RU2575646C2 - Соединения, пригодные для лечения преждевременного старения и, в частности, прогерии - Google Patents
Соединения, пригодные для лечения преждевременного старения и, в частности, прогерии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2575646C2 RU2575646C2 RU2011149573/04A RU2011149573A RU2575646C2 RU 2575646 C2 RU2575646 C2 RU 2575646C2 RU 2011149573/04 A RU2011149573/04 A RU 2011149573/04A RU 2011149573 A RU2011149573 A RU 2011149573A RU 2575646 C2 RU2575646 C2 RU 2575646C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amine
- group
- quinolin
- hydrogen atom
- methylpyridin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 264
- 206010063493 Premature ageing Diseases 0.000 title claims abstract description 116
- 208000007932 Progeria Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 306
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 214
- 230000001575 pathological Effects 0.000 claims abstract description 192
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 145
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 107
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 103
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 79
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 44
- -1 N-methylpiperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 208000005721 HIV Infections Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000001820 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 8
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 201000011470 Charcot-Marie-Tooth disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 208000003627 Muscular Dystrophy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010034699 Peroneal muscular atrophy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 201000011032 Werner syndrome Diseases 0.000 claims abstract 4
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- NZGKKWIIQVXUKY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-N-pyrimidin-2-ylquinolin-2-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C)=CC=1NC1=NC=CC=N1 NZGKKWIIQVXUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TVDAFLMOGGSQRO-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-pyridin-4-ylquinolin-2-amine Chemical compound N1=C2C(Cl)=CC=CC2=CC=C1NC1=CC=NC=C1 TVDAFLMOGGSQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940072107 Ascorbate Drugs 0.000 claims description 6
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 claims description 6
- MXQIQAXLTPMUGA-UHFFFAOYSA-N N-(3-methoxypyridin-2-yl)quinolin-6-amine Chemical compound COC1=CC=CN=C1NC1=CC=C(N=CC=C2)C2=C1 MXQIQAXLTPMUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N Trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M methanoate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- PLFPWCLLFOJLBI-UHFFFAOYSA-N 2-(quinolin-3-ylamino)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(NC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=C1 PLFPWCLLFOJLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GKQWGUCKPKFKBV-UHFFFAOYSA-N 2-N-quinolin-3-ylpyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1NC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 GKQWGUCKPKFKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JKWLLRXHEBZOLZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-N-(4-methylpyridin-2-yl)quinolin-7-amine Chemical compound C=1C=C2C(OC)=CC=NC2=CC=1NC1=CC(C)=CC=N1 JKWLLRXHEBZOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GAWOGCFTXVIYQT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-N-pyridin-2-ylquinolin-7-amine Chemical compound C=1C=C2C(OC)=CC=NC2=CC=1NC1=CC=CC=N1 GAWOGCFTXVIYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YKAUOMYYVJQVGG-UHFFFAOYSA-N 6-(quinoxalin-2-ylamino)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=CC(C#N)=CC=C1NC1=CN=C(C=CC=C2)C2=N1 YKAUOMYYVJQVGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HPJXFVDJZJVWKH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(4-methylpyridin-2-yl)quinoxalin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(NC=2N=C3C=CC(Cl)=CC3=NC=2)=C1 HPJXFVDJZJVWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BYMRPDIGYDXSRD-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-pyrimidin-2-ylquinolin-2-amine Chemical compound N1=C2C(Cl)=CC=CC2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 BYMRPDIGYDXSRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CUOAGPLCYXTZFB-UHFFFAOYSA-N N-(3,5-dichloro-4-methylpyridin-2-yl)quinoxalin-2-amine Chemical compound CC1=C(Cl)C=NC(NC=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)=C1Cl CUOAGPLCYXTZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LSRLBKXWOIDDGO-UHFFFAOYSA-N N-(3-methoxypyridin-2-yl)quinolin-3-amine Chemical compound COC1=CC=CN=C1NC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 LSRLBKXWOIDDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XXDPXWRBTKQMSI-UHFFFAOYSA-N N-(3-nitropyridin-2-yl)quinolin-3-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1NC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 XXDPXWRBTKQMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JZVGQBIINWZGJR-UHFFFAOYSA-N N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)quinoxalin-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NC=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)=C1 JZVGQBIINWZGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JNSCAEPZOZUIHU-UHFFFAOYSA-N N-(4-ethylpyridin-2-yl)quinoxalin-2-amine Chemical compound CCC1=CC=NC(NC=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)=C1 JNSCAEPZOZUIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YPHGFGYLPUODNV-UHFFFAOYSA-N N-(4-methylpyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)quinoxalin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)C(F)(F)F)=C1 YPHGFGYLPUODNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BSHNAVOQNSIGLC-UHFFFAOYSA-N N-(4-methylpyridin-2-yl)quinoxalin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(NC=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)=C1 BSHNAVOQNSIGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BLOLQFVGPGAZBB-UHFFFAOYSA-N N-(5-bromo-4-methylpyridin-2-yl)quinoxalin-2-amine Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC(NC=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)=N1 BLOLQFVGPGAZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JXNPYZYQNALESK-UHFFFAOYSA-N N-(5-methylpyridin-2-yl)quinolin-3-amine Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1NC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 JXNPYZYQNALESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIARFWFFSUIOQX-UHFFFAOYSA-N N-(5-methylpyridin-2-yl)quinolin-6-amine Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1NC1=CC=C(N=CC=C2)C2=C1 UIARFWFFSUIOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PKWLZRUXTBCYEG-UHFFFAOYSA-N N-(6-methylpyridin-2-yl)quinolin-3-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=N1 PKWLZRUXTBCYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RCLQZXYDLVWBFO-UHFFFAOYSA-N N-(6-methylpyridin-2-yl)quinoxalin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)=N1 RCLQZXYDLVWBFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DIHJTBLMXALNBS-UHFFFAOYSA-N N-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]quinoxalin-2-amine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1NC1=CN=C(C=CC=C2)C2=N1 DIHJTBLMXALNBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IJZNNUVDSNDKDH-UHFFFAOYSA-N N-[2-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinoxalin-2-amine Chemical compound CC1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC1=CN=C(C=CC=C2)C2=N1 IJZNNUVDSNDKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BXOAUNVKKPBHQR-UHFFFAOYSA-N N-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]quinoxalin-2-amine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(NC=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)=C1 BXOAUNVKKPBHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KYQIWVOWNUXADS-UHFFFAOYSA-N N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinoxalin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC1=CN=C(C=CC=C2)C2=N1 KYQIWVOWNUXADS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JPVBCHHROCTOAY-UHFFFAOYSA-N N-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]quinolin-3-amine Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 JPVBCHHROCTOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UWRDSNDFPLLAEN-UHFFFAOYSA-N N-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]quinolin-6-amine Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC1=CC=C(N=CC=C2)C2=C1 UWRDSNDFPLLAEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YQZNQAOPVNOFQW-UHFFFAOYSA-N N-pyridin-2-ylquinolin-3-amine Chemical compound C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1NC1=CC=CC=N1 YQZNQAOPVNOFQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGRWWQSIXMNUFG-UHFFFAOYSA-N N-pyridin-2-ylquinoxalin-2-amine Chemical compound C=1N=C2C=CC=CC2=NC=1NC1=CC=CC=N1 DGRWWQSIXMNUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VIOGBDYTMPSFOP-UHFFFAOYSA-N N-pyrimidin-2-ylquinolin-2-amine Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1NC1=NC=CC=N1 VIOGBDYTMPSFOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FJWIHTNNFSITSP-UHFFFAOYSA-N [2-(quinoxalin-2-ylamino)pyridin-4-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=NC(NC=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)=C1 FJWIHTNNFSITSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- YFSKNMVMVDRGQL-UHFFFAOYSA-N 1-N-(6-chloroquinolin-2-yl)-4-N,4-N-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1NC1=CC=C(C=C(Cl)C=C2)C2=N1 YFSKNMVMVDRGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KROFVRIRTYNLBH-UHFFFAOYSA-N 1-N-(8-chloroquinolin-2-yl)-4-(trifluoromethoxy)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 KROFVRIRTYNLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AGJXIRGBYDQMRP-UHFFFAOYSA-N 2-(quinolin-2-ylamino)pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC(NC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 AGJXIRGBYDQMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FXWXPPMZBPDNTC-UHFFFAOYSA-N 2-(quinolin-2-ylamino)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(NC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 FXWXPPMZBPDNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VGWOMTPTPCNRSD-UHFFFAOYSA-N 2-N-(8-chloroquinolin-2-yl)-4-methylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CC1=CC=NC(NC=2N=C3C(Cl)=CC=CC3=CC=2)=C1N VGWOMTPTPCNRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FNRTZPDQMOKWEO-UHFFFAOYSA-N 4-N,4-N-dimethyl-7-N-(4-methylpyridin-2-yl)quinoline-4,7-diamine Chemical compound C=1C=C2C(N(C)C)=CC=NC2=CC=1NC1=CC(C)=CC=N1 FNRTZPDQMOKWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PFFGMKJSHDWGGT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-7-amine Chemical compound C=1C=C2C(OC)=CC=NC2=CC=1NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 PFFGMKJSHDWGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WZMXBKQUZOMDOY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-N-pyrazin-2-ylquinolin-2-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C)=CC=1NC1=CN=CC=N1 WZMXBKQUZOMDOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HTXYLYNDCJUKPB-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-yl-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-7-amine Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC1=CC=C(C(=CC=N2)N3CCOCC3)C2=C1 HTXYLYNDCJUKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTHMFTROJRWDRJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(6-methylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2N=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)=N1 XTHMFTROJRWDRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VLWWBNACECPLGM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 VLWWBNACECPLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DUVUANQFUWEQTA-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-N-pyrazin-2-ylquinolin-2-amine Chemical compound N1=C2C(C)=CC=CC2=CC=C1NC1=CN=CC=N1 DUVUANQFUWEQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- FFUWMVQIJWHSKD-UHFFFAOYSA-N N-(3-methylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1NC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 FFUWMVQIJWHSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VXECRKRPJRAULJ-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-3-nitropyridin-2-yl)quinoxalin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(NC=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)=C1[N+]([O-])=O VXECRKRPJRAULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FZVLZGBHFVRNLB-UHFFFAOYSA-N N-(4-methyl-5-nitropyridin-2-yl)quinoxalin-2-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(NC=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)=N1 FZVLZGBHFVRNLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RHJPSLQTVHULQZ-UHFFFAOYSA-N N-(4-methylpyridin-2-yl)-5-nitroquinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(NC=2N=C3C=CC=C(C3=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 RHJPSLQTVHULQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DFNDJRRFQJXVJE-UHFFFAOYSA-N N-(4-phenoxyphenyl)quinolin-2-amine Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 DFNDJRRFQJXVJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GQBMESGTPZAJPD-UHFFFAOYSA-N N-(6-methylpyridin-2-yl)quinolin-6-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=N1 GQBMESGTPZAJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BCTMSDUZMDOITG-UHFFFAOYSA-N N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 BCTMSDUZMDOITG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- SJQBOAPYEWHLJK-UHFFFAOYSA-N 1-N-(8-chloroquinolin-2-yl)-4-N,4-N-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 SJQBOAPYEWHLJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YFKLMAPHIMPQJI-UHFFFAOYSA-N 2-N-(4-methylpyridin-2-yl)quinoline-2,5-diamine Chemical compound CC1=CC=NC(NC=2N=C3C=CC=C(N)C3=CC=2)=C1 YFKLMAPHIMPQJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQYGHYLIGWZTLP-UHFFFAOYSA-N 2-N-(4-methylpyridin-2-yl)quinoline-2,8-diamine Chemical compound CC1=CC=NC(NC=2N=C3C(N)=CC=CC3=CC=2)=C1 LQYGHYLIGWZTLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JXMJKMAWRLFXAP-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylquinolin-2-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C)=CC=1NC1=NC=CC=C1C#N JXMJKMAWRLFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BKJDCCJYCUPNRL-UHFFFAOYSA-N 2-[(8-chloroquinolin-2-yl)amino]pyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=CN=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 BKJDCCJYCUPNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UBKNQKFAALWYST-UHFFFAOYSA-N 2-[(8-chloroquinolin-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 UBKNQKFAALWYST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SXYZJVGUCCEKGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(8-chloroquinolin-2-yl)amino]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(NC=2N=C3C(Cl)=CC=CC3=CC=2)=C1 SXYZJVGUCCEKGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YRKSELLNQXQCRF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-N-(4-methylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(NC=2C(=CC3=CC=CC=C3N=2)C)=C1 YRKSELLNQXQCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WTXUYUSDSQGBAN-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-N-(6-methylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC3=CC=CC=C3N=2)C)=N1 WTXUYUSDSQGBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HLZQAAVXDMDYFS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-N-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC2=CC=CC=C2N=C1NC1=CC=CC=C1OC(F)(F)F HLZQAAVXDMDYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FQULGNZYLGGSSU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-N-[2-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C FQULGNZYLGGSSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VGMBGEVZRWQBOM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-N-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC2=CC=CC=C2N=C1NC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 VGMBGEVZRWQBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FWXKBWUMNDDJHT-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC2=CC=CC=C2N=C1NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 FWXKBWUMNDDJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RUIHEVIZDKFBBX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-N-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC2=CC=CC=C2N=C1NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 RUIHEVIZDKFBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BFRIMUUKUWOPBW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-N-pyrazin-2-ylquinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC2=CC=CC=C2N=C1NC1=CN=CC=N1 BFRIMUUKUWOPBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PJKUHBGZFLHCNB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-N-pyridin-2-ylquinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC2=CC=CC=C2N=C1NC1=CC=CC=N1 PJKUHBGZFLHCNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YMWJCWKLKHOUSB-UHFFFAOYSA-N 4-N,4-N-dimethyl-1-N-(3-methylquinolin-2-yl)benzene-1,4-diamine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C YMWJCWKLKHOUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWEYRQNNNZFLKZ-UHFFFAOYSA-N 4-N,4-N-dimethyl-7-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinoline-4,7-diamine Chemical compound C=1C=C2C(N(C)C)=CC=NC2=CC=1NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 OWEYRQNNNZFLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KQHZIQRXEWLDJA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-N-(4-methylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(NC=2N=C3C=CC=CC3=C(C)C=2)=C1 KQHZIQRXEWLDJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GHJMOXJEERLACS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-N-(5-nitropyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C)=CC=1NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 GHJMOXJEERLACS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BICKHJDFQUBMDX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-N-(6-methylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2N=C3C=CC=CC3=C(C)C=2)=N1 BICKHJDFQUBMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OCEOPRHNGQCGSQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C)=CC=1NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 OCEOPRHNGQCGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ADHHGODRRRVYSR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-N-pyridin-2-ylquinolin-2-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C)=CC=1NC1=CC=CC=N1 ADHHGODRRRVYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PRWOBUDMRAPIGE-UHFFFAOYSA-N 5,8-dimethyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)isoquinolin-6-amine Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1NC1=CC(C)=C(C=NC=C2)C2=C1C PRWOBUDMRAPIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GBGBPIZOYJCRCB-UHFFFAOYSA-N 5,8-dimethyl-N-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]isoquinolin-6-amine Chemical compound CC=1C2=CC=NC=C2C(C)=CC=1NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 GBGBPIZOYJCRCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LHEPULDUSUAMAY-UHFFFAOYSA-N 6-(quinolin-2-ylamino)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=CC(C#N)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 LHEPULDUSUAMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VZZOWEGAADNEDX-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-methylquinolin-2-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC2=CC=CC=C2N=C1NC1=CC=C(C#N)C=N1 VZZOWEGAADNEDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YZUSLURXWJRRKQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methylquinolin-2-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C)=CC=1NC1=CC=C(C#N)C=N1 YZUSLURXWJRRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HYQKEYKCHFZSNV-UHFFFAOYSA-N 6-[(8-chloroquinolin-2-yl)amino]-2-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(C)=NC(NC=2N=C3C(Cl)=CC=CC3=CC=2)=C1 HYQKEYKCHFZSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NQUSIBMZMQGZJP-UHFFFAOYSA-N 6-[(8-chloroquinolin-2-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=C2C(Cl)=CC=CC2=CC=C1NC1=CC=C(C#N)C=N1 NQUSIBMZMQGZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YGTLRZXTQCCYGE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(4-methylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(NC=2N=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)=C1 YGTLRZXTQCCYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FDBFJLXCAOZZFL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(5-fluoropyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound N1=CC(F)=CC=C1NC1=CC=C(C=C(Cl)C=C2)C2=N1 FDBFJLXCAOZZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CUQCIXHRKSXWOV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(5-methylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1NC1=CC=C(C=C(Cl)C=C2)C2=N1 CUQCIXHRKSXWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSBHDTFVSXZRQJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(6-ethylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound CCC1=CC=CC(NC=2N=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)=N1 GSBHDTFVSXZRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ABFXUMAJZGUCJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC1=CC=C(C=C(Cl)C=C2)C2=N1 ABFXUMAJZGUCJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FOKFEEOICXUAED-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]quinolin-2-amine Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC1=CC=C(C=C(Cl)C=C2)C2=N1 FOKFEEOICXUAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZUSBYXKHPAAGKP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-pyrazin-2-ylquinolin-2-amine Chemical compound C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N=C1NC1=CN=CC=N1 ZUSBYXKHPAAGKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KLDBYFPTUGYQSF-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-N-(4-methylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(NC=2N=C3C(Br)=CC=CC3=CC=2)=C1 KLDBYFPTUGYQSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MLMZDTAOJFGGJT-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Br)C2=N1 MLMZDTAOJFGGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IYLUIBBHBDWNTE-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-N-pyrazin-2-ylquinolin-2-amine Chemical compound N1=C2C(Br)=CC=CC2=CC=C1NC1=CN=CC=N1 IYLUIBBHBDWNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RUURRABBFPPQTD-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-(3-chloro-4-methoxyphenyl)quinolin-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 RUURRABBFPPQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VXBYNYBZMRMLGW-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-(3-ethyl-6-methylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound CCC1=CC=C(C)N=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 VXBYNYBZMRMLGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UKMWIGDFVUOYBF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-(3-fluorophenyl)quinolin-2-amine Chemical compound FC1=CC=CC(NC=2N=C3C(Cl)=CC=CC3=CC=2)=C1 UKMWIGDFVUOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FJCJZQGLOMNRHY-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-(3-methylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 FJCJZQGLOMNRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WUYJWZJNFJVBQS-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-(3-nitropyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 WUYJWZJNFJVBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FPOCSJDULFADOD-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NC=2N=C3C(Cl)=CC=CC3=CC=2)=C1 FPOCSJDULFADOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SVMQCHZHOIOPBT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-(4-chloropyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound ClC1=CC=NC(NC=2N=C3C(Cl)=CC=CC3=CC=2)=C1 SVMQCHZHOIOPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIIKTTKZMMJAOF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-(4-ethylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound CCC1=CC=NC(NC=2N=C3C(Cl)=CC=CC3=CC=2)=C1 QIIKTTKZMMJAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ONRLMLQEVUKZKC-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-(4-methoxyphenyl)quinolin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 ONRLMLQEVUKZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FELITWFKOKSVOU-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-(4-methylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(NC=2N=C3C(Cl)=CC=CC3=CC=2)=C1 FELITWFKOKSVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZZHVQARIQFQEHB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-(5-fluoropyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound N1=CC(F)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 ZZHVQARIQFQEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VVUYNQGZFMNEFR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-(5-methylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 VVUYNQGZFMNEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YVQAPMHRGKJEHA-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-(6-ethylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound CCC1=CC=CC(NC=2N=C3C(Cl)=CC=CC3=CC=2)=N1 YVQAPMHRGKJEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CGOGWGRRNFBRTN-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-(6-methylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2N=C3C(Cl)=CC=CC3=CC=2)=N1 CGOGWGRRNFBRTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DMGALOCEQNYOHP-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-[2-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 DMGALOCEQNYOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QQHGKWJGEQGJGO-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(NC=2N=C3C(Cl)=CC=CC3=CC=2)=C1 QQHGKWJGEQGJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OZOGDCZJYVSUBR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 OZOGDCZJYVSUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZYUBUXKVZUJXAK-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]quinolin-2-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(NC=2N=C3C(Cl)=CC=CC3=CC=2)=C1 ZYUBUXKVZUJXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTJGXKWQWHICPP-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]quinolin-2-amine Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 CTJGXKWQWHICPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCIMXMMWBLMIKS-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]quinolin-2-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=C3C(Cl)=CC=CC3=CC=2)=N1 ZCIMXMMWBLMIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WIZXEYUXFXEMET-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-pyrazin-2-ylquinolin-2-amine Chemical compound N1=C2C(Cl)=CC=CC2=CC=C1NC1=CN=CC=N1 WIZXEYUXFXEMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SYIWUYCZJZKWNS-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-pyridin-2-ylquinolin-2-amine Chemical compound N1=C2C(Cl)=CC=CC2=CC=C1NC1=CC=CC=N1 SYIWUYCZJZKWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AZUPXAKEVZEVGM-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-N-(4-methylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(NC=2N=C3C(F)=CC=CC3=CC=2)=C1 AZUPXAKEVZEVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JKCVPDYTKRGXRQ-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound N1=C2C(F)=CC=CC2=CC=C1NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 JKCVPDYTKRGXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XQNWJAZOZPLABG-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-N-pyrazin-2-ylquinolin-2-amine Chemical compound N1=C2C(F)=CC=CC2=CC=C1NC1=CN=CC=N1 XQNWJAZOZPLABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TZUPDIOVNPBGBH-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-N-(4-methylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound N1=C2C(OC)=CC=CC2=CC=C1NC1=CC(C)=CC=N1 TZUPDIOVNPBGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHEAPCRPIGIXST-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound N1=C2C(OC)=CC=CC2=CC=C1NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 AHEAPCRPIGIXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MRNHPXYSBYGPDT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-N-pyrazin-2-ylquinolin-2-amine Chemical compound N1=C2C(OC)=CC=CC2=CC=C1NC1=CN=CC=N1 MRNHPXYSBYGPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JIJMLBPEQULHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-N-(4-methylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(NC=2N=C3C(C)=CC=CC3=CC=2)=C1 JIJMLBPEQULHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PAZITGANORKJQX-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound N1=C2C(C)=CC=CC2=CC=C1NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 PAZITGANORKJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GKZRFXYIFSTCIF-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=CC(N(C=1)Cl)NC1=NC2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound C(#N)C=1C=CC(N(C=1)Cl)NC1=NC2=CC=CC=C2C=C1 GKZRFXYIFSTCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NMAPYDKIHABJIE-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC=C2C=CC(=NC=12)NC1N(C=CC(=C1)C)Cl Chemical compound ClC=1C=CC=C2C=CC(=NC=12)NC1N(C=CC(=C1)C)Cl NMAPYDKIHABJIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BOWPULQSKMCFGV-UHFFFAOYSA-N FC(OC1=CC=C(C=C1)NC1N(C2=CC=CC=C2C=C1)Cl)(F)F Chemical compound FC(OC1=CC=C(C=C1)NC1N(C2=CC=CC=C2C=C1)Cl)(F)F BOWPULQSKMCFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JSKBVMQTOGGRCE-UHFFFAOYSA-N N-(3-fluorophenyl)quinolin-2-amine Chemical compound FC1=CC=CC(NC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 JSKBVMQTOGGRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ATZADUUVCRSIHI-UHFFFAOYSA-N N-(3-methoxypyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound COC1=CC=CN=C1NC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 ATZADUUVCRSIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KBXOKJZDVJGBFH-UHFFFAOYSA-N N-(3-nitropyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 KBXOKJZDVJGBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RXKPLHQYESBUJR-UHFFFAOYSA-N N-(4-butoxyphenyl)-3-methylquinolin-2-amine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C RXKPLHQYESBUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QKBLJZFNGUXODV-UHFFFAOYSA-N N-(4-butoxyphenyl)-8-chloroquinolin-2-amine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 QKBLJZFNGUXODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DAURSXXYUVTURL-UHFFFAOYSA-N N-(4-methoxyphenyl)-3-methylquinolin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C DAURSXXYUVTURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XZVNMJHAARVTEN-UHFFFAOYSA-N N-(4-methoxyphenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)quinolin-7-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=CC=N2)N3CCN(C)CC3)C2=C1 XZVNMJHAARVTEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GQACZYQLUYMKPJ-UHFFFAOYSA-N N-(4-methoxyphenyl)quinolin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 GQACZYQLUYMKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSPMGXUDYBBILM-UHFFFAOYSA-N N-(4-methylpyridin-2-yl)-4-morpholin-4-ylquinolin-7-amine Chemical compound CC1=CC=NC(NC=2C=C3N=CC=C(C3=CC=2)N2CCOCC2)=C1 GSPMGXUDYBBILM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PTGIPIAIGZEJJI-UHFFFAOYSA-N N-(4-methylpyridin-2-yl)-8-nitroquinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(NC=2N=C3C([N+]([O-])=O)=CC=CC3=CC=2)=C1 PTGIPIAIGZEJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HMSBPHQTMVDQHH-UHFFFAOYSA-N N-(4-nitrophenyl)quinolin-2-amine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 HMSBPHQTMVDQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OMAQEXWZVZKBCZ-UHFFFAOYSA-N N-(5-bromo-4-methylpyridin-2-yl)-8-chloroquinolin-2-amine Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC(NC=2N=C3C(Cl)=CC=CC3=CC=2)=N1 OMAQEXWZVZKBCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KSLQIQYOOVWDEP-UHFFFAOYSA-N N-(5-fluoropyridin-2-yl)-3-methylquinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC2=CC=CC=C2N=C1NC1=CC=C(F)C=N1 KSLQIQYOOVWDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VAQHPHVXGHQBEP-UHFFFAOYSA-N N-(5-fluoropyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound N1=CC(F)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 VAQHPHVXGHQBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TZRNPIATCDHHCP-UHFFFAOYSA-N N-(5-methylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 TZRNPIATCDHHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- URFTWAYRGCNQTE-UHFFFAOYSA-N N-(5-nitropyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 URFTWAYRGCNQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VVCCKEKCVGLSKU-UHFFFAOYSA-N N-(5-nitropyridin-2-yl)quinolin-3-amine Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 VVCCKEKCVGLSKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VSXGLAGXFHRXQM-UHFFFAOYSA-N N-(6-ethylpyridin-2-yl)-3-methylquinolin-2-amine Chemical compound CCC1=CC=CC(NC=2C(=CC3=CC=CC=C3N=2)C)=N1 VSXGLAGXFHRXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZTKSVFASFFNDNT-UHFFFAOYSA-N N-(6-methylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=N1 ZTKSVFASFFNDNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NOFXAEONSDUIOM-UHFFFAOYSA-N N-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 NOFXAEONSDUIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OXMZVGXPQMUGTF-UHFFFAOYSA-N N-[2-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 OXMZVGXPQMUGTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NVOIOZMCFMHTMV-UHFFFAOYSA-N N-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(NC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 NVOIOZMCFMHTMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IFKURQMAQPEGBY-UHFFFAOYSA-N N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-3-amine Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 IFKURQMAQPEGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FMVVRHSNCORERJ-UHFFFAOYSA-N N-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]quinolin-2-amine Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 FMVVRHSNCORERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DJQMBIOZCUXCGM-UHFFFAOYSA-N N-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]quinolin-2-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=N1 DJQMBIOZCUXCGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UQECIBDLOFNABS-UHFFFAOYSA-N N-pyrazin-2-ylquinolin-2-amine Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1NC1=CN=CC=N1 UQECIBDLOFNABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NRBSSBDWCJDZTE-UHFFFAOYSA-N N-pyrazin-2-ylquinolin-6-amine Chemical compound C=1C=C2N=CC=CC2=CC=1NC1=CN=CC=N1 NRBSSBDWCJDZTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PZGCDTSZRXPXBJ-UHFFFAOYSA-N N-pyridin-4-ylquinolin-2-amine Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1NC1=CC=NC=C1 PZGCDTSZRXPXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YYFITUYWFOTKBO-UHFFFAOYSA-N N-pyridin-4-ylquinolin-3-amine Chemical compound C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1NC1=CC=NC=C1 YYFITUYWFOTKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QDEITQFFEKGMCH-UHFFFAOYSA-N N-pyrimidin-2-ylquinoxalin-2-amine Chemical compound C=1N=C2C=CC=CC2=NC=1NC1=NC=CC=N1 QDEITQFFEKGMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSRHJQVZZBVVNF-UHFFFAOYSA-N N-(4-methoxyphenyl)quinolin-3-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 GSRHJQVZZBVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFMKHVYZRJLHMM-UHFFFAOYSA-N N-pyrazin-2-ylquinolin-3-amine Chemical compound C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1NC1=CN=CC=N1 UFMKHVYZRJLHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BTMYCMDJXRGRLY-UHFFFAOYSA-N N-pyridin-3-ylquinolin-3-amine Chemical compound C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1NC1=CC=CN=C1 BTMYCMDJXRGRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 91
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 101710009706 ZMPSTE24 Proteins 0.000 abstract description 4
- 102100015800 ZMPSTE24 Human genes 0.000 abstract description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 3
- 229940093918 Quinoline gynecological antiinfectives Drugs 0.000 abstract 2
- 229940027991 antiseptics and disinfectants Quinoline derivatives Drugs 0.000 abstract 2
- 208000001072 Type 2 Diabetes Mellitus Diseases 0.000 abstract 1
- 108009000112 Type II diabetes mellitus Proteins 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 78
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 24
- 241001660687 Xantho Species 0.000 description 23
- 102100011754 LMNA Human genes 0.000 description 21
- 101700066012 LMNA Proteins 0.000 description 21
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 16
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 15
- 108060001084 Luciferase family Proteins 0.000 description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 15
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 230000001594 aberrant Effects 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002459 Intron Polymers 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 6
- BYHVGQHIAFURIL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoxaline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CN=C21 BYHVGQHIAFURIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 0 Cc1cc(cccc2)c2nc1Nc(cc1)ccc1OC(*)(*)* Chemical compound Cc1cc(cccc2)c2nc1Nc(cc1)ccc1OC(*)(*)* 0.000 description 5
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 229920002676 Complementary DNA Polymers 0.000 description 4
- 229920000978 Start codon Polymers 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 4
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 3
- MJPWEOSCYPTWIC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-methoxyquinoline Chemical compound ClC1=CC=C2C(OC)=CC=NC2=C1 MJPWEOSCYPTWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Destomysin Chemical compound OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N Diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100019126 HBB Human genes 0.000 description 3
- 108091005902 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 3
- 229940097277 Hygromycin B Drugs 0.000 description 3
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N XPhos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 108010075398 prelamin A Proteins 0.000 description 3
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 289-95-2 Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-MIGRVSMKSA-N 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-MIGRVSMKSA-N 0.000 description 2
- ZGIKWINFUGEQEO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CN=C21 ZGIKWINFUGEQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDVBYUUGYXUXNL-UHFFFAOYSA-N 6-aminopyridine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=N1 KDVBYUUGYXUXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- AULLPZPGEQAVPO-UHFFFAOYSA-N N-(4-methylpyridin-2-yl)quinolin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(NC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 AULLPZPGEQAVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N Pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 201000004384 alopecia Diseases 0.000 description 2
- 229940111121 antirheumatic drugs Quinolines Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012152 bradford reagent Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJSRSRITMWVIQT-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-amine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 RJSRSRITMWVIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1E,4E)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LPDFGLZUUCLXGM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroquinoline Chemical compound N1=C(Cl)C=CC2=CC(Cl)=CC=C21 LPDFGLZUUCLXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N)=CC=C21 GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDOWLYNSFYZIQX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CN=C1Br PDOWLYNSFYZIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWNJQQNBJQUKME-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Br)N=C1 YWNJQQNBJQUKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOHDPICLICFSOP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=N1 SOHDPICLICFSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIDBMILLZRYZCH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound CC1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1N IIDBMILLZRYZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORGLLGXCAQORO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=NC=CC=C1Br PORGLLGXCAQORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEWMTXDBOQQKO-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloroquinoline Chemical compound ClC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C21 HXEWMTXDBOQQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJFOSLZQITUOI-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XUJFOSLZQITUOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALVVUWUQQNELGD-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-2-ylquinolin-2-amine Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(N)=CC=1C1=CC=CC=N1 ALVVUWUQQNELGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRNNTAQMCOKIDY-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-N-naphthalen-2-ylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=N1 ZRNNTAQMCOKIDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(N)=N1 QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 108030001926 EC 2.5.1.58 Proteins 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N Ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100002033 FDPS Human genes 0.000 description 1
- 101710021343 FDPS Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 101700075404 HFR1 Proteins 0.000 description 1
- 108020004391 Introns Proteins 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- BEEMTSFIVSXCQT-UHFFFAOYSA-N N-naphthalen-2-ylpyridin-2-amine Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1NC1=CC=CC=N1 BEEMTSFIVSXCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKVSUQIZFOEEK-UHFFFAOYSA-N N-pyridin-2-ylquinolin-2-amine Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1NC1=CC=CC=N1 LKKVSUQIZFOEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N P-Anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100015133 RSF1 Human genes 0.000 description 1
- 101700056364 RSF1 Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 102000004598 Small Nuclear Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010003165 Small Nuclear Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000004003 Subcutaneous Fat Anatomy 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N Uridine triphosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 108091006028 chimera Proteins 0.000 description 1
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006233 congestive heart failure Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals Protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001815 facial Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001605 fetal Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 101700007096 fps Proteins 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 201000002406 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005009 perfluoropropyl group Chemical group FC(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)* 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 108091005621 prenylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNCRRZKBNSMIV-UHFFFAOYSA-N quinolin-3-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CN=C21 SVNCRRZKBNSMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229950010342 uridine triphosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, где: означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N, и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара-положении к Z, R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С4)алкокси, группы фенокси и (С1-С3)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой, R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу, n равно 1, 2 или 3, n′ равно 1 или 2, R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2, морфолинильной или морфолино группы, N-метилпиперазинильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы и группы (С1-С4)алкокси, R″ представляет собой атом водорода, Z, Y, X, W, T, U представляют собой N или C, и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N, и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N, или любой из его фармацевтически приемлемых солей, для получения лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением, выбранных из синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), прогерии, преждевременного старения, обусловленного ВИЧ инфекцией, мышечной дистрофии, болезни Шарко-Мари-Тута, синдрома Вернера, устойчивого к инсулину диабета типа II, остеопороза и старения кожи, рестриктивной дермопатии. Также изобретение относится к применению конкретных соединений, к новым производным хинолина, фармацевтической композиции на основе новых производных хинолина. Технический результат: получены новые производные хинолина, а также установлена новая биологическая активность известных соединений. 7 н. и 4 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл., 24 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение в целом посвящено применению соединений для получения композиций, полезных для лечения заболеваний, связанных с преждевременным старением. Соединения и композиции, содержащие их, и композиции в соответствии с изобретением можно, в частности, применять для ингибирования, предупреждения или лечения прогерии.
Предшествующий уровень техники
Настоящее изобретение сфокусировано на преждевременном старении. Преждевременное старение может встречаться у пациентов, страдающих различными заболеваниями, и, в частности, синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) и ВИЧ инфекцией.
Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) является редким генетическим расстройством, фенотипически характеризующимся многими признаками преждевременного старения. Клинически оно характеризуется постнатальной задержкой роста, гипоплазией средней зоны лица, микрогнатией, преждевременным атеросклерозом, отсутствием подкожного жира, алопецией и генерализованной остеодисплазией (Khalifa, 1989 -Hutchinson-Gilford progeria syndrome: report of a Libyan family and evidence of autosomal recessive inheritance. Clin. Genet. 35, 125-132). При рождении внешний вид пациентов обычно нормальный, но к возрасту 1 года у пациентов проявляется тяжелая задержка роста, облысение и склеродермальные изменения кожи. Их рост в среднем составляет 1 м, и они обычно весят менее 15 кг даже в подростковом возрасте. Возраст смерти находится в диапазоне от 7 до 28 лет, где медиана составляет 13,4 лет. Более 80% смертей является следствием сердечных приступов или застойной сердечной недостаточности.
Синдром преждевременного старения наблюдают у пациентов, страдающих ВИЧ инфекциями. Один из механизмов, лежащих в основе преждевременного старения, может быть связан, как для HGPS, так и для раскрытого ниже, с аберрантным сплайсингом ядерного гена ламина А. Действительно, недавно выдвинута гипотеза, что ингибиторы протеазы против ВИЧ также блокируют преобразование преламина А в ламин А, как оказалось при HGPS.
Большинство пациентов, страдающих преждевременным старением, несут гетерозиготную молчащую мутацию, которая активирует использование криптического 5' сайта сплайсинга в экзоне 11 пре-мРНК LMNA. Это аберрантное событие сплайсинга приводит к продуцированию укороченного белка (прогерина) с доминантным отрицательным эффектом, который ответственен за наблюдаемый фенотип (De Sandre-Giovannoli et al., 2003 -Lamin A truncation in Hutchinson-Gilford progeria. Science 300, 2055/Pendas et al., 2002a - Defective prelamin A processing and muscular and adipocyte alterations in Zmpste24 metalloproteinase-deficientmice. Nat. Genet.31, 94-99).
Большинство синдромов преждевременного старения, в частности, связанных с прогерией Хатчинсона-Гилфорда и ВИЧ инфекцией, являются следствием рекуррентной, вновь возникающей точечной мутацией в экзоне 11 LMNA: C.18240T. Эта мутация локализована в участке гена, специфично кодирующего ламин A (De Sandre-Giovannoli et al., 2003/De Sandre-Giovannoli and Levy, 2006 - Altered splicing in prelamin A-associated premature aging phenotypes. Prog. Mol. Subcell. Biol. 44, 199-232). Ее предсказанным эффектом является молчащая аминокислотная замена в кодоне 608 (p.G608G). Действительно, эта вариация последовательности не является молчащей, поскольку она происходит в вероятном энхансере сплайсинга экзона. В результате в транскриптах, считываемых с мутантного аллеля, активируется криптический сайт сплайсинга, который локализован на 5 нуклеотидов выше этой мутации.
До сих пор терапевтические подходы были, в основном, сфокусированы на прогерине, который присоединен к липидному якорю (фарнезильному липидному якорю). Этот липидный якорь присоединяется к прогерину специфичным клеточным ферментом, белком фарнезилтрансферазой. Эксперименты на мышиных моделях позволяют предположить, что ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTI) могут обладать полезными эффектами у людей с прогерией (Fong et al., 2006 - A protein famesyltransferase inhibitor ameliorates disease in a mouse model of progeria. Science 311, 1621-1623). Более недавно группа исследователей Nicolas Levy использовала комбинацию статина и аминобисфосфоната для предупреждения фиксации жирной кислоты к прогерину и, следовательно, снижения его токсичности (Varela et al., 2008 - Combined treatment with statins and aminobisphosphonates extends longevity in a mouse model of human premature aging. Nat. Med. 14, 767-772).
В WO 2006/081444 описан способ уменьшения по меньшей мере одного клеточного дефекта в клетке от субъекта, склонного к заболеванию или состоянию, характеризующемуся фарнезилированием на аномально фарнезилированной форме ламина, где этот способ включает введение в клетку терапевтически эффективной дозы ингибитора фарнезилтрансферазы.
Недавно в WO. 2008/003864 описано применение ингибитора гидроксиметилглутарил-коэнзим A (HMG-CoA) редуктазы и ингибитора фарнезилпирофосфатсинтазы, либо одной из их соответствующих физиологически приемлемых солей при получении композиции для применения при лечении человека или животного, патологических или непатологических ситуаций, связанных с аккумуляцией и/или персистированием пренилированных белков в клетках, в частности, при прогерии, рестриктивной дермопатии или физиологическом старении.
В WO 2008/115870 описаны замещенные хинолины, которые полезны для лечения рака.
В US 2008/0161353 раскрыты другие замещенные хинолины в качестве агентов для лечения неврологических состояний.
Краткое описание изобретения
В настоящее время обнаружили, что производные формулы (I), как определено в данной заявке ниже в формуле (I), способны препятствовать использованию криптического сайта сплайсинга и демонстрируют эффективное ингибирование аберрантного сплайсинга, приводящего к продуцированию прогерина, как проиллюстрировано в данной заявке ниже в экспериментальных данных, и на основании такой активности эти соединения полезны при лечении преждевременного старения и, в частности, прогерии.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), как определено ниже, для применения в качестве агентов для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением, который включает по меньшей мере одну стадию, состоящую во введении пациенту, страдающему этими состояниями, эффективного количества соединения, как определено в формуле (I) ниже, или одной из его фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к некоторым конкретным производным как таковым, как определено ниже.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно из указанных конкретных соединений.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение основано на новом подходе, основанном на ингибировании аберрантного сплайсинга, приводящего к продуцированию прогерина.
Предсказано, что укороченный белок ламин А, где отсутствуют последние 150 пар оснований экзона 11, также называемый "прогерином", действующий как доминантный отрицательный мутант, ответственен за характеристические проявления, наблюдаемые у пациентов HGPS. С учетом того, что сходное изменение сплайсинга ламина А/С наблюдали у престарелых индивидуумов, в данной заявке предполагают, что терапевтические молекулы, которые препятствуют использованию криптического сайта сплайсинга, будут предупреждать побочные эффекты, связанные с аккумуляцией прогерина в процессе физиологического старения. Иными словами, соединения в соответствии с настоящим изобретением предотвращают использование криптического сайта сплайсинга в экзоне 11 LMNA, что дает возможность преодоления вредного воздействия, связанного с прогерином.
В соответствии с первым аспектом объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I),
где:
означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N, и, когда V представляет собой N, V находится в орто-, мета- или пара-положении к Z, то есть образует соответственно пиридазиновую, пиримидиновую или пиразиновую группу,
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (C1-С3)фторалкильной группы, группы (C1-C3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (C1-C4)алкокси, группы фенокси и (C1-C3)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-C3)алкильную группу,
n равно 1, 2 или 3,
n' равно 1 или 2,
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C1-C3)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO2, группы -NR1R2, группы морфолинил или морфолино, N-метилпиперазинильной группы, (C1-C3)фторалкильной группы, группы (C1-C4)алкокси и группы -CN,
R” представляет собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу,
Z представляет собой N или С,
Y представляет собой N или С,
Х представляет собой N или С,
W представляет собой N или С,
Т представляет собой N или С,
U представляет собой N или С,
и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, Х и W представляют собой N,
и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, Х и W представляет собой N,
или любая из его фармацевтически приемлемых солей
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с частным воплощением настоящее изобретение далее относится к соединениям формулы (I')
где:
означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N, и, когда V представляет собой N, V находится в орто-, мета- или пара-положении к Z, то есть образует соответственно пиридазиновую, пиримидиновую или пиразиновую группу,
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (C1-C3)алкильной группы, группы -CN, группы -СООН, (C1-C3)фторалкильной группы, группы (C1-C3)фторалкокси, группы -NO2, группы
-NR1R2 и группы (C1-C3)алкокси,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-C3)алкильную группу,
n равно 1 или 2,
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C1-C3)алкильной группы, атома галогена, гидроксигруппы, группы -СООН и группы -CN,
R” представляет собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу,
Z представляет собой N или С,
Y представляет собой N или С,
Х представляет собой N или С,
W представляет собой N или С,
и где максимум две из групп V, Z, Y, Х и W представляют собой N,
или к любым из их фармацевтически приемлемых солей
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с одним аспектом данного конкретного воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I'), как определено выше, где V представляет собой N, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с одним аспектом данного конкретного воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I'), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом данного конкретного воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I'), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом данного конкретного воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I'), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой N и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом данного конкретного воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I'), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С и W представляет собой N, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой N и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С и W представляет собой N, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В одном конкретном варианте настоящее изобретение направлено на соединение формулы (I), где:
Z представляет собой N или С, Y представляет собой N или С, Х представляет собой N или С и W представляет собой С,
n равно 1,
R представляет собой атом водорода, группу -СООН, (C1-C3)алкильную группу или группу (C1-C3)фторалкокси,
R' представляет собой атом водорода,
R” представляет собой атом водорода, и
где максимум две из групп Z, Y и Х представляют собой N,
или любую из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
Еще в одном другом частном варианте соединение формулы (I) может быть определено как соединение формулы (На), как описано ниже:
где:
Z представляет собой N или С, Y представляет собой N или С, Х представляет собой N или С,
по меньшей мере один из R3 и R4 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой группу -СООН, (C1-C3)алкильную группу или группу (C1-C3)фторалкокси,
или любая из его фармацевтически приемлемых солей.
Таким образом, настоящее изобретение распространяется на соединение формулы (На), как определено выше, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
Далее настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIb):
где:
Y представляет собой N или С,
Х представляет собой N или С,
R5 представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (C1-C3)алкильной группы, группы -CN, группы (C1-C3)алкокси, группы -NO2 и (C1-C3)фторалкильной группы, и
R' и R” являются такими, как определено выше,
или к любой из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
Далее настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIc):
где:
Y представляет собой N или С,
Х представляет собой N или С,
R5 представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (C1-C3)алкильной группы, группы -CN, группы (C1-C3)алкокси, группы -NO2 и (C1-C3)фторалкильной группы, и
R' и R” являются такими, как определено выше,
или к любой из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с первым конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ia-1)
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (C1-C3)алкильной группы, группы -CN, группы -СООН, (C1-C3)фторалкильной группы, группы (C1-C3)фторалкокси, группы -NO2 и группы (C1-C3)алкокси,
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
n равно 1 или 2, и предпочтительно 1, и
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C1-C3)алкильной группы, атома галогена, гидроксигруппы, группы -СООН и группы -CN,
или любая из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
Далее настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia-1), как определено выше, как таковому,
где:
R, R” и n являются такими, как определено выше,
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C1-C3)алкильной группы, атома галогена, группы -СООН и группы -CN, и
где R и R' одновременно не представляют собой атом водорода или метильную группу
и R представляет собой не атом брома,
или к любой из его фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Ia'-1)
где:
по меньшей мере один из R3 и R4 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой атом водорода, группу -СООН или (C1-C3)алкильную группу, и
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
или на любой из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с первым конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ib-1)
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (C1-C3)алкильной группы, группы -CN, группы -СООН, (C1-C3)фторалкильной группы, группы (C1-C3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (C1-C3)алкокси,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-C3)алкильную группу,
n равно 1 или 2, и предпочтительно 1,
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C1-C3)алкильной группы, атома галогена, гидроксигруппы, группы -СООН и группы -CN, и
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
или любая из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
Далее настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ib-1), как определено выше, как таковому,
где:
R' и R” являются такими, как определено выше,
n равно 1, и
R представляет собой группу (C1-C3)фторалкокси,
или к одной из его фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Ib'-1)
где:
по меньшей мере один из R3 и R4 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой группу (C1-C3)фторалкокси или группу (C1-C4)алкокси,
или на одной из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с третьим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ic-1)
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (C1-C3)алкильной группы, группы -CN, группы -СООН, (C1-C3)фторалкильной группы, группы -NO2 и группы (C1-C3)алкокси,
n равно 1 или 2, и предпочтительно 1,
R' представляет собой атом водорода или (C1-C3)алкильную группу, и, в частности, представляет собой атом водорода, и
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
или одна из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
Далее настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ic-1), как определено выше, как таковому,
где:
R, R', R” и n являются такими, как определено выше, и
где R и R' одновременно не представляют собой атом водорода,
или к одной из его фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Ic'-1):
где:
по меньшей мере один из R3 и R4 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой (C1-C3)алкильную группу,
или на одной из его фармацевтически приемлемых солей, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования
или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с четвертым конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Id-1):
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (C1-C3) алкильной группы, группы -CN, группы -СООН, (C1-C3) фторалкильной группы, группы (C1-C3)фторалкокси и группы -NO2,
n равно 1 или 2, и предпочтительно 1,
R' представляет собой атом водорода или (C1-C3) алкильную группу, и, в частности, представляет собой атом водорода, и
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
или одна из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
Соединение формулы (Id-1), как таковое, и, как определено выше, также составляет часть настоящего изобретения, при условии что, когда R' представляет собой атом водорода, R отличается от группы -NO2, либо одна из его фармацевтически приемлемых солей.
Соединения формул (I'), (IIa), (IIb), (IIe), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1) и (Id-1) могут содержать один или более чем один асимметрический атом углерода. Следовательно, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, включая рацемические смеси, включены в объем настоящего изобретения.
В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой N, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в мета-положении Z и находится в пара-положении связи, связанной с NR”, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С and W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в пара-положении к связи, связанной с NR”, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С and W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и в орто-положении связи, связанной с NR”, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой N, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в орто-положении к связи, связанной с NR”, Y представляет собой N, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой N, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой N, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой N и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
Соединения по изобретению могут существовать в форме свободных оснований или солей присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами.
Подходящие физиологически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы (I) включают гидрохлорид, гидробромид, тартрат, фумарат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, трифлат, мезилат, тозилат, формиат, ацетат и малат.
Соединения формулы (I) и/или их соли могут образовывать сольваты (например, гидраты), и изобретение включает все такие сольваты. В контексте настоящего изобретения термин:
- "галоген" понимают как означающий хлор, фтор, бром или йод, и, в частности, означающий хлор, фтор или бром,
- "(C1-C3)алкил", как используют в данной заявке, соответственно, относится к C1-C3 линейному, вторичному или третичному насыщенному углеводороду. Примерами являются, но не ограничены ими, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил,
- "(C1-C3)алкокси", как используют в данной заявке, соответственно, относится к группировке O-(C1-C3)алкил, где алкил является таким, как определено выше. Примерами являются, но не ограничены ими, метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси,
- "фторалкильная группа" и "группа фторалкокси" относится соответственно к алкильной группе и к группе алкокси, как определено выше, где указанные группы замещены по меньшей мере одним атомом фтора. Примерами являются перфторалкильные группы, такие как трифторметил или перфторпропил, и
- "пациент" может распространяться на людей или млекопитающих, таких как кошки или собаки.
В соответствии с одним воплощением настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением, где Т представляет собой С, и Z, V, Y, X, U и W являются такими, как определено выше.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением, где W представляет собой С, и Z, V, Y, X, U и Т являются такими, как определено выше.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением, где Z представляет собой N, V представляет собой С, U представляет собой С, Т представляет собой С и W, Y и Х являются такими, как определено выше.
В соответствии с одним предпочтительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой N, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении Z, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в орто-положении к связи, связанной с NR”, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в орто-положении к связи, связанной с NR”, Y представляет собой N, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой N, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с конкретным воплощением дополнительным объект настоящего изобретения составляет соединение формулы (Ia)
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (C1-C3)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (C1-C3)фторалкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (C1-C3)алкокси,
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
R' представляет собой атом водорода, атом галогена или группу,
выбранную из (C1-C3)алкильной группы, группы -NO2, группы (C1-C3)алкокси и группы -NR1R2,
R1 и R2 представляют собой атом водорода или (C1-C3)алкильную группу,
или одна из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим конкретным воплощением еще одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ib)
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (C1-C3)алкильной группы, группы -NR1R2, группы (C1-C3)фторалкокси, группы -NO2, группы фенокси и группы (C1-C4)алкокси,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-C3)алкильную группу,
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1 или 2,
n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
R' представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (C1-C3)алкильной группы и группы (C1-C4)алкокси,
или одна из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ic)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C1-C3)алкильной группы, (C1-C3)фторалкильной группы, группы -NR1R2, группы -COOR1, группы -NO2 и группы (C1-C3)алкокси,
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
R' представляет собой атом водорода,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-C3)алкильную группу,
или одна из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Id)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C1-C3)алкильной группы, (C1-C3)фторалкильной группы и группы (C1-C3)алкокси,
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
R' представляет собой атом водорода,
или одна из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ie)
где:
R представляет собой атом водорода, R" является таким, как определено выше, и предпочтительно
представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
R' представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (C1-C3)алкильной группы и группы (C1-C3)алкокси,
или одна из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (If)
где:
R представляет собой атом водорода,
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
R' представляет собой атом водорода,
или одна из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ig)
где:
R представляет собой атом водорода, R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
R' представляет собой атом водорода или атом галогена,
или одна из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (In)
где
R представляет собой атом водорода,
R" является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
R' представляет собой атом водорода,
или одна из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим конкретным воплощением еще одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ii)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы (C1-C3)фторалкокси и группы (C1-C3)алкокси,
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
R' представляет собой атом водорода,
или одна из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим конкретным воплощением еще одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ij)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную
из группы (C1-C3)фторалкокси и (C1-C3)алкильной группы,
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно
представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
R' представляет собой атом водорода,
или одна из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ik)
где:
R представляет собой атом водорода,
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно
представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
R' представляет собой атом водорода, атом галогена или (C1-C3)алкильную группу,
или одна из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (II)
где:
R представляет собой атом водорода,
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
R' представляет собой атом водорода,
или одна из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Im)
где:
R представляет собой атом водорода,
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
R' представляет собой атом водорода,
или одна из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительную
сущность настоящего изобретения составляет соединение формулы (Io)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или атом галогена, или группу, выбранную из группы -NO2, группы -CN и (С1-С3)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой,
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
R' представляет собой атом водорода, атом галогена или (C1-С3)фторалкильную группу,
или одна из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительную сущность настоящего изобретения составляет соединение формулы (Ip)
где:
R представляет собой атом водорода,
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
R' представляет собой атом водорода,
или одна из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Iq)
где:
R независимо представляет собой атом водорода, группу (С1-С3)алкокси или группу (С1-С3)фторалкокси,
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы -NR1R2, N-метилпиперазинильной группы, группы (С1-С3)алкокси и группы морфолино,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
или одна из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ir)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу,
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы -NR1R2, группы морфолино и группы (С1-С3)алкокси,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
или одна из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Iee)
где:
R независимо представляет собой атом водорода, (С1-С3)алкильную группу или (С1-С3)фторалкильную группу,
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 2,
R' представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу, или одна из его фармацевтически приемлемых солей, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
Среди определенных выше семейств соединений формул (Ia)-(Iee) некоторые более конкретно являются предпочтительными для их применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением. Эти предпочтительные соединения, в частности, принадлежат к формулам (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (li), (Ij), (Ik), (Io), (Ip) и (Ir), как определено выше, или к одной из их фармацевтически приемлемых солей.
Соответственно, настоящее изобретение далее относится к соединению, выбранному из соединений формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (Ii), (Ij), (Ik), (Io), (Ip), (Ir) и их фармацевтически приемлемых солей для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
Кроме того, среди таких соединений, особенно предпочтительных для их применения, как описано выше, некоторые из них, то есть соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (Ii), (Ij), (Ik) и (Io), более конкретно являются предпочтительными для их применения, как описано ниже.
Таким образом, в соответствии с более конкретным воплощением настоящее изобретение, в частности, сфокусировано на соединении формулы (Ia), где:
R независимо представляет собой атом. водорода, атом галогена или группу, выбранную из (СгСз)алкильной группы, группы -CN, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы -NO2 и группы (С1-С3)алкокси,
R1 представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу,
R” является таким, как определено выше, и более предпочтительно представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и более предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше, и более предпочтительно равно 1,
R' представляет собой атом водорода, атом галогена или (C1-С3)алкильную группу,
или на одной из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
Кроме того, в соответствии с этим более конкретным воплощением настоящее изобретение более предпочтительно сфокусировано на соединениях формулы (Ia'),
где:
R независимо представляет собой атом водорода, группу -COOR1 или (С1-С3)алкильную группу,
R1 является таким, как определено выше,
R” представляет собой атом водорода,
n равно 1 или 2,
или на одной из их фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим более конкретным воплощением настоящее изобретение конкретно сфокусировано на соединении формулы (Ib), где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси и группы фенокси,
R1 представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу,
R” является таким, как определено выше, и более предпочтительно представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и более предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше,
R' представляет собой атом водорода,
или на одной из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим более конкретным воплощением настоящее изобретение конкретно сфокусировано на соединении формулы (Ic), где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2 и группы (С1-С3)алкокси,
R” является таким, как определено выше, и более предпочтительно представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и более предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше,
R' представляет собой атом водорода,
или на одной из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим более конкретным воплощением настоящее изобретение конкретно сфокусировано на соединении формулы (Ie), где:
R представляет собой атом водорода,
R” является таким, как определено выше, и более предпочтительно представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и более предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше,
R' представляет собой атом водорода или атом галогена,
или на одной из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим более конкретным воплощением настоящее изобретение конкретно сфокусировано на соединении формулы (Ii), где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу (C1-С3)алкокси,
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше,
R' представляет собой атом водорода,
или на одной из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим более конкретным воплощением настоящее изобретение конкретно сфокусировано на соединении формулы (Ij), где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы (С1-С3)фторалкокси и (С1-С3)алкильной группы,
R” является таким, как определено выше, и более предпочтительно представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и более предпочтительно равно 2,
n' является таким, как определено выше,
R' представляет собой атом водорода,
или на одной из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим более конкретным воплощением настоящее изобретение конкретно сфокусировано на соединении формулы (Ik), где:
R представляет собой атом водорода,
R” является таким, как определено выше, и более предпочтительно представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и более предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше,
R' представляет собой атом водорода,
или на одной из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с другим более конкретным воплощением настоящее изобретение конкретно сфокусировано на соединении формулы (Io), где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы и группы -CN,
R” является таким, как определено выше, и более предпочтительно представляет собой атом водорода,
n является таким, как определено выше, и более предпочтительно равно 1,
n' является таким, как определено выше,
R' представляет собой атом водорода,
или на одной из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В конкретном воплощении настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ib), (Ie) или (Ij), как определено выше, или к одной из его фармацевтически приемлемых солей, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
В соответствии с предпочтительным воплощением настоящего изобретения соединение для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением, выбрано из следующих:
(1) (8-Хлорхинолин-2-ил)-пиридин-2-иламин
(2) 2-(Хинолин-2-иламино)-изоникотиновая кислота
(3) (4-Метилпиридин-2-ил)-хинолин-2-иламин
(4) Пиридин-2-илхинолин-2-иламин
(5) 2-(8-Хлорхинолин-2-иламино)-изоникотиновая кислота
(6) (8-Хлорхинолин-2-ил)-(4-метилпиридин-2-ил)-амин
(7) 6-(Хинолин-2-иламино)-никотинонитрил
(8) Хинолин-2-ил-(4-трифторметоксифенил)-амин
(9) Пиридин-2-илхинолин-3-иламин
(10) (3-Метоксипиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин
(11) Хинолин-3-ил-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-амин
(12) (5-Нитропиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин,
(13) (5-Метилпиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин
(14) 2-(Хинолин-3-иламино)-изоникотиновая кислота
(15) Хинолин-6-ил-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-амин
(16) (6-Метилпиридин-2-ил)-хинолин-6-иламин
(17) N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(18) 8-хлор-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(19) 4-метил-N-(пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(20) 4-метил-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(21) 3-метил-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(22) 3-метил-N-(пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(23) 6-((4-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил
(24) 6-((3-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил
(25) 6-хлор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(26) 6-хлор-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(27) 4-метил-N-(5-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(28) N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(29) 8-хлор-N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(30) 2-((4-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил
(31) N-(3-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(32) N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(33) 2-(хинолин-2-иламино)изоникотинонитрил
(34) N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(35) 8-хлор-N-(3-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(36) 8-хлор-N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(37) 8-хлор-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(38) N-(3-метоксипиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(39) N-(5-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(40) 6-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил
(41) N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(42) N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(43) 8-хлор-N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(44) 2-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)никотиновая кислота
(45) 4-метил-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(46) 3-метил-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(47) 5-циано-2-(хинолин-2-иламино)пиридин-1-ия хлорид
(48) 2-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)-4-метилпиридин-1-ия хлорид
(49) 8-хлор-N-(4-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(50) 8-хлор-N-(6-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(51) 8-хлор-N-(4,6-диметилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(52) 6-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)-2-метилникотинонитрил
(53) 8-хлор-N-(4-хлорпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(54) 8-метил-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(55) N-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)-8-хлорхинолин-2-амин
(56) 8-хлор-N-(3-этил-6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(57) 8-фтор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(58) 8-бром-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(59) метил-6-(хинолин-2-иламино)никотинат
(60) метил-6-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат
(61) метил-6-[(3-метилхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат
(62) метил-2-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат
(63) 8-метокси-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(64) N-(4-метилпиридин-2-ил)-5-нитрохинолин-2-амин
(65) 2-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2,8-диамин
(66) N-(4-метилпиридин-2-ил)-5-аминохинолин-2-амин
(67) метил-6-[(4-метилхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат
(68) 8-хлор-N-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амин
(69) 2-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-ол
(70) 8-хлор-N-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амин
(71) 6-хлор-N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(72) N-(6-этилпиридин-2-ил)-3-метилхинолин-2-амин
(73) N-(5-фторпиридин-2-ил)-3-метилхинолин-2-амин
(74) 3-метил-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амин
(75) 4-N-(8-хлорхинолин-2-ил)-1-N,1-N-диметилбензол-1,4-диамин
(76) N-(4-метоксифенил)хинолин-2-амин
(77) 8-хлор-N-(4-метоксифенил)хинолин-2-амин
(78) 4-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(79) N-(4-метоксифенил)-3-метилхинолин-2-амин
(80) 3-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(81) 1-N,1-N-диметил-4-N-(3-метилхинолин-2-ил)бензол-1,4-диамин
(82) N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(83) N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(84) N-[2-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(85) N-(4-нитрофенил)хинолин-2-амин
(86) N-(3-фторфенил)хинолин-2-амин
(87) 8-хлор-N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(88) 8-хлор-N-(3-фторфенил)хинолин-2-амин
(89) 2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ия хлорид
(90) 8-хлор-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(91) 3-метил-N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(92) 3-метил-N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(93) 3-метил-N-[2-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(94) 8-хлор-N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(95) 3-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ия хлорид
(96) 6-хлор-N-(4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амин
(97) 4-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ия хлорид
(98) 8-бром-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(99) 8-фтор-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(100) 8-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(101) N-(4-бутоксифенил)-8-хлорхинолин-2-амин
(102) N-(4-феноксифенил)хинолин-2-амин
(103) 8-метокси-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(104) 8-хлор-N-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(105) N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-3-амин
(106) N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-3-амин
(107) N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-6-амин
(108) N-(3-метоксипиридин-2-ил)хинолин-6-амин
(109) 6-хлор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(110) 8-бром-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(111) 8-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(112) 8-хлор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(113) N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(114) 4-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(115) 3-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(116) 8-фтор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(117) 8-метокси-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(118) N-(пиридин-3-ил)хинолин-3-амин
(119) 8-хлор-N-(пиридин-4-ил)хинолин-2-амин
(120) N-(пиридин-4-ил)хинолин-2-амин
(121) N-(пиридин-4-ил)хинолин-3-амин
(122) N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-3-амин
(123) N-(4-метоксифенил)хинолин-3-амин
(124) N-[4-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(125) N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(126) N-[3-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(127) N-[2-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(128) N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин
(129) 8-хлор-N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин
(130) 4-метил-N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин
(131) N-(пиразин-2-ил)хинолин-6-амин
(132) N-(пиразин-2-ил)хинолин-3-амин
(133) 6-метил-N-(нафталин-2-ил)пиридин-2-амин
(134) N-(нафталин-2-ил)пиридин-2-амин
(135) N-(пиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(136) N-(4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(137) 6-(хиноксалин-2-иламино)пиридин-3-карбонитрил
(138) N-(6-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(139) N-(4-метилпиридин-2-ил)-3-(трифторметил)хиноксалин-2-амин
(140) N-(3,5-дихлор-4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(141) N-(4-метил-3-нитропиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(142) N-(пиримидин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(143) 4-N,4-N-диметил-7-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-4,7-диамин
(144) 4-(морфолин-4-ил)-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-7-амин
(145) 4-метокси-N-(пиридин-2-ил)хинолин-7-амин
(146) 4-метокси-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-7-амин
(147) 4-N,4-N-диметил-7-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-4,7-диамин
(148) 5,8-диметил-N-(5-метилпиридин-2-ил)изохинолин-6-амин
(149) 5,8-диметил-N-(5-трифторметилпиридин-2-ил)изохинолин-6-амин
(150) N-(4-метилпиридин-2-ил)-8-нитрохинолин-2-амин
(151) 6-хлор-N-(6-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(152) 6-хлор-N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(153) 6-хлор-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амин
(154) N2-(8-хлорхинолин-2-ил)-4-метилпиридин-2,3-диамин
(155) N-(4-бутоксифенил)-3-метилхинолин-2-амин
(156) 4-N-(6-хлорхинолин-2-ил)-1-N,1-N-диметилбензол-1,4-диамин
(157) 8-хлор-N-(3-хлор-4-метоксифенил)хинолин-2-амин
(158) N1-(8-хлорхинолин-2-ил)-4-(трифторметокси)бензол-1,2-диамин
(159) N-(3-аминопиридин-2-ил)хинолин-3-амин
(160) 6-хлор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(161) N-(4-этилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(162) N-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(163) N-(4,6-диметилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(164) [2-(хиноксалин-2-иламино)пиридин-4-ил]метанол
(165) N-(4-метил-5-нитропиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(166) N-(4-метоксифенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-7-амин
(167) 4-метокси-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-7-амин
(168) N-(4-метилпиридин-2-ил)-4-(морфолин-4-ил)хинолин-7-амин и их фармацевтически приемлемых солей.
Среди указанных соединений соединения (2), (3), (4), (5), (7), (8), (9), (10), (13), (15), (16), (17), (18), (25), (26), (28), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (38), (39), (41), (42), (45), (59), (61), (82), (83), (86), (102), (105), (106), (107), (108), (109), (113), (120), (123), (125), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (145), (146) и (147) представляют особый интерес.
Настоящее изобретение, таким образом, распространяется на соединения (2), (3), (4), (5), (7), (8), (9), (10), (13), (15), (16), (17), (18), (25), (26), (28), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (38), (39), (41), (42), (45), (59), (61), (82), (83), (86), (102), (105), (106), (107), (108), (109), 25 (113), (120), (123), (125), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (145), (146) и (147) или одну из их фармацевтически приемлемых солей для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
Некоторые из вышеуказанных соединений являются новыми и составляют часть настоящего изобретения: (2), (5), (7), (8), (10), (13), (15), (16), (18), (25), (26), (28), (31), (32), (33), (34), 30 (35), (36), (38), (39), (41), (42), (59), (61), (82), (83), (86), (102), (105), (106), (107), (108), (109), (113), (125), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (145), (146) и (147) или одна из их фармацевтически приемлемых солей, таких как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, фумарат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, трифлат, мезилат, тозилат, формиат, ацетат и малат.
Соединения формул (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (li), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (lo), (Ip), (Iq), (Ir) и (Iee) могут содержать один или более чем один асимметрический атом углерода. Они могут, следовательно, существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, включая рацемические смеси, включены в объем настоящего изобретения.
Среди соединений формулы (I) некоторые из них являются новыми и составляют часть изобретения, а также их фармацевтически приемлемые соли, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, фумарат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, трифлат, мезилат, тозилат, формиат, ацетат и малат.
В соответствии с конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Ig),
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С1-С3)алкокси,
n равно 1 или 2,
n' равно 1 или 2,
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С3)алкокси и группы -CN,
R” представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкильную группу,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
при условии что R и R' не представляют собой одновременно атом водорода,
и, когда n и n' равны 1, и R представляет собой атом водорода, R' не представляет собой группу -СООН.
или любую из их фармацевтически приемлемых солей.
В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (If),
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (C1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С1-С3)алкокси,
n равно 1 или 2,
n' равно 1 или 2,
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C1-С3)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С3)алкокси и группы -CN,
R” представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкильную группу,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
или любую из их фармацевтически приемлемых солей.
В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Ih),
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (C1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С1-С3)алкокси,
n равно 1 или 2,
n' равно 1 или 2,
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C1-С3)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С3)алкокси и группы -CN,
R” представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкильную группу,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу, или любую из их фармацевтически приемлемых солей.
В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (II),
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (C1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С1-С3)алкокси,
n равно 1 или 2,
n' равно 1 или 2,
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C1-С3)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С3)алкокси и группы -CN,
R” представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкильную группу,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
при условии что R и R' не представляют собой одновременно атом водорода,
или любую из их фармацевтически приемлемых солей.
В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Im),
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С1-С3)алкокси,
n равно 1 или 2,
n' равно 1 или 2,
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C1-С3)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С3)алкокси и группы -CN,
R” представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкильную группу,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
при условии что, когда n и n' равны 1, и R представляет собой атом водорода, R' представляет собой не атом хлора,
или любую из их фармацевтически приемлемых солей.
Для упрощения, приведенные ниже соединения и их соответствующие определения называют "новыми соединениями".
В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Ia), как таковые,
где:
R” и n являются такими, как определено в формуле (Ia),
n' равно 1,
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы -NO2, группы (C1-С3)фторалкокси и группы (С1-С3)алкокси,
R' представляет собой атом водорода или атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -COOR1 и группы -CN,
R1 представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу;
при условии что,
когда R и R' не представляют собой одновременно атом водорода,
когда n равно 1, R не представляет собой метильную группу в орто- или пара-положении по отношению к Z, где Z представляет собой N,
когда R' представляет собой атом водорода, R не представляет собой атом брома или атом хлора,
когда R представляет собой атом водорода, R' не представляет собой метильную или этильную группу, группу -СООН, группу СООС2Н5 или атом брома, где указанный атом брома находится в орто-положении связи, связанной с NR”,
или одну из их фармацевтически приемлемых солей.
Еще в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Ia), как таковых, где:
R независимо представляет собой атом водорода, группу -NO2, (C1-С3)фторалкильную группу, группу (С1-С3)алкокси, группу -CN, (C1-С3) алкильную группу, группу -COOR1 или атом галогена,
R” является таким, как определено в формуле (Ia),
R1 является таким, как определено выше,
R' представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С3)алкильную группу,
n' равно 1,
n равно 1 или 2,
при условии что,
когда n равно 1, R не представляет собой метильную группу в орто- или пара-положении по отношению к Z, где Z представляет собой. N,
R представляет собой не атом брома или не атом хлора, когда R' представляет собой атом водорода,
или на одной из их фармацевтически приемлемых солей.
Еще в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Ia'), как таковых,
где:
R независимо представляет собой атом водорода, группу -COOR1, (C1-С3)алкильную группу, группу -NO2, (С1-С3)фторалкильную группу, группу -CN, атом галогена или гидроксильную группу,
R1 является таким, как определено выше,
R” является таким, как определено в формуле (Ia),
n равно 1 или 2,
или на одной из их фармацевтически приемлемых солей. В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (1b), как таковые,
где:
R' и R” являются такими, как определено в формуле (1b),
n равно 1, и
R представляет собой атом водорода или группу (С1-С3)фторалкокси, или одну из их фармацевтически приемлемых солей. В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Ic), как таковые,
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С1-С3)алкокси,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
n равно 1 или 2, и предпочтительно 1,
n' равно 1 или 2,
R” является таким, как определено в формуле (Ic),
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С1-С3) алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С1-С3)алкокси,
при условии что
R и R' не представляют собой одновременно атом водорода, R представляет собой не атом брома, когда R' представляет собой атом водорода,
или одну из их фармацевтически приемлемых солей.
Еще в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Ic), как таковых, где:
R представляет собой атом водорода, (С1-С3)фторалкильную группу, (C1-С3)алкильную группу, группу (С1-С3)алкокси, группу -NO2 или группу -COOR1, n, R”, n' и R1 являются такими, как определено в формуле (Ic), R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С1-С3)алкокси, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
или на одной из их фармацевтически приемлемых солей.
В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Id), как таковые,
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси, группы -NO2 и группы -NR1R2,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
n равно 1 или 2, и предпочтительно 1,
n' равно 1 или 2,
R” является таким, как определено в формуле (I), и предпочтительно представляет собой атом водорода,
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С1-С3)алкокси,
при условии что, когда R' представляет собой атом водорода, R является отличным от группы -NO2, группы -NH2 или группы -СООН,
или одну из их фармацевтически приемлемых солей.
Еще в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Id), как таковых, где:
R представляет собой атом водорода, (С1-С3)алкильную группу, группу (С1-С3)алкокси или (С1-С3)фторалкильную группу,
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C1-С3)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С3)алкокси и группы -CN, и предпочтительно атома водорода,
R” является таким, как определено в формуле (I), и предпочтительно представляет собой атом водорода,
n равно 1 или 2, и предпочтительно 1,
n' равно 1 или 2,
или на одной из их фармацевтически приемлемых солей.
В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Ie)
где:
R, R', R”, n и n' являются такими, как определено в формуле (I), при условии что,
когда R представляет собой атом водорода, R' не представляет собой атом брома,
или одну из их фармацевтически приемлемых солей.
В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Ii'), как таковые,
где:
R3 представляет собой (С1-С3)фторалкильную группу или (C1-С3)алкильную группу,
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C1-С2)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COORi, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С3)алкокси и группы -CN,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
при условии что,
когда R' представляет собой атом водорода, R3 не представляет собой метильную группу или трифторметильную группу,
или одну из их фармацевтически приемлемых солей.
В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Ij'), как таковые,
где:
R4 представляет собой (С1-С3)фторалкильную группу или (C1-С3)алкильную группу,
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С3)алкокси и группы -CN,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу,
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
при условии что,
когда R' представляет собой атом водорода, R4 не представляет собой метильную группу,
или одну из их фармацевтически приемлемых солей.
В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Ij”), как таковые,
где:
R4 представляет собой (С1-С3)фторалкильную группу или (C1-С3)алкильную группу,
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C1-С3)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С3)алкокси и группы -CN,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
или одну из их фармацевтически приемлемых солей.
В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Ij'''), как таковые,
где:
R4 представляет собой (С1-С3)фторалкильную группу или (C1-С3)алкильную группу,
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C1-С3)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С3)алкокси и группы -CN,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
R” является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,
n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
при условии что,
когда R' представляет собой атом хлора или атом водорода, R4 не представляет собой этильную группу или метильную группу,
когда R' представляет собой метильную группу или трет-бутильную группу, R4 не представляет собой метильную группу,
или одну из их фармацевтически приемлемых солей.
В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Ik), как таковые,
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (C1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С1-С3)алкокси,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
n равно 1 или 2, и предпочтительно равно 1,
n' равно 1 или 2,
R” является таким, как определено в формуле (Ik),
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C1-С3)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С3)алкокси и группы -CN,
или одну из их фармацевтически приемлемых солей.
Еще в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Ik), как таковых, где:
R представляет собой атом водорода,
R” является таким, как определено в формуле (Ik),
R' представляет собой атом водорода, атом галогена или (C1-С3)алкильную группу,
n равно 1 или 2, и предпочтительно равно 1,
n' равно 1 или 2,
или на одной из их фармацевтически приемлемых солей.
В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Io), как таковые,
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (C1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С1-С3)алкокси,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
n равно 1, 2 или 3,
n' равно 1 или 2,
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С3)алкокси и группы -CN,
R” представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкильную группу,
при условии что,
когда R представляет собой атом водорода и п' равно 1, R' не представляет собой гидроксильную группу,
или одну из их фармацевтически приемлемых солей.
Еще в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Io), как таковых, где:
R представляет собой атом водорода, (С1-С3)алкильную группу или группу -CN,
n равно 1, 2 или 3,
n' равно 1 или 2,
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C1-С3)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С3)алкокси и группы -CN, и предпочтительно представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу,
R1 является таким, как определено в формуле (Io),
R” представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкильную группу,
или на одной из их фармацевтически приемлемых солей.
В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Ip), как таковые,
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (C1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С1-С3)алкокси,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
n равно 1 или 2, и предпочтительно 1,
n' равно 1 или 2,
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C1-С3)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С3)алкокси и группы -CN,
R” представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкильную группу,
при условии что
R и R' не представляют собой одновременно атом водорода,
когда n и n' равны 2, то R и R' не представляют собой одновременно метильную группу,
или одну из их фармацевтически приемлемых солей.
В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Ir), как таковые,
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (C1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С1-С3)алкокси,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
n равно 1 или 2, и предпочтительно 1,
n' равно 1 или 2,
R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C1-С3)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С3)алкокси и группы -CN,
R” представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкильную группу,
или одну из их фармацевтически приемлемых солей.
Еще в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Ir), как таковых, где:
R представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу,
R' представляет собой группу (С1-С3)алкокси или группу -NR1R2,
R” представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкильную группу,
n и n' равны 1,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
или на одной из их фармацевтически приемлемых солей.
Среди указанных соединений, как таковых, соединения (1), (2), (5)-(8), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(75), (77)-(84), (86)-(119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (143)-(147), (149)-(168) и их фармацевтически приемлемые соли представляют особый интерес.
Настоящее изобретение, таким образом, распространяется на соединения (1), (2), (5)-(8), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(75), (77)-(84), (86)-(119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (143)-(147), (149)-(168) и их фармацевтически приемлемые соли, как таковые.
Более предпочтительно соединения (1), (2), (5)-(7), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(74), (105)-(108), (124)-(130), (135)-(141), (145)-(147), (150)-(154), (159), (160)-(165), (168) и их фармацевтически приемлемые соли представляют особый интерес.
Настоящее изобретение, таким образом, более предпочтительно распространяется на соединения (1), (2), (5)-(7), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(74), (105)-(108), (124)-(130), (135)-(141), (145)-(147), (150)-(154), (159), (160)-(165), (168) и их фармацевтически приемлемые соли, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, фумарат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, трифлат, мезилат, тозилат, формиат, ацетат и малат.
Еще более предпочтительно настоящее изобретение распространяется на соединения (2), (5), (7), (10), (13), (15), (16), (18), (25), (26), (28), (31)-(36), (38), (39), (41), (42), (59), (61), (105)-(108), (125), (128), (135)-(138), (145)-(147) и их фармацевтически приемлемые соли, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, фумарат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, трифлат, мезилат, тозилат, формиат, ацетат и малат.
Новые соединения по настоящему изобретению, то есть соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (Ik), (If), (Ij'), (Ij”), (Ij'''), (Io), (Ip) и (Ir) и конкретные соединения, которые перечислены выше, полезны не только в качестве агента для ингибирования, предупреждения или лечения преждевременного старения, но их также можно применять в качестве агента для ингибирования, предупреждения или лечения СПИД или рака, и более конкретно колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака легкого, включая немелкоклеточный рак легкого, рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака желчного пузыря, рака печени, рака щитовидной железы, меланомы, рака матки/шейки матки, рака пищевода, рака почки, рака яичника, рака простаты, рака головы и шеи и рака желудка и т.д.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены общепринятыми способами органического синтеза, практикуемыми специалистами в данной области техники. Общие последовательности реакций, изображенные ниже, представляют собой общий способ, полезный для получения соединений по настоящему изобретению, и не подразумевается как ограничивающий объем или применимость.
Соединения общей формулы (I) могут быть получены в соответствии с приведенной ниже схемой 1.
Как видно на указанной схеме, для выделения соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением доступно два пути.
Синтез основан на реакции сочетания, альтернативно начинающейся с галогенобицикла формулы (III), где X, Y, W, Т, U, n', R' и R” являются такими, как определено выше, и X' представляет собой атом хлора или атом брома, или из хлормоноцикла формулы (V), где Z, V, n и R являются такими, как определено выше, и X' представляет собой атом хлора или атом брома.
В соответствии с путем (А) соединение формулы (III) помещают в протонный растворитель, такой как трет-бутанол. Затем добавляют соединение формулы (IV) в молярном отношении, находящемся в интервале от 1 до 1,5 по отношению к соединению формулы (III), в присутствии неорганического основания, такого как Cs2CO3 или K2CO3, в молярном отношении, находящемся в интервале от 1 до 2, в присутствии дифосфина, такого как ксантфос (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметоксиксантин) или XPhos (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилдифенил) в количестве в интервале от 2 мол.% до 10 мол.% относительно общего количества соединения формулы (III), и в присутствии катализатора, такого как Pd(OAc)2 или Pd2dba3, в количестве в интервале от 2 мол.% до 10 мол.% относительно общего количества соединения формулы (III). Затем реакционную смесь можно нагревать при температуре в диапазоне от 80 до 120°С, например, при 90°C, и перемешивать в течение времени в интервале от 15 до 25 часов, например, в течение 20 часов в атмосфере инертного газа, например, аргона. Реакционную смесь можно концентрировать при пониженном давлении.
В соответствии с путем (В) соединение формулы (V) помещают в протонный растворитель, такой как трет-бутанол. Затем добавляют соединение формулы (VI) в молярном отношении, находящемся в интервале от 1 до 1,5 по отношению к соединению формулы (V), в присутствии неорганического основания, такого как Cs2CO2 или K1CO3, в молярном отношении, находящемся в интервале от 1 до 2, в присутствии дифосфина, такого как ксантфос (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметоксиксантин) или XPhos (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилдифенил) в количестве в интервале от 2 мол.% до 10 мол.% относительно суммарного количества соединения формулы (V), и в присутствии катализатора, такого как Pd(OAc)2 или Pd2dba3, в количестве в интервале от 2 мол.% до 10 мол.% относительно суммарного количества соединения формулы (V). Затем реакционную смесь можно нагревать при температуре в диапазоне от 80 до 120°С, например, при 90°С, и перемешивать в течение времени в интервале от 15 до 25 часов, например, в течение 20 часов в атмосфере инертного газа, например, аргона. Реакционную смесь можно концентрировать при пониженном давлении.
Исходные соединения формулы (III), (IV), (V) и (VI) имеются в продаже или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники.
Химические структуры и спектроскопические данные некоторых соединений формулы (I) по изобретению проиллюстрированы соответственно в приведенной ниже таблице 1 и таблице II.
118 | |
Формула (Ig) | |
119 | |
120 | |
Формула (Ih) | |
121 | |
Формула (Ii) | |
122 | |
123 | |
Формула (Ij) | |
124 | |
125 | |
126 | |
127 | |
Формула (Ik) |
148 | ||
149 | ||
Таблица II | ||
Пример | Характеристики | |
1 | MC (ИЭР) [M+H]+=256 | |
2 | 1H ЯМР (300 МГц, D2O) δ 8,31 (d, J=5,1, 1H), 8,21 (d,J=9,3, 1H),7,60(d, J=7,5, 3Н), 7,34 (dd,J=6,2, 15,6, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,99 (d, J=9,1, 1H) МС (ИЭР) [М+Н]+=266 | |
5 | MC (ИЭP) [M+H]+=300 | |
6 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10,23 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,8, 2H), 7,78 (dd, J=7,7, 13,7, 2H), 7,46 (d, J=8,9, 1H), 7,31 (t, J=7,8, 1H), 6,86 (d, J=4,3, 1H), 2,37 (s, 3H). 13С ЯМР (75 МГц, ДМСО) 6 153,63, 153,61, 148,37, 147,32, 142,65, 137,52, 129,68, 129,47, 126,82, 125,06, 123,26, 118,36, 115,10, 113,31, 21,24. МС (ИЭР) [M+H]+=270 | |
7 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10,71 (s, 1H),8,71 (d,J=1,4, 1H), 8,62 (d, J=8,9, 1 H), 8,24 (d,J=8,9, 1H), 8,17 (dd, J=1,9, 8,9, 1H), 7,89 - 7,74 (m, 2H), 7,66 (dd, J=7,9, 14,2, 2H), 7,42 (t, J=7,3, 1H), 13С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 156,09, 152,40, 152,11, 146,24, 141,07, 137,83, 129,87, 127,67, 126,78, 124,50, 124,21, 118,04, 114,49, 111,67, 100,12. MC (ИЭP) [M+H]+=247 |
8 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,92 (d, J=8,9, 1H), 7,79 (d, J=8,4, 1H), 7,65 (t, J=7,7, 3Н), 7,59 (dd, J=7,1, 8,3, 1H), 7,31 (t, J=7,0, 1H), 7,20 (d, J=8,5, 2H), 6,88 (d, J=8,9, 1H), 6,80 (s, 1H) |
13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 153,88, 147,62, 144,35, 139,26, 138,11, 130,13, 127,65, 127,12, 124,43, 123,70, 122,20, 120,95, 112,25. | |
MC (ИЭР) [M+H]+=305 | |
10 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,10 (d, J=2,5, 1H), 8,83 (d, J=2,6, 1H), 8,02 (d, J=7,9, 1H), 7,94 (dd, J=1,3, 5,0, 1H), 7,85-7,79 (m, 1H), 7,52 (pd, J=1,5, 6,9, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,04 (dd, J=1,2, 7,9, 1H), 6,81 (dd, J=5,1, 7,9, 1H), 3,95 (s,3H) |
11 | МС (ИЭР) [М+Н]+=290 |
12 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,18 (d, J=2,7, 1H), 8,86 (d, J=2,5, 1H), 8,56 (d,J=2,3, 1H), 8,33 (dd, J=2,7, 9,2, 1H), 8,08 (d,J=8,5, 1H), 7,83 (d, J=8,5, 1H), 7,71-7,63 (m, 2H), 7,57 (t, J=7,4, 2H), 6,82 (d, J=9,1, 1H) |
13 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,83 (d, J=2,6, 1H), 8,37 (d, J=2,3, 1H), 8,00 (d,J=8,2, 1H),7,71 (d, J=7,7,1 H), 7,59-7,51 (m, 1H), 7,46 (dd, J=7,3, 15,1, 2H), 6,71 (d, J=8,3, 1H), 6,67 (d, J=7,4, 1H), 2,49 (s, 3H) |
13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 157,13, 154,59, 145,81, 144,43, 138,78, 134,54, 129,22, 128,86, 127,41, 127,27, 121,48, 115,41, 106,50, 24,18. | |
MC (ИЭР) [M+H]+=236 | |
14 | МС (ИЭР) [М+Н]+=266 |
15 | МС (ИЭР) [М+Н]+=290 |
16 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,77 (dd, J=1,5, 4,2, 1 H), 8,04 (dd, J=4,7, 8,7, 2H), 7,92 (d, J=2,4, 1H), 7,59 (dd, J=2,5, 9,1, 1H), 7,47 (t, J=7,8, 1H), 7,35 (dd, J=4,2, 8,3, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,81 (d, J=8,2, 1 H), 6,70 (d, J=7,4, 1 H), 2,50 (s, 3Н) |
MC (ИЭР) [M+H]+=236 | |
18 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,53 (d, J=59,9, 2H), 7,76 (d, J=8,6, 1H), 7,58 (t, J=8,3, 2H), 7,42 (d, J=7,8, 1H), 7,09 (t, J=7,7, 1H), 6,95 (d, J=8,7, 1H),6,71 (d, J=7,3, 1H), 2,38 (s, 3H) |
Пример | Характеристики |
21 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,78 (s, 1H), 8,13 (d, J=5,1, 1H), 7,89 (d, J=8,3, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,0, 1H), 7,56 (d, J=7,3, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33 (t, J=7,5, 1H), 6,79 (d, J=4,9, 1H), 2,44 (s, 6H) |
22 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,95 (d, J=8,4, 1H), 8,28 (d, J=5,7, 1H), 7,87 (d, J=8,3, 1H),7,78(s, 1H), 7,76-7,70 (m, 1H), 7,62 (d, J=8,0, 1H),7,60-7,52 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32 (t, J=7,4, 1H), 6,95 (dd, J=5,1, 6,5, 1H), 2,45 (s, 3H) |
23 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,64 (d, J=8,4, 1H), 8,55 (d, J=2,1, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,5, 4H), 7,66 (t, J=7,6, 1H), 7,44 (t, J=7,6, 1H), 7,06 (s, 1H), 2,67 (s, 4H) |
24 | 1H ЯМР(300 МГц,CDCl3) δ 9,09 (d, J=8,9, 1H), 8,53 (d, J=1,7, 1H), 7,94 (dd, J=2,2, 8,9, 1H), 7,92-7,84 (m, 2H), 7,67 (d, J=8,6, 2H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,40 (t, J=7,4, 1H), 2,49 (s, 3H) |
25 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,16 (d, J=5,2, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,8, 1H), 7,79 (d,J=9,0, 1H), 7,66 (d, J=2,2, 1H), 7,55 (dd, J=2,3, 8,9, 1H), 7,39 (d, J=9,0, 1 H), 6,79 (d, J=5,2, 1H), 2,42 (s, 3H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=270 | |
26 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,06 (d, J=8,3, 1H), 7,70 (d, J=9,0, 1H), 7,64 (d, J=8,9, 1H), 7,49 (t, J=7,9, 2H), 7,40 (dd, J=2,3, 8,9, 1H), 7,18 (d, J=8,9, 1 H), 6,68 (d, J=7,4, 1 H), 2,38 (s, 3H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=270 | |
27 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,17 (d, J=2,5, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,49 (dd, J=2,6, 9,0, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,9, 2H), 7,74-7,64 (m, 1H), 7,48 (dd, J=4,2, 11,4, 1H), 7,09 (s, 1H), 2,71 (s, 3H) |
28 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,64-8,51 (m, 3H), 8,18 (d, J=9,0, 1H), 7,93 (d, J=8,4, 1H), 7,79 (d, J=8,1, 1H), 7,73-7,64 (m, 1H), 7,51-7,41 (m, 1H), 7,00 (dd, J=4,6, 8,2, 1 H), 6,75 (dd, J=4,6, 8.3, 0H) |
29 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,77 (s, 1H), 8,60 (s, 3H), 8,19 (d, J=8,2, 1H), 7,76 (dd, J=6,6, 25,5, 2H), 7,38 (d, J=7,2, 1H), 7,04 (d, J=4,4, 1H) |
Пример | Характеристики |
30 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,46 (dd, J=1,9, 5,0, 1H), 7,87 (dd, J=2,0, 7,6, 1H), 7,82 (d, J=7,3, 1H), 7,60 (t, J=7,3, 2H), 7,43-7,33 (m, 1H), 6,90 (dd, J=5,0, 7,6, 1H), 2,64 (s, 3H) |
31 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,44 (d, J=9,1, 1H), 8,17 (d, J=4,8, 1H), 8,03 (d, J=9,1, 1H), 7,78 (d, J=8,4, 1H), 7,68 (d, J=8,0, 1H), 7,62-7,54 (m, 1H), 7,39 (d, J=7,3, 1H), 7,32 (t, J=7,5, 1H), 6,82 (dd, J=5,0, 7.3, 1H), 2.31 (s, 3H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=236 | |
32 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,23 (d, J=8,5, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,9, 1H), 7,82 (d,J=8,4, 1H), 7,62 (d, J=8,3, 1H), 7,56 (d, J=7,3, 1H), 7,50 (dd, J=1,8, 8,5, 1H), 7,37-7,24 (m, 2H), 2,26 (s, 3H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=236 | |
33 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,87 (s, 1H), 8,32 (d, J=5,0, 1H), 7,95 (d, J=8,8, 1H), 7,84 (d, J=8,3, 1H), 7,60 (dd, J=7,4, 14,1, 2H), 7,32 (t, J=7,5, 1H), 7,04 (dd,J=5,0, 9,0, 2H) MC (ИЭР) [M+H]+=247 |
34 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,52 (s, 1H), 8,45 (d, J=8,6, 1H), 8,01 (d,J=8,8, 1H), 7,87 (dd, J=2,5, 8,5, 2H), 7,72-7,56 (m, 2H), 7,39 (d, J=9.0, 2H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=290 | |
35 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,32 (d, J=9,1, 1H), 8,07 (d, J=4,8, 1H), 7,93 (d, J=9,1, 1H), 7,59 (t, J=7,9, 1H), 7,52 (d, J=8,0, 1H), 7,36 (d, J=7,2, 1H), 7,14 (t, J=7,8, 1H), 6,77 (dd, J=5,0, 7,3, 1H), 2,29 (s, 3H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=270 | |
36 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,70 (d, J=7,2, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,9, 1H), 7,62 (d, J=7,6, 1H), 7,53 (dd, J=1,8, 8,6, 1H), 7,46 (d, J=7,9, 1H), 7,12 (t,J=7,8, 1H), 7,05 (d,J=8,8, 1H), 2,21 (s, 3H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=270 | |
37 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,08 (d, J=8,5, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,1, 2H), 7,77 (d, J=7,2, 1H), 7,62 (d, J=7,6, 1H), 7,35-7,24 (m, 1H), 7,12 (d, J=8,8, 1H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=324 |
Пример | Характеристики |
38 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,69 (d, J=9,1, 1H), 7,97 (d, J=9,1, 1H), 7,80-7,74 (m,1H), 7,70 (d, J=8,4, 1H), 7,59 (d,J=8,0, 1H), 7,54-7,45 (m, 1H), 7,22(t, J=7,5, 1H), 6,87 (d,J=7,9, 1H), 6,68 (dd, J=5,0, 7,9, 1H), 3,73 (s, 3H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=252 | |
39 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,57 (d, J=29,4, 1H), 7,80 (d, J=8,8, 1H), 7,66 (t, J=6,7, 2H), 7,46 (d, J=7,9, 1H), 7,14 (t, J=7,8, 1H), 7,06 (d, J=8,8, 1H), 6,79 (d,J=7,3, 1H), 2,73 (dd,J=7,6, 15,2, 2H), 1,28(t, J=7,7, 3H) |
40 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 9,75 (s, 1H), 9,12 (d, J=2,3, 1H), 8,50 (d, J=2,2, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,64 (t, J=7,7, 1H), 7,45 (t, J=7,8, 1H) |
41 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,52 (dd, J=2,8, 8,6, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (d, J=2,3, 1H), 7,94 (d, J=8,8, 1H), 7,84 (d,J=8,2, 1H), 7,65 (d,J=7,8, 1H), 7,59 (d,J=7,2, 1H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,33 (t,J=7,4, 1H), 7,11 (d,J=8,9, 1H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=240 | |
42 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,55 (d, J=6,8, 1H), 8,01 (d, J=8,9, 2H), 7,82 (dd, J=9,1, 17,3, 2H), 7,69 (d, J=8,0, 1H), 7,63 (t, J=7,6, 1H), 7,37 (t, J=7,5, 1H), 7,32-7,18 (m, 2H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=290 | |
43 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10,41 (s, 1H), 9,08 (dd, J=4,1, 9,3, 1H), 8,31 (d, J=2,9, 1H), 8,20 (d, J=8,9, 1H), 7,88-7,70 (m, 3H), 7,44 (d, J=8,9, 1H), 7,32 (t,J=7,8, 1H) 13С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 156,30, 153,32, 153,04, 150,17, 142,55, 137,73, 135,06, 134,74, 129,58, 129,49, 126,86, 125,29, 125,14, 125,04, 123,36, 114,91, 113,36. |
MC (ИЭР) [M+H]+=274 |
Пример | Характеристики |
44 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,09 (s, 1H), 8,78 (d, J=9,0, 1H), 8,42 (dd, J=1,9, 4,7, 1H), 8,28 (dd, J=1,9, 7,8, 1H), 8,11 (d, J=9,1, 1H), 7,73 (d, J=7,5, 1H), 7,65 (d, J=8,1, 1H), 7,27 (dd, J=6,4, 9,2, 1H), 6,88 (dd, J=4,8, 7,8, 1H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=300 | |
46 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,59 (d, J=8,3, 1H), 7,73 (d, J=8,3, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (t, J=7,9, 1H), 7,43 (t, J=9,2, 2H), 7,17 (t, J=7,4, 1H), 6,67 (d, J=7,4, 1H), 2,36 (s, 3Н), 2,28 (s, 3H) |
47 | 1Н ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 8,99 (s, 1H), 8,76 (d, J=9,2, 1H), 8,32 (d, J=8,7, 1 H), 8,22 (d, J=8,6, 1 H), 8,11 (d, J=7,8, 1 H), 8,01 (t, J=7,1, 1 H), 7,76 (t,J=7,4, 1H), 7,55-7,43 (m, 2H) |
МС (ИЭР) [М+Н]+=247 | |
48 | 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 8,48 (d, J=9,1, 1H), 8,40 (d, J=6,7, 1H), 7,94 (d, J=8,4, 1H), 7,90 (d, J=7,8, 1H), 7,54 (t, J=8,0, 1H), 7,38 (d, J=8,6, 1H), 7,30 (s,2H), 2,58 (s, 3Н) |
MC (ИЭР) [M+H]+=270 | |
49 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,34 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,21 (d, J=5,1, 1H), 7,87 (d, J=8,9, 1H), 7,71 (d, J=7,5, 1H), 7,52 (d, J=7,9, 1H), 7,19 (t, J=7,8, 1H), 7,05 (d, J=8,9, 1H), 6,84 (d, J=5,1, 1H), 2,76 (q, J=7,6, 2H), 1,37 (t, J=7,6,3 H) |
50 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,57 (d, J=29,4, 1H), 7,80 (d, J=8,8, 1H), 7,66 (t, J=6,7, 2H), 7,46 (d, J=7,9, 1H), 7,14 (t, J=7,8, 1H), 7,06 (d, J=8,8, 1H),6,79(d, J=7,3, 1H), 2,73 (dd,J=7,6, 15,2, 2H), 1,28 (t, J=7,7, 3Н) |
51 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,64 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,7, 1H), 7,71 (d, J=7,4, 1H), 7,54 (d, J=7,8, 1H), 7,20 (t, J=7,7, 1H), 7,02 (d, J=8,8, 1H), 6,67 (s, 1H), 2,43 (s, 2Н), 2,39 (s, 3Н) |
13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 156,15, 153,17, 152,82, 150,16, 143,70, 137,92, 131,34, 129,89, 126,49, 125,47, 123,43, 118,62, 114,47, 111,02, 24,13, 21,70. | |
MC (ИЭР) [M+H]+=284 |
Пример | Характеристики |
52 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,89 (d, J=8,8, 1H), 8,05 (d, J=8,8, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,8, 1H), 7,79 (d, J=7,5, 1H), 7,64 (d, J=8,0, 1H), 7,32 (t,J=7,8, 1H), 7,13 (d,J=8,8, 1H), 2,67 (s, 3H) |
53 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,27 (s, 1H), 8,33 (d, J=5,7, 1H), 8,13 (d, J=5,2, 1H), 8,00 (d, J=8,8, 1H), 7,76 (d, J=7,4, 1H), 7,60 (d, J=8,0, 1H), 7,29 (d, J=7,9, 1 H), 7,07 (d, J=8,9, 1H), 6,97 (d, J=4,8, 1H) |
54 | MC (ИЭР) [M+H]+=250 |
55 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,19 (s, 1H), 7,90 (d, J=9,0, 1H), 7,63 (d, J=7,5, 1H), 7,52 (d, J=7,9, 1H), 7,33 (d,J=7,4, 1H), 7,14 (t, J=7,8, 1H), 6,69 (d, J=7,5, 1 H), 2,70 (dd, J=7,3, 14,8, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,26 (t, J=7,7, 3H) |
56 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 7,90 (d, J=9,0, 1H), 7,63 (d, J=7,5, 1H), 7,52 (d, J=7,9, 1H), 7,33 (d,J=7,4, 1H), 7,14 (t,J=7,8, 1H), 6,69 (d, J=7,5, 1H), 2,70 (dd, J=7,3, 14,8, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,25 (dd, J=7,5, 15,5, 3H) |
57 | MC (ИЭР) [M+H]+=253 |
58 | MC (ИЭР) [M+H]+=314-316 |
59 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,91 (d, J=1,7, 1H), 8,46 (d, J=8,8, 1H), 8,28 (dd, J=2,0, 8,8, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,8, 1H), 7,88 (d, J=8,3, 1H), 7,70 (d, J=8,0, 1H), 7,67-7,58 (m, 1H), 7,38 (t, J=7,4, 1H), 7,32 (d, J=8,8, 2H), 3,91 (s, 3H) |
60 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,94 (d, J=8,9, 1H), 8,91 (d, J=1,8, 1H), 8,37 (dd, J=2,2, 8,8, 1H), 8,04 (d, J=8,9, 2H), 7,77 (d, J=7,5, 1H), 7,62 (d, J=7,2, 1H), 7,30 (t, J=7,8, 2H), 7,19 (d, J=8,8, 2H), 3,92 (s, 3H) |
61 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,96 (d,J=8,8, 1H), 8,85 (d, J=1,3, 1H), 8,28 (d,J=9,9, 1H), 7,84 (d,J=8,0, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,4, 2H), 7,53 (d, J=8,4, 1H), 7,31 (t, J=7,4, 1H), 3,88 (s, 4H), 2,42 (s, 4H) |
МС (ИЭР) [М+Н]+=294 | |
62 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,02 (s, 1H), 8,75 (d, J=9,2, 1H), 8,44 (d, J=3,7, 1H), 8,31 (d,J=7,9, 1H),8,10(d, J=9,0,1 H), 7,72 (d,J=7,5,1H), 7,64 (d, J=8,2, 1H), 7,27 (d, J=8,1, 1H), 6,88 (dd, J=4,7, 7,8, 1H), 3,97 (s, 3H) |
МС (ИЭР) [М+Н]+=314 |
Пример | Характеристики |
63 | MC (ИЭР) [M+H]+=266 |
64 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10,38 (s, 1Н), 8,56 (s, 1Н), 8,28 (d, J=9,1, 1H), 8,20-8,03 (m, 3H), 7,50 (d, J=8,7, 1H), 7,45 (d, J=8,0, 1H), 6,88 (d, J=4,4, 1Н), 2,37 (s, 3H) |
65 | MC (ИЭР) [M+H]+=314-316 |
66 | MC (ИЭР) [M+H]+=250 |
67 | 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10,51 (s, 1H), 8,83 (d, J=2,3, 1Н), 8,62 (d, J=9,3, 1Н), 8,24 (dd, J=2,7, 9,1, 1Н), 7,96 (d,J=8,9, 1Н), 7,81 (d, J=7,8, 1Н), 7,67 (t, J=7,6, 1 H), 7,45 (d, J=11,2, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,62 (s, 3H) MC (ИЭР) [M+H]+=294 |
68 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,57 (s, 1Н), 8,44 (d, J=4,8, 1Н), 8,05 (d, J=8,8, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (d, J=7,5, 1H), 7,64 (d, J=8,0, 1H), 7,31 (t, J=7,8, 1Н), 7,19 (d, J=4,3, 1Н), 7,04 (d, J=8,8, 1Н) |
69 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,12(s, 1Н), 7,94 (d, J=8,6, 1H),7,71 (d, J=7,5, 1Н), 7,57 (d, J=7,8, 1Н), 7,40 (s, 1Н), 7,25 (d, J=10,2, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,05 (s, 1H) |
70 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,07 (d, J=8,5, 1Н), 7,97 (d, J=8,8, 1Н), 7,90 (t,J=8,0, 1H), 7,84 (s, 1Н), 7,75 (dd, J=1,1, 7,5, 1Н), 7,62-7,55 (m, 1Н), 7,31 (d, J=7,6, 1H), 7,27 (t, J=7,8, 1H), 7,08 (d, J=8.8, 1H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=274 | |
71 | MC (ИЭР) [M+H]+=274 |
72 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,67 (d, J=7,9, 1Н), 7,83 (d, J=8,3, 1Н), 7,71 (s, 1H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,57 (d, J=7,9, 2H), 7,52 (d, J=7,1, 1H), 7,28 (t, J=7,4, 1H), 2,74 (q, J=7,6, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,31 (t, J=7,6, 3H) MC (ИЭР) [M+H]+=264 |
73 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,91 (dd, J=3,8, 9,0, 1Н), 8,11 (d, J=2,9, 1Н), 7,81 (d, J=8,3, 1Н), 7,71 (s, 1H), 7,56 (dd, J=7,4, 14,1, 2H), 7,51-7,42 (m, 1H), 7,29 (d,J=7,2, 1H), 2,38 (s, 3H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=254 |
Пример | Характеристики |
74 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,96 (d, J=8,3,1H), 8,49 (s, 1H), 7,89 (dd, J=1,9, 9,0, 1H), 7,82 (d, J=8,2, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57 (t, J=8,7, 3H), 7,33 (t, J=7,4, 1H), 2,37 (s, 3H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=304 | |
75 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,83 (d, J=9,0, 1H), 7,69 (dd, J=1,3, 7,6, 1H), 7,53 (dd, J=1,2, 8,0, 1H), 7,42 (d, J=8,9, 2H), 7,15 (t, J=7,8, 1H), 6,89 (d, J=8,9, 2H), 6,79 (d, J=8,9, 2H), 2,97 (s, 6H) |
77 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,83 (d, J=8,8, 1H), 7,70 (d, J=7,6, 1H), 7,59 (d, J=8,6, 2H), 7,52 (d, J=7,3, 1 H), 7,16 (t, J=7,7, 1 H), 6,94 (d, J=8,4, 3H), 6,86 (d, J=8,8, 1H), 3,82 (s, 3H) |
13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 156,40, 155,54, 144,29, 138,09, 132,96, 130,44, 129,99, 126,61, 125,22, 123,29, 122,66, 114,73, 112,16, 55,74. | |
MC (ИЭР) [M+H]+=285 | |
78 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,80 (t, J=7,6, 2H), 7,64 (d, J=8,9, 2H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,33 (t, J=7,6, 1H), 7,19 (d, J=8,7, 2H), 2,59 (s, 3H) |
79 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,78 (d, J=8,4, 1 H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,57 (dd, J=1,1, 8,0, 1H), 7,51 (ddd, J=1,5, 7,0, 8,4, 1H), 7,29-7,21 (m, 1H), 6,96-6,90 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,35 (s, 3H) |
80 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,92 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,84 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,62 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 7,32 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 2,42 (s, 3H) |
13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 152,46, 146,25, 143,86, 139,33, 136,83, 128,93, 126,96, 126,71, 124,75, 123,56, 121,88, 120,44, 119,95, 17,77. | |
MC (ИЭР) [M+H]+=319 | |
81 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,75 (d, J=8,3, 1H), 7,66 (d, J=8,5, 3H), 7,55 (d, J=7,8, 1H), 7,48 (t, J=7,6, 1H), 7,20 (d, J=7,2, 1H), 6,80 (d, J=8,8, 2H), 6,32 (s, 1H), 2,93 (s, 7H), 2,35 (s, 3H) |
82 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,92 (d, J=8,9, 1H), 7,82-7,70 (m, 2H), 7,66 (d,J=7,8, 1H), 7,59 (t,J=7,6, 1H), 7,30 (dd, J=6,0, 13,5, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,9, 1H), 2,32 (s, 3H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=319 |
Пример | Характеристики |
83 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,93-7,86 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,4, 1H), 7,59 (dd, J=8,2, 15,5, 2H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,29 (dd, J=8,3, 16,8, 2H), 6,91 (d, J=9,0, 1H), 6,87 (d, J=8,3, 1H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=305 | |
84 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,67 (d, J=8,1, 1H), 7,92 (d, J=8,9, 1H), 7,85 (d,J=8,4, 1H),7,63(d, J=7,6, 1H), 7,58 (d, J=7,3, 1H), 7,30 (dd, J=6,8, 14,8, 3H), 7,02 (t, J=7,8, 1H), 6,89 (d, J=8,9, 1H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=305 | |
86 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl2) δ 7,93 (d, J=8,9, 1H), 7,83 (d, J=8,3, 1H), 7,70 (d, J=12,0, 1H),7,61 (dd, J=7,9, 18,1, 2H), 7,32 (d, J=7,9, 1H),7,31-7,25 (m, 1H), 7,21 (t, J=6,5, 1H), 6,92 (d, J=8,9, 1H), 6,79-6,68 (m, 1H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=239 | |
87 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,27 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,9, 1H), 7,67 (d, J=7,5, 1H), 7,51 (d, J=8,2, 1H), 7,45 (d, J=7,9, 1H), 7,28 (d, J=8,2, 1H), 7,14 (t, J=7,8, 1H), 6,86 (d, J=10,1, 1H), 6,76 (d, J=8,9, 1H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=339 | |
88 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,11 (dt, J=2,1, 12,1, 1H), 7,76 (d, J=8,9, 1H), 7,66 (dd, J=1,2, 7,6, 1H), 7,45 (dd, J=1,1, 8,0, 1H), 7,22 (dd, J=1,4, 7,2, 2H), 7,18 (d, J=7,6, 1H), 7,12 (d, J=7,8, 1H), 6,75 (d, J=8,9, 1H), 6,69 (d, J=7,9, 1H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=273 | |
89 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,38 (s, 1H),8,41 (d,J=9,1, 1H), 7,93 (d, J=7,8, 1H), 7,80 (dt, J=8,1, 20,9, 4H), 7,50 (d, J=7,8, 3H), 7,36 (d, J=9,3, 1H) |
90 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,84 (d, J=9,1, 2H), 7,79 (d, J=8,9, 1H), 7,67 (dd, J=1,2, 7,6, 1H), 7,48 (dd, J=1,1, 8,0, 1H), 7,18 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,75 (d, J=8,9, 1H) |
13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 153,88, 144,30, 143,91, 139,00, 138,25, 131,13, 130,13, 126,55, 125,42, 123,45, 122,50, 122,17, 120,49, 119,10, 113,24. | |
MC (ИЭР) [M+H]+=339 |
Пример | Характеристики |
91 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,74 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,46 (d, J=8,8, 1H), 7,91 (dd, J=5,5, 14,5, 2H), 7,79 (d,J=8,9, 1H), 7,67 (d,J=2,1, 1H),7,56 (dd, J=2,3, 8,9, 1H), 7,35 (d, J=8,9, 1H) |
92 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,67 (d, J=7,9, 1H), 7,83 (d, J=8,3, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,55 (dd, J=7,5, 14,4, 2H), 7,29 (d, J=7,8, 1H), 6,80 (d, J=7,4, 1H) |
93 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,21 (dd, J=1,5, 8,4, 1H), 7,85 (d, J=8,4, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,58 (d, J=7,8, 1H), 7,53 (dd, J=1,3, 8,3, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,32 (dd, J=1,1, 4,6, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,02-6,94 (m, 1H), 2,38 (s, 3H) |
94 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,16 (d, J=8,7, 1H), 7,83 (d, J=8,9, 1H), 7,63 (d, J=7,6, 1H), 7,48 (d, J=8,0, 1H), 7,13 (t, J=7,8, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,81 (d, J=8,9, 2H), 2,27 (s, 3H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=353 | |
95 | 1Н ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 8,42 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,9, 1H), 7,83 (d, J=8,1, 1H), 7,78 (d, J=7,1, 1H), 7,72 (d, J=8,7, 2H), 7,58 (d, J=8,2, 3H), 2,60 (s, 3H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=319 | |
96 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,79 (d, J=8,9, 1H), 7,70 (d, J=8,9, 1H), 7,64 (d, J=8,9, 2H), 7,59 (d, J=2,1, 1H), 7,50 (dd, J=2,3, 8,9, 1H), 7,19 (d, J=8,6, 2H), 6,85 (d, J=8,9, 1H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=281 | |
97 | 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 8,11 (d, J=8,4, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,62 (d, J=8,7, 3H), 7,51 (d, J=8,3, 2H), 7,12 (s, 1H), 2,77 (s, 3H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=319 | |
98 | МС (ИЭР) [M+H]+=383-385 |
99 | MC (ИЭР) [M+H]+=320 |
100 | MC (ИЭР) [M+H]+=316 |
Пример | Характеристики |
101 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,82 (d, J=8,9, 1H), 7,70-7,63 (m, 1H), 7,51 (dd, J=5,3, 7,6, 3H), 7,14 (t, J=7,8, 1H), 6,91 (d, J=8,8, 3H), 6,85 (d, J=9,0, 2H), 3,96 (t, J=6,5, 2H), 1,84-1,68 (m, 3H), 1,49 (dd, J=7,4, 15,0, 3H), 0,97 (t, J=7,4, 3H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=327 | |
102 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,89 (d, J=8,9, 1H), 7,76 (d, J=8,5, 1H), 7,63 (d, J=8,1, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,8, 2H), 7,38-7,24 (m, 3H), 7,09 (d, J=7,4, 1H), 7,02 (dd, J=2,4, 8,8, 4H), 6,90 (d, J=8,9, 1H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=313 | |
103 | MC(ИЭР)[M+H]+=334 |
104 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,49 (d, J=2,5, 1H), 7,89 (d, J=8,8, 1H), 7,72 (d, J=7,6, 1H), 7,63 (dd, J=2,5, 8,9, 1H), 7,53 (d, J=8,0, 1H), 7,23 (dd, J=6,2, 14,0, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,81 (d, J=8,8, 1H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=373 | |
105 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,85 (d, J=2,6, 1H), 8,45 (d, J=2,3, 1H), 8,01 (d, J=8,1, 1H), 7,71 (d, J=7,8, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (d,J=7,6, 1H),7,51-7,45 (m, 2H), 7,45-7,36 (m, 1H), 6,72 -6,62 (m, 2H), 2,48 (s, 3H) |
13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 157,18, 154,80, 145,42, 143,80, 138,17, 135,04, 128,88, 128,76, 127,17, 127,04, 120,69, 115,22, 106,73, 24,38 | |
106 | 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10.24 (s, 1H), 9,06 (d, J=2,3, 1H), 8,65 (d, J=1,8, 1H), 8,60 (d, J=8,3, 1H), 8,56 (d, J=4,5, 1H), 7,97 (dd, J=8,2, 14,4, 2H), 7,69 (t, J=6,9, 1H), 7,59 (t, J=7,4, 1H), 7,08 (dd, J=4,6, 8,3, 1H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=267 | |
107 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,77 (dd, J=1,5, 4,3, 1H), 8,06 (dd, J=10,8, 18,4, 3H), 7,93 (d, J=2,4, 1H), 7,57 (dd, J=2,4, 9,0, 1H), 7,39 (ddd, J=3,1, 8,3, 12,5, 3H), 6,93 (d, J=8,4, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,29 (s, 3H) |
108 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,72 (dd,J=1,6,4,2, 1H), 8,61 (d, J=2,4, 1H), 8,11 (d, J=8,3, 1H), 8,00 (d, J=9,0, 1H), 7,91 (dd, J=1,2, 5,0, 1H), 7,69 (dd, J=2,4, 9,1, 1H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,01 (dd, J=1,2, 7,9, 1H), 6,77 (dd, J=5,1, 7,8, 1H), 3,93 (s, 3H) |
Пример | Характеристики |
109 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,68 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,94 (d, J=8,9, 1H), 7,79 (d, J=9,2, 1H), 7,67 (d, J=2,3, 1H), 7,56 (dd, J=2,3, 8,9, 1H), 7,34 (d, J=8,9, 1H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=257 | |
110 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,32 (s, 1H), 8,33-8,21 (m, 2H), 8,05 (d, J=8,9, 1H), 8,00 (dd, J=1,2, 7,6, 1H), 7,69 (dd, J=1,1, 7,8, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,30-7,22 (m, 3H), 7,16 (d, J=8,8, 1H). |
MC (ИЭР) [M+H]+=301-303 | |
111 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,82 (d, J=8,9, 1H), 7,70-7,63 (m, 1H), 7,51 (dd, J=5,3, 7,6, 3H), 7,14 (t, J=7,8, 1H), 6,91 (d, J=8,8, 3H), 6,85 (d, J=9,0, 2H), 3,96 (t, J=6,5, 2H), 1,84-1,68 (m, 3H), 1,49 (dd, J=7,4, 15,0, 3H), 0,97 (t, J=7,4, 3H) |
112 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,89 (d, J=8,9, 1H), 7,76 (d, J=8,5, 1H), 7,63 (d,J=8,1, 1H), 7,59(s, 1H), 7,54 (d, J=8,8, 2H), 7,38-7,24 (m, 3H), 7,09 (d, J=7,4, 1H), 7,02 (dd, J=2,4, 8,8, 4H), 6,90 (d, J=8,9, 1H) |
13С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 152,94, 150,19, 142,48, 142,18, 138,20, 137,55, 135,74, 129,71, 126,99, 125,35, 123,84, 114,75. | |
MC (ИЭР) [M+H]+=255 | |
113 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,74 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 8,03 (d, J=8,6, 1H), 7,87 (d, J=7,6, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,0, 1H), 7,63 (t, J=7,7, 1H), 7,37 (t, J=7,4, 1H), 7,30 (d, J=8,7, 1H) |
114 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,67 (s, 1H), 8,34-8,12 (m, 2H), 7,84 (d, J=8,0, 2H), 7,70-7,54 (m, 1H), 7,38 (t, J=7,6, 1H), 7,17 (s, 1H), 2,61 (s, 3H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=237 | |
115 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,15 (s, 1H), 8,24-8,12 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (s, 1 H), 7,55 (t, J=8,3, 2H), 7,30 (t, J=7,9, 1H), 2,38 (s, 3H) |
МС (ИЭР) [М+Н]+=237 | |
116 | MC (ИЭР) [M+H]+=240 |
117 | MC (ИЭР) [M+H]+=253 |
118 | MC (ИЭР) [M+H]+=222 |
119 | MC (ИЭР) [M+H]+=256 |
Пример | Характеристики |
121 | MC(ИЭР)[M+H]+=222 |
124 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,42(s, 1Н), 7,95 (dd, J=1,3, 8,2, 1H), 7,87-7,78 (m, 3H), 7,70-7,61 (m, 1H), 7,55-7,47 (m, 1H), 7,26 (dd, J=2,4, 6,5, 3H), 6,90 (s, 1H) МС (ИЭР) [М+Н]+=306 |
125 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,42 (s, 1H), 8,03 (d, J=9,5, 1H), 7,92 (d, J=8,2, 1H), 7,73 (d, J=8,2, 1H),7,61 (t, J=7,3, 1H), 7,46 (t, J=7,2, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) |
126 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,40 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,2, 1H), 7,84 (d, J=8,2, 1H), 7,65 (t, J=7,4, 1H), 7,53 (d, J=7,1, 1H), 7,48 (d, J=7,2, 1H), 7,35 (t, J=8,2, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,94 (d, J=8,1, 1H) |
127 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,85 (dd, J=1,0, 8,3, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,2, 1H), 7,85 (d, J=8,3, 1H), 7,72-7,61 (m, 1H), 7,57-7,47 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,33 (d, J=10,0, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,13-7,04 (m, 1H) |
128 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,17 (s, 1H), 8,68 (d, J=9,1, 1H), 8,64 (d, J=4,8, 2H), 8,15 (d, J=9,1, 1H), 7,87 (d, J=8,4, 1H), 7,76 (d, J=8,1, 1H), 7,64 (t, J=7,7, 1H), 7,39 (t, J=7,5, 1H), 6,87 (t, J=4,8, 1H) |
13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 158,34, 138,07, 129,85, 127,63, 127,31, 124,34, 114,20, 113,90. | |
129 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,14 (s, 1H), 8,73 (d, J=21,2, 3H), 8,17 (s, 1H), 7,73 (d, J=20,3, 2H), 7,28 (d, J=9,6, 2H), 6,91 (s, 1H) |
130 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,05 (s, 1H), 8,64 (d, J=4,8, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,89 (dd,J=8,5, 14,6, 2H), 7,63 (t, J=7,5, 1H), 7,41 (t, J=7,4, 1H),6,86(t, J=4,8, 1H), 2,74 (s, 3H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=237 | |
132 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,86 (d, J=2,6, 1H), 8,70 (d, J=2,5, 1H), 8,32 (d, J=1,1, 1H), 8,25-8,21 (m, 1H), 8,10 (d, J=2,7, 1H), 8,06 (d,J=8,3, 1H), 7,82 (dd, J=1,2, 7,9, 1H), 7,66-7,51 (m, 3H), 6,89 (s, 1H) |
Пример | Характеристики |
135 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,09 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,54 (d, J=8,4, 1H), 8,37 (dd, J=1,0, 4,9, 1H), 7,96 (d, J=8,2, 1H), 7,85 (d, J=8,3, 1H), 7,82-7,74 (m, 1H), 7,66 (t,J=7,6, 1H), 7,52 (dd, J=7,0, 8,1, 1H), 7,02 (dd, J=5,0, 7,2, 1H) |
MC (ИЭР) [M+H]+=223 | |
136 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (d, J=5,1, 1H), 7,94 (d, J=8,1, 1H), 7,84 (d, J=8,2, 1H), 7,64 (t, J=7,6, 1H), 7,49 (t, J=8,1, 1H), 6,83 (d, J=5,0, 1H), 2,43 (s, 3H) |
13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 153,28, 150,20, 148,55, 147,40, 140,93, 139,83, 138,35, 130,44, 129,16, 127,18, 126,28, 119,70, 113,75, 21,87. | |
MC (ИЭР) [M+H]+=237 | |
137 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 11,10 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,82-8,75 (m, 1H), 8,56 (d, J=8,9, 1H), 8,24 (dd, J=2,3, 8,9, 1H), 7,96 (dd,J=1,2, 8,2, 1H), 7,87 (dd, J=1,0, 8,3, 1H), 7,79-7,71 (m, 1H), 7,61 (ddd, J=1,4, 7,0, 8,3, 1H) |
MC(ИЭР)[M+H]+=248 | |
138 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3 δ 8,72 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,3, 1H), 7,93 (d, J=8,2, 1H), 7,81 (d, J=8,3, 1H), 7,62 (td, J=3,4, 8,1, 2H), 7,53-7,43 (m, 1H), 6,83 (d, J=7,4, 1H), 2,48 (s, 3H) |
13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 156,86, 152,27, 148,40, 140,92, 139,70, 139,00, 138,35, 130,42, 129,13, 127,14, 126,27, 117,76, 110,01, 24,15. | |
MC(ИЭР)[M+H]+=237 | |
139 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,53 (s, 1H), 8,20 (d, J=4,8, 1H), 8,04 (d, J=8,3, 1H), 7,92 (d, J=8,4, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (t, J=7,6, 1H), 7,60 (t, J=7,6, 1H), 6,88 (d, J=4,7, 1H), 2,46 (s, 3H) |
140 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,93 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,1, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,2, 1H), 7,69 (t, J=7,6, 1H), 7,59 (t, J=8,2, 1H), 2,53 (s, 4H) |
141 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,72(s, 1H),9,35(s, 1H), 8,30 (d, J=5,0, 1H), 8,05 (d, J=7,7, 1H), 7,87 (d, J=7,0, 1H), 7,66 (dd, J=7,4, 16,9, 3H), 6,92 (d, J=4,9, 1H), 2,58 (s,3H) |
Пример | Характеристики |
143 | 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,85 (s, 1H), 8,42 (d, J=5,3, 1H), 7,96 (d, J=9,1, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,30 (s, 4H), 7,28-7,21 (m, 2H), 6,66 (d, J=5,3, 1H), 2,99 (s, 6H) |
13С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 156,82, 150,25, 149,69, 143,79, 141,71, 125,95, 122,33, 118,88, 117,37, 115,95, 109,39, 104,92,43,57 | |
МС (ИЭР) [М+Н]+=348 | |
144 | MC (ИЭР) [M+H]+=390 |
145 | MC (ИЭР) [M+H]+=252 |
146 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 9,34 (s, 1H), 8,59 (d, J=5,2,1H), 8,53 (s, 1H), 8,13 (d, J=5,1, 1H), 7,98 (d, J=9,0, 1H), 7,66 (d, J=9,1, 1H), 6,80 (d, J=5,2, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,69 (d, J=4,9, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) |
13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 161,31, 155,67, 151,63, 150,25, 147,77, 147,01, 142,97, 121,56, 119,16, 116,61, 114,75, 112,60, 111,41, 98,91, 55,78, 20,66. | |
МС (ИЭР) [М+Н]+=266 | |
147 | MC(ИЭР)[M+H]+=279 |
149 | МС (ИЭР) [М+Н]+=318 |
150 | МС (ИЭР) [M+H]+=280 |
151 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,35 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,3, 1H), 7,82 (d, J=8,9, 1H), 7,74 (d, J=8,9, 1 H), 7,60 (t, J=7,8, 2H), 7,50 (dd, J=2,3, 8,9, 1H), 7,36 (d, J=8,9, 1H), 6,79 (d, J=7,4, 1 H), 2,75 (q, J=7,6, 2H), 1,30 (t, J=7,6, 3H). |
МС (ИЭР) [М+Н]+=284 | |
152 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,30 (d, J=8,5, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,90 (d, J=9,0, 1H), 7,77 (d, J=8,9, 1H), 7,65 (d, J=2,2, 1H), 7,55 (td, J=2,0, 8,8, 2H), 7,39 (d,J=9,0, 1H), 2,31 (s, 3H). |
МС (ИЭР) [M+H]+=270 | |
153 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,46 (d, J=8,8, 1H), 7,91 (dd, J=5,5, 14,5, 2H), 7,79 (d, J=8,9, 1H), 7,67 (d, J=2,1, 1H), 7,56 (dd, J=2,3, 8,9, 1H), 7,35 (d,J=8,9, 1H). |
МС (ИЭР) [М+Н]+=324 |
Пример | Характеристики |
154 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 9,08 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,4, 1H), 7,73 (d, J=8,2, 2H), 7,66 (d, J=10,0, 1H), 7,53 (s, 1Н), 7,25 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,16 (s, 4H). |
MC (ИЭР) [М+Н]+=285 | |
155 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (d, J=8,3, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, J=11,5, 2H), 7,44 (d, J=8,3, 1H), 7,38 (d, J=7,8, 1H), 7,13 (t, J=7,4, 1H), 6,80 (d, J=8,7, 2H), 3,85 (t, J=6,5, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,73-1,58 (m, 2H), 1,48-1,31 (m, 2H), 0,88 (t, J=7,3, 3H) |
MC (ИЭР) [М+Н]+=307 | |
156 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,75 (d, J=9,1, 1H), 7,62 (d, J=8,9, 1H), 7,58 (d, J=2,2, 1H), 7,48 (dd, J=2,4, 8,9, 1H), 7,30 (d, J=8,9, 2H), 6,86 (d, J=9,0, 1H), 6,77 (d, J=8,9, 2H), 6,71 (s, 1H), 2,97 (s, 6H) |
MC (ИЭР) [М+Н]+=298 | |
157 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,98 (d, J=2,6, 1H), 7,89 (d, J=8,9, 1H), 7,72 (d, J=7,5, 1H), 7,62 (dd, J=2,6, 8,8, 1H), 7,55 (d, J=7,8, 1H), 7,20 (t, J=7,8, 1H), 6,95 (d, J=8,9, 1H), 6,84 (d, J=8,9, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,91 (s, 3H) |
МС(ИЭР)[М+Н]+=319 | |
158 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,89 (d, J=9,0, 1H), 7,70 (dd, J=1,2, 7,5, 1H), 7,56 (dd, J=1,1, 8,0, 1H), 7,30 (d, J=8,6, 1H), 7,20 (t, J=7,8, 1H), 6,71 (t, J=5,9, 2H), 6,64 (d, J=9,5, 1H). |
MC (ИЭР) [М+Н]+=354 | |
159 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,80 (d, J=2,6, 1H), 8,37 (d, J=2,6, 1H), 8,01 (d, J=8,1, 1H), 7,91 (dd, J=1,6, 4,9, 1H), 7,78-7,70 (m, 1H), 7,58-7,43 (m, 2H), 7,09 (dd, J=1,6, 7,6, 1H), 6,84 (dd, J=4,9, 7,6, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,82-3,07 (m, 2H). |
160 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,68-8,90 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14 (d, J=5,0, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,8, 1H), 7,61 (d, J=8,5, 1H), 6,88 (d, J=4,8, 1H), 2,46 (s, 3H) |
Пример | Характеристики |
161 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,98 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,27 (d, J=5,2, 1H), 7,94 (d, J=8,1, 1H), 7,84 (d, J=8,2, 1H), 7,63 (t, J=7,5, 1H), 7,48 (t, J=7,5, 1H), 6,87 (d, J=5,0, 1 H), 2,74 (q, J=7,6, 2H), 1,34 (t, J=7,6, 3H). |
МС (ИЭР) [М+Н]+=251 | |
162 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 8,70-8,60 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,1, 1H), 7,86 (d, J=7,9, 1H), 7,68 (t, J=8,2, 1H), 7,54 (t, J=8,1, 1H), 2,49 (s, 3H) |
МС (ИЭР) [М+Н]+=315 | |
163 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,2, 1 H), 7,84 (d, J=8,3, 1 H), 7,64 (t, J=8,2, 1 H), 7,49 (t, J=7,0, 1 H), 6,69 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) |
МС (ИЭР) [М+Н]+=251 | |
164 | 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10,46 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,24 (d, J=3,0, 1H), 7,90 (d, J=8,2, 1H), 7,79 (d, J=8,3, 1H), 7,69 (t, J=7,0, 1H), 7,52 (t, J=7,4, 1H), 6,98 (d, J=4,8, 1H), 5,45 (q, J=5,6, 1H), 4,58 (d, J=5,7, 2H) |
МС (ИЭР) [М+Н]+=253 | |
165 | 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,07 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09-8,01 (m, 1H), 7,94 (d, J=8,4, 1H), 7,81-7,71 (m, 1H),7,69-7,59 (m,1H), 2,80 (s, 3H) |
МС (ИЭР) [М+Н]+=282 | |
166 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,49 (d, J=5,0, 1H), 7,77 (d, J=9,0, 1H), 7,32 (d, J=2,0, 1H), 7,12 (d, J=9,0, 2H), 6,99 (dd, J=2,0, J=9,0, 1H), 6,82 (d, J=9,0, 2H), 6,57 (d, J=5,0, 1H), 5,78 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,17 (s, 4H), 2,62 (s, 4H), 2,34 (s, 3H) |
167 | МС (ИЭР) [M+H]+=335 |
168 | МС (ИЭР) [M+H]+=321 |
В приведенных ниже примерах подробно проиллюстрировано получение соединений (2), (3), (4), (7), (8), (26), (31), (82), (105), (113), (128), (135), (136),
В приведенных ниже примерах подробно проиллюстрировано получение соединений (2), (3), (4), (7), (8), (26), (31), (82), (105), (113), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (146), (13), (108), (16), (123) и (38) в соответствии с изобретением. Структуры полученных продуктов подтверждены спектрами ЯМР.
Примеры
Типичный метод Pd-катализируемых аминирований
К раствору 2-хлорхинолина (82 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.) в трет-бутаноле (2 мл) добавляли производное аминопиридина/анилина (0,55 ммоль, 1,1 экв.), Cs2CO3 (456 мг, 1,4 ммоль, 2,8 экв.), ксантфос (5,8 мг, 0,01 ммоль, 2 мол.%), Pd(OAc)2 (2,2 мг, 0,01 ммоль, 2 мол.%). Реакционную смесь нагревали при 90°С и перемешивали в течение 20 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединений (2), (3), (4) и (8).
Пример 1:
2-(Хинолин-2-иламино)-изоникотиновая кислота - (2) таблицы I
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 13,16 (s, 1Н), 8,72 (d, J=5,2, 1H), 8,63 (d, J=9,0, 1H), 8,28-8,13 (m, 2H), 8,05 (d, J=8,0, 1H), 7,90 (t, J=7,5, 1H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,67-7,59 (m, 2H).
МС (электрораспыление) m/z (%) 266,1 (100) [M+H]+.
Пример 2:
(4-Метилпиридин-2-ил)-хинолин-2-иламин - (3) таблицы I
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,92 (s, 1H), 8,21 (d, J=5,3, 2H), 7,95 (d, J=8,9, 1H), 7,89 (d, J=8,4, 1H), 7,67 (d, J=8,0, 1H), 7,62 (t, J=1,1, 1H), 7,40-7,28 (m, 2H), 6,78 (d, J=5,1, 1H), 2,41 (s, 3H),
13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 154,3, 153,3, 149,5, 147,3, 137,7, 129,8, 127,6, 127,1, 124,6, 123,7, 118,7, 114,1, 113,4, 21,7.
МС (электрораспыление) m/z (%) 236,2 (100) [М+Н]+.
Пример 3:
Пиридин-2-илхинолин-2-иламин - (4) таблицы I
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,38 (d, J=8,4, 1H), 8,31 (dd, J=1,0, 4,9, 1H), 8,01 (d, J=8,9, 1H), 7,87 (d, J=8,4, 1H), 7,77-7,68 (m, 3H), 7,64 (t, J=1,1, 1H), 7,36 (t, J=7,5, 1H), 7,31 (d, J=8,9, 1H), 6,94 (dd, J=5,0, 7,2, 1H),
13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 154,1, 153,1, 147,8, 147,3, 138,3, 137,8, 129,9, 127,6, 127,2, 124,6, 123,8, 117,4, 114,0, 113,0.
МС (электрораспыление) m/z (%) 222,2 (100) [М+Н]+.
Пример 4:
Хинолин-2-ил-(4-трифторметоксифенил)-амин - (8) таблицы I
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,97 (d, J=8,8, 1H), 7,82 (d, J=8,4, 1H), 7,69 (t, J=9,4, 3Н), 7,62 (t, J=1,1, 1H), 7,34 (t, J=7,5, 1H), 7,23 (d, J=8,7, 2H), 6,92 (d, J=8,9, 1H),6,74(s, 1H).
13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 153,9, 147,6, 144,4, 139,3, 138,1, 130,1, 127,7, 127,1, 124,4, 123,7, 122,5, 122,2, 121,0, 119,1, 112,2.
МС (электрораспыление) m/z (%) 305,0 (100) [M+H]+.
В соответствии с путем (А) соединение формулы (III) помещают в протонный растворитель, такой как трет-бутанол. Затем добавляют соединение формулы (IV) в молярном отношении 1,1 по отношению к соединению формулы (III) в присутствии неорганического основания, такого как Cs2CO3 или K2CO3, в молярном отношении 2,8, в присутствии дифосфина, такого как ксантфос (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантин) или XPhos (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилдифенил), в количестве 2 мол.% относительно общего количества соединения формулы (III), и в присутствии катализатора, такого как Pd(OAc)2 или Pd2dba3 в количестве 2 мол.% относительно общего количества соединения формулы (III). Затем реакционную смесь нагревают при 90°С и перемешивают в течение 20 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный в результате остаток разбавляют этилацетатом. Затем органическую фазу дважды промывают водой, высушивают на сульфате магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток можно очистить колоночной хроматографией на силикагеле с получением чистых соединений (7), (26), (31), (8), (82), (105), (113), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (146).
В соответствии с путем (В) соединение формулы (V) помещают в протонный растворитель, такой как mpem-бутанол. Затем добавляют соединение формулы (VI) в молярном отношении 1,1 по отношению к соединению формулы (V) в присутствии Cs2CO3 в молярном отношении 2,8 в присутствии ксантфос (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантин) в количестве 2 мол.% относительно общего количества соединения формулы (V), и в присутствии Pd(OAc)2 в количестве 2 мол.% относительно общего количества соединения формулы (V). Затем реакционную смесь нагревают при 90°С и перемешивают в течение 20 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный в результате остаток разбавляют этилацетатом. Затем органическую фазу дважды промывают водой, высушивают на сульфате магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток можно очистить колоночной хроматографией на силикагеле с получением чистых соединений (13), (108), (16), (123), (38).
Пример 5: соединение (7) таблицы I
В соответствии с путем (А) смесь 2-хлорхинолина (1,3 г), 2-амино-5-цианопиридина (1,1 г), Pd(OAc)2 (36,5 мг), ксантфос (94 мг) и Cs2CO3 (7,4 г) в 32 мл t-BuOH давала соединение (7) (1,6 г).
Пример 6: соединение (26) таблицы I
В соответствии с путем (А) смесь 2,6-дихлорхинолина (98,5 мг), 6-амино-3-пиколина (59,4 мг), Pd(OAc)2 (2,2 мг), ксантфос (5,8 мг) и Cs2CO3 (456 мг) в 2 мл t-BuOH дала соединение (26) (92,3 мг).
Пример 7: соединение (38) таблицы I
В соответствии с путем (В) смесь 2-аминохинолина (79,2 мг), 3-бром-2-метоксипиридина (71,5 мг), Pd(OAc)2 (2,2 мг), ксантфос (5,8 мг) и Cs2CO3 (456 мг) в 2 мл t-BuOH давала соединение (38) (73,5 мг).
Пример 8: соединение (31) таблицы I
В соответствии с путем (А) смесь 2-хлорхинолина (81,5 мг), 2-амино-3-пиколина (55 мкл), Pd(OAc)2 (2,2 мг), ксантфос (5,8 мг) и Cs2CO3 (456 мг) в 2 мл t-BuOH дала соединение (31) (87,1 мг).
Пример 9: соединение (8) таблицы I
В соответствии с путем (А) смесь 2-хлорхинолина (1,1 г), 4-(трифторметокси)анилина (1,0 мл), Pd(OAc)2 (31,4 мг), ксантфос (80,9 мг) и Cs2CO3 (6,4 г) в 28 мл t-BuOH давала соединение (8) (1,3 г).
Пример 10: соединение (82) таблицы I
В соответствии с путем (А) смесь 2-хлорхинолина (81,5 мг), 2-метил-4-(трифторметокси)анилина (81 мкл), Pd(OAc)2 (2,2 мг), ксантфос (5,8 мг) и Cs2CO3 (456 мг) в 2 мл t-BuOH дала соединение (82) (64 мг).
Пример 11: соединение (13) таблицы I
В соответствии с путем (В) смесь 3-аминохинолина (79 мг), 2-бром-5-метилпиридина (101 мг), Pd(OAc)2 (2,2 мг), ксантфос (5,8 мг) и Cs2CO3 (456 мг) в 2 мл t-BuOH дала соединение (13) (84,4 мг).
Пример 12: соединение (105) таблицы I
В соответствии с путем (А) смесь 3-бромхинолина (103,5 мг), 6-амино-3-пиколина (59,4 мг), Pd(OAc)2 (2,2 мг), ксантфос (5,8 мг) и Cs2CO3 (456 мг) в 2 мл t-BuOH дала соединение (105) (66,5 мг).
Пример 13: соединение (108) таблицы I
В соответствии с путем (В) смесь 6-аминохинолина (79,0 мг), 2-бром-3-метоксипиридина (94,0 мг), Pd(OAc)2 (2,2 мг), ксантфос (5,8 мг) и Cs2CO3 (456 мг) в 2 мл t-BuOH дала соединение (108) (75,9 мг).
Пример 14: соединение (16) таблицы I
В соответствии с путем (В) смесь 6-аминохинолина (79,3 мг), 2-бром-6-метилпиридина, Pd(OAc)2 (2,2 мг), ксантфос (5,8 мг) и Cs2CO3 (456 мг) в 2 мл t-BuOH давала соединение (16) (81,2 мг).
Пример 15: соединение (113) таблицы I
В соответствии с путем (А) смесь 2-хлорхинолина (81,5 мг), аминопиразина (52,3 мг), Pd(OAc)2 (2,2 мг), ксантфос (5,8 мг) и Cs2CO3 (456 мг) в 2 мл t-BuOH дала соединение (113) (60,7 мг).
Пример 16: соединение (123) таблицы I
В соответствии с путем (В) смесь 3-бромхинолина (103,5 мг), пара-анизидина (67,7 мг), Pd(OAc)2 (2,2 мг), ксантфос (5,8 мг) и Cs2CO3 (456 мг) в 2 мл t-BuOH дала соединение (386) (65 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,62 (d, J=2,8, 1H), 7,98 (d, J=7,4, 1H), 7,61-7,54 (m, 1H), 7,45 (ddd, J=1,9, 4,9, 7,1, 3H), 7,18 (d, J=8,9, 2H), 6,94 (d, J=8,9, 2H), 5,86 (s, 1H), 3,84 (s,3H),
13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 156,26, 144,27, 143,25, 139,18, 134,42, 129,25, 129,18, 127,24, 126,40, 126,04, 123,03, 115,13, 114,26, 55,79.
Пример 17: соединение (128) таблицы I
В соответствии с путем (А) смесь 2-хлорхинолина (81,5 мг), 2-аминопиримидина (52,3 мг), Pd(OAc)2 (2,2 мг), ксантфос (5,8 мг) и Cs2CO3 (456 мг) в 2 мл t-BuOH дала соединение (128) (53,3 мг).
Пример 18: соединение (135) таблицы I
В соответствии с путем (А) смесь 2-хлорхиноксалина (82,0 мг), 2-аминопиридина (51,7 мг), Pd(OAc)2 (2,2 мг), ксантфос (5,8 мг) и Cs2CO3 (456 мг) в 2 мл t-BuOH дала соединение (135) (47,7 мг).
Пример 19: соединение (136) таблицы I
В соответствии с путем (А) смесь 2-хлорхиноксалина (82,0 мг), 2-амино-3-метилпиридина (59,4 мг), Pd(OAc)2 (2,2 мг), ксантфос (5,8 мг) и Cs2CO3 (456 мг) в 2 мл t-BuOH давала соединение (136) (35,4 мг).
Пример 20: соединение (137) таблицы I
В соответствии с путем (А) смесь 2-хлорхиноксалина (82,0 мг), 2-амино-5-цианопиридина (65,4 мг), Pd(OAc)2 (2,2 мг), ксантфос (5,8 мг) и Cs2CO3 (456 мг) в 2 мл t-BuOH дала соединение (137) (79,6 мг).
Пример 21: соединение (138) таблицы I
В соответствии с путем (А) смесь 2-хлорхиноксалина (82,0 мг), 6-амино-2-пиколина (59,4 мг), Pd(OAc)2 (2,2 мг), ксантфос (5,8 мг) и Cs2CO3 (456 мг) в 2 мл t-BuOH дала соединение (138) (89,4 мг).
Пример 22: соединение (142) таблицы I
В соответствии с путем (А) смесь 2-хлорхиноксалина (82,0 мг), 2-аминопиримидина (52,3 мг), Pd(OAc)2 (2,2 мг), ксантфос (5,8 мг) и Cs2CO3 (456 мг) в 2 мл t-BuOH дала соединение (142) (47,0 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,07 (з, 1Н), 8,57 (d, J=4,7, 2H), 8,04 (d, J=7,8, 1Н), 7,83 (d, J=7,9, 1Н), 7,68 (t, J=8,6, 1Н), 7,58 (t, J=7,4, 1Н), 6,92 (t, J=4,6, 1Н).
MC (ИЭР) [М+Н]+=224
Пример 23: соединение (146) таблицы I
В соответствии с путем (А) смесь 4-метокси-7-хлор-хинолина* (500,0 мг), 2-амино-4-метилпиридина (0,310 г), Х-фос (123,0 мг), K2CO3 (1,41 г) и Pd2dba3 (118,0 мг) в 14 мл t-BuOH давала соединение 146 (500 мг).
* Получение 4-метокси-7-хлорхинолина:
В 1-горлой круглодонной колбе 4,7-дихлорхинолин (5,0 г, 0,025 моль) растворяли в 1,25 М хлорида водорода в метаноле (16 мл). Смесь нагревали до образования флегмы в течение ночи. После 16 часов нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество растворяли в бикарбонате натрия (50 мл, 0,6 моль) (насыщенный водный раствор) и раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл, 1 ммоль) (4×25 мл). Органический слой промывали хлоридом натрия (50 мл, 0,8 моль) (насыщенный водный раствор) (2×25 мл) и высушивали над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-метокси-7-хлор-хинолина (4,5 г бледно-желтого порошка). МС (ИЭР)[М+Н]+=194
Пример 24:
Фармакологические данные
Соединения по изобретению подвергали фармакологическим тестам, которые продемонстрировали их релевантность в качестве активных веществ в терапии и, в частности, для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением.
Использованы описанные ниже материалы и методы.
Материалы и методы
Минигенные конструкции воспроизводят аберрантный сплайсинг мРНК LMNA (ламина А), приводящий к HGPS (синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда)
С целью идентификации и характеристики фактора(ов), вовлеченного в использование криптического 5' сайта сплайсинга в экзоне 11 LMNA разработана система ex vivo, которая повторяет данное событие сплайсинга. Клонирование мутантных конструкций и конструкций дикого типа (фиг.1А, для схематического представления) осуществляли, используя вектор клонирования ТОРО-ТА, в котором встроен миниген, содержащий 142 нуклеотида (нт) первого экзона β-глобина, 130 нт первого интрона β-глобина, 270 нт экзона 11 LMNA, либо дикого типа, либо мутантного, 322 нт интрона 11 и 46 нт экзона 12. Используя эту систему, событие сплайсинга, активируемое мутацией GGOGGT в экзоне 11 гена LMNA, подтверждали трансфекциями в клетки HeLa (фиг.1 В, дорожки WT и Mut), а также экспериментами по сплайсингу in vitro, используя синтезированный in vitro радиоактивно меченый субстрат (панель С). Эксперименты по трансфекции минигенных конструкций, содержащих или не содержащих точечную мутацию, продемонстрировали, что, как и у пациентов с прогерией, эта мутация приводит к переключению использования нормального сайта сплайсинга (интрон 11 положение 1) на использование криптического сайта сплайсинга выше мутации (экзон 11 положение 1819) (фиг.1, панель С, сравнение дорожек WT и Mut). Отметим, что, прослеживая кинетику сплайсинга in vitro в течение 150 минут, аберрантный сплайсинг наблюдают с субстратом дикого типа (фиг.1C, дорожки 1-7), предполагая, что эта мутация не является прерогативой для использования криптического сайта сплайсинга. Эта мутация просто усиливает эффективность выбора этого криптического сайта сплайсинга (фиг.1C, дорожки 8-15).
Предпочтение было отдано люциферазной системе. Люциферазный анализ является крайне чувствительным и быстрым анализом. Линейные результаты наблюдают на протяжении по меньшей мере восьми порядков величины концентрации фермента. Кроме того, люциферазный анализ хорошо подходит для применений высокой пропускной способности. Для проведения скрининга со средней пропускной способностью (Mid-throughput, MTS) для соединений, подавляющие аберрантный сплайсинг LMNA, авторы изобретения сконструировали плазмиду, в которой экзон 11, интрон 11 и часть экзона 12 гена LMNA были слиты с кДНК люциферазы (фиг.2). Сконструировали как субстрат дикого типа (WtLMNA-luc), так и мутантный субстрат (MutLMNA-luc), несущий мутацию экзона 11. В этих конструкциях авторы изобретения создали единственный кодон инициации в экзоне 11, так что правильный сплайсинг приведет к экспрессии люциферазы, тогда как аберрантный сплайсинг пропустит кодон инициации и, следовательно, предотвратит экспрессию люциферазы. После трансфекции в клетки HeLa люциферазные анализы (фиг.2В) и RT-ПЦР (real time PCR) (фиг.2С) показали, что WtLMNA-luc дает преимущественно сплайсинг дикого типа и большое количество активности люциферазы, тогда как MutLMNA-luc повторяет профиль аберрантного сплайсинга со сниженной экспрессией люциферазы (фиг.2В и С, сравнение Wt и Mut). С целью использования данной системы в MTS авторы изобретения создали стабильную линию клеток 293, содержащую единственную интегрированную копию гена-репортера люциферазы, содержащего мутацию LMNA (линию клеток MutLMNA-luc), используя систему flp от INVITROGEN. Эта система позволяет авторам изобретения проводить MTS для соединений, способных усиливать активность люциферазы.
Празмидные конструкции. Последовательности LMNA (1278 п. о. экзона 11, интрона 11 и 46 п. о. экзона 11) амплифицировали с помощью ПЦР контрольной, либо геномной ДНК клеток пациентов со специфичным праймером. Фрагменты ПЦР очищали с помощью системы очистки Concert Rapid PCR (Invitrogen) и субклонировали в сайтах рестрикции BamHI и EcoRI плазмиды pSpβm3SI, содержащей β-глобиновую кассету (Labourier et ah, 1999 - Recognition of exonic splicing enhancer sequences by the Drosophila splicing represser RSF1. Nucleic Acids Res. 27, 2377-2386), с получением конструкций βGlo3SILMNAwt и βGlo3SILMNAmut. Затем химерные последовательности βGlo-LMNA встраивали в вектор pcDNA3.1D/V5-His-TOPO (Invitrogen) для использования в экспериментах по трансфекции и сплайсингу in vitro. Единственный кодон инициации ATG содержался в экзоне 11 LMNA, и последовательности LMNA, описанные выше, сливали при их 3' конце с кДНК люциферазы светляка (LMNAlucWT) в таком порядке, что удаление интрона 11 образует транскрипт, который кодирует слитый белок, несущий активность люциферазы, тогда как использование криптического сайта сплайсинга мутированного экзона 11 (LMNAlucMut) удалит кодон инициации, предотвращая экспрессию люциферазы. Обе последовательности клонировали в векторе pcDNA3 Flp-In (Invitrogen).
Трансфекция и RT-ПЦР. Трансфекции клеток HeLa конструкциями-репортерами сплайсинга проводили с реагентом lipofectAMINE 2000 (Invitrogen) в соответствии с инструкциями изготовителя. Через двадцать четыре часа после трансфекции суммарную РНК очищали RNA-PLUSTM (Quantum Bioprobe). Первую нить кДНК синтезировали с 2 мкг РНК с помощью набора для синтеза первой нити кДНК Amersham-Pharmacia. Для ПЦР анализов 1/15 реакционной смеси амплифицировали Taq полимеразой (Invitrogen). Число циклов поддерживали минимальным для сохранения линейности. Продукты ПЦР разделяли на 1,5% агарозном геле, содержащем бромистый этидий, и визуализировали в УФ свете.
Стабильно. Лини. клеток 293, содержащих единственную копию минигена LMNAlucMut, получали с использованием системы Flp-In (Invitrogen) в соответствии с методом изготовителя. Было получено несколько клонов, и только один клон использовали для скрининга всей химической библиотеки (клетки 293FLP LMNA LUC #8).
Приготовление ядерных экстрактов, анализы сплайсинга и комплементации. Ядерные экстракты клеток HeLa готовили в соответствии с (Dignam et al., 1983 - Eukaryotic gene transcription with purified components. Methods Enzymol. 101, 582-598). Пре-мРНК синтезировали с помощью транскрипции in vitro в присутствии 20 единиц РНК полимеразы Т7, 1 мкг соответствующих линеаризованных плазмид и 5 мкМ [α-32P] UTP (3000 Ки/ммоль) в 25 мкл реакционных смесях в соответствии с условиями изготовителя. Транскрипты in vitro количественно определяли с помощью счета по Черенкову. Реакции сплайсинга проводили в стандартных условиях, как описано ранее (Tazi et al., 1986 - A protein that specifically recognizes the 3' splice site of mammalian pre-mRNA introns is associated with a small nuclear ribonucleoprotein. Cell 47, 755-766). Продукты сплайсинга анализировали с помощью электрофореза на 7% денатурирующих полиакриламидных гелях и проявляли с помощью авторадиографии.
Материал
Клетки 293FLP LMNA LUC #8
Гигромицин В при 50 мг/мл (Invitrogen 10687-010)
Модифицированая Дульбекко среда Игла (DMEM) (1X)+GlutaMAX, жидкость (Invitrogen 31966-021)
Фосфатно-солевой буферный раствор Дульбекко (D-PBS) (1X), жидкость (Invitrogen 14190-169)
Трипсин 2,5%
Фетальная сыворотка теленка (ФСТ)
Пенициллин(Р)
Стрептомицин (S)
Буфер пассивного лизиса (PLB) (5X) (Promega)
Реагент Брэдфорда (В6916)
Буфер для люциферазного анализа
96-луночный планшет стерильный, V-образный (Greiner bio-one 651180)
96-луночный микропланшет стерильный, с плоским дном (Greiner bio-one 655180)
96-луночный микропланшет, с плоским дном, цилиндрические лунки (Greiner bio-one 655075)
Раствор CellTiter 96® AQueous One (Promega G3581)
Методы
Сутки 1
Планшет с 500 мкМ
В стерильный 96-луночный планшет с V-образными лунками помещают 0,5 мкл лекарственных соединений при 50 мМ, а затем добавляют 49,5 мкл 10% ДМСО.
Перенос методов отпечатков
Переносят пипеткой 47 мкл лекарства при 500 мкМ и добавляют 200 мкл DMEM + гигромицин В. На этой стадии концентрация лекарственного соединения составляет 10 мкМ. Отбирают 100 мкл в 96-луночный стерильный микропланшет с плоским дном (далее называемый планшетом люциферазы) и 50 мкл в другой планшет (далее называемый планшетом токсичности).
Промывают клетки 293FLP LMNA LUC один раз D-PBS, затем добавляют 1 мл трипсина-ЭДТА. Проводят инкубацию при 37°C в течение 2-3 минут. Затем добавляют 9 мл DMEM (с 10% ФСТ, P/S).
Берут 7 мкл клеточной суспензии и добавляют 14 мкл трипанового синего для подсчета клеток. В это время клеточную суспензию центрифугируют при 1200 об/мин в течение 5 минут при комнатной температуре (KT).
Концентрацию клеток доводят до 105 клеток на мл DMEM+гигромицин В с получением 104 клеток на 100 мкл.
Планшет люциферазы
Добавляют 100 мкл суспензии клеток (при 104 клеток на 100 мкл), так что конечная концентрация соединений составляет 5 мкМ.
Планшет токсичности
Добавляют 50 мкл суспензии клеток. Конечная концентрация соединений составляет 5 мкМ.
Через 48 часов
Планшет токсичности
Добавляют 20 мкл раствора CellTiter 96® AQueous One на лунку. Инкубацию проводят при 37°С в течение 2 ч. Поглощение считывают при 490 нм.
Планшет люциферазы
Среду из лунок осторожно удаляют, затем промывают один раз медленным добавлением 150 мкл D-PBS 1X. D-PBS удаляют. Добавляют 40 мкл PLB 1X и инкубируют при KT в течение 30 минут.
Помещают 20 мкл клеточного лизата в 96-луночный микропланшет, с плоским дном, цилиндрические лунки. Добавляют 70 мкл аналитического субстрата люциферина. Люминесценцию считывают в течение 1 секунды.
К остальному клеточному лизату (20 мкл) добавляют 200 мкл реагента Брэдфорда. Инкубацию проводят при KT в течение 30 мин, затем можно считывать поглощение при 595 нм. Необходимо провести калибровку. Обычно тестируют 5 различных концентраций: 0,25, 0,5, 0,75, 1 и 1,25 мг/мл.
Результаты
Соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют повышение активности люциферазы в интервале от 3- до 7-кратного по сравнению с контрольной необработанной линией клеток MutLMNA-luc.
В частности, результаты приведены ниже для некоторых из соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Номер соединения | Повышение активности люциферазы |
7 | 3,33 |
34 | 4,18 |
36 | 3,06 |
31 | 5,07 |
26 | 6,20 |
8 | 3,35 |
105 | 3,25 |
135 | 4,58 |
136 | 5,20 |
137 | 4,64 |
138 | 8,22 |
142 | 4,47 |
2 | 3,77 |
3 | 4,54 |
4 | 4,43 |
5 | 2,02 |
17 | 3,66 |
18 | 2,85 |
25 | 3,49 |
28 | 2,99 |
32 | 2,96 |
33 | 2,14 |
35 | 2,74 |
38 | 5,81 |
39 | 4,29 |
41 | 3,32 |
42 | 3,87 |
45 | 3,08 |
59 | 2,49 |
61 | 2,04 |
82 | 3,41 |
83 | 2,74 |
86 | 2,77 |
102 | 2,06 |
9 | 2,47 |
10 | 2,01 |
13 | 3,46 |
106 | 2,77 |
15 | 2,17 |
16 | 4,56 |
107 | 2,20 |
108 | 4,57 |
109 | 2,79 |
113 | 2,28 |
120 | 2,38 |
123 | 2,94 |
125 | 2,59 |
128 | 3,08 |
145 | 3,87 |
146 | 4,18 |
147 | 2,94 |
Таким образом, результат теста, проведенного на соединениях, раскрытых в настоящем изобретении, показывает, что указанные соединения могут быть полезны для ингибирования, предупреждения и/или лечения заболеваний, связанных с преждевременным старением, и что они, вероятно, связаны с аберрантным сплайсингом ядерного гена ламина А. Среди прочего, указанное заболевание может включать синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), прогерию, преждевременное старение, обусловленное ВИЧ инфекцией, мышечную дистрофию, болезнь Шарко-Мари-Тута, синдром Вернера, но также атеросклероз, устойчивый к инсулину диабет типа II, катаракту, остеопороз и старение кожи, такое как рестриктивная дермопатия.
С этой целью эффективное количество указанного соединения можно вводить пациенту, страдающему преждевременным старением и, в частности, прогерией и перечисленными выше заболеваниями.
Настоящее изобретение также относится к применению по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений любой из формул (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (II), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) или (lee), как определено выше, и соединений (1)-(168), как определено выше, или одной из их фармацевтически приемлемых солей в соответствии с настоящим изобретением для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением, и, в частности, прогерии.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение, выбранное из новых соединений формулы (Ia), (Ia'), (Ic), (Id), (Ii'), (Ij'), (Ij”), (Ij'''), (Ik), (Io), (Ip) и (Ir), как определено выше, и соединений (1), (2), (5)-(7), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(74), (105)-(108), (124)-(130), (135)-(141), (145)-(147), (150)-(154), (159), (160)-(165), (168), как определено выше, или любой их фармацевтически приемлемой соли.
Таким образом, эти фармацевтические композиции содержат эффективное количество указанного соединения и один или более чем один фармацевтический эксципиент.
Вышеупомянутые эксципиенты выбраны в соответствии с лекарственной формой и желаемым способом введения.
В данном контексте они могут быть представлены в любой фармацевтической форме, которая пригодна для энтерального или парентерального введения, в сочетании с подходящими эксципиентами, например, в форме плоских или покрытых таблеток, твердых желатиновых капсул, капсул с мягкой оболочкой и других капсул, суппозиториев или питьевых форм, таких как суспензии, сиропы, или инъекционных растворов или суспензий, в дозах, которые обеспечивают суточное введение от 0,1 до 1000 мг активного вещества.
Настоящее изобретение также относится к применению по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений любой из формул (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (II), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) или (Iee), как определено выше, и соединений (1)-(168), как определено выше, или одной из их фармацевтически приемлемых солей в соответствии с настоящим изобретением для получения фармацевтической композиции, предназначенной для ингибирования, предупреждения и/или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением, и, в частности, прогерии, но также всех перечисленных выше заболеваний.
Далее настоящее изобретение относится к способу лечения пациентов, страдающих преждевременным старением или любым из перечисленных выше заболеваний, который включает по меньшей мере стадию введения пациенту, страдающему им, эффективного количества соединения любой из формул (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (li), (Ij), (Ik), (II), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (lee) и (1)-(168) или одной из их фармацевтически приемлемых солей.
Claims (11)
1. Применение соединения формулы (I):
где:
означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N, и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара-положении к Z,
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С4)алкокси, группы фенокси и (С1-С3)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
n равно 1, 2 или 3,
n′ равно 1 или 2,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2, морфолинильной или морфолино группы, N-метилпиперазинильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы и группы (С1-С4)алкокси,
R″ представляет собой атом водорода,
Z представляет собой N или C,
Y представляет собой N или C,
X представляет собой N или C,
W представляет собой N или C,
T представляет собой N или C,
U представляет собой N или C,
и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N,
и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N,
или любой из его фармацевтически приемлемых солей
для получения лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением, выбранных из синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), прогерии, преждевременного старения, обусловленного ВИЧ инфекцией, мышечной дистрофии, болезни Шарко-Мари-Тута, синдрома Вернера, устойчивого к инсулину диабета типа II, остеопороза и старения кожи, рестриктивной дермопатии.
где:
означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N, и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара-положении к Z,
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С4)алкокси, группы фенокси и (С1-С3)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
n равно 1, 2 или 3,
n′ равно 1 или 2,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2, морфолинильной или морфолино группы, N-метилпиперазинильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы и группы (С1-С4)алкокси,
R″ представляет собой атом водорода,
Z представляет собой N или C,
Y представляет собой N или C,
X представляет собой N или C,
W представляет собой N или C,
T представляет собой N или C,
U представляет собой N или C,
и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N,
и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N,
или любой из его фармацевтически приемлемых солей
для получения лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением, выбранных из синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), прогерии, преждевременного старения, обусловленного ВИЧ инфекцией, мышечной дистрофии, болезни Шарко-Мари-Тута, синдрома Вернера, устойчивого к инсулину диабета типа II, остеопороза и старения кожи, рестриктивной дермопатии.
2. Применение соединения формулы (I) по п.1, где альтернативно:
- Z представляет собой N, V представляет собой C, Y представляет собой N, X представляет собой C, T представляет собой C, U представляет собой C и W представляет собой C,
- Z представляет собой C, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой N,
- Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в пара-положении к связи, связанной с NR″, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в пара-положении к связи, связанной с NR″, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в орто-положении к связи, связанной с NR″, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой N,
- Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в орто-положении к связи, связанной с NR″, Y представляет собой N, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой N, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой N, U представляет собой С и W представляет собой С, или
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой N и W представляет собой С.
- Z представляет собой N, V представляет собой C, Y представляет собой N, X представляет собой C, T представляет собой C, U представляет собой C и W представляет собой C,
- Z представляет собой C, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой N,
- Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в пара-положении к связи, связанной с NR″, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в пара-положении к связи, связанной с NR″, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в орто-положении к связи, связанной с NR″, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой N,
- Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в орто-положении к связи, связанной с NR″, Y представляет собой N, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой N, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой N, U представляет собой С и W представляет собой С, или
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой N и W представляет собой С.
3. Применение соединения формулы (I) по п.1 или 2, где альтернативно:
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой N,
- Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в орто-положении к связи, связанной с NR″, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета-положении Z и находится в орто-положении связи, связанной с NR", Y представляет собой N, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, или
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой N, U представляет собой С и W представляет собой С.
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой N,
- Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в орто-положении к связи, связанной с NR″, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета-положении Z и находится в орто-положении связи, связанной с NR", Y представляет собой N, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, или
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой N, U представляет собой С и W представляет собой С.
4. Применение соединения формулы (I) по п.1, которое альтернативно выбрано из:
(1)
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С1-С3)алкокси,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2, группы (С1-С3)алкокси и группы -NR1R2,
R1 и R2 представляют собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу,
(2)
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NR1R2, группы (C1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы фенокси и группы (С1-С4)алкокси,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1 или 2,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы и группы (С1-С4)алкокси,
(3)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы, группы -NR1R2, группы -COOR1, группы -NO2 и группы (С1-С3)алкокси,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу,
(4)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы и группы (C1-С3)алкокси,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(5)
где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы и группы (С1-С3)алкокси,
(6)
где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(7)
где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода или атом галогена,
(8)
где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(9)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы (С1-С3)фторалкокси и группы (С1-С3)алкокси,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(10)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы (С1-С3)фторалкокси и (С1-С3)алкильной группы,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(11)
где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или (C1-С3)алкильную группу,
(12)
где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(13)
где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(14)
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, или группу, выбранную из группы -NO2, группы -CN и (С1-С3)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С3)фторалкильную группу,
(15)
где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(16)
где:
R независимо представляет собой атом водорода, группу (С1-С3)алкокси или группу (С1-С3)фторалкокси,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы -NR1R2, N-метилпиперазинильной группы, группы (С1-С3)алкокси и группы морфолино,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
(17)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы -NR1R2, группы морфолино и группы (С1-С3)алкокси,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
(18)
где:
R независимо представляет собой атом водорода, (С1-С3)алкильную группу или (С1-С3)фторалкильную группу,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 2,
R′ представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу,
(19)
или одной из их фармацевтически приемлемых солей.
(1)
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С1-С3)алкокси,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2, группы (С1-С3)алкокси и группы -NR1R2,
R1 и R2 представляют собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу,
(2)
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NR1R2, группы (C1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы фенокси и группы (С1-С4)алкокси,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1 или 2,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы и группы (С1-С4)алкокси,
(3)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы, группы -NR1R2, группы -COOR1, группы -NO2 и группы (С1-С3)алкокси,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу,
(4)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы и группы (C1-С3)алкокси,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(5)
где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы и группы (С1-С3)алкокси,
(6)
где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(7)
где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода или атом галогена,
(8)
где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(9)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы (С1-С3)фторалкокси и группы (С1-С3)алкокси,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(10)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы (С1-С3)фторалкокси и (С1-С3)алкильной группы,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(11)
где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или (C1-С3)алкильную группу,
(12)
где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(13)
где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(14)
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, или группу, выбранную из группы -NO2, группы -CN и (С1-С3)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С3)фторалкильную группу,
(15)
где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(16)
где:
R независимо представляет собой атом водорода, группу (С1-С3)алкокси или группу (С1-С3)фторалкокси,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы -NR1R2, N-метилпиперазинильной группы, группы (С1-С3)алкокси и группы морфолино,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
(17)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы -NR1R2, группы морфолино и группы (С1-С3)алкокси,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу,
(18)
где:
R независимо представляет собой атом водорода, (С1-С3)алкильную группу или (С1-С3)фторалкильную группу,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 2,
R′ представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу,
(19)
или одной из их фармацевтически приемлемых солей.
5. Применение соединения формулы (I) по п.1, которое альтернативно выбрано из: (1)
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -CN, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы -NO2 и группы (С1-С3)алкокси,
R1 представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и более предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или (C1-С3)алкильную группу,
(2)
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси и группы фенокси,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и более предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(3)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2 и группы (С1-С3)алкокси,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и более предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(4)
где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1,
R′ представляет собой атом водорода или атом галогена,
(5)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу (С1-С3)алкокси,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(6)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы (С1-С3)фторалкокси и (С1-С3)алкильной группы,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и более предпочтительно равно 2,
n′ является таким, как определено в п. 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(7)
где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1 и более предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(8)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы и группы -CN,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и более предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и более предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(9)
или одной из их фармацевтически приемлемых солей.
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -CN, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы -NO2 и группы (С1-С3)алкокси,
R1 представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и более предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или (C1-С3)алкильную группу,
(2)
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси и группы фенокси,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и более предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(3)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2 и группы (С1-С3)алкокси,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и более предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(4)
где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1,
R′ представляет собой атом водорода или атом галогена,
(5)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу (С1-С3)алкокси,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(6)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы (С1-С3)фторалкокси и (С1-С3)алкильной группы,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и более предпочтительно равно 2,
n′ является таким, как определено в п. 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(7)
где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1 и более предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(8)
где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы и группы -CN,
R″ является таким, как определено в п. 1,
n является таким, как определено в п. 1, и более предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п. 1, и более предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(9)
или одной из их фармацевтически приемлемых солей.
6. Соединение формулы (I), которое альтернативно выбрано из:
(1) соединения формулы (Ig),
где:
R независимо представляет собой атом водорода,
n равно 1,
n′ равно 1,
R′ представляет собой атом галогена,
R″ представляет собой атом водорода,
или одной из его фармацевтически приемлемых солей;
(2) соединения формулы (Ic),
где:
R независимо представляет собой группу, выбранную из (C1-С3)алкильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С1-С3)алкокси,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода,
n равно 1,
n′ равно 1,
R″ представляет собой атом водорода,
R′ представляет собой атом водорода,
или одной из его фармацевтически приемлемых солей;
(3) соединения формулы (Id),
где:
R независимо представляет собой группу, выбранную из (C1-С3)алкильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы и группы (С1-С3)алкокси,
n равно 1,
n′ равно 1,
R″ представляет собой атом водорода,
R′ представляет собой атом водорода,
или одной из его фармацевтически приемлемых солей.
(1) соединения формулы (Ig),
где:
R независимо представляет собой атом водорода,
n равно 1,
n′ равно 1,
R′ представляет собой атом галогена,
R″ представляет собой атом водорода,
или одной из его фармацевтически приемлемых солей;
(2) соединения формулы (Ic),
где:
R независимо представляет собой группу, выбранную из (C1-С3)алкильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С1-С3)алкокси,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода,
n равно 1,
n′ равно 1,
R″ представляет собой атом водорода,
R′ представляет собой атом водорода,
или одной из его фармацевтически приемлемых солей;
(3) соединения формулы (Id),
где:
R независимо представляет собой группу, выбранную из (C1-С3)алкильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы и группы (С1-С3)алкокси,
n равно 1,
n′ равно 1,
R″ представляет собой атом водорода,
R′ представляет собой атом водорода,
или одной из его фармацевтически приемлемых солей.
7. Соединение формулы (I), которое альтернативно выбрано из:
(1) соединения формулы (Ik),
где:
R независимо представляет собой атом водорода,
n равно 1,
n′ равно 1,
R″ представляет собой атом водорода,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С3)алкильную группу,
или одной из его фармацевтически приемлемых солей;
(2) соединения формулы (Io),
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -CN и группы -NO2, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой,
n равно 1, 2 или 3,
n′ равно 1,
R1 представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С3)фторалкильную группу,
R″ представляет собой атом водорода,
или одной из его фармацевтически приемлемых солей;
(3) соединения формулы (Ij′)
где:
R4 представляет собой (С1-С3)фторалкильную группу,
R′ представляет собой атом водорода,
R″ представляет собой атом водорода,
n′ равно 1,
или одной из его фармацевтически приемлемых солей;
(4) соединения формулы (Ij″)
где:
R4 представляет собой (С1-С3)фторалкильную группу,
R′ представляет собой атом водорода,
R″ представляет собой атом водорода,
n′ равно 1,
или одной из его фармацевтически приемлемых солей;
(5) соединения формулы (Ij″′)
где:
R4 представляет собой (С1-С3)фторалкильную группу,
R′ представляет собой атом водорода,
R″ представляет собой атом водорода,
n′ равно 1,
или одной из его фармацевтически приемлемых солей.
(1) соединения формулы (Ik),
где:
R независимо представляет собой атом водорода,
n равно 1,
n′ равно 1,
R″ представляет собой атом водорода,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С3)алкильную группу,
или одной из его фармацевтически приемлемых солей;
(2) соединения формулы (Io),
где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -CN и группы -NO2, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой,
n равно 1, 2 или 3,
n′ равно 1,
R1 представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С3)фторалкильную группу,
R″ представляет собой атом водорода,
или одной из его фармацевтически приемлемых солей;
(3) соединения формулы (Ij′)
где:
R4 представляет собой (С1-С3)фторалкильную группу,
R′ представляет собой атом водорода,
R″ представляет собой атом водорода,
n′ равно 1,
или одной из его фармацевтически приемлемых солей;
(4) соединения формулы (Ij″)
где:
R4 представляет собой (С1-С3)фторалкильную группу,
R′ представляет собой атом водорода,
R″ представляет собой атом водорода,
n′ равно 1,
или одной из его фармацевтически приемлемых солей;
(5) соединения формулы (Ij″′)
где:
R4 представляет собой (С1-С3)фторалкильную группу,
R′ представляет собой атом водорода,
R″ представляет собой атом водорода,
n′ равно 1,
или одной из его фармацевтически приемлемых солей.
8. Соединение формулы (I), которое представляет собой соединение формулы (Ir),
где:
R независимо представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу,
R1 и R2 независимо представляют собой (С1-С3)алкильную группу,
n равно 1,
n′ равно 1,
R′ представляет собой -NR1R2 группу, морфолино группу или группу (C1-С3)алкокси,
R″ представляет собой атом водорода,
или одну из его фармацевтически приемлемых солей.
где:
R независимо представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу,
R1 и R2 независимо представляют собой (С1-С3)алкильную группу,
n равно 1,
n′ равно 1,
R′ представляет собой -NR1R2 группу, морфолино группу или группу (C1-С3)алкокси,
R″ представляет собой атом водорода,
или одну из его фармацевтически приемлемых солей.
9. Применение соединения, выбранного из следующих:
(1) (8-хлорхинолин-2-ил)-пиридин-2-иламин
(2) 2-(хинолин-2-иламино)-изоникотиновая кислота
(3) (4-метилпиридин-2-ил)-хинолин-2-иламин
(4) пиридин-2-илхинолин-2-иламин
(5) 2-(8-хлорхинолин-2-иламино)-изоникотиновая кислота
(6) (8-хлорхинолин-2-ил)-(4-метилпиридин-2-ил)-амин
(7) 6-(хинолин-2-иламино)-никотинонитрил
(8) хинолин-2-ил-(4-трифторметоксифенил)-амин
(9) пиридин-2-илхинолин-3-иламин
(10) (3-метоксипиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин
(11) хинолин-3-ил-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-амин
(12) (5-нитропиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин,
(13) (5-метилпиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин
(14) 2-(хинолин-3-иламино)-изоникотиновая кислота
(15) хинолин-6-ил-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-амин
(16) (6-метилпиридин-2-ил)-хинолин-6-иламин
(17) N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(18) 8-хлор-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(19) 4-метил-N-(пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(20) 4-метил-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(21) 3-метил-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(22) 3-метил-N-(пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(23) 6-((4-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил
(24) 6-((3-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил
(25) 6-хлор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(26) 6-хлор-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(27) 4-метил-N-(5-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(28) N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(29) 8-хлор-N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(30) 2-((4-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил
(31) N-(3-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(32) N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(33) 2-(хинолин-2-иламино)изоникотинонитрил
(34) N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(35) 8-хлор-N-(3-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(36) 8-хлор-N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(37) 8-хлор-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(38) N-(3-метоксипиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(39) N-(5-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(40) 6-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил
(41) N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(42) N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(43) 8-хлор-N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(44) 2-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)никотиновая кислота
(45) 4-метил-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(46) 3-метил-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(47) 5-циано-2-(хинолин-2-иламино)пиридин-1-ия хлорид
(48) 2-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)-4-метилпиридин-1-ия хлорид
(49) 8-хлор-N-(4-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(50) 8-хлор-N-(6-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(51) 8-хлор-N-(4,6-диметилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(52) 6-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)-2-метилникотинонитрил
(53) 8-хлор-N-(4-хлорпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(54) 8-метил-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(55) N-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)-8-хлорхинолин-2-амин
(56)8-хлор-N-(3-этил-6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(57) 8-фтор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(58) 8-бром-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(59) метил-6-(хинолин-2-иламино)никотинат
(60) метил-6-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат
(61) метил-6-[(3-метилхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат
(62) метил-2-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат
(63) 8-метокси-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(64) N-(4-метилпиридин-2-ил)-5-нитрохинолин-2-амин
(65) 2-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2,8-диамин
(66) N-(4-метилпиридин-2-ил)-5-аминохинолин-2-амин
(67) метил-6-[(4-метилхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат
(68) 8-хлор-N-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амин
(69) 2-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-ол
(70) 8-хлор-N-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амин
(71) 6-хлор-N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(72) N-(6-этилпиридин-2-ил)-3-метилхинолин-2-амин
(73) N-(5-фторпиридин-2-ил)-3-метилхинолин-2-амин
(74) 3-метил-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] хинолин-2-амин
(75) 4-N-(8-хлорхинолин-2-ил)-1-N,1-N-диметилбензол-1,4-диамин
(76) N-(4-метоксифенил)хинолин-2-амин
(77) 8-хлор-N-(4-метоксифенил)хинолин-2-амин
(78) 4-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(79) N-(4-метоксифенил)-3-метилхинолин-2-амин
(80) 3-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(81) 1-N,1-N-диметил-4-N-(3-метилхинолин-2-ил)бензол-1,4-диамин
(82) N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(83) N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(84) N-[2-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(85) N-(4-нитрофенил)хинолин-2-амин
(86) N-(3-фторфенил)хинолин-2-амин
(87) 8-хлор-N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(88) 8-хлор-N-(3-фторфенил)хинолин-2-амин
(89) 2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ия хлорид
(90) 8-хлор-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(91) 3-метил-N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(92) 3-метил-N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(93) 3-метил-N-[2-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(94) 8-хлор-N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(95) 3-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ия хлорид
(96) 6-хлор-N-(4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амин
(97) 4-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ия хлорид
(98) 8-бром-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(99) 8-фтор-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(100) 8-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(101) N-(4-бутоксифенил)-8-хлорхинолин-2-амин
(102) N-(4-феноксифенил)хинолин-2-амин
(103) 8-метокси-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(104) 8-хлор-N-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(105) N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-3-амин
(106) N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-3-амин
(107) N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-6-амин
(108) N-(3-метоксипиридин-2-ил)хинолин-6-амин
(109) 6-хлор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(110) 8-бром-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(111) 8-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(112) 8-хлор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(113) N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(114) 4-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(115) 3-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(116) 8-фтор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(117) 8-метокси-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(118) N-(пиридин-3-ил)хинолин-3-амин
(119) 8-хлор-N-(пиридин-4-ил)хинолин-2-амин
(120) N-(пиридин-4-ил)хинолин-2-амин
(121) N-(пиридин-4-ил)хинолин-3-амин
(122) N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-3-амин
(123) N-(4-метоксифенил)хинолин-3-амин
(124) N-[4-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(125) N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(126) N-[3-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(127) N-[2-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(128) N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин
(129) 8-хлор-N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин
(130) 4-метил-N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин
(131) N-(пиразин-2-ил)хинолин-6-амин
(132) N-(пиразин-2-ил)хинолин-3-амин
(135) N-(пиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(136) N-(4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(137) 6-(хиноксалин-2-иламино)пиридин-3-карбонитрил
(138) N-(6-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(139) N-(4-метилпиридин-2-ил)-3-(трифторметил)хиноксалин-2-амин
(140) N-(3,5-дихлор-4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(141) N-(4-метил-3-нитропиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(142) N-(пиримидин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(143) 4-N,4-N-диметил-7-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-4,7-диамин
(144) 4-(морфолин-4-ил)-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-7-амин
(145) 4-метокси-N-(пиридин-2-ил)хинолин-7-амин
(146) 4-метокси-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-7-амин
(147) 4-N,4-N-диметил-7-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-4,7-диамин
(148) 5,8-диметил-N-(5-метилпиридин-2-ил)изохинолин-6-амин
(149) 5,8-диметил-N-(5-трифторметилпиридин-2-ил)изохинолин-6-амин
(150) N-(4-метилпиридин-2-ил)-8-нитрохинолин-2-амин
(151) 6-хлор-N-(6-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(152) 6-хлор-N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(153) 6-хлор-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амин
(154) N2-(8-хлорхинолин-2-ил)-4-метилпиридин-2,3-диамин
(155) N-(4-бутоксифенил)-3-метилхинолин-2-амин
(156) 4-N-(6-хлорхинолин-2-ил)-1-N,1-N-диметилбензол-1,4-диамин
(157) 8-хлор-N-(3-хлор-4-метоксифенил)хинолин-2-амин
(158) N1-(8-хлорхинолин-2-ил)-4-(трифторметокси)бензол-1,2-диамин
(159) N-(3-аминопиридин-2-ил)хинолин-3-амин
(160) 6-хлор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(161) N-(4-этилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(162) N-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(163) N-(4,6-диметилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(164) [2-(хиноксалин-2-иламино)пиридин-4-ил]метанол
(165) N-(4-метил-5-нитропиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(166) N-(4-метоксифенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-7-амин
(167) 4-метокси-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-7-амин
(168) N-(4-метилпиридин-2-ил)-4-(морфолин-4-ил)хинолин-7-амин и их фармацевтически приемлемых солей
для получения лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением, выбранных из синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), прогерии, преждевременного старения, обусловленного ВИЧ инфекцией, мышечной дистрофии, болезни Шарко-Мари-Тута, синдрома Вернера, устойчивого к инсулину диабета типа II, остеопороза и старения кожи, рестриктивной дермопатии.
(1) (8-хлорхинолин-2-ил)-пиридин-2-иламин
(2) 2-(хинолин-2-иламино)-изоникотиновая кислота
(3) (4-метилпиридин-2-ил)-хинолин-2-иламин
(4) пиридин-2-илхинолин-2-иламин
(5) 2-(8-хлорхинолин-2-иламино)-изоникотиновая кислота
(6) (8-хлорхинолин-2-ил)-(4-метилпиридин-2-ил)-амин
(7) 6-(хинолин-2-иламино)-никотинонитрил
(8) хинолин-2-ил-(4-трифторметоксифенил)-амин
(9) пиридин-2-илхинолин-3-иламин
(10) (3-метоксипиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин
(11) хинолин-3-ил-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-амин
(12) (5-нитропиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин,
(13) (5-метилпиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин
(14) 2-(хинолин-3-иламино)-изоникотиновая кислота
(15) хинолин-6-ил-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-амин
(16) (6-метилпиридин-2-ил)-хинолин-6-иламин
(17) N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(18) 8-хлор-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(19) 4-метил-N-(пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(20) 4-метил-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(21) 3-метил-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(22) 3-метил-N-(пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(23) 6-((4-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил
(24) 6-((3-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил
(25) 6-хлор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(26) 6-хлор-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(27) 4-метил-N-(5-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(28) N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(29) 8-хлор-N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(30) 2-((4-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил
(31) N-(3-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(32) N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(33) 2-(хинолин-2-иламино)изоникотинонитрил
(34) N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(35) 8-хлор-N-(3-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(36) 8-хлор-N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(37) 8-хлор-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(38) N-(3-метоксипиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(39) N-(5-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(40) 6-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил
(41) N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(42) N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(43) 8-хлор-N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(44) 2-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)никотиновая кислота
(45) 4-метил-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(46) 3-метил-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(47) 5-циано-2-(хинолин-2-иламино)пиридин-1-ия хлорид
(48) 2-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)-4-метилпиридин-1-ия хлорид
(49) 8-хлор-N-(4-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(50) 8-хлор-N-(6-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(51) 8-хлор-N-(4,6-диметилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(52) 6-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)-2-метилникотинонитрил
(53) 8-хлор-N-(4-хлорпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(54) 8-метил-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(55) N-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)-8-хлорхинолин-2-амин
(56)8-хлор-N-(3-этил-6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(57) 8-фтор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(58) 8-бром-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(59) метил-6-(хинолин-2-иламино)никотинат
(60) метил-6-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат
(61) метил-6-[(3-метилхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат
(62) метил-2-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат
(63) 8-метокси-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(64) N-(4-метилпиридин-2-ил)-5-нитрохинолин-2-амин
(65) 2-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2,8-диамин
(66) N-(4-метилпиридин-2-ил)-5-аминохинолин-2-амин
(67) метил-6-[(4-метилхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат
(68) 8-хлор-N-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амин
(69) 2-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-ол
(70) 8-хлор-N-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амин
(71) 6-хлор-N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(72) N-(6-этилпиридин-2-ил)-3-метилхинолин-2-амин
(73) N-(5-фторпиридин-2-ил)-3-метилхинолин-2-амин
(74) 3-метил-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] хинолин-2-амин
(75) 4-N-(8-хлорхинолин-2-ил)-1-N,1-N-диметилбензол-1,4-диамин
(76) N-(4-метоксифенил)хинолин-2-амин
(77) 8-хлор-N-(4-метоксифенил)хинолин-2-амин
(78) 4-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(79) N-(4-метоксифенил)-3-метилхинолин-2-амин
(80) 3-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(81) 1-N,1-N-диметил-4-N-(3-метилхинолин-2-ил)бензол-1,4-диамин
(82) N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(83) N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(84) N-[2-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(85) N-(4-нитрофенил)хинолин-2-амин
(86) N-(3-фторфенил)хинолин-2-амин
(87) 8-хлор-N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(88) 8-хлор-N-(3-фторфенил)хинолин-2-амин
(89) 2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ия хлорид
(90) 8-хлор-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(91) 3-метил-N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(92) 3-метил-N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(93) 3-метил-N-[2-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(94) 8-хлор-N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(95) 3-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ия хлорид
(96) 6-хлор-N-(4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амин
(97) 4-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ия хлорид
(98) 8-бром-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(99) 8-фтор-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(100) 8-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(101) N-(4-бутоксифенил)-8-хлорхинолин-2-амин
(102) N-(4-феноксифенил)хинолин-2-амин
(103) 8-метокси-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(104) 8-хлор-N-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(105) N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-3-амин
(106) N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-3-амин
(107) N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-6-амин
(108) N-(3-метоксипиридин-2-ил)хинолин-6-амин
(109) 6-хлор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(110) 8-бром-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(111) 8-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(112) 8-хлор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(113) N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(114) 4-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(115) 3-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(116) 8-фтор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(117) 8-метокси-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(118) N-(пиридин-3-ил)хинолин-3-амин
(119) 8-хлор-N-(пиридин-4-ил)хинолин-2-амин
(120) N-(пиридин-4-ил)хинолин-2-амин
(121) N-(пиридин-4-ил)хинолин-3-амин
(122) N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-3-амин
(123) N-(4-метоксифенил)хинолин-3-амин
(124) N-[4-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(125) N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(126) N-[3-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(127) N-[2-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(128) N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин
(129) 8-хлор-N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин
(130) 4-метил-N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин
(131) N-(пиразин-2-ил)хинолин-6-амин
(132) N-(пиразин-2-ил)хинолин-3-амин
(135) N-(пиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(136) N-(4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(137) 6-(хиноксалин-2-иламино)пиридин-3-карбонитрил
(138) N-(6-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(139) N-(4-метилпиридин-2-ил)-3-(трифторметил)хиноксалин-2-амин
(140) N-(3,5-дихлор-4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(141) N-(4-метил-3-нитропиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(142) N-(пиримидин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(143) 4-N,4-N-диметил-7-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-4,7-диамин
(144) 4-(морфолин-4-ил)-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-7-амин
(145) 4-метокси-N-(пиридин-2-ил)хинолин-7-амин
(146) 4-метокси-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-7-амин
(147) 4-N,4-N-диметил-7-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-4,7-диамин
(148) 5,8-диметил-N-(5-метилпиридин-2-ил)изохинолин-6-амин
(149) 5,8-диметил-N-(5-трифторметилпиридин-2-ил)изохинолин-6-амин
(150) N-(4-метилпиридин-2-ил)-8-нитрохинолин-2-амин
(151) 6-хлор-N-(6-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(152) 6-хлор-N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(153) 6-хлор-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амин
(154) N2-(8-хлорхинолин-2-ил)-4-метилпиридин-2,3-диамин
(155) N-(4-бутоксифенил)-3-метилхинолин-2-амин
(156) 4-N-(6-хлорхинолин-2-ил)-1-N,1-N-диметилбензол-1,4-диамин
(157) 8-хлор-N-(3-хлор-4-метоксифенил)хинолин-2-амин
(158) N1-(8-хлорхинолин-2-ил)-4-(трифторметокси)бензол-1,2-диамин
(159) N-(3-аминопиридин-2-ил)хинолин-3-амин
(160) 6-хлор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(161) N-(4-этилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(162) N-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(163) N-(4,6-диметилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(164) [2-(хиноксалин-2-иламино)пиридин-4-ил]метанол
(165) N-(4-метил-5-нитропиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(166) N-(4-метоксифенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-7-амин
(167) 4-метокси-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-7-амин
(168) N-(4-метилпиридин-2-ил)-4-(морфолин-4-ил)хинолин-7-амин и их фармацевтически приемлемых солей
для получения лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением, выбранных из синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), прогерии, преждевременного старения, обусловленного ВИЧ инфекцией, мышечной дистрофии, болезни Шарко-Мари-Тута, синдрома Вернера, устойчивого к инсулину диабета типа II, остеопороза и старения кожи, рестриктивной дермопатии.
10. Соединение, выбранное из соединений
(10) (3-метоксипиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин
(11) хинолин-3-ил-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-амин
(12) (5-нитропиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин,
(13) (5-метилпиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин
(14) 2-(хинолин-3-иламино)-изоникотиновая кислота
(15) хинолин-6-ил-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-амин
(16) (6-метилпиридин-2-ил)-хинолин-6-иламин
(105) N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-3-амин
(106) N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-3-амин
(107) N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-6-амин
(108) N-(3-метоксипиридин-2-ил)хинолин-6-амин
(119) 8-хлор-N-(пиридин-4-ил)хинолин-2-амин
(124) N-[4-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(125) N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(126) N-[3-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(127) N-[2-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(128) N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин
(129) 8-хлор-N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин
(130) 4-метил-N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин
(135) N-(пиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(136) N-(4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(137) 6-(хиноксалин-2-иламино)пиридин-3-карбонитрил
(138) N-(6-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(139) N-(4-метилпиридин-2-ил)-3-(трифторметил)хиноксалин-2-амин
(140) N-(3,5-дихлор-4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(141) N-(4-метил-3-нитропиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(145) 4-метокси-N-(пиридин-2-ил)хинолин-7-амин
(146) 4-метокси-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-7-амин
(147) 4-N,4-N-диметил-7-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-4,7-диамин
(159) N-(3-аминопиридин-2-ил)хинолин-3-амин
(160) 6-хлор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(161) N-(4-этилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(162) N-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(163) N-(4,6-диметилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(164) [2-(хиноксалин-2-иламино)пиридин-4-ил]метанол
(165) N-(4-метил-5-нитропиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(168) N-(4-метилпиридин-2-ил)-4-(морфолин-4-ил)хинолин-7-амин
а также их фармацевтически приемлемых солей, таких как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, фумарат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, трифлат, мезилат, тозилат, формиат, ацетат и малат.
(10) (3-метоксипиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин
(11) хинолин-3-ил-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-амин
(12) (5-нитропиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин,
(13) (5-метилпиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин
(14) 2-(хинолин-3-иламино)-изоникотиновая кислота
(15) хинолин-6-ил-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-амин
(16) (6-метилпиридин-2-ил)-хинолин-6-иламин
(105) N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-3-амин
(106) N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-3-амин
(107) N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-6-амин
(108) N-(3-метоксипиридин-2-ил)хинолин-6-амин
(119) 8-хлор-N-(пиридин-4-ил)хинолин-2-амин
(124) N-[4-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(125) N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(126) N-[3-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(127) N-[2-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(128) N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин
(129) 8-хлор-N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин
(130) 4-метил-N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин
(135) N-(пиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(136) N-(4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(137) 6-(хиноксалин-2-иламино)пиридин-3-карбонитрил
(138) N-(6-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(139) N-(4-метилпиридин-2-ил)-3-(трифторметил)хиноксалин-2-амин
(140) N-(3,5-дихлор-4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(141) N-(4-метил-3-нитропиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(145) 4-метокси-N-(пиридин-2-ил)хинолин-7-амин
(146) 4-метокси-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-7-амин
(147) 4-N,4-N-диметил-7-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-4,7-диамин
(159) N-(3-аминопиридин-2-ил)хинолин-3-амин
(160) 6-хлор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(161) N-(4-этилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(162) N-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(163) N-(4,6-диметилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(164) [2-(хиноксалин-2-иламино)пиридин-4-ил]метанол
(165) N-(4-метил-5-нитропиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(168) N-(4-метилпиридин-2-ил)-4-(морфолин-4-ил)хинолин-7-амин
а также их фармацевтически приемлемых солей, таких как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, фумарат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, трифлат, мезилат, тозилат, формиат, ацетат и малат.
11. Фармацевтическая композиция для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением, выбранных из синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), прогерии, преждевременного старения, обусловленного ВИЧ инфекцией, мышечной дистрофии, болезни Шарко-Мари-Тута, синдрома Вернера, устойчивого к инсулину диабета типа II, остеопороза и старения кожи, рестриктивной дермопатии, содержащая по меньшей мере одно соединение, как определено в любом из пп.6, 7, 8 и 10.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61/186,544 | 2009-06-12 | ||
US61/186,552 | 2009-06-12 | ||
EP09162630.9 | 2009-06-12 | ||
EP09305540.8 | 2009-06-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011149573A RU2011149573A (ru) | 2013-07-20 |
RU2575646C2 true RU2575646C2 (ru) | 2016-02-20 |
Family
ID=
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2006108867A (ru) * | 2003-08-21 | 2007-09-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) | Модуляторы активности рецептора хемокина |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2006108867A (ru) * | 2003-08-21 | 2007-09-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) | Модуляторы активности рецептора хемокина |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2440546B1 (en) | Compounds useful for treating premature aging and in particular progeria | |
US10683284B2 (en) | Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, aids and/or premature aging | |
JP6378802B2 (ja) | 早期老化、特には早老症を治療する為に有用な化合物 | |
RU2575646C2 (ru) | Соединения, пригодные для лечения преждевременного старения и, в частности, прогерии | |
US20220127253A1 (en) | Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, aids and/or premature aging |