ES2343418T3 - Derivados de piridinio y quinolinio. - Google Patents
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Abstract
La invención proporciona compuestos de fórmula I que bloquean la biosíntesis de fosforilcolina mediante bloqueo selectivo de la enzima colina quinasa en células tumorales o en células afectadas por infección parasitaria y que, consecuentemente, encuentran aplicación en el tratamiento de tumores y enfermedades parasitarias o producidas por virus y hongos en animales, incluyendo los seres humanos; así como un método para la preparación de los compuestos de la invención, y ciertos intermedios de dicho método.
Description
Derivados de piridinio y quinolinio.
La invención se relaciona, en general, con
compuestos que bloquean la biosíntesis de fosforilcolina mediante
bloqueo selectivo de la enzima colina quinasa en células tumorales o
en células afectadas por infección parasitaria y que,
consecuentemente, encuentran aplicación en el tratamiento de tumores
y enfermedades parasitarias o producidas por virus, bacterias y
hongos en animales, incluyendo los seres humanos; así como con un
método para la preparación de los compuestos de la invención, y
ciertos intermedios de dicho método.
La colina quinasa es la primera enzima de la
ruta de Kennedy o de síntesis de fosfatidilcolina (PC), y fosforila
la colina a fosforilcolina (PCho) utilizando adenosina
5'-trifosfato (ATP) como dador de grupos fosfato
[Kent, C. Prog. Lipid Res., 29, 87-105
(1990); Kennedy, E. P. Fed. Proc., 20,
934-940 (1961)]. Los genes ras constituyen
una familia de los denominados oncogenes, que han sido ampliamente
estudiados pues están activados en un 25-30% de
todos los tumores humanos y en algunos de ellos en un 90% [Bos, JL.
Cancer Res 49, 4682-4689 (1989);
Kiaris, H., Spandidos, D. A. Int. J. Oncol.,
413-421 (1995)]. Las proteínas Ras juegan un papel
fundamental en la transmisión de señales intracelulares por su
implicación en la regulación de la proliferación celular, la
diferenciación terminal y la senescencia [Abdellatif, M., MacLellan,
W. R.; Schneider, M. D. J. Biol. Chem., 269,
15423-15426 (1994); Wiesmüller, L., Wittinghofer, F.
Cell Signal., 6, 247-267 (1994);
Barbacid, M. Eur. J. Clin. Invest., 20,
225-235 (1990); Hahn & Weinberg Nat. Rev.
Cancer, 2: 331 (2002); Wright & Shay Nat. Biotech, 20:
682 (2002); Drayton & Peters Curr. Op. Gen. Dev, 12:98
(2002)]. La transformación mediada por diversos oncogenes, entre los
que destacan los oncogenes ras, induce niveles elevados de
actividad colina quinasa, resultando en un incremento anormal en los
niveles intracelulares de su producto, PCho [Lacal et
al., Nature 330, 269-272 (1987); Lacal
J.C. Mol. Cell. Biol. 10, 333-340 (1990);
Teegarden, D., Taparowsky, E. J., Kent, C. J. Biol. Chem.
265, 6042-6047 (1990); Ratnam, S.; Kent, C.
Arch. Biochem. Biophys. 323, 313-322
(1995); Ramírez de Molina, A., Rodríguez-González,
A., Peñalva, V., Lucas, L., Lacal, J. C. Biochem. Biophys. Res.
Commun. 285, 873-879 (2001); Ramírez de
Molina, A., Peñalva, V.; Lucas, L., Lacal, J. C. Oncogene
21, 937-946 (2002)]. Hechos complementarios
apoyan el papel de la ChoK en la generación de tumores humanos, ya
que estudios que utilizan técnicas de resonancia magnética nuclear
(RMN) han demostrado niveles elevados de PCho en tejidos
tumorales humanos con respecto a normales, que incluyen, entre
otros, tumores de mama, colon, pulmón y de próstata
[Ruiz-Cabello, J., Cohen, J. S. NMR Biomed.
5, 226-233 (1992); de Certaines, J. D.,
Larsen, V. A., Podo, F., Carpinelli, G., Briot, O., Henriksen, O.
NMR Biomed. 6, 345-365 (1993); Smith,
T. A. D., Bush, C., Jameson, C., Titley, J. C., Leach, M. O.,
Wilman, D. E. V., McCready, V. R. NMR Biomed. 6,
318-323 (1993)]. Es de conocimiento común que
ras es uno de los oncogenes más profundamente estudiados en
carcinogénesis humana y que la inhibición de la ChoK ha demostrado
ser una nueva y eficaz estrategia antitumoral en células
transformadas por oncogenes [Cuadrado, A., Carnero, A., Dolfi, F.,
Jiménez, B., Lacal, J. C. Oncogene, 8,
2959-2968 (1993); Jiménez, B., del Peso, L.,
Montaner, S., Esteve, P. Lacal, J. C. J. Cell Biochem.,
57, 141-149 (1995);
Hernández-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J.,
Núñez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. Á., Espinosa, A., Lacal, J. C.
Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)].
Estas primeras observaciones fueron más tarde extrapoladas in
vivo en ratones desnudos [Hernández-Alcoceba,
R., Fernández, F., Lacal, J. C. Cancer Res. 59,
3112-3118 (1999)]. La investigación sobre
inhibidores de ChoK ha identificado al Hemicolinio-3
(HC-3) como un bloqueante relativamente potente y
selectivo [Cuadrado A., Carnero A., Dolfi F., Jiménez B. and Lacal
J.C. Oncogene 8, 2959-2968 (1993); Jiménez
B., del Peso L., Montaner S., Esteve P. and Lacal J.C. J. Cell
Biochem. 57, 141-149 (1995);
Hernández-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J.,
Núñez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. Á., Espinosa, A., Lacal, J. C.
Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)]. Este
homólogo de colina con una estructura bifenílica se ha utilizado
para el diseño de nuevos fármacos antitumorales. Debido a que el
HC-3 es un potente paralizante respiratorio, no es
un buen candidato para su utilización en clínica. La síntesis de
algunos derivados se ha basado en modificaciones estructurales del
HC-3 que mejoran la actividad inhibitoria ChoK y que
suprimen sus efectos tóxicos. Se ha correlacionado el efecto
inhibitorio que producen compuestos simétricos
bis-cuaternizados sobre la proliferación con la
capacidad de inducir la producción de PCho en células enteras
[Hernández-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J.,
Núñez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. Á., Espinosa, A., Lacal, J. C.
Oncogene, 15, 2289-2301 (1997) y ES 2
117 950]. Cuando el resto de
1,2-etilén-p-(bibencildimetil-diilo)
se utilizó como espaciador entre las dos cabezas catiónicas de
piridinios sustituidos en posición 4 [Campos, J., Núñez, M. C.,
Rodríguez, V., Gallo, M. Á., Espinosa, A. Bioorg. & Med.
Chem. Lett. 10, 767-770 (2000)], las
estructuras se evaluaron por su capacidad para inhibir a la ChoK
aislada (en condiciones ex vivo) [Lacal J.C. IDrugs 4:
419-426 (2001)]. El grupo
4-NR_{2} proporcionó una contribución notable y se
propuso [Campos, J., Núñez, M. C., Rodríguez, V., Gallo, M. Á.,
Espinosa, A. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 10,
767-770 (2000)] que el papel de este grupo es
electrónico, via deslocalización de la carga positiva. Se ha
publicado el aumento de actividad de la ChoK en diversos carcinomas
de mama humanos [Ramírez de Molina, A., Gutiérrez, R., Ramos, M. A.,
Silva, J. M., Silva, J., Sánchez, J. J., Bonilla, F., Lacal, J. C.
Oncogene 21, 4317-4322 (2002)].
Recientemente se ha comunicado que la alteración de la ChoK es un
aconteciminento frecuente en algunos tumores humanos tales como los
de pulmón, colorrectales y de próstata [Ramírez de Molina, A.,
Rodríguez-González, A., Gutiérrez, R.,
Martínez-Piñero, L., Sánchez, J. J., Bonilla, F.,
Rosell, R., Lacal, J. C. Biochem. Biophys. Res. Commun.
296,
580-583 (2002)].
580-583 (2002)].
\newpage
Il Farmaco 58 (2003),
221-229 describe compuestos hetereocíclicos
biscuaternarios anticancerígenos/antitumorales que muestran una
estructura relacionada con los compuestos reivindicados en la
solicitud de patente. European Journal of Medicinal
Chemistry 38 (2003) 109-116 divulga compuestos
hetereocíclicos biscuaternarios anticancerígenos/antitumorales.
Finalmente, Bioorganic & Medicinal Chemistry 10 (2002),
2215-2231 da a conocer compuestos hetereocíclicos
biscuaternarios anticancerígenos/antitumorales que muestran una
estructura relacionada con los compuestos reivindicados en la
solicitud de patente.
Los derivados de piridinio
bis-cuaternizados descritos en el estado de la
técnica, y en particular por la patente ES 2 117 950, presentan,
sin embargo, niveles elevados de toxicidad, que limitan su
aplicación terapéutica extendida.
Existe por tanto en el estado de la técnica la
necesidad de desarrollar compuestos que presenten actividad
bloqueante de la biosíntesis de fosforil colina en células tumorales
o en procesos producidos por infección parasitaria, viral,
bacteriana o fúngica y que, al mismo tiempo, presenten niveles bajos
de toxicidad.
Los autores de la presente invención han
descubierto, tras laboriosa investigación, que determinadas
modificaciones en la estructura de los compuestos descritos en el
estado de la técnica, y en particular en la patente ES 2 117 950,
tienen inesperada y sorprendentemente por consecuencia una
apreciable disminución en los niveles de toxicidad de dichos
compuestos del estado de la técnica.
Por consiguiente, la invención proporciona en su
primer objeto una familia de compuestos que presentan la fórmula
I,
\vskip1.000000\baselineskip
cuya estructura se caracteriza por
presentar dos grupos
N-arilo-aminopiridinio unidos por un
espaciador. Los compuestos de esta familia, además de actuar como
bloqueantes de la biosíntesis de fosforilcolina, mediante bloqueo
selectivo de la enzima colina quinasa en células tumorales o
potencialmente en procesos producidos por infección parasitaria,
viral, bacteriana o fúngica, presentan niveles bajos de
toxicidad.
En un segundo objeto, la invención proporciona
el empleo de los compuestos de fórmula I en medicina.
Un objeto adicional de la invención consiste en
proporcionar formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos un
compuesto de fórmula I.
La invención proporciona, en otro objeto, un
método para la preparación de los compuestos de fórmula I.
Finalmente, la invención proporciona los
compuestos de fórmula VII que participan como compuestos de partida
en el método para la preparación de los compuestos de fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
En su primer objeto la invención proporciona una
familia de compuestos que responden a la fórmula general I:
donde,
- Q^{-}
- representa la base conjugada de un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente apropiado;
R_{1} y R'_{1} representan un
radical
metilo;
R_{2} y R'_{2} representan un
radical fenilo sustituido por cloro en posición
4;
R_{3} y R'_{3} representan
conjuntamente con R_{4} y R'_{4} un radical
-CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por cloro en
el átomo correspondiente a la posición 7 del compuesto de fórmula
I;
R_{4} y R'_{4} representan
conjuntamente con R_{3} y R'_{3} un radical
-CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por cloro en
el átomo correspondiente a la posición 7 del compuesto de fórmula I;
y
- A
- representa un grupo espaciador que tiene la siguiente fórmula:
- \quad
- donde m, n y p representan números enteros que pueden tener los siguientes valores: m = 0, 1; n = 0, 1-10; p = 0, 1; con la condición que m, n y p no tomen el valor de cero al mismo tiempo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos pertenecientes a esta familia,
además de actuar como bloqueantes de la biosíntesis de
fosforilcolina mediante bloqueo selectivo de la enzima colina
quinasa en células tumorales o en células afectadas por infección
parasitaria, se caracterizan por presentar niveles de toxicidad
inferiores a los presentados por compuestos de estructura semejante
conocidos en el estado de la técnica. Esta característica de los
compuestos de la invención queda demostrada en los ejemplos que se
muestran más adelante.
Los compuestos preferidos de la invención se
muestran en la siguiente tabla I:
Finalmente, en una realización preferida de la
invención, la base conjugada de un ácido orgánico o inorgánico
farmacéuticamente apropiado Q representa Br (bromuro) ó F_{6}P
(hexafluorofosfato).
Los compuestos de la invención ejercen un efecto
selectivo sobre rutas de señalización necesarias para la
transformación por determinados oncogenes, que no afectan a las
células normales con la misma intensidad y, por tanto, dejan margen
suficiente a una mayor eficacia en el tratamiento antitumoral.
Por otra parte, los ensayos biológicos
realizados por los autores de la invención permiten extender este
tipo de actividad a la antiviral, antiparasitaria y antifúngica,
debido a que es conocido que algunos parásitos, como Plasmodium
falciparum o Tripanosoma cruzi, algunos virus como
adenovirus, bacterias como Streptococcus pneumoniae y hongos
como Candida albicans, requieren la ruta metabólica de
síntesis de fosfatidilcolina a través de la colina quinasa para
completar sus ciclos infectivos en humanos y animales. En este
sentido, los antecedentes en bibliografía apoyan el papel de la
ChoK en el metabolismo intracelular de determinados nucleósidos en
células Hep-G2 [Martin, L. T.; Faraj, A.; Schinazi,
R. F.; Gosselin, G.; Mathe, C.; Imbach, J.-L.; Sommadossi, J.-P.
Biochemical Pharmacology, 53, 75-87
(1997)], la utilización de la ChoK como marcador enzimático en
enfermedades parasitarias [Wunderlich, F.; Helwig, M.; Schillinger,
G.; Vial, H.; Philippot, J.; Speth, V. Molecular and Biochemical
Parasitology, 23, 103-115 (1987);
Ancelin, M. L.; Vial, H. J. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-
Lipids and Lipid Metabolism, 875, 52-58
(1986)], y la participación de la Chok en la biosíntesis de
importantes fosfolípidos en virus [Balakivera L., Schoen G.,
Thouvenin E., Chroboczek J. J. Virol.
77:4858-4866 (2003)], bacterias [Whiting GC,
Gillespie SH. FEMS Microbiol Lett.138:141-145
(1996)] y hongos [Mago N, Khuller GK. J Med Vet Mycol.
28:355-362 (1990)]); Mago N, Khuller GK. J Med
Vet Mycol. 28:355-362 (1990)]. Todos estos
estudios apoyan que la inhibición de la ChoK podría tener
importantes consecuencias terapéuticas en la curación de las
enfermedades anteriormente referidas.
Consecuentemente, en un segundo objeto, la
invención proporciona el empleo de los compuestos de fórmula I en
medicina. Concretamente, se reivindican los compuestos de fórmula I
para su uso en medicina. En una realización particular, la
invención proporciona los compuestos de fórmula I para el
tratamiento del cáncer, preferentemente del cáncer de mama, pulmón,
colorectal y de páncreas. En otra realización particular, la
invención proporciona los compuestos de fórmula I para el
tratamiento de enfermedades víricas, preferiblemente las producidas
por Adenovirus; así como para el tratamiento antiparasitario,
preferiblemente las producidas por Plasmodium o
Tripanosoma; antibacteriano, preferiblemente producidas por
Streptococus; y antifúngico, preferiblemente las producidas por
Candida.
Por otra parte, se reivindica el empleo de un
compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento. En una
realización particular, el compuesto de fórmula I se emplea en la
elaboración de un medicamento para el cáncer, preferentemente del
cáncer de mama, pulmón, colorectal y de páncreas. En otra
realización particular, el compuesto de fórmula I se emplea en la
elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
víricas, preferiblemente las producidas por Adenovirus; así como en
la elaboración de un medicamento para el tratamiento
antiparasitario, preferiblemente las producidas por
Plasmodium o Tripanosoma; en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades bacterianas,
preferiblemente las producidas por Streptococcus, y en la
elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
fúngicas, preferiblemente las producidas por Candida.
En su tercer objeto, la invención proporciona
formulaciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo
al menos un compuesto de fórmula I. Dichas formulaciones
farmacéuticas pueden contener uno o más excipientes y/o sustancias
transportadoras. Además dichas formulaciones pueden contener
cualquier otro ingrediente activo que inhiba la función de la
enzima colina quinasa.
Los excipientes, sustancias transportadoras y
sustancias auxiliares tienen que ser farmacéuticamente y
farmacológicamente tolerables, de modo que puedan ser combinados
con otros componentes de la formulación o preparación y no ejerzan
efectos adversos en el organismo tratado. Las composiciones
farmacéuticas o formulaciones incluyen aquellas que son adecuadas
para la administración oral o parenteral (incluyendo subcutánea,
intradérmica, intramuscular e intravenosa), aunque la mejor vía de
administración depende del estado del paciente. Las formulaciones
pueden ser en forma de dosis sencillas. Las formulaciones se
preparan de acuerdo con métodos conocidos en el campo de la
farmacología. Las cantidades de sustancias activas para
administrarse pueden variar en función de las particularidades de
la terapia.
La invención también proporciona un método para
la preparación de los compuestos de fórmula I. En función de si el
compuesto de fórmula I presenta grupos aminopiridinio iguales o
diferentes, este objeto de la invención presenta dos realizaciones
diferentes.
a) Procedimiento para la obtención de compuestos
de fórmula I en los que los grupos aminopiridinio son iguales: El
procedimiento comprende hacer reaccionar el derivado heterocíclico
correspondiente de fórmula VII y el derivado dihalogenado AX_{2}
(donde X representa al átomo de halógeno: Cl, Br o I) en cantidades
molares 2:1 en un disolvente orgánico. La reacción tiene lugar
preferentemente en butanona, en tubo cerrado y a una temperatura de
90 a 110ºC.
Finalmente, la invención proporciona en su
último objeto los compuestos de fórmula VII que participan como
compuestos de partida en el método para la preparación de los
compuestos de fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
- R_{1}
- representa un radical seleccionado del grupo formado por H y C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por trifluorometilo, hidroxilo o alcoxilo;
- R_{2}
- representa un radical arilo opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, C_{1-6} alquilo, amino o alcoxilo;
- R_{3}
- representa bien un radical seleccionado del grupo formado por H, halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, amino, alcoxilo y C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por trifluorometilo, hidroxilo, amino o alcoxilo, o bien conjuntamente con R_{4} un radical -CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, C_{1-6}, alquilo, amino o alcoxilo;
- R_{4}
- representa bien un radical seleccionado del grupo formado por H, y C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, amino o alcoxilo, o bien conjuntamente con R_{3} un radical -CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, C_{1-6} alquilo, amino o alcoxilo.
\newpage
Entre los compuestos preferidos de entre los
compuestos de fórmula VII se encuentran los compuestos de fórmula
VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se presentan como
ilustración de la presente invención:
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 5 (código RSM964A):
Dibromuro de
1,1'-(bifenilo-3,3'-diilmetilén)bis[4-(4-cloro-N-metilanilino)quinolinio]
La mezcla de
4-(4-cloro-N-metilanilino)quinolina
(212 mg, 0,78 mmol) y el
3,3'-bis(bromometil)benceno (134 mg,
0,39 mmol) en butanona seca (40 mL) se calentó en tubo cerrado a
100ºC durante 72 h. Tras filtración y lavado profundo con butanona,
EtOAc y Et_{2}O, el compuesto 5 se obtuvo puro como sólido
amarillento (134 mg, 40%); p. f.: 217-218ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta
9,24 (d, J = 7,4, 2H, H-2_{quin}); 8,18
(d, J = 8,9, 2H, H-8_{quin}); 7,84 (s, 2H,
H-2_{Ph}); 7,63 (d, J = 7,5, 2H,
H-5_{quin}); 7,56-7,43 (m, 18H,
H-5,6_{Ph}, H-2,3,5,6_{anil},
H-3,6,7_{quin}); 7,23 (d, J = 7,4, 2H,
H-4_{Ph}); 6,08 (s, 4H,
N^{+}-CH_{2}); 3,74(s, 6H, Me).
^{13}C-RMN (100 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 157,87 (C-4_{quin}); 147,46
(C-2_{quin}); 146,42
(C-1_{anil}); 140,03 (C-1_{Ph});
138,83 (C-8a_{quin}); 135,61
(C-3_{Ph}); 133,50 (C-7_{quin});
131,69 (C-4_{anil}); 130,27
(C-3,5_{anil}); 129,62
(C-5_{Ph}); 127,35 (C-6_{Ph});
127,18 (C-2,6_{anil}); 126,73
(C-6_{quin}); 126,09 (C-4_{Ph});
125,87(C-5_{quin}); 125,67
(C-2_{Ph}); 119,65
(C-4a_{quin}); 119,14
(C-8_{quin}); 107,10
(C-3_{quin}); 57,28 (N^{+}-CH_{2});
44,94 (Me). HRMS (m/z): Calcd. para
C_{46}H_{38}N_{4}Cl_{2}Br_{2} [(M - Br)]^{+} 795,1657.
Encontrado: 795,1656. Análisis para
C_{46}H_{38}N_{4}Cl_{2}Br_{2}\cdot3H_{2}O. Calcd.: C
59,31; H 4,76; N 6,01%. Encontrado: C 59,24; H 4,70; N 5,65%.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 6 (código RSM820C):
Dibromuro de
1,1'-(bifenilo-3,3'-diilmetilén)bis[4-(4-cloro-N-metilanilino)-7-cloroquinolinio]
La mezcla de
7-cloro-4-(4-cloro-N-metilanilino)quinolina
(300 mg, 0,98 mmol) y el
3,3'-bis(bromometil)bifenilo (168 mg,
0,49 mmol) en butanona seca (40 mL) se calentó en tubo cerrado a
100ºC durante 72 h. Tras filtración y lavado profundo con butanona
y CHCl_{3}, el producto sólido se purificó por recristalización de
EtOH o EtOH/MeOH, después de adicionar Et_{2}O hasta turbidez. El
compuesto 6 se obtuvo como sólido amarillento (154 mg, 45%); p. f.:
220-221ºC. ^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 9,19 (d, J = 7,5, 2H,
H-2_{quin}); 8,29 (d, J = 1,7, 2H,
H-8_{quin}); 7,85 (s, 2H,
H-2_{Ph}); 7,64 (d, J = 7,2, 2H,
H-5_{quin}); 7,57-7,45 (m, 16H,
H-5,6_{Ph}, H-2,3,5,6_{anil},
H-3,6_{quin}); 7,25 (d, J = 7,7, 2H,
H-4_{Ph}) ; 6,08 (s, 4H,
N^{+}-CH_{2}); 3,73 (s, 6H, Me).
^{13}C-RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 157,68 (C-4_{quin}); 148,01
(C-2_{quin}); 146,14
(C-1_{anil}); 140,14 (C-1_{Ph});
139,85 (C-8a_{quin}); 138,48
(C-7_{quin}); 135,51 (C-3_{Ph});
132,11 (C-4_{anil}); 130,50
(C-3,5_{anil}); 129,80
(C-5_{Ph}); 129,45 (C-6_{Ph});
127,32 (C-2,6_{anil}); 126,89
(C-6_{quin}); 126,12 (C-4_{Ph});
125,91 (C-5_{quin}); 125,82
(C-2_{Ph}); 118,48 (C-8_{quin});
118,35 (C-4a_{quin}); 107,38
(C-3_{quin}); 57,14 (N^{+}-CH_{2});
45,18 (Me). HRMS (m/z): Calcd. para
C_{46}H_{36}N_{4}Cl_{4}Br_{2} [(M - HBr - Br)]^{+}
783,1616. Encontrado: 783,1616. Análisis para
C_{46}H_{36}N_{4}Cl_{4}Br_{2}\cdot1,5H_{2}O. Calcd.:
C 56,76; H 4,04; N 5,76%. Encontrado: C 56.72; H 4,18; N 5,71%.
\newpage
Compuesto 7 (código RSM932A):
Dibromuro de
1,1'-(bifenilo-4,4'-diilmetilén)bis[4-(4-cloro-N-metilanilino)quinolinio]
La mezcla de
4-(4-cloro-N-metilanilino)quinolina
(240 mg, 0,89 mmol) y el
4,4'-bis(bromometil)bifenilo (152 mg,
0,44 mmol) en butanona seca (40 mL) se calentó en tubo cerrado a
100ºC durante 72 h. Tras filtración y lavado profundo con butanona,
el compuesto 7 se obtuvo puro como sólido amarillento (121 mg, 30%);
p. f.: 255-257ºC. ^{1}H-RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,19 (d, J = 7,4, 2H,
H-2_{quin}); 8,12 (d, J = 8,9, 2H,
H-8_{quin}); 7.83 (pst, J = 7,5, 2H,
H-7_{quin}); 7,66 (d, J = 8,2, 2H,
H-5_{quin}); 7,55 (d, J = 8,8, 4H,
H-3,5_{anil}); 7,44 (d, J = 8,9, 4H,
H-2,6_{anil}); 7,56-7,39 (m, 12H,
H-2,3,5,6_{Ph}, H-3_{quin},
H-6_{quin}); 6,05 (s, 4H,
N^{+}-CH_{2}); 3,73 (s, 6H, Me).
^{13}C-RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}): \delta
157,86 (C-4_{quin}); 147,41
(C-2_{quin}); 146,40
(C-1_{anil}); 139,11 (C-1_{Ph});
138,78 (C-8a_{quin}); 134,30
(C-4_{Ph}); 133,47 (C-7_{quin});
131,69 (C-4_{anil}); 130,26
(C-3,5_{anil}); 127,34
(C-3,5_{Ph}); 127,18
(C-2,6_{anil}), (C-2,6_{Ph});
127,08 (C-6_{quin}); 126,08
(C-5_{quin}); 119,65
(C-4a_{quin}); 119,12
(C-8_{quin}); 107,06
(C-3_{quin}); 56,94 (N^{+}- CH_{2});
44,94 (Me). HRMS (m/z): Calcd. para
C_{46}H_{38}N_{4}Cl_{2}Br_{2}
[(M-Br)]^{+} 795,1657. Encontrado: 795,1658.
Análisis para
C_{46}H_{38}N_{4}Cl_{2}Br_{2}\cdot2H_{2}O. Calcd.: C
60,48; H 4,63; N 6,13%. Encontrado: C 60,06; H 4,48; N 5,87%.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 8 (código RSM824B):
Dibromuro de
1,1'-(bifenilo-4,4'-diilmetilén)bis[4-(4-cloro-N-metilanilino)-7-cloroquinolinio]
La mezcla de
7-cloro-4-(4-cloro-N-metilanilino)quinolina
(300 mg, 0,98 mmol) y el
4,4'-bis(bromometil)bifenilo (168 mg,
0,49 mmol) en butanona seca (100 mL) se calentó en tubo cerrado a
100ºC durante 72 h. Tras filtración y lavado profundo con butanona,
el compuesto 8 se obtuvo puro como sólido amarillento (195 mg, 48%);
p. f.: 276-277ºC. ^{1}H-RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,14 (d, J = 7,4, 2H,
H-2_{quin}); 8,23 (d, J = 1,6, 2H,
H-8_{quin}); 7,73 (d, J = 8,3, 2H,
H-5_{quin}); 7,69 (d, J = 8,4, 4H,
H-2,6_{Ph}); 7,56 (d, J = 8,8, 4H,
H-3,5_{anil}); 7,46 (d, J = 8,9, 4H,
H-2,6_{anil}); 7,50-7,46 (m, 6H,
H-6_{quin}, H-3_{quin}); 7,41
(d, J = 8,4, 4H, H-3,5_{Ph}); 6,04 (s, 4H,
N^{+}-CH_{2}); 3,73(s, 6H, Me).
^{13}C-RMN (100 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 157,69 (C-4_{quin}); 147,98
(C-2_{quin}); 146,13
(C-1_{anil}); 139,82
(C-8a_{quin}); 139,21
(C-1_{Ph}); 138,51 (C-7_{quin});
134,22 (C-4_{Ph}); 132,14
(C-4_{anil}); 130,50
(C-3,5_{anil}); 129,45
(C-2,6_{anil}); 127,54
(C-3,5_{Ph}); 127,33
(C-6_{quin}); 127,23
(C-2,6_{Ph}); 126,52
(C-5_{quin}); 118,47
(C-8_{quin}); 118,35
(C-4a_{quin}); 107,33
(C-3_{quin}); 56,83 (N^{+}-CH_{2});
45,19 (Me). HRMS (m/e): Calcd. para
C_{46}H_{36}N_{4}Cl_{4}Br_{2}
[(M-HBr-Br)]^{+} 783,1616.
Encontrado: 783,1614. Análisis para
C_{46}H_{36}N_{4}Cl_{4}Br_{2}. Calcd.: C 58,38; H 3,83; N
5,92%. Encontrado: C 58,73; H 3,96; N 5,74%.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 9 (código RSM936A):
Dibromuro de
1,1'-[etilénbis(benceno-1,4-diilmetilén)]bis[4-(4-cloro-N-meti-
lanilino)quinolinio]
La mezcla de
4-(4-cloro-N-metilanilino)quinolina
(204 mg, 0,76 mmol) y el
4,4'-bis(bromometil)bibencilo (140
mg, 0,37 mmol) en butanona seca (40 mL) se calentó en tubo cerrado a
100ºC durante 72 h. Tras filtración y lavado profundo con butanona
y CHCl_{3}, el compuesto 9 se obtuvo puro como sólido amarillento
(70 mg, 20%); p. f.: 212-214ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta
9,19 (d, J = 7,4, 2H, H-2_{quin}); 8,10
(d, J = 8,9, 2H, H-8_{quin}); 7,82 (pst,
J = 7,5, 2H, H-7_{quin}); 7,54 (d, J
= 8,8, 4H, H-3,5_{anil}); 7,44 (d, J =
8,9, 4H, H-2,6_{anil}); 7,52-7,39
(m, 6H,H-3_{quin}, H-5_{quin},
H-6_{quin}); 7,24 (s, 8H,
H-2,3,5,6_{Ph}); 5,98 (s, 4H,
N^{+}-CH_{2}); 3,73 (s, 6H, Me); 2,80
(s, 4H, CH_{2}-Ph).
^{13}C-RMN (100 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 157,80 (C-4_{quin}); 147,34
(C-2_{quin}); 146,44
(C-1_{anil}); 141,55 (C-1_{Ph});
138,74 (C-8a_{quin}); 133,36
(C-7_{quin}); 132,32
(C-4_{Ph}); 131,63 (C-4_{anil});
130,25 (C-3,5_{anil}); 128,79
(C-3,5_{Ph}); 127,26
(C-6_{quin}); 127,17
(C-2,6_{anil}); 126,74
(C-2,6_{Ph}); 126,04
(C-5_{quin}); 119,66
(C-4a_{quin}); 119,19
(C-8_{quin}); 107,06
(C-3_{quin}); 57,10 (N^{+}- CH_{2});
44,93 (Me); 36,22 (CH_{2}-Ph). HRMS (m/z):
Calcd. para C_{48}H_{42}N_{4}Cl_{2}Br_{2} [(M -
Br)]^{+} 823,1970. Encontrado: 823,1970. Análisis para
C_{48}H_{42}N_{4}Cl_{2}Br_{2}\cdot1H_{2}O. Calcd.: C
62,42; H 4,80; N 6,07%. Encontrado: C 62,29; H 4,59; N 6,09%.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 10 (código RSM828B):
Dibromuro de
1,1'-[etilénbis(benceno-1,4-diilmetilén)]bis[4-(4-cloro-N-meti-
lanilino)-7-cloroquinolinio]
La mezcla de
7-cloro-4-(4-cloro-N-metilanilino)quinolina
(300 mg, 0,98 mmol) y el
4,4'-bis(bromometil)bibencilo (182
mg, 0,49 mmol) en butanona seca (40 mL) se calentó en tubo cerrado a
100ºC durante 72 h. Tras filtración y lavado profundo con butanona,
el compuesto 10 se obtuvo puro como sólido amarillento (229 mg,
48%); p. f.: 256-257ºC. ^{1}H-RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,11 (d, J = 7,4,
2H, H-2_{quin}); 8,18 (d, J = 1,5, 2H,
H-8_{quin}); 7,55 (d, J = 8,8, 4H,
H-3,5_{anil}); 7,46 (d, J = 8,8, 4H,
H-2,6_{anil}); 7,56-7,44 (m, 6H,
H-3_{quin}, H-5_{quin},
H-6_{quin}); 7,24 (s, 8H,
H-2,3,5,6_{Ph}); 5,97 (s, 4H,
N^{+}-CH_{2}); 3,72 (s, 6H, Me); 2,82
(s, 4H, CH_{2}-Ph).
^{13}C-RMN (100 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 157,63 (C-4_{quin}); 147,91
(C-2_{quin}); 146,16
(C-1_{anil}); 141,74, 139,75 y 138,88
(C-7_{quin}, C-8a_{quin} y
C-4_{ph}); 132,20 (C-4_{anil});
132,08 (C-1_{Ph}); 130,50
(C-3,5_{anil}); 129,39
(C-6_{quin}); 128,99
(C-3,5_{Ph}); 127,32
(C-2,6_{anil}); 126,90
(C-2,6_{Ph}); 126,48
(C-5_{quin}); 118,55
(C-8_{quin}); 118,35
(C-4a_{quin}); 107,32
(C-3_{quin}); 57,02 (N^{+}-CH_{2});
45,17 (Me); 36,33 (CH_{2}-Ph). HRMS (m/z):
Calcd. para C_{48}H_{40}N_{4}Cl_{4}Br_{2}
[(M-HBr-Br)]^{+} 811,1927.
Encontrado: 811,1926. Análisis para
C_{48}H_{40}N_{4}Cl_{4}Br_{2}\cdot2H_{2}O. Calcd.: C
57,05; H 4,39; N 5,54%. Encontrado: C 57,14; H 4,07; N 5,46%.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto
\alpha,\alpha'-dibromo-m-xileno es
comercial y suministrado por Sigma-Aldrich Química
S. A. con domicilio en Avenida Valdelaparra No.
51-53, 28100 Alcobendas (Madrid).
\alpha,\alpha'-Dibromo-m-xileno
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes sustancias de partida se
prepararon por medio de los métodos descritos en las respectivas
referencias
Werner, W. J. Org. Chem. 17,
523-528 (1952)
\vskip1.000000\baselineskip
Szendey, G. L., Munnes, S. Chem. Ber.
94, 38-42 (1961); Staab, H. A., Haenel, M.
Chem. Ber. 106, 2190-2202 (1973)
\vskip1.000000\baselineskip
Cram, D. J., Steinberg, J. J. Am. Chem.
Soc. 73, 5691-5704 (1951)
\vskip1.000000\baselineskip
Campos, J., Núñez, M. C., Sánchez, R.,
Gómez-Vidal, J. A.,
Rodríguez-González, A., Báñez, M., Gallo, M. Á.,
Lacal, J. C., Espinosa, A. Bioorg. & Med. Chem.
10, 2215-2231 (2002)
\vskip1.000000\baselineskip
Conejo-García, A., Campos, J.,
Sánchez, R., Rodríguez-González, A., Lacal, J. C.,
Gallo, M. Á., Espinosa, A. Eur. J. Med. Chem. 38,
109-116 (2003).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir del
hidrocloruro de 4-cloropiridina y la
4-(3,5-dicloro-N-metilanilino)piridina
de acuerdo con el procedimiento descrito previamente en:
Conejo-García, A., Campos, J., Sánchez, R.,
Rodríguez-González, A., Lacal, J. C., Gallo, M. Á.,
Espinosa, A. Eur. J. Med. Chem. 38,
109-116 (2003). Por otra parte, la
3,5-dicloro-N-metilanilina se obtuvo
siguiendo el procedimiento descrito en el siguiente trabajo: Leeson,
P. D., Baker, R., Carling, R. W., Curtis, N. R., Moore, K. W.,
Williams, B. J., Foster, A. C., Donald, A. E., Kemp, J. A.,
Marshall, G. R. J. Med.Chem. 34,
1243-1252 (1991).
\vskip1.000000\baselineskip
Ref.: Chi, Y. F.; Chu, T. I. Record
(Peking), 1, 45 (1957); Chem. Abstract, 52,
6321 a,b (1957).
\vskip1.000000\baselineskip
Ref.: Lehn, J.-M.; Regnouf de Vains, J.-B.
Tetrahedron Lett., 30, 2209-2212
(1989).
\vskip1.000000\baselineskip
Ref.: Rodríguez-Ubis, J.-C.;
Alpha, B.; Plancherel, D.; Lehn, J.-M. Helv. Chim. Acta,
67, 2264 (1984).
\vskip1.000000\baselineskip
Ref.: Lehn, J.-M.; Regnouf de Vains, J.-B.
Tetrahedron Lett., 30, 2209-2212
(1989).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula VII:
se pueden preparar por reacción del
derivado 4-anilina o quinolina con la
correspondiente 4-cloro-anilina en
ácido acético glacial a reflujo. Tras enfriamiento, la solución se
basifica con solución de hidroxido sódico y la suspensión
resultante se concentra y purifica posteriormente por cromatografía
flash.
La obtención de los compuestos de fórmula
VIII
\vskip1.000000\baselineskip
se ejemplifica a
continuación:
Compuesto VIII
A
Una solución de la
4-cloroquinolina (5 mmol) y de la
4-cloro-N-metilanilina (10 mmol) en ácido
acético glacial (15 mL) se calentó a reflujo durante 3 h bajo una
corriente de árgon. Tras enfriamiento, la solución se basificó con
una solución de NaOH al 10% hasta pH = 10 y la suspensión resultante
se concentró al rotavapor y se purificó por medio de la
cromatografía flash (9:1, CH_{2}Cl_{2}:MeOH) para dar la
molécula objetivo como un sirupo amarillento (97%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,10
(d, J = 8,5, 1H, H-2_{quin}); 7,70 (d,
J = 8,5, 1H, H-5_{quin}); 7,65 (t, J
= 7,9, 1H, H-7_{quin}); 7,38 (t, J = 8,5,
1H, H-6_{quin}); 7,35 (d, J = 7,9, 1H,
H-8_{quin}); 7,17 (d, J = 8,9, 2H,
H-3,5_{anil}); 7,14 (d, J = 8,5, 1H,
H-3_{quin}); 6,76 (d, J = 8,9, 2H,
H-2,6_{anil}); 3,45 (s, 6H, Me).
^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta 153,37
(C-4_{quin}); 151.16
(C-2_{quin}); 150,01
(C-1_{anil}); 148,17
(C-8a_{quin}); 135,02
(C-4_{anil}); 130,07
(C-7_{quin}); 129,52
(C-6_{quin}); 129,29
(C-3,5_{anil});
126,26(C-4a_{quin}); 126,07
(C-5_{quin}); 124,40
(C-8_{quin}); 119,79
(C-2,6_{anil}); 115,08
(C-3_{quin}); 41,75 (Me). HRMS (m/z): Calcd. para
C_{16}H_{13}N_{2}Cl [(M + H)]^{+} 269,0845. Encontrado:
269,0845. Análisis para C_{16}H_{13}N_{2}Cl. Calcd.: C 71,51;
H 4,88; N 10,42%. Encontrado: C 71,60; H 4,71; N 10,33%.
\newpage
Compuesto VIII
B
Una solución de la
4,7-dicloroquinolina (5 mmol) y de la
4-cloro-N-metilanilina (10 mmol) en ácido
acético glacial (15 mL) se calentó a reflujo durante 3 h bajo una
corriente de árgon. Tras enfriamiento, la solución se basificó con
una solución de NaOH al 10% hasta pH = 10 y la suspensión resultante
se concentró al rotavapor y se purificó por medio de cromatografía
flash (9:1, CH_{2}Cl_{2}:MeOH) para dar el intermedio II como
un sirupo amarillento (59%). ^{1}H-RMN (300 MHz,
CH_{3}OD): \delta 8,66 (d, J = 7,1, 1H,
H-2_{quin}); 7,94 (d, J = 2,0, 1H,
H-8_{quin}); 7,53 (d, J = 8,8, 2H,
H-3,5_{anil}); 7,41-7,37 (m, 2H,
H-5,6_{quin}); 7,47 (d, J = 8,8, 2H,
H-2,6_{anil}); 7,32 (d, J = 7,1, 2H,
H-3_{quin}); 3,76 (s, 3H, Me).
^{13}C-RMN (75 MHz, CH_{3}OD): \delta 159,86
(C-4_{quin}); 147,63
(C-7_{quin}); 143,86
(C-2_{quin}); 141,46
(C-1_{anil}); 140,56
(C-8a_{quin}); 135,02
(C-4_{anil}); 132,01
(C-3,5_{anil}); 129,92
(C-6_{quin}); 128,58
(C-2,6_{anil}); 127,98
(C-5_{quin}); 120,56
(C-8_{quin}); 118,71
(C-4a_{quin}); 107,38
(C-3_{quin}); 45,74 (Me). HRMS (m/z): Calcd. para
C_{16}H_{12}N_{2}Cl_{2} [(M + H)]^{+} 303,0456.
Encontrado: 303,0456. Análisis para
C_{16}H_{12}N_{2}Cl_{2}. Calcd.: C 63,38; H 3,99; N 9,24%.
Encontrado: C 63,46; H 3,71; N 9,17%.
Para los ensayos ex vivo se utilizó
colina quinasa recombinante expresada en E. coli en el ensayo
del tampón (100 mM Tris-HCl pH 8.0, 100 mM
MgCl_{2}, 10 mM ATP y 200 \muM de colina en presencia de cloruro
de metil[^{14}C]-colina
(50-60 \muCi/mmol). Las reacciones se llevaron a
cabo a 37ºC durante 30 min y se detuvieron con ácido
tricloroacético enfriado al hielo a una concentración final del 16%.
Las muestras se lavaron con éter dietílico saturado con agua y se
liofilizaron. Los derivados hidrofílicos de la colina se
resolvieron en placas de cromatografía de capa fina según un
procedimiento descrito [Ramírez, A., Penalva, V., Lucas, L., Lacal,
J.C. Oncogene 21, 937-946 (2002)].
Estos ensayos se realizaron con los compuestos
1-10 de la invención así como con los compuestos
EC1-EC6, compuestos conocidos del estado de la
técnica, concretamente de la patente ES 2 117 950. Los resultados se
resumen en la tabla II.
Las células HT-29 se sembraron
en placas de 24 pocillos (35 x 10^{3} células/pocillo) y se
incubaron durante 24 h. A continuación, las células se trataron con
diferentes concentraciones de los inhibidores de ChoK en el medio
de cultivo habitual. Tres días más tarde, los pocillos se aspiraron
y se adicionaron tanto medio fresco como más cantidad de fármaco, y
las células se mantuvieron durante 3 días más. La cuantificación de
las células que quedan en cada pocillo se llevó a cabo mediante el
método de Cristal Violeta [Gillies, R. J., Didier, N., Denton, M.
Anal. Biochem. 159, 109-113 (1986)],
con algunas modificaciones [Hernández-Alcoceba, R.,
Saniger, L., Campos, J., Núñez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. Á.,
Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15,
2289-2301 (1997)]. Brevemente, las células se
lavaron con el tampón TD y se fijaron con glutaraldehido al 1%
durante 15 min. Tras lavado de nuevo con TD, los núcleos celulares
se colorearon con Cristal Violeta al 0.1% durante al menos 30 min y
se lavaron 3 veces con agua destilada. El colorante adsorbido se
resuspendió en ácido acético al 10%, y se determinó la absorbancia
a 595 nm en un espectrómetro. Los resultados obtenidos se resumen
en forma de un valor de CI_{50}, es decir, la concentración del
compuesto que se requiere para producir una inhibición del 50%;
Este valor se determina mediante ajuste iterativo de la curva. Se
determinaron dos valores para cada punto de la curva, el
experimento se repitió dos o tres veces y se estimaron los valores
medios. En los pocos casos en los que los dos valores diferían más
del 50%, se llevó a cabo una tercera experiencia para determinar el
valor real. El valor de CI_{50} como medida de la potencia se
utiliza para relacionar la actividad biológica de los compuestos
con su estructura química.
Estos ensayos se realizaron con los compuestos
1-10 de la invención así como con los compuestos
EC1-EC6, compuestos conocidos del estado de la
técnica, concretamente de la patente ES 2 117 950. Los resultados se
resumen en la tabla II.
Los ensayos de toxicidad se llevaron a cabo en
ratones Balb C de un mes de edad y aproximádamente
25-30 gramos de peso al inicio del experimento. Los
ratones fueron inoculados con diferentes cantidades de cada
compuesto en un rango de 0,1 mg/kg hasta 25 mg/kg, en dosis diarias
durante cinco días consecutivos. Tras las cinco dosis, los ratones
de dejaron descansar durante nueve días y tanto la supervivencia
como el estado general se analizaron, poniendo especial atención en
los efectos sobre pelaje, comportamiento, hábitos alimentarios y
peso. Las dosis que supusieron un 50% de mortalidad se registraron
como las correspondientes CI_{50} de toxicidad. Los resultados
obtenidos con los nuevos compuestos, demuestran una clara mejora de
la actividad al reducirse su toxicidad, medida por sus
correspondientes CI_{50}.
Estos ensayos se realizaron con los compuestos
1-10 de la invención así como con los compuestos
EC1-EC6, compuestos conocidos del estado de la
técnica, concretamente de la patente ES 2 117 950. Los resultados se
resumen en la tabla II.
La siguiente tabla II resume los resultados
obtenidos en los ensayos realizados.
Claims (11)
1. Un compuesto que presenta la fórmula general
I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
- Q^{-}
- representa la base conjugada de un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente apropiado;
R_{1} y R'_{1} representan un
radical
metilo;
R_{2} y R'_{2} representan un
radical fenilo sustituido por cloro en posición
4;
R_{3} y R'_{3} representan
conjuntamente con R_{4} y R'_{4} un radical
-CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por cloro en
el átomo correspondiente a la posición 7 del compuesto de fórmula
I;
R_{4} y R'_{4} representan
conjuntamente con R_{3} y R'_{3} un radical
-CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por cloro en
el átomo correspondiente a la posición 7 del compuesto de fórmula I;
y
- A
- representa un grupo espaciador que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde m, n y p representan números enteros que pueden tener los siguientes valores: m = 0, 1; n = 0, 1-10; p = 0, 1; con la condición que m, n y p no tomen el valor de cero al mismo tiempo.
\newpage
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque presenta los siguientes
substituyentes:
3. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicho
compuesto es
1,1'-(bifenil-4,4'-diilmetilen)bis[4-(4-cloro-N-metilanilino)quinolinio]
(compuesto Nº 7).
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores caracterizado porque Q representa
Br (bromuro) ó F_{6}P (hexafluorofosfato).
5. Una formulación farmacéutica que comprende
como ingrediente activo al menos un compuesto definido en las
reivindicaciones 1 a 3.
6. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a
4 para su uso en medicina, en particular para su uso en el
tratamiento del cáncer, para el tratamiento antiviral,
antiparasitario y antifúngico.
7. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4
para el tratamiento del cáncer de mama, pulmón, colorrectal y de
páncreas.
8. El uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 4 en la elaboración de un medicamento, en
particular para el tratamiento del cáncer, para el tratamiento
antiviral, antiparasitario y antifúngico.
9. El uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 4 en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento del cáncer de mama, pulmón, colorrectal y de
páncreas.
10. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1 que comprende hacer reaccionar
el correspondiente derivado heterocíclico de fórmula VII
y el derivado dihalogenado AX_{2}
(donde X representa el átomo de halógeno: Cl, Br o I) en cantidades
molares 2:1 en un disolvente
orgánico.
11. Compuestos que presentan las fórmulas:
4-(4-Cloro-N-metilanilino)quinolina
y
7-Cloro-4-(4-cloro-N-metilanilino)quinolina
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