SA05260104A - مشتقات إندول كمساعدات لمستقبل شبه ht1-5 - Google Patents

مشتقات إندول كمساعدات لمستقبل شبه ht1-5 Download PDF

Info

Publication number
SA05260104A
SA05260104A SA05260104A SA05260104A SA05260104A SA 05260104 A SA05260104 A SA 05260104A SA 05260104 A SA05260104 A SA 05260104A SA 05260104 A SA05260104 A SA 05260104A SA 05260104 A SA05260104 A SA 05260104A
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
formula
compound
physiologically
physiologically acceptable
solution
Prior art date
Application number
SA05260104A
Other languages
English (en)
Other versions
SA05260104B1 (ar
Inventor
آلن بيتر هيل
آلن دونكان روبرتسون
جرامي ريتشارد مارتن
روبرت شارلز جلين
Original Assignee
استرازينيكا يو كيه ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26297174&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA05260104(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB909012672A external-priority patent/GB9012672D0/en
Priority claimed from GB919102182A external-priority patent/GB9102182D0/en
Application filed by استرازينيكا يو كيه ليمتد filed Critical استرازينيكا يو كيه ليمتد
Publication of SA05260104A publication Critical patent/SA05260104A/ar
Publication of SA05260104B1 publication Critical patent/SA05260104B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

يتعلق هذا الاختراع بمركبات من الصيغة (I) التالية :حيث:n عبارة عن عدد صحيح من صفر إلى ٣، و W عبارة عن مجموعة من الصيغة (i) ، أو (ii)، أو (iii)حيث تكون R عبارة عن hydrogen أو C1-4 alkyl ، وتكون X عبارة عن -O-، أو -S-، أو -NH-، أو -CH2-، وتكون Y عبارة عن oxygen أو sulphur ويكون المركز الكيرالي chiral centre * في الصيغة (i) أو (ii) في صورته (S) أو (R) أو مزيج منهما بأي نسب، و وتكون Z عبارة عن مجموعة من الصيغة (iv) أو (v) أو (vi)حيث يتم بصورة مستقلة اختيار R1 وR2 من hydrogen و C1-4 alkyl وتكون R3 عبارة عن hydrogen أو C1-4 alkyl ،كما يتعلق بأملاحها وذواباتها ومشتقاتها الفعالة فسيولوجيا ، مع عمليات تحضيرها ومع الأدوية التي تحتويها ومع استخدامها كمواد علاجية ، وخاصة في علاج الشقيقة migraine والوقاية منها.

Description

ig Se _ Y —_ 5-1171 ‏كمساعدات لمستقبل شبه‎ Indole ‏مشتقات إندول‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏والذي تم ايداعه في المملكة‎ 1117٠٠658 ‏ان هذا الطلب عبارة طلب جزئي من الطلب رقم‎ . ‏م‎ YAR [Af ‏الموافق‎ ه١‎ 59٠7/1/75 ‏العربية السعودية بتاريخ‎ ‏وتحضيرها وصيغ صيدلانية تحتوي عليها‎ daa ‏يتعلق الاختراع الحالي بمركبات كيميائية‎ . migraine wail ‏واستخدامها في العلاج؛ وبصفة خاصة للوقاية والعلاج من الصداع‎ 0 ‏في ثدييات في كل‎ S-hydroxytryptamine )5-111( ‏يتم تعيين مستقبلات تتوسط تأثيرات‎ ‏للتصنيف والقسمية المقترحة في مقالة حديشة‎ lis brain ‏والمخ‎ periphery ‏من المحيط‎ ‏تصنيف هذه المستقبلات إلى ثلات‎ (Say (Bradley et al, Neuro Pharmac. 25, 3 (1986), ‏اح الفئات المختلفة للمركبات‎ Ail ‏يتم‎ . 5-HTs 3 5-HT; "5-11 ‏أنواع رئيسية؛ أي "شبيه‎ ‏للاستخدام العلاجي؛ ولكنها لم تكن مخصصة دائماً لنوع محدد من‎ 5-HT ‏كمساعدات أو مضادات‎ ١١ ‏البراءة الأوروبية 71774997 فئة من مساعدات 5-111 الخاصمسة‎ dial go ‏مستقبل 5-111. تشرح‎ ‏بنوع معين من مستقبل "شبيه 5-111" وتعتبر عوامل علاجية فعالة لعلاج الحالات السريرية تتم‎ ‏يتوسط المستقبل‎ JE ‏فيها الإشارة إلى مساعد انتقائي لهذا النوع من المستقبلات. على سبيل‎ ‏ويعدل بذلك‎ carotid vascular bed ‏موضع الاهتمام تضيق الأوعية في الطبقة الوعائية السباتية‎ ‏تدفق الدم فيها. تعتبر المركبات المشروحة في المواصفة الأوروبية مفيدة بذلك في علاج أو‎ ١ carotid vascular bed ‏الوقاية من الحالات حيث يتم بيان تضيق أوعية في طبقة أوعية السباتية‎ se sl ‏؛ وهو حالة مرتبطة بالتوسيع المفرط للجهاز‎ migraine ‏على سبيل المثال 1 صداع نصفي‎ ‏ومن ناحية ثانية؛ فإنها تعتبر داخل مجال الطلب السابق حيث قد‎ carotid vasculature ‏السباتي‎ ‎a J ‏يكون النسيج المستهدف عبارة عن أي نسيج حيث يتم توسيط التأثير بو اسطة مستقبلات‎ ‏من النوع المشار إليه من قبل.‎ "5147, vo
‎\g _‏ —- وصف عام للا ختراع يتم ا لأن الكشف عن فئة مركبات ‎ila)‏ ذات مساعدة استثنائية لمستقبل "شبيه 5-11" وامتصاص ممتاز بعد إعطاء الجرعة عن طرق الفم. هذه الخصائص تجعل المركبات مفيدة بصفة خاصة لاستخدامات طبية معينة؛ وبصورة بارزة للوقاية من وعلاج الصداع النصفى ‎migraine ٠‏ والصداع الكلي ‎cluster headache‏ والصداع المرتبسط باضطرابات وعائيمة ‎vascular disorders‏ ؛ من الأن ‎Jac Lad‏ يشار إليها إجمالاً باسم "صداع ‎migraine wai‏ ". طبقاً للمظهر الأول للاختراع الحالي؛ لذلك؛ يتم توفير مركب من الصيغة )1( ‎i‏ ‎ANN‏ ‎p 00‏ #58 ‎{i‏ ‎We IX]‏ ‎ap‏ 8 ‎Zz‏ ‏حيث: ‎Ve‏ 8 عبارة عن عدد صحيح من صفر إلى ‎Ral‏ ‎W‏ عبارة عن مجموعة من الصيغة ()؛ أو (ن)؛ أو ‎(iii)‏ ‏7 3 \ س8 م ‎ib‏ ‎N—‏ ل »4 ‎J‏ ‎nr‏ بل ‎RN‏ “ل ‎X‏ ‏ ‎(i) fii‏ 0 رف 8 0
—- ع _ ‎Cun‏ تكون ‎R‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎Ci alkyl‏ ¢ وتكون ‎X‏ عبارة عن -0-؛ أو -5 أو -013-؛ أو ‎«CH:‏ وتكون لا عبارة عن ‎oxygen‏ أو ‎sulphur‏ ويكون المركز الكيرالي ‎chiral centre‏ * في الصيغة ‎(i)‏ أو ‎(iD)‏ في صورته (9) أو (8) أو مزيج منهما بأي نسب؛ و 2 عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(iv)‏ أو ‎(v)‏ أو ‎(Wi)‏ ‎nin? / 3 i :‏ ‎CH,CH,NRIR NR NR‏ ‎{iv} +) +i)‏ حيث يتم بصورة مستقلة اختيار لع و83 من ‎Cry alkys hydrogen‏ وتكون 8 عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎Crug alkyl‏ ؛ وأملاحها وذواباتها ومشتقاتها ‎AG‏ فسيولوجيا بشرط ألا يكون المركب المذكور عبارة عن : ‎N,N-dimethyl-2-[5-(2-0xo-1,3-oxazolidin-4-yl-methyl)- 1 H-indol-3-yl] ethylamine .‏ ‎٠١‏ تشتمل مركبات الصيغة (1) ذات الخصائص المرغوبة بصفة خاصة لعلاج والوقاية من ‎glial‏ ‏النصفي ‎migraine‏ على تلك المركبات حيث تكون « عبارة عن ١؛‏ وتكون 17 عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(i)‏ وتكون ‎Z‏ عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(iv)‏ أو (»). من بين هذه المركبات؛ يتم بصفة خاصة تفضيل مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث تكون ‎n‏ عبارةٌ عن ١؛‏ وتكون ‎Ww‏ عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(i)‏ حيث تكون ‎R‏ عبارة عن ‎«hydrogen‏ وتكون ‎X‏ عبارة عن -0- وتكون ‎١‏ لا عبارة عن «00/8 وتكون ‎Z‏ عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(iv)‏ أو ‎(vi)‏ حيث ‎R‏ = 82 = ‎hydrogen‏ أو ‎methyl‏ .
ده - مركب من الصيغة ‎(ID)‏ له خصائص استثائية للعلاج ويكون عبارة عن ‎-methyl-4-piperidyl)-5-(2-0x0-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)- 1H-indole‏ 3-1 في أي من صورة (9) أو (8) أو على هيئة مزيج منهما بأي نسب. ويتم بصفة خاصة تفضيل أملاح وذوابات هذا المركب؛ على سبيل المثال مركبات ‎hydrate maleates‏ .
‎٠‏ تعتبر الأملاح المقبولة فسيولوجياً مناسبة بصفة خاصة للاستخدامات الطبية بسبب ذوبانيتها المائية العالية بالنسبة للأصل أي المركبات القاعدية. يجب أن يكون لمثل هذه المركبات ‎anion‏ مقبول صيدلانياً. تشتمل أملاح مناسبة مقبولة صيدلانياً لمركبات الاختراع الحالي على تلك الأملاح المشتقة من الأحماض التالية : ‎acetic‏ أو ‎hydrochloric‏ أو ‎hydrobromic‏ أو ‎phosphoric‏ أو ‎acid malic‏ أو ‎maleic‏ أو ‎fumaric‏ أو ‎citric‏ أو ‎sulphuric‏ أو ‎lactic‏ أو ‎tartaric acid‏ يتم بصفةٍ
‎٠‏ خاصة تفضيل أملاح ‎chloride succinate‏ للأغراض الطبية. تعتبر الأملاح ذات الأملاح غير مقبولة فسيولوجياً داخل مجال الاختراع كمركبات وسيطة لتحضير أملاح مقبولة صيدلانياً و/أو للاستخدام في حالات غير علاجية؛ على سبيل المثال» في المعمل ‎in vitro‏ طبقاً لمظهر ثاني للاختراع الحالي؛ يتم توفير مركب من الصيغة )1( أو ملحه المقبول فسيولوجياً أو ذوابته؛ أو مشتق ‎Jad‏ فسيولوجياً منه للاستخدام كعامل علاجي. وبالتحديد كمساعد مستقبل
‎١‏ "شبيه 5-117 "ء على سبيل المثال. كمضيق أوعية سباتية ‎carotid vasoconstrictor‏ في الوقاية من وعلاج الصداع النصفي ‎migraine‏ كما هو مبين؛ ومن ناحية ثانية؛ تعتبر الأعضاء المستهدفة للمركبات الحالية غير المجموعة الوعائية السباتية ‎Jala carotid vasculature‏ مجال الاختراع الحالي . سوف تعتمد كمية مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه؛ أو ذوابته؛ المطلوبة لتحقيق التأثير الحيوي
‎٠‏ - المرغوب على عدد من ‎Jia dal gall‏ المركب المحدد؛ واستخدامه المقصود؛ ووسيلة الإعطاء.
- 0 والشخص المتلقي. يمكن توقع أن تقع جرعة يومية نمطية لعلاج الصداع النتصفي ‎migraine‏ في المدى ‎١00‏ إلى © مجم لكل كيلو جرام من وزن الجسم. قد تحتوي وحدات الجرعة من ‎١‏ إلى ‎٠‏ مجم من مركب الصيغة ‎(I)‏ على سبيل المثال؛ قد تحتوي أمبولات للحقن من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ ‏مجم ويمكن أن تحتوي صيغ وحدة جرعة ممكنة الإعطاء عن طريق الفم ‎Jia‏ أقواص ‎tablets‏ أو 0 كبسولات ‎capsules‏ من ‎١‏ إلى ‎٠٠١‏ مجم. يمكن إعطاء وحدات جرعة مثل هذه مرة واحدة أو أكثر في اليوم؛ بصورة مفضلة أو بتعدد منها. يمكن توقع أن تقع جرعة في الوريد في المدى 0 إلى ‎١٠6‏ مجم/ كيلو جرام وسوف يتم إعطاؤها نمطياً على هيئة تشريب من ‎Cee‏ ‏إلى ‎١16‏ مجم لكل كيلو جرام في الدقيقة. قد تحتوي محاليل تشريب مناسبة لهذا الغرض على من ‎١09‏ إلى ‎٠١‏ مجم/ مل. ‎٠‏ عندما يكون المركب الفعال عبارة عن ملح أو ذوابة من مركب الصيغة (1)؛ فإنه يتم تأسيس الجرعة على ‎cation‏ (بالنسبة لل ‎(salts‏ أو المركب غير الذواب ‎unsolvated compound‏ . من الآن فصاعداً سوف يفهم أن الإشارة إلى مركب (مركبات) الصيغة )1( تشتمل على أملاحها وذواباتها المقبولة فسيولوجياً. طبقاً لمظهر ثالث للاختراع الحالي؛ يتم بذلك توفير تركيبات صيدلائية تشتمل؛ كمكون فعال ‎active ingredient ٠٠‏ ؛ على مركب واحد على الأقل من الصيغة ‎Ss (D)‏ ملحه المقبول ‎Lg‏ أو ذوابته المقبولة ‎Lil go‏ مع مادة حاملة صيدلانية أو سواغ صيدلاني. يمكن استخدام هذه التركيبات الصيدلانية في الوقاية من أو علاج حالات سريرية يتم لها بيان مساعد مستقبل "ييه ,5-111" على سبيل ‎(Jill‏ الصداع النصفي ‎migraine‏ يجب أن تكون المادة الحاملة متبولة صيدلانياً للمتلقي ويجب أن تكون متوافقة معه؛ أي لا يكون لها تأثير ضار على المكونات الأخرى في ‎ye‏ التركيبة. قد تكون المادة الحاملة صلبة أو سائلة وتتم بصورة مفضلة صياغتها مع مركب واحد
على الأقل من الصيغة )1( على هيئة صيغة وحدة جرعة؛ على سبيل المثال» قرص يمكن أن يحتوي على من 006 إلى 145 بالوزن من المكون الفعال.حسب الرغبة؛ يمكن أيضاً دمج مكونات أخرى فعالة فسيولوجياً في التركبيات الصيدلانية ‎pharmaceutical compositions‏ للاختراع.
‎٠‏ تشتمل صيغ ممكنة على تلك الصيغ المناسبة للإعطاء عن طريق الفم ‎oral‏ وتحت اللسان ‎sublingual‏ وفي الشدق ‎buccal‏ وعن طريق غير معوي ‎le) parenteral‏ سبيل ‎(Jal‏ تحت الجلد ‎subcutaneous‏ أو في العضل ‎intramuscular‏ أو في الوريد ‎«(intravenous‏ وعن طريق المستقيم ‎rectal‏ وموضعي وداخل الأنف ‎intranasal administration‏ سوف تعتمد الوسيلة الأكثر مناسبة للإعطاء لمريض محدد على طبيعة وخطوة الحالة تحت العلاج وعلى طبيعة المركب
‎٠‏ الفعال ‎active compound‏ ؛ ولكن؛ حيثما أمكن ذلك؛ يتم تفضيل الإعطاء عن طرق الفم. يمكن توفير صيغ مناسبة للإعطاء عن طريق الفم كوحدات منفصلة؛ ‎Je‏ أقراص أو كبسولات أو برشامات ‎cachets‏ أو قريصات ‎lozenges‏ ؛ يحتوي كل منها على كمية سابقة التحديد من المركب الفعال ‎active compound‏ ؛ على هيئة مساحيق ‎powders‏ أو حبيبات ‎granules‏ ؛ أو على ‎iia‏ ‏محاليل ‎solutions‏ أو معلقات 85 في سوائل مائية ‎aqueous‏ أو غير مائية ‎non-aqueous‏
‎١‏ أو على هيئة مستحلبات ‎<u) emulsion‏ في ماء ‎oil-in-water‏ أو ‎ela‏ في زيت أأم-وتعتويت. تشتمل صيغ مناسبة للإعطاء تحت اللسان أو الشدقي على قريصات تشتمل على المركب الفعال؛ ونمطياً أساس إكساب طعم؛ ‎Jia‏ سكر و صمغ عربي ‎acacia‏ وصمغ القتاد ‎tragacanth‏ « ومصيصات ‎pastilles‏ تشتمل على المركب الفعال في أساس خامل ‎gelatin Ji ¢ inert base‏ و ‎glycerin‏ أو ‎sucrose‏ وصمغ ‎acacia gq y=‏ .
م - تشتمل صيغ مناسبة للإعطاء عن طريق غير معوي بصورة نمطية على محاليل مائية معقمة تحتوي على تركيز سابق التحديد من المركب الفعال؛ ويكون المحلول بصورة مفضلة متساوي التوتر ‎isotonic‏ مع دم المتلقي المقصود. بالرغم أنه يتم بصورة مفضلة إعطاء ‎Jia‏ هذه المحاليل عن طريق الوريد؛ فإنه قد يتم إعطاؤها أيضاً بواسطة الحقن تحت الجلد أو في العضل.
يتم بصورة مفضلة توفير صيغ مناسبة للإعطاء عن طريق المستقيم على هيئة تحميلات ‎suppositories‏ 8 وحدة ‎de ja‏ تشتمل على المكون الفعال ‎active ingredient‏ ومادة حاملة صلبة ‎solid carriers‏ واحدة أو أكثر تشكل أساس التحميلة ‎suppository base‏ ؛ على سبيل المثال؛ ‎sa)‏ ‏كاكار ‎cocoa butter‏ . تشتمل صيغ مناسبة للإعطاء الموضعي أو الوضع داخل الأنف على مراهم ‎ointments‏ وكريمات sprays ‏ومواد رش‎ gels ‏ومواد هلامية‎ pastes ‏ومعاجين‎ lotions ‏وغسولات‎ 06805 ٠ ‏تشتمل مواد حاملة مناسبة لمثل هذه الصيغ على‎ coils ‏وأيروسولات 5 وزيوت‎ lea ‏وتوليفات‎ alcohols ‏و‎ polyethylene glycols ‏ومركبات‎ lanolin ‏و‎ petroleum jelly ‏بصورة نمطية في مثل هذه الصيغ‎ active ingredient ‏._يوجد المكون الفعال‎ .. 5 ‏بالوزن.‎ 1٠6 ‏إلى‎ ١١ ‏بتركيز من‎
‎١‏ يمكن تحضير صيغ الاختراع بواسطة أي طريقة مناسبة؛ ونمطياً بواسطة مزج المركب (المركبات ‎(compound(s)‏ الفعال بصورة منتظمة ومفصلة مع سوائل أو مواد حاملة صلبة مجزأة بصورة دقيقة؛ أو كلاهما؛ بالنسب المطلوبة وتشكيل المزيج الناتج عندئذ؛ إذا لزم» في الشكل المرغوب. على سبيل المثال؛ قد يتم تحضير قرص بواسطة كبس مزيج مفصل يشتمل على
‎٠‏ مسحوق ‎powder‏ أو حبيبات ‎granules‏ من المكون الفعال ‎active ingredient‏ ومكون اختياري
و - واحد أو أكثر ‎one or more optional ingredients‏ » مثل مادة رابطة ‎binder‏ ؛ أو مادة زالقة ‎lubricant‏ « أو مادة مخففة خاملة ‎inert diluent‏ « أو عامل بتشتيت بسطح فعال ‎surface‏ ‎active dispersing agent‏ أو بواسطة 8 ‎4d‏ مزيج ‎intimate mixture‏ مفصل مسن مكون فعال مسحوق ‎powdered active ingredient‏ ومادة مخففة سائلة خاملة ‎[inert liquid diluent‏ ‎aly ©‏ بصورة مفضلة تحضير محاليل مائية للإعطاء عن طريق غير معوي بواسطة )03 ‎CS all‏ الفعال في ماء كاف لإعطاء التركيز المرغوب وجعل المحلول الناتج عندثذ معقماً ‎sterile‏ و متساوي التوتر ‎isotonic‏ ‏طبقاً لمظهر رابع للاختراع الحالي؛ يتم توفير استخدام لمركب من الصيغة (1) في تحضير دواء علاجي للوقاية من أو علاج ‎Ala‏ سريرية يتم بيان مساعد مستقبل "شبيه ,5-117" ‎Ld‏ على سبيل ‎٠‏ المثال؛ صداع نصفي ‎.migraine‏ ‏طبقاً لمظهر خامس ؛ يتم توفير طريقة للوقاية من أو علاج حالة سريرية في كائن تديي؛ على سبيل المثال؛ إنسان؛ يتم بيان مساعد مستقبل "شبيه 5-11" ‎dd‏ على سبيل ‎(Jad)‏ صداع نصفي ‎migraine‏ ¢ تشتمل على إعطاء كمية فعالة ‎therapeutically effective amount Ladle‏ من مركب الصيغة )1( أو ملحه المقبول فسيولوجياً أو ذوابته المقبولة صيدلانياً؛ أو مشتق فعّال فسيولوجياً ‎aie vo‏ إلى الكائن الثديي ‎functional derivative‏ المذكور. طبقاً لمظهر سادس للاختراع؛ يمكن تحضير مركبات الصيغة (1) حيث تكون 2 عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(iv)‏ بواسطة تفاعل مركب من الصيغة ‎(ID)‏ (معزولة أو في مكان من قبل).
- ١. ‏خضي به‎ . 0 a (cry, ANF (II) ‏مع مركب من الصيغة‎ «J ‏كما هي معينة في هذه البراءة من‎ Wyn ‏حيث تكون‎
Hy am
NN
L ‏حيث تكون‎ © diethyl acetal ‏أو‎ dimethyl Jia ¢ carbonyl ‏أو بهيئته المحمية بواسطة مجموعة‎ ‏أمينو محمية.‎ dc gana ‏أو‎ + chlorine Jie ‏مناسبة؛‎ leaving group ‏عبارة عن مجموعة تاركة‎ 0 ‏أو‎ «amino group ‏في مكانها إلى مجموعة أمينو‎ Lia ‏يمكن تحويل أي‎ protected amino group ‏تكون عبارة عن 11882 حيث تكون 2ع كما هي معينة من قبل في هذه البراءة. يتم بصورة‎ ‏على سبيل‎ polar solvent ‏نمطية تنفيذ التفاعل بواسطة ارتجاع المركبات في نظام مذيب قطبي‎ ‏أو ماء في وجود راتنج‎ « dilute acetic acid ise ‏؛ أو حمض أسيتيك‎ ethanol/water ‏المثال‎ ‏يمكن‎ -"AmberLyst 15" لاثملا ‏على سبيل‎ ¢ acidic ion exchange resin ‏تبادل أيوني حمضي‎ ٠ ‏عبارة عن‎ Z ‏استخدام طرق 10/12008له-17 قياسية لتحويل مركبات الصيغة (1) حيث تكون‎ ‏إلى مركبات مناظرة حيث‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ R ‏وتكون 18 و/أو‎ (iv) ‏مجموعة من الصيغة‎
Crs alkyl ‏تكون أ و83 عبارة عن‎ ‏ولع < ع = ابولله ,© من المركب المناظر‎ (iv) = 2 ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة (1) حيث‎ ١ ‏معروفة جيدا‎ N,N-dialkylation ‏بواسطة طرق‎ H= R?=R' ‏حيث‎ corresponding compound
‎١١ -‏ - لهؤلاء ذوي المهارة في المجال؛ على سبيل المثال؛ بواسطة معالجة ‎aldehyde‏ الملاثم في وجود ض نظام مختزل؛ على سبيل المثال» ‎sodium cyanoborohydride/ acetic acid‏ » في مذيب قطبي ‎-methanol (J » polar solvent‏ يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Ry (iv) = Z‏ أو ‎Craalkyl = Ry‏ من المركب المناظر م حيث ‎H=R,=R;‏ بواسطة إدخال ‎N-benzylation‏ باستخدام ‎benzaldehyde‏ وعامل اختزال مناسب ‎reducing agent‏ 90118016 على سبيل المثال ‎sodium borohydride‏ في مذيب قطبي ‎ethanol (fie ¢ polar solvent‏ « متبوعا بواسطة ‎N-alklyation‏ باستخدام عامل مناسب؛ ‎Jie‏ ‎dialkyl sulphate‏ الملاثئمة؛ ونمطياً في وجود قاعدة؛ على سبيل المثال ‎potassium carbonate‏ « في مذيب قطبي ‎polar solvent‏ غير مانح للبروتونات ‎polar aprotic solvent‏ ؛ ‎DMF Jis‏ وفي ‎٠‏ - النهاية إزالة بنزين الطرفية ‎N-debenzylation‏ ؛ ونمطياً بواسطة هدرجة تحفيزية باستخدام؛ 00/0 على سبيل المثال في مذيب قطبي ‎polar solvent‏ مثل ‎-ethanol‏ ‏يمكن تحضير مركبات ‎hydrazines‏ من الصيغة ‎(II)‏ من ال ‎aniline‏ المناظر ‎corresponding‏ ‏من الصيغة ‎(IV)‏ ‏ص ‏مص ‎Vo‏ كد يق ‎JN‏
- ١١7 -
حيث تكون ‎Wyn‏ كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ بواسطة التحويل إلى ‎diazotisation‏ nitrite/c.
HCl ‏باستخدام‎ diazotisation ‏باختزال. يتم بصورة نمطية تنفيذ التحويل إلى‎ lo pie
مركز واختزال منتج ‎diazo‏ الناتج في مكانه ‎alasiuly‏ على سبيل المثال؛ ‎tin(II)‏
‎chloride/c HCI‏ مركز. يمكن عزل ‎hydrazine‏ الناتج أو تحويله إلى مركب من الصيغة (1) في
‏م مكانه. يمكن تحضير مركب ‎anilines‏ من الصيغة ‎(IV)‏ باختزال مركب ال ‎ponitro‏ المناظر من الصيغة ‎(V)‏ ‎NO,‏ 0 21 ‎Li Vv‏ ‎w__ ay 0‏
‏حيث تكون ‎Wyn‏ كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ ونمطياً بواسطة هدرجة تحفيزية ‎catalytic hydrogenation ٠‏ باستخدام ‎Pd/C‏ على سبيل المثال؛ في نظام مذيب قطبي؛ مثل مزيج
‏محمص من ‎ethanol‏ وماء و ‎.ethyl acetate‏
‏يمكن أيضاً تحضير مركبات ‎anilines‏ من الصيغة ‎(IV)‏ حيث تكون 17 عبارة عن مجموعة من
‏الصيغة )0( أو ‎(il)‏ بواسطة التكوين الحلقي ‎cyclising a compound‏ لمركسب من الصيغة
‎(XXXII)
‎NH, ‎BEN ry x AN .z (XXII
‎NN 4 Ve
‎(XXXIV) ‏أ‎
- ‏دس‎ ‎NH, ‎0 x "#56 8 PN PN (XXXIV)
حيث تكون « و2 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل وتكون ‎ke RY‏ 5 عن ‎COR’‏ حيث تكون 18 عبارة عن ‎Cry alkyl‏ ؛ وبصورة نمطية بواسطة التسخين في وجود قاعدة؛ ‎Je‏
.sodium methoxide ‏باختزال‎ oxygen ‏عبارة عن‎ X ‏حيث تكون‎ (XXXII) ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة‎ 0 ‏في نظام مذيب‎ (JB ‏ء على سبيل‎ sodium borohydride ‏مناظر باستخدام‎ Coy alkyl ester esterifying ‏بواسطة أسترة‎ ester ‏م. يمكن تحضير ال‎ iia ‏ماء؛ في درجة‎ fethanol fie ‏قطبي؛‎ ‏المثال. أو‎ Jaw ‏على‎ HCl ‏الملائم‎ alcohol ‏المناظر باستخدام‎ carboxylic acid ‏الحمض‎ ‏المناظرء على سبيل المثال؛ بواسطة هدرجة تحفيزية. يمكن تحضير كل‎ pir ‏باختزال مركب‎ ‏المناظر والحمض بواسطة إدخال مجموعة‎ p-nitroaminoacid ‏من‎ p-nitro ‏.من الحمض ومركب‎ ٠ ‏باستخدام 00061 87 على سبيل المثال؛ حيث تكون 8 كما هي معينة‎ N-alkoxycarbonylation ‏بواسطة هدرجة‎ (Jt ‏على سبيل‎ «nitro group ‏في هذه البراءة من قبل؛ متبوعاً باختزال‎ ‏؛ على سبيل المثال؛ بواسطة هدرجة تحفيزية؛ أو باختزال‎ nitro group ‏تحفيزية؛ أو باختزال‎ p-nitro ‏ومركب‎ ¢« N-alkoxycarbonylation ‏بواسطة إدخال مجموعة‎ le yi nitro group ‏(كما هو بالنسبة للحمض) متبوعا بواسطة‎ N-alkoxycarbonylation ‏بواسطة إدخال مجموعة‎ 10 ‏الملاثئم وا10]؛ أو بواسطة أسترة‎ alcohol ‏أسترة 48 باستخدام؛ على سبيل المثال؛‎ ‏يمكن الحصسول على‎ . N-alkoxycarbonylation ‏متبوعة بواسطة إدخال مجموعة‎ 28 ‏تجارياً أو تحضيره من مواد بداية متاحة بسهولة بواسطة طرق معروفة‎ 2-04 « chemical literature ‏لذوي المهارة في المجال أو ممكنة الحصول عليها من الوثائق الكيمياتية‎
على سبيل المثال ؛ بواسطة إدخال مجموعة ‎p-nitration‏ لل 80 المناظر باستخدام +150 مركز/ ‎HNO;‏ مركز على سبيل المثال في درجة صفر ‎a‏ ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(XXXIV)‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ‎oxygen‏ باختزال مركب ‎«lal dinitro ٠‏ ونمطياً بواسطة هدرجة تحفيزية باستخدام 00/0 على سبيل المثال في مزيسب قطبي مثل ‎ethanol‏ . يمكن تحضير مركب 0 بواسطة تفاعل ‎aldehyde‏ الملام مع ‎nitromethane‏ ¢ بصورة نمطية في وجود قاعدة ‎base‏ « على سبيل المقال. ‎sodium methoxide‏ في مذيب قطبي مثل ‎methanol‏ متبوعا بواسطة إدخال ‎p-nitration‏ باستخدام ,11.50 مركز/ ‎HNO;‏ مركز على سبيل ‎JU‏ أو بواسطة إدخال ‎aldehyde — I p-nitro ic gana‏ الملاتم ‎٠‏ بواسطة تفاعل مع ‎nitromethane‏ يمكن الحصول على ‎aldehyde‏ تجارياً أو تحضيره من مواد بداية متاحة بسهولة بواسطة طرق معروفة لذوي المهارة في المجال أو ممكنة الحصول عليها من الوثائق الكيميائية» على سبيل ‎JO)‏ بواسطة إدخال ‎p-nitration‏ لل ‎aminoacid‏ المناظر باستخدام ,11:50 مركز/ ‎HNO;‏ مركز على سبيل المثال. يمكن تحضير مركب ‎p-nitro‏ من الصيغة ‎(V)‏ بواسطة ‎١٠‏ (أ ) في الحالة ‎Cun‏ تكون ‎W‏ عبارة عن مجموعة من الصيغة () تكون فيها ‎Y‏ عبارة عن ‎oxygen‏ أو ‎sulphur‏ ¢ تفاعل مركب من الصيغة ‎(VI)‏ ‎NO,‏ > ‎ad‏ - ‎i‏ 4 د ‎H yy 1‏ ‎VT)‏ 185 بذ .ا حيث تكون ‎Ryn‏ ول كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ مع مركب من الصيغة ‎(XID)‏
‎Qo —‏ \ _ ‎L‏ ‏7س سيم ‎ee‏ ‎(VID‏ لاص 1 حيث تكون 7 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل وتكون ‎(LL‏ والتي قد تكون ‎SA Ble‏ مختلفة عبارة عن مجموعات تاركة مناسبة على سبيل المثال» ‎chlorine‏ أو ‎ethoxy‏ أو ‎trichloromethoxy i trichioromethyl‏ أو 1010820 ‎١‏ على سبيل ‎(JB)‏ في الحالة حيث م 11 - 11 #صتملط» ؛ في مذيب غير قطبي؛ مثل ‎«toluene‏ في وجود قاعدة؛ على سبيل المثال؛ ‎-potassium hydroxide‏ ( ب ) في الحالة حيث تكون 177 عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(if)‏ تكون فيها ‎Y‏ عبارة عن ‎oxygen‏ أو ‎sulphur‏ ¢ تفاعل مركب من الصيغة ‎(VIII)‏ ‎NO,‏ ‏7« ‏ ‎HRN 0". AF‏ ‎RN To RY corm‏ )® ‎٠‏ حيث تكون ‎XG Ryn‏ كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ مع مركب من الصيغة ‎(VII)‏ حيث تكون ‎Y‏ وآ و1 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ ونمطياً بامستخدام ظروف التفاعل المشروحة في (أ)؛ ( ج ) في ‎Ad)‏ حيث تكون ‎W‏ عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎oii)‏ تفاعل مركب من الصيغة ‎No, (IX)‏ ‎i‏ ¢ ‎HO ! LZ '‏ ‎(cy; 00‏ حيث تكون « كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ مع مركب من الصيغة ‎(X)‏
‏و‎ ‎Vi
RN ‏بت‎ / ‎(X3‏ ا حيث تكون 8 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ ونمطياً في مذيب قطبي غير مائح ‏للبروتونات ‎«presence‏ مثل ‎«DMF‏ في وجود ‎DEAD‏ /طيطط. يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(VI)‏ بواسطة فتح ‎Ala‏ مركب من الصيغة ‎(V)‏ حيث تكون « كما © هي معينة في هذه البراءة من قبل وتكون ‎W‏ عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(i)‏ تكون فيها ‎R‏ ‎Xs‏ و كما هي معينة في هذه البراءة من ‎(JB‏ على سبيل ‎JE‏ بواسطة ارتجباع في ‎KOH‏ ‏ماني ¥ عياري ‎2N‏ . يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(VD‏ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ‎oxygen‏ بواسطة أسترة ‎esterification‏ الحمض ‎carboxylic‏ المناظر نمطياً بواسطة معالجة بواسطة ‎thionyl chloride‏ ‎alcohol ٠‏ ملائم في درجة 0 م متبوعاً باختزال ‎ester‏ باستخدام ‎sodium borohydride‏ » على سبيل ‎JEL‏ ‘ في نظام مذيب قطبي؛ ‎cela / ethanol Jia‏ في درجة صفر 2 يمكن الحصول على الحمض تجاريا أو تحضيره من مواد بداية متاحة بسهولة بواسطة طرق معروفة لذوي المهارة في المجال أو ممكن الحصول عليها من المراجع الكيميائية؛ على سبيل ‎JE)‏ بواسطة إدخال ‎p-‏ ‎nitration‏ لل ‎aminoacid‏ المناظر باستخدام ,11:80 مركز/ ‎NHO;‏ مركز؛ على سبيل ‎«Jal‏ في ‎Ve‏ درجة صفر م
كما هي معينة في هذه البراءة من قبل وتكون ‎W‏ عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(i)‏ تكون فيها ‎Ys XsR‏ كما هي معينة في هذه البراءة من ‎(Jad‏ على سبيل المثال؛ بواسطة ارتجاع في ‎KOH‏ ‏ماني ‎Y‏ عياري ‎2N‏ . © يمكن الحصول على مركبات الصيغة (111) و ‎(IX) 3 «(VIII‏ و00 يمكن أيضاً تحضير مركبات ‎petro‏ من الصيغة ‎(V)‏ حيث تكون ‎W‏ عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(i)‏ أو ‎(if)‏ بواسطة إدخال مجموعة ‎poniitro‏ لمركب من الصيغة ‎(XXXVI)‏ ‏> ‎il :‏ ‎iE H WE‏ ‎w PZ (XXXVD)‏ ‎(ex: Ale‏ حيث تكون ‎Wyn‏ كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ باستخدام ,11:50 مركز/ ‎HNO;‏ ‎٠‏ مركز على سبيل ‎«JE‏ في درجة صف م يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(XXXVI)‏ بواسطة تفاعل مركب من الصيغة ‎(XXXVI)‏ ‎sy TN‏ :ْ 1 ‎NF‏ 3م مشي ‎Ye (XXXVI)‏ أى ‎(XXXVI)‏ ‎T I‏ ‎HOON.
PY | =‏ ‎{CH,)‏ ~~ تدده ولو
ب — ‎١8‏ - حيث تكون « و0 و16 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل مع مركب من الصيغة ‎(VID)‏ حيث تكون 7 وآ وآ كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ ونمطياً في وجود قاعدة؛ على سبيل المثال ‎potassium hydroxide‏ في مذيب غير قطبي؛ مثل ‎toluene‏ ‎(Sa‏ تحضير مركبات الصيغة ‎(XXXVI)‏ و ‎(XXXVI)‏ باختزال مركبات ‎nitro‏ المناظرة؛ © ونمطياً بواسطة هدرجة تحفيزية باستخدام ‎PU/C‏ على سبيل المثال. في مذيب قطبي؛ ‎Jie‏ ‎ethanol‏ . يمكن تحضير مركب ‎nitro‏ المناظر لمركب الصيغة ‎(XXXVID)‏ بواسطة تفاعل مركب من الصيغة ‎(XXIV)‏ ‏- ‏ ‎EAN (CH) Pa‏ ‎2nd (XXIV)‏ حيث تكون « كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ مع ‎paraformaldehyde‏ في مذيب قطبسي ‎٠‏ غير مانح للبروتونات ‎polar aprotic solvent‏ ؛ مثل ‎(DMF‏ في وجود قاعدة؛ على سبيل ‎(Jal‏ ‎sodium methoxide‏ ؛ في درجة ‎Ja‏ م؛ أو بواسطة أسترة ‎esterification‏ الحمض ‎carboxylic‏ ‏المناظر ونمطياً بواسطة معالجة بواسطة ‎alcohol thionyl chloride‏ ملائم في درجة ‎٠١-‏ > ‎de sie‏ باختزال ‎ester group‏ باستخدام ‎sodium borohydride‏ « على سبيل المثال؛ في نظام مذيب قطبي؛ مثل ‎ele / ethanol‏ في درجة صفرم. يمكن تحضير مركب ‎nitro‏ المناظر لمركب ‎١‏ الصيغة ‎(XXXII)‏ بواسطة تفاعل ‎aldehyde‏ الملائم مع ‎nitromethane‏ « ونمطياً في وجود قاعدة؛ على سبيل المثال؛ ‎sodium methoxide‏ ؛ في مذيب قطبي؛ مثل ‎methanol‏ يمكن الحصول على مركب الصيغة ‎(XXIV)‏ والحمض 5 ‎lad aldehyde‏ أو تحضيرها من مواد بداية متاحة بسهولة بواسطة طرق معروفة لذوي المهارة في المجال أو يمكن الحصول عليها من المراجع الكيميائية.
‎١ q —_‏ _ ‎(Sa‏ تحضير مركبات ‎penitro‏ من الصيغة ‎(V)‏ حيث تكون ‎W‏ عبارة عن مجموعة من الصيغة )0( أو ‎(iil)‏ تكون فيها ‎R‏ عبارة عن ‎alkyl‏ ,© من المركب المناظر من الصيغة ‎(V)‏ حيث تكون ‎R‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ بواسطة إدخال ‎N-alkylation‏ باستخدام عامل مناسب» مثل ‎dialkyl sulphate‏ الملائمة؛ ونمطياً في وجود قاعدة؛ ‎sodium hydride‏ ؛ على سبيل ‎«Jill‏ في مذيب غير قطبي؛ مثل ‎THF‏ ‏يمكن أيضاً تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث تكون 17 عبارة عن مجموعة من الصيغة () أو ‎(ii)‏ بواسطة تفاعل مركب من الصيغة ‎(XV)‏ ‎IN‏ 0 ل ‎HEN‏
‎BX ٍ 1 vs %
‎8 ' XV)
‎RN (CH); 3 &9)
‎A ‎7 ‎(XXV) ‏أر‎ ‎HX De, \ ] ; ‏و‎ ‏ا‎ 1 hm ‏مم‎ ‎HRN 2 ~~ (CH,) INF ‏ضع‎ ‎z
‏حيث تكون « و8 و72 و2 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ مع مركب من الصيغة ‎(VID)‏ ‎dua‏ تكون 7 و1 وآ كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ على سبيل ‎(JU‏ في الحالة حيثت ‎L=L' = ethoxy‏ ؛ بالتسخين في وجود قاعدة ‎«base‏ على ‎dw‏ المثال ‎potassium‏ ‎.carbonate‏
Cy. يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(XV)‏ بواسطة فتح حلقة مركب من الصيغة )1( حيث تكون ‎Zsn‏ ‏كما هي معينة في هذه البراءة من قبل وتكون ‎W‏ عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(i)‏ تكون فيها ‎XR‏ و7 كما هي ‎dima‏ في هذه البراءة من قبل؛ على سبيل المثال؛ بواسطة الارتجاع في ‎KOH‏ ‏مائي 7 عياري ‎CIN‏ ‎٠‏ يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(XV)‏ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ‎oxygen‏ وذلك بواسطة أسترة ‎esterification‏ الحمض ‎carboxylic‏ المناظرء ونمطيا بواسطة معالجة بواسطة ‎thionyl chloride‏ و ‎alcohol‏ الملائم في درجة ‎ca ٠١-‏ متبوعة باختزال ‎ester‏ باستخداي ‎sodium borohydride‏ على سبيل المثال؛ في نظام مذيب قطبي؛ ‎ethanol ie‏ / ماء؛ في درجة صفر م. وقد يتم تحضير الحمض بواسطة فتح حلقة مركب من الصيغة ‎(XVI)‏ ‎8 72 8 ٠١ ‏يبل‎ © ‏ترط‎ PO or
Ce RY Xv : 0 hydrogen ‏عبارة عن‎ R® ‏حيث تكون « و8 و2 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل وتكون‎ ‏ا ؛ ونمطياً بواسطة ارتجاع في ماء في وجود قاعدة؛ على سبيل المثال؛‎ . barium hydroxide ‏باختزال مركب من الصيغة‎ n NOTEQUAL 0 ‏حيث‎ (XVI) ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة‎ (XVI) ٠
‎N‏ ماج ‎i i‏ ‎R 1 /‏ ‎N CH AJ‏ ¢ يليه سح خب ‎Ty”‏ ‏: % 0 % ‎z‏ خا ‎RS‏ ‎bY (XVIH‏ حيث تكون ‎Ryn‏ و85 و2 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ ونمطيا بواسطة هدرجة تحفيزية ‎hydrogenation‏ باستخدام ‎Pd/C‏ على سبيل ‎(JE‏ في نظام مذيب قطبي؛ ‎da‏ ‎ethanol‏ | ماء. بصورة بديلة؛ يمكن استخدام عامل اختزال انتقائي التشفاكل ‎enantioselective reducing agent ٠‏ ¢ مثل : ‎(Rh (Cod) (dipanp) "BF, (JCS Chem.
Comm. 275 (1991))‏ لاختزال الرابطة المزدوجة ‎double bond‏ وإدخال مركز كيرالي ‎chiral centre‏ بذلك في الموضع ‎of the dioxoimidazole ring‏ 4-0051000. قد يتم استخدام خطوة الاختزال لتحويل مركب الصيغة ‎(XVID)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎de sana‏ من الصيغة ‎(Vi)‏ ‎٠‏ يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(XVID)‏ بواسطة تفاعل مركب من الصيغة ‎(XVII)‏ ‎Hq‏ ‎ae‏ ‎OHC POW,‏ ‎N(CH‏ ‎Yu -1‏ ‎Zz {XVI}‏ حيث تكون ‎Z gn‏ كما هي معينة في هذه البراءة من قبل في الحالة حيث تكون ‎R®‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ « ومركب من الصيغة ‎(X)‏ حيث تكون كما هي معينة في هذه البراءة من قبلء ونمطياً بواسطة تسخين في ‎glace acetic acid‏ .في وجود ‎.ammonium acetate‏
‎a1 .‏ ‎reduction/ hydrolysis‏ لل ‎nitrile‏ المناظر ‎corresponding‏ « ونمطياً باستخدام ‎nickel‏ مجزأ و ‎sodium hypophosphite‏ في مزيج من ماء و ‎acetic acid‏ و ‎pyridine‏ . يمكن تحضير ال ‎nitrile‏ بواسطة تفاعل مركب من الصيغة ‎(XIX)‏ ‎H‏ ‎RN‏ ‎Le ) o‏ .© " 2 به ‎“ery, i SNF (ax)‏ ‎dua‏ « تكون كما هي معينة في هذه البراءة من ‎(pa «Jad‏ في الحالة حيث تكون 7 عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(v)‏ أو (»)؛ مركب الصيغة (707111) الملائم ‎NR?‏ ب ‎TN J (XXVIII)‏
‏حيث تكون 83 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ ونمطياً بواسطة الارتجاع في مذيب قطبي؛
‎methanol Jia ٠‏ « في وجود قاعدة» ‎potassium hydroxide‏ على سبيل المثال. يمكن الحصول على مركبات الصيغة ‎(XXVIII) 5 (XIX)‏ تجارياً أو تحضيرها من مواد بداية متاحة بسهولة بواسطة طرق معروفة لذوي المهارة في المجال أو ممكن الحصول عليها من الوسيلة.
‎vo‏ يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(XVI)‏ حيث تكون 18 عبارة عن ‎benzyl‏ وتكون 7 عبارة عن
‎YY -‏ - ‎NHN‏ 0 ‎_NENE,‏ 0 0 ‎NR 4 )‏ ‎١‏ 7 ‎o 2‏ ‎Be ON “(CHy);,‏ ‎(XXXV)‏ : ‎A‏ ‏حيث تكون « و كما هي معينة في هذه البراءة من ‎cdi‏ مع مركب من الصيغة (111) حيث تكون 1 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ ونمطياً باستخدام ظروف التفاعل المشروحة من قبل لتفاعل (11) مع (111). يمكن تحضير مركبات ‎hydrazines‏ من الصيغة ‎(XXXV)‏ من ‎aniline‏ المناظر؛ ونمطيا باستخدام ظروف التفاعل المشروحة من قبل لتحويل ‎(IV)‏ إلى ‎(ID)‏ يمكن تحضير ‎aniline‏ باختزال مركب ‎«bial ponitro‏ ونمطياً باستخدام ظروف التفاعل المشروحة من قبل لتحويل ‎(V)‏ إلى ‎(IV)‏ ‏يمكن تحضير مركب ‎p-nitro‏ بواسطة تفاعل ‎p-nitroaminoacid‏ المناظر مع ‎benzyl isocyanate‏ في وجود قاعدة؛ على سبيل المثال؛ ‎potassium hydroxide‏ » في مذيب قطبي؛ مثل ماء. يمكن .1 الحصول على ‎p-nitroaminoacid‏ تجاريا أو تحضيره من مواد بداية ‎dalle‏ بسهولة بواسطة طرق معروفة لذوي المهارة في المجال أو يمكن الحصول عليها من المراجع الكيميائية. على سبيل ‎JUL‏ بواسطة إدخال ‎p-nitro ic jana‏ لل ‎aminoacid‏ المنساظر باستخدام +050 مركز/ ,11:50 مركز؛ على سبيل المثال في درجة صفر م. يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎Cua (XV)‏ تكون ‎R‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ باختزال مركب من ‎\o‏ الصيغة ‎(XX)‏ ‎Oa oT »‏ ‎i‏ ‎PY‏ ‎XX‏ ; :83 ‎NN (CH, i { }‏ ل
ع - حيث تكون « و16 و2 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ ونمطياً بواسطة هدرجة تحفيزية باستخدام ‎(Pd/C‏ على سبيل ‎(JB‏ في مذيب قطبي؛ ‎ethanol Jie‏ يمكن استخدام نفس الخطوة لتحويل مركب من الصيغة ‎dua (XX)‏ تكون ‎Z‏ عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(V)‏ إلى مركب من الصيغة ‎(xv)‏ حيث تكون 2 عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(vi)‏ ‏© يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(XX)‏ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ‎oxygen‏ بواسطة تفاعل مركب من الصيغة ‎(XX)‏ ‏0 ‎YY‏ .0 ‎TN PP oon‏ ‎z‏ ‏حيث تكون ‎Z gn‏ كما هي معينة في هذه البراءة من ‎«Jd‏ مع ‎paraformaldehyde‏ في ‎de‏ ‏قطبي غير مانح للبروتونات؛ ‎DMF Jie‏ في وجود قاعدة؛ على سبيل المثال؛ ‎«sodium methoxide ٠‏ في درجة صفر م. يمكن تحضير مركبات الصيغة (160) بواسطة تفاعل مركب من الصيغة ‎(XXII)‏ ‏جه ‎i‏ ‎REN PP 1‏ محم جولو حيث تكون « كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ مع؛ في الحالة حيث تكون 7 عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(v)‏ أو (»)»؛ المركب الملائم من الصيغة ‎(XXVIII)‏ حيث تكون »© كما هي ‎١‏ معينة في هذه البراءة من قبل؛ ونمطياً بواسطة تسخين في ‎.glace acetic acid‏
_ Y ‏مج‎ — ‏باختزال مركب من الصيغة‎ n NOTEQUAL 0 Gua (XXII) ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة‎ (XXIII) ‏ب"‎ RB ~~ SS
ON CH AY
Ys — , 1 و 2 و(2) -- كر حيث تكون « كما هي معينة في هذه البراءة من ‎«JB‏ بامستخدام ‎sodium borohydride‏ « على م سبيل المثال و6٠75‏ بالحجم ‎Sl NaOH‏ في مذيب قطبي غير ‎mile‏ للبروتونات؛ ‎acetonitrile Jie‏ ‘ في درجة صفر م يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(XXIII)‏ بواسطة تسخين ‎aldehyde‏ الملائم مع ‎nitromethane‏ فسي وجود ‎ammonium acetate‏ . يمكن تحضير ‎aldehyde‏ من مركب من الصيغة ‎(XIX)‏ حيث تكون ‎n‏ معينة في هذه البراءة من قبل؛ باستخدام ظروف التفاعل المشروحة لتحضير مركب مسن ‎٠‏ الصيغة ‎(XVII)‏ من ال ‎nitrile‏ المناظر ‎.corresponding‏ ‏يمكن الحصول على مركبات الصيغة ‎(XXII)‏ حيث ‎=n‏ صفر تجاريا أو تحضيرها من مواد بداية متاحة بسهولة بواسطة طرق معروفة لذوي المهارة في المجال أو يمكن ‎Jo andl‏ عليها من المراجع الكيميائية. يمكن أيضاً تحضير مركبات الصيغة ‎(XX)‏ حيث 8 صفر من مركب الصيغة ‎(XXXIX)‏ ‎H‏ ‎aN‏ سبح م ‎ ‎O,N CB : | PW ‎pa . A ~~ a ca” CANE 0 3 coax © ١ ‏د‎
EV
Ll ‏حيث تكون « و7 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ باستخدام ظروف تفاعل مشابهة‎ ‏من مركب‎ (XXXIX) ‏إلى (0001). يمكن تحضير مركبات الصيغة‎ (XXII) ‏المستخدمة لتحويل‎ ‏حيث تكون « و72 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل باستخدام روف‎ (XVII) ‏من الصيغة‎ ‏الملاثم.‎ nitromethane 5 aldehyde ‏من‎ (XXIII) ‏تفاعل مشابهة لتلك المستخدمة لتحضير‎ م يمكن الحصول على مركبات الصيغة ‎(XX)‏ حيث تكون ‎X‏ غير ‎oxygen‏ وذلك تجارياً أو تحضيرها من مواد بداية متاحة بسهولة بواسطة طرق معروفة لذوي المهارة في المجال أو ممكن الحصول عليها من المراجع الكيميائية. ‎(Say‏ تحضير مركبات الصيغة ‎(XXV)‏ بواسطة فتح ‎Alla‏ مركب من الصيغة ‎(I)‏ حيث تكون ‎n‏ ‏و7 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل وتكون ‎W‏ عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(if)‏ تكون ‎٠‏ فيها 8 ول ولا كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ على سبيل المثال؛ بواسطة الارتجاع في ‎i KOH‏ ؟ عياري ‎LIN‏ ‎(Say‏ تحضير مركبات الصيغة )1( حيث تكون ‎W‏ عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(i)‏ تكون فيها ‎Y‏ عبارة عن ‎sulphur‏ بواسطة ارتجاع مركب من الصيغة ‎(XV)‏ حيث تكون ‎Ryn‏ و2 كما هي معينة من قبل مع مركب من الصيغة ‎(VII)‏ حيث تكون ‎Y‏ عبارة عن ‎sulphur‏ وتكون ‎L'5L‏ ‎١‏ كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ على سبيل المثال» ‎N,N'-thiocarbonylimidazole‏ ¢ ونمطيا في مذيب غير ‎mile‏ للبروتونات ‎aprotic solvent‏ ؛ مثل ‎THF‏ ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة (1) حيث تكون 17 عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(if)‏ تكون فيها ‎Y‏ عبارة عن ‎sulphur‏ بواسطة ارتجاع مركب من الصيغة ‎(XXV)‏ حيث تكون ‎Ryn‏ و كما هي معينة من قبل مع مركب من الصيغة ‎(VI)‏ حيث تكون ‎Y‏ عبارة عن ‎sulphur‏ وتكون
آ وآ كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ على سبيل المثال؛ ‎N,N'-‏ ‎thiocarbonylimidazole‏ « ونمطياً في مذيب غير مانح للبروتونات؛ ‎THF Jie‏ ‎(Say‏ تحضير مركبات الصيغة (1) حيث تكون ‎W‏ عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(iil)‏ وتكون ‎Z‏ ‏عبارة عن ‎de gana‏ من الصيغة ‎(v)‏ أو ‎(vi)‏ بواسطة التكوين الحلقي لمركب من الصيغة ‎(XXVI)‏ ‎H‏ 0 ‎N‏ // ‎١‏ لين : أ > ‎BT (CH,7 \ {« J 8‏ حيث تكون « و8 كما هي معينة من قبل؛ وتكون ‎Z‏ عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(v)‏ أو ‎(vi)‏ ‏وتكون ‎R’‏ عبارة عن ‎alkyl‏ 1-4 0 ونمطيا بواسطة التسخين في حمض ماني؛ على سبيل المثال ‎HCI‏ ؟ عياري ‎2N‏ ‎(Say‏ تحضير مركبات الصيغة ‎(XXXVI)‏ حيث تكون 2 عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(v)‏ ‎١‏ بواسطة تفاعل مركب من الصيغة ‎(XXVIII)‏ ‏51 0 ‎N‏ / ‎a! "8 \‏ بم ٍ ا ‎N Pa OVID‏ عمف ‎(XVID‏ \ ممصي سل 2 2 حيث تكون ‎Ryn‏ وأ8 كما هي معينة من ‎«J‏ مع مركب من الصيغة (7617111) حيث تكون نع كما هي معينة من قبل؛ ونمطياً بواسطة التسخين في حمض لا مائي؛ على سبيل المثال؛ ‎glace acetic acid‏ . ‎Vo‏ يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(XXXVI)‏ حيث تكون 7 عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(vi)‏ ‏باختزال مركب من الصيغة ‎(XXVI)‏ وتكون 7 عبارة عن مجموعة من الصيغة ()؛ ونمطياً
‎Y A _‏ _ بواسطة هدرجة تحفيزية باستخدام ‎Pd/C‏ على سبيل المثال ¢ في نظام مذيب قطبي؛ مثقل ‎acidified methanol/ water‏ . 8 1 ‎p‏ 0 أ 3 ‎Bao 1” NT 00‏ ‎Qin 0‏ تكون « كما هي معينة من قبل؛ مع مركب من الصيغة ‎(XXX)‏ ‎NCO‏ ‏وج ‎Ro,c—‏ ‏حيث تكون 87 كما هي معينة من قبل؛ ونمطياً في مذيب غير مانح للبروتينات؛ مثل ‎DCM‏ ‎(Sa‏ الحصول على مركبات الصيغة ‎(XXX) 5 (XXIX)‏ تجاريا أو يتم تحضيرها من مواد بدء تفاعل متوفرة بسهولة باتباع طرق معروفة لذوي الخبرة في هذا المجال أو يمكن الحصول عليها ‎ey.‏ النشرات الكيميائية السابقة في هذا المجال. يمكن أيضاً تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث 7 تكون مجموعة لها الصيغة ‎(iv)‏ من مركب له الصيغة (:+06ل): ‎H‏ ‎a on‏ ‎Ww‏ ‎(CH, NF {XXX‏ > حيث تكون ‎Wyn‏ كما تم تعريفهما من قبل؛ بطرق معروفة لذوي الخبرة في هذا المجال أو يمكن ‎١‏ الحصول عليها من النشرات الكيميائية السابقة في هذا المجال». على سييل ‎(Jal‏ بالمعالجة
باستخدام ‎(COL),‏ حيث تكون ‎L‏ مجموعة تاركة مناسبة؛ على سبيل المثال ‎chiorine‏ ؛ للحصسول على المركب المناظر ‎3-COCOL‏ والذي يمكن معالجته مرة أخرى باستخدام 11088 حيث تكون ‎RY‏ و82 كما تم تعريفهما من قبل في هذه الوثيقة؛ ويتم اختزال الناتج باستخدام» على سبيل المثال ‎lithium aluminium hydride‏ وبشكل بديل؛ يمكن معالجة مركب له الصيغة ‎(XXXI)‏ ‏م باستخدام ‎CH,0/ KON‏ للحصول على المركب المناظر ‎3-cyanomethyl‏ والذي يمكن هدرجته حفزياً بعد ذلك فوق ‎raney nickel‏ في وجود 11078782 كما تم تعريف ذلك سابقا. يمكن أيضاً تحضير المركب السابق ذكره ‎3-cyanomethyl‏ بجعل مركب له الصيفة ‎(XXXX)‏ ‎NEN=CH(CH,),C¥‏ ‎ad‏ ‏: { يفك ~~ ‎Ww‏ ‎hag (CH, ON‏ ‎٠‏ حيث تكون ‎Wyn‏ كما تم تعريفهما من قبل؛ نمطياً بالإرجاع في مذيب غير مانح للبروتونات؛ مثل ‎chloroform‏ ؛ في وجود ‎-polyphosphate ester‏ ‎(Say‏ تحضير مركبات الصيغة ‎(XXXX)‏ بتفاعل مركب الصيغة ‎(ID)‏ حيث تكون ‎Wyn‏ كما تم تعريفهما من قبل مع ‎3-cyanopropanal‏ ¢ أو الصورة المحمية بمركب ‎carbonyl‏ منسه؛ متقل ‎diethyl acetal‏ « نمطياً في حمض ماني ‎aqueous acid‏ ؛ على سبيل المثال؛ ‎HCL‏ مخفف. ‎vo‏ _يمكن أيضاً تحضير مركبات الصيغة )1( حيث ‎Z‏ تكون مجموعة لها الصيغة ‎(V)‏ بتفاعل مركب له الصيغة ‎(XXX)‏ حيث تكون 8 ؛ 177 كما تم تعريفهما ‎cil‏ مع مركب له الصيغة ‎(XXVIII)‏ ‏حيث 18 تكون كما تم تعريفها من قبل؛ نمطيا بالتسخين في ‎٠ glace acetic acid‏
ب الاي - .7 - ‎i‏ ‎Jou,‏ ‏ولوق ‏44 ‏يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ‎(XXX)‏ باختزال مركب له الصيغة ([7060):- 8 ‎A‏ ‎xx‏ ‎LA ZZ‏ ‎SPh‏ ‏حيث تكون ‎Won‏ كما تم تعريفهما من قبل؛ نمطيا بالتسخين مع ‎raney nickel‏ في مذيب قطبي؛ م مثل ‎JPA‏ ‏يمكن تحضير مركب الصيغة ‎(XXXII)‏ بتفاعل ‎hydrazines‏ له الصيغة ‎Cua (IT)‏ تكون هد ؛ 57 كما تم تعريفهما من قبل مع ‎phenylthioacetaldehyde‏ + أو صورته المحمية بمركب ‎carbonyl‏ ؛ على سبيل المثال؛ ‎diethyl acetal‏ ؛ في مذيب قطبي؛ ‎ethanol Jie‏ معالج بحمض. يمكن أيضاً تحضير مركبات لها الصيغة (1)؛ حيث تكون ‎Z‏ مجموعة لها الصيغة ‎(vi)‏ باختزال 1 .مركب له الصيغة (1) حيث 7 تكون مجموعة لها الصيغة ()؛ نمطياً بالهدرجة الحفزية باستخدام على سبيل ‎(JUL‏ 00/0 في نظام مذيب قطبي» مثل ‎methanol‏ معالج بحمض/ ماء. الوصف ‎١‏ لتفصيلي ولفهم الاختراع بشكل أفضل. يتم تقديم الأمثلة التالية على سبيل التوضيح.
بس 6 أمثلة تخليقية: مثال تخليقي ‎)١(‏ ‏تحضير ‎(S)-2-[5-(2-0x0-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)- 1H-indol-3-yl]ethylamine‏ )أ ( ‎(S)-Methyl 4-nitrophenylalanate hydrochloride‏ © تمت معالجة ‎VY +) methanol‏ مل) قطرة قطرة باستخدام ‎Y1,Y) thionyl chloride‏ جم) عند درجة ‎N=‏ م وتمت إضافة ‎7١١7 © fluka) L-4-nitrophenylalanine‏ جم) إلى المحلول الناتج في صورة مادة صلبة. وتم تقليب المزيج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة وتم نزخ ‎methanol‏ ‏في وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر باهت ‎(ax 7٠١١(‏ ‎٠١‏ ) ب ( ‎(S)-2-Amino-3-(4-nitrophenyl)propanol‏ ‏تمت إذابة ) 7 ‎AR s‏ جم) من الناتج من الخطوة 0 في ‎٠ ) ela / ethanol‏ مل؛ ‎١‏ / .1 حجم/ حجم) وتمت إضافة المحلول قطرة قطرة عند درجة صفر ‎a‏ إلى محلول مقلب من ‎VY) sodium borohydride‏ جم) في ‎ethanol‏ | ماء (9 مل؛ ‎90/٠٠‏ حجم/ حجم). وتم ‎gla)‏ ‏المزيج الناتج ‎sad‏ ©,؟ ساعة وتبريده ثم فصل الراسب بالترشيح. وتم نزع ‎ethanol‏ جزئيا من ‎ve‏ ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتم فصل الراسب الناتج بالترشيح ومن ثم تجفيفه للحصسول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر باهت (7,0 جم). ( ج ) ‎(S)-4-(4-Nitrobenzyl)- 1,3-oxazolidin-2-one‏
‎yy -‏ - تم تعليق )£1 جم) من الناتج من الخطوة (ب) في ‎olen‏ + وتم تبريد المعلق ‎pm)‏ وتمت إضافة محلول من ‎V) potassium hydroxide‏ جم) في ماء )01 جم) قطرة قطرة. وتمت إضافة محلول من ‎1Y,0) phosgene‏ مل من محلول 717 وزن/ حجم في ‎(toluene‏ قطرة قطرة إلى المحلول الناتج لمدة © دقيقة واستمر التقليب لمدة ساعة. وتم استخلاص المزيج باستخدام ‎ethyl acetate ©‏ وغسلت نواتج الاستخلاص بمحلول ملحي وجففت ثم تم تبخيرها في وسط مفرغ للحصول على زيت أصفر . وأعطت البلورة من ‎ethyl acetate‏ المركب المطلوب في صورة بلورات ذات لون أصفر باهت ‎YOY)‏ جم). ‎(S)-4-(4-Aminobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride (2)‏ تم تقليب معلق من ‎VA)‏ + جم) من الناتج من الخطوة (ج) 5+ )7 ‎palladium‏ على كربون ‎(p> +.Y) ٠‏ في مزيج من ‎(Je 1 ©) ethanol‏ وماء ‎V1)‏ مل) 5 ‎ethyl acetate‏ )¥ مل) ‎HCl‏ ‏"عياري ‎N2‏ مائي ‎(Ja YY)‏ تحت ضغط ‎١ ily hydrogen‏ ضغط جوي حتى يتوقف ا لامتصاص. وتم ترشيح المزيج من خلال ‎Hyflo‏ وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة رغوية ذات لون أصفر باهت ‎V3)‏ + جم). ‎(S)-4-(4-Hydrazinobenzyl)- 1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride (=)‏ ‎١‏ تم تعليق ‎VA)‏ جم) من الناتج من الخطوة )9( في ماء ‎(Ja £,A)‏ وتمت إضافة ‎HCl‏ مركز ‎AY)‏ مل) قطرة قطرة. وتم تبريد المزيج الناتج إلى درجة 0 م وتمت إضافة محلول من ‎LYE ) sodium nitrite‏ >( في ‎Y,¢ ) elo‏ مل قطرة قطرة إلى المزيج المقلب لمدة ‎Vo‏ دقيقة وبعد ذلك تم تقليب الناتج لمدة ‎Te‏ دقيقة عند درجة حرارة تتراوح من 0 صفرام. ومن ثم تمت إضافة المحلول عند درجة ‎hia‏ م لمدة ‎V0‏ دقيقة إلى محلول مقلب من ‎tin (II) chloride‏ ‎YA) x‏ جرام) في 1101 مركز )1,9 مل)؛ وأعقب ذلك التقليب لمدة ¥ ساعات عند درجة حرارة
الغرفة. وثم تبخير المذيب في وسط مفرغ وتم سحق المتبقي باستخدام ‎ether‏ للحصول على المنتج المطلوب في صورة ‎sala‏ صلبة ذات لون أصفر باهت الا جم) . و ( ‎(S)-2-[5-(2-Oxo-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)- 1H-indol-3-ylJethylamine‏ تمت إذابة ‎(ax AE)‏ من الناتج من الخطوة (ه) في ‎)١ 10 «da YY0) cla / ethanol‏ وتمت معالجة المحلول باستخدام ‎4-chlorobutanal dimethylacetal (JACS 1365 (1951), 0.52g).‏ . وتم إرجاع المزيج لمدة ساعتين وتم نزع المذيب في وسط مفرغ وتمت تصفية المتبقي تتابيا من خلال عمود ‎silica‏ باستخدام ‎)١ 1A 1) NHLOH/ EtOH/ DCM‏ كسائل تصفية تتابعية. وتم الحصول على المنتج المطلوب في صورة زيت عديم اللون ) ‎١‏ جم) . ملح المثال التخليقي ‎)١(‏ : Maleate ٠ ‏مكافئ) قطرة قطرة إلى القاعدة الحرة‎ ١ ) ethanolic maleic acid ‏تمت إضافة‎ ‏الصمغية الناتجة بللتجميد‎ sald! ‏في وسط مفرخ. وتم تجفيف‎ ethanol ‏جم) وتم تبخير ال‎ 7١ ) ‏من الماء للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة بيضاء ناتجة من التجفيف بالتجميد‎ ‎YY)‏ جم). ‎[a]} -5.92° (c¢=0.3, MeOH) Vo‏ ‎'"H NMR (DMSO-dg, 8 ): 2.7-3.5 (6H, m, CH), 3.35 (2H, 5, NHy), 4.05 (2H, m, CH),‏ ‎4.25 (1H, m, CH), 6.05 (2H, s, maleic acid), 6.98 (1H, d, Ar), 7.2 (1H, s, Ar), 7.3 (1H, d,
Ar), 7.4 (1H, s, Ar), 7.75 (1H, s, NH) and 10.9 (1H, s, NH) Microanalysis: C 55.03 (54.96), H 5.54 (5.85), N 10.30 (10.68)
‎Y 3 —_‏ —- مثال مرجعي (؟) تحضير : ‎(S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-0x0- 1,3-0xazolidin-4-ylmeth-yl)-1H-indol-3-yl]ethylamine 0.9‏ ‎isopropanolate 0.5 hydrate‏ © تمت إضافة محلول من ‎(a> +, + ¥) formaldehyde‏ في ‎(Js VA) methanol‏ إلى محلول من قاعدة حرة من الخطوة )5( في المثال التخليقي )1( ‎VY)‏ ,+ جم) 5 ‎sodium cyanoborohydride‏ (4 0.0 جم) في مزيج من ‎methanol‏ )0,© مل) ‎glace acetic acid y‏ )£ ).+ جم) وتم تقليب المزيج الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتم ضبط الأس الهيدروجيني ‎(PH)‏ ‏عندالقيمة ‎A‏ بإضافة و12:00 مائية وتم استخلاص المزيج باستخدام ‎.ethyl acetate‏ وتم غسل ‎١‏ نواتج الاستخلاص المجمعة بمحلول ملحي وتجفيفها وتبخيرها للحصول على زيت عديسم اللون ‎AR )‏ جم) تمت بلورته من ‎isopropanol‏ للحصول على المنتج المطلوب في صورة ‎sala‏ صلبة متبلورة ) ‎٠,‏ جم)؛ درجة الانصهار تتراوح من ‎١١9‏ إلى ‎٠١‏ م .ليلل ‎'H NMR (DMSO-ds, 8): 2.2 (6H, s, NMe,), 2.5 (2H, m, CH,Ar), 2.7-3.0 (4H, m,‏ ‎(2H, m, CHy0), 4.3 (1H, m, CH), 6.9 (1H, d, Ar), 7.1 (1H, s, Ar), 7.3 (1H, d, Ar),‏ 4.1 ‎(1H, s, Ar), 7.7 (1H, s, NHCO) and 10.7 (1H, s, NH). Vo‏ 7.4 ‎Microanalysis: C 64.26 (64.11), H 8.28 (8.34), N 12.02 (12.00)‏ ‎MeOH)‏ ,0.5=¢( 0172-5799 ]
_ Yo —_ أملاح مثال )1( المرجعي
Maleate sel dll ‏إلى محلول من‎ (Ja ©) ethanol ‏في‎ (aa +.) V) maleic acid ‏تمت إضافة محلول من‎ الحرة )10+ جم) في ‎ethanol‏ )© مل). وتم تبخير المزيج في وسط مفرغ وسحق الزيت الناتج في م ‎methanol ether‏ للحصول على ملح ‎maleate‏ في صورة مادة ‎Alia‏ بيضاء تمت بلورتها مسن ‎ethanol‏ )£0 ,+ جم)؛ درجة الانصهار تتراوح من ‎١9١‏ إلى ‎YoY‏ م ‎Hydrochloride ‏تمت إضافة ‎Ethereal HCI‏ )1,1 مكافئ) قطرة قطرة إلى محلول مقلب من القاعدة الحرة ‎free base‏ )¥0,+ جم) في ‎(Ja ١( methanol‏ عند صفر م. وتم ترسيب ‎hydrochloride salt‏ في ‎١‏ صورة زيت. وتم تبخير المزيج في وسط مفر 2 وتمت بلورة المادة الرغوية الناتجة من ‎isopropanol‏ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء )37+ جم)؛ درجبة ‏الانصهار تتراوح من ‎١١8‏ إلى ‎17١‏ م ‎(C=0.31, Water).‏ 9.35 - ]0[ ‎: Succinate ‏تمت إضافة محلول من ‎(a> +.) succinic acid‏ في ‎(Ja) +) ethanol‏ إلى محلول من القاعدة ‎١‏ الحرة (جرام واحد) في ‎ethanol‏ ) أ =( . ‎ad‏ تبخير المزيج في وسط مفرخ وتم سحق المادة ‏الرغوية الناتجة باستخدام ‎isopropanol‏ للحصول على ملح ال ‎succinate‏ صورة مادة صلبة ‏بيضاء (جرام واحد)؛ درجة الانصهار تتراوح من ‎١١7‏ إلى ‎١١7‏ م.
‎ry -‏ - ‎Benzoate‏ : : تمت إضافة محلول من ‎+,¥V) benzoic acid‏ جم) في ‎(Ja ٠١( ethanol‏ 1 محلول من ‎١(‏ جم) من القاعدة الحرة في ‎(Ja) +) ethanol‏ وتم تبخير المزيج في وسط مفرغ وبلورة المادة الرغوية الناتجة من ‎ethyl acetate‏ للحصول على ‎salt‏ 06020816 في صورة مادة صلبة ‎slay‏ ‎VE) ٠‏ ,+ جم)؛ درجة الانصهار تتراوح من 0 إلى 7 م. المثال المرجعي )¥( تحضير بديل للمركب ‎(S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-0x0-1,3-oxazolidinylmethyl)- | H-indol-3-yl]ethylamine 0.9‏ ‎hydrate‏ 0.5 15007002001216 تمت إضافة : ‎4-Dimethylaminobutanal diethylacetal (Croatica Chemica Acta 36, 103 (1964), 3.98(‏ إلى محلول من )02 جم) من الناتج من الخطوة (ج) في المثال التخليقي )1( في مزيج من ‎(Je ١٠١( eles (de © +) acetic acid‏ وتم إرجاع المزيج الناتج لمدة 0,£ ساعة. وتم تبريد المزيج وتبخيره في وسط مفرخ وتمت تصفية المتبقي من خلال عمود ‎silica‏ باستخدام ‎)١ iA 100) NHLOH/ EtOH/ 0034 ٠‏ كسائل تصفية تتابعية للحصول على المنتج المطلوب في صورة زيت أصفر باهت تمت بلورته من ‎isopropanol‏ كمادة صلبة متبلورة بيضاء (5,» جم)؛ درجة الانصهار تتراوح من ‎١8‏ إلى ‎٠58‏ م. وكان ‎HNMR‏ والتحليل الدقيق و ‎[ap‏ كما في ناتج المثال المرجعي ‎(Y)‏
مثال تخليقي (+)
(+/-)-3-(1-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo0-1,3-oxazolidin-4-yl-methyl)-1H-indole ‏تحضير‎
3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)- 1H-indole-5-carbonitrile 0
تمت إضافة ‎٠١ ¢ Aldrich) 5-Cyanoindole‏ جم) إلى محلول من ‎YY, £) KOH‏ جم) في ‎٠٠١( methanol ٠‏ مل). ثم تمت إضافة ‎(aa 0,4 « Aldrich) N-Methyl-4-piperidone‏ قطرة
قطرة وتم إرجاع مزيج التفاعل لمدة ؛ ساعات؛ ثم تبريده وصبة في ماء. وتم ‎Jad‏ الراسسب
الناتج بالترشيح وتجفيفه للحصول على المنتج المطلوب في صورة ‎sala‏ صلبة متبلورة ذات لون
(a> YY.) pale pink ‏قرنفلي باهت‎
3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-1H-indole-S-carbaldehyde ( ‏ب‎ )
تمت إضافة ‎raney nickel‏ (حوالي ‎٠‏ جم) إلى محلول من )© جم) من الناتج من الخطوة (ب) و ‎sodium hypophosphite‏ )1 جم) في مزيج من الماء ‎Yo) glace acetic acid 5 (Jo YY)‏ مل) و ‎(Je 0+) pyridine‏ عند درجة £0 م. وتم تقليب المزيج الناتج عند درجة £0 م لمدة ساعة واحدة تم تبريده وتحويله إلى وسط قاعدي ‎basified‏ عند أس هيدروجيني ‎(pH)‏ يبلغ 9 بإضافة ‎.NH,OH‏ هر وتم ترشيح المزيج من خلال 11/00 وتم استخلاص ناتج الترشيح باستخدام
‎٠ chloroform Vo‏ وتم تجفيف نواتج الاستخلاص المجمعة وتبخيرها في وسط مفرخ للحصول على المنتج المرغوب فيه في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة ‎off-white‏ تمت إعادة بلورتها من ‎(a> ٠. 4( ethanol‏
(ج): ‎5-[3-(1-Methyl-1,2,3 6-tetrahydro-4-pyridyl)- 1H-indol-5-ylmethylene]-2,4-‏ ‎imidazolidinedione‏ ‏تم تسخين مزيج من ‎YE)‏ جم) من الناتج من الخطوة (ب) ‎Aldrich) hydantoin‏ © 3+ جم) و ‎(a> +,V£) ammonium acetate ٠‏ في ‎Y.£) glace acetic acid‏ مل) عند درجة ‎faa Wa ١70‏ المطلوب في صورة ماد صلبة صفرا ‎Y,¢ ) yellow s‏ جم) . ‎(+/-)-5-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinylmethyl)-3-(1-methyl-4-piperidyl)-1H-indole ( 3)‏ ‎٠‏ لتم تعليق ‎(YE)‏ من الناتج من الخطوة (ج) في مزيج من ماء ‎Yo +) ethanol (Je ٠٠١(‏ مل) وثمثت إضافة ‎Ye‏ 7 وزن/ وزن ‎«Yo ) Pd/C‏ جم). وتم تقليب المزيج تحت ضغط ‎hydrogen‏ ‏يعادل ‎١‏ ضغط جوي ‎pressure‏ لمدة ‎١١‏ ساعة عند اكتمال الامتصاص. وتم ترشيح المزيج خلال وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرخ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة عديمة اللون ‎Y.£) colourless foam‏ جم). ‎(+/-)-3-[3-(1-Methyl-4-piperidyl)- 1 H-indol-Syl]alanine (=) ٠
A.) barium hydroxide hydrate (2) ‏من الناتج من الخطوة‎ (pa Y, ) ‏تم إرجاع محلول من‎ ‏ساعة؛ ثم تبريد الناتج وتبخيره في وسط مفرغ. وتم أخذ المتبقي‎ VY ‏لمدة‎ (da 00) ‏جم) في ماء‎ ‏وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفوغ؛‎ . barium salts ‏ساخن وتم ترشيحه لنزع‎ methanol ‏في‎ ‎xe‏ وإذابة المتبقي في ماء وتمت إضافة تلج جاف إلى ‎barium carbonate‏ المترسبة. وتم فصل الأخير
بالترشيح وتبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة رغوية صفراء (, ‎١‏ جم). ‎(+/-)-Methyl 3-[3-(1-methyl-4-piperidyl)-1H-indol-5-yl]alanate ( 3)‏ تمت إضافة محلول من ) ‎Y‏ , .ل جم) من الناتج من الخطوة (ه) في ‎methanol‏ ) مل) قطرة ‎٠‏ قطرة إلى محلول من ‎Y,4) thionyl chloride‏ مل) في ‎(Ja YO) methanol‏ عند درجة ‎٠١-‏ م. وتم تقليب المزيج الناتج طوال الليل عند درجة حرارة ‎(dd yall‏ ثم تبخيره في وسط ‎g Sa‏ وتمت تصفية المتبقي تتابعياً خلال عمود ‎silica‏ باستخدام ‎)١ 1A 17+) NHLOH/ EtOH/ DCM‏ كسائل تصفية تتابعية. وبعد ذلك ثم تبخير سائل التصفية التتابعية في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب في صورة ‎sala‏ رغوية صفرا ‎A) s‏ 2 >( . ‎٠٠‏ ( ز ) ‎(+/-)-3-[3-(1-Methyl-4-piperidyl)- 1 H-indol-5-yl]-2-amino-1-propanol‏ تمت إضافة محلول من ‎A)‏ جم) من الناتج من الخطوة (و) في ماء )+ ‎Y‏ مل) 3 ‎ethanol‏ ‎(Je ¥ 1)‏ قطرة قطرة إلى معلق من ‎sodium borohydride‏ )01+ جم) في مزيج من ماء ‎Yo)‏ ‎(de‏ و ‎٠١( ethanol‏ مل) عند صفر م. وتم إرجاع المزيج الناتج ‎sad‏ ساعات ثم تبخيره في وسط مفرخ وتمت تصفية المتبقي تتابعياً خلال عمود ‎silica‏ باستخدام ‎NH,OH/ EtOH/ DCM‏ ‎YAY. ) Ve‏ ( كسائل تصفية تتابعية. وتم تبخير سائل التصفية التتابعية في وسط مفر 2 للحصسول على المنتج الذي تم وصفه في صورة مادة رغوية عديمة اللون ‎colourless foam‏ )1.1 جم). ‎(+/-)-3-(1-Methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo0-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)- 1 H-indole ( z )‏ تم تسخين مزيج من )1,7 جم) من الناتج الخطوة ‎diethyl carbonate 3 (J)‏ ‎+,VY)‏ مل) 5 ‎+A) potassium carbonate‏ .+ جم) عند درجة 1.0 م لمدة © ساعات. وتم تبريد
ب 2 .م المزيج وأخذه في ‎methanol‏ وتم ‎potassium carbonate (Jad‏ غير القابلة للذوبان بالترشيح . وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفر 2 وتمث تصفية المتبقي تتابعيا خلال عمود ‎silica‏ باستخدام ‎)١ 1A :٠١( NHLOH/ EtOH/ DCM‏ كسائل تصفية تتابعية. وتم تبخير سائل التصفية التتابعية في وسط مفرغ وتمت بلورة المتبقي في ‎isopropanol/ether‏ للحصول على ‎IS)‏ المنتج المطلوب كمادةٌ صلبة متبلورة عديمة اللون ) ‎PEN ١ , ١‏ درجة الانصهار تتراوح من ‎١ 17-191‏ م. ‎'H NMR (DMSO-d, 8): 1.6-1.8 (2H, 2 x CHNMe), 1.8-2.1 (4H, 2 x CH,), 2.2 )311 5‏ ‎NMe), 2.6-3.0 (2H, 2 x CHNMe; 1H, CH; 2H, CH; Ar), 3.9-4.1 (2H, m, CH;0), 42-4 4‏ ‎(1H, m, CHN), 6.9 (1H, d, Ar), 7.1 (1H, d, Ar), 7.3 (1H, d, Ar), 7.4 (1H, s, Ar), 7.8 (1H,‏ ‎s, NHCO) and 10.7 (1H, s, NH) yo‏ ‎JUa Salt of Synthetic‏ تخليقي ) ¢ ( ‎Hydrochloride‏ ‏ثمت إضافة ‎HCl‏ مركز ) ‎١‏ مكافئ) قطرة قطرة إلى محلول مقلب من ‎PE ٠١‏ من القاعدة ‎all‏ 5 ‎free base‏ في ‎(Je ©) ethanol‏ عند درجة 0 م. وأدت إضافة ‎ether‏ إلى المزيج الناتج إلى ‎١‏ ترسيب المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء ) ‎١١‏ >( ¢ درجة | لانصهار تتراوح من 70 إلى 7731م (عند التحلل).
المثال التخليقي )0( التحضير البديل للمركب : ‎(+/-)-3-(1-methyl-4-piperidyl)-5-(1,3-o0xazolidin-4-ylmethyl)- 1 H-indole‏ ‎1H-Indole-5-carbaldehyde (1)‏ © تمت إضافة ‎(a> 1,V) raney nickel‏ إلى محلول مسن ‎٠١ « Aldrich) 5-cyanoindole‏ جم) و ‎(p> ¥ +) sodium hypophosphite‏ في مزيج من ماء ‎(Ja YY)‏ و ‎YY) glace acetic acid‏ =( و ‎(Je Vio ) pyridine‏ عند درجة ‎“to‏ م. وتم تقليب المزيج الناتج عند درجة ‎“to‏ م لمدة ساعتين؛ ثم تبريده وترشيحه خلال ‎Hyflo‏ وتم تخفيف ناتج الترشيح بالماء واستخلاصه باستخدام ‎ethyl‏ ‎.acetate‏ وتم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة بالماء و + )7 ‎citric acid‏ مائي ‎HCl‏ مائي ‎١‏ إ: ‎٠‏ عياري ‎IN‏ وماء ومحلول ملحي وتم تجفيف الناتج وتبخيره في وسط مفرخ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة ذات لون أديمي ‎buff‏ تمت بلورتها من ‎(a> V,¢) chloroform‏ ( ب ) ‎5-(2-nitroethenyl)-1H-indole‏ ‏ثم تسخين مزيج من ) ‎v,o‏ جم) من الناتج من الخطوة 0 مع ‎ammonium acetate‏ ‎nitromethane (> 0 ) Vo‏ (لا لا ‎(Je‏ عند درجة ‎a ١٠١١‏ لمدة ساعتين؛ ثم ثم تبريده وتبخيره في وسط مفرخ. تم سحق المتبقي باستخدام ماء للحصول على المنتج المطلوب في صورة ‎ila sala‏ صفراء تم فصلها بالترشيح ومن ثم تجفيفها (1,7 جم). (ج ( ‎5-(2-nitroethyl)-1H-indole‏
تمت إضافة محلول من ‎Y) sodium borohydride‏ جم) و56 وزن/ حجم ‎NaOH‏ مائي قطرة قطرة إلى محلول من ‎٠,5(‏ جم) من الناتج من الخطوة (ب) في ‎acetonitrile‏ )00 مل) عند درجة صف" م وثمت المحافظة على بقاء الأس الهيدروجيني ‎(pH)‏ عند القيمة من ‎v‏ إلى ‎hs‏ ‏0 صر 2 لمدة ساعتين ¢ تم تخفيفه بالما ع واستخلاصه من ‎.DCM‏ وتم غسل نواتج } لاستخلاصض المجمعة بمحلول ملحي وتجفيفها وتبخير ها في وسط مفر 2 للحصول على زيث أصفر تمت تصئيته تتابعياً خلال عمود ‎silica‏ باستخدام ‎chloroform‏ كسائل تصفية تتابعية للحصول على المنتج المطلوب في صورة زيت أصفر باهت ‎YA) yellow foam‏ .+ جم). (د) ‎3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-nitroethyl)- 1 H-indole‏ تمت إضافة ‎£,Y © Aldrich) N-Methyl-4-piperidone‏ جم) إلى محلول من ‎YY)‏ جم) من الناتج وأ من الخطوة (ج في ‎(J Yo ) glace acetic acid‏ عند درجة ‎١‏ م وتم تسخين المحلول الناتج عند درجة ‎٠٠١‏ م لمدة ساعة واحدة وتبريده وصبه في مزيج من 303,011 744 ‎(Je TY)‏ وتلج ) ‎21١‏ >( . وتم فصل المادة الصلبة الناتجة بالترشسيح؛ وتجفيفها وبلورتها من ‎ethanol‏ ‏للحصول على المركب المطلوب في صورة ‎sala‏ صلبة بيضاء يما جم). (ه):
(+/-)-3-[3-(1-Methyl-1,2,3 6-tetrahydro-4-pyridyl)- 1H-indol-5-yl]-2-amino-1-propanol ٠١ ‏جم) إلى محلول من )1,0 جم) من الناتج من الخطوة (د)‎ ١7( sodium methoxide ‏تمت إضافة‎ ‏عند صفر م. وإلى المحلول الناتج تمت إضافة معلق قطرة قطرة من‎ (Jao ) DMF ‏في‎ ‏مل). وتم تقليب المزيج الناتج عند درجة صفرام‎ ٠١( DMF ‏في‎ (aa +.) 9) paraformaldehyde
0 ب دسم
لمدة ‎٠,0‏ ساعة؛ ثم تم صبه في ‎ele‏ واستخلاصه في ‎ethyl acetate‏ وتم غسل نواتج الاستخلاص
المجمعة بالماء ومحلول ملحي وتجفيفه وتبخيره في وسط مفرغ للحصول على زيت أصفر تمت
تصفيته ‎Lali‏ خلال عمود ‎silica‏ باستخدام ‎)١ :8 20+) NH,OH/ EtOH/ DCM‏ كسائل تصفية
تتابعية للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة ‎off-white‏
‎(an ١,85( 0‏ تمت إعادة بلورتها من ‎-ethanol‏ ‎)-3-[3-(1-Methyl-4-piperidyl)-1H-indol-5-yl}-2-amino-1-propanol ) )‏ -/+) تمت إذابة ‎A)‏ 0 جم) من الناتج من ‎shall‏ 3 )=—( في ‎Yo ) ethanol‏ مل) وتمت إضافة ‎7٠١‏ ‏| وزن/ وزن 00/0 ‎YY)‏ + جم). تم تقليب المزيج تحت ضغط ‎hydrogen‏ يبلغ ‎١‏ ضغط جوي لمدة
‎V‏ ساعات عند إكتمال الامتصاص. وتم ترشيح المزيج خلال ‎celite‏ وتم تبخير ناتج الترشيح في ‎٠‏ وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب في صورة زيت عديم اللون تمت تصفيته خلال عمود
‎silica‏ باستخدام ‎)١ 1A 104) NHLOH/ EtOH/ DCM‏ كسائل تصفية تتابعية.
‎(+/-)-3-(1-Methyl-4-piperidyl)-5-(1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)- 1 H-indole (1)
‏تم تسخين مزيج من )1,1 جم) من الناتج من الخطوة )5( و ‎+,V") diethyl carbonate‏ جم) و
‎+A) potassium carbonate‏ ,+ جم) عند درجة ‎١١‏ م لمدة © ساعات. وتم تبريد المزيج وأخذه ‎Ve‏ في ‎methanol‏ وتم فصل ‎potassium carbonate‏ غير القابلة للذوبان بالترشيح. وتم تبخير ناتج
‏الترشيح في وسط مفرغ وتمت تصفية المتبقي تتابعياً خلال عمود ‎silica‏ باستخدام
‎ape ‏كسائل تصفية تتابعية للحصول على مادة رغوية‎ )١ cA 17+) NH,OH/ EtOH/ DCM
‏اللون تمت بلورتها من ‎isopropanol/ether‏ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة
‏متبلورة عديمة اللون ‎VY)‏ جم)؛ لها درجة انصهار تتراوح من ‎١9١‏ إلى 137 م. وكان ‎ve‏ 11048 والتحليل الدقيق لها ‎Jia‏ الناتج من المثال التخليقي ().
- المثال التخليقي (6) تحضير ‎(R)-2-[5-(2-0x0-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)- 1 H-indol-3-yl]Jethylamine‏ (أ) ‎(R)-4-(4-nitrobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one‏
م تمت تدفئة محلول من ‎Fluka) D-4-nitrophenylalanine‏ ¢ 7 دجم) في ‎Yo +) dimethoxyethane‏ مل) إلى درجة ‎OY‏ م وتمت إضافة 50+ ‎(Ja VV « Aldrich) BF;‏ لمدة ساعة واحدة. وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة 17 م لمدة ساعة واحدة؛ ثم سخن إلى درجة ‎Av‏ م وتمت إضافة ‎BF;‏ ‎٠0 © Aldrich) 5‏ مل) لمدة ساعة عند درجة حرارة من 80 إلى ‎a AO‏ وتم تسخين المحلول الناتج عند درجة ‎AC‏ م لمدة ؛ ساعات؛ ثم برد وتمت إضافة ‎methanol‏ + مل). وتم
‎٠‏ تسخين المحلول إلى درجة ‎AS‏ م ونزع المحلول بالتقطير إلى ثلث الحجم الأصلي؛ وتمت إضافة 24 مائي + عياري 677 ‎(Ja YY)‏ إلى المحلول الساخن والذي تم بعد ذلك تسخينه عند درجة ‎AO‏ م لمدة نصف ساعة وتبريده وبعد ذلك تمت إضافة ‎٠٠١( DCM‏ مل). وتم تبريد المحلول إلى درجة تتراوح من -15 إلى ‎Yom‏ وأضيف محلول من ‎YAY ¢ Aldrich) trichloromethylchloroformate‏ مل) في ‎(Ja YY) DCM‏ عند درجة حرارة
‏أقل من -١٠م.‏ وتمت المحافظة على بقاء الأس الهيدروجيني ‎(pH)‏ عند قيمة تتراوح من 9 إلى ‎١‏ بالإضافات الدورية ل ‎NaOH‏ مائي + عياري 68. وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم تخفيفه بالماء واستخلاصه من ‎DOM‏ وتم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة بالماء وبمحلول ‎(ale‏ وتجفيفها في وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بنية باهتة تمت بلورتها من ‎ethyl acetate‏ للحصول على مادة
‎x‏ صلبة صفراء باهتة ‎YO)‏ جم)؛ ودرجة الانصهار تتراوح من ‎١١“‏ إلى ‎1١6‏ م؛
دجم ع _ ‎(C =0.56, MeOH)‏ "46.47 + [ه] (زب) ‎(R)-4-(4-Aminobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride‏ تم تعليق ‎٠١(‏ جم) من الناتج من الخطوة )1( في مزيج من ماء )+ ‎ethanols (VY‏ ‎(Je 0)‏ و1101 مائي ¥ عياري ‎(Ja YY,0) 2N‏ وتمت إضافة ‎7٠١‏ وزن/ وزن ‎١( Pd/C‏ ‎٠‏ جم). وتم تقليب المزيج تحت ضغط ‎hydrogen‏ يعادل ‎١‏ ضغط جوي لمدة ‎A‏ ساعات عند اكتمال الامتصاص. وتم ترشيح المزيج خلال 11700 وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب في صورة زجاج عديم اللون 9 ‎oe,‏ >( . ‎(R)-4-(4-Hydrazinobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride (z)‏ ثم تعليق )9 ‎١٠١‏ جم) من الناتج من الخطوة (ب) في الماء 9 ‎(Ja o‏ وتمت إضافة ‎HCI‏ مركز ‎٠١١( ٠‏ مل) قطرة قطرة. وتم تبريد المزيج الناتج إلى درجة ‎no‏ وتمت إضافة محلول من ‎TY) sodium nitrite‏ جم) في ماء ‎Yo)‏ مل) قطرة قطرة إلى المزيج المقلب لمدة ‎١١‏ دقيقة وتبع ذلك التقليب لمدة ‎“٠‏ دقيقة عند درجة حرارة تتراوح من 0 إلى صفرم. وتمت بعد ذلك إضافة المحلول عند صفرا م لمدة 10 دقيقة إلى محلول ‎lia‏ من ‎tin (II) chloride‏ )© جم) في ‎HCl‏ ‏مركز ) 951 ‎(J‏ وتلى ذلك التقليب لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. وتم تبخير المحلول ‎Vo‏ في وسط مفر 2 وتم سحق المتبقي في ‎ether‏ للحصول على المنتج المطلوب في صورة ‎soba‏ صلبة صفراء باهتة ‎١١(‏ جم). (د) ‎(R)-2-[5-(2-Oxa-1,3-o0xazolidin-4-ylmethyl)- 1 H-indol-3-yl]-ethylamine‏
تمت إذابة ‎A, A)‏ جم) من الناتج من الخطوة ‎(z)‏ في ‎ethanol‏ 1 ماء ) ‎١ :© +» Ja Ou‏ حجم/ حجم) وتمت معالجة المحلول باستخدام : ‎4-chlorobutanal dimethylacetal (J.
Amer.Chem.Soc. 1365 (195 1), 5.5g)‏ . وتم إرجاع المزيج لمدة ساعتين؛ وتم نزع المذيب في وسط مفرغ وتمت تصفية المتبقي تتابعياً خلال عمود ‎silica ©‏ باستخدام ‎[aaa ١ 7٠ ) NH,OH/ EtOH/ DCM‏ حجم/ حجم) كسائل تصفية تتابعية. وتم الحصول على المنتج المطلوب في صورة زيت أصفر ‎Cal‏ أ جم). ملح المثال التخليقي )1( ‎Hydrochloride‏ ‏تمت إضافة ‎HCI‏ مركز )001+ ‎(Jo‏ 5 قطرة إلى محلول مقلب من القاعدة الحرة )7+ جم) ‎٠‏ في ‎ethanol‏ (؟ ‎(a‏ عند درجة صفر م. وتم ترسيب ‎hydrochloride salt‏ في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر؛ درجة الانصهار من 164 إلى 771 م؛ ‎o 0 + 5.88 )02 0.27, MeOH).‏ مثال مرجعي (7) تحضير : ‎(R)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-0x0-1 ,3-oxazolidin-4-yl-methyl)- 1H-indol-3-yl]-ethylamine Vo‏ تمت إضافة محلول من 7170 وزن/ حجم ‎formaldehyde‏ مائية )¥.+ مل) في ‎methanol‏ )¥ ملى) إلى محلول من ) 5 جم) من الناتج من الخطوة )3 ( في ‎JU‏ التخليقي ) ‎i!‏ ( و ‎Y) cyanoborohydride‏ ).+ جم) في مزيج من ‎glace acetic acid 5 (J— A,¢) methanol‏
. iit ‏ساعة.‎ Y,0 ‏م وتم تقليب المزيج الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠١ ‏جم) عند درجة‎ +,0)) ‏جم) وتبع ذلك‎ +, 4) sodium borohydride ‏ثم‎ (Ja ٠,7( ‏عياري‎ ١ ‏مائي‎ NaOH ‏وتمت إضافة‎ ‏في وسط مفرغ وتم تخفيف المحلول‎ methanol ‏مل). وتم تبخير‎ ٠,7( 2N be ‏مائي ؟‎ HCI ‏صلبة وغسله ب‎ potassium carbonate ‏باستخدام‎ (pH) ‏المتبقي بالماء وتضبيط أسه الهيدروجيني‎ ‏ليصل الأس الهيدروجيني‎ potassium carbonate ‏وتمت إضافة كمية أخرى من‎ . ethyl acetate ٠
‎(Ph)‏ إلى ‎١١‏ وتم استخلاص المحلول باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتم تبخير نواتج الاستخلاص المجمعة في وسط مفر 2 للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة رغوية بيضاء ) 0" جم). ملح المثال المرجعي (7)
‎Hydrochloride ٠ ‏قطرة قطرة إلى محلول مقلب من القاعدة الحرة )20 + جم)‎ (Ja +01) ‏تمت إضافة 1101 مركز‎ ‏مل) عند درجة صفر م وثم تبخير المزيج في وسط مفرخ وسحق المادة‎ ¢ ,© ) ethanol ‏في‎ ‏للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء؛‎ ethyl acetate ‏الرغوية الناتجة في‎ ‏درجة الانصهار تبلغ 72 ام‎
‎[a] J +5.15°(C =0: 77, MeOH) Vo (A) ‏المثال التخليقي‎
: ‏تحضير‎ ‎(S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-thia-1,3-oxzolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine ‎hydrochloride
‎(S)-N,N-Dimethyl-2-[5-(2-amino-1-propanol)-1H-indol-3-yl]ethylamine (1)‏ د .تم إرجاع محلول من ‎FF)‏ + جم) من ‎hydrochloride salt‏ الناتج من المثال المرجعي )¥( في 2 مائية ؟ عياري ‎٠١( 2N‏ مل) لمدة ؛ ساعات؛ ثم تم تبريد الناتج واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتم تجفيف نواتج الاستخلاص المجمعة وتبخيرها في وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب في صورة زيت عديم اللون ) ‎Yo‏ جم). (ب) : ‎(S)-N,N-Dimethyl-2-[5-(2-thia-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)- 1H-indol-3-vl]ethylamine ٠‏ ‎hydrochloride‏ ‏تمت إضافة محلول من ‎7١ « Aldrich) N,N'-thiocarbonylimidazole‏ جم) في ‎THF‏ (؟ ‎(J—‏ ‏قطرة قطرة إلى محلول مقلب من (0,71 جم) من الناتج من الخطوة (أ) في ‎THF‏ (؛ ‎(de‏ وتم إرجاع المزيج لمدة ‎TV‏ ساعة؛ ثم برد وبخر في وسط مفرخ. تمت تنقية المتبقي كروماتوجرافيا ‎١5‏ خلال عمود ‎silica‏ باستخدام ‎١ ٠ ) NH.,OH/ EtOH/ DCM‏ ( كسائل تصفية تتابعية للحصول على المنتج المطلوب في صورة زيت عديم اللون . ملح المثال التخليقي ‎(A)‏
» به _ 9 ع — ‎Hydrochloride‏ ‏تمت إضافة ‎١ ethanol HCI‏ مولار ‎١(‏ مكافئ) قطرة قطرة إلى القاعدة الحرة وتم تبخير ‎ethanol‏ ‏في وسط مفر خ. وتم تجفيف المادة الصمغية الناتجة بالتجميد من الماء للحصسول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء ال جم)؛ درجة الانصهار تتراوح من ‎١١‏ إلى ١١م‏ (درجة الليونة 1748 ‎fp‏ ‏(ماء ‎ay’ - 298° (C=05,‏ مثال تخليقي () : تحضير : ‎(S)-2-[5-(3-methyl-2-0x0-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)- 1 H-indol-3-yl]ethylamine‏ ‎hydrobromide ٠١‏ ‎(S)-3-Methyl-4-(4-nitrobenzyl)-2-oxazolidinone ( 1)‏ ثمت إضافة ‎A) sodium hydride‏ جم في صورة ‎٠‏ 1 مشتت حجم/ حجم في زيت) عند ‎ia‏ ‏حرارة الغرفة إلى محلول مقلب من )£8 جم) من ناتج الخطوة (ج) في المثال التخليقي ‎)١(‏ في ‎THF‏ جاف ‎(Je ٠50١(‏ وتم تقليب المزيج لمدة ‎٠١6‏ ساعة؛ ثم أضيفت ‎Y.)) dimethyl sulphate‏ ‎(de ٠‏ واستمر التقليب لمدة ‎٠١‏ ساعة أخرى. وتمت إضافة المزيد من ‎sodium hydride‏ )%.+ جم) واستمر التقليب لمدة ساعتين أخريين. وتم تبخير المزيج في وسط مفرغ وتم تعليق المتبقي في ‎ethyl acetate‏ وتم ترشيحه. وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتمت بلورة المتبنفضي من
ا ‎o ٠‏ —_— ‎ethyl acetate/hexane‏ للحصول على المنتج المطلوب في صورة بلورات صفراء ‎(a YY)‏ درجة الانصهار من ‎١576‏ إلى ‎VEY‏ م؛ ‎[a]p + 64.5 (C = 1, MeOH)‏ (ب) ‎(S)-3-Methyl-4-(4-aminobenzyl)-2-oxazolidinone hydrochloride‏ م تمت هدرجة معلق من (؛ جم) من الناتج من الخطوة (أ) و٠7‏ وزن/ وزن 00/6 )2 جم) في
مزيج من ‎V+) ethanol‏ مل) ‎HCl‏ مخفف ‎HCI)‏ مائي ¥ عياري) ‎(Ja VY)‏ + ماء )00 ‎(Je‏ عند ضغط يبلغ £0 رطل على البوصة المربعة ‎sad‏ ساعة واحدة. وتم ترشيح ‎gall‏ من خلال ‎Hyflo‏ وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفر 2 للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة رغوية.
(S)-3-Methyl-4-(4-hydrazinobenzyl)-2-oxazolidinone hydrochloride (z) Ve pom ‏مل) إلى درجة‎ YE) ‏تم تبريد محلول من )£1 جم) من الناتج من الخطوة (ب) في ماء‎ sodium nitrite ‏وبعد ذلك ثمت إضافة محلول من‎ ٠ ‏مركز ) 1 مل)‎ HCI ‏وتمث إضافة‎ ‏ساعة. وتمت إضافة المحلول الناتج قطرة‎ ١,05 ‏مل) واستمر التقليب لمدة‎ ١ ( ele ‏جم) في‎ ٠١7( ‏مركز‎ HCl ‏جم) في‎ YA,A) chloride dihydrate ‏قطرة عند درجة -© م إلى محلول مقلب من‎
د٠١‏ ) ‎(Je ve‏ . وتم تقليب المزيج الناتج عند درجة صفر 2 لمدة 0,¥ ساعة ثم تبخسيره في وسط مفرخ. وتم أخذ المتبقي في ‎ele‏ والوصول بأسه الهيدروجيني (11م) إلى ‎Y,0‏ باستخدام ‎NaOH‏ ‏مائي ‎٠١‏ عياري ‎TON‏ وترشيحه. وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرخ وتم طحن المتبفقي باستخدام ‎ethanol‏ ومن ثم ترشيحه. وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب في صورة رغوة.
١ه‏ - (د) : ‎(S)-2-[5-(3-Methyl-2-0x0-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)- | H-indol-3-yl]ethylamine‏ ‎hydrobromide‏ ‏تمت إضافة ‎4-Chlorobutanal dimethylacetal (J.
Amer.Chem.Soc. 1365 (1951), 2.3g)‏ إلى © محلول مقلب من )8,£ ‎(an‏ من الناتج من الخطوة (ج) في ‎ethanol‏ / ماء ‎Yo [da Vor)‏ مل) وتم إرجاع المزيج لمدة ساعتين. وتم تبخير المزيج المبرد في وسط مفرغ وتمت تصفية المتبفي تتابعياً خلال عمود ‎silica‏ باستخدام ‎JS )١ 5A :1١( NHL,OH/ MeOH/ DCM‏ تصفية تتابعية للحصول على زيت بني ‎VY)‏ جم). وتم أخذ جزء من ذلك ‎+,Y0)‏ جم) في ‎ethanol‏ وتمت معالجته باستخدام كمية زائدة من ‎HBr‏ في ‎acetic acid‏ (حوالي 745 ‎Ly is‏ وزن/ حجم). وتم ‎٠‏ تبخير المحلول الناتج في وسط مفرغ وتم سحق المتبقي باستخدام ‎ether‏ وبعد ذلك تمت بلورته من ‎ethanol/hexane‏ للحصول على المنتج المطلوب في صورة بلورات صفراء باهته (5ا جم)؛ درجة الانصهار من “0 إلى ‎Yoo‏ ‎[a] © + 29.9“ ) 2 0.5, MeOH)‏ وكان التحليل العنصري و110716' مطابقين للتركيب المقترح. ‎١‏ _ المثال التخليقي ‎)٠١(‏ ‏تحضير : ‎(S)-N,N-dimethyl-2-[5-(3-methyl-2-0x0-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)- 1H-indol-3-‏ ‎yl]ethylamine maleate 0.75 hydrate‏ تمت إضافة ‎cyanoborohydride‏ )£ ,+ جم) وتبع ذلك إضافة ‎glace acetic acid‏ )0¢,+ مسل) ‎x‏ عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول مقلب من القاعدة الحرة (0,57 جم) من الخطوة )2( في
الى ا المثال التخليقي )1( في ‎methanol‏ )4 مل). وعند اكتمال الفعالية. تمت إضافة محلول من 777 وزن/ حجم ‎formaldehyde‏ مائي )1 ).+ ‎(a>‏ في ‎(Ja Y) methanol‏ وتم تقليب المزيج ‎sal‏ ساعة واحدة؛ ثم تم تخفيفه بالماء وتشبعه بامستخدام ‎potassium carbonate‏ واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتم تبخير نواتج الاستخلاص المجمعة في وسط مفرغ وتمت تصفية المتبقي م تتابعياً من خلال عمود ‎silica‏ باستخدام ‎(VA :10( NH.OH/ MeOH/ DCM‏ كسائل تصفية تتابعية للحصول على القاعدة الحرة للمنتج المطلوب في صورة زيت عديم اللون ‎YO)‏ جم). وتمت إذابة الأخير في ‎٠١( ethanol‏ مل) ومعالجته بمحلول من ‎maleic acid‏ )3+ .+ جم) في ‎(Je ١( ethanol‏ وتم تبخير المحلول الناتج في وسط مفرغ للحصول على زيت تم سحقه في :»ثم تجفيفه بالتجميد من الماء للحصول على المنتج المطلوب في صورة زجاج عديم اللون. ‎+24.5°(C=0.5, MeOH) ٠‏ 2[م]. وكان التحليل العنصرى وكذلك ‎"HNMR‏ مطابقين للتركيب المقترح. المثال التخليقي ‎)١١(‏ ‎(S)-N-benzyl-2-[5-(2-0x0-1,3 oxazolidin-4-ylmethyl)- 1H-indol-3-yl]ethylamine maleate‏ ‎hydrate Vo‏ 0.75 تمت إضافة ‎(ax +,V) benzaldehyde‏ عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول مقلب من ‎١١7(‏ جم) من مركب المثال التخليقي ‎)١(‏ في ‎٠١( ethanol‏ مل). وتم تقليب المحلول لمدة ‎TN‏ ‏ساعة ثم أضيف ‎Y9) sodium borohydride‏ ,+ جم) في أجزاء واستمر التقليب لمدة ساعتين أخريين. وتم تبخير المحلول في وسط ‎jie‏ § وتبريد المتبقي وتحميضه بإضافة ‎HOI‏ مائي ؟ ‎٠‏ عياري ‎IN‏ ثم تحويله إلى قاعدة بإضافة ‎sodium bicarbonate‏ وتشبعه باستخدام ‎potassium‏
‎oy -‏ - ‎carbonate‏ واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ . وتم تبخير نواتج الاستخلاص المجمعة في وسط ‎jie‏ للحصول على زيت والذي تمت تصفيته تتابعياً من خلال عمود ومن باستخدام ‎)١ 2A :٠٠١( NHLOH/ EtOH/ DCm‏ كسائل تصفية تتابعية للحصول على القاعدة الحرة للمنتج المطلوب في صورة رغوة صفراء ‎V1)‏ جم). وتمت إذابة جزء من ذلك ‎(a> + VF)‏ في ‎ethanol‏ ‎٠١(‏ مل) ومعالجته بمحلول من ‎maleic acid‏ )£7 مجم) في ‎(Ja ١( ethanol‏ وتم تبخير المحلول الناتج في وسط مفرغ. وتم تجفيف المتبقي بالتجميد من الماء للحصول على المنتج المطلوب في صورة مسحوق أصفر باهت )1 )+ جم)؛ ‎+14°(C=0.5 MeOH)‏ #[م]. وكان التحليل العنصري 5 ‎MS 5 "HNMR‏ مطابقين للتركيب المقترح. المثال التخليقي ‎(VY)‏ ‎٠‏ تحضير : ‎(S)-N-benzyl-N-methyl-2-[5-(2-0x0-1,3-0xazolidin-4-yl-methyl)- 1 H-indol-3-‏ ‎yl]ethylamine maleate hydrate‏ تمت إضافة ‎potassium carbonate‏ لا مائية ‎YE)‏ ,+ جم) عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول من )20 ,+ جم) من القاعدة الحرة في المثال التخليقي ‎)١١(‏ في ‎A) DMF‏ مل). وتم تقليب المعلق ‎١‏ المدة 6,5 ساعة؛ ثم تمت إضافة محلول من ‎V) dimethyl sulphate‏ ).+ جم) في ‎DMF‏ (7 مسل) واستمر التقليب ‎sad‏ ¥ ساعات أخرى. وتمت إضافة ماء )£0 ‎(Je‏ واستخلاص المزيج باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتم تبخير نواتج الاستخلاص المجمعة في وسط مفرغ للحصول على زيت أصفو تمت تصفيته تتابعياً خلال عمود ‎silica‏ باستخدام ‎)١ :8 :1٠١( NHLOH/ EtOH/ DCM‏ كسائل تصفية تتابعية للحصول على قاعدة حرة للمنتج المطلوب في صورة زيت عديم اللون ‎CTY)‏ ‎x‏ >( وتم إذابة جزء من ذلك ‎VY)‏ مجم) في ‎(Jo ٠١( ethanol‏ ومعالجته بمحلول من ‎maleic‏
_ ¢ م — ‎YY) acid‏ مجم) في ‎(Je V) ethanol‏ وتم تبخير المحلول الناتج في وسط مفرغ. وتم تجفيف المتبقي بالتجفيف من الماء للحصول على المنتج المطلوب في صورة مسحوق أصفر باهت؛ ‎[a] 2 + 3.1 )6 = 0.5, MeOH)‏ وكان التحليل العنصري و11807008 و145 مطابقين للتركيب المقترح. ‎٠‏ المثال التخليقي ‎(VF)‏ ‏تحضير : ‎(S)-N-methyl-2-[5-(2-0x0-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)- 1 H-indol-3-yl]ethylamine maleate‏ ‎hydrate‏ 0.5 تمت هدرجة معلق من )0+ جم) من القاعدة الحرة من المتال التخليقي ‎(VY)‏ و١٠٠7‏ وزن/ ‎٠‏ وزن 00/6 ‎»١(‏ جم) في ‎(Ja YO) ethanol‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة. وتم ترشيح المزيج من خلال 0 وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرخ. وتمت تصفية المتبقي ‎Lal‏ خلال عمود ‎silica‏ ‏باستخدام ‎EtOH/ DCM‏ /01[7ي011< ‎BLS )١ cA oY)‏ تصفية تتابعية للحصسول على القاعدة الحرة للمنتج المطلوب (4 001 جم). وتمت إذابة الأخير في ‎(Ja ٠١( ethanol‏ ومعالجته بمحلول ‎maleic acid‏ )7 ,+ جم) في ‎(Ja ١( ethanol‏ وتم تبخير المحلول الناتج في وسط مفرغ. وتم ‎١‏ تجفيف المتبقي بالتجميد من الماء للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة ‎Ah‏ ‎(C = 0.5, MeOH)‏ 5.4°- 2[ه]. وكان التحليل العنصري 5 ‎THNMR‏ مطابقين للتركيب المقترح.
المثال التخليقي ) ‎(V¢‏ ‏تحضير : ‎(S)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5 -(2-0xo0-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)- 1H-‏ ‎indole 0.33 methanolate 0.75 hydrate‏ ‎(S)-3-Phenylthio-5-(2-ox0-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indole (1) °‏ تمت إضافة ‎Phenylthioacetaldehyde diethylacetal (JCS, Chem.Comm. 924 (1978), 9.1g)‏ عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول مقلب من (5,8 ‎(p>‏ من الناتج من الخطوة (ه) في المثال التخليقي ‎١‏ ( في مزيج من ‎(Ja Yoo ) ethanol‏ وماء ) ‎١‏ مل). تمت إضافة ‎HCI‏ مركز ) © قطرات) وتم تقليب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين ثم تم تبخيره جزئياً في وسط ‎٠١‏ مفرغ. وتم استخلاص المعلق المائي الناتج باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتم ‎Jue‏ نواتج الاستخلاص المجمعة بالماء وتبخيرها في وسط مفرغ للحصول على زيت بني. وتمت تصفية الأخير تتابعياً خلال عمود ‎silica‏ باستخدام ‎)١ :8 1) 0+) 1111,011/ EtOH/ DCM‏ كسائل تصفية تتابعية للحصول على المنتج المطلوب في صورة زيت أصفر باهت )© جم). ‎(S)-5-(2-0x0-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)-1H-indole (@) ٠‏ تمت إضافة ‎(a> ¥) raney nickel‏ إلى محلول من ‎,١(‏ جم) من الناتج من الخطوة 0 في ‎IPA‏ ‎You )‏ مل) وتم إرجاع المعلق لمدة ساعة. وتمت إضافة المزيد من ‎Y ) raney nickel‏ جم) واستمر الإرجاع لمدة ساعتين أخريين. وتم ترشيح المعلق على الساخن خلال ‎Hyflo‏ وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على زيت. وتمت تصفية الأخير تتابعياً خلال عمود ‎silica‏
‎hy —_‏ م — باستخدام ‎ethyl acetate‏ كسائل تصفية تتابعية للحصول على المنتج المطلوب في صورة رغوية ‎١ ,(‏ جم). وكان ‎HNMR‏ و1345 مطابقين للتركيب المقترح. (ج) : ‎(S)-3-(1-Methyl-1,2,3, 6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-‏ ‎indole 0.33 methanolate 0.75 hydrate °‏ تمت ‎EV ٠ Aldrich) 1-Methyl-4-piperidone ila)‏ جم) إلى محلول مقلب من )7+ جم) من الناتج من الخطوة (ب) في ‎(Ja Y) glace acetic acid‏ وتم تقليب المزيج عند درجة ‎٠٠١‏ م لمدة ساعتين ‎٠‏ وتم صب المزيج المبرد على تلج/ ‎Ye ) NH;OH‏ مل) وتم فصل المادة الصلبة الناتجة بالترشيح. وتمت تصفية الأخير تتابعياً خلال عمود ‎silica‏ باستخدام ‎NH.OH/ EtOH/‏ ‎)١ tA :١( 0034 ٠‏ كسائل تصفية تتابعية وتمت بلورته من ‎ethyl acetate‏ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة عديمة اللون (11© جم)؛ درجة الانصهار من 178 إلى ‎ICEL‏ ‎IN aqu.
HC)‏ ,0.5 2 6) 45.4 - 2 [©]. وكان التحليل العنصر 5 ‎"HNMR‏ مطابقين للتركيب المقترح. المثال التخليقي ‎(V0)‏ ‎١١‏ تحضير : ‎(S)-3-(1-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo- 1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)- 1H-indole‏ ‎hydrobromide‏ ‏تمت هدرجة معلق من ) يد جم) من الناتج من المثال الت ‎ARE) ( ١ ) — lal‏ 503[ وزن ‎Pd/C‏ ‏في مزيج من ‎٠١( methanol‏ مل) وماء ‎٠١(‏ مل) ‎HCLy‏ مائي ‎١‏ عياري ‎NI‏ لمدة © ساعات.
_ 7 م وتم ترشيح المزيج خلال ‎Hyflo‏ وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ. وتم تحويل المتبقي إلى وسط قاعدي ‎basified‏ بإضافة 011,011 وتبخيره في وسط مفرغ وتصفيته تتابعيا خلال عمود ‎silica‏ باستخدام ‎NHLOH/ EtOH/ DCM‏ (©؛: +: ‎)١‏ كسائل تصفية تتابعية للحصول على زيت. وتم أخذ الأخير في ‎(Ja ©) ethanol‏ ومعالجته باستخدام كمية زائدة من ‎HBr‏ في ‎acetic‏ ‎acid °‏ (حوالي م 7 وزن/ حجم) للحصسول على المنتج المطلوب في صورة بلورات عديمة اللون (7© جم)؛ درجة الانصهار من ‎16١ YN‏ م (ماء» 502° - لإزه] 6). وكان التحليل العنصري 5 ‎"HNMR‏ مطابقين للتركيب المقترح. المثال التخليقي ‎)١١(‏ ‏تحضير : ‎(R)-3-(1-methyl-1,2,3, 6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)- 1 H- Ve‏ ‎indole hydrate‏ ‎(R)-4-(4-Hydrazinobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride (1)‏ باتباع خطوات مماثلة للخطوات من )1( إلى ‎(z)‏ في المثال التخليقي )1( تم تحويل ‎D-4-nitrophenylalanine‏ إلى ‎.(R)-4-(4-hydrazinobenzyl)-2-oxazolidinone hydrochloride‏ د (ب) : ‎(R)-3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl)- 1H-indole‏ ‎hydrate‏
مه — باتباع خطوات ‎Alas‏ للخطوات من (أ) إلى (ج) في المثال التخليقي )2 ‎of)‏ تم تحويل الناتج من الخطوة (أ) إلى : ‎(R)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-o0x0-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)- 1 H-‏ ‎indole hydrate‏ ‎oo‏ درجة الانصهار من 774 إلى ‎71١‏ م ‎+24.9°(C=0.5, INaqu Hel)‏ ثا[ه]. وكان التحليل العنصري 5 ‎"HNMR‏ مطابقين للتركيب المقترح. المثال التخليقي ‎(VV)‏ ‏تحضير : ‎(R)-3-(1-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo0-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)- 1 H-indole‏ ‎hydrobromide ٠‏ باتباع طريقة مماثلة للطريقة المتبعة في المثال التخليقي ‎(V0)‏ تم تحويل ناتج المثقال التخليقي ‎)١٠١(‏ إلى : ‎(R)-3-(1-methyl-4-piperidyl)-5-(2-ox0-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)- | H-indole‏ ‎hydrobromide‏ ‎Vo‏ درجة الانصهار من ‎Yi.‏ إلى “> 7 ‎‘a‏ (ماء 5 - 09 4.6 + > ‎[a]‏ . وكان التحليل العخصخري ‎"HNMR §‏ مطابقين للتركيب المقترح.
_ 5 © — المثال التخليقي ‎(VA)‏ ‏تحضير: ‎(R)-3-(1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)- 1H-‏ ‎indole hydrate‏ م تمت إضافة ‎YA « Aldrich) 1-Benzyl-4-piperidone‏ جم) إلى معلق مقلب من : ‎١( (R)-5-(2-0%0-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)-1H-indole‏ جم) والمادة المنتجة الوسيطة لناتج المثال التخليقي (7١)؛‏ في ‎٠١( glace acetic acid‏ مل)؛ وتم تقليب الناتج عند ‎Aa‏ م م لمدة ؟ ساعات. وتم تبخير المزيج المبرد في وسط مفرخ وتم أخد المتبقي في ‎methanol‏ « وتحويله إلى وسط قاعدي ‎basified‏ بإضافة 111,011 وتبخيره في وسط مفرخ للحصول على ‎٠‏ قطران غامق. وتمت تصفية الأخير تتابعياً خلال عمود ‎silica‏ باستخدام ‎NH:OH/ EtOH/‏ ‎)١ iA :٠٠١( DCM‏ كسائل تصفية تتابعية ومعالجته باستخدام ‎DCM‏ وتم فصل الراسب الناتج بالترشيح للحصول على المنتج المطلوب في صورة بلورات صفراء ) ‎Yo‏ ,+ جم)ء ‎ap‏ ‏الانصهار من ‎١64‏ إلى ‎١70,6‏ م. وكان التحليل العنصري 5 ‎HNMR‏ مطابقين للتركيب المقترح. ‎Vo‏ المثال التخليقي ) 14 ( تحضير : ‎(R)-3-(4-piperidyl)-5-(2-oxo-1,3-0xazolidin-4-ylmeth-yl)- 1 H-indole hydrobromide‏ تمت هدرجة معلق من ) ‎(a> +. Yo‏ من الناتج من امثال التخليق ‎١ A)‏ ( و٠7‏ وزن/ وزن ‎Pd/C‏ ‏)+ جم) في ‎YO) methanol‏ مل) تحت ضغط يعادل ‎9٠0‏ رطل على البوصة المربعة ‎٠١ sad‏
4.0 - ساعة عند توقف الامتصاص. وتم ترشيح المزيج خلال ‎Hylo‏ وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرخ. وتمت تصفية المتبقي خلال عمود ‎silica‏ باستخدام ‎)١ :A ( NH,OH/ EtOH/ DCM‏ كسائل تصفية تتابعية للحصول على زيت. وتم أخذ الأخير في 108 ومعالجته بامستخدام كمية زائدة من ‎HBr‏ في ‎acetic acid‏ (حوالي وزن/ حجم) للحصول على مادة صلبة رطبة تم تجفيفها بالتجميد من الماء للحصول على المنتج المطلوب في صورة مسحوق بني باهت. وكان التحليل العنصري ‎HNMR‏ مطابقين للتركيب المقترح. المثال التخليقي (0) تحضير : ‎(+/-)-N,N-dimethyl-2-[5-(1-thio-2-thia-3 -oxazolidin-4-yl-methyl)-1H-indol-3-‏ ‎ylJethylamine acetate ٠‏ تمت إضافة ‎carbon disulghide‏ (0 ميكرولترار) إلى محلول مقلب من ‎TY)‏ جم) الناتج من الخطوة )1( في المثال التخليقي ‎+A) potassium hydroxide s (A)‏ .+ جم) في ‎YA) ethanol‏ مل) وتم إرجاع الخليط؛» ومن ثم تبخيره في وسط مفرغ. وتم استخلاص المتبقي باستخدام ‎ether‏ ‏وتحميضه وتنقيته كروماتوجرافياً باستخدام عمود ‎HPLC‏ معكوس الطور بعمل بال ‎silica‏ وتمت ‎٠‏ تصفيته تتابعياً باستخدام ‎90/٠١‏ حجم/ حجم ‎acetonitrile [els‏ باستخدام مادة ‎ammonium acetate‏ المائية بتركيز ‎١.١‏ مولار المنظمة ‎ool‏ الهيدروجيني ‎(pH)‏ عند القيمة ؛ لما يزيد عن ٠؟‏ دقيقة للحصول على المركب المطلوب )11+ جم) وبعد المعالجة بحمض ‎HO‏ ‏الحصول على المثال التخليقي ‎(A)‏ )0+ جم). وتم تجفيف كلاهما بالتجميد من الماء للحصول على ‎MS 5 HNMR‏ مطابقين للتركيبات المقترحة.
ب نا المثال التخليقي ‎(YY)‏ ‏تحضير : ‎(+/-)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-0x0-2,3-0xazolidin-5-ylmeth-yl)- 1 H-indol-3-yl]ethylamine‏ ‎hydrochloride‏ ‎(+/-)-1-Nitromethyl-2-phenylethanol (1) ٠‏ تمت إضافة ‎(ax V,V) sodium methoxide‏ إلى محلول مقلب من ‎Aldrich) nitromethane‏ « ‎١١‏ جم) في ‎Yeo ) methanol‏ مل) عند صفر 2 وتم تقليب المزيج لمدة ‎٠١‏ دقائق ‎٠.‏ تمث إضافة محلول من ‎Aldrich) phenylacetaldehyde‏ « 4 7 جم) في ‎(Ja © ١( methanol‏ قطرة قطرة لمدة ‎١١‏ دقيقة وتم تقليب المزيج لمدة £0 دقيقة عند درجة ‎a‏ م ثم انخفضت إلى درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة لمدة ساعة واستمر التقليب طوال الليل. وتم تبخير المزيج في وسط مفرغ وتم أخذ المتبقي في ما & واستخلاصه باستخدام ‎ether‏ وتم غسل نواتج | لاستخلاص المجمعة بالما & ومحلول ملحي وتبخيرها في وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب في صورة زيت أصفر ‎YY)‏ جم). ‎(+/-)-1-Aminomethyl-2-phenylethanol hydrochloride («)‏ ‎yo‏ تمت هدرجة معلق من ) ‎١‏ =( من الناتج من الخطوة 0 و ‎Yo‏ 7 وزن/ وزن ‎PD/c‏ ) \ >( في ‎(Je You ) ethanol‏ حتى 8« | لامتصاص وثم ترشيح المزيج خلال ‎Hyflo‏ وتبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ. وتم أخذ المتبقي في ‎ethyl acetate‏ وتم استخلاصه باستخدام 1101 مائي ؟ عياري ‎2N‏ . وتم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام ‎«ethyl acetate‏ وتبخيرها في وسط مفرع للحصول على المنتج المطلوب في صورة ‎sala‏ صلبة بيضاء ‎A) lu‏ ,1 جم) .
ny - (+/-)-5-Benzyl-1,3-oxazolidin-2-one (z) تمت إضافة محلول من ‎KOH‏ )4,8 جم) في ماء ‎AO)‏ مل) إلى محلول مقلب من (,5 جم) من الناتج من الخطوة (ب) في ‎toluene‏ )104 مل) عند درجة حرارة صفر م. تمت إضافة محلول من ‎phosgene‏ (5,8 جم) في ‎YA 4( toluene‏ مل 7 17,8 وزن/ حجم) قطرة ‎٠‏ قطرة لمدة 10 دقيقة وتم الوصول بالمزيج إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم التقليب طوال الليل. وتم فصل الطور المائي واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتم تبخير نواتج الاستخلاص المجمعة في وسط مفرخ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء
Litas ‏م . وكان التحليل العنصري‎ ٠١8 ‏إلى‎ ٠١١ ‏جم)؛ درجة الانصهار تتراوح من‎ Y,Y) للتركيب المقترح. (+/-)-5-(4-Nitrobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one (3) ٠ ‏مل) إلى الناتج من الخطوة (ج) عند درجة صفر م وتلي ذلك‎ V1) ‏تمت إضافة ,11:50 مركز‎ ‏دقائق) أيضاً عند صفرّ م. وتم تقليب المزيج لمدة‎ 0 [de ١06 ‏مل؛ حوالي‎ PT) ‏مركز‎ HNO ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة‎ ١06 ‏وبعد ذلك لمدة‎ a ies ‏نصف ساعة عند درجة‎ ‏وتم تبخير نواتج‎ ethyl acetate ‏وتم استخلاص المزيج باستخدام‎ (de ٠٠١( ‏ماء/ ثلج‎ ethyl acetate ‏الاستخلاص المجمعة في وسط مفرغ للحصول على زيت أصفر تمت بلورته من‎ ١
VEY ‏جم)؛ درجة الانصهار من‎ +E) ‏للحصول على المنتج المطلوب في صورة مسحوق أبيض‎ ‎VET‏ م. (ف) ‎(+/-)-5-(4-Aminobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride‏
ن 0 دس -
تمت هدرجة معلق من )1,8 جم) من الناتج من الخطوة (د) و١٠7‏ وزن/ وزن 0/6 )£ )0 جم) في مزيج من ‎YA) ethanol (de YY) ele‏ مل) وا110 مائي ؟ ‎(Je ¥.Y) 2Ngs be‏ لمدة ساعتين عند توقف الامتصاص. وتم ترشيح المزيج خلال ‎Hyflo‏ وتبخير ناتج الترشيح في
وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة رغوية صفراء باهتة ‎٠,4(‏ جم).
‎٠‏ و): ‎(+/-)-N,N-Dimethyl-2-[5-(2-0x0-1,3-0xazolidin-5-ylmethyl)- | H-indol-3-yl]ethylamine‏ ‎hydrochloride‏ ‏تمت إضافة !110 مركز )£0 ‎V‏ مل إلى محلول مقلب من ‎V8)‏ جم) من الناتج من الخطوة (ه) في ماء (8,5/ ‎(Ja‏ عند صفر م. تمت إضافة محلول من ‎sodium nitrite‏ )£7 ,+ جم) في ماء ‎(Ja 87) ٠‏ قطرة قطرة لمدة ‎V0‏ دقيقة عند درجة صفر م وتم تقليب المزيج لمدة نصف ساعة عند صفر م. ومن ثم تمت إضافة المزيج قطرة قطرة إلى محلول ‎alia‏ من ‎tin (II) chloride‏ (خة جم) في 1101 مركز (؟,١‏ مل) عند صفرّم لمدة ‎١١‏ دقيقة. وتم الوصول بالمزيج إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ثم تم تبخيره في وسط مفرغ. وتم أخذ المتبقي في ماء ‎(da Vo)‏ وجعلى الأس الهيدروجيني ‎Y,0 (Ph)‏ باستخدام ‎NaOH‏ مائي ‎١‏ عياري ‎IN‏ وتم فصل الأملاح المترسبة ‎vo‏ بالترشيح. وتمت إضافة ؛ ‎4-Dimethylaminobutanal diethylacetal (Croatica Chemica Acta 36, 103 (1964), 1.1g)‏
‏وتبع ذلك إضافة راتنج التبادل الأيوني "15 ‎Aldrich ) "Amberlyst‏ ¢ © جم) إلى ناتج الترقيح وتم تسخين المزيج لمدة * ساعات عند درجة ‎٠٠١‏ م ؛ وترشيحه ثم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ. وتمت معالجة المتبقي باستخدام ‎ethanol‏ ساخن وترشيحه ثم تبخير ناتج الترشيح في وسط ‎Ye‏ مفرخ. وتم سحق المتبقي باستخدام ‎«ethyl acetate‏ وترشيحه وتبخير ناتج الترشيح في وسط
: - 1 3 -
مفرخ. وتم تبلور المتبقي من ‎ethanol‏ للحصول على المنتج المطلوب في صورة ‎ala‏ صلبة صفراء شاحبة ) ‎PEN ٠ Yo‏ درجة الانصهار من ‎YA‏ إلى ‎YAN‏ م وكان ‎MS "HNMR‏ مطابقين للتركيب المقترح. المثال التخليقي ‎١‏
2 تحضير : )5
(S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-0xo0-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine
‎(S)-5-(4-Nitrobenzyl)-1,3-imidazolidin-2,4-dione 0‏ تمت إضافة ‎Aldrich ( benzyl isocyanate‏ 7,7 جم) إلى محلول من ‎L-4-nitrophenylalanine‏ ‎£,Y ¢Aldrich )‏ جم) ‎٠١7( potassium hydroxide‏ جم) في ماء (50 ‎(de‏ عند درجة صفر م.
‎٠١‏ وتم تسخين المزيج عند درجة من ‎+٠١‏ إلى ول ‎a‏ لمدة ساعتين وترشيحه وتم تحميض ناتج الترشيح باستخدام ‎HCI‏ مركز للحصول على ‎sala‏ صلبة بيضا 3 ضاربة للصفرة ‎off-white‏ تم فصلها بالترشيح في 1101 مائي ‎١‏ عياري ‎(Ja 7١( 2N‏ وتم إرجاعها لمدة ساعتين. وتم تخفقيف المزيج المبرد بالماء وترشيحه للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء ‎(p03)‏
‎Vo ‎(S)-N,N-Dimethyl-2-[5-(2-oxo0-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)- ١ H-indol-3-yl]ethylamine ( <)
hd Soil — hl Oo — ‏باتباع خطوات مماثلة للخطوات من (د) إلى (و) في المثال التخليقي )1( والمثال المرجعي (7) أو‎ ‏في المثال التخليقي )0( والمثال المرجعي )7 والخطوات من (ه) إلى (ح‎ (z)s (2) ‏الخطوات‎ ‎: ‏في المثال التخليقي (؛)؛ تم تحويل الناتج من الخطوة )1( إلى‎ (S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-0x0-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)- 1 H-indol-3-yl]ethylamine. (YF) ‏المثال التخليقي‎ o (8)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-0x0-1,3-0xazolidin-4-ylmeth-yl)- 1H-indol-3-yl]ethylamine (8)-4-(4-Hydrazinobenzyl)- 1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride 0 ‏باتباع خطوات مماثلة للخطوات من )1( إلى (ج) في المثال التخليقي )1( تم تحويل‎ : ‏إلى‎ L-4-nitrophenylalanine (S)-4-(4-hydrazinobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride . ٠١ (S)-4-{4-[2-(3-cyanopropylidene)hydrazino]benzyl}-1,3-oxazolidin-2-one (<2) ‏جم) من الناتج من الخطوة )1( في‎ Y, 8) ‏إلى محلول من‎ (de ‏مولار (؛‎ ١ ‏مائي‎ HCL ‏تمت إضافة‎ ‏حرارة‎ da ‏جم) عند‎ ٠١7 « Aldrich ) 3-Cyanopropanal diethylacetal ‏مل) و‎ 7 6( els ‏جم) وتم تقليب‎ 0, Y) ‏أخرى‎ acetal ‏الغرفة وتم تقليب المزيج لمدة ساعتين. وتمت إضافة كمية‎ ‏دقيقة أخرى. وتم فصل الطور المائي عن المادة الصمغية الناتجة واستخلاصه‎ ٠١ sad ‏المزيج‎ ١ ‏وثم تجميع نواتج الاستخلاص مع المادةٌ الصمغية وتبخيرها في وسط‎ ¢ ethyl acetate ‏باستخدام‎ ‏مفرخ للحصول على المنتج المطلوب (7.0 جم).‎ (8)-3-Cyanomethyl-5-(2-ox0-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)- 1 H-indole (©)
‎١١ =‏ - ثم إرجاع محلول من (7,5 ‎(an‏ من الناتج من الخطوة (ب) و ‎Y*) polyphosphate ester‏ جم) في ‎(Ja 50( chloroform‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة. وتمت إضافة ثلج إلى المزيج المبرد وتم تبخير ‎chloroform‏ في وسط مفرغ. وتم استخلاص الطور الماثي المتبقي باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتم تبخير نواتج الاستخلاص المجمعة في وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب في صورة ‎Cu) °‏ أصفر باهت ‎١ A)‏ جم). ‎(S)-N,N-Dimethyl-2-[5-(2-0x0-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)- 1 H-indol-3-yl]ethylamine ( 3)‏ تمت هدرجة ‎Glas‏ من ‎٠,7(‏ جم) من الناتج من الخطوة (ج) ‎v5‏ )7 وزن/ وزن 00/6 ‎١(‏ جم) في ‎77٠0‏ وزن/ وزن ‎(Ja YO) ethanolic dimethylamine‏ لمدة ؟ ‎Y‏ ساعة وترشيحه خلال 560. وتمت ‎Pd/C dill‏ طازج ‎ethanolic dimethylamine 5 (ax +,V)‏ )© مل) إلى ناتج ‎١‏ الترشيح واستمرت الهدرجة لمدة ‎١١‏ ساعة أخرى. وتم ترشيح المزيج خلال عمود ‎silica‏ ‏باستخدام ‎)١ tA :50١( NH,OH/ EtOH/ DCM‏ كسائل تصفية تتابعية للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة رغوية عديمة اللون (7© جم). وكان التحلييل العضوي 5 ‎HNMR‏ ‏مطابقين للتركيب المفترض. الأمثلة التخليقية من ‎(YE)‏ إلى ‎F(T)‏ ‎١‏ باتباع طرق مماثلة لتلك التي تم وصفها في الأمثلة من ‎)١(‏ إلى ‎(YY)‏ تم تحضير مركبات الصيغة (0) التالية. وكان ‎NMR‏ والتحليل الدقيق لكل مركب مطابقين للتركيب المفترض. مثال ) ¢ ‎(Y‏ :
¢« 2-[5-(3-Methyl-2-oxoimidazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-thylamine | maleate ta 4A ‏درجة انصهار من 54 إلى‎ ¢ hydrate +, Vo : (Y 0) ‏مثال‎ ‎2-[5-(3-Methyl-2-oxoimidazolidin-4-ylmethyl)- 1H-indol-3-y1]-N,N-dimethylethylamine ¢(¢ Lay lyopholate) ‏هيدرات‎ +, 40 maleate ٠ : ‏مثال (3؟)‎ 2-{5-[2-(2,5-Dioxoimidazolidinyl)ethyl]-1H-indol-3-yl } ethylamine hydrochloride hydrate ta 86 ‏درجة الانصهار من “87 إلى‎ : (Y 7 ) ‏مثال‎ ‎2-{5-[2-(2,5-Dioxoimidazolindinyl)ethyl]-1H-indol-3yl}-N,N-dimethylethylamine maleate ٠ ‏صفراء باهتة)؛‎ lyopholate) hydrate : (¥ A) ‏مثال‎ ‏درجة‎ ¢ 5-[2-(2,5-Dioxoimidazolidinyl)ethyl]-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indole hydrochloride ‏م (عند التحلل)؛‎ TYY ‏إلى‎ ©7١ ‏الانصهار من‎ ١٠
SY) ‏مثال‎
Sg a? ¢ 2-[5-(5-Methyl-2-oxoimidazolidin-4-ylethyl)- 1H-indol-3-yl] ethylamine maleate hydrate (a AA softens ‏(درجة التليين‎ a 3 ‏درجة الانتصهار ؟‎ : )٠١( ‏مثال‎ ‎« hydrate ٠١ ١ 5-[3-(4-Piperidyl)- 1H-indol-5-ylmethyl]-2,4-imidazolidinedione acetate ‏م و‎ 0 1 softens ‏(درجة التليين‎ 2 q y ‏إلى‎ AY ‏درجة الانصهار من‎ 0 : 0 ١ ‏مثال‎ ‎¢ 2-[5-(1-Methyl-2-ox0-4-imidazolidinylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine diacetate ‏صفراء باهتة).‎ lyophylate) hydrate Y,Vo
PHARMACEUTICAL FORMULATION EXAMPLES ‏أمثلة لصيغ صيدلانية‎ ‏و/أو‎ (I) ‏مركباً للصيغة‎ " active ingredient ‏يمكن أن يكون "المكون الفعال‎ (ALE) ALLY ‏في‎ 0٠ ‏ملحه المقبول صيدلانياًء أو ذوابة أو مشتق وظيفي فسيولوجي منه.‎
Tablet formulations ‏صيغ الأقراص‎ )١(
Oral adll ‏عن طريق‎ (i)
— يأب ميكرو جرام/ قرص ‎Mg/tablet‏ ها قاع المكون الفعال ‎active ingredient‏ ‎ee]‏ ان ند اسن اس شا (الذرة) ‎Starch (mata)‏ اما نشا ‎Starch‏ (محولة إلى جيلاتين ‎pregelatinised‏ مسبقاء ‎A EE (NF1S‏ ‏اس‎ sodium starch glycollate magnesium stearate : Sublingual ‏تحت اللسان‎ (ii)
E D
Yo active ingredient ‏المكون الفعال‎ 5 ١ avicel .r | . sucrose ٠ . r | 0 acacia ‏صمغ عربي‎ و ان ا ال ا ‘Yo | 9.1
‎ar‏ ها ‎VY. —‏ - يمكن تحضير الصيغ من م إلى 2 بالتحبيب الرطب للمكونات الستة الأولى مع ‎povidone‏ ؛ ويلي ذلك إضافة ‎magnesium stearate‏ والضغط. ‎(iii)‏ عن طريق الشدق ‎Buccal‏ : ميكرو جرام/ قرص ‎Mag/tablet‏ ‏المكون الفعال ‎active ingredient‏ ‎Ye hydroxypropylmethy! cellulose (HPMC‏ ‎va bolycarbophil‏ ‎١ magnesium stearate‏ . 0 يمكن تحضير الصيغة بالضغط المباشر للمكونات المخلوطة. (7) صيغ الكبسولات ‎Capsule formulations‏ 0 بها مسحوق ‎Powder‏ ‏ميكرو جرام/ كبسولة ‎Mg/capsule‏ و المكون الفعال ‎Yo Yo active ingredient‏ - ‎lactose‏ ال " , ‎nyo - | (NF Yo. +) Starch Li‏ ‎sodium starch glycollate‏ | 0 1 ‎Y Y magnesium stearate‏
ا تت يمكن تحضير الصيغ 7 و6 بخلط المكونات وتعبئة جزني الكبسولات المصنوعة من ‎gelatin‏ ‏الصلب مع المزيج النائج. ‎(ii)‏ مملوءة بالسائل ‎Liquid fill‏ ميكرو جرام/ كبسولة ‎Mg/capsule‏ ‏; ‎i‏ ‏المكون الفعال ‎Yo Yo active ingredient‏ ‎macrogol 4000 BP‏ 5 زيت الفول السوداني ‎arachis oil‏ - اع ا اه ‎I‏ ا
0 يمكن تحضير الصيغة ‎macrogol 4000 BP gas H‏ وتشتيت المكون الفعال ‎active ingredient‏ المصهور ويتم ملء جزني الكبسولات المصنوعة من ‎gelatin‏ الصلب بالناتج. يمكن تحضير الصيغة ‎(I)‏ بتشتيت المكون الفعال ‎ingredient‏ 26076 في ‎Lecithin‏ وزيت الفول السوداني وملء كبسولات جيلاتينية مرنة ‎elastic gelatin capsules‏ طرية ‎soft‏ بالمشتت ..
رم ‎(iid)‏ كبسولات طويلة المفعول ‎Controlled release‏ ميكرو جرام/ كبسولة ‎Mg/capsule‏ ‏المكون الفعال ‎active ingredient‏ 1 ‎ch cellos‏ ا ‎ET‏ ‏يمكن تحضير الصيغة بخلط واستخلاص المكونات الأربعة الأولى وتكوير وتجفيف ناتج الاستخلاص ‎٠‏ ويتم طلاء الكريات المطلوبة باستخدام ‎ethyl cellulose‏ في صورة غشاء تحكم في م التحرر وتعبئتها في جزئي كبسولات جيلاتينية صلبة ‎‘hard gelatin capsules‏ 9( صيغ تعطى بالحقن في الوريد ‎Intravenous injection formulation‏ النسبة المئوية بالوزن المكون الفعال ‎Al active ingredient‏ ‎hydrochloric acid (‏ و منظم سيترات | كمية كافية لبلوغ الأس الهيدروجيني ‎V (PH)‏ ‎(citrate buffer‏ ماء للحقن ‎ARENT water for injections‏ يتم ‎aad‏ المكون الفعال ‎active ingredient‏ في منظم سيترات ‎citrate buffer‏ وتتم إضافة ‎hydrochloric acid‏ كافي لعمل المحلول وضبط الأس الهيدروجيني ‎(pH)‏ عند القيمة ‎any.
V‏ ‎٠١‏ عمل المحلول الناتج بحجم معين وترشيحه خلال مرشح دقيق المسام ‎filtered through a micropore filter‏ ويوضع في قارورات زجاجية معقمة ‎sterile glass vials‏ والتي يتم إحكام قفلها ثم قفلها بغطاء خارجي ‎.oversealed‏
سًّ : )£( صيغة تعطى عن طريق الأنف ‎Intranasal formulation‏ ‎a]‏ ‎m_—Tyr‏ ‎hydrochloric acid )‏ منظم سيترات | ‎aS‏ كافية لبلوغ ‎HY‏ الهيدروجيني ‎١‏ ‎(citrate buffer‏ ‎methyl hydroxybenzoate‏ ‎AN propyl hydroxybenzoate‏ ‎cle‏ للحن ‎water for injections‏ إلى ‎٠٠١‏ يتم أخذ المكون الفعال ‎ingredient‏ 20076 في مزيج من مركبات ‎hydroxybenzoates‏ ومنظم 6 وتتم إضافة كمية كافية من ‎hydrochloric acid‏ لعمل المحلول وضبط الأس الهيدروجيني ‎(pH) 0‏ عند القيمة ل ويتم عمل المحلول الناتج بحجم معين وترشيحه خلال مرشح دقيق المسام ويوضع في قارورات زجاجية معقمة والتي يتم إحكام قفلها ثم قفلها بغطا ‎c‏ خارجي . )°( صيغة للحن في العضل ‎Intramuscular injection formulation‏ المكون الفعال ‎active ingredient‏ 0,00 جم : ‎١ benzyl alcohol‏ جم ‎glycofurol 751‏ 9 جم ماء للحقن ‎Water for Injectionsq‏ كمية كافية إلى مل تتم إذابة المكون الفعال ‎active ingredient‏ في ‎glycofurol‏ . تتم إضافة ال ‎benzyl alcohol‏ وتتم " إذابته ويضاف الماء إلى 7 مل . ويتم ترشيح المزيج من خلال مرشح دقيق المسام ويوضع في قارورات زجاجية معقمة والتي يتم إحكام قفلها ومن ثم قفلها بغطاء خارجي.
)1( صيغة شراب ‎Syrup formulation‏ المكون الفعال ‎active ingredient‏ 8 جم جد ‎i‏ ‏5 ‎sodium benzoate‏ 98 جم ‎pre‏ ‏ماء نقي ‎Purified water‏ كمية كافية إلى © مل تتم إذابة ‎sodium benzoate‏ في جزء من الماء النقي وتتم إضافة محلول ‎sorbitol‏ . ويضاف المكون الفعال ‎active ingredient‏ وتتم إذابته. ويتم خلط المحلول الناتج مع ‎glycerol‏ ويتم ‎dee‏ ‏الحجم المطلوب بإضافة الماء النقي. ‎(V)‏ صيغة التحميلات ‎Suppository formulation‏ .. ميكرو جرام/ التحميلة ‎Mg/supposito |‏ المكون الفعال ‎TY) active ingredient‏ ميكرومتر ‎*(um‏ 8 دهن صلب ‎١5 | BP (Witepsol H15- Dynamit NoBel) « Hard Fat‏ ااا ا ااا اا ا —_— ‎٠.‏ يستخدم المكون الفعال ‎active ingredient‏ في هيئة مسحوق ‎powder‏ حيث يكون .9 ‎A‏ على الأقل من الجسيمات ذات قطر يبلغ + ميكرومتر ‎pm‏ أقل.
‎Vo —‏ - يتم صهر ‎Witespol HIS Liss‏ في وعاء مغلف بالبخار عند درجة £0 م كحدأقصيى. وتتم غربلة المكون الفعال ‎ingredient‏ 80076 من خلال منخل ‎٠٠١‏ ميكرومتر :0 م وخلطه مع القاعدة المنصهرة ‎molten base‏ باستخدام خلاط ‎Silverson‏ والتي تكون متوائمة مع رأس القطع حتى يتم الحصول على تشتت ‎suspension‏ منتظم. ويبقى المزيج عند درجة £0 م ؛ وتتم إضافة © 17608011115 المتبقي إلى المعلق الذي يتم خلطه لضمان الخلط المتجانس. ويتم بعد ذلك تمرير المعلق الكامل من خلال شبكة ‎٠‏ 75 ميكرومتر من الصلب المقاوم للصداً ومع التقليب المستمرء والسماح بتبريد الناتج إلى 50 م. وعند درجة حرارة تتراوح من 8 إلى 50 م تتم تعبئة جزء من ؟ جم من المزيج في قوالب بلاستيكية مناسبة ويتم السماح بتبريد التحميلات إلى درجة حرارة الغرفة. ‎(A) ٠‏ صيغة لكعكة ‎Pessary formulation as ll‏ ميكروجرام/ حمولة ‎Mg/suppository‏ ‏المكون الفع_ال ‎active ingredient‏ (17 .0 ميكرومتر ‎hm‏ ‎dextrose‏ ¥ مائي ‎tv. | Anhydrous‏ ‎or‏ يتم خلط المكونات السابقة مباشرة ويتم تحضير الحمولات بضغط المزيج الناتج.
0 i”
EV
BIOLOGICAL ASSAY ‏الاختبار الحيوي‎ (V) ‏إلى‎ )١( ‏تم اختبار كل مركب من مركبات الصيغة )1( تم تحضيرها في الأمتلة من‎ al) ‏للوقوف على نشاطها كعوامل مساعدة لمستقبل "شبيه 5-1171" الذي يحدث بالتأثير‎ ‏بالعضلات الملساء؛ وذلك باتباع الطريقة التالية.‎ 0 تم الحصول على وريد صافن جانبي يمين ويسار من أرانب نيوزيلندية بيضاء ذكور ‎male New Zealand White rabbits‏ (من 7.4 إلى 1,7 كجم) والتي تم ذبحها بالحقن في الوريد بمادة ‎[ane 1+) pentobarbitone sodium‏ كجم). تم تعليق أجزاء حلقية (من ؟ إلى © مم في العرض) محضرة من كل وعاء بين خطافين من السلك ومغمورة في حمامات أعضاء سعة ¥ مل تحتوي على محلول 16058 (أس هيدروجيني ‎pH‏ 7,5) بالتركيبة التالية (بالملي مولارل» ): ١٠١ glucose ‏و‎ ٠١١ MSO, ٠١١ ‏وبوطيللكا‎ £,V0 KCI ‏دكت‎ NaHCO; 5 YA, 8) ‏ليلا‎ ٠ ‏طوال إجراء‎ Krebs’ ‏في محلول‎ (um ‏ميكرومولار‎ ٠١ cocaine ‏وتم توفير‎ .Y,0 CaCl .sympathetic neurones ‏بواسطة الوحدات العصبية السمبتاوية‎ amines ‏امتصاص‎ isd ‏التجربة‎ ‏و15‎ oxygen 746 ‏م واستمر إدخال الغاز به باستخدام‎ TV ‏عند درجة‎ Krebs ‏وبقى محلول‎ ‏وتم قياس الزيادات في القوة متساوية التأثير في النسيج باستخدام محولات‎ carbon dioxide .Gould BD-212 ‏ويتم تسجيلها في سجل قلم‎ Grass FT 03C ‏الطاقة التي تعمل بإزاحة القوة‎ ١ ‏دقيقة.‎ ٠0 ‏جم على كل مستحضر وتمت إعادتها مرتين أثناء فترة تالية تبلغ‎ ١ ‏تم تسليط قوة تبلغ‎ ‏لتثبيط إنزيم‎ (1 molar ‏ميكرو مولار‎ © + +) pargyline ‏وأثناء تلك الفترة؛ تعرضت الأنسجة ل‎ ‏لتثبيط‎ (uw ‏ميكرو مولار :داه‎ +,)) phenoxybenzamine ‏بشكل عكسي و‎ monoamine oxidase ‏دقيقة؛ تم نزع المثبطات بعمل عدة تغييرات في‎ YY ‏وبعد مرور‎ .0. - adrenoceptors ‏مستقبلات‎ © . محلول ‎Krebs‏ حمام الأعضاء.
VIVES cumulative additions ‏بواسطة الإضافات المتراكمة‎ agonist ‏تم تقييم نشاط العامل المساعد‎ ‏وحدة حتى الوضع‎ loge <6 ‏تبلغ‎ ALE ‏لمركب الاختراع؛ تركيزه يبداً في الزيادة بكميات‎ ‏وفي كل تجربة تمت‎ . tissue force ‏الذي لا تؤدي فيه الإضافات إلى أي تغيير في قوة النسيج‎ ‏مقارنة نشاط مركب الفحص بنشاط 5-117. وتم التعبير عن النشاط بدلالة )=( إ[سطم]م‎ ‏للعامل المساعد اللازم لإحداث نصف أقصى‎ molar JY sally ‏هي التركيز‎ M ‏حيث‎ logo [M] ٠ ‏والتخليقية‎ YoY ‏تأثير؛ يتم توضيح النتائج التي تم الحصول عليها لمركبات الأمثلة المرجعية‎ ‏التالي:‎ )١( ‏في جدول‎ oft oo
TOXICITY DATA ‏بيانات السمية‎ ‏عن طريق الفم بواسطة‎ Y/Y ‏للمركب الناتج من الأمثلة التخليقية‎ hydrochloride salt ‏تم إعطاء‎ ٠
Yous) ery Yo ‏كمحلول في ماء مقطر بجرعات تبلغ‎ Wistar ‏لفئران‎ gavage ‏التغذية بمسبار‎ ‏و5 و١ و1 مجم/ كجم‎ Yo ‏بجرعات تبلغ‎ Beagle dogs ‏مجم/ كجم قاعدة وتم إعطاؤه ل‎ ‏يوم؛ تمت زيادة‎ Vo ‏يوم. في دراسة منفصلة عن الكلاب لمدة‎ ٠ ‏قاعدة مرة واحدة في اليوم لمدة‎ .)©١( ‏مجم/ كجم في اليوم‎ ٠٠١ ‏إلى‎ )١( ‏الجرعات الخالية من القاعدة من 7 مجم/ كجم في اليوم‎ ‏بجرعة تبلغ‎ cynomolgus monkeys ‏إعطاء القاعدة الحرة عن طريق الفم لقرود كلبية‎ La ‏د وتم‎ ‏يوم.‎ ١٠ ‏مجم/ كجم مرة في اليوم لمدة‎ ٠ ‏في أي من الدراسات السابقة بأي من الجرعات‎ toxicity ‏لم تلاحظ أي دلالات على وجود سمية‎ ‏المستخدمة.‎

Claims (1)

  1. ص ب عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب من الصيغة () ‎Y‏ 3 > نري : 03 ‎NF 7‏ ويه موف ) 2 حيث : ةٌ -« عبارة عن عدد صحيح من صفر إلى ؛ و 7 عبارة عن مجموعة من الصيغة (؛ أو (نن)» أو ‎(iii)‏ ‏4 , مل ‎Sv‏ ‎al‏ — نيأ اص ‎AP‏ ‏| 1 ض ‎THE‏ | )1 } ف 0 ‎VY‏ حيث تكون ‎R‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎5,ke X 583s « Cry alkyl‏ عن -0-؛ ‎A‏ أو -ق- أو 4-001 أو ‎«-CHa-‏ وتكون ‎Y‏ عبارة عن ‎oxygen‏ أو ‎sulphur‏ ويكون ‎q‏ المركز الكيرالي ‎chiral centre‏ * في الصيغة ‎(i)‏ أو ‎(iD)‏ في صورته (5) أو ‎(R)‏ ‎٠‏ أو مزيج منهما بأي نسب؛ و ‎١١‏ 2 عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(iv)‏ أو ‎(v)‏ أو ‎vi)‏
    VA CH, CH NRIRE ‏شا ) «( م‎ ‏ل‎ ‎(iv) 0 (vi)
    R® ‏وتكون‎ Cra alkyl ‏و‎ hydrogen ‏حيث يتم بصورة مستقلة اختيار ل و83 من‎ VY Al ‏؛ وأملاحها وذواباتها ومشتقاتها‎ © alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ 4 ‏فسيولوجياً بشرط ألا يكون المركب المذكور عبارة عن:‎ Vo
    N,N-dimethyl-2-[5-(2-0x0-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)- 11100 01-3 ‏زاج‎ Vi ethylamine VY ‏؟- مركب من الصيغة )1( طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ حيث‎ ١
    ‎Y‏ تكون « عبارة عن ‎١١‏ أو
    ‏" - تكون 177 عبارة عن مجموعة من الصيغة ()؛ أو
    ‏؛ - تكون ‎Z‏ عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(iv)‏ أو ‎(vi)‏
    ‏© وأملاحه وذواباته المقبولة فسيولوجياً ومشتقاته الفعالة فسيولوجيا.
    ‎=F)‏ مركب من الصيغة (1) طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث
    ‎se) ‏تكون « عبارة عن‎ "
    ‎FF‏ تكون ‎W‏ عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(i)‏ حيث تكون ‎R‏ عبارة عن ‎hydrogen ّ‏ ؛ وتكون ‎X‏ عبارة عن -0- وتكون ‎Y‏ عبارة عن ‎oxygen‏ ؛ و
    ‎hydrogen = 2218 Cua (vi) sf (iv) ‏تكون 7 عبارة عن مجموعة من الصيغة‎ © « methyl 5
    ‎V‏ وأملاحه وذواباته المقبولة فسيولوجياً ومشتقاته الفعّالة فسيولوجيا.
    .يم -
    ‎mE)‏ مركب من الصيغة )1( طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يكون عبارة عن
    ‎3-(1-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indole ‏ل‎
    ‏" - في أي من صورة ‎(BR) SS)‏ أو على هيئة مزيج منهما بأي نسب أو ‎ale‏
    ‎LEP PR‏ المقبولة فسيولوجياً ومشتقه الفعّال فسيولوجياً.
    ‎١‏ #- مركب من الصيغة (1) طبقاً لعنصر الحماية )1( حيث يكون عبارة عن
    ‎(S)-N-methyl- [5-(2-0xo-1,3-o0xazolidin-4-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl] Y ethylamine ¥
    ‎ff €‏ ملحه وذوابته المقبولة فسيولوجياً.
    ‎+١ ١‏ مركب من الصيغة (1) ‎lia‏ لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى )0( ملحه " _ المقبول فسيولوجيا؛ أو ذوابته؛ أو مشتق فعّال فسيولوجياً منه؛ للاستخدام كعامل ‎ "‏ علاجي.
    ‎١‏ 7 مركب من الصيغة )1( ‎lisa‏ لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى (5)؛ أو ملحه " _ المقبول فسيولوجياً؛ أو ذوابته المقبولة فسيولوجياً؛ أو مشتق فعّال فسيولوجياً منه؛ اللاستخدام في الوقاية أو العلاج من ‎Alls‏ سريرية يتم بيان مساعد مستقبل "شبيه ‎Ad" 51117 8‏
    ‎١‏ “- مركب من الصيغة )1( طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى )0( أو ملحه " _المقبول فسيولوجياً؛ أو ذوابته المقبولة فسيولوجياً؛ أو مشتق فعّال فسيولوجياً منه؛ ‎YF‏ للاستخدام في الوقاية أو العلاج من الصداع النصفي ‎migraine‏
    - م١‎ - (2) ‏إلى‎ )١( ‏لأي من عناصر الحماية‎ lisa (I) ‏استخدام مركب من الصيغة‎ -4 ١ Jd ‏أو ملحه المقبول فسيولوجياً؛ أو ذوابته المقبولة فسيولوجياً؛ أو مشتق‎ " ‏فسيولوجياً منه؛ للاستخدام في الوقاية أو العلاج من حالة سريرية يتم بيان مساعد‎ ¥ ‏؛ - مستقبل "شبيه 5-117 " له.‎ ‎-٠١ ١‏ استخدام مركب من الصيغة (1) ‎lia‏ لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى "- (*)؛ أو ملحه المقبول فسيولوجياً؛ أو ذوابته المقبولة فسيولوجياً؛ أو مشتق فغّال ¥ فسيولوجياً منه؛ في تصنيع دواء علاجي للوقاية أو العلاج من الصداع النصفي
    ‎.migraine ¢‏ ‎-١١ ١‏ دواء علاجي يشتمل على مركب من الصيغة )1( ‎FAR‏ لأي من عناصر ¥ الحماية ‎)١(‏ إلى (©)؛ أو ملحه المقبول فسيولوجياً؛ أو ذوابته المقبولة فسيولوجياً؛ ‎F‏ أو مشتق فعّال فسيولوجياً منه؛ ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً؛ واختيارياً عامل ‎AT‏ فعال فسيولوجياً واحد أو أكثر. ‎VY)‏ دواء علاجي طبقاً لعنصر الحماية ‎)١١(‏ يكون في صورة قوص ‎tablet‏ أو ‎Y‏ كبسولة ‎capsule‏
    ‎٠‏ فسيولوجياً بشرط ألا يكون المركب المذكور عبارة عن ‎N,N-dimethyl-2-[5-(2-0x0-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)- 1H-indol-3- ١ yl]ethylamine; ‏يد‎ ‏حيث تشتمل العملية على‎ VA ‎٠‏ () في الحالة حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن مجموعة من الصيغة (000؛ تفاعل
    ‎Y.‏ مركب من الصيغة (1) ‎NENE, ‎OS | Y) 0 ‏انا‎ NZ Bae NY (CHa), ‏كما هي معينة في هذه البراءة من قبل 6 مع مركب من الصيغة‎ Won ‏حيث تكون‎ YY ap 7 3 am ‎PN . ‎Ye‏ أو بصورته المحمية بواسطة مجموعة ‎«carbonyl‏ ؛ حيث تكون ‎L‏ عبارة لعن ‎YT‏ مجموعة تاركة ‎dale‏ أو ‎amino group‏ محمية؛ يمكن تحويل أي منها في ‎TV‏ مكاتها إلى ‎amino group‏ ؛ أو تكون عبارة عن ‎Cua -NR'R?‏ تكون ل8 و82 كما ‎YA‏ هي معينة من قبل في هذه البراءة؛ ‎YE‏ (ب) في الحالة حيث تكون 2 عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎o(v)‏ تفاعل مركب ‎To‏ .من الصيغة ‎(XXXT)‏ ‎83 ‏ال‎ / ١ J (CHy), (XXX)
    ‎TY‏ حيث تكون ‎Wyn‏ كما هي معينة في هذه البراءة من قبل مع مركب من الصيغة ‎oxxviy TY‏ ‎v3‏ ‏0 عر _== ‎(XXVHD)‏ ‎YO‏ حيث تكون ‎WSR‏ هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ و ‎(z) 1‏ في الحالة تكون 7 عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(vi)‏ اختزال مركب من ب الصيغة )0 حيث تكون ‎n‏ ولا كما هي معينة في هذه البرا م من قبل وتكون 7 ‎YA‏ عبارة عن مجمموعة (») أو؛ في الحالة حيث تكون ‎W‏ عبارة عن مجموعة من 4 _ الصيغة () أو ‎oii)‏ تفاعل مركب من الصيغة ‎(XV)‏ ‎H‏ ‎N‏ ‎BOY ag‏ , ا صر ~~ ‎Ba cay; \ av 2‏ 2 ‎١‏ أو ‎oxy‏ ‎PoE‏ ‏3 ا 0 1 ‎Hx‏ ‏ممم 7 )> 7 ‎ET‏ حيث تكون « و8 ول كما هي معينة في هذه البراءة من قبل وتكون ‎Z‏ عبارة عن ‎tt‏ مجموعة من الصيغة ‎(vi)‏ مع مركب من الصيغة ‎(VID)‏ ‏م ‎Pe ١‏ لفق ا تت لا مرج
    - - ‎pe —‏ - ‎Cua £1‏ تكون لا كما هي معينة في هذه البراءة من قبل وتكون ‎LL‏ والتي قد ‎£V‏ تكون متمائلة أو مختلفة؛ عبارة عن مجموعات تاركة مناسبة؛ واختيارياً تحويل ‎EA‏ مركب من الصيغة (1) مكون بذلك إلى ملح مناظر أو ذوابة؛ أو مشستق ‎Jui‏ ‏4 فسيولوجيا. ‎VE ١‏ طريقة لتحضير دواء علاجي تشتمل على: " تحضير مركب من الصيغة )1( أو ملحه المقبول فسيولوجياً أو ذوابته المقبولة 7 فسيولوجيا أو مشتق فعّال فسيولوجياً منه يواسطة عملية طبقاً لعخصر الحماية ؛ ‎sr)‏ ‏© خلط المنتج من الخطوة (أ) مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً؛ واختيارياً؛ عامل آخر نشط فسيولوجياً واحد أو أكثر. ‎-١٠١ ١‏ طريقة طبقاً لعنصر الحماية ‎o£)‏ تشتمل على خطوة إضافية (ج) حيث " يتم تكوين المزيج من الخطوة (ب) إلى قرص ‎tablet‏ أو كبسولة علنومده.
SA05260104A 1990-06-07 1991-08-05 مشتقات اندول indole كمساعدات لمستقبل شبه 5-HT1 SA05260104B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909012672A GB9012672D0 (en) 1990-06-07 1990-06-07 Therapeutic heterocyclic compounds
GB919102182A GB9102182D0 (en) 1991-02-01 1991-02-01 Therapeutic heterocyclic compounds
PCT/GB1991/000908 WO1991018897A1 (en) 1990-06-07 1991-06-06 Therapeutic heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SA05260104A true SA05260104A (ar) 2005-12-03
SA05260104B1 SA05260104B1 (ar) 2006-04-04

Family

ID=26297174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA05260104A SA05260104B1 (ar) 1990-06-07 1991-08-05 مشتقات اندول indole كمساعدات لمستقبل شبه 5-HT1

Country Status (37)

Country Link
US (3) US5399574A (ar)
EP (2) EP0636623B1 (ar)
JP (1) JP2738461B2 (ar)
KR (1) KR100215627B1 (ar)
AT (2) ATE156823T1 (ar)
AU (1) AU646871B2 (ar)
CA (2) CA2282890C (ar)
CZ (1) CZ288351B6 (ar)
DE (3) DE69127260T2 (ar)
DK (1) DK0486666T3 (ar)
EG (1) EG19650A (ar)
ES (1) ES2104708T3 (ar)
FI (3) FI105686B (ar)
GR (1) GR3024828T3 (ar)
HK (1) HK1000534A1 (ar)
HR (1) HRP940524B1 (ar)
HU (2) HU219974B (ar)
IE (1) IE911931A1 (ar)
IL (3) IL114690A (ar)
LT (1) LT3264B (ar)
LU (1) LU90205I2 (ar)
LV (1) LV10274B (ar)
MC (1) MC2210A1 (ar)
MX (1) MX9203421A (ar)
MY (1) MY110226A (ar)
NL (1) NL980001I2 (ar)
NO (2) NO300634B1 (ar)
NZ (1) NZ238424A (ar)
PL (1) PL166214B1 (ar)
PT (1) PT97888B (ar)
RU (1) RU2160736C2 (ar)
SA (1) SA05260104B1 (ar)
SI (2) SI21560B (ar)
SK (1) SK281621B6 (ar)
UA (1) UA37178C2 (ar)
WO (1) WO1991018897A1 (ar)
YU (1) YU48855B (ar)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK278998B6 (sk) * 1991-02-01 1998-05-06 Merck Sharp & Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
TW263508B (ar) * 1991-02-12 1995-11-21 Pfizer
UA41297C2 (uk) * 1991-11-25 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Похідні індолу, фармацевтична композиція і спосіб лікування
GB9201038D0 (en) * 1992-01-16 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW288010B (ar) * 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
AU669160B2 (en) * 1992-03-13 1996-05-30 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
GB9207396D0 (en) * 1992-04-03 1992-05-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
BR9306201A (pt) * 1992-04-07 1998-06-23 Pfizer Derivados de indol como agonistas 5-ht1
US6380233B1 (en) 1992-04-07 2002-04-30 Pfizer Inc Indole derivatives as 5-HT1 agonists
GB9207930D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
ATE148465T1 (de) * 1992-04-10 1997-02-15 Pfizer Acylaminoindolderivate als 5-ht1 agonisten
GB9208161D0 (en) * 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
GB9208463D0 (en) * 1992-04-16 1992-06-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
AU672802B2 (en) * 1992-07-24 1996-10-17 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
GB9216009D0 (en) * 1992-07-28 1992-09-09 Almirall Lab New indol derivatives
IL106445A (en) * 1992-07-30 1998-01-04 Merck Sharp & Dohme History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
ES2056025B1 (es) * 1992-10-08 1995-05-01 Almirall Lab Nuevos derivados de indol.
TW251284B (ar) * 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
GB9226532D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
FR2701026B1 (fr) * 1993-02-02 1995-03-31 Adir Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ES2070087B1 (es) * 1993-08-13 1996-02-16 Pfizer Derivados de indol
EP0716649B1 (en) * 1993-08-31 1998-09-09 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
US6423731B2 (en) 1994-01-06 2002-07-23 Zeneca Limited Indole derivatives as prodrugs of 5-HT1-like receptor agonists
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
GB9401436D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
AU694226B2 (en) * 1994-05-19 1998-07-16 Merck Sharp & Dohme Limited Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives ofindol-3-ylalkyl as 5-HT1D-alpha agonists
DE69521895T2 (de) * 1994-06-01 2002-04-04 Astrazeneca Ab, Soedertaelje Indolderivate als prodrugs von "5-ht1-like" rezeptor agonisten
MX9700693A (es) * 1994-07-26 1997-04-30 Pfizer Derivados del 4-indol.
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
GB9423682D0 (en) * 1994-11-23 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
US6025374A (en) * 1994-12-06 2000-02-15 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5HT1 receptor agonists
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
GB9501865D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CZ288897A3 (cs) * 1995-03-20 1998-02-18 Eli Lilly And Company V poloze 5-substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol a 3-(piperidin-4-yl)indol a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
GB9515060D0 (en) * 1995-07-22 1995-09-20 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
GB9515305D0 (en) * 1995-07-26 1995-09-20 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
GB9516145D0 (en) * 1995-08-07 1995-10-04 Wellcome Found Improved chemical synthesis
GB9516143D0 (en) * 1995-08-07 1995-10-04 Wellcome Found Improved chemical synthesis
US6909005B1 (en) 1995-08-07 2005-06-21 Astrazeneca Uk Limited One post synthesis of 2-oxazolidinone derivatives
CA2234166A1 (en) * 1995-10-10 1997-04-17 Patric James Hahn N-¬2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl|-amides: new 5-ht1f agonists
US5998415A (en) * 1995-11-02 1999-12-07 Merck Sharp & Dohme Ltd. Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation, and their use of as selective agonists of 5-HT1 -like receptors
GB9609374D0 (en) * 1996-05-03 1996-07-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5891885A (en) * 1996-10-09 1999-04-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method for treating migraine
GB9706089D0 (en) * 1997-03-24 1997-05-14 Scherer Ltd R P Pharmaceutical composition
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
AR017200A1 (es) 1997-12-23 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos
SE9800835D0 (sv) 1998-03-13 1998-03-13 Astra Ab New Compounds
WO2000000490A2 (en) * 1998-06-26 2000-01-06 Eli Lilly And Company 5-ht1f agonists
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
US6346625B1 (en) * 1999-06-23 2002-02-12 Astrazeneca Ab Protein kinase inhibitors
GB9928578D0 (en) * 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Pharmaceutical formulations
EP1341777B1 (en) * 2000-11-29 2007-09-26 Eli Lilly And Company 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatement of incontinence
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US7458374B2 (en) * 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US7090830B2 (en) * 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
DE60228294D1 (en) * 2001-06-05 2008-09-25 Ronald Aung-Din Topische migränetherapie
US8329734B2 (en) 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
US6685951B2 (en) 2001-07-05 2004-02-03 R. T. Alamo Ventures I, Inc. Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine
US20030198669A1 (en) * 2001-07-05 2003-10-23 R.T. Alamo Ventures I, Llc Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine
US20030017175A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-23 R.T. Alamo Ventures I, Inc. Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
DK1537113T5 (da) 2002-06-21 2011-01-10 Suven Life Sciences Ltd Arylalkylindoler med serotoninreceptoraffinitet anvendelige som terapeutiske midler, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse
EP1523486B1 (en) 2002-06-21 2007-11-07 Suven Life Sciences Limited Tetracyclic arylsulfonyl indoles having serotonin receptor affinity
ES2204302B2 (es) 2002-08-07 2005-03-01 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
US20040105818A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
US7913688B2 (en) * 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
ES2425143T3 (es) 2002-11-28 2013-10-11 Suven Life Sciences Limited N-Arilsulfonil-3-aminoalcoxiindoles
DK1581492T3 (da) 2002-11-28 2008-11-10 Suven Life Sciences Ltd N-arylsulfonyl-3-substituerede indoler med serotoninreceptoraffinitet, fremgangsmåde til fremstilling heraf og en farmaceutisk sammensætning indeholdende disse
EA009367B1 (ru) 2002-12-18 2007-12-28 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ТИА-5-ДИОКСО-4b-АЗАИНДЕНО[2,1-a]ИНДЕНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АФФИННОСТЬЮ К РЕЦЕПТОРУ СЕРОТОНИНА
CA2508290C (en) 2002-12-20 2017-02-28 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
WO2004063175A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Natco Pharma Limited A novel and an improved process for the preparation of (s)-4-(4-aminobenzyl)-2- oxazolidinone
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US20040192958A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 Hyatt John Anthony Process for preparing derivatives of 4-halobutyraldehyde
CA2526475A1 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Optically ignited or electrically ignited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
AR044688A1 (es) * 2003-06-12 2005-09-21 Euro Celtique Sa Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor
CA2529528A1 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Ronald Aung-Din Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions
NZ545506A (en) * 2003-07-24 2009-11-27 Euro Celtique Sa Therapeutic agents useful for treating pain
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
EP1711493A2 (en) * 2004-02-06 2006-10-18 CIBA SPECIALTY CHEMICALS HOLDING INC. Patent Departement Crystalline forms of zolmitriptan
US7540286B2 (en) * 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
EP2246086A3 (en) * 2004-08-12 2012-11-21 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heating unit
WO2006055964A2 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zolmitriptan crystal forms
US7375219B2 (en) 2005-04-13 2008-05-20 Neuraxon, Inc. Substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
EP1981860B1 (en) 2006-01-19 2011-05-25 Matrix Laboratories Ltd Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine
AR060451A1 (es) * 2006-04-13 2008-06-18 Neuraxon Inc Compuestos de indol 1,5 y 3,6-sustituidos con actividad inhibitoria de nos
WO2008018090A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of zolmitriptan
ATE502921T1 (de) * 2006-10-19 2011-04-15 Auspex Pharmaceuticals Inc Substituierte indole
WO2008097664A1 (en) 2007-02-11 2008-08-14 Map Pharmaceuticals, Inc. Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile
CZ2007158A3 (cs) * 2007-02-26 2008-10-22 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy zolmitriptanu
ES2594867T3 (es) 2007-03-09 2016-12-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco
EP2091936B1 (en) * 2007-04-27 2013-05-15 Purdue Pharma LP Therapeutic agents useful for treating pain
DK2142529T3 (da) 2007-04-27 2014-02-10 Purdue Pharma Lp Trpv1-antagonister og anvendelser deraf
CA2701414A1 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Generics [Uk] Limited Process for the preparation of zolmitriptan, salts and solvates thereof
EA201000808A1 (ru) 2007-11-16 2011-04-29 Ньюраксон, Инк. Индольные соединения и способы лечения висцеральной боли
US20090131503A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-21 Annedi Subhash C 3,5 - substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity
CA2705422A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods for treating visceral pain
CN101181267B (zh) * 2007-11-30 2010-09-08 重庆医科大学医药研究所 佐米曲普坦舌下片
KR101517415B1 (ko) * 2008-05-14 2015-05-07 에스케이바이오팜 주식회사 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물
WO2010005507A1 (en) 2008-06-30 2010-01-14 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy
US20100217013A1 (en) * 2008-12-15 2010-08-26 Wenge Li Enantioselective process for the preparation of zolmitriptan
WO2010151804A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Map Pharmaceuticals, Inc. Administration of dihydroergotamine mesylate particles using a metered dose inhaler
US20110038928A1 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Glenmark Generics Ltd Orally disintegrating tablets of zolmitriptan
WO2012048710A1 (en) 2010-10-15 2012-04-19 Concit Pharma Aps Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
CA2837178C (en) 2011-06-22 2016-09-20 Purdue Pharma L.P. Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
PL2734634T3 (pl) 2011-07-22 2020-03-31 The University Of Chicago Igf-1 do zastosowania do leczenia migreny
WO2013057739A2 (en) * 2011-09-02 2013-04-25 Emcure Pharmaceuticals Limited An improved process for preparation of zolmitriptan
RU2670272C2 (ru) 2012-04-18 2018-10-22 Контера Фарма Апс Пероральная фармацевтическая композиция, подходящая для повышения эффективности лечения двигательных нарушений
CA2895816C (en) 2012-12-21 2021-02-23 Map Pharmaceuticals, Inc. 8'-hydroxy-dihydroergotamine compounds and compositions
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
CN107530318A (zh) 2015-03-02 2018-01-02 阿福金制药有限责任公司 用大麻素的局部区域神经影响性疗法
WO2017122161A1 (en) 2016-01-15 2017-07-20 Cadila Healthcare Limited An intranasal composition comprising 5ht1b/1d receptor agonists
AU2017211684B2 (en) 2016-01-27 2022-10-06 Instar Technologies A.S. Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment
KR102443161B1 (ko) 2016-07-11 2022-09-14 콘테라 파르마 에이/에스 아침 운동 불능을 치료하기 위한 박동성 약물 전달 시스템
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene
WO2020249802A1 (en) 2019-06-14 2020-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrazolo-pyrazines and their use as glun2b receptor modulators
EP3766483A1 (en) 2019-07-19 2021-01-20 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising a triptan
US20210322343A1 (en) 2020-04-15 2021-10-21 Farzana Shaheen Nasally administered pharmaceutical composition for the treatment of epilepsy and related disorders

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB148879A (en) * 1919-02-14 1921-11-10 Emil Vincance Noser Locks for shift levers of automobiles
US3320282A (en) * 1962-10-29 1967-05-16 Pfizer & Co C Process for preparing esters of 2-hydroxy-3-(3-indolyl) alkanoic acids
US3879410A (en) * 1971-02-08 1975-04-22 Messrs Lab Guidotti & C S P A 4-Aryl-4-oxazolin-2-ones exhibiting myotonic and myorelaxing activity
BE795457A (fr) * 1972-02-16 1973-08-16 Clin Midy Amines indoliques, leur preparation et leur application en therapeutiques
FR2179582B1 (ar) * 1972-04-13 1975-10-10 Synthelabo
US3873559A (en) * 1973-03-30 1975-03-25 Squibb & Sons Inc Heterocyclic carboxamido thiazolinyl indoles
IT995110B (it) * 1973-08-01 1975-11-10 Snam Progetti Procedimento per la produzione di composti eterociclici e prodotti ottenuti
US4042595A (en) * 1973-08-01 1977-08-16 Snam Progetti S.P.A. Processes for the production of heterocyclic compounds
US3931229A (en) * 1973-08-23 1976-01-06 Warner-Lambert Company 3-Thiomethyl-2[2-(dialkylamino)ethyl]indoles
US4049816A (en) * 1975-03-24 1977-09-20 Beecham Group Limited Antiviral 2-amino-5-[1-(indol-3-yl)alkyl]-2-thiazolin-4-ones
US4062862A (en) * 1975-07-04 1977-12-13 Nippon Chemiphar Co., Ltd. 5-Benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same
GB1482879A (en) * 1975-07-24 1977-08-17 Nippon Chemiphar Co 5-benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same
GB1469200A (en) * 1975-11-28 1977-03-30 Warner Lambert Co 3-thiomethyl-2-2-dialkylamino-ethyl-indoles
DE2557341A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
IT1109002B (it) * 1977-09-22 1985-12-16 Menarini Sas Derivati del 2 oxazolidone e loro metodi di preparazione
US4198501A (en) * 1977-12-20 1980-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of tryptophans
US4137404A (en) * 1977-12-20 1979-01-30 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of tryptophans
JPS6014032B2 (ja) * 1978-01-20 1985-04-11 日本ケミフア株式会社東京 ５‐フエネチル‐２‐オキサゾリドン誘導体およびその製法
US4348393A (en) * 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
DE2933636A1 (de) * 1978-08-30 1980-03-20 Sandoz Ag Neue n-phenylindolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4255432A (en) * 1979-09-06 1981-03-10 Syntex (U.S.A.) Inc. 8-[2-3-Indolyl)ethyl]-1-oxa-3-,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof
US4272555A (en) * 1979-09-21 1981-06-09 Monsanto Company Conversion of carbon-containing materials to carbon monoxide
EP0038298B1 (en) * 1980-04-10 1984-07-25 Sandoz Ag Isoxazolyl indolamines
JPS574986A (en) * 1980-06-13 1982-01-11 Paamakemu Asia:Kk Preparation of oxazolidine derivative
US4367234A (en) * 1980-07-28 1983-01-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4753956A (en) * 1981-01-02 1988-06-28 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
CH651551A5 (fr) * 1980-08-12 1985-09-30 Glaxo Group Ltd Derives de l'indole, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
ZA815541B (en) * 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4399296A (en) * 1981-01-02 1983-08-16 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4407811A (en) * 1981-01-02 1983-10-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4448971A (en) * 1981-01-02 1984-05-15 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-phenyl-substituted oxazolidine-2,4-diones
JPS57169458A (en) * 1981-04-13 1982-10-19 Paamakemu Asia:Kk Preparation of indole derivative
CH656124A5 (de) * 1982-04-13 1986-06-13 Sandoz Ag 2-substituierte-3-indolamine, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung.
IT1170387B (it) * 1982-06-07 1987-06-03 Glaxo Group Ltd Composti eterociclici, procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono
US4803218A (en) * 1982-09-29 1989-02-07 Mcneilab, Inc. 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives
US4500717A (en) * 1983-03-28 1985-02-19 The Dow Chemical Company Process for preparation of 2-oxazolidinones
US4831153A (en) * 1983-06-27 1989-05-16 The Dow Chemical Company Preparation of N-vinyl-2-oxazolidinone
GB8321813D0 (en) * 1983-08-12 1983-09-14 Vickers Plc Radiation sensitive compounds
DE3333450A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Trihalogenmethylgruppen enthaltende carbonylmethylenheterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und lichtempfindliches gemisch, das diese verbindungen enthaelt
HU196752B (en) * 1983-12-06 1989-01-30 Glaxo Group Ltd Process for production of medical compositions containing indole-derivatives and these compounds
DE3430284A1 (de) * 1984-08-17 1986-02-27 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4785016A (en) * 1984-12-04 1988-11-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives
GB8431426D0 (en) * 1984-12-13 1985-01-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3514696A1 (de) * 1985-04-24 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3531658A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US4833153A (en) * 1985-11-08 1989-05-23 Glaxo Group Limited Indole derivatives
GB8531612D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Compounds
SE451840B (sv) * 1986-01-03 1987-11-02 Astra Laekemedel Ab Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning
GB8600397D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8600398D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8607824D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3643957A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag Substituierte n-methylisoxazolidine
US4997841A (en) * 1987-08-13 1991-03-05 Glaxo Group Limited Indole derivatives
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3730777A1 (de) * 1987-09-12 1989-03-23 Basf Ag Verfahren zur herstellung von imidazolidinonen und oxazolidinonen
US4965268A (en) * 1987-10-09 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4801600A (en) * 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4921869A (en) * 1987-10-09 1990-05-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
DE3823299A1 (de) * 1988-07-07 1990-01-11 Schering Ag Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE201870T1 (de) * 1988-09-15 2001-06-15 Upjohn Co 3-(stickstoff substituierte)phenyl-5-beta- amidomethyloxazoliden-2-one
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
DE3939238A1 (de) * 1989-11-28 1991-05-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte acrylsaeureester
DE4013907A1 (de) * 1990-04-26 1991-10-31 Schering Ag Verfahren zur herstellung von gramin-derivaten
SK278998B6 (sk) * 1991-02-01 1998-05-06 Merck Sharp & Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
GB9104136D0 (en) * 1991-02-27 1991-04-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5409941A (en) * 1992-02-03 1995-04-25 Pfizer Inc. 5-heteroyl indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
UA37178C2 (uk) 2001-05-15
EP0486666A1 (en) 1992-05-27
CS172791A3 (en) 1992-02-19
SI21560A (sl) 2005-02-28
HRP940524B1 (en) 1998-10-31
GR3024828T3 (en) 1998-01-30
CZ288351B6 (en) 2001-05-16
HUT62289A (en) 1993-04-28
EG19650A (en) 1995-09-30
IL114690A (en) 1997-02-18
SI9111010A (en) 1997-12-31
YU101091A (sh) 1994-04-05
US5466699A (en) 1995-11-14
US5863935A (en) 1999-01-26
DK0486666T3 (da) 1998-03-30
HU211479A9 (en) 1995-11-28
SA05260104B1 (ar) 2006-04-04
LU90205I2 (fr) 1998-04-06
SI21560B (sl) 2005-04-30
JP2738461B2 (ja) 1998-04-08
US5399574A (en) 1995-03-21
EP0636623A1 (en) 1995-02-01
FI960155A (fi) 1996-01-12
HRP940524A2 (en) 1996-06-30
RU2160736C2 (ru) 2000-12-20
FI960155A0 (fi) 1996-01-12
LV10274B (en) 1995-04-20
EP0486666B1 (en) 1997-08-13
ATE204275T1 (de) 2001-09-15
EP0636623B1 (en) 2001-08-16
CA2064815A1 (en) 1991-12-08
NL980001I1 (nl) 1998-03-02
DE69127260D1 (de) 1997-09-18
NO1998005I1 (no) 1998-01-21
WO1991018897A1 (en) 1991-12-12
AU7957091A (en) 1991-12-31
IL98392A0 (en) 1992-07-15
DE19775091I2 (de) 2007-05-24
NZ238424A (en) 1993-12-23
ES2104708T3 (es) 1997-10-16
MY110226A (en) 1998-03-31
NO300634B1 (no) 1997-06-30
CA2282890A1 (en) 1991-12-08
KR100215627B1 (ko) 1999-08-16
LV10274A (lv) 1994-10-20
FI920503A0 (fi) 1992-02-06
MX9203421A (es) 1992-07-01
SK281621B6 (sk) 2001-05-10
NL980001I2 (nl) 1998-05-06
NO920494D0 (no) 1992-02-06
PT97888B (pt) 1998-12-31
LTIP419A (en) 1994-11-25
DE69127260T2 (de) 1997-12-04
IE911931A1 (en) 1991-12-18
DE69132691T2 (de) 2002-06-20
LT3264B (en) 1995-05-25
YU48855B (sh) 2002-06-19
SI9111010B (sl) 2005-02-28
IL98392A (en) 1996-01-19
HU9200384D0 (en) 1992-06-29
CA2282890C (en) 2001-07-31
IL114690A0 (en) 1995-11-27
JPH05502679A (ja) 1993-05-13
NO920494L (no) 1992-03-30
AU646871B2 (en) 1994-03-10
IE20010862A1 (en) 2003-03-05
FI106262B (fi) 2000-12-29
FI105686B (fi) 2000-09-29
MC2210A1 (fr) 1992-11-26
PL166214B1 (pl) 1995-04-28
KR920702359A (ko) 1992-09-03
CA2064815C (en) 1999-11-16
PT97888A (pt) 1992-05-29
HU219974B (hu) 2001-10-28
DE69132691D1 (de) 2001-09-20
HK1000534A1 (en) 1998-04-03
FI20001406A (fi) 2000-06-13
ATE156823T1 (de) 1997-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA05260104A (ar) مشتقات إندول كمساعدات لمستقبل شبه ht1-5
KR100191973B1 (ko) 5-아릴인돌 유도체
JP2003500404A (ja) 新たな薬学的に活性な化合物
KR0179073B1 (ko) 5-ht1 작용물질로서의 인돌 유도체
KR20080046728A (ko) 복소환 화합물, 그의 제조 방법 및 용도
JP5461410B2 (ja) ドーパミンｄ３受容体のモジュレーターとしてのアザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
WO2010049841A1 (en) 7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxamide compounds as modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2018115069A1 (en) Nitrogen containing bicyclic derivatives for treating pain and pain related conditions
JP2023537052A (ja) 新規オキサジアゾール系の選択的ｈｄａｃ６阻害剤
TW200827337A (en) Arylsulfonyl pyrrolidines as 5-HT6 inhibitors
KR20020063247A (ko) 항종양 활성을 갖는 2-(1ｈ-인돌-3-일)-2-옥소-아세트아미드
KR20080065674A (ko) 신규한 인돌 함유 베타 효능제, 이의 제조 방법 및약제로서의 이의 용도
AU2007338307A1 (en) Heterocyclyl-substituted-ehylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments
JP2021500416A (ja) 疼痛及び疼痛関連状態を治療するための新規アルコキシアミノ誘導体
TWI230708B (en) Substituted pyrroles
EP0785933B1 (en) Indole derivatives as 5ht1-like agonists
US20180305343A1 (en) Substituted morpholine derivatives having activity against pain
TW202342465A (zh) 作為trpa1抑制劑之n3經取代脲嘧啶化合物
RU2110517C1 (ru) N, n-диметил-2-[5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4-илметил)-1н-индол-3-ил]-этиламин в его (s)- или (r)-форме или в виде их смеси, или его физиологически приемлемая соль, или сольват, способ его получения, лекарственное средство для лечения или профилактики клинических состояний, для которых показан прием агониста &#34;5-нт1-подобного&#34; рецептора, способ профилактики или лечения указанного клинического состояния у млекопитающих и способ получения лекарственного средства
CN113195489A (zh) 用于治疗疼痛和疼痛相关病症的新的烷氧基氨基吡啶衍生物
EP2486017A1 (en) Indane-amine derivatives, their preparation and use as medicaments