilanilina se obtuvo
siguiendo el procedimiento descrito en el siguiente trabajo: Leeson,
P. D., Baker, R., Carling, R. W., Curtis, N. R., Moore, K. W.,
Williams, B. J., Foster, A. C., Donald, A. E., Kemp, J. A.,
Marshall, G. R. J. Med.Chem. 34,
1243-1252 (1991).
7.-
4,4'-Bis(clorometil)-[2,2']bitiazolilo.
Ref.: Chi, Y. F.; Chu, T.1. Record
(Peking), 1, 45 (1957); Chem. Abstract, 52, 6321
a,b (1957).
8.-
4,4'-Bis(bromometil)-[2,2']bitiazolil-5,5'-dicarboxilato
de dietilo
\vskip1.000000\baselineskip
Ref.: Lehn, J.-M.; Regnouf de Vains, J.-B.
Tetrahedron Lett., 30, 2209-2212
(1989).
9.-
6,6'-Bis(bromometil)-[2,2']bipiridina
Ref.: Rodríguez-Ubis, J.-C.;
Alpha, B.; Plancherel, D.; Lehn, J.-M. Hely. Chim. Acta,
67, 2264 (1984).
10.-
6,6'-Bis(bromometil)-4,4'-dimetil-[2,2']bipirimidinilo
Ref.: Lehn, J.-M.; Regnouf de Vains, J.-B.
Tetrahedron Lett., 30, 2209-2212
(1989).
Los compuestos de fórmula VII:
se pueden preparar por reacción del
derivado 4-anilina o quinolina con la
correspondiente 4-cloro-anilina en
ácido acético glacial a reflujo. Tras enfriamiento, la solución se
basifica con solución de hidroxido sódico y la suspensión
resultante se concentra y purifica posteriormente por cromatografía
flash.
La obtención de los compuestos de fórmula
VIII
se ejemplifica a
continuación:
Compuesto VIII
A
Una solución de la
4-cloroquinolina (5 mmol) y de la
4-cloro-N-metilanilina (10 mmol) en ácido
acético glacial (15 mL) se calentó a reflujo durante 3 h bajo una
corriente de árgon. Tras enfriamiento, la solución se basificó con
una solución de NaOH al 10% hasta pH = 10 y la suspensión resultante
se concentró al rotavapor y se purificó por medio de la
cromatografía flash (9:1, CH_{2}Cl_{2}:MeOH) para dar la
molécula objetivo como un sirupo amarillento (97%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,10 (d,
J = 8,5, 1H, H-2_{quin}); 7,70 (d, J
= 8,5, 1H, H-5_{quin}); 7,65 (t, J = 7,9,
1H, H-7_{quin}); 7,38 (t, J = 8,5, 1H,
H-6_{quin}); 7,35 (d, J = 7,9, 1H,
H-8_{quin}); 7,17 (d, J = 8,9, 2H,
H-3,5_{anil}); 7,14 (d, J = 8,5, 1H,
H-3_{quin}); 6,76 (d, J = 8,9, 2H,
H-2,6_{anil}); 3,45 (s, 6H, Me).
^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta 153,37
(C-4_{quin}); 151.16 (C-2_{quin}
); 150,01 (C-1_{anil}); 148,17
(C-8a_{quin}); 135,02
(C-4_{anil}); 130,07
(C-7_{quin}); 129,52
(C-6_{quin}); 129,29
(C-3,5_{anil});
126,26(C-4a_{quin}); 126,07
(C-5_{quin}); 124,40
(C-8_{quin}); 119,79
(C-2,6_{anil}); 115,08
(C-3_{quin}); 41,75 (Me). HRMS (m/z): Calcd. para
C_{16}H_{13}N_{2}Cl [(M + H)]^{+} 269,0845. Encontrado:
269,0845. Análisis para C_{16}H_{13}N_{2}Cl. Calcd.: C 71,51;
H 4,88; N 10,42%. Encontrado: C 71,60; H 4,71; N 10,33%.
Compuesto VIII
B
Una solución de la
4,7-dicloroquinolina (5 mmol) y de la
4-cloro-N-metilanilina (10 mmol) en ácido
acético glacial (15 mL) se calentó a reflujo durante 3 h bajo una
corriente de árgon. Tras enfriamiento, la solución se basificó con
una solución de NaOH al 10% hasta pH = 10 y la suspensión resultante
se concentró al rotavapor y se purificó por medio de cromatografía
flash (9:1, CH_{2}Cl_{2}:MeOH) para dar el intermedio II como un
sirupo amarillento (59%). ^{1}H-RMN (300 MHz,
CH_{3}OD): \delta 8,66 (d, J = 7,1, 1H,
H-2_{quin}); 7,94 (d, J = 2,0, 1H,
H-8_{quin}); 7,53 (d, J = 8,8, 2H,
H-3,5_{anil}); 7,41-7,37 (m, 2H,
H-5,6_{quin}); 7,47 (d, J = 8,8, 2H,
H-2,6_{anil}); 7,32 (d, J = 7,1, 2H,
H-3_{quin}); 3,76 (s, 3H, Me).
^{13}C-RMN (75 MHz, CH_{3}OD): \delta 159,86
(C-4_{quin}); 147,63
(C-7_{quin}); 143,86
(C-2_{quin}); 141,46 (C-1
_{anil}); 140,56 (C-8a_{quin}); 135,02
(C-4_{anil}); 132,01
(C-3,5_{anil}); 129,92
(C-6_{quin}); 128,58
(C-2,6_{anil}); 127,98
(C-5_{quin}); 120,56
(C-8_{quin}); 118,71
(C-4a_{quin}); 107,38
(C-3_{quin}); 45,74 (Me). HRMS (m/z): Calcd. para
C_{16}H_{12}N_{2}Cl_{2} [(M + H)]^{+} 303,0456.
Encontrado: 303,0456. Análisis para C_{16}H_{12}N_{2}Cl_{2}.
Calcd.: C 63,38; H 3,99; N 9,24%. Encontrado: C 63,46; H 3,71; N
9,17%.
Para los ensayos ex vivo se utilizó colina
quinasa recombinante expresada en E. coli en el ensayo del
tampón (100 mM Tris-HCI pH 8.0, 100 mM MgCl_{2},
10 mM ATP y 200 \muM de colina en presencia de cloruro de
metil[^{14}C]-colina (50-60
\muCi/mmol). Las reacciones se llevaron a cabo a 37ºC durante 30
min y se detuvieron con ácido tricloroacético enfriado al hielo a
una concentración final del 16%. Las muestras se lavaron con éter
dietílico saturado con agua y se liofilizaron. Los derivados
hidrofílicos de la colina se resolvieron en placas de cromatografía
de capa fina según un procedimiento descrito [Ramírez, A., Penalva,
V., Lucas, L., Lacal, J.C. Oncogene 21,
937-946 (2002)].
Estos ensayos se realizaron con los compuestos
1-10 de la invención así como con los compuestos
EC1-EC6, compuestos conocidos del estado de la
técnica, concretamente de la patente ES 2 117 950. Los resultados se
resumen en la tabla II.
Las células HT-29 se sembraron en
placas de 24 pocillos (35 \times 10^{3} células/pocillo) y se
incubaron durante 24 h. A continuación, las células se trataron con
diferentes concentraciones de los inhibidores de ChoK en el medio de
cultivo habitual. Tres días más tarde, los pocillos se aspiraron y
se adicionaron tanto medio fresco como más cantidad de fármaco, y
las células se mantuvieron durante 3 días más. La cuantificación de
las células que quedan en cada pocillo se llevó a cabo mediante el
método de Cristal Violeta [Gillies, R. J., Didier, N., Denton, M.
Anal. Biochem. 159, 109-113 (1986)],
con algunas modificaciones [Hernández-Alcoceba, R.,
Saniger, L., Campos, J., Núñez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. Á.,
Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15,
2289-2301 (1997)]. Brevemente, las células se
lavaron con el tampón TD y se fijaron con glutaraldehido al 1%
durante 15 min. Tras lavado de nuevo con TD, los núcleos celulares
se colorearon con Cristal Violeta al 0.1% durante al menos 30 min y
se lavaron 3 veces con agua destilada. El colorante adsorbido se
resuspendió en ácido acético al 10%, y se determinó la absorbancia a
595 nm en un espectrómetro. Los resultados obtenidos se resumen en
forma de un valor de Cl_{50}, es decir, la concentración del
compuesto que se requiere para producir una inhibición del 50%; Este
valor se determina mediante ajuste iterativo de la curva. Se
determinaron dos valores para cada punto de la curva, el experimento
se repitió dos o tres veces y se estimaron los valores medios. En
los pocos casos en los que los dos valores diferían más del 50%, se
llevó a cabo una tercera experiencia para determinar el valor real.
El valor de Cl_{50} como medida de la potencia se utiliza para
relacionar la actividad biológica de los compuestos con su
estructura química.
Estos ensayos se realizaron con los compuestos
1-10 de la invención así como con los compuestos
EC1-EC6, compuestos conocidos del estado de la
técnica, concretamente de la patente ES 2 117 950. Los resultados se
resumen en la tabla II.
Los ensayos de toxicidad se llevaron a cabo en
ratones Balb C de un mes de edad y aproximádamente
25-30 gramos de peso al inicio del experimento. Los
ratones fueron inoculados con diferentes cantidades de cada
compuesto en un rango de 0,1 mg/kg hasta 25 mg/kg, en dosis diarias
durante cinco días consecutivos. Tras las cinco dosis, los ratones
de dejaron descansar durante nueve días y tanto la supervivencia
como el estado general se analizaron, poniendo especial atención en
los efectos sobre pelaje, comportamiento, hábitos alimentarios y
peso. Las dosis que supusieron un 50% de mortalidad se registraron
como las correspondientes Cl_{50} de toxicidad. Los resultados
obtenidos con los nuevos compuestos, demuestran una clara mejora de
la actividad al reducirse su toxicidad, medida por sus
correspondientes Cl_{50}.
Estos ensayos se realizaron con los compuestos
1-10 de la invención así como con los compuestos
EC1-EC6, compuestos conocidos del estado de la
técnica, concretamente de la patente ES 2 117 950. Los resultados se
resumen en la tabla II.
La siguiente tabla II resume los resultados
obtenidos en los ensayos realizados.
De los datos de la tabla II se aprecia que los
compuestos de la presente invención presentan una apreciable menor
toxicidad que los compuestos de la patente ES 2 117 950, mientras
que mantienen valores similares o incluso superiores de actividad
antiproliferativa frente a células derivadas de tumores en cultivo
y de actividad antitumoral in vivo, frente a tumores humanos
inoculados en ratones inmunodeprimidos.
Claims (15)
1. Un compuesto que presenta la fórmula general
I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde,
- Q^{-}
- representa la base conjugada de un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente apropiado;
- R_{1} y R'_{1}
- representan, independientemente uno del otro, un radical seleccionado del grupo formado por H y C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por trifluorometilo, hidroxilo o alcoxilo;
- R_{2} y R'_{2}
- representan, independientemente uno del otro, un radical arilo opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, C_{1-6} alquilo, amino o alcoxilo;
- R_{3} y R'_{3}
- representan, independientemente uno del otro, bien un radical seleccionado del grupo formado por H, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, amino, alcoxilo y C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por trifluorometilo, hidroxilo, amino o alcoxilo, o bien conjuntamente con R_{4} y R'_{4} respectivamente, e independientemente los unos de los otros, un radical -CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, C_{1-6} alquilo, amino o alcoxilo;
- R_{4} y R'_{4}
- representan, independientemente uno del otro, bien un radical seleccionado del grupo formado por H, y C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, amino o alcoxilo, o bien conjuntamente con R_{3} y R'_{3} respectivamente, e independientemente los unos de los otros, un radical -CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, C_{1-6} alquilo, amino o alcoxilo; y
- A
- representa un grupo espaciador.
2. Un compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque el espaciador A presenta una fórmula
seleccionada de entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde m, n y p representan números enteros que
pueden tener los siguientes valores: m = 0, 1; n= 0,
1-10; p= 0, 1; con la condición que m, n y p no
tomen el valor de cero al mismo tiempo;
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según las reivindicaciones
anteriores caracterizado porque R_{2} y R'_{2}
representan, independientemente uno del otro, un radical fenilo
opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo,
C_{1-6} alquilo, amino y alcoxilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 3
caracterizado porque R_{1} y R'_{1} representan un
radical metilo, y porque R_{2} y R'_{2} representan
independientemente uno del otro un radical fenilo opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes halógeno.
5. Un compuesto según las reivindicaciones
anteriores caracterizado porque tanto R_{3} y R_{4} como
R'_{3} y R'_{4} representan conjuntamente, si bien
independientemente los unos de los otros, un radical
-CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por uno o más
sutituyentes halógeno.
6. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque presenta los siguientes
substituyentes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
7. Un compuesto según la reivindicación 6
caracterizado porque Q representa Br (bromuro) ó F_{6}P
(hexafluorofosfato).
8. Una formulación farmacéutica que comprende
como ingrediente activo al menos un compuesto definido en las
reivindicaciones 1 a 7.
9. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 7
para su uso en medicina, en particular para su uso en el tratamiento
del cáncer, para el tratamiento antiviral, antiparasitario y
antifúngico.
10. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 7
para el tratamiento del cáncer de mama, pulmón, colorrectales y
páncreas.
11. Empleo de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 7 en la elaboración de un medicamento, en
particular para el tratamiento del cáncer, para el tratamiento
antiviral, antiparasitario y antifúngico.
12. Empleo de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 7 en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento del cáncer de mama, pulmón, colorrectales y
páncreas.
13. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1 que comprende hacer
reaccionar:
- a)
- el derivado heterocíclico correspondiente de fórmula VII y el derivado dihalogenado AX_{2} (donde X representa al átomo de halógeno: Cl, Br o I) en cantidades molares 2:1 en un disolvente orgánico o bien,
- b)
- el derivado heterocíclico correspondiente de fórmula VII y el derivado dihalogenado AX_{2} (donde X representa al átomo de halógeno: Cl, Br o I) en una relación molar 1:1 en un disolvente orgánico, para rendir un producto monocuaternizado, que se hace reaccionar de nuevo con otra molécula distinta de derivado heterocíclico, en una relación molar 1:1, utilizando un disolvente orgánico más polar que el primero.
14. Un compuesto que presenta la fórmula general
VII:
- \quad
- donde,
- R_{1}
- representa un radical seleccionado del grupo formado por H y C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por trifluorometilo, hidroxilo o alcoxilo;
- R_{2}
- representa un radical arilo opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, C_{1-6} alquilo, amino o alcoxilo
- R_{3}
- representa bien un radical seleccionado del grupo formado por H, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, amino, alcoxilo y C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por trifluorometilo, hidroxilo, amino o alcoxilo, o bien conjuntamente con R_{4} un radical -CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo,
- \quad
- C_{1-6}, alquilo, amino o alcoxilo;
- R_{4}
- representa bien un radical seleccionado del grupo formado por H, y C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, amino o alcoxilo, o bien conjuntamente con R_{3} un radical
- \quad
- -CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, C_{1-6} alquilo, amino o alcoxilo.
15. Compuestos según la reivindicación 14 que
presentan las fórmulas:
4-(4-Cloro-N-metilanilino)quinolina
\vskip1.000000\baselineskip
y
7-Cloro-4-(4-cloro-N-metilanilino)quinolina
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| BRPI0506486-4A BRPI0506486A (pt) | 2004-01-14 | 2005-01-11 | derivados de piridìnio e quinolìnio |
| ES05708100T ES2343418T3 (es) | 2004-01-14 | 2005-01-11 | Derivados de piridinio y quinolinio. |
| DE602005020112T DE602005020112D1 (de) | 2004-01-14 | 2005-01-11 | Derivate von pyridin und chinolin |
| AT05708100T ATE461918T1 (de) | 2004-01-14 | 2005-01-11 | Derivate von pyridin und chinolin |
| JP2006548321A JP5047627B2 (ja) | 2004-01-14 | 2005-01-11 | ピリジニウムおよびキノリニウム誘導体 |
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