JP2019510799A - テトラヒドロイソキノリン エストロゲン受容体モジュレーター及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
を有する化合物、及びその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩に関する。
a)式Iの化合物を含む薬学的組成物;及び
b)使用説明書
を含む、エストロゲン受容体により媒介される状態を治療するためのキット。
エストロゲン受容体アルファ((ER−α;NR3A1)及びエストロゲン受容体ベータ(ER−β;NR3A2)は、ステロイド性ホルモン受容体であり、それらは大きな核内受容体スーパーファミリーのメンバーである。核内受容体は、DNA結合ドメイン(DBD)及びリガンド結合ドメイン(LBD)を最小限含む共通のモジュラー構造を共有している。ステロイド性ホルモン受容体は、リガンド調節転写因子として作用する、可溶性の細胞内タンパク質である。脊椎動物には、広範囲の生殖、代謝及び発生活性を制御する、5つの密接に関連するステロイド性ホルモン受容体(エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、鉱質コルチコイド受容体)がある。ERの活性は、17β−エストラジオール及びエストロンを含む内因性のエストロゲンの結合によって制御される。
本発明は、式Ia−Iiを含む式Iのテトラヒドロイソキノリン化合物及びその薬学的製剤を提供するが、これはエストロゲン受容体アルファ(ERa)によって調節される疾患、状態及び/又は障害の治療において有用である可能性がある。
及びその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩を有し、上式中、
Y1は、-C(Rb)-又はNであり;
Y2は、-CH2-又は-N(Ra)-であり;
Y3は、-N(Ra)-又は-C(Rb)2-であり;
ここで、Y1、Y2及びY3のうちの1つは、N又は-N(Ra)-であり;
Ra及びRcは、F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3及びSO2CH3から独立に選択される1つ以上の基で置換されていてもよいH、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、アリル、プロパルギル、C3−C6シクロアルキル及びC3−C6ヘテロシクリルから独立に選択され;
Rbは、F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3及びSO2CH3から独立に選択される1つ以上の基で置換されていてもよいH、-O(C1-C3アルキル)、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、アリル、プロパルギル、C3−C6シクロアルキル及びC3−C6ヘテロシクリルから独立に選択され;
ここで、Ra及びRbの少なくとも1つは、-CH2Cl、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、CH2CH2Cl、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2CF3又はCH2CH2CH2Clであり;
X1、X2、X3及びX4は、CR5及びNから独立に選択され;X1、X2、X3及びX4のうちの0、1つ又は2つがNであり;
Zは、O、S、S(O)、S(O)2、C(=O)、CH(OH)、C1-C6アルキルジイル、CH(OH)-(C1-C6アルキルジイル)、C1-C6フルオロアルキルジイル、NRc、NRc-(C1-C6アルキルジイル)、NRc-(C1-C6フルオロアルキルジイル)、O-(C1-C6アルキルジイル)及びO-(C1-C6フルオロアルキルジイル)から選択され;
R1及びR2は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2Cl、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、及びモルホリノから独立に選択され;
R3は、F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3及びSO2CH3から独立に選択される1つ以上の基で置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、アリル、プロパルギル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、C3−C6ヘテロシクリル、C6-C20アリール又はC1-C6ヘテロアリール、-CO-(C1-C6アルキル)、-CO-(C3-C6シクロアルキル)、-S(O)2-(C1-C6アルキル)並びに-S(O)2-(C3-C6シクロアルキル)から選択され;
R4は、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから独立に選択され;あるいは近傍の炭素原子上の2つのR4基が、5員又は6員の縮合カルボシクリル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し;
R5は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから選択され;
R6は、H、F、並びにF、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3及びSO2CH3から独立に選択される1つ以上の基で置換されていてもよいC1-C6アルキルから選択され;
R7は、F、並びにF、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3及びSO2CH3から独立に選択される1つ以上の基で置換されていてもよいC1-C6アルキルから独立に選択され;
mは、0、1、2、3及び4から選択され;
nは、0、1、2、3及び4から選択され;かつ
pは、1又は2であり;
ここで、アルキルジイル、フルオロアルキルジイル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、及びモルホリノから独立に選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。
(式中、Raは、-CH2Cl、-CH2F、 -CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3又は-CH2CH2CH2Fである);
を有する。
式Iの化合物は、驚くべき予想外の、細胞ベースの効力及び効率的なERa分解を示す。式(I)の化合物の、酵素活性(又は他の生物活性)の阻害剤としての相対的有効性は、各化合物が所定の程度まで活性を阻害する濃度を決定し、その結果を比較することにより確定させることが可能である。典型的には、好ましい決定は、生化学アッセイにおいて活性の50%を阻害する濃度、すなわち50%阻害濃度又は「IC50」である。IC50値の決定は、当該技術分野で既知の従来の手法を用いて達成することができる。一般に、IC50は、試験濃度範囲の阻害剤の存在下で、所与の酵素の活性を測定することにより決定することができる。その後、使用した阻害剤濃度に対して、実験的に得られた酵素活性の値をプロットする。(阻害剤の非存在下での活性と比較して)50%酵素活性を示す阻害剤の濃度をIC50値とする。同様に、他の阻害濃度も、活性の適切な決定により定義することが可能である。例えば、セッティングによっては、90%の阻害濃度、すなわちIC90などを確立することが望ましい場合がある。
本発明の化合物は、治療すべき状態に適切な任意の経路で投与され得る。適切な経路には、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む)、経皮、直腸、鼻、局所(口腔及び舌下を含む)、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所免疫抑制治療の場合、化合物は、移植片を移植前に灌流又は他の方法で阻害剤と接触させることを含む、病変内投与で投与され得る。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって変化し得ることが理解されよう。化合物は、経口投与される場合、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に丸薬、カプセル剤、錠剤等として製剤化され得る。化合物は、非経口で投与される場合、以下に詳述するように、薬学的に許容される非経口ビヒクルと共に単位用量の注射可能な形態で製剤化され得る。
本発明の式Iの化合物は、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌障害又は神経障害のような、USP7に関連する異常な細胞の増殖、機能又は振る舞いに起因する疾患又は障害に罹患しているヒト又は動物の患者を治療するために有用である。したがってそのような患者は、上に記載の本発明の化合物のこれらへの投与を含む方法によって治療され得る。がんに罹患しているヒト又は動物の患者もまた、上に記載の本発明の化合物のそれらへの投与を含む方法によって治療され得る。これにより、患者の状態を改善又は寛解させることができる。
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物の治療的処置のために使用するために、通常、標準的な薬務に従って薬学的組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に本発明の化合物を含む薬学的組成物が提供される。
式Iの化合物は、炎症又は過剰増殖性障害(例えばがん)などの本明細書に記載の疾患又は障害を治療するために、単独で、又は追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。特定の実施態様において、式Iの化合物は、抗炎症性若しくは抗過剰増殖特性を有するか又は炎症、免疫応答障害若しくは過剰増殖性障害(例えばがん)を治療するために有用な第2の治療用化合物と共に、組合せ薬学的製剤又は組合せ療法の投与レジメンに組み込まれる。追加の治療剤は、Bcl−2阻害剤、JAK阻害剤、PI3K阻害剤、mTOR阻害剤、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス促進剤、神経栄養因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全障害治療剤であり得る。第2の治療剤は、NSAID抗炎症剤であってもよい。第2の治療剤は、化学療法剤であってもよい。組合せ薬学的製剤又は投与レジメンの第2の化合物は、互いに悪影響を与えないように、式Iの化合物と相補的な活性を好ましくは有する。好適には、このような化合物は、意図した目的に有効な量で組み合わされて存在する。一実施態様では、本発明の組成物は、式Iの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含み、NSAIDなどの治療剤と組み合わされる。
本明細書に記載の式Iのin vivo代謝産物も、本発明の範囲内に含まれる。このような産物は、投与された化合物の、例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から生じ得る。したがって、本発明には、本発明の化合物をその代謝産物を生じるのに十分な時間にわたって哺乳動物と接触させることを含む方法によって製造される化合物を含めた、式Iの化合物の代謝産物が含まれる。
本発明の別の実施態様において、上記の疾患及び障害の治療に有用な物質を含有する製造品又は「キット」が提供される。一実施態様では、キットは、式Iの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを収容する容器を備える。キットは、容器に貼られているか又は付属するラベル又は添付文書をさらに備えていてもよい。「添付文書」という用語は、治療製品の商品パッケージに通例含まれる、効能、用法、用量、投与、禁忌、及び/又は当該治療製品の使用に関する警告についての情報を含む説明書をいうのに使用される。適切な容器には、例えばボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパッグ等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されていてよい。容器は、前記状態を治療するために有効な式Iの化合物又はその製剤を保持することができ、滅菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は皮下注射針で穿刺可能なストッパー付きのバイアル又は静脈内溶液バッグであってよい)。組成物中、少なくとも1つの活性剤は式Iの化合物である。ラベル又は添付文書は、組成物ががんなどの選択した状態を治療するために使用されることを表示する。さらに、ラベル又は添付文書は、治療される患者が過剰増殖性障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛又は神経外傷性疾患若しくは事象等の障害を有する患者であることを表示してもよい。一実施態様において、ラベル又は添付文書は、式Iの化合物を含む組成物を用いて、異常な細胞増殖に起因する障害を治療することができることを表示する。ラベル又は添付文書はまた、該組成物を使用して、その他の障害を治療することができることを表示してもよい。代替的に又は追加的に、製造品は、薬学的に許容される緩衝剤、例えば注射用制菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液を収容する第2の容器をさらに含んでもよい。製造品は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針及びシリンジ等、商業的観点及び使用者の観点から望ましいその他の物質をさらに含んてもよい。
式Iの化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学分野において周知の過程、並びにBencze, W.L. et al (1967) J. Med. Chem. 10:138-144; Lednicer, D. et al (1969) J. Med. Chem. 12:881-885; Prakash, C. et al (2008) 36:1218-1226; Rosati, R.L, et al (1998) J. Med. Chem. 41:2928-2931;国際公開第1996/021656号に記載のテトラヒドロナフタレン化合物の場合の過程、及びComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, e.g. Volume 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)に記載の他の複素環の場合の過程に類似の過程を含む合成経路によって合成することができ、上記文献の各々は出典明示により本明細書に援用される。出発物質は一般に、Aldrich Chemicals(ウィスコンシン州ミルウォーキー)などの商業的供給源から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される(例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.)又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin付録含む(Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能)に概要が記載された方法により調製される)。
R3が置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基である化合物3の一般的な合成をスキーム1に示す。化合物1とアミン又はアルコール2との遷移金属触媒カップリング反応、それに続く保護されたフェノール基の脱保護が、化合物3を生じさせる。
トリブロモボラン(0.76mL、0.76mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、1−(4−ブロモフェニル)−6−メトキシ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン(200mg、0.51mmol)を−78℃で滴下した。反応混合物を、25℃まで徐々に加温し、25℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和NaHCO3水溶液(5mL)と添加し、混合物をDCM(10mL×2)で抽出し、合わせた有機層を水(10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させて、濃縮し、標題化合物を明黄色の油状物(192mg、99%)として得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): d 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 7.03 - 7.01 (m, 3H), 6.76 - 6.70 (m, 3H), 6.63 - 6.59 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.58 - 3.39 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H).
ピリジニウムp−トルエンスルホネート(316mg、1.27mmol)のTHF(5mL)溶液に、1−(4−ブロモフェニル)−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−6−オール(工程1より、482mg、1.27mmol)及び3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(0.53g、6.34mmol)を添加した。反応混合物を85℃で16時間撹拌した。その後反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(石油エーテル中0−10%EtOAc)により精製し、標題化合物を明黄色の固体(270mg、46%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 3H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 - 6.67 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.33 - 5.30 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.65 - 3.32 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 1.85 - 1.49 (m, 6 H).
塩化チオニル(40mL、40.32mmol)中の4−ヨード安息香酸(10.0g、40.32mmol)の混合物を80℃で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、4−ヨードベンゾイルクロリド(10.7g、99%)を白色の固体として得た。0℃の、2−(3−ブロモフェニルエチルアミン(6.0g、29.99mmol)とトリエチルアミン(20mL、149.94mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、上記の調製した4−ヨードベンゾイルクロリド(9.6g、35.99mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を25℃で4時間撹拌した後、DCM(500mL)で希釈した。水(100mL)を反応混合物に添加し、二層に分離させた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して標題化合物をオフホワイトの固体(12g、93%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 2.91 - 2.87 (m, 2H).
無水トルエン(60mL)中の、N−[2−(3−ブロモフェニルエチル]−4−ヨード−ベンズアミド(工程1より、4.73g、11mmol)、リン五酸化物(10.7g、75.5mmol)の混合物に、オキシ塩化リン(113mL、1223.7mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。その後、反応混合物を氷水(100mL)に注いだ。15%NaOH水溶液を用いて溶液のpH値を9に調整した。混合物をEtOAc(300mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、標題化合物(6g、96%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.81 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
0℃の、6−ブロモ−1−(4−ヨードフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン(工程2より、31.0g、75.2mmol)のエタノール溶液(400mL)に、水素化ホウ素ナトリウム(8.54g、225.7mmol)を添加した。得られた混合物を15℃で16時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物をDCM(500mL)に溶解した。溶液を水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、標題化合物を白色の固体(30g、96%として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 1.83 ( s, 1H).
6−ブロモ−1−(4−ヨードフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(工程3より、30.0g、72.4mmol)のDMF(200mL)溶液に、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(84g、362mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(103mL、579mmol)を添加した。得られた混合物を、90℃で16時間攪拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−5%EtOAc)により精製して、標題化合物(26g、72%)を褐色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 4H), 2.98 - 2.79 (m, 2H).
n−PrCN(80mL)中の、2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(10g、80mmol)、6−ブロモ−1−(4−ヨードフェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン(工程4、8.0g、16mmol)、CuI(3g、16mmol)及びK2CO3(6g、48mmol)の混合物を、N2雰囲気下、135℃で3時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中0−50%EtOAc)により精製し、標題化合物(3.8g、47%)を褐色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 ( s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73 ( s, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 3.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.59 - 3.56 (m, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 3H), 3.10 - 3.01 (m, 3H), 2.94 - 2.79 (m, 5H).
工程1: 1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−フェニル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
1−(4−ブロモフェニル)−2−フェニル−6−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン(中間体1、370.0mg、0.80mmol)のn−PrCN(2.0mL、0.80mmol)溶液に、2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(318mg、2.39mmol)、
CuI(455mg、2.39mmol)、及びK2CO3(330mg、2.39mmol)を添加した。溶液をN2で5分間パージし、135℃で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(DCM中0−5%MeOH)により精製し、標題化合物を明黄色の油状物(140mg、34%)として得た;LCMS: 517.3 [M+H]+.
工程1: 4−(2−フェニル−6−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−1−イル)フェノール
1−(4−ブロモフェニル)−2−フェニル−6−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン(中間体1、300mg、0.65mmol)を含有する1,4−ジオキサン(5mL)と水(3mL)の混合物に、Pd2(dba)3(591mg、0.65mmol)、KOH(36mg、0.65mmol)、及びt−BuXphos(274mg、0.65mmol)を添加した。反応溶液をN2で5分間パージし、90℃で16時間攪拌した。溶液を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0−30%EtOAc)により精製し、標題化合物を明黄色の固体(170mg、66%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 4H), 6.76 - 6.72 (m, 1H), 6.67 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.41 - 5.40 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.87 - 1.85 (m, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 3H); LCMS: 402.0 [M+H]+.
DMF(3mL)中の4−(2−フェニル−6−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−1−イル)フェノール(工程1より、130mg、0.32mmol)の混合物に、1−Boc−3−ヨードアゼチジン(137mg、0.49mmol)及びCs2CO3(106mg、0.32mmol)を添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。溶液を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0−20%EtOAc)により精製し、標題化合物を明黄色の油状物(900mg、50%)として得た。LCMS: 557.1 [M+H]+.
ジクロロメタン(2mL)中の3−[4−(2−フェニル−6−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−1−イル)フェノキシ]アゼチジン]−1−カルボン酸tert−ブチルの混合物(工程2より、130mg、0.23mmol)に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.20mL)を0℃で添加した。反応物を20℃に加温し、さらに3時間撹拌した。反応混合物に、飽和NaHCO3水溶液(10mL)を添加した。混合物をDCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を黄色の油状物(86mg、99%)として得た。粗化合物をそのまま次の工程に使用した。LCMS: 373.0 [M+H]+.
工程1: 1−(4−ヨードフェニル)−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
密封マイクロ波管内、トルエン(4mL)及びTFA(1.5mL)中の、2−(3−メトキシフェニル)エタンアミン(300mg、1.984mmol)と4−ヨードベンズアルデヒド(483mg、2.08mmol)との混合物をマイクロ波で30分間、140℃で加熱した。混合物を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した(2x)。有機物(the organic)を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(0−10%MeOH/DCM)により精製し、標題化合物(630mg、収率87%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.68 - 6.64 (m, 1H), 6.63 - 6.60 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 2.92 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 1H).LCMS (ESI) m/z 366 [M+H+].
−78℃の、1−(4−ヨードフェニル)−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(623mg、1.706mmol)のDCM(11.4mL)溶液に、BBr3(1mol/L)のDCM(3.4mL)溶液を滴下した。混合物を0℃に加温し、1時間撹拌した。その後混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を−78℃に再冷却し、MeOH(5mL)でクエンチし、室温に加温し、濃縮して固体にし、DCMで粉砕し、645mgのオフホワイトの固体を得た。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(0−10%MeOH/DCM)により精製し、標題化合物(490mg、収率81.8%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.28 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.98 (dt, J = 17.3, 5.7 Hz, 1H).LCMS (ESI) m/z 352 [M+H+].
1−(4−ヨードフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−オール(195mg、0.555mmol)のDMF(2.2mL)溶液に、DIPEA(108mg、0.833mmol)、続いて2−フルオロ−2−メチル−プロパノイルクロリド(CHCl3中1M)(0.666mL、0.666mmol)を滴下した。混合物を室温で20分間撹拌した。反応を飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出した(2x)。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(0−50%iPrOAc/ヘプタン)により精製し、標題化合物(210mg、収率86.1%)を得た。LCMS (ESI) m/z 440 [M+H+].
工程1: 1−(4−ヨードフェニル)−6−メトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルバルデヒド
Ti(iPrO)4(1.26mL)中の、2−(3−メトキシフェニル)エタンアミン(516mg、3.41mmol)と1−(4−ヨードフェニル)エタノン(700mg、2.84mmol)の混合物を80℃で3時間加熱した。酢酸ギ酸無水物(ギ酸より調製(131g、284.5mmol)と無水酢酸との溶液(29.05g、284.5mmol)を、0℃で添加し、70℃で2時間加熱した。この反応混合物に、0℃でTFA(64.88g、569mmol)を添加した。その後、混合物を70℃で15時間加熱した。その後、混合物を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、ブライン/飽和NaHCO3(1:1)で2回洗浄した。水層をEtOAcで1回逆抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(0−60%iPrOAc/ヘプタン)により精製し、標題化合物(950mg、収率82%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) 8.15 (s, 1H), 7.67 7.54 (m, 2H), 7.12 6.95 (m, 2H), 6.79 6.62 (m, 3H), 4.103.98 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 3.61 (m, 1H), 2.93 2.84 (m, 2H), 1.98 (s, 3H).LCMS (ESI) m/z 408 [M+H+].
EtOH(80mL)中の1−(4−ヨードフェニル)−6−メトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2−カルバルデヒド(950mg、2.33mmol)と水(78.7mL)中のNaOH(20%)との混合物溶液を還流で43時間加熱した。混合物を室温に冷却し、層をい分離し、水層をEtOAcで抽出した(2x)。合わせた有機物を濃縮した。残留物をDCMと水とに分配した。層を分離し、水層をDCMで抽出した(2x)。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(0−5%MeOH/DCM)により精製し、標題化合物(635mg、収率71.8%)を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z 380 [M+H+].
−78℃の、1−(4−ヨードフェニル)−6−メトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン(586mg、1.545mmol)のDCM(10.30mL)溶液に、DCM中のBBr3(1M、4.64mL)を滴下した。混合物を0℃に加温し、2時間撹拌した。混合物を−78℃に再冷却し、MeOH(5mL)でクエンチし、室温に加温し、濃縮して固体にし、DCMで粉砕し、褐色の固体を得た。粗固形物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(0−10%MeOH/DCM)により精製し、標題化合物(476mg、収率84.3%)を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z 366 [M+H+].
1−(4−ヨードフェニル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−6−オール(476mg、1.30mmol)及びイミダゾール(266mg、3.91mmol)のDMF(6.5mL)溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド、TBDMS−Cl(354mg、2.35mmol)を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。水層をEtOAcでもう一度抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(0−50%iPrOAc/ヘプタン)により精製し、標題化合物 (492mg、収率78.7%)を淡黄色の油状物として得た。LCMSm/z 480 [M+H+].
1,4−ジオキサン(5mL)中のtert−ブチル−[[1−(4−ヨードフェニル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−6−イル]オキシ]−ジメチル−シラン(357mg、0.745mmol)、(2−フルオロ−2−メチル−プロピル) トリフルオロメタンスルホネート(1.23g、5.47mmol)とDIPEA(707mg、5.47mmol)との混合物を100℃で23時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(0−10%iPrOAc/ヘプタン)により精製し、標題化合物(280mg、収率67.9%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) 7.60 7.52 (m, 2H), 7.20 7.12 (m, 2H), 6.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.49 6.43 (m, 1H), 6.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.29 (dddd, J = 12.1, 5.6, 3.0, 1.8 Hz, 1H), 3.17 3.06 (m, 1H), 2.93 (ddd, J = 12.0, 10.8, 3.4 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 15.9, 3.2 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 32.8, 14.3 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.13 (dd, J = 21.7, 11.4 Hz, 6H), 0.97 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).LCMS (ESI) m/z 554 [M+H+].
マイクロ波バイアル内、ブチロニトリル(3.35mL)中の、6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1−(4−ヨードフェニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(278mg、0.mmol)、2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(200mg、1.51mmol)、CuI(38mg、0.201mmol)及びK2CO3(208mg、1.51mmol)の混合物をN2で5分間パージし、その後密封し、135℃で17時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄し、濃縮した。粗生成物精製せずに使用した。LCMS (ESI) m/z 559 [M+H+].
工程1: 1−(4−ヨードフェニル)−6−メトキシ−2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
1−(4−ヨードフェニル)−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(119mg、0.326mmol)及びDIPEA(93mg、0.717mmol)のDCM(2.2mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(75mg、0.652mmol)を滴下した。混合物を、室温で30分間撹拌した。反応を飽和NaHCO3でクエンチし、DCMで抽出した(3x)。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(0−50%iPrOAc/ヘプタン)により精製し、標題化合物(140mg、収率96.9%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.33 - 3.20 (m, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.63 (s, 3H).LCMS (ESI) m/z 444 [M+H+].
−78℃の、1−(4−ヨードフェニル)−6−メトキシ−2−メチルスルホニル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン(138mg、0.3113mmol)のDCM(2mL)溶液に、DCM(0.623mL)中BBr3(1mol/L)を添加した。その後混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を−78℃に再冷却し、MeOHでクエンチした。混合物を濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(0−60%iPrOAc/ヘプタン)により精製し、標題化合物(130mg、収率97.3%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 6.73 - 6.64 (m, 2H), 5.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.36 - 3.19 (m, 1H), 3.13 - 2.94 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.64 (s, 3H).LCMS (ESI) m/z 430 [M+H+].
工程1: 1−メトキシ−3−(1−ニトロプロパン−2−イル)ベンゼン
0℃の、メチルリチウム/臭化リチウム(MeLi LiBr)錯体のEt2O(1.5M、20.4mL)溶液に、ヨウ化第1銅(CuI)(31.36mmol、5973mg)を添加し、続いてTHF(20mL)中1−メトキシ−3−[(E)−2−ニトロビニル]ベンゼン(4.225g、23.6mmol)を滴下した。混合物を0℃で3時間撹拌し、NH4OH(NH4Clで飽和させたもの)(300mL)に注ぎ、Et2Oで抽出した(2x)。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(0−15%iPrOAc/ヘプタン)により精製し、標題化合物(964mg、収率21%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.92 - 6.67 (m, 3H), 4.63 - 4.37 (m, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
1−メトキシ−3−(1−メチル−2−ニトロ−エチル)ベンゼン(6.634mmol、1295mg)のMeOH(26.5mL)溶液に、10%Pd/C(494mg)、続いてギ酸アンモニウム(2.09g、33.2mmol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を1mLの25%NaOH及びクロロホルムで水に懸濁させた。層を分離した。水層をNaClで飽和させ、CHCl3/iPrOH(3:1)で二度抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4,)、濾過して濃縮し、標題化合物(850mg、収率77.6%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.26 - 7.18 (m, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 3.81 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.84 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 1.25 (dd, J = 6.9, 0.5 Hz, 3H).LCMS (ESI) m/z 166 [M+H+].
密封マイクロ波管内、トルエン(6.5mL)及びTFA(4.9mL)中の2−(3−メトキシフェニル)プロパン−1−アミン(535mg、3.24mmol)と4−ヨードベンズアルデヒド(751mg、3.24mmol)との混合物をマイクロ波で150℃で2時間加熱した。混合物を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。水層をEtOAcで抽出した(2x)。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(0−10%MeOH/DCM)により精製し、標題化合物(1.087g、収率88.5%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.73 - 7.55 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 6.63 - 6.57 (m, 2H), 4.99 (s, 0.84H), 4.96 (s, 0.23H), 3.79 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.25 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 12.1, 8.1 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 0.6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 2.6H).LCMS (ESI) m/z 380 [M+H+].
1−(4−ヨードフェニル)−6−メトキシ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(500mg、1.32mmol)及びDIPEA(341mg、2.64mmol)のDCM(8.8mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(272mg、2.37mmol)を滴下した。混合物を室温で20分間撹拌した。反応を飽和NaHCO3でクエンチし、DCMで抽出した(3x)。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(0−50%iPrOAc/ヘプタン)により精製し、標題化合物(580mg、収率96.2%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ESI) m/z 458 [M+H+].
−78℃の、1−(4−ヨードフェニル)−6−メトキシ−4−メチル−2−メチルスルホニルl−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン(580mg、1.27mmol)のDCM(8.455mL)溶液に、DCM(1M、2.54mL)中BBr3を滴下した。その後混合物を0℃で3時間撹拌した。混合物を−78℃に再冷却し、MeOHでクエンチし、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(0−5%MeOH/DCM)により精製し、標題化合物(555mg、収率98.7%)を白色の泡状物として得た。LCMS (ESI) m/z 444 [M+H+].
工程1: 1−(1H−インダゾール−4−イル)プロパン−2−アミン
ニトロエタン(20mL)中の1H−インダゾール−4−カルバルデヒド(2.07g、14.2mmol)
と酢酸アンモニウム(983mg、12.7mmol)との混合物を100°Cで3時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸イソプロピルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 20−100%iPrOAc/ヘプタン)で精製し、4−[2−ニトロプロパ−1−エニル]−1H−インダゾールを黄色の固体(1.38g)として得た。
DCE(5mL)中の、1−(1H−インダゾール−4−イル)プロパン−2−アミン(320mg、1.8mmol)、(2,6−ジフルオロ−4−ヨードベンズアルデヒド(500mg、1.82mmol)及びTFA(1.1mL)の混合物を、マイクロ波反応器中、155℃で55分間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物を酢酸イソプロピルに溶解し、重炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。黄色の固体を濾過により収集し、6−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン(300mg、41%)を得た: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 15.1 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS: 426.0 (M+H);
6−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン(800mg、1.88mmol)のDCM(10mL)懸濁液にジヒドロピラン(8.0mL、87mmol)及びPPTS(710mg、2.82mmol)を添加し、混合物を常温で20時間攪拌した。透明な溶液をDCMで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、続いて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0−5%MeOH/DCM)で精製し、(850mg)の黄色いゴム状物を得た: MS 510.1 (M+H)
上記の残留物をDCE(10mL)に溶解し、2−フルオロ−2−メチルプロピル トリフルオロメタンスルホネート(530mg、0.9mmol)及び炭酸カリウム(460mg、3.3mmol)を添加し、得られた混合物を90℃で10日間加熱した。反応混合液を冷却し、セライトで濾過した。濾液を、酢酸イソプロピルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;0−100%iPrOAc/ヘプタン)により精製し、標題化合物(530mg、54%)を得た;MS : 584.1 (M+H).
ブチロニトリル(2mL)中の、6−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−7−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−8−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−f]イソキノリン(300mg、0.51mmol)、2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(103mg、0.77mmol)、ヨウ化第1銅(29mg、0.15mmol)の混合物を、窒素を用いる3回のパージ/排気により脱気した。得られた混合物を密封フラスコ中、140℃で20時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸イソプロピルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0−5%MeOH/DCM)により精製し、所望のカップリング生成物(130mg、43%)を得た: MS: 589.3 (M+H).
工程1: 6−(ベンジルオキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン
6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(200mg、1.23mmol)のDMF(2mL)溶液に、臭化ベンジル(0.13mL、1.1mmol)を滴下した。混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物を、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3(10mL)溶液で洗浄した。水性残留物をEtOAcでもう一度抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−30%EtOAc)により精製し、標題化合物を白色の固体(300mg、97%)として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.00 - 8.03 (m, 1 H), 7.72 - 7.28 (m, 5 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 3.57 - 3.53 (m, 2 H), 3.00 - 2.96 (m, 2 H).
6−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(工程1より、300mg、1.18mmol)のDMF(3mL)溶液に、0℃でNaH(95mg、2.37mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。DMF(1mL)中(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)トリフルオロメタンスルホネート(319mg、1.42mmol)を上記の溶液に滴下した。反応混合物を25℃で1時間攪拌した。飽和NH4Cl溶液(2mL)を反応混合物に添加し、その混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(10mL).で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−30%EtOAc)により精製し、標題化合物を白色の固体(200mg、52%)として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.50 - 7.31 (m, 5 H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 3.77 (d, J = 23.6 Hz, 2 H), 3.69 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.44 (d, J = 21.6 Hz, 6 H); LCMS: 327.9 [M+H]+.
1−ブロモ−4−ヨードベンゼン(3.89g、13.75mmol)のヘキサン(40mL)溶液に、n−BuLi(5.5mL、13.75mmol)(ヘキサン中2.5M)を25℃で添加し、すぐに白色の沈殿物を形成させた。反応混合物を25℃で1時間攪拌し、その後−78℃に冷却し、6−ベンジルオキシ−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1−オン(工程2より、1.5g、4.58mmol)のTHF(30mL)溶液を添加した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、その混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、25℃に加温した。HClO4(2.96g、20.62mmol)を添加し、反応混合物を25℃で30分間撹拌した。反応混合物を、水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mLx2)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(150mL)で洗浄し、虫Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、標題化合物を黄色の油状物として得、それをそのまま次の工程に使用した(2.14g、99%)。LCMS 466.2 [M+Na+].
DMF(40mL)中の6−ベンジルオキシ−1−(4−ブロモフェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イウム(工程2より、2.14g、4.58mmol)の混合物に、KF(798mg、13.74mmol)を添加した。その後、エチル ジフルオロ(トリメチルシリル)アセテート(1.8g、9.16mmol)のDMF(10mL)溶液を滴下し、反応混合物を25℃で16時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液(150mL)を反応混合物に添加し、混合物をDCM(150mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0−5%EtOAc)により精製し、標題化合物を無色の油状物(1.65g、61%)として得た。LCMS: 590.2 [M+H+].
1,4−ジオキサン(15mL)中のエチル 2−(6−(ベンジルオキシ)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)−2,2−ジフルオロアセテート(工程3より、1.55g、2.63mmol)の混合物に、1MのLiOH.H2O(7.88mL、7.88mmol)を添加した。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。反応混合物を1MのHClを用いてpH=1に酸性化し、その混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、標題化合物(1.45g、98%)を白色の固体として得て、それを次の工程でそのまま使用した。LCMS 562.2 [M-H].
1−メチル−2−ピロリジノン(45mL)中の、2−(6−(ベンジルオキシ)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸(工程4より、1.55g、2.76mmol)とCsF(2.09g、13.78mmol)の混合物を、N2雰囲気下、190℃で28時間攪拌した。25℃に冷却後、反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、水(150mL×3)とブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0−5%EtOAc)及び分取TLC(石油エーテル中10%EtOAc)で精製し、標題化合物を無色の油状物(610mg、43%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.32 (m, 7H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.68 - 6.38 (m, 2H), 6.24 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 3.07 - 2.88 (m, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.54 - 2.39 (m, 1H), 1.28 - 1.11 (m, 6H).LCMS 518.2 [M-H].
ブチロニトリル(7mL)中の、6−(ベンジルオキシ)−1−(4−ブロモフェニル)−1−(ジフルオロメチル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(工程5より、500mg、0.96mmol)、CuI(367mg、1.93mmol)、2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(385mg、2.89mmol)及びK2CO3(667mg、4.82mmol)の混合物をN2雰囲気下、135℃で16時間攪拌した。25℃に冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中0−80%EtOAc)により精製し、標題化合物を黄色の油状物(450mg、82%)として得た。LCMS 571.4 [M-H].
6−(ベンジルオキシ)−1−(ジフルオロメチル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(工程6より、350mg、0.61mmol)のTHF(5mL)及びMeOH(5mL)溶液に、カーボン上の10%Pd(OH)2(861mg、0.61mmol)を加えた。混合物をH2(15psi)下、20℃で15時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取TLC(DCM)中7%MeOH)により精製し、標題化合物を白色の固体(100mg、34%)としてを得た。LCMS 481.3 [M-H].
工程1: 3−(2−ニトロプロパ−1−エン−1−イル)フェノール
3−ヒドロキシベンズアルデヒド(20.0g、163.77mmol)の酢酸(40mL)溶液に、ニトロエタン(32.0g、426.27mmol)及び酢酸アンモニウム(8.0g、103.79mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で6時間撹拌した。反応混合物を400mLの水に注ぎ、沈殿物を濾過により収集し、標題化合物を黄色い固体(25g、85%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 2.44 (s, 3H).
水素化アルミニウムリチウム(6.35g、167.44mmol)のTHF(100mL)溶液に、THF(50mL)中3−[2−ニトロプロパ−1−エニル]フェノール(工程1より、10.0g、55.81mmol)を0〜10℃で添加した、反応混合物を80℃で2時間還流した。反応混合物に、水(13mL)、15%NaOH溶液(13mL)、また水(13mL)を順次添加した。混合物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液をエバポレートして乾燥させた。残留物をDCM(30mL)及び石油エーテル(30mL)で処理した。生成物を濃縮しながら沈殿させて、溶媒を除去した。生成物を石油エーテル(40mL)に懸濁させ、濾過して濃縮し、標題化合物を明黄色の固体(6.0g、71%)として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.66 - 6.60 (m, 3H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 2.63 - 2.44 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
3−(2−アミノプロピル)フェノール(工程2より、6.00g、39.68mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(15.38g、119.04mmol)のN,N−ジメチルホルムアミ(20mL)溶液に、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタン スルホネート(11.05g、47.62mmol)を添加した。得られた混合物を15℃で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0−10%EtOAc)により精製し、標題化合物(7.0g、76%)を明黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.78 - 6.62 (m, 3H), 3.19 - 3.16 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
トルエン(60mL)中の4−ヨードベンズアルデヒド(6.0g、25.73mmol)、3−[2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)プロピル]フェノール(工程3より、6.0g、25.73mmol)と酢酸(3.1g、51.45mmol)の反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、カラム(石油エーテル中0-5%EtOAc)で精製し、標題化合物を明黄色の油状物(2.5g、22%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.74 (m, 1H), 2.54 - 2.49 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ブチロニトリル(10mL)中の、rac−1−(4−ヨードフェニル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−オールl(工程4より、1.0g、2.24mmol)、2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(893mg、6.71mmol)、CuI(426mg、2.24mmol)及びK2CO3(927mg、6.71mmol)の混合物を、N2下、135℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、カラム(DCM中0−50%EtOAc)により精製し、粗化合物を得て、それを分取HPLC(Gemini 150*25 5μ、水(0.05%アンモニア水酸化物 v/v)−ACN、47%−77%)でさらに精製し、標題化合物を明黄色の固体(450mg、trans:cis=10:1、45%)として得た。
工程1: 4−ヨードベンゾイルクロリド
SOCl2(40.0mL、550.73mmol)中の4−ヨード安息香酸(10.0g、40.32mmol)の混合物をN2雰囲気下、80℃で15時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物を白色の固体(10.5g、98%)として得た。粗生成物を次の工程にそのまま使用した。
3−(3−メトキシフェニル)プロパン−1−アミン(1.0g、6.05mmol)及びTEA(2.53mL、18.16mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、4−ヨードベンゾイルクロリド(工程1より、1.77g、6.66mmol)をN2雰囲気下で添加した。得られた混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を、DCM(200mL)で希釈し、水(150mL)及びブライン(150mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、標題化合物を白色の固体(2.3g、96%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.86 - 6.72 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H).
トルエン(30mL)中の4−ヨード−N−[3−(3−メトキシフェニル)プロピル]ベンズアミド(工程2より、1.8g、4.55mmol)及びP2O5(3232mg、22.77mmol)の攪拌溶液に、POCl3(2.12mL、22.77mmol)を添加した。混合物を110℃で15時間撹拌した。20℃に冷却後、混合物を濃縮乾固した。残留物を15%NaOH水溶液(100mL)に注いだ。混合物を20℃で1時間撹拌した。乳化した溶液をDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0−15%EtOAc)で精製し、標題化合物を黄色い油状物(1.2g、70%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 2H).
1−(4−ヨードフェニル)−7−メトキシ−4,5−ジヒドロ−3H−2−ベンザゼピン(工程3より、3.1g、8.22mmol)のエタノール(90mL)溶液に、NaBH4(0.62g、16.44mmol)を0oCで添加した。その後、得られた混合物を20℃に加温し、2時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(200mL)でクエンチし、DCM(250mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4,で乾燥させ、濾過して濃縮し、標題化合物(3g、96%)を基黄色の固体として得た。粗生成物を次の工程にそのまま使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.57 - 6.52 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 2H).LCMS: 380.1 [M+H]+.
1,4−ジオキサン(30mL)中の、1−(4−ヨードフェニル)−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンザゼピン(工程4より、3.0g、7.91mmol)、2,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(9.18g、39.55mmol)及びDIPEA(11.02mL、63.28mmol)の混合物を110℃で16時間加熱した。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水(150mLx2)、飽和NaHCO3(150mL)及びブライン(150mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0−5%EtOAc)により精製し、標題化合物(2.6g、71%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 3H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.22 - 3.00 (m, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 1H).LCMS: 462.2 [M+H]+.
1−(4−ヨードフェニル)−7−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−2−ベンザゼピン(工程5より、500.0mg、1.08mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、−78oCのトリブロモボラン(0.16mL、1.63mmol)を添加した。反応混合物を攪拌し、−78℃から室温に2時間加温した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(30mL)に添加した。水溶液をDCM(30mL×2)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0−30%EtOAc)により精製し、標題化合物(250mg、52%)を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 - 6.87 (m, 3H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.63 (m, 1H), 5.05 - 4.89 (m, 2H), 3.24 - 3.01 (m, 3H), 2.97 - 2.93 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.47 - 1.44 (m, 1H).
2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(0.63g、4.7mmol)のブチロニトリル(10mL、17.16mmol)溶液に、1−(4−ヨードフェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−オール(工程6より、700mg、1.57mmol)、CuI(0.89g、4.7mmol)及びK2CO3(0.65g、4.7mmol)を添加した。溶液をN2で3分間パージし、135℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM中0−6%MeOH)により精製し、80%の純度を有する標題化合物を得た。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー(水中、アセトニトリル48−78%/NH4HCO30.1%)で精製し、ラセミの標題化合物を明黄色の固体(300mg、42%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.60 - 6.52 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 2H), 4.07 - 3.89 (m, 2H), 3.69 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16 - 2.83 (m, 7H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.22 - 1.19 (m, 1H).LCMS: 453.1 [M+H]+.
工程1: 3−[3,5−ジフルオロ−4−(6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)フェノキシ]アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
無水1,4−ジオキサン(30mL)中の、3−(2−アミノエチル)フェノール(1.45g、10.57mmol)、3−(3,5−ジフルオロ−4−ホルミル−フェノキシ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.98g、9.5mmol)
及び酢酸(4.8mL、83.93mmol)の混合物を窒素雰囲気下、90℃で16時間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で塩基性にし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。その後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中0〜5%MeOHで溶出)により精製し、標題化合物(2.32g、47%)を黄色の固体として得た。LCMS: 433.0 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 - 6.52 (m, 3H), 6.28 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.43 - 3.97 (m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.73 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
3−[3,5−ジフルオロ−4−(6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)フェノキシ]アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(工程1より、0.8g、1.85mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液に、DIPEA(0.64mL、3.7mmol)、続いて2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(0.27mL、1.85mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で15時間撹拌した。反応混合物を、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mLx3)で抽出した。合わせた有機抽出相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜4%MeOH)により精製し、標題化合物(0.85g、85%)を黄色の固体として得た。LCMS: 515.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.64 - 6.51 (m, 3H), 6.24 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.86 (br., 1H), 5.19 (s, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 3.16 - 2.97 (m, 3H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
3−(3,5−ジフルオロ−4−(6−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)フェノキシ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(工程2より、850.0mg、1.65mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液に、0℃でゆっくりと硫酸(0.9mL、16.56mmol)を添加した。反応混合物を10℃で0.5時間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3水溶液(20mL)に注ぎ、EtOAc(20mLx3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、標題化合物(680mg、99%)を黄色の固体として得た。粗化合物を次の工程にそのまま使用した。LCMS: 414.9 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.52 (s, 1H), 6.51 - 6.44 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.06 - 5.00 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.67 (br., 1H), 3.64 (br., 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.15 - 2.97 (m, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H) .
DMF(10mL)中の、DIPEA(0.62mL、3.48mmol)と1−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−オール(工程3より、480.0mg、1.16mmol)との攪拌混合物に、1−ヨード−3−フルオロプロパン(217.0mg、1.15mmol)を添加した。反応混合物を15℃で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(50mLx5)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM中MeOH(0−4%)で溶出)で精製し、粗生成物を得て、それを分取HPLC(水中、アセトニトリル16−46%/FA0.225%)でさらに精製した。所望の画分を収集し、濃縮し、その後固体NaHCO3で塩基性にした。得られた懸濁液をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4,で乾燥させ、減圧中で濾過して濃縮し、標題化合物(290mg、53%)を明黄色の固体として得た。LCMS: 475.0 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.63 - 6.56 (m, 2H), 6.55 - 6.49 (m, 1H), 6.27 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 3.17 - 2.97 (m, 5H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.76 - 2.72 (m, 1H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 2H).
工程1: メタノール(20mL)中、1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボン酸メチル
6−ブロモ−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(中間体2、1.0g、1.99mmol)、酢酸パラジウム(223.9mg、1mmol)、トリエチルアミン(0.55mL、3.99mmol)、1,1’−ビス(ジフェニホスフィノ)フェロセン(1.11g、1.99mmol)の混合物をCO(50psi)雰囲気下、70℃で40時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮し、標題化合物(0.90g、94%)を黄色のシロップとして得て、粗生成物を次の工程でそのまま使用した。LCMS: 481.1 [M+H]+.
THF(10mL)中の水素化アルミニウムリチウム(165.8mg、4.37mmol)の混合物に、メチル 1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキシレート(工程1より、700.0mg、1.46mmol)のTHF(5mL)溶液を0℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を15℃で3時間攪拌し、H2O(1mL)、続いて15%NaOH水溶液(1mL)の添加によりクエンチし、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー(水中、アセトニトリル17−40%/アンモニア0.05%)により精製し、標題化合物(0.40g、61%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 - 7.10 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 3H), 4.41 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.07 - 3.02 (m, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 5H).LCMS: 453.2 [M+H]+ .
工程1: 1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−オール
6−ブロモ−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(中間体2、400mg、0.80mmol)、ジ−tert−ブチル−[2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(27mg、0.06mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)及び水(5mL)溶液に、窒素雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(29mg、0.03mmol)及び水酸化カリウム(134mg、2.39mmol)を添加した。得られた混合物を90℃で15時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー(水中、アセトニトリル48−78%/アンモニア0.05%)により精製し、標題化合物を明黄色の固体(100mg、29%)として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.48 - 6.41 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 3H), 3.12 - 2.95 (m, 3H), 2.89 - 2.73 (m, 5H).LCMS: 439.2 [M+H]+.
工程1:
(1,3−trans)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル トリフルオロスルホネート
(1,3−trans)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−オール(実施例131の工程5より、250mg、0.55mmol)のDCM(2mL)溶液に、トリエチルアミン(0.1mL、0.72mmol)及びN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(237mg、0.66mmol)を添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。水(30mL)を混合物に加え、その混合物をDCM(30mLx2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(DCM中0−10%MeOH)により精製し、標題化合物(320mg、99%)を無色の油状物として得た。LCMS: 585.0 [M+H]+.
(1,3−trans)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル トリフルオロメタンスルホネート(工程1より、320.0mg、0.55mmol)のDMF(5mL)溶液に、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(46mg、0.11mmol)及び酢酸パラジウム(II)(25mg、0.11mmol)を添加した。反応混合物をN2で3分間パージした。Et3SiH(2.3mL)を混合物に転化し、その溶液をN2で1分間、再びパージした。反応混合物を60℃で6時間撹拌した。水(30mL)をその溶液に加え、混合物をEtOAc(30mLx2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(DCM中0−10%MeOH)で精製し、51%の純度を有する標題化合物を得た。残留物を逆相クロマトグラフィー(水中、アセトニトリル56v86%/NH4OH01.%)でさらに精製し、生成物(150mg、63%)を明黄色の油状物として得た。この生成物をSFC(OD(250mm*30mm、5um)、条件:0.1%NH3H2O−iPrOH 最初のB:20%、最後のB:20% 勾配時間(min)、100%B。流速60mL/min)で分離し、標題化合物155(71.9mg、47%、Rt=3.68min)を明黄色の油状物、及び156(75mg、50%、Rt=2.93min)を黄色の油状物として得た。
155:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 - 7.13 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.56 - 4.39 (dd, J = 47.6, 5.6 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 3.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 - 2.79 (m, 5H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 437.1 [M+H]+.
156:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 - 7.13 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 3H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.56 - 4.40 (dd, J = 47.6, 6.0 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.39 - 3.24 (m, 2H), 3.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 - 2.80 (m, 5H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS: 437.1 [M+H]+.
実施例109の手順と同様の手順に従って、実施例157/158を1−(3−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−アミンから調製した。エナンチオマーをSFC(AD 250mm*30mm、5μm;超臨界CO2/EtOH(0.1%NH3H2O)=30/30、60mL/min)で分離した。
157:Rt= 3.60 min. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.51 - 6.40 (m, 3H), 4.72 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 47.6, 5.6 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.23 - 3.03 (m, 4H), 2.87 - 2.80 (m, 3H), 2.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).LCMS: 467.1 [M+H]+.
158:Rt= 4.42 min. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.50 - 6.40 (m, 3H), 4.72 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 47.6, 5.6 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.25 - 3.00 (m, 4H), 2.87 - 2.80 (m, 3H), 2.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). LCMS: 467.2 [M+H]+.
工程1: (1,3−trans)−メチル 1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキシレート
酢酸パラジウム(II)(384mg、1.7mmol)、トリエチルアミン(0.9mL、6.8mmol)、dppf(1.9g、3.4mmol)、(1,3−trans−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル トリフルオロメタンスルホネート(実施例156の工程1より、2.0g、3.4mmol)のMeOH(20mL)溶液をCO(50psi)下、70℃で40時間攪拌した。.その反応混合物をセライト登録商標)パッドで濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー(DCM中0−10%MeOH)により精製し、標題化合物(3g、99%)を黒色の油状物として得た。LCMS: 495.1 [M+H]+.
水素化アルミニウムリチウム(230mg、6.0mmol)のTHF(10mL)溶液に、(1,3−trans)−メチル 1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキシレート(工程1より、1.0g、2.0mmol)のTHF(5mL)溶液を0℃でゆっくりと添加した。混合物を15℃で3時間撹拌した。1mLのH2O、続いて1mLの15%NaOH水溶液の添加により反応をクエンチし、無水MgSO4で乾燥させた。室温で30分間攪拌した後、固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー(水中、アセトニトリル50−80%/アンモニア0.05%)で精製し、標題化合物(300mg、32%)を白色の固体として得た。この化合物の一部(250mg、0.54mmol)をSFC(AD 250mm*30mm、5μm、0.1%NH3H2O−25%EtOH)により精製し、標題化合物159(Rt=3.84min、71mg、28%)及び160(Rt=4.61min、72mg、29%)の双方をオフホワイトの固体として得た。
(1,3−trans)−メチル 1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキシレート(実施例159の工程1より、300mg、0.6mmol)のTHF(5mL)溶液に、−75℃の窒素雰囲気下で、臭化マグネシウムメチル(THF中3.0M、0.5mL、1.5mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、16時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を反応混合物に添加し、その反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を無水Na4SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー(水中、アセトニトリル55−85%/NH4OH0.05%)で精製し、標題化合物(100mg、33%)を得た。この生成物をSFC(AD 250mm*30mm、5μm、0.1%NH3H2O−EtOH25%)により精製し、161(Rt=3.61min、34mg、34%)及び162(Rt=4.38min、36mg、36%)をオフホワイトの固体として得た。
(1,3−trans)−メチル 1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキシレート(実施例159の工程1より、1.0g、2.0mmol)及び水酸化リチウム水和物(424mg、10.1mmol)のTHF/水(15mL/3mL)溶液を60℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を水(30mL)に取り、その溶液に1Mのクエン酸を加えてpHを2にした。混合物をEtOAc(50mL)で抽出し、有機層を減圧中で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー(水中、アセトニトリル15−65%/FA0.225%)で精製し、ラセミの化合物(450mg、46%)を白色の固体として得た。このラセミ生成物をSFC(AD 250mm*30mm、5uμm、0.1%NH3H2O−MeOH30%)で精製し、163(44mg、9%)及び164(60mg、12%)を得た。
163:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 3H), 5.56 (s, 1H), 4.71 - 4.41 (m, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 5H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS: 481.0 [M+H]+.
164:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 - 7.02 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 4.71 - 4.41 (m, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 5H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS: 481.0 [M+H]+.
実施例131/132の手順と同様の手順に従って、実施例165/166を3−(2−アミノプロピル)フェノールから調製した。ピクテ・スペングラー反応は、次の2つの生成物をしょうじた:(1,3−trans)−2−[3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2,2−ジフルオロ−プロピル]−1−(4−ヨードフェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−6−オール(実施例165/166を作るのに使用する微量生成物)及び(1,3−trans)−2−[3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2,2−ジフルオロ−プロピル]−1−(4−ヨードフェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−8−オール(実施例167/168を作るのに使用する主要生成物)。
165:1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 - 6.53 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.46 (dd, J = 47.6, 6.0 Hz, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.82 - 3.64 (m, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 4H), 2.86 - 2.55 (m, 6H), 1.01 (d, J = 6.4Hz, 3H). LCMS: 465.2 [M+H]+.
166:1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 - 6.50 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 47.6, 6.0 Hz, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.83 - 3.52 (m, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.25 - 3.05 (m, 4H), 2.86 - 2.40 (m, 6H), 1.01 (d, J = 6.4Hz, 3H).LCMS: 465.2 [M+H]+.
実施例165/166の手順と同様の手順に従って、日誌例167/168を(1,3−trans)−2−[3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2,2−ジフルオロ−プロピル]−1−(4−ヨードフェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−8−オールから調製した。
167:1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.06 - 7.02 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.47 (dd, J = 47.6, 6.0 Hz, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 4H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 3.25 - 3.03 (m, 4H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS: 465.2 [M+H]+.
168:1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.06 - 7.01 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 47.6, 6.0 Hz, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 4H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 4H), 2.85 - 2.80 (m, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS: 465.2 [M+H]+.
工程1: 3−((4−((1,3−trans)−6−ヒドロキシ−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)フェニル)アミノ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
(1,3−trans)−1−(4−ヨードフェニル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−オール(1.7g、3.8mmol)の1,4−ジオキサン(17mL)溶液に、Brettphos(408mg、0.8mmol)、1−Boc−3−(アミノ)アゼチジン(982mg、5.7mmol)、Brettphos Pd G3(172mg、0.2mmol)及びリン酸カリウム、三塩基酸(2.4g、11mmol)を添加した。反応混合物をN2で3分間パージした。混合物を、N2雰囲気下(バルーン)、100℃で16時間撹拌した。水(50mL)を混合物に加え、その混合物をEtOAc(200mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物をシリカでのクロマトグラフィー(石油エーテル中0−25%EtOAc)により精製し、標題化合物(1.3g、70%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.59 (m, 2H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 2H), 3.32 - 3.08 (m, 2H), 3.02 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.74 (m, 1H), 2.51 - 2.47 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
3−((4−((1,3−trans)−6−ヒドロキシ−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)フェニル)アミノ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(工程1より、1.3g、2.6mmol)の1,4−ジオキサン(13mL)溶液に、氷浴中で硫酸(14.4mL、26.5mmol)を滴下した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(40mL)を反応混合物に添加し、混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮し、標題化合物(1.0g、99%)を黄色の泡状物として得た。LCMS: 392.0 [M+H]+.
(1,3−trans)−1−(4−(アゼチジン−3−イルアミノ)フェニル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−オール(工程2より、1.0g、2.6mmol)、1−ヨード−3−フルオロプロパン(494mg、2.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL、7.9mmol)を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。水を反応混合物に加え、その混合物をEtOAc(50mLx2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー(DCM中0−100%EtOAc)により精製し、標題化合物(685mg、58%)を得た。LCMS: 452.1 [M+H]+.
実施例155の工程1の手順と同様の手順に従って、標題化合物を(1,3−trans)−1−(4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)フェニル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−オールから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07 - 6.94 (m, 5H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.37 - 3.35 (m, 1H), 3.15 - 3.13 (m, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 4H), 2.66 - 2.54 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS: 584.1 [M+H]+.
(1,3−trans)−1−(4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)フェニル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル トリフルオロメタンスルホネート(工程4より、330mg、0.6mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)及び水(2mL)溶液に、窒素の保護下で炭酸ナトリウム(180mg、1.7mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(132mg、0.30mmol)、カリウムジフルオロボラニルメチル アセテートフルオリド(potassium difluoroboranylmethyl acetate fluoride)(305mg、1.7mmol)、RuPhos−Pd−G2(78mg、0.11mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー(水中、アセトニトリル45−75%/NH4OH0.05%)で精製し、標題化合物(50mg、19%)を得た。この生成物をSFC(OD 250mm*30mm、5μm、0.1%NH4OH MeOH40%)により精製し、169(5.1mg、10%)及び170(6.3mg、13%)の双方をオフホワイトの固体として得た。
169:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 - 6.39 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.60 - 4.39 (m, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.34 - 3.30 (m, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.97 - 2.78 (m, 4H), 2.64 - 2.50 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS: 466.1 [M+H]+.
170:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 7.05 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 - 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.60 - 4.39 (m, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 3.00 - 2.78 (m, 4H), 2.64 - 2.50 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS: 466.1 [M+H]+.
実施例169/170の手順と同様の手順に従って、実施例171/172を(1,3−trans)−2−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジフルオロプロピル)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル トリフルオロメタンスルホネートから調製した。
171:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (s, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 3H), 6.85 - 6.75 (m, 3H), 4.89 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.60 - 4.39 (m, 2H), 3.94 2 3.92 (m, 2H), 3.86 - 3.60 (m, 2H), 3.50 - 3.47 (m, 3H), 3.24 - 3.04 (m, 3H), 2.98 - 2.76 (m, 5H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 1.09 (d, J = 5.6 Hz, 3H). LCMS: 479.2 [M+H]+.
172: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 3H), 6.90 - 6.75 (m, 3H), 4.89 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.60 - 4.39 (m, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.60 (m, 2H), 3.55 - 3.40 (s, 3H), 3.24 - 3.04 (m, 3H), 2.98 - 2.76 (m, 5H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 1.09 (d, J = 5.6 Hz, 3H). LCMS: 479.2 [M+H]+.
工程1:
(1,3−trans)−6−(ベンジルチオ)−2−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジフルオロプロピル)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
1,4−ジオキサン(15mL)中の、(1,3−trans)−2−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジフルオロプロピル)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル トリフルオロメタンスルホネート(1.0g、1.2mmol)、BnSH(297mg、2.4mmol)、DIPEA(0.56mL、3.59mmol)、Pd2(dba)3(110mg、0.12mmol)及びキサントホス(139mg、0.24mmol)の混合物を120℃で3時間攪拌した。反応混合物を25℃に冷却後、水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中80%EtOAc)により精製し、標題化合物(700mg、72%)を明黄色の固体として得た。LCMS: 809.3 [M+H]+.
(1,3−trans)−6−(ベンジルチオ)−2−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジフルオロプロピル)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(工程1より、600mg、0.74mmol)のHOAc(1mL)、THF(10mL)及び水(2mL)溶液に、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(438mg、2.22mmol)をゆっくりと添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物にNH3/MeOH(10mL)を加え、その混合物を0℃で1時間撹拌した。水(30mL)を加え、その混合物をEtOAc(30mlL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中10%MeOH)により精製し、ラセミ化合物(150mg、31%)を明黄色の固体として得た。LCMS: 766.1 [M+H]+.
173:Rt = 4.09 min. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz,1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 47.6, 5.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.22 - 3.05 (m, 3H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 3H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 1.05 (d, J= 6.4 Hz, 3H); LCMS: 528.1 [M+H]+.
174:Rt = 4.49 min. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 47.6, 5.6 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3. 48 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 3H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 3H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS: 528.1 [M+H]+.
工程1: 1−((1,3−trans)−2−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジフルオロプロピル)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)エタノン
水(2mL)と1,4−ジオキサン(15mL)中の、(1,3−trans)−2−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジフルオロプロピル)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル トリフルオロメタンスルホネート(1.0g、1.2mmol)、1−(ビニルオキシ)ブタン(5.0mL)、Pd(OAc)2(27mg、0.12mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(50mg、0.12mmol)及びK2CO3(332mg、2.4mmol)の混合物をN2下、100℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濾過して濃縮した。残留物をフラッシュカラム(DCM中0−5%MeOH)に通し、油状物を得た。この油状物をTHF(20mL)に溶解し、その溶液に2NのHCl(1mL、1mmol)を添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。その溶液を濃縮した。飽和NaHCO3水溶液(50mL)を添加し、混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー(DCM中0−5%MeOH)により精製し、約70%の純度を有する標題化合物を黄色の油状物として得た。粗生成物を分取HPLC(水中、アセトニトリル45−75%/FA0.225%)によりさらに精製し、標題化合物(0.3g)を明黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.49 (m, 6H), 7.43 - 7.21 (m, 7H), 6.96 - 6.84 (m, 2H), 6.70 - 6.56 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 2H), 3.97 - 3.79 (m, 3H), 3.76 - 3.57 (m, 1H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 3.15 - 3.00 (m, 3H), 2.88 - 2.60 (m, 7H), 2.59 - 2.44 (m, 4H), 1.01 - 0.90 (m, 12H).LCMS: 729.1 [M+H]+.
175:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.56 - 4.39 (dd, J = 47.6, 5.6 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 3H), 2.97 - 2.93 (m, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 3H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: 491.2 [M+H]+.
176:1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.56 - 4.38 (dd, J = 47.6, 5.6 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.88 - 3.73 (m, 1H), 3.69 - 3.50 (m, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.25 - 3.06 (m, 3H), 2.97 - 2.78 (m, 4H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS: 491.2 [M+H]+.
工程1:
1−((1R,3R)−2−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジフルオロプロピル)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)エタノン及び1−((1S,3S)−2−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジフルオロプロピル)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)エタノン
1−((1,3−trans)−2−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジフルオロプロピル)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)エタノン(0.3g、0.41mmol)をSFC(AD(250mm*30mm、5μm))、0.1%NH3H2O IPA、25%)により分離し、1−((1R,3R)−2−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジフルオロプロピル)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)エタノン(140mg、47%)及び1−((1S,3S)−2−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジフルオロプロピル)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)エタノン(140mg、47%、約20%のcisを含有)を、双方とも無色の油状物として得た。LCMS: 729.2 [M+H]+.
NaBH4(10mg、0.25mmol)を、MeOH(10mL)中の1−((1R,3R)−2−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジフルオロプロピル)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)エタノン(工程1より、90.0mg、0.12mmol)の撹拌溶液に25℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。水(10mL)を反応混合物に加えた。混合物をDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4,で乾燥させ、減圧中で濾過して濃縮し、標題化合物(90mg、99%)を無色の油状物として得た。LCMS: 731.3 [M+H]+.
177:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 7.09 -7.06 (m, 3H), 6.84 - 6.75 (m, 3H), 4.92 (s, 1H), 4.79 - 4.76 (m, 2H), 4.57 - 4.38 (m, 2H), 3.98 - 3.96 (m, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.25 - 3.04 (m, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 4H), 2.76 - 2.51 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H).LCMS: 493.1 [M+H]+.
178:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 3H), 6.81 - 6.79 (m, 3H), 4.92 (s, 1H), 4.80 - 4.78 (m, 2H), 4.57 - 4.36 (m, 2H), 3.98 - 3.96 (m, 2H), 3.88 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.52 - 3.49 (m, 2H), 3.22 - 3.19 (m, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.85 - 2.83 (m, 4H), 2.76 - 2.52 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H).LCMS: 493.1 [M+H]+.
実施例177及び178の手順と同様の手順に従って、実施例179及び180を1−((1S,3S)−2−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジフルオロプロピル−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)エタノンから調製した。
179:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 3H), 6.85 - 6.75 (m, 3H), 4.93 - 4.91 (m, 2H), 4.78 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.39 (m, 2H), 3.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 7 .6 Hz, 2H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 4H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS: 493.1 [M+H]+.
180:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 3H), 6.85 - 6.77 (m, 3H), 4.93 - 4.91 (m, 2H), 4.79 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 3.97 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 4H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS: 493.1 [M+H]+.
1日目、1ウェル当たり50μLのRPMI(フェノールレッド不含)、10%FBS(活性炭処理済み)(L−グルタミン含有)を含有する384ウェルのポリリジンコート組織培養プレート(Greiner#T−3101−4)に、1ウェル当たり細胞10000個の密度でMCF7乳がん細胞を播種した。2日目、化合物を、10μL/ウェルのLabcyte製低デッドボリュームプレート、並びに所定のウェルに10μLのバックフィル用DMSO及び所定のウェルに5μMフルベストラント(対照化合物)中で、(最終的に2つの重なる滴定曲線を得るため)2つの化合物源濃度(100μM及び1μM)で調製した。所定の段階希釈(1.8倍、10ポイント、2連)の化合物と、適切なバックフィル及び対照化合物を分注するLabcyte Echoアコースティックディスペンサーを用いて化合物及び対照を分注し(移した最終総体積は417.5nLであり、化合物分注体積は2.5nLから417.5nLであった;最終的に0.84%DMSO(v/v))、最終的に0.05nMから835nMの濃度範囲を生じた。細胞プレートを37℃で4時間インキュベートした。Biotek EL406プレート洗浄機及びディスペンサーを用いて、次のように固定化及び透過処理を行った。Biotek EL406でぜん動ポンプ5μLカセットを使用して、15μLの16%パラホルムアルデヒド(Electron Microscopy Sciences#15710−S)を各ウェル内の50μLの細胞培地に直接加えることにより、細胞を固定した(ホルムアルデヒドの最終濃度は3.7%w/vであった)。試料を30分間インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、0.5%w/vウシ血清アルブミン(albumen)、0.5%v/v Triton X−100(Antibody Dilution Buffer)を含有する50μL/ウェルのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を各ウェルに50μLずつ加えた。試料を30分間インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、100μL/ウェルのPBSで3回洗浄した。Biotek EL406プレート洗浄機及びディスペンサーを用いて、次のようにエストロゲン受容体アルファ(ESR1)の蛍光免疫染色を行った。ウェルからウェル上清を吸引し、Antibody Dilution Bufferで1:1000希釈した25μL/ウェルの抗ESR1mAb(F10)(Santa Cruz sc−8002)を分注した。試料を室温で2時間インキュベートした。試料を100μL/ウェルのPBSで4回洗浄した。二次抗体溶液(1:1000希釈したAlexafluor(登録商標)488コンジュゲート抗マウスIgG(LifeTechnologies#A21202)及びAntibody Dilution Bufferで希釈したHoechst 33342 1μg/ml)を各ウェルに25μL(マイクロリットル)ずつ分注した。試料を室温で2時間インキュベートした。Biotek EL406を使用して、試料を100μL/ウェルのPBSで3回洗浄した。Cellomics Arrayscan V(登録商標)(Thermo)を用いて、ESR1の定量的蛍光イメージングを行った。試料の蛍光画像(チャネル1:XF53 Hoechst(DNA染色);チャネル2:XF53 FITC(ESR1染色))は、両チャネルについて目標飽和度25%に設定された自動露光(DMSO対照ウェルに基づく)設定の「ピーク目標パーセンタイル値」を用いるBioapplicationの「Compartmental Analysis」を使用するCellomics VTI Arrayscanにより取得された。チャネル1(DNA染色)を使用して核領域(Circ)を画定した。核領域内部のAlexafluor 488蛍光強度(ESR1)である「Mean_CircAvgIntCh2」の測定値を細胞ごとに測定し、測定した全細胞の平均を取った。データ解析は、Genedata Screener Softwareを用いて実施され、DMSO及び5nMのフルベストラント処置試料がESR1の0%及び100%の変化を定義するために使用された。「ロバストフィット」法を用いて、曲線の変曲点(EC50)及び最大効果のプラトー(Sinf)を定義した。例示的な式Iの化合物についての分解データは、表1のER−アルファ MCF7 HCS Sinf(%)値として報告されている。
エストロゲン受容体モジュレーター化合物及び化学療法化合物の有効性は、次のプロトコールを用いる細胞増殖アッセイによって測定される(Mendoza et al (2002) Cancer Res. 62:5485-5488)。
1. 培地中に約104個の細胞を含有する100μlの細胞培養物のアリコート(細胞株及び腫瘍タイプについては、表3を参照)を、384ウェルの不透明壁プレートの各ウェルに入れた。
2. 培地を含有するが細胞を含有しない対照ウェルを調製した。
3. 化合物を実験ウェルに加え、3−5日間インキュベートした。
4. プレートを、約30分間室温に平衡化した。
5. 各ウェル内に存在する細胞培地の体積と等しい体積のCellTiter−Glo(登録商標)Reagentを添加した。
6. 内容物をオービタルシェーカーで2分間混合し、細胞溶解を誘導した。
7. プレートを室温で10分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。
8. 発光を記録し、RLU=相対発光単位としてグラフで報告した。
9. 組合せ指数を得るために、Chou及びTalalayの組み合わせ法並びにCalcuSyn(登録商標)ソフトウェア(英国、ケンブリッジのBiosoft)による用量効果分析を使用して分析した。
MCF7細胞をPBSで洗浄し、ポリリジンコート384ウェル組織培養プレート(Greiner)内のRPMI1640(Gibco11835−030[−フェノール+グルタミン])及び活性炭処理済みFBS10%(Gibco12676−029)に、1ml当たり細胞25000個を40μl/ウェルで蒔き、一晩インキュベートした。Biomek−FXを用い、化合物を最終目的濃度の500倍でDMSOに段階希釈して調製し、RPMI1640で50倍に希釈した。対照化合物のフルベストラント及びネガティブ対照のジメチルスルホキシドも同様の方法で調製した。個々の化合物濃度及び各対照化合物5μlを細胞プレートに移した。フルベストラントを100nMの最終濃度で対照ウェルに加えた。DMSOをネガティブ対照ウェルに加えた(0.2%v/v)。1nMのエストラジオールを含有するフェノールレッド不含RPMI1640(Gibco11835−030)5マイクロリットル(5μl)を、細胞プレートの各ウェルに加えた(エストラジオールなしの対照ウェルは除く)。細胞を72時間インキュベートした後、Cell TiterGlo試薬(Promega#G7572)を40μl/ウェルで用いて溶解し、Envision(Perkin Elmer)プレートリーダーで発光を測定した。DMSO及びフルベストラント処置試料を用い、0%及び100%阻害を定義するGenedata Screenerソフトウェアでデータを分析し、ロバスト法での曲線フィッティングを用いてEC50値を計算した。
384ウェルのクリアV底ポリプロピレンプレート(Greinerカタログ#781280)にて、試験化合物をDMSO中に1mMで調製し、Biomek FXを用いて12ポイント、1から3倍の用量設定で段階希釈した。各濃度の化合物段階希釈液1mLを32.3mLのTR−FRET Coregulator Buffer E(Life Technologies PV4540)と混合することによって、3x化合物中間希釈液を調製した。Biomek FXを使用して、3x化合物中間希釈液2mLを1536ウェル(Aurora Biotechnologies MaKO 1536 Black Plate、#00028905)に移した。Bioraptr Dispenser(登録商標)(Beckman Coulter)を用いて、1ウェル当たり2mLの「3xERa溶液」、すなわち7.5mMジチオスレイトール(DTT)を含有する、22nM ERa(ヒトエストロゲン受容体アルファ、GSTタグ付きESR1リガンド結合ドメイン、S282−V595にわたる残基、野生型配列又はY537S若しくはD538Gの突然変異を含む)を含有するTR−FRETCoregulator Buffer E;及び2mLの3xアッセイ混合物(750nMフルオレセイン−PGC1a ペプチド配列;Life Technologies PV4421)、12nMエストラジオール、15nM抗GST Tb−標識化抗体を含有するTR−FRET Coregulator Buffer E(7.5mM DTT含む)を分注した。「受容体なし」対照ウェルには、GST−ERaタンパク質を含まない緩衝液を入れた。プレートをVスピン遠心分離機で1800rpmで20秒間遠心分離し、プレートに蓋をして室温で2時間インキュベートした。測定は、TR−FRET設定(トップミラー:Perkin Elmer Lance/DELFIA Dual 放射(PE #2100−4160);励起フィルター:Perkin Elmer UV(TFR)340nm(PE#2100−5010);放出フィルター:Chroma 495nm/10nm及び520nm/25nm(LanthaScreen用Chroma#PV003フィルター、EnVision用の直径25mm;)励起光:100%;遅延:100μ秒;ウィンドウ時間:200;シーケンシャルウィンドウの数:1;フラッシュの間隔:2000μ秒:フラッシュの回数:100;フラッシュの回数(第2の検出器):100)を用いたPerkin Elmer EnVision Fluorescence Readerを使用して行った。阻害率は、化合物なし(DMSOのみ)対照及び「ERαなし対照」と比較して計算した。曲線フィッティング及びIC50の計算は、Genedata Screenerソフトウェアを使用して行った。
マウス:メスの重症複合免疫不全マウス(Fox Chase SCID(登録商標)、CB−17/IcrHsd、Harlan)又はヌードマウス(Taconic Farms、Harlan)は、8から9週齢であり、試験0日目のBW範囲は15.1から21.4グラムであった。これらの動物には、自由摂取水(逆浸透、1ppm Cl)と、18.0%の粗タンパク質、5.0%の粗脂肪及び5.0%の粗繊維からなるNIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet(登録商標)を与える。静圧マイクロアイソレーター内、12時間の光サイクル、21-22℃(70-72°F)及び40-60%湿度で、照射ALPHA−Dri(登録商標)bed−o’cobs(登録商標)実験動物用敷料上にマウスを収容する。PRCは、拘束、飼育管理、外科手技、飼料及び水分調節並びに獣医学的ケアに関して、実験動物の管理と使用に関する指針(Guide for Care and Use of Laboratory Animals)の勧告に厳密に従う。PRCにおける動物の管理及び使用プログラムは、実験動物の管理と使用に関して認められている基準の遵守を保証する、国際実験動物管理公認協会(AALAC International)による認証を受けている。
腫瘍移植:がん細胞を用いて異種移植を開始する。細胞は、10%ウシ胎児血清、2mMグルタミン、100単位/mLペニシリン、100μg/mL硫酸ストレプトマイシン及び25μg/mLゲンタマイシンを補充したRPMI1640培地に培養する。指数関数的増殖の間に細胞を採取し、細胞株の倍加時間に応じて5x106又は10x106細胞/mLの濃度のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に再懸濁させる。腫瘍細胞を右脇腹の皮下に移植し、平均サイズが100から150mm3の目標範囲に近づくにつれて腫瘍増殖をモニターする。腫瘍移植日を試験0日目として、そこから21日後に、マウスを、各個体の腫瘍体積が75−172mm3の範囲の10頭のマウスからそれぞれなり、かつ群平均腫瘍体積が120−121mm3である4つの群に分ける(付属書類A参照)。体積は、次式を用いて計算する:
腫瘍体積(mm3)=(w2xl)/2[式中、w=腫瘍の幅(mm)、l=腫瘍の長さ(mm)]。腫瘍重量は、1mgが腫瘍体積の1mm3に相当すると仮定して推定することができる。
治療剤:エストロゲン受容体モジュレーター化合物及び化学療法剤は通常、乾燥粉末から調製され、室温で保存され、光から保護される。薬物投与量は、0.5%メチルセルロース:0.2%Tween80を含む脱イオン水(「Vehicle」)中で毎週調製し、4℃で保存する。Vehicle(+)は、0.1mg/kgのエチニルエストラジオール(エチニルエストラジオール、EE2)を含む溶媒/緩衝液である。Vehicle(−)は、エチニルエストラジオールを含まない溶媒/緩衝液である。化合物の投与量は、ストックのアリコートを滅菌生理食塩水(0.9%NaCl)で希釈することによって、各投薬日に調製される。すべての投与量は、体重20グラムあたり0.2mL(10mL/kg)の量で、示されたmg/kg用量を送達するように処方される。
治療:すべての投与量は、個々の動物の体重に合わせて調整され、指示された経路で提供される。
エンドポイント:腫瘍体積を、Ultra Cal IVノギス(Model 54 10 111;Fred V.Fowler Company)を用いて、腫瘍体積(mm3)=(長さx幅2)´0.5により2次元(長さ及び幅)で測定し、Excel バージョン11.2(Microsoft Corporation)を用いて分析する。線形混合効果(LME)モデル化手法を用いて、同じ動物から経時的に得た腫瘍体積の反復測定を分析する(Pinheiro J, et al. nlme: linear and nonnonlinear mixed effects models. R package version 3.1 92. 2009; Tan N, et al. Clin. Cancer Res. 2011;17(6):1394-1404)。この手法は、反復測定と、試験終了前の動物の任意の治療非関連死に起因する中程度のドロップアウトの双方を扱う。三次回帰スプライン(cubic regression spline)を用いて、各投与量レベルでのlog2腫瘍体積の経時変化に非線形プロファイルを当てはめる。次に、これらの非線形プロファイルを混合モデル内の投与量に関連付ける。腫瘍増殖阻害の対ビヒクル対照比(TGI%)を、次式を用いて、ビヒクルに対する1日当たりの各投与量群についての近似曲線下面積(AUC)のパーセンテージとして計算する:TGI%=100´(1−AUC投与量/AUCビヒクル)。この式を使用すると、100%のTGI値は腫瘍停滞を示し、>1%であるが<100%のTGI値は腫瘍増殖遅延を示し、>100%のTGI値は腫瘍縮小を示す。動物の部分寛解(PR)を、開始時腫瘍体積の50%超100%未満の腫瘍縮小と定義する。完全寛解(CR)を、試験中の任意の日の100%腫瘍縮小(すなわち測定可能な腫瘍がない)と定義した。
毒性:試験の最初の5日間は毎日、その後は週に2回、動物の体重を測定する。動物の体重は、Adventurer Pro(登録商標)AV812スケール(Ohaus Corporation)を用いて測定する。重量変化率は次のように計算する:体重変化(%)=[(重量新規日−重量0日目)/重量0日目]×100。治療に関連する有害な副作用の明白な徴候についてマウスを頻繁に観察し、観察された場合には毒性の臨床徴候を記録する。許容可能な毒性を、試験期間中の群平均体重(BW)の減少が20%未満、かつ、治療関連(TR)死が治療された動物10頭中で1頭までと定義する。より高い毒性をもたらす投薬レジメンはいずれも、最大耐量(MTD)を超えていると考えられる。死亡は、臨床的徴候及び/又は剖検によって証明されるような治療の副作用に起因する場合はTRとして分類され、あるいは投薬期間中又は最終投与の10日以内の原因不明の死亡の場合もTRとして分類され得る。死亡が治療の副作用に関連していたという証拠がなければ、死亡はNTRとして分類される。
メスの未成熟CD−IGSラット(到着時生後21日齢)を3日間治療する。3日間、毎日動物に投薬する。アンタゴニストモードの場合、Vehicle又は試験化合物を経口経管栄養により投与し、続いて15分後に0.1mg/kgのエチニルエストラジオールを経口投与する。アゴニストモードの場合、Vehicle又は試験化合物を経口経管栄養により投与する。投与から24時間後の4日目に、薬物動態分析のために血漿を採取する。血漿採取の直後に、動物を安楽死させ、子宮を摘出し、体重を測定する。
メスのCD−IGSラット(69日齢、Charles River Laboratories)を購入し、群に分ける。群1は供給業者(Charles River Laboratories)で60日齢に卵巣摘出され、外科手術の2週間後に試験を開始する。一方、群2−8は無傷であった。ビヒクル又は試験化合物を10日間経口投与する。10回目かつ最終の投与の2時間後、心穿刺を実施し、薬物動態及びエストラジオール分析のために血清を採取する。血清採取の直後に動物を安楽死させ、子宮及び卵巣を摘出して体重を測定する。一群当たり2頭の動物からの子宮及び卵巣を10%中性緩衝ホルマリンに固定し、パラフィン包埋し、切片にして、H&E(SDPath)染色する。染色された組織は、有資格の病理学者が分析し、読み取る。転写分析のために、一群当たり4頭の動物からの子宮及び卵巣を液体N2中で急速凍結させ、エストロゲン受容体により調節された遺伝子の選択セットを調べる。
Claims (36)
- 式I:
から選択される化合物及びその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩[上式中、
Y1は、-C(Rb)-又はNであり;
Y2は、-CH2-又は-N(Ra)-であり;
Y3は、-N(Ra)-又は-C(Rb)2-であり;
ここで、Y1、Y2及びY3のうちの1つは、N又は-N(Ra)-であり;
Ra及びRcは、F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3及びSO2CH3から独立に選択される1つ以上の基で置換されていてもよいH、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、アリル、プロパルギル、C3−C6シクロアルキル及びC3−C6ヘテロシクリルから独立に選択され;
Rbは、F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3及びSO2CH3から独立に選択される1つ以上の基で置換されていてもよいH、-O(C1-C3アルキル)、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、アリル、プロパルギル、C3−C6シクロアルキル及びC3−C6ヘテロシクリルから独立に選択され;
ここで、Ra及びRbの少なくとも1つは、-CH2Cl、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、CH2CH2Cl、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2CF3又はCH2CH2CH2Clであり;
X1、X2、X3及びX4は、CR5及びNから独立に選択され;X1、X2、X3及びX4のうちの0、1つ又は2つがNであり;
Zは、O、S、S(O)、S(O)2、C(=O)、CH(OH)、C1-C6アルキルジイル、CH(OH)-(C1-C6アルキルジイル)、C1-C6フルオロアルキルジイル、NRc、NRc-(C1-C6アルキルジイル)、NRc-(C1-C6フルオロアルキルジイル)、O-(C1-C6アルキルジイル)及びO-(C1-C6フルオロアルキルジイル)から選択され;
R1及びR2は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2Cl、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、及びモルホリノから独立に選択され;
R3は、F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3及びSO2CH3から独立に選択される1つ以上の基で置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、アリル、プロパルギル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、C3−C6ヘテロシクリル、C6-C20アリール又はC1-C6ヘテロアリール、-CO-(C1-C6アルキル)、-CO-(C3-C6シクロアルキル)、-S(O)2-(C1-C6アルキル)並びに-S(O)2-(C3-C6シクロアルキル)から選択され;
R4は、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから独立に選択され;あるいは近傍の炭素原子上の2つのR4基が、5員又は6員の縮合カルボシクリル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し;
R5は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから選択され;
R6は、H、F、並びにF、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3及びSO2CH3から独立に選択される1つ以上の基で置換されていてもよいC1-C6アルキルから選択され;
R7は、F、並びにF、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3及びSO2CH3から独立に選択される1つ以上の基で置換されていてもよいC1-C6アルキルから独立に選択され;
mは、0、1、2、3及び4から選択され;
nは、0、1、2、3及び4から選択され;かつ
pは、1又は2であり;
ここで、アルキルジイル、フルオロアルキルジイル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、及びモルホリノから独立に選択される1つ以上の基で置換されていてもよい]。 - Raが、-CH2Cl、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3及び-CH2CH2CH2Fから選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- Y1が-C(Rb)-であり、Y3が-N(Ra)-である、請求項1に記載の化合物。
- Y1がNであり、Y3が-C(Rb)2-である、請求項1に記載の化合物。
- Y2が-CH2-である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- pが1である、請求項1に記載の化合物。
- pが2である、請求項1に記載の化合物。
- Y3が-N(Ra)-であり、Raが-CH2Cl、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2又は-CH2CF3である、請求項1に記載の化合物。
- X1、X2、X3及びX4がそれぞれCR5であり、R5がH又はFである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- X1、X2、X3及びX4のうちの1つがNである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- ZがO又はO-(C1-C6アルキルジイル)である、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2がHである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がC1-C6フルオロアルキルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がC6-C20アリールである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がフェニルである、請求項23に記載の化合物。
- R4がOHであり、mが1である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 2つのR4基がピラゾール環を形成する、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R6がHである、請求項1に記載の化合物。
- 表1から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体、滑剤、希釈剤又は賦形剤を含む薬学的組成物。
- 治療剤をさらに含む、請求項29に記載の薬学的組成物。
- 薬学的に許容される担体、滑剤、希釈剤又は賦形剤と請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物を組み合わせることを含む、薬学的組成物を製造するための方法。
- ER関連疾患又は障害を有する患者に請求項29に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、患者におけるER関連疾患又は障害を治療する方法。
- ER関連疾患又は障害が、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、及び子宮がんから選択されるがんである、請求項32に記載の方法。
- がんが乳がんである、請求項33に記載の方法。
- 抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス促進剤、神経栄養因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全障害治療剤から選択される追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項32に記載の方法。
- a)請求項29に記載の薬学的組成物;及び
b)使用説明書
を含む、エストロゲン受容体により媒介される状態を治療するためのキット。
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