KR20060110364A - 피리딘 및 퀴놀린 유도체 - Google Patents

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Abstract

피리디늄 및 퀴놀리늄 유도체들
본 발명은 종양 세포들 또는 기생충 감염에 의해 영향받은 세포들에서 콜린 키나제 효소의 선택적인 차단에 의해 포스포릴콜린 생합성을 차단하여, 따라서 인간을 포함한 동물들에서 종양들 및 기생충성 질병 또는 바이러스 및 진균에 의해 발생된 질병들의 치료에 적용가능한 화학식 I의 화합물들; 및 본 발명의 화합물들의 제조방법 및 상기 방법의 특정 중간체들을 제공한다.

Description

피리딘 및 퀴놀긴 유도체{DERIVATIVES OF PYRIDINE AND QUINOLINE}
본 발명은 일반적으로, 종양 세포들 또는 기생충 감염에 의해 영향받은 세포들에서 콜린 키나제(choline kinase) 효소의 선택적 차단(blocking)에 의한, 포스포릴콜린 생합성 차단 화합물들에 관한 것으로, 따라서 인간을 포함한 동물들에서 종양 및 기생충 질병 또는 바이러스, 박테리아 및 진균류에 의해 발생된 질병들의 치료에 적합한 것이며, 또한 본 발명의 화합물들의 제조방법 및 상기 방법 중의 특정 중간체들에 관한 것이다.
콜린 키나제는 케네디 또는 포스파티딜콜린(PC) 합성경로에 있어서 첫 번째 효소이며, 포스페이트기 공여체로서 아데노신 5'-트리포스페이트(ATP)를 사용하여 콜린을 포스포릴콜린(PCho)으로 포스포릴화 한다 [Kent, C. Prog . Lipid Res ., 29, 87-105 (1990); Kennedy, E. P. Fed . Proc ., 20, 934-940 (1961)]. Ras 유전자들은 종양유전자들이라 불리는 군을 형성하며, 이들은 모든 인간 종양들 중 25-30%에서 활성화되고, 이들 중 일부는 90%에서 활성화되기 때문에 널리 연구되어 왔다 [Bos, JL. Cancer Res 49, 4682-4689 (1989); Kiaris, H., Spandidos, D. A. Int . J. Oncol ., 413-421 (1995)]. Ras 단백질은, 이들의 세포 증식, 최종 분화 및 노쇠 조절에서의 관여로 인해, 세포내 신호 전달에서 중요한 역할을 한다 [Abdellatif, M., MacLellan, W. R.; Schneider, M. D. J. Biol . Chem ., 269, 15423-15426 (1994); Wiesmueller, L., Wittinghofer, F. Cell Signal ., 6, 247-267 (1994); Barbacid, M. Eur . J. Clin . Invest ., 20, 225-235 (1990); Hahn & Weinberg Nat. Rev . Cancer, 2: 331 (2002); Wright & Shay Nat . Biotech , 20: 682 (2002); Drayton & Peters Curr. Op. Gen. Dev, 12:98 (2002)]. ras 종양유전자가 나타내는 것들 중, 각종 종양유전자들에 의해 매개되는 변형은 높은 수준의 콜린 키나제 활성을 유도하여, 그 생성물인 PCho 의 세포내 수준에서의 비정상적인 증가를 초래한다 [Lacal 등, Nature 330, 269-272 (1987); Lacal J.C. Mol . Cell . Biol . 10, 333-340 (1990); Teegarden, D., Taparowsky, E. J., Kent, C. J. Biol . Chem. 265, 6042-6047 (1990); Ratnam, S.; Kent, C. Arch . Biochem . Biophys. 323, 313-322 (1995); Ramirez de Molina, A., Rodriguez-Gonzalez, A., Penalva, V., Lucas, L., Lacal, J. C. Biochem . Biophys . Res . Commun . 285, 873-879 (2001); Ramirez de Molina, A., Penalva, V.; Lucas, L., Lacal, J. C. Oncogene 21, 937-946 (2002)]. 보충적인 사실들이 인간 종양의 생성에서의 ChoK 의 역할을 뒷받침하며, 이는 핵자기 공명(NMR) 기술을 이용한 연구들이, 정상 조직들에 비해 인간 종양 조직들, 그 중에서도 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양들을 포함한 종양 조직들에서 높은 수준의 PCho를 보여주었기 때문이다 [Ruiz-Cabello, J., Cohen, J. S. NMR Biomed . 5, 226-233 (1992); de Certaines, J. D., Larsen, V. A., Podo, F., Carpinelli, G., Briot, O., Henriksen, O. NMR Biomed . 6, 345-365 (1993); Smith, T. A. D., Bush, C., Jameson, C., Titley, J. C., Leach, M. O., Wilman, D. E. V., McCready, V. R. NMR Biomed . 6, 318-323 (1993)]. ras 가 인간 발암현상에서 가장 깊이 연구된 종양유전자들 중 하나이고, ChoK 저해가 종양유전자에 의해 변형된 세포들에서 새롭고 효과적인 항종양 전략인 것으로 밝혀진 것은 공지이다 [Cuadrado, A., Carnero, A., Dolfi, F., Jimenez, B., Lacal, J. C. Oncogene, 8, 2959-2968 (1993); Jimenez, B., del Peso, L., Montaner, S., Esteve, P. Lacal, J. C. J. Cell Biochem ., 57, 141-149 (1995); Hernandez-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J., Nunez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. A, Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)]. 이들 첫 번째 관찰들은 이후 누드 마우스들에서 생체 내 실험으로 추정되어졌다 [Hernandez-Alcoceba, R., Fernandez, F., Lacal, J. C. Cancer Res. 59, 3112-3118 (1999)]. ChoK 저해제들에 대한 조사는 헤미콜리늄-3 (HC-3)을 상대적으로 강하고 선택적인 차단제로서 확인하였다 [Cuadrado A., Carnero A., Dolfi F., Jimenez B. 및 Lacal J.C. Oncogene 8, 2959-2968 (1993); Jimenez B., del Peso L., Montaner S., Esteve P. 및 Lacal J.C. J. Cell Biochem. 57, 141-149 (1995); Hernandez-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J., Nunez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. A., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)]. 비페닐 구조를 가진 이 콜린 동족체는 새로운 항종양 약의 설계에 사용되어 왔다. HC-3은 강한 호흡기 마비제이기 때문에, 이는 임상 용도로는 좋은 후보가 되지 못한다. 몇몇 유도체들의 합성은 ChoK 저해 활성을 개선하고 그의 독성 효과를 억제하는, HC-3의 구조적 변형에 근거하여 왔다. 비스사차화된(bisquaternized) 대칭형 화합물들에 의해 생성된, 증식에 대한 저해 효과는 전체 세포들에서 PCho 생산을 유도하는 능력과 상관되었다 [Hernandez-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J., Nunez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. A., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997) 및 ES 2 117 950]. 1,2-에틸렌-p-(비벤질디메틸-디일) 잔기는 4 번 위치에서 치환된 두 개의 양이온성 피리디늄 선단(heads) 사이에서 스페이서(spacer)로서 사용되었으며 [Campos, J., Nunez, M. C., Rodriguez, V., Gallo, M. A., Espinosa, A. Bioorg . & Med . Chem . Lett . 10, 767-770 (2000)], 상기 구조들은 단리된 ChoK를 저해하는 그들의 능력에 의해 평가되었다 (생체외 실험 조건에서) [Lacal J.C. IDrugs 4: 419-426 (2001)]. 4-NR2 기는 현저한 기여를 제공하였으며, 이 기의 역할이 양전하의 편재화에 의해 전자적이라는 것이 제안되었다 [Campos, J., Nunez, M. C., Rodriguez, V., Gallo, M. A., Espinosa, A. Bioorg. & Med . Chem . Lett . 10, 767-770 (2000)]. 각종 인간 유방 암종에서의 ChoK 활성에서의 증가가 발표되었다 [Ramirez de Molina, A., Gutierrez, R., Ramos, M. A., Silva, J. M., Silva, J., Sanchez, J. J., Bonilla, F., Lacal, J. C. Oncogene 21, 4317-4322 (2002)]. ChoK 변경이 폐, 직장결장 및 전립선 종양들과 같은 일부 인간 종양들에서 종종 일어나는 것이 최근 보고되었다 [Ramirez de Molina, A., Rodriguez-Gonzalez, A., Gutierrez, R., Martinez-Pinero, L., Sanchez, J. J., Bonilla, F., Rosell, R., Lacal, J. C. Biochem . Biophys . Res . Commun. 296, 580-583 (2002)].
현 기술 수준에서, 특히 특허 ES 2 117 950에 기재된 비스사차화된 피리디늄 유도체들은 그러나 그들의 확장된 치료 적용을 제한하는, 높은 수준의 독성을 보여준다.
따라서, 현 기술 수준에서, 종양 세포들에서 또는 기생충, 바이러스성, 세균성 또는 진균성 감염에 의해 생성된 프로세스들에서 포스포릴콜린 생합성을 차단하는 활성을 갖는 동시에 낮은 수준의 독성을 갖는 화합물들을 개발하는 것이 요구된다.
본 발명의 저자들은, 애써 연구한 결과, 현 기술 수준에서, 그리고 특히 특허 ES 2 117 950에 기재된 화합물들의 구조에서의 특정 변경들이, 예측하지 못한, 따라서 놀랍게도 현 기술 수준의 상기 화합물들의 독성 수준에서의 현저한 저하를 갖는다는 것을 발견하였다.
발명의 간단한 설명
따라서, 본 발명은 화학식 I 을 갖는 화합물들의 군을 첫 번째 목적으로서 제공한다,
[화학식 I]
이의 구조는 스페이서에 의해 연결된 두 개의 N-아릴-아미노피리디늄 기를 갖는 것에 의해 특징된다. 종양 세포들에서 또는 잠재적으로 기생충, 바이러스성, 세균성 또는 진균성 감염에 의해 생성된 프로세스들에서 콜린 키나제 효소를 선택적으로 차단함에 의한, 포스포릴콜린 생합성의 차단제로서의 역할에 추가하여, 이 군의 화합물들은 낮은 수준의 독성을 갖는다.
제 2 의 목적에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들의 의약에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가적인 목적은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 제형을 제공하는 것으로 구성된다.
본 발명은, 또다른 목적에서, 화학식 I의 화합물들의 제조방법을 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 있어서 출발물질로서 참여하는 화학식 VII의 화합물을 제공한다
[화학식 VII]
제 1 의 목적에서, 본 발명은 일반식 I에 대응하는 화합물들의 군을 제공한다:
[화학식 I]
식 중,
Q- 는 약학적으로 적합한 유기 또는 무기산의 짝(conjugate) 염기를 나타내며;
R1 및 R'1 은, 서로 독립적으로, H 및 트리플루오로메틸, 히드록실 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내며;
R2 및 R'2 는, 서로 독립적으로, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1 -6 알킬, 아미노 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 아릴 라디칼을 나타내고;
R3 및 R'3 은, 서로 독립적으로, H, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노, 알콕실 및 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택된 라디칼, 또는 R4 및 R'4 각각과 함께, 서로 독립적으로, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1 -6 알킬, 아미노 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 -CH=CH-CH=CH- 라디칼을 나타내며;
R4 및 R'4 는, 서로 독립적으로, H 및 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택된 라디칼, 또는 R3 및 R'3 각각과 함께, 서로 독립적으로, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1 -6 알킬, 아미노 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 -CH=CH-CH=CH- 라디칼을 나타내며; 그리고
A는 스페이서 기를 나타낸다.
종양 세포들 또는 기생충 감염에 의해 영향받은 세포들에서 콜린 키나제 효소를 선택적으로 차단시킴으로써, 포스포릴콜린 생합성의 차단제로서의 작용에 부가적으로, 이 군에 속하는 화합물들은 현 기술 수준에서 알려진 유사한 구조의 화합물들에 비해 더 낮은 독성 수준을 갖는 것에 의해 특징된다. 본 발명의 화합물들의 이러한 특성은 하기 실시예들에 나타나 있다.
본 발명의 관점에서, 스페이서 기 "A"는, 화학식 I에 의해 정의된 구조에서 존재하는 두 개의 피리디늄기들 사이에서 연결 링크로서 작용하는 임의의 2가 유기 구조물로서 이해된다. 본 발명의 특정 구현예에서, 상기 스페이서 A는 하기 화학식들 II, III, IV, V 및 VI 중 하나에 따른 구조를 갖는다. 이들 화학식들은 라디칼들을 나타내며; 이들 내에서, 말단의 선 - 은 결합을 나타내며, 메틸기를 나타내는 것은 아니다.
[화학식 II]
식 중, m, n 및 p 는 하기 숫자들을 가질 수 있는 정수들을 나타낸다: m = 0, 1; n= 0, 1-10; p= 0, 1; 단, m, n 및 p 는 동시에 숫자 0 을 취하지 않는다.
[화학식 III]
[화학식 IV]
[화학식 V]
[화학식 VI]
본 발명에 따르면, 라디칼들 R1 및 R'1, R2 및 R'2, 그리고 R3 및 R4, R'3 및 R'4 는 상이한 라디칼들 또는 동일한 라디칼들을 나타낼 수 있으며, 비대칭 또는 대칭 화합물을 이룰 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 라디칼들 R2 및 R'2 는 서로 독립적으로, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1 -6 알킬, 아미노 및 알콕실에 의해 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타낸다. 본 발명의 다른 특정 구현예에서, 라디칼들 R1 및 R'1 은 메틸 라디칼을 나타내며, 한편 라디칼들 R2 및 R'2 는 서로 독립적으로 하나 이상의 할로겐 치환기들에 의해 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타낸다. 제 3의 특정 구현예에서, 서로 독립적이기는 하더라도, 라디칼들 R3 및 R4 및 라디칼들 R'3 및 R'4 는 모두 함께, 하나 이상의 할로겐 치환기들에 의해 임의 치환된 -CH=CH-CH=CH- 라디칼을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물들을 하기 표 I 에 나타내었다:
[화학식 I]
* R3 및 R4 는 이들 중 하나가 수소를 의미하거나 또는 함께 하나의 라디칼을 형성할 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 바람직한 구현예에서, 약학적으로 적합한 유기 또는 무기 산 Q의 짝염기는 Br (브롬화물) 또는 F6P (헥사플루오로포스페이트)를 나타낸다.
본 발명의 화합물들은, 동일한 강도로, 정상 세포들에게 영향을 미치지 않는 특정 종양유전자들을 변형시키는데 필요한 신호 경로들(signaling pathways)에 선택적인 영향을 가지며, 따라서 항종양 치료에서 보다 큰 효능에 대한 충분한 여지를 갖는다.
한편, 본 발명의 저자들에 의해 실시된 생물학적 분석들은 이러한 유형의 활성이 항바이러스성, 항기생충성 또는 항진균성 활성에까지 미치도록 하며, 이는 플라스모듐 팔시파룸 (Plasmodium falciparum) 또는 트리파노소마 크루지 (Trypanosoma cruzi)와 같은 일부 기생충들, 아데노바이러스와 같은 일부 바이러스들, 스트렙토코커스 뉴모니아 (Streptococcus pneumoniae)와 같은 세균들 및 캔디다 알비칸스 (Candida albicans)와 같은 진균들이, 인간 및 동물들에서 그들의 감염 주기를 완료하기 위해서는, 콜린 키나제를 통한 포스파티딜콜린 합성의 대사 경로를 요구하는 것으로 알려져 있기 때문이다. 이러한 의미에서, 문헌에서의 배경지식은 Hep-G2 세포들에서 특정 뉴클레오시드들에서의 세포내 대사에 있어서 ChoK 의 역할 [Martin, L. T.; Faraj, A.; Schinazi, R. F.; Gosselin, G.; Mathe, C.; Imbach, J.-L.; Sommadossi, J.-P. Biochemical Pharmacology, 53, 75-87 (1997)], 기생충성 질병들에서 효소적 마커(marker)로서의 ChoK의 용도 [Wunderlich, F.; Helwig, M.; Schillinger, G.; Vial, H.; Philippot, J.; Speth, V. Molecular and Biochemical Parasitology, 23, 103-115 (1987); Ancelin, M. L.; Vial, H. J. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)- Lipids and Lipid Metabolism, 875, 52-58 (1986)], 및 바이러스들 [Balakivera L., Schoen G., Thouvenin E., Chroboczek J. J. Virol. 77:4858-4866 (2003)], 세균 [Whiting GC, Gillespie SH. FEMS Microbiol Lett. 138:141-145 (1996)] 및 진균류 [Mago N, Khuller GK. J Med Vet Mycol . 28:355-362 (1990)]); Mago N, Khuller GK. J Med Vet Mycol . 28:355-362 (1990)]에서 중요한 인지질들의 생합성에서의 ChoK의 참여를 뒷받침하여 준다. 이들 연구들은 모두 ChoK 저해가 상기 언급된 질병들의 치료에 중요한 치료적 영향력을 가질 수 있다는 사실을 뒷받침하여 준다.
따라서, 제 2 의 목적에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들의 의약에서의 용도를 제공한다. 구체적으로, 화학식 I의 화합물들은 의약에서의 그들의 이용에 대해 청구된다. 특정 구현예에서, 본 발명은 암, 바람직하게는 유방, 폐, 직장결장 및 췌장 암의 치료를 위한 화학식 I의 화합물들을 제공한다. 다른 특정 구현예에서, 본 발명은 바이러스성 질병, 바람직하게는 아데노바이러스에 의해 유발된 질병들의 치료를 위해; 또한 항기생충성 치료, 바람직하게는 플라스모듐 또는 트리파노소마에 의해 유발된 질병들의 치료를 위해; 항세균성 치료, 바람직하게는 스트렙토코커스에 의해 유발된 질병들의 치료를 위해; 및 항진균성 치료, 바람직하게는 캔디다에 의해 유발된 질병들의 치료를 위해 화학식 I의 화합물들을 제공한다.
한편, 화학식 I의 화합물의 용도가 약제의 제조에서 청구된다. 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 암, 바람직하게는 유방, 폐, 직장결장 또는 췌장 암을 위한 약제의 제조에 사용된다. 다른 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 바이러스성 질병들, 바람직하게는 아데노바이러스에 의해 유발된 질병들의 치료를 위한 약제의 제조; 또한 항기생충성 치료, 바람직하게는 플라스모듐 또는 트리파노소마에 의해 유발된 질병들의 치료를 위한 약제의 제조; 세균성 질병, 바람직하게는 스트렙토코커스에 의해 유발된 질병들의 치료를 위한 약제의 제조; 및 진균성 질병들, 바람직하게는 캔디다에 의해 유발된 질병들의 치료를 위한 약의 제조에 사용된다.
제 3 의 목적에서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 약학 제형을 제공한다. 상기 약학 제형은 하나 이상의 부형제 및/또는 담체 물질을 함유할 수 있다. 또한, 상기 제형은 콜린 키나제 효소의 기능을 저해하는 임의의 다른 유효 성분을 함유할 수 있다.
상기 부형제, 담체 물질 및 보조 물질은 약학적 및 약리학적으로 허용되는 것이어야 하며, 따라서 제형 또는 제제의 다른 성분들과 함께 조합될 수 있으며, 치료되는 유기체 내에서 해로운 효과를 갖지 않는다. 최상의 투여 경로는 환자의 상태에 따라 달라지지만, 약학 조성물들 또는 제형들은 경구 또는 비경구 투여(피하, 경피, 근육내 및 정맥내 투여 포함)에 적합한 것들을 포함한다. 제형들은 일회 투여량(single doses)의 형태일 수 있다. 제형들은 약리학 분야에서 알려진 방법들에 따라 제조될 수 있다. 투여되는 유효 물질들의 양은 치료의 상세한 내용에 따라 변화될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물들의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 이 목적은 화학식 I의 화합물이 동일하거나 또는 상이한 아미노피리디늄 기들을 갖는지의 여부에 따라 두 개의 상이한 구현예들을 갖는다.
a) 아미노피리디늄 기들이 동일한, 화학식 I의 화합물들을 얻기 위한 공정: 이 공정은 화학식 VII의 대응 헤테로고리 유도체 및 디할로겐화 유도체 AX2 (식 중, X 는 할로겐 원자: Cl, Br 또는 I를 나타낸다)를 유기 용매 중에서 2:1의 몰 량으로 반응시키는 것을 포함한다. 상기 반응은 바람직하게는 부타논 중에서, 밀폐된 관 내에서 90 내지 110 ℃의 온도에서 일어난다.
b) 아미노피리디늄 기들이 상이한, 화학식 I의 화합물들을 얻기 위한 공정: 이 공정은, 모노사차화된 생성물을 제공하기 위해서, 화학식 VII의 대응 헤테로고리 유도체 및 디할로겐화 유도체 AX2 (식 중, X 는 할로겐 원자: Cl, Br 또는 I를 나타낸다)를 유기 용매 중에서 1:1의 몰 량으로 반응시키는 것을 포함하며, 이는, 미리 형성된 모노사차화된 염이 용해될 수 있도록 첫 번째 용매보다 더 극성인 다른 유기용매를 사용하여, 다른 상이한 헤테로고리 유도체 분자와 다시 1:1의 몰 비로 반응되는 모노사차화된 생성물을 제공하기 위해서이다. 반응의 첫 번째 단계는 바람직하게는 부타논 중에서, 밀폐된 관에서, 90 내지 110 ℃의 온도에서 일어나는 한편; 두 번째 단계는 바람직하게는 에탄올 중에서 밀폐된 관에서, 90 내지 110 ℃의 온도에서 실시된다.
마지막으로, 마지막 목적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물들의 제조 방법에서 출발 화합물들로서 참여하는 화학식 VII의 화합물들을 제공한다.
[화학식 VII]
식 중, R1 은 H 및 트리플루오로메틸, 히드록실 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내고;
R2 는 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1 -6 알킬, 아미노 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 아릴 라디칼을 나타내며;
R3 은 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노, 알콕실 및 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택된 라디칼, 또는 R4와 함께, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1 -6 알킬, 아미노 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 -CH=CH-CH=CH- 라디칼을 나타내고;
R4 는 H, 및 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택된 라디칼, 또는 R3과 함께, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1 -6 알킬, 아미노 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 -CH=CH-CH=CH- 라디칼을 나타낸다.
화학식 VII의 화합물들 중 바람직한 화합물들은 화학식 VIII의 화합물들이다:
[화학식 VIII]
하기 실시예들은 본 발명의 예시로서 설명된다.
제조 실시예들
화합물 1 (코드 ACG560B ): 1,1'-(벤젠-1,3-디일메틸렌)비스[4-(4-클로로- N - 메틸아닐리노 ) 피리디늄 ] 디브로마이드 .
건조 부타논 (40 ml) 중 4-(4-클로로-N-메틸아닐린)피리딘 (125 mg, 0.57 밀리몰) 및 1,3-비스(브로모메틸)벤젠 (75 mg, 0.28 밀리몰)의 혼합물을 밀폐 관 내에서 100 ℃에서 144 시간 동안 가열하였다. 여과 및 부타논, EtOAc 및 Et2O 을 사용하여 엄격히 세척 후, 순수한 화합물 1을 백색 고체로서 수득하였다 (125.2 mg, 62.7%); 융점: 197-198℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (d, 4H, H-2,6pyr, J = 6.6); 7.64 (d, 4H, H-3,5anil, J = 8.6); 7.57 (s, 1H, H-2Ph); 7.45 (d, 5H, H-2,6anil 및 H-5Ph; J = 8.6); 7.37 (d, 2H, H-4,6Ph, J = 7.7); 6.95 (bs, 4H, H-3,5pyr); 5.49 (s, 4H, CH2N+); 3.46 (s, 6H, Me). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.20 (C-4pyr); 142.75 (C-2,6pyr); 141.96 (C-1anil); 136.18 (C-1.3Ph); 132.78 (C-4anil); 130.50 (C-3,5anil); 129.73 (C-5Ph); 128.37 (C-2,6anil); 128.18 (C-4,6Ph); 127.89 (C-2Ph); 109.15 (C-3,5pyr); 59.16 (CH2N+); 41.42 (Me). HRMS (m/z): C32H30N4Cl2Br (M-Br)+ 에 대한 계산치: 619.1031; 실측치: 619.1031. C32H30N4Cl2Br2·1H2O에 대한 분석. 계산치: C 53.43; H 4.56; N 7.63%. 실측치: C 53.14; H 4.48; N 7.79%.
화합물 2 (코드 ACG416B ): 1,1'-(비페닐-3,3'-디일메틸렌)비스[4-( N -메틸아 닐리노 )피리디늄]디브로마이드.
건조 부타논 (40 ml) 중의 4-(N-메틸아닐린)피리딘 (216 mg, 1.17 밀리몰) 및 3,3'-비스(브로모메틸)비페닐 (200 mg, 0.58 밀리몰)의 혼합물을 밀폐 관 내에서 100℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 여과 및 부타논으로 철저히 세척한 후, 고체 생성물을 MeOH 로부터 재결정화에 의해 정제하였으며, 잔류물을 Et2O 을 사용하여 분쇄하였다. 화합물 2 를 백색 고체로서 수득하였다 (294 mg, 71.5%); 융점: 124-125℃. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.35 (bs, 4H, H-2,6pyr); 7.84 (s, 2H, H-2Ph); 7.67 (d, 2H, H-6Ph, J = 7.7); 7.56 (t, 4H, H-3,5anil, J = 7.6); 7.50-7.44 (m, 4H, H-5Ph 및 H-4anil); 7.39 (d, 2H, H-4Ph, J = 7.7); 7.33 (d, 4H, H-2,6anil, J = 7.5); 6.95 (bs, 4H, H-3,5pyr); 5.47 (s, 4H, CH2N+); 3.51 (s, 6H, Me). 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) δ 158.48 (C-4pyr); 144.82 (C-1anil); 143.80 (C-2.6pyr); 142.60 (C-1Ph); 136.82 (C-3Ph); 132.01 (C-3,5anil); 131.14 (C-5Ph); 130.12 (C-4anil); 128.99 (C-4Ph); 128.82 (C-6Ph); 128.58 (C-2Ph); 127.52 (C-2,6anil); 110.29 (C-3,5pyr); 61.97 (CH2N+); 41.42 (Me). HRMS (m/z): C38H36N4Br(M - Br)+ 에 대한 계산치: 627.2123; 실측치: 627.2122. C38H36N4Br2·2.5H2O에 대한 분석. 계산치: C 60.56; H 5.48; N 7.43%. 실측치: C 60.70; H 5.83; N 7.20%.
화합물 3 (코드 ACG548B ): 1,1'-(비페닐-3,3'- 디일메틸렌 ) 비스 [4-(4- 클로로 - N - 메틸아닐리노 ) 피리디늄 ] 디브로마이드 .
건조 부타논 (40 ml) 중의 4-(4-클로로-N-메틸아닐린)피리딘 (235 mg, 1.07 밀리몰) 및 3,3'-비스(브로모메틸)비페닐 (183 mg, 0.53 밀리몰)의 혼합물을 밀폐관 내에서 100℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 여과 및 CHCl3 을 사용하여 철저히 세척한 후, 탁해질 때까지 Et2O를 첨가한 후, 고형의 생성물을 MeOH로부터 재결정화에 의해 정제하였다. 화합물 3 을 백색 고체로서 수득하였다 (205 mg, 49.7%); 융점: 279-280℃. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (d, 4H, H-2,6pyr, J = 6.5); 7.88 (s, 2H, H-2Ph); 7.67 (d, 2H, H-6Ph, J = 7.7); 7.61 (d, 4H, H-3,5anil, J = 8.6); 7.51 (t, 2H, H-5Ph, J = 7.7); 7.42 (d, 6H, H-4Ph 및 H-2,6anil, J = 8.6); 6.99 (bs, 4H, H-3,5pyr); 5.51 (s, 4H, CH2N+); 3.43 (s, 6H, Me). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 156.20 (C-4pyr); 142.72 (C-2,6pyr); 142.05 (C-1anil); 140.01 (C-1Ph); 136.20 (C-3Ph); 132.79 (C-4anil); 130.53 (C-3,5anil); 129.73 (C-5Ph); 128.47 (C-2,6anil); 127.51 (C-4Ph); 127.14 (C-6Ph); 127.04 (C-2Ph); 109.20 (C-3,5pyr); 59.55 (CH2N+); 40.73 (Me). HRMS (m/z): C38H34N4Cl2Br (M - Br)+ 에 대한 계산치:695.1344; 실측치: 695.1344. C38H34N4Cl2Br2·1.2H2O에 대한 분석. 계산치: C 57.12; H 4.59; N 7.01%. 실측치: C 57.55; H 4.99; N 6.97%.
화합물 4 (코드 ACG604A ): 1,1'-(비페닐-3,3'- 디일메틸렌 ) 비스 [4-(3,5- 디클로로 - N - 메틸아닐리노 ) 피리디늄 ] 디브로마이드 .
건조 부타논 (40 ml) 중의 4-(3,5-디클로로-N-메틸아닐린)피리딘 (200 mg, 0.80 밀리몰) 및 3,3'-비스(브로모메틸)비페닐 (136 mg, 0.40 밀리몰)의 혼합물을 밀폐관 내에서 100℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 여과 및 부타논, Et2O 을 사용하여 철저히 세척한 후, 화합물 4를 순수한 백색 고체로서 수득하였다 (270 mg, 79.7%); 융점: 312-313℃. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (d, 4H, H-2,6pyr, J = 7.1); 7.92 (s, 2H, H-2Ph); 7.75 (s, 2H, H-4anil); 7.70 (d, 2H, H-6Ph, J = 7.6); 7.62 (d, 4H, H-2,6anil, J = 1.8); 7.53 (t, 2H, H-5Ph, J = 7.6); 7.45 (d, 2H, H-4Ph, J = 7.6); 7.04 (d, 4H, H-3,5pyr, J = 7.1); 5.56 (s, 4H, CH2N+); 3.44 (s, 6H, Me). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 156.20 (C-4pyr); 145.27 (C-1anil); 142.86 (C-2,6pyr); 140.08 (C-1Ph); 136.11 (C-3Ph); 135.34 (C-3,5anil); 129.70 (C-5Ph); 128.33 (C-4anil); 127.55 (C-4Ph); 127.14 (C-6Ph); 127.07 (C-2Ph); 125.97 (C-2,6anil); 109.53 (C-3,5pyr); 59.65 (CH2N+); 40.59 (Me). HRMS (m/z): C38H32N4Cl4Br (M - Br)+ 에 대한 계산치: 763.0564; 실측치: 763.0563. C38H32N4Cl4Br2·0.1H2O에 대한 분석. 계산치: C 53.81; H 3.81; N 6.60%. 실측치: C 53.41; H 4.19; N 6.25%.
화합물 5 (코드 RSM964A ): 1,1'-(비페닐-3,3'- 디일메틸렌 ) 비스 [4-(4- 클로로 - N - 메틸아닐리노 ) 퀴놀리늄 ] 디브로마이드 .
건조 부타논 (40 ml) 중의 4-(4-클로로-N-메틸아닐리노)퀴놀린 (212 mg, 0.78 밀리몰) 및 3,3'-비스(브로모메틸)벤젠 (134 mg, 0.39 밀리몰)의 혼합물을 밀폐관 내에서 100℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 여과 및 부타논, EtOAc 및 Et2O을 사용하여 철저히 세척한 후, 화합물 5를 순수한 황색조의 고체로서 수득하였다 (134 mg, 40%); 융점: 217-218℃. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.24 (d, J = 7.4, 2H, H-2quin); 8.18 (d, J = 8.9, 2H, H-8quin); 7.84 (s, 2H, H-2Ph); 7.63 (d, J = 7.5, 2H, H-5quin); 7.56-7.43 (m, 18H, H-5,6Ph, H-2,3,5,6anil, H-3,6,7quin); 7.23 (d, J = 7.4, 2H, H-4Ph); 6.08 (s, 4H, N+-CH 2); 3.74(s, 6H, Me). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6):δ 157.87 (C-4quin); 147.46 (C-2quin); 146.42 (C-1anil); 140.03 (C-1Ph); 138.83 (C-8aquin); 135.61 (C-3Ph); 133.50 (C-7quin); 131.69 (C-4anil); 130.27 (C-3,5anil); 129.62 (C-5Ph); 127.35 (C-6Ph); 127.18 (C-2,6anil); 126.73 (C-6quin); 126.09 (C-4Ph); 125.87(C-5quin); 125.67 (C-2Ph); 119.65 (C-4aquin); 119.14 (C-8quin); 107.10 (C-3quin); 57.28 (N+-CH2); 44.94 (Me). HRMS (m/z): C46H38N4Cl2Br2 [(M - Br)]+ 에 대한 계산치: 795.1657. 실측치: 795.1656. C46H38N4Cl2Br2·3H2O에 대한 분석. 계산치: C 59.31; H 4.76; N 6.01%. 실측치: C 59.24; H 4.70; N 5.65%.
화합물 6 (코드 RSM820C ): 1,1'-(비페닐-3,3'- 디일메틸렌 ) 비스 [4-(4- 클로로 - N -메틸아닐리노)-7-클로로퀴놀리늄]디브로마이드.
건조 부타논 (40 ml) 중의 7-클로로-4-(4-클로로-N-메틸아닐리노)퀴놀린 (300 mg, 0.98 밀리몰) 및 3,3'-비스(브로모메틸)비페닐 (168 mg, 0.49 밀리몰)의 혼합물을 밀폐관 내에서 100℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 여과 및 부타논, 및 CHCl3 을 사용하여 철저히 세척한 후, 탁해질 때까지 Et2O 를 첨가한 후, 고체 생성물을 EtOH 또는 EtOH/MeOH 로부터 재결정화에 의해 정제하였다. 화합물 6을 황색조의 고체로서 수득하였다 (154 mg, 45%); 융점: 220-221℃. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.19 (d, J = 7.5, 2H, H-2quin); 8.29 (d, J = 1.7, 2H, H-8quin); 7.85 (s, 2H, H-2Ph); 7.64 (d, J = 7.2, 2H, H-5quin); 7.57-7.45 (m, 16H, H-5,6Ph, H-2,3,5,6anil, H-3,6quin); 7.25 (d, J = 7.7, 2H, H-4Ph) ; 6.08 (s, 4H, N+-CH 2); 3.73 (s, 6H, Me). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ 157.68 (C-4quin); 148.01 (C-2quin); 146.14 (C-1anil); 140.14 (C-1Ph); 139.85 (C-8aquin); 138.48 (C-7quin); 135.51 (C-3Ph); 132.11 (C-4anil); 130.50 (C-3,5anil); 129.80 (C-5Ph); 129.45 (C-6Ph); 127.32 (C-2,6anil); 126.89 (C-6quin); 126.12 (C-4Ph); 125.91 (C-5quin); 125.82 (C-2Ph); 118.48 (C-8quin); 118.35 (C-4aquin); 107.38 (C-3quin); 57.14 (N+-CH2); 45.18 (Me). HRMS (m/z): C46H36N4Cl4Br2 [(M - HBr - Br)]+ 에 대한 계산치: 783.1616. 실측치: 783.1616. C46H36N4Cl4Br2·1.5H2O에 대한 분석. 계산치: C 56.76; H 4.04; N 5.76%. 실측치: C 56.72; H 4.18; N 5.71%.
화합물 7 (코드 RSM932A ): 1,1'-(비페닐-4,4'- 디일메틸렌 ) 비스 [4-(4- 클로로 - N - 메틸아닐리노 ) 퀴놀리늄 ] 디브로마이드 .
건조 부타논 (40 ml) 중의 4-(4-클로로-N-메틸아닐린)퀴놀린 (240 mg, 0.89 밀리몰) 및 4,4'-비스(브로모메틸)비페닐 (152 mg, 0.44 밀리몰)의 혼합물을 밀폐관 내에서 100℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 여과 및 부타논을 사용하여 철저히 세척한 후, 화합물 7을 순수한 황색조의 고체로서 수득하였다 (121 mg, 30%); 융점: 255-257℃. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.19 (d, J = 7.4, 2H, H-2quin); 8.12 (d, J = 8.9, 2H, H-8quin); 7.83 (pst, J = 7.5, 2H, H-7quin); 7.66 (d, J = 8.2, 2H, H-5quin); 7.55 (d, J = 8.8, 4H, H-3,5anil); 7.44 (d, J = 8.9, 4H, H-2,6anil); 7.56-7.39 (m, 12H, H-2,3,5,6Ph, H-3quin , H-6quin); 6.05 (s, 4H, N+-CH 2); 3.73 (s, 6H, Me). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ 157.86 (C-4quin); 147.41 (C-2quin); 146.40 (C-1anil); 139.11 (C-1Ph); 138.78 (C-8aquin); 134.30 (C-4Ph); 133.47 (C-7quin); 131.69 (C-4anil); 130.26 (C-3,5anil); 127.34 (C-3,5Ph); 127.18 (C-2,6anil), (C-2,6Ph); 127.08 (C-6quin); 126.08 (C-5quin); 119.65 (C-4aquin); 119.12 (C-8quin); 107.06 (C-3quin); 56.94 (N+- CH2); 44.94 (Me). HRMS (m/z): C46H38N4Cl2Br2 [(M - Br)]+ 에 대한 계산치: 795.1657. 실측치: 795.1658. C46H38N4Cl2Br2·2H2O에 대한 분석. 계산치: C 60.48; H 4.63; N 6.13%. 실측치: C 60.06; H 4.48; N 5.87%.
화합물 8 (코드 RSM824B ): 1,1'-(비페닐-4,4'- 디일메틸렌 ) 비스 [4-(4- 클로로 - N - 메틸아닐리노 )-7- 클로로퀴놀리늄 ] 디브로마이드 .
건조 부타논 (100 ml) 중의 7-클로로-4-(4-클로로-N-메틸아닐리노)퀴놀린 (300 mg, 0.98 밀리몰) 및 4,4'-비스(브로모메틸)비페닐 (168 mg, 0.49 밀리몰)의 혼합물을 밀폐관 내에서 100℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 여과 및 부타논을 사용하여 철저히 세척한 후, 화합물 8을 순수한 황색조의 고체로서 수득하였다 (195 mg, 48%); 융점: 276-277℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.14 (d, J = 7.4, 2H, H-2quin); 8.23 (d, J = 1.6, 2H, H-8quin); 7.73 (d, J = 8.3, 2H, H-5quin); 7.69 (d, J = 8.4, 4H, H-2,6Ph); 7.56 (d, J = 8.8, 4H, H-3,5anil); 7.46 (d, J = 8.9, 4H, H-2,6anil); 7.50-7.46 (m, 6H, H-6quin, H-3quin); 7.41 (d, J = 8.4, 4H, H-3,5Ph); 6.04 (s, 4H, N+-CH 2); 3.73(s, 6H, Me). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 157.69 (C-4quin); 147.98 (C-2quin); 146.13 (C-1anil); 139.82 (C-8aquin); 139.21 (C-1Ph); 138.51 (C-7quin); 134.22 (C-4Ph); 132.14 (C-4anil); 130.50 (C-3,5anil); 129.45 (C-2,6anil); 127.54 (C-3,5Ph); 127.33 (C-6quin); 127.23 (C-2,6Ph); 126.52 (C-5quin); 118.47 (C-8quin); 118.35 (C-4aquin); 107.33 (C-3quin); 56.83 (N+-CH2); 45.19 (Me). HRMS (m/e): C46H36N4Cl4Br2 [(M-HBr-Br)]+ 에 대한 계산치: 783.1616. 실측치: 783.1614. C46H36N4Cl4Br2 에 대한 분석. 계산치: C 58.38; H 3.83; N 5.92%. 실측치: C 58.73; H 3.96; N 5.74%.
화합물 9 (코드 RSM936A ): 1,1'-[에틸렌비스(벤젠-1,4- 디일메틸렌 )] 비스 [4-(4- 클로로 - N - 메틸아닐리노 ) 퀴놀리늄 ] 디브로마이드 .
건조 부타논 (40 ml) 중의 4-(4-클로로-N-메틸아닐리노)퀴놀린 (204 mg, 0.76 밀리몰) 및 4,4'-비스(브로모메틸)비벤질 (140 mg, 0.37 밀리몰)의 혼합물을 밀폐관 내에서 100℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 여과 및 부타논 및 CHCl3을 사용하여 철저히 세척한 후, 화합물 9를 순수한 황색조의 고체로서 수득하였다 (70 mg, 20%); 융점: 212-214℃. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.19 (d, J = 7.4, 2H, H-2quin); 8.10 (d, J = 8.9, 2H, H-8quin); 7.82 (pst, J = 7,5, 2H, H-7quin); 7.54 (d, J = 8.8, 4H, H-3,5anil); 7.44 (d, J = 8.9, 4H, H-2,6anil); 7.52-7.39 (m, 6H, H-3quin , H-5quin, H-6quin); 7.24 (s, 8H, H-2,3,5,6Ph); 5.98 (s, 4H, N+-CH 2); 3.73 (s, 6H, Me); 2.80 (s, 4H, CH 2-Ph). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 157.80 (C-4quin); 147.34 (C-2quin); 146.44 (C-1anil); 141.55 (C-1Ph); 138.74 (C-8aquin); 133.36 (C-7quin); 132.32 (C-4Ph); 131.63 (C-4anil); 130.25 (C-3,5anil); 128.79 (C-3,5Ph); 127.26 (C-6quin); 127.17 (C-2,6anil); 126.74 (C-2,6Ph); 126.04 (C-5quin); 119.66 (C-4aquin); 119.19 (C-8quin); 107.06 (C-3quin); 57.10 (N+- CH2); 44.93 (Me); 36.22 (CH2-Ph). HRMS (m/z): C48H42N4Cl2Br2 [(M - Br)]+ 에 대한 계산치: 823.1970. 실측치: 823.1970. C48H42N4Cl2Br2·1H2O에 대한 분석. 계산치: C 62.42; H 4.80; N 6.07%. 실측치: C 62.29; H 4.59; N 6.09%.
화합물 10 (코드 RSM828B ): 1,1'-[에틸렌비스(벤젠-1,4- 디일메틸렌 )] 비스 [4-(4- 클로로 - N - 메틸아닐리노 )-7- 클로로퀴놀리늄 ]디브로마이드.
건조 부타논 (40 ml) 중의 7-클로로-4-(4-클로로-N-메틸아닐리노)퀴놀린 (300 mg, 0.98 밀리몰) 및 4,4'-비스(브로모메틸)비벤질 (182 mg, 0.49 밀리몰)의 혼합물을 밀폐관 내에서 100℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 여과 및 부타논을 사용하여 철저히 세척한 후, 화합물 10을 순수한 황색조의 고체로서 수득하였다 (229 mg, 48%); 융점: 256-257℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.11 (d, J = 7.4, 2H, H-2quin); 8.18 (d, J = 1.5, 2H, H-8quin); 7.55 (d, J = 8.8, 4H, H-3,5anil); 7.46 (d, J = 8.8, 4H, H-2,6anil); 7.56-7.44 (m, 6H, H-3quin , H-5quin, H-6quin); 7.24 (s, 8H, H-2,3,5,6Ph); 5.97 (s, 4H, N+-CH 2); 3.72 (s, 6H, Me); 2.82 (s, 4H, CH 2-Ph). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 157.63 (C-4quin); 147.91 (C-2quin); 146.16 (C-1anil); 141.74, 139.75 및 138.88 (C-7quin, C-8aquin 및 C-4ph); 132.20 (C-4anil); 132.08 (C-1Ph); 130.50 (C-3,5anil); 129.39 (C-6quin); 128.99 (C-3,5Ph); 127.32 (C-2,6anil); 126.90 (C-2,6Ph); 126.48 (C-5quin); 118.55 (C-8quin); 118.35 (C-4aquin); 107.32 (C-3quin); 57.02 (N+-CH2); 45.17 (Me); 36.33 (CH2-Ph). HRMS (m/z): C48H40N4Cl4Br2 [(M-HBr-Br)]+ 에 대한 계산치:811.1927. 실측치: 811.1926. C48H40N4Cl4Br2·2H2O에 대한 분석. 계산치: C 57.05; H 4.39; N 5.54%. 실측치: C 57.14; H 4.07; N 5.46%.
시약 제조
화합물 α,α'-디브로모-m-자일렌은 Avenida Valdelaparra No.51-53, 28100 Alcobendas (마드리드) 소재의 시그마-알드리치 퀴미카 S.A.에 의해 공급되는 시판 제품이다.
α,α'-디브로모-m-자일렌
하기 출발물질들은 각 참고문헌들에 기재된 방법들에 의해 제조되었다.
1. 3,3'-비스(브로모메틸)비페닐
Werner, W. J. Org . Chem . 17, 523-528 (1952)
2. 4,4'-비스(브로모메틸)비페닐
Szendey, G. L., Munnes, S. Chem . Ber . 94, 38-42 (1961); Staab, H. A., Haenel, M. Chem . Ber . 106, 2190-2202 (1973).
3. 비스-p-(브로모메틸)비벤질
Cram, D. J., Steinberg, J. J. Am . Chem . Soc . 73, 5691-5704 (1951)
4. 4-(N-메틸아닐리노)피리딘
Campos, J., Nunez, M. C., Sanchez, R., Gomez-Vidal, J. A., Rodriguez-Gonzalez, A., Banez, M., Gallo, M. A, Lacal, J. C., Espinosa, A. Bioorg . & Med . Chem. 10, 2215-2231 (2002)
5. 4-(4-클로로-N-메틸아닐리노)피리딘
Conejo-Garcia, A., Campos, J., Sanchez, R., Rodriguez-Gonzalez, A., Lacal, J. C., Gallo, M. A., Espinosa, A. Eur . J. Med . Chem. 38, 109-116 (2003).
6. 4-(3,5-디클로로-N-메틸아닐리노)피리딘
이 화합물은 4-클로로피리딘 염산염 및 4-(3,5-디클로로-N-메틸아닐린노)피리딘으로부터, 이미 언급된 Conejo-Garcia, A., Campos, J., Sanchez, R., Rodriguez-Gonzalez, A., Lacal, J. C., Gallo, M. A., Espinosa, A. Eur . J. Med . Chem. 38, 109-116 (2003)에 기재된 방법에 따라 제조되었다. 한편, 3,5-디클로로-N-메틸아닐리노는 다음 연구에 기재된 방법에 의해 수득하였다: Leeson, P. D., Baker, R., Carling, R. W., Curtis, N. R., Moore, K. W., Williams, B. J., Foster, A. C., Donald, A. E., Kemp, J. A., Marshall, G. R. J. Med . Chem. 34, 1243-1252 (1991).
7. 4,4'-비스(클로로메틸)-[2,2']비티아졸릴.
참고문헌: Chi, AND. F.; Chu, T. I. Record ( Peking ), 1, 45 (1957); Chem . Abstract, 52, 6321 a,b (1957).
8. 디에틸 4,4'-비스(브로모메틸)-[2,2']비티아졸릴-5,5'-디카르복실레이트
참고문헌: Lehn, J.-M.; Regnouf de Vains, J.-B. Tetrahedron Lett ., 30, 2209-2212 (1989).
9. 6,6'-비스(브로모메틸)-[2,2']비피리딘
참고문헌: Rodriguez-Ubis, J.-C.; Alpha, B.; Plancherel, D.; Lehn, J.-M. Helv . Chim . Acta, 67, 2264 (1984).
10. 6,6'-비스(브로모메틸)-4,4'-디메틸-[2,2']비피리미디닐
참고문헌: Lehn, J.-M.; Regnouf de Vains, J.-B. Tetrahedron Lett ., 30, 2209-2212 (1989).
신규 출발 물질들의 제조
화학식 VII의 화합물들은, 4-아닐린 또는 퀴놀린 유도체를 환류하며 빙초산 중에서 대응 4-클로로-아닐린과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 VII]
냉각 후, 수산화나트륨 용액으로 용액을 염기성화하고, 생성된 현탁액을 이어서 농축하고 및 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
화학식 VIII의 화합물들을 수득하기 위한 실시예들이 하기 제공된다:
[화학식 VIII]
화합물 VIII A
4-(4- 클로로 - N - 메틸아닐리노 )퀴놀린.
빙초산 (15 ml) 중의 4-클로로퀴놀린 (5 밀리몰) 및 4-클로로-N-메틸아닐린(10 밀리몰) 용액을 아르곤 흐름 하에 환류하며 3 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 용액을 10% NaOH 용액으로 pH =10 이 될 때까지 염기성화하고, 생성된 현탁액을 회전식 증발기로 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(9:1, CH2Cl2:MeOH)로써 정제하여 목적 분자를 황색조의 시럽으로서 수득하였다 (97%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, J = 8.5, 1H, H-2quin); 7.70 (d, J = 8.5, 1H, H-5quin); 7.65 (t, J = 7.9, 1H, H-7quin); 7.38 (t, J = 8.5, 1H, H-6quin); 7.35 (d, J = 7.9, 1H, H-8quin); 7.17 (d, J = 8.9, 2H, H-3,5anil); 7.14 (d, J = 8.5, 1H, H-3quin); 6.76 (d, J = 8.9, 2H, H-2,6anil); 3.45 (s, 6H, Me). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 153.37 (C-4quin); 151.16 (C-2quin ); 150.01 (C-1anil); 148.17 (C-8aquin); 135.02 (C-4anil); 130.07 (C-7quin); 129.52 (C-6quin); 129.29 (C-3,5anil); 126.26(C-4aquin); 126.07 (C-5quin); 124.40 (C-8quin); 119.79 (C-2,6anil); 115.08 (C-3quin); 41.75 (Me). HRMS (m/z): C16H13N2Cl [(M + H)]+ 에 대한 계산치:269.0845. 실측치: 269.0845. C16H13N2Cl에 대한 분석. 계산치: C 71.51; H 4.88; N 10.42%. 실측치: C 71.60; H 4.71; N 10.33%.
화합물 VIII B
7- 클로로 -4-(4- 클로로 - N - 메틸아닐리노 )퀴놀린.
빙초산 (15 ml) 중의 4,7-디클로로퀴놀린 (5 밀리몰) 및 4-클로로-N-메틸아닐린 (10 밀리몰) 용액을 아르곤 흐름 하에 환류하며 3 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 용액을 10% NaOH 용액으로 pH =10 이 될 때까지 염기성화하고, 생성된 현탁액을 회전식 증발기로 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(9:1, CH2Cl2:MeOH)로써 정제하여 중간체 II를 황색조의 시럽으로서 수득하였다 (59%). 1H-NMR (300 MHz, CH3OD): δ 8.66 (d, J = 7.1, 1H, H-2quin); 7.94 (d, J = 2.0, 1H, H-8quin); 7.53 (d, J = 8.8, 2H, H-3,5anil); 7.41-7.37 (m, 2H, H-5,6quin); 7.47 (d, J = 8.8, 2H, H-2,6anil); 7.32 (d, J = 7.1, 2H, H-3quin); 3.76 (s, 3H, Me). 13C-NMR (75 MHz, CH3OD): δ 159.86 (C-4quin); 147.63 (C-7quin); 143.86 (C-2quin); 141.46 (C-1anil); 140.56 (C-8aquin); 135.02 (C-4anil); 132.01 (C-3,5anil); 129.92 (C-6quin); 128.58 (C-2,6anil); 127.98 (C-5quin); 120.56 (C-8quin); 118.71 (C-4aquin); 107.38 (C-3quin); 45.74 (Me). HRMS (m/z): C16H12N2Cl2 [(M + H)]+ 에 대한 계산치: 303.0456. 실측치: 303.0456. C16H12N2Cl2에 대한 분석. 계산치: C 63.38; H 3.99; N 9.24%. 실측치: C 63.46; H 3.71; N 9.17%.
인간 CHOK 의 활성의 생체외 실험 분석
버퍼 분석 (100mM Tris-HCl pH 8.0, 100mM MgCl2, 10 mM ATP 및 메틸[14C]-염화콜린 (50-60μCi/밀리몰) 존재 하의 200 μM 의 콜린) 중의 대장균에서 발현된 재조합 콜린 키나제를 생체외 실험 분석에 사용하였다. 반응들을 37℃ 에서 30 분 동안 실시하고, 얼음으로 냉각된 트리클로로아세트산을 사용하여 반응을 중지시켜 최종 농도를 16% 로 하였다. 시료들을 물로 포화된 디에틸 에테르로 세척하고, 동결건조시켰다. 친수성 콜린 유도체들을, [Ramirez, A., Penalva, V., Lucas, L., Lacal, J.C. Oncogene 21, 937-946 (2002)]에 기재된 방법에 따라 박막 크로마토그래피 플레이트에서 분석하였다.
이들 분석들을 본 발명의 화합물들 1-10 뿐 아니라, 현 기술수준에서 알려진 화합물들, 특히 특허 ES 2 117 950의 EC1-EC6의 화합물을 사용하여 실시하였다. 결과들을 표 II에 요약하였다.
세포 증식 분석
HT-29 세포들을 24-웰 플레이트들에 접종하고 (35 x 103 세포들/웰), 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 세포들을 일반적인 배양 배지 중에서 상이한 농도의 ChoK 저해제들로 처리하였다. 3일 후, 웰들을 아스피레이션하고(aspirated), 새로운 배지 및 추가량의 약을 첨가하고, 세포들을 3 일 더 유지시켰다. 각 웰에 잔류하는 세포들의 정량분석을 크리스탈 바이올렛법 (Crystal Violet method) [Gillies, R. J., Didier, N., Denton, M. Anal . Biochem . 159, 109-113 (1986)]을 약간 변형하여 [Hernandez-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J., Nunez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. A., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)] 실시하였다. 요약하면, 세포들을 TD 버퍼로 세척하고, 1%의 글루타르알데히드로 15 분 동안 고정시켰다. TD로 다시 세척한 후, 세포 핵들을 0.1% 크리스탈 바이올렛을 사용하여 적어도 30 분 동안 착색시키고, 증류수로 3 회 세척하였다. 흡착된 색소를 10% 아세트산에 재현탁시키고, 분광계로 595 nm 에서 흡광도를 측정하였다. 수득된 결과들을 IC50 값, 즉 50% 저해를 생성하는데 요구되는 화합물의 농도의 형태로 요약하였다. 이 값은 반복적 곡선 조정(iterative curve adjustment)에 의해 결정하였다. 두 개의 값들을 곡선의 각 지점에 대해 결정하고, 실험을 2 회 또는 3 회 반복하여 평균 값들을 산정하였다. 두 개의 값들이 50% 를 초과하여 차이가 나는 일부 경우에서는, 세 번째 실험을 실시하여 실제 값을 결정하였다. 효능 측정으로서 상기 IC50 값을 사용하여 화합물들의 생물학적 활성을 그들의 화학 구조와 상관시켰다.
본 발명의 화합물들 1-10 뿐만 아니라 현 기술수준, 특히 특허 ES 2 117 950에서 알려진 화합물들 EC1-EC6의 화합물들을 사용하여 이들 분석들을 실시하였다. 결과들을 표 II에 요약하였다.
독성 분석
실험 시작시 무게가 약 25-30 g인 1 달된 Balb C 마우스들을 사용하여 독성 분석을 실시하였다. 마우스들에게 매일 투여량으로 0.1 mg/kg 내지 25 mg/kg 까지의 범위 내에서 상이한 양의 각 화합물을, 연속된 5일 동안 접종하였다. 5 회 투여 후, 마우스들을 9일 동안 쉬도록 놓아두고, 그들의 털, 행동, 식이 습관 및 중량에 대한 영향을 특별히 관심을 쏟으며, 생존 및 일반 상태를 분석하였다. 50% 사망률을 일으키는 투여량을 대응 독성 IC50 으로서 기록하였다. 신규 화합물들을 사용하여 수득된 결과들은, 그들의 대응 IC50 에 의해 측정된 독성이 감소되었을 때 활성의 명백한 개선을 보였다.
이들 분석들은, 본 발명의 화합물들 1-10 뿐만 아니라 현 기술 수준에서, 특히 특허 ES 2 117 950 에서 알려진 화합물들 EC1-EC6 을 사용하여 실시되었다. 결과들을 표 II에 요약하였다.
하기 표 II는 실시된 분석들에서 얻은 결과들을 요약한 것이다.
* R3 및 R4 는 각각 하나가 수소이거나 또는 함께 하나의 라디칼을 형성함을 의미할 수 있다.
표 II의 데이타로부터, 본 발명의 화합물들이 특허 ES 2 117 950 의 화합물들보다 현저히 낮은 독성을 가진다는 것을 관찰할 수 있으며, 반면에 배양 종양들로부터 유도된 세포들에 대한 항증식 활성 및 면역억제된 마우스들에 접종된 인간 종양들에 대한 생체 내 실험에서의 항종양 활성 값은 유사하거나 더 큰 값을 갖는다.

Claims (15)

  1. 일반 화학식 I를 갖는 화합물:
    [화학식 I]
    식 중,
    Q- 는 약학적으로 적합한 유기 또는 무기산의 짝(conjugate) 염기를 나타내며;
    R1 및 R'1 은, 서로 독립적으로, H 및 트리플루오로메틸, 히드록실 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내며;
    R2 및 R'2 는, 서로 독립적으로, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1 -6 알킬, 아미노 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 아릴 라디칼을 나타내고;
    R3 및 R'3 은, 서로 독립적으로, H, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노, 알콕실 및 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택된 라디칼, 또는 R4 및 R'4 각각과 함께, 서로 독립적으로, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1 -6 알킬, 아미노 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 -CH=CH-CH=CH- 라디칼을 나타내며;
    R4 및 R'4 는, 서로 독립적으로, H 및 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택된 라디칼, 또는 R3 및 R'3 각각과 함께, 서로 독립적으로, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1 -6 알킬, 아미노 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 -CH=CH-CH=CH- 라디칼을 나타내며; 그리고
    A는 스페이서 기를 나타냄.
  2. 제 1 항에 있어서, 스페이서 A가 하기로부터 선택된 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 II]
    (식 중, m, n 및 p 는 하기 숫자들을 가질 수 있는 정수들을 나타내며: m = 0, 1; n= 0, 1-10; p= 0, 1; 단, m, n 및 p 는 동시에 숫자 0 을 취하지 않음)
    [화학식 III]
    [화학식 IV]
    [화학식 V]
    [화학식 VI]
    .
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 및 R'2 가, 서로 독립적으로, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1 -6 알킬, 아미노 및 알콕실에 의해 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R1 및 R'1 이 메틸 라디칼을 나타내며, R2 및 R'2 가 서로 독립적으로 하나 이상의 할로겐 치환기들에 의해 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 서로 독립적이기는 하더라도, R3 및 R4 와 R'3 및 R'4 가 모두 함께, 하나 이상의 할로겐 치환기들에 의해 임의 치환된 -CH=CH-CH=CH- 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기 치환기들을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  7. 제 6 항에 있어서, Q 가 Br (브롬화물) 또는 F6P (헥사플루오로포스페이트)를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 정의된 적어도 하나의 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 약학 제형.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서 의약에서의 사용을 위한, 특히 암 치료, 항바이러스성, 항기생충성 및 항진균성 치료에서의 사용을 위한 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 유방, 폐, 직장결장 및 췌장 암의 치료를 위한 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 의약의 제조에 있어서, 특히 암 치료, 항바이러스성, 항기생충성 및 항진균성 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
  12. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 유방, 폐, 직장결장 및 췌장 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 용도.
  13. 하기를 반응시키는 것을 포함하는 제 1 항에 따른 화합물의 제조방법:
    a) 유기 용매 중에서 2:1의 몰 량으로, 화학식 VII의 대응 헤테로고리 유도체 및 디할로겐화 유도체 AX2 (식 중, X 는 할로겐 원자: Cl, Br 또는 I를 나타낸다), 또는
    b) 모노사차화된 생성물을 제공하기 위해서, 유기 용매 중에서 1:1의 몰 량으로, 화학식 VII의 대응 헤테로고리 유도체 및 디할로겐화 유도체 AX2 (식 중, X 는 할로겐 원자: Cl, Br 또는 I를 나타낸다), 그리고 이는, 첫 번째 용매보다 더 극성인 다른 유기용매를 사용하여, 다른 상이한 헤테로고리 유도체 분자와 다시 1:1의 몰 비로 반응됨.
  14. 일반 화학식 VII을 갖는 화합물:
    [화학식 VII]
    식 중, R1 은 H 및 트리플루오로메틸, 히드록실 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택된 라디칼을 나타내고;
    R2 는 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1 -6 알킬, 아미노 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 아릴 라디칼을 나타내며;
    R3 은 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노, 알콕실 및 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택된 라디칼, 또는 R4와 함께, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1 -6 알킬, 아미노 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 -CH=CH-CH=CH- 라디칼을 나타내고;
    R4 는 H, 및 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 아미노 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택된 라디칼, 또는 R3과 함께, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1 -6 알킬, 아미노 또는 알콕실에 의해 임의 치환된 -CH=CH-CH=CH- 라디칼을 나타냄.
  15. 제 14 항에 있어서, 하기 화학식들을 갖는 화합물들:
    4-(4-클로로-N-메틸아닐리노)퀴놀린
    [화학식 VIIIA]
    및 7-클로로-4-(4-클로로-N-메틸아닐리노)퀴놀린
    [화학식 VIIIB]
    .
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