SA05260104B1 - مشتقات اندول indole كمساعدات لمستقبل شبه 5-HT1 - Google Patents
مشتقات اندول indole كمساعدات لمستقبل شبه 5-HT1 Download PDFInfo
- Publication number
- SA05260104B1 SA05260104B1 SA05260104A SA05260104A SA05260104B1 SA 05260104 B1 SA05260104 B1 SA 05260104B1 SA 05260104 A SA05260104 A SA 05260104A SA 05260104 A SA05260104 A SA 05260104A SA 05260104 B1 SA05260104 B1 SA 05260104B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- physiologically acceptable
- physiologically
- mixture
- Prior art date
Links
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 172
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 128
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 claims description 3
- OOOAMVGIUWTNRH-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical group C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2CC1NC(=O)OC1 OOOAMVGIUWTNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 221
- 239000000047 product Substances 0.000 description 125
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 111
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 66
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 29
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 29
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 21
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 20
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- -1 cachets Substances 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 11
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 11
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 11
- HNOKHIURIJOQKM-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)=C1 HNOKHIURIJOQKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 10
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VJCUVCDJGCFXDP-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2CC1C(=O)NC(=O)N1 VJCUVCDJGCFXDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007083 alkoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ANOPNEVQPPHZLO-FVGYRXGTSA-N (4s)-4-[(4-hydrazinylphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NN)=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 ANOPNEVQPPHZLO-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 3
- HAFWELDDNUXLCK-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrate Chemical class O.OC(=O)\C=C/C(O)=O HAFWELDDNUXLCK-ODZAUARKSA-N 0.000 description 3
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,1-dimethoxybutane Chemical compound COC(OC)CCCCl LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FESBVLZDDCQLFY-UHFFFAOYSA-N sete Chemical compound [Te]=[Se] FESBVLZDDCQLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- GTVVZTAFGPQSPC-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ANOPNEVQPPHZLO-SBSPUUFOSA-N (4r)-4-[(4-hydrazinylphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NN)=CC=C1C[C@H]1NC(=O)OC1 ANOPNEVQPPHZLO-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- ADZUEEUKBYCSEY-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2NC=CC2=C1 ADZUEEUKBYCSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethial Chemical compound S=CCC1=CC=CC=C1 ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWVVYUVMPBNOKP-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butanal Chemical compound CN(C)CCCC=O MWVVYUVMPBNOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZAPOAFWPZMJX-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidine Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2CC1NCOC1 PKZAPOAFWPZMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGFGIKNLZTZJDE-UHFFFAOYSA-N 4-oxobutanenitrile Chemical compound O=CCCC#N CGFGIKNLZTZJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- PNZDZRMOBIIQTC-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;bromide Chemical compound Br.CCN PNZDZRMOBIIQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- PCLGMKWXPXAGEO-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propan-1-ol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PCLGMKWXPXAGEO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CEDLEGOSDWCJLD-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-amino-3-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C12 CEDLEGOSDWCJLD-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BSLCGNWSUGHJMV-SBSPUUFOSA-N (4r)-4-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1C[C@H]1NC(=O)OC1 BSLCGNWSUGHJMV-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- CCEJPIYBVGYGEM-MRVPVSSYSA-N (4r)-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C[C@H]1NC(=O)OC1 CCEJPIYBVGYGEM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- FLRJDZBECNWMSH-PFEQFJNWSA-N (4r)-4-[[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2C[C@H]1NC(=O)OC1 FLRJDZBECNWMSH-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 1
- ISDZMBXAUZVFOK-JTQLQIEISA-N (4s)-3-methyl-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N(C)[C@H]1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ISDZMBXAUZVFOK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BSLCGNWSUGHJMV-FVGYRXGTSA-N (4s)-4-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 BSLCGNWSUGHJMV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- CCEJPIYBVGYGEM-QMMMGPOBSA-N (4s)-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 CCEJPIYBVGYGEM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LZLXGYLUXZKQLB-AWEZNQCLSA-N (4s)-4-[[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(C[C@@H]4NC(=O)OC4)=CC=C3NC=2)=C1 LZLXGYLUXZKQLB-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GKSPVIFXXCRJKE-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-phenylpropan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(O)CC1=CC=CC=C1 GKSPVIFXXCRJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUNYLEDXXCTEGI-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-3-phenylpropan-2-ol Chemical compound [O-][N+](=O)CC(O)CC1=CC=CC=C1 SUNYLEDXXCTEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ODZYMSKQIROSOC-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dione Chemical group O=C1NC=NC1=O ODZYMSKQIROSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VZHPIHOGYVEMFD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indole-5-carbaldehyde Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(C=O)=CC=C3NC=2)=C1 VZHPIHOGYVEMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACLJUMPVWSXTDX-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-5-(2-nitroethyl)-1h-indole Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(CC[N+]([O-])=O)=CC=C3NC=2)=C1 ACLJUMPVWSXTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNKICNPQYBWHDM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]ethyl]imidazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCN1C(=O)NCC1=O VNKICNPQYBWHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDELHPJVSMIQNF-FJOGWHKWSA-N 4-[2-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]ethyl]-5-methylimidazolidin-2-one;(z)-but-2-enedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC1NC(=O)NC1CCC1=CC=C(NC=C2CCN)C2=C1 PDELHPJVSMIQNF-FJOGWHKWSA-N 0.000 description 1
- XEFIVGQCEDZMHM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C=CC1=CC=C2NC=CC2=C1 XEFIVGQCEDZMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRLAPERGKLOKAJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1CC1OC(=O)NC1 ZRLAPERGKLOKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQHMJJLBEHHBCE-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methylidene]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(C=C4C(NC(=O)N4)=O)=CC=C3NC=2)=C1 BQHMJJLBEHHBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLBSGOZFSFUDKO-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)NCC1CC1=CC=CC=C1 DLBSGOZFSFUDKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- HXQQNYSFSLBXQJ-UHFFFAOYSA-N COC1=C(NC(CO)C(O)=O)CC(O)(CO)CC1=NCC(O)=O Chemical compound COC1=C(NC(CO)C(O)=O)CC(O)(CO)CC1=NCC(O)=O HXQQNYSFSLBXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical class [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000630665 Hada Species 0.000 description 1
- 101001104102 Homo sapiens X-linked retinitis pigmentosa GTPase regulator Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021260 NaFe Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000532784 Thelia <leafhopper> Species 0.000 description 1
- 102100040092 X-linked retinitis pigmentosa GTPase regulator Human genes 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- YYYMFKRTPPSNJH-UHFFFAOYSA-N [Sn+] Chemical compound [Sn+] YYYMFKRTPPSNJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- MEEMDXOIFOJHDW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;5-[(3-piperidin-4-yl-1h-indol-5-yl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1NC(=O)NC1CC1=CC=C(NC=C2C3CCNCC3)C2=C1 MEEMDXOIFOJHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- GKQTUHKAQKWLIN-UHFFFAOYSA-L barium(2+);dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Ba+2] GKQTUHKAQKWLIN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- PQRJKIYUDHXGLQ-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)CCC(O)=O PQRJKIYUDHXGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000007904 elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCQBMFPHBTFLK-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanethione Chemical compound S=C=C1N=CC=N1 SYCQBMFPHBTFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N noncarboxylic acid Natural products CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960005335 propanol Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
(57] الملخص: يتعلق هذا الاختراع بمركبات من الصيغة (I) التالية :حيث:n عبارة عن عدد صحيح من صفر إلى ٣، و W عبارة عن مجموعة من المعينة (i) ، أو (ii)، أو(iii)حيث تكون R عبارة عن hydrogen أو C1- alkyl 4 ، وتكون X عبارة عن -O-, أو -S-أو -NH-، أو -CW-, وتكون Y عبارة عن oxygen أو sulphur ويكون المركز الكيرالي chiral centre * في الصيغة (i) أو (ii) في صورته (S) أو (R) أو مزيج منهما بأي نسب، ووتكون Z عبارة عن مجموعة من الصيغة (iv) أو (٧) أو (vi)حيث يتم بصورة مستقلة اختيار r1 و r2 من hydrogen و C1-4 alkyl وتكون R3 عبارة عن hydrogen أوCl-4 alkyl ،كما يتعلق بأملاحها وذواباتها ومشتقاتها الفعالة فسيولوجيا ، مع عمليات تحضيرها ومع الأدوية التي تحتويها ومع استخدامها كمواد علاجية ، وخاصة في علاج الشقيقة migraine والوقاية منها.
Description
اج مشتقات إندول Indole كمساعدات لمستقبل شبه 5-1111 الوصف الكامل خلفية الاختراع ان هذا الطلب عبارة طلب جزئي من الطلب رقم 31170094 والذي تم ايداعه في المملكة العربية السعودية بتاريخ [V[Y0 7ه الموافق ٠141/8/5 م . يتعلق الاختراع الحالي بمركبات كيميائية جديدة؛ وتحضيرها وصيغ صيدلانية تحتوي عليها واستخدامها في العلاج؛ وبصفة خاصة للوقاية والعلاج من الصداع migraine (sail . يتم تعيين مستقبلات تتوسط تأثيرات S-hydroxytryptamine (5-HT) في تدييات في كل من المحيط periphery والمخ la brain للتصنيف والتسمية المقترحة في مقالة حديشة (Bradley et al, Neuro Pharmac. 25, 563 (1986), يمكن تصنيف هذه المستقبلات إلى ثلاث أنواع رئيسية؛ أي S-HTo "5-111, 4nd و:5-111. يتم اقتراح الفئات المختلفة للمركبات ٠ كمساعدات أو مضادات 5-17 للاستخدام العلاجي؛ ولكنها لم تكن مخصصة دائماً لنوع محدد من مستقبل 5-111. تشرح مواصفة البراءة الأوروبية ١177499 فئة من مساعدات 5-117 الخامصة بنوع معين من مستقبل 'شبيه 5-117" وتعتبر عوامل علاجية فعالة لعلاج الحالات السريرية تم فيها الإشارة إلى مساعد انتقائي لهذا النوع من المستقبلات. على سبيل المثال؛ يتوسط المستقبل موضع الاهتمام تضيق الأوعية في الطبقة الوعائية السباتية carotid vascular bed ويعدل بذلك Ne تدفق الدم فيها. تعتبر المركبات المشروحة في المواصفة الأوروبية مفيدة بذلك في علاج أو الوقاية من الحالات حيث يتم بيان تضيق أوعية في طبقة أوعية السباتية carotid vascular bed على سبيل المثالء صداع نصفي «migraine وهو حالة مرتبطة بالتوسيع المفرط للجهاز الوعائي السباتي vasculature 081000. ومن ناحية ثانية؛ فإنها تعتبر داخل مجال الطلب السابق حيث قد يكون النسيج المستهدف عبارة عن أي نسيج حيث يتم توسيط التأثير بواسطة مستقبلات "شبيه Ye :5-111" من النوع المشار إليه من قبل. vy
Y —_ __ وصف عام Aa اع يتم OY) الكشف عن فئة مركبات إضافية ذات مساعدة استثنائية لمستقبل "شبيه "SHIT, وامتصاص ممتاز بعد إعطاء الجرعة عن طرق الفم ٠. هذه الخصائص تجعل المركبات مفيدة بصفة خاصة لاستخدامات طبية (Aina وبصورة بارزة للوقاية من وعلاج الصداع النصفي ب migraine والصداع الكلي cluster headache والصداع المرتبط باضطرابات ley vascular disorders » من الآن فصاعداً يشار إليها إجمالاً باسم "صداع migraine shai ". lis للمظهر الأول للاختراع الحالي؛ لذلك؛ يتم توفير مركب من الصيغة (I) i SN Cn wm > صم ل“ 1 ارس 00ل | W_ ape wn ~ حيث: «٠ عبارة عن عدد صحيح من صفر إلى ؛ و W عبارة عن مجموعة من الصيغة (؛ أو oii) أو ii) J | نا Fe : ا اه on ا B, i ا ا بلا Nr FRE A Ri NS Caw اا ® الها oo. 0 . Cy oe vy
— $ _— حيث تكون R عبارة عن hydrogen أو Cy alkyl ؛ وتكون X عبارة عن -0- أو -S- أو NH- أو «-CHo- وتكون لا عبارة عن oxygen أو sulphur ويكون المركز الكيرالي chiral centre * في الصيغة () أو (ن) في صورته (5) أو (R) أو مزيج منهما بأي نسب؛ و 2 عبارة عن مجموعة من الصيغة (iv) أو (v) أو vi) ae / Cig \ 3 , CH,CH,NR'R* NR — CNR Caw) ®t oo حيث يتم بصورة مستقلة اختيار و1282 من Cry alkys hydrogen وتكون 83 عبارة عن hydrogen أو Coy alkyl ؛ وأملاحها وذواباتها ومشتقاتها AGA فسيولوجياً بشرط ألا يكون المركب المذكور عبارة عن : N,N-dimethyl-2-[5-(2-0x0-1,3- oxazolidin-4-yl-methyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine . النصفي migraine على تلك المركبات حيث تكون « عبارة عن ) وتكون W عبارة عن مجموعة من الصيغة ()؛ وتكون Z عبارة عن مجموعة من الصيغة (iv) أو ((). من بين هذه (AS all يتم بصفة خاصة تفضيل مركبات الصيغة (1) Cus تكون « عبارة عن ١ وتكون W عبارة عن مجموعة من الصيغة () حيث تكون 18 عبارة عن «hydrogen وتكون X عبارة عن -0- وتكون Ye عبارة عن ©0786 وتكون 7 عبارة عن de gana من الصيغة (iv) أو (vi) حيث R = 2 - hydrogen أو methyl . vy
ده - مركب من الصيغة (I) له خصائص استتثنائية للعلاج ويكون عبارة عن 3-(1-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)- 1H-indole في أي من صورة (5) أو JR) على هيئة مزيج منهما بأي نسب. ويتم بصفة خاصة تفضيل أملاح وذوابات هذا المركب؛ على سبيل المثال مركبات hydrate maleates .
٠ تعتبر الأملاح المقبولة فسيولوجياً مناسبة بصفة خاصة للاستخدامات الطبية بسبب ذوبانيتها المائية العالية بالنسبة للأصل أي المركبات القاعدية. يجب أن يكون لمثل هذه المركبات anion مقبول صيدلانياً. تشتمل أملاح مناسبة مقبولة صيدلانياً لمركبات الاختراع الحالي على تلك الأملاح المشتقة من sal asl) التالية : acetic أو hydrochloric أو hydrobromic أو phosphoric أو acid malic أو maleic أو fumaric أو citric أو sulphuric أو lactic أو acid 6 . يتم بصفة
٠ خاصة تفضيل أملاح chloride succinate للأغراض الطبية. تعتبر الأملاح ذات الأملاح غير مقبولة فسيولوجياً داخل مجال ١ لاختراع كمركبات وسيطة لتحضير أملاح مقبولة صيدلانياً و/أو للاستخدام في حالات غير علاجية؛ على سبيل المثال» في المعمل in vitro li لمظهر ثاني للاختراع الحالي؛ يتم توفير مركب من الصيغة (D) أو ملحه المقبول فسيولوجياًء أو ذوابته؛ أو مشتق فعّال فسيولوجياً منه للاستخدام كعامل علاجي, وبالتحديد كمساعد مستقبل
No "شبيه 5-171 "ء على سبيل (JE) كمضيق أوعية سباتية carotid vasoconstrictor في الوقاية من وعلاج الصداع النصفي migraine كما هو مبين؛ ومن ناحية ثانية؛ تعتبر الأعضاء المستهدفة للمركبات الحالية غير المجموعة الوعائية السباتية carotid vasculature داخل مجال الاختراع الحالي . سوف تعتمد كمية مركب الصيغة (I) أو ملحه؛ أو ذوابته؛ المطلوبة لتحقيق التأثير الحيوي Ye المرغوب على عدد من العوامل Jie المركب المحدد؛ واستخدامه المقصود؛ ووسيلة الإعطاءء vy
ا والشخص المتلقي. يمكن توقع أن تقع جرعة يومية نمطية لعلاج الصداع النصفي migraine في المدى ١.09 إلى © مجم لكل كيلو جرام من وزن الجسم. قد تحتوي وحدات الجرعة من ١ إلى ٠ مجم من مركب الصيغة ()؛ على سبيل المثال؛ قد تحتوي أمبولات للحقن من ١ إلى ٠١ مجم ويمكن أن تحتوي صيغ وحدة جرعة ممكنة الإعطاء عن طريق الفم Jia أقواص tablets أو 0 كبسولات 465 من ١ إلى ٠٠١ مجم. (Say إعطاء وحدات جرعة مثل هذه مرة واحدة أو أكثر في اليوم؛ بصورة مفضلة أو بتعدد منها. يمكن توقع أن تقع جرعة في الوريد في المدى إلى 6 مجم/ كيلو جرام وسوف يتم إعطاؤها نمطياً على هيئة تشريب من eT إلى 59 مجم لكل كيلو جرام في الدقيقة. قد تحتوي محاليل تشريب مناسبة لهذا الغرض على من ١.01 إلى ٠١ مجم/ مل. ٠ عندما يكون المركب الفعال عبارة عن ملح أو ذوابة من مركب الصيغة (1)؛ فإنه يتم تأسيس الجرعة على cation (بالنسبة لل (salts أو المركب غير الذواب unsolvated compound . من الآن فصاعداً سوف يفهم أن الإشارة إلى مركب (مركبات) الصيغة () تشتمل على أملاحيا وذواباتها المقبولة فسيولوجياً. ض طبقاً لمظهر ثالث للاختراع الحالي؛ يتم بذلك توفير تركيبات صيدلانية تشتمل» كمكون فعال active ingredient Ve ؛ على مركب واحد على الأقل من الصيغة Ss (I) ملحه Lig J stall أو ذوابته المقبولة دوائياً مع مادة حاملة صيدلانية أو سواغ صيدلاني. يمكن استخدام هذه التركيبات الصيدلانية في الوقاية من أو علاج حالات سريرية يتم لها بيان مساعد مستقبل Aud ,5111" على سبيل (JU الصداع النصفي migraine يجب أن تكون المادة الحاملة متبولة صيدلانياً للمتلقي ويجب أن تكون متوافقة معه؛ أي لا يكون لها تأثير ضار على المكونات الأخرى في ٠ التركيبة. قد تكون المادة الحاملة صلبة أو سائلة وتتم بصورة مفضلة صياغتها مع مركب واحد اي
ل على الأقل من الصيغة (1) على هيئة صيغة وحدة جرعة؛ على سبيل ela) قرص يمكن أن يحتوي على من ١09 إلى 730 بالوزن من المكون الفعال.حسب الرغبة؛ يمكن أيضاً دمج مكونات أخرى فعالة فسيولوجياً في التركبيات الصيد لانية pharmaceutical compositions للاختراع.
ه تشتمل صيغ ممكنة على تلك الصيغ المناسبة للإعطاء عن طريق الفم oral وتحت اللسان sublingual وفي الشدق buccal وعن طريق غير معوي parenteral (على سبيل (Jil تحت الجلد subcutaneous أو في العضل intramuscular أو في الوريد «(intravenous وعن طريق المستقيم rectal وموضعي وداخل الأنف 0١٠0 ل101780888. سوف تعتمد الوسيلة الأكثر مناسبة للإعطاء لمريض محدد على طبيعة وخطوة الحالة تحت العلاج وعلى طبيعة المركب
٠ الفعال active compound ؛ ولكن؛ حيثما أمكن ذلك يتم تفضيل الإعطاء عن طرق الفم. يمكن توفير صيغ مناسبة للإعطاء عن طريق الفم كوحدات منفصلة؛ Jia أقراص أو كبسولات أو برشامات cachets أو قريصات lozenges ؛ يحتوي كل منها على كمية سابقة التحديد من المركب الفعال active compound ؛ على هيئةة مساحيق powders أو حبيبات granules ؛ أو على هيئة محاليل solutions أو معلقات suspensions في سوائل مائية aqueous أو غير مائية non-aqueous ٠ أو على هيئة مستحلبات emulsion زيت في ماء oil-in-water أو ele في زيت water-in-oil تشتمل صيغ مناسبة للإعطاء تحت اللسان أو الشدقي على قريصات تشتمل على المركب (Jad) ونمطياً أساس إكساب طعم؛ Jie سكر و صمغ عربي acacia وصمغ القتادللمتممعيو0 ومصيصات pastilles تشتمل على المركب الفعال في أساس خامل gelatin Jie ¢ inert base و glycerin أو sucrose وصمغ acacia ye . vy
م - تشتمل صيغ مناسبة للإعطاء عن طريق غير معوي بصورة نمطية على محاليل مائية معقمة تحتوي على تركيز سابق التحديد من المركب الفعال» ويكون المحلول بصورة مفضلة متساوي التوتر 76 مع دم المتلقي المقصود. بالرغم أنه يتم بصورة مفضلة إعطاء (Jie هذه المحاليل عن طريق الوريد؛ فإنه قد يتم إعطاؤها أيضاً بواسطة الحقن تحت الجلد أو في العضل.
٠ يتم بصورة مفضلة توفير صيغ مناسبة للإعطاء عن طريق المستقيم على هيئة تحميلات 8 في وحدة de ja تشتمل على المكون الفعال active ingredient ومادة حاملة صلبة solid carriers واحدة أو أكثر تشكل أساس التحميلة suppository base ¢ على سبيل Jal) زبدة كاكار cocoa butter . تشتمل صيغ مناسبة للإعطاء الموضعي أو الوضع داخل الأنف على مراهم ointments 5 وكريملت
sprays ومواد رش gels ومواد هلامية pastes ومعاجين lotions وغسولات creams ٠
وأيروسولات aerosols وزيوت oils تشتمل مواد حاملة مناسبة لمثل هذه الصيغ على
petroleum jelly و lanolin ومركبات polyethylene glycols و cli sig alcohols منها
5 ؟. يوجد المكون الفعال ingredient 6 بصورة نمطية في Jia هذه الصيغ بتركيز من ١١ إلى 7٠٠ بالوزن.
٠ _يمكن تحضير صيغ الاختراع بواسطة أي طريقة مناسبة؛ ونمطياً بواسطة مزج المركب (المركبات (compound(s) الفعال بصورة منتظمة ومفصلة مع سوائل أو مواد حاملة صلبة مجزأة بصورة دقيقة؛ أو LDS بالنسب المطلوبة وتشكيل المزيج. الناتج عندئذء إذا لزم» في الشسكل المرغوب. على سبيل المثال؛ قد يتم تحضير قرص بواسطة كبس مزيج مفصل يشتمل على
٠ مسحوق powder أو حبيبات granules من المكون الفعال active ingredient ومكون اختياري
vy
واحد أو أكثر Jia » one or more optional ingredients مادة رابطة binder « أو مادة زالقة of « lubricant مادة مخففة خاملة inert diluent « أو عامل بتشتيت بسطح فعال surface active dispersing agent أو بواسطة قولبة مزيج intimate mixture مفصل من مكون فعال مسحوق active ingredient 410 ومادة مخففة سائلة خاملة inert liquid diluent py ٠ بصورة مفضلة تحضير محاليل مائية للإعطاء عن طريق غير معوي بواسطة إذابة المركب الفعال في ماء كاف لإعطاء التركيز المرغوب وجعل المحلول الناتج عندذ sterile sine و متساوي التوتر isotonic طبقاً لمظهر رابع للاختراع الحالي؛ يتم توفير استخدام لمركب من الصيغة )1( تحضير دواء علاجي للوقاية من أو علاج Als سريرية يتم بيان مساعد مستقبل 'شبيه 5-117" لها على سبيل ٠ المثال ¢ صداع نصفي .migraine طبقاً لمظهر خامس » يتم توفير طريقة للوقاية من أو علاج حالة سريرية في كائن ثديي؛ على سبيل المثال؛ إنسان؛ يتم بيان مساعد مستقبل "شبيه ,5-1177" لهاء على سبيل (JA صداع نصفي migraine ؛ تشتمل على إعطاء كمية فعالة therapeutically effective amount Ladle من مركب الصيغة )1( أو ملحه المقبول فسيولوجياً أو ذوابته المقبولة صيدلانياً؛ أو مشتق فعّال فسيولوجياً Jase vo الكائن الثديي functional derivative المذكور. طبقاً لمظهر سادس للاختراع؛ يمكن تحضير مركبات الصيغة (I) حيث تكون 2 عبارة عن مجموعة من الصيغة (iv) بواسطة تفاعل مركب من الصيغة (I) (معزولة أو في مكان من قبل). vy
- .و١ - iE _NHNH, Sn 0 2 جه م :ْ ل" ب 7 (CH) ا حيث تكون Wyn كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ مع مركب من الصيغة )11( خض أو بهيئته المحمية بواسطة مجموعة dimethyl Jie ¢ carbonyl أو Cus © diethyl acetal تكون L 0 عبارة عن مجموعة تاركة leaving group مناسبة؛ مثل chlorine ؛ أو مجموعة أمينو (diana (Say protected amino group تحويل أي منها في مكانها إلى مجموعة أمينو amino group ¢ أو تكون عبارة عن 11807 حيث تكون RT و83 كما هي معينة من قبل في هذه البراءة. يتم بصورة نمطية تنفيذ التفاعل بواسطة ارتجاع المركبات في نظام مذيب قطبي polar solvent ¢ على سبيل المثال ethanol/water ؛ أو حمض أسيتيك مخفف ١ dilute acetic acid أو ماء في وجود راتنج ٠ تبادل أيوني حمضي acidic ion exchange resin » على سبيل "AmberLyst 15" JE) يمكن استخدام طرق 11-0 قياسية لتحويل مركبات الصيغة (I) حيث تكون 7 عبارة عن مجموعة من الصيغة (iv) وتكون R Sif sR عبارة عن hydrogen إلى مركبات مناظرة حيث تكون لي و22 عبارة عن Cys alkyl ١ يمكن تحضير مركبات الصيغة (I) حيث 7 = (iv) ولعدتع = Craalkyl من المركب المناظر corresponding compound حيث H= R?=R! بواسطة طرق N N-dialkylation معروفة جيدا vy
١١ - - لهؤلاء ذوي المهارة في المجال؛ على سبيل المثال؛ بواسطة معالجة aldehyde الملائم في وجود نظام مختزل؛ على سبيل sodium cyanoborohydride/ acetic acid «¢ JE ¢ في a قطبي .methanol (fs ¢ polar solvent يمكن تحضير مركبات الصيغة (1) حيث 2 = Rug (iv) أو Craalkyl = Ry من المركب المناظر © حيث H=Ry=R; بواسطة إدخال N-benzylation باستخدام benzaldehyde وعامل اختزال مناسب suitable reducing agent ؛ على سبيل المثال sodium borohydride في مذيب قطبي polar solvent « مثل ethanol « متبوعاً بواسطة N-alklyation باستخدام عامل مناسسب؛ مقل dialkyl sulphate الملائمة؛ ونمطياً في وجود acl على سبيل المثال potassium carbonate ¢ في مذيب قطبي polar solvent غير مانح للبروتونات (DMF Jie « polar aprotic solvent وفي ٠ النهاية إزالة بنزين الطرفية N-debenzylation « ونمطياً بواسطة هدرجة تحفيزية باستخداى PA/C على سبيل المثال في مذيب قطبي .ethanol Jie polar solvent يمكن تحضير مركبات hydrazines من الصيغة (IT) من ال aniline المناظر corresponding من الصيغة (AV) Chenin NH, = ا a NNT ow Co 0 َل ا 0 w ض T~emyy 0 go oo yo vy
حيث تكون Wyn كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ بواسطة التحويل إلى diazotisation متبوعا باختزال ٠ يتم بصورة نمطية تنفيذ التحويل إلى 0 باستخدام nitrite/c HCI مركز واختزال منتج diazo الناتج في مكانه باستخدام؛ على سبيل tin(I) Ji chloride/c.
HC مركز. يمكن عزل hydrazine الناتج أو تحويله إلى مركب من الصيغة (1) في هه مكانه. يمكن تحضير مركب anilines من الصيغة (IV) باختزال مركب ال ponitro المناظر من الصيغة (V) : ا ا ب 1717 أ 0 . 2 { ل WwW. : Co A “cigs | حيث تكون Wyn كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ ونمطياً بواسطة هدرجة تحفيزية catalytic hydrogenation ٠ باستخدام PA/C على سبيل المثال ؛» في نظام مذيب قطبي؛ مثل مزيج محمص من ethanol وماء و .ethyl acetate يمكن Lia تحضير مركبات anilines من الصيغة (IV) حيث تكون W عبارة عن مجموعة من الصيغة (i) أو (i) بواسطة التكوين الحلق , cyclising a compound لمركب من الصيغة (XXXII) Lm = اا = | تسكع اي i A xan = CON Ary” PR oe \o أو (XXXIV) vy
س١ amy : "اال 0 won Ce وليل xxx 1 ض حيث تكون X yn كما هي معينة في هذه البراءة من قبل وتكون RY عبارة عن COR’ حيث تكون 8 عبارة عن Crug alkyl ؛ وبصورة نمطية بواسطة التسخين في وجود قاعدة؛ مقل .sodium methoxide © يمكن تحضير مركبات الصيغة (XXX) حيث تكون X عبارة عن oxygen باختزال alkyl ester مر مناظر باستخدام sodium borohydride » على سبيل Jha) في نظام مذيب قطبيء els ethanol Jie في درجة “ya م. يمكن تحضير ال ester بواسطة أسترة esterifying الحمض carboxylic acid المناظر باستخدام alcohol الملائم (HCl على سيبيل المثال» أو باختزال مركب 0نه-م المناظرء على سبيل (JE) بواسطة هدرجة تحفيزية. يمكن تحضير كل a ٠ الحمض ومركب p-nitro من p-nitroaminoacid المناظر والحمض بواسطة إدخال مجموعة N-alkoxycarbonylation باستخدام OCOCI 87 على سبيل ٠ JE حيث تكون 187 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ متبوعاً باختزال «nitro group على سبيل المثقال؛ بواسطة هدرجة تحفيزية؛ أو باختزال «nitro group على سبيل (JB بواسطة هدرجة تحفيزية؛ أو باختزال nitro group متبوعاً بواسطة إدخال مجموعة N-alkoxycarbonylation ¢ ومركب p-nitro Ne بواسطة إدخال مجموعة N-alkoxycarbonylation (كما هو بالنسبة للحمض) متبوعاً بواسطة أسترة 8 باستخدام»؛ على سبيل المثشال؛ aD alcohol وا101؛ أو بواسطة أسترة 48 متبوعة بواسطة إدخال مجموعة N-alkoxycarbonylation . يمكن الحصسول على p-nitroaminoacid تجارياً أو تحضيره من مواد بداية متاحة بسهولة بواسطة طرق معروفة لذوي المهارة في المجال أو ممكنة الحصول عليها من الوثائق الكيميائية chemical literature « vy
على سبيل المثال؛ بواسطة إدخال مجموعة p-nitration لل 40 المناظر باستخدام +1150 مركز/ HNO; مركز على سبيل المثال في درجة صفر" م يمكن تحضير مركبات الصيغة (XXXIV) حيث ع تكون عبارة عن oxygen باختزال مركب dinitro ° المناظر ¢ ونمطياً بواسطة هدرجة تحفيزية باستخدام Pd/C على سبيل المثال في a قطبي مثل ethanol . يمكن تحضير مركب dinitro بواسطة تفاعل 56 الملائم مع nitromethane ؛ بصورة نمطية في وجود قاعدة base « على سبيل المثقال. sodium methoxide في مذيب قطبي methanol Jie متبوعاً بواسطة إدخال p-nitration باستخدام ,11,50 مركز/ HNO; مركز على سبيل JB) أو بواسطة إدخال مجموعة 0م لل aldehyde الملاثم ٠ بواسطة تفاعل مع nitromethane يمكن الحصول على aldehyde تجارياً أو تحضيره من مواد بداية متاحة بسهولة بواسطة طرق معروفة لذوي المهارة في المجال أو ممكنة الحصول عليها من الوثائق Alias) على سبيل المثال؛ بواسطة إدخال p-nitration لل aminoacid المناظر باستخدام +1150 مركز/ HNO; مركز على سبيل المثال. (Say تحضير مركب ponitro من الصيغة (V) بواسطة ١٠ (أ) في الحالة حيث تكون W عبارة عن مجموعة من الصيغة () تكون فيها Y عبارة عن oxygen أو sulphur ؛ تفاعل مركب من الصيغة (VI) الح د me ال em YT رد حيث تكون « و ول كما هي معينة في هذه البراءة من (J مع مركب من الصيغة (XT) حي
اج \ _— i Y= (VID) اا بج حيث تكون ا كما هي معينة في هذه البراءة من قبل وتكون LL والتي قد تكون متماظلة أو مختلفة عبارة عن مجموعات تاركة مناسبة؛ على سبيل المثال» chlorine أو ethoxy أو trichloromethyl أو trichloromethoxy أو imidazoyl ؛ على سبيل المثال » في الحالة حيث م chlorine = 1 = L ؛ في مذيب غير قطبي؛ toluene Jia ؛ في وجود قاعدة؛ على سبيل (Jia .potassium hydroxide ( ب ) في الحالة حيث تكون ١77 عبارة عن مجموعة من الصيغة (i) تكون فيها 17 عبارة عن oxygen أو sulphur ؛ تفاعل مركب من الصيغة (VID) ل a ا 0 ا لل از i Lee | : : HRN.
ANE (CH : [EN {VIET ~~ ® ٠ حيث تكون « و و5 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ مع مركب من الصيغة (VID) حيث تكون ا وآ Ls كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ ونمطياً بامستخدام ظروف التفاعل المشروحة في (أ)؛ (z) في الحالة حيث تكون 17 عبارة عن مجموعة من الصيغة (نن)؛ تفاعل مركب من الصيغة (IX) هه اا a IR le . 7 4 " Ho a 0" ا We حيث تكون « كما هي معينة في هذه البراءة من قبل مع مركب من الصيغة 00 حي
١١1 - - ار 0 لمم با وكا .0 اللا حيث تكون WSR هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ ونمطياً في مذيب قطبي غير مائح للبروتونات «DMF Jie «presence في وجرد .Ph;P/ DEAD
يمكن تحضير مركبات الصيغة (VI) بواسطة فتح حلقة مركب من الصيغة (V) حيث تكون « كما © هي معينة في هذه البراءة من قبل وتكون W عبارة عن مجموعة من الصيغة () تكون R Led وز ولا كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ على سبيل المثال؛ بواسطة ارتجباع في KOH
مائي ؟ عياري LON
يمكن تحضير مركبات الصيغة (VI) حيث تكون X عبارة عن oxygen بواسطة أسترة
0 الحمض carboxylic المناظر نمطياً بواسطة معالجة بواسطة thionyl chloride
٠ لمطمملة ملام في درجة a No متبوعاً باختزال 7 باستخدام sodium borohydride « على سبيل المثال؛ في نظام مذيب قطبي؛ مثل ethanol / ماء؛ في درجة iia م. يمكن الحصول على
الحمض تجارياً أو تحضيره من مواد بداية متاحة بسهولة بواسطة طرق معروفة لذوي المهارة في
المجال أو ممكن الحصول عليها من المراجع الكيميائية؛ على سبيل (JB) بواسطة Jay -م
nitration لل 40 المناظر باستخدام ,11:80 مركز/ NHO; مركزء؛ على سبيل «JE في
0 درجة صفر م.
vy
كما هي معينة في هذه البراءة من قبل وتكون W عبارة عن de sana من الصيغة (ii) تكون فيها XsR و7 كما هي معينة في هذه البراءة من (JB على سبيل المثالء بواسطة ارتجاع في KOH ماثي ¥ عياري 2N . © يمكن الحصول على مركبات الصيغة )111( 5 (VII) وض X)s يمكن أيضاً تحضير مركبات p-nitro من الصيغة (V) حيث تكون W عبارة عن مجموعة من الصيغة (ii) 0 (i) بواسطة إدخال مجموعة p-nitro لمركب من الصيغة (XXXVI) ا( A Lo ض W, Co TNemyy” YY حيث تكون Wyn كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ باستخدام ,50ر11 مركز]/ HNO; ٠١ مركزء على سبيل المثال؛ في درجة صف" م ا 0 اا ات م ٍ | ٍ FH i BI ا ٍ ٍ Te OL EERE 3 Fs Von a Toa on > Ll مض 0 > | eT أو (XXXVI) x hei ©١ oom vy
- ١ حيث (VII) كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ مع مركب من الصيغة X 5 Ryn حيث تكون تكون لا وآ و17 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل ونمطياً في وجود 30 على سبيل toluene Jia في مذيب غير قطبي؛ potassium hydroxide Jal) المناظرة؛ nitro باختزال مركبات (XXXVI) 5 (XXXVII) تحضير مركبات الصيغة (Say على سبيل المثال؛ في مذيب قطبي؛ مشل (PIC وتمطياً بواسطة هدرجة تحفيزية باستخدام oo بواسطة تفاعل مركب (XXX VID) المناظر لمركب الصيغة nitro يمكن تحضير مركب . ethanol (XXIV) من الصيغة اال الوق A
TCR Ln (XXIV) في مذيب قطبي paraformaldehyde حيث تكون « كما هي معينة في هذه البراءة من قبل مع في وجود قاعدة؛ على سبيل المقالء DMF (fis ؛ polar aprotic solvent للبروتونات mile غير ٠ carboxylic الحمصض esterification في درجة صفر م؛ أو بواسطة أسترة « sodium methoxide > ٠١- ملائثم في درجة alcohol و thionyl chloride المناظرء ونمطياً بواسطة معالجة بواسطة ؛ على سبيل المثال» في نظام مذيب sodium borohydride باستخدام ester group متبوعة باختزال المناظر لمركب nitro تحضير مركب (Say في درجة صفرم. «ea [ ethanol قطبي؛ مثل ونمطياً في وجود ¢ nitromethane الملائم مع aldehyde بواسطة تفاعل (XXXII) الصيغة 1 يمكن الحصول methanol Jie في مذيب قطبي؛ ¢ sodium methoxide ؛» JE) قاعدة؛ على سبيل تجارياً أو تحضيرها من مواد بداية متاحة aldehydes والحمض (XXIV) على مركب الصيغة بسهولة بواسطة طرق معروفة لذوي المهارة في المجال أو يمكن الحصول عليها من المراجع الكيميائية.
مكن تحضير مركبات ponitro من الصيغة (V) حيث تكون W عبارة عن مجموعة من الصيغُة () أو (iii) تكون فيها R عبارة عن Cra alkyl من المركب المناظر من الصيغة (V) حيث تكون R عبارة عن hydrogen بواسطة إدخال N-alkylation باستخدام عامل مناسب؛ مقل dialkyl sulphate الملائمة؛ ونمطياً في وجود قاعدة؛ sodium hydride ¢ على سبيل (JE في ٠ مذيب غير قطبي؛ .THF Jie يمكن أيضا تحضير مركبات الصيغة (D) حيث تكون W عبارة عن مجموعة من الصيغة ( أو (if) بواسطة تفاعل مركب من الصيغة (XV) B 0 ْ ْ 0 ا لح ا صا ا ا اا ورا hy ا ل ا 81 p CATT ار 89 \ ا TCH, ~~ أ (XXV) TL ا 0 7 mosh 3 A he {XXV) \ ل ا ويك ا Sl حيث تكون « و18 و72 و2 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ مع مركب من الصيغة (VID) حيث تكون ل و1 و11 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل على سبيل (JEL في الحالة حيث L=L1"= ethoxy « بالتسخين في وجود قاعدة base « على dow المقال potassium .carbonate vy
.م يمكن تحضير مركبات الصيغة (XV) بواسطة فتح Als مركب من الصيغة (1) حيث تكون « و7 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل وتكون W عبارة عن مجموعة من الصيغة () تكون فيها 8 و6 وا كما هي معينة في هذه البراءة من قبل» على سبيل المثال؛ بواسطة الارتجاع في KOH مائي ؟ عياري 283 . © يمكن تحضير مركبات الصيغة (XV) حيث تكون X عبارة عن oxygen وذلك بواسطة أسترة 0 الحمض «shld carboxylic ونمطياً بواسطة معالجة بواسطة thionyl chloride و alcohol الملائم في درجة حر م» متبوعة باختزال ester باستخدام sodium borohydride « على سبيل المثال؛ في نظام ude قطبي؛ ethanol Jie / ماء ؛ في hada ga م. وقد يتم تحضير الحمض بواسطة فتح حلقة مركب من الصيغة (XVI) Ho | 0 . ث0“ 0 i يلا ع ب ض يب ~ سرج ا ض م EAT : ا 0 حيث تكون Ryn و2 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل وتكون RS عبارة عن hydrogen أو benzyl « ونمطياً بواسطة ارتجاع في ماء في وجود قاعدة؛ على سبيل Jt barium hydroxide . يمكن تحضير مركبات الصيغة (XVI) حيث 0 n NOTEQUAL باختزال مركب من الصيغة (XVI) ٠ vy
لالص ص ا ] : مر 1 : 3 in 18 cm AA { تأ "ره x | ا yr EE > و 4 RN eg | | em ا » حيث تكون Ryn رئع و7 كما هي معينة في هذه البراءة من قبلء ونمطياً ih ue هدرجة تحفيزية hydrogenation باستخدام Pd/C على سبيل المثال ؛ في نظام مذيب قطبي؛ Jia ethanol / ماء ٠. بصورة Aly يمكن استخدام عامل اختزال انتقائي التشاكل Jie ¢ enantioselective reducing agent © : «Rh (Cod) (dipanp) ‘BF, (JCS Chem.
Comm. 275 (1991)) لاختزال الرابطة المزدوجة double bond وإدخال مركز كيرالي chiral centre بذلك في الموضع .4-position of the dioxoimidazole ring قد يتم استخدام خطوة الاختزال لتحويل مركب الصيغة (XVID) حيث تكون Z عبارة عن مجموعة من الصيغة (vi) ٠ يمكن تحضير مركب من الصيغة (XVID) بواسطة تفاعل مركب من الصيغة (XVII) : ال of OHC AA? Fe ا Te وليت)- ب VERT اذا ا AEE ض حيث تكون 2 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل في الحالة حيث تكون RS عبارة عن + ومركب من الصيغة (X) حيث تكون SR هي معينة في هذه البراءة من قبلء ونمطياً بواسطة تسخين في glace acetic acid في وجود .ammonium acetate vy
يمكن تحضير مركبات الصيغة (XVII) بواسطة ١ لاختزال/ التحليل المائي reduction/ hydrolysis لل nitrile المناظر corresponding « ونمطياً باستخدام nickel مجزأو hypophosphite 08 في مزيج من ماء و aceticacid و pyridine . يمكن تحضير ال nitrile بواسطة Jeli مركب من الصيغة (XIX) Jie HN, ve fo 1 2 5 طش" ضر ™ Ney, oman حيث « تكون كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ مع؛ في الحالة حيث تكون 7 عبارة عن de sana من الصيغة (0) أو (vi) مركب الصيغة (067117 الملائم Nr? | / سل N/ Ta (Xvah حيث تكون LER? هي معينة في هذه البراءة من J ونمطياً بواسطة الارتجاع في مذيب قطبي؛ ve مثل methanol ؛ في وجود قاعدة؛ potassium hydroxide على سبيل المثال. يمكن الحصول على مركبات الصيغة (XXVIID 5 (XIX) تجارياً أو تحضيرها من مواد بداية متاحة بسهولة بواسطة طرق معروفة لذوي المهارة في المجال أو ممكن الحمحسول عليها من المراجع الكيميائية. يمكن الحصول على مركبات الصيغة =n dua (XVI) صفر بواسطة نفس الوسيلة. ١ يمكن تحضير مركبات الصيغة (XVI) حيث تكون RE عبارة عن benzyl وتكون 7 عبارة عن حي
a ض | ا me NR 0 7 | ٍ با 2 ETA is 0 ب ا sete (XXXV) | 0 ض aa حيث تكون « و كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ مع مركب من الصيغة (111) حيث تكون WSL هي معينة في هذه البراءة من (Ji ونمطياً باستخدام ظروف التفاعل المشروحة من قبل لتفاعل (ID) مع (II) | يمكن تحضير مركبات hydrazines من الصيغة (XXXV) من aniline المناظر ونمطياً باستخدام ظروف التفاعل المشروحة من قبل لتحويل av) إلى (11). يمكن تحضير aniline باختزال مركب p-nitro المناظر ؛ ونمطيا باستخدام ظروف التفاعل المشروحة من قبل لتحويل () إلى (AV) يمكن تحضير مركب p-nitro بواسطة تفاعل p-nitroaminoacid المناظر مع benzyl isocyanate في وجود قاعدة؛ على سبيل المثال (potassium hydroxide مذيب قطبي؛ Jia ماء. Say وأ الحصول على p-nitroaminoacid تجارياً أو تحضيره من مواد بداية متاحة بسهولة بواسطة طرق معروفة لذوي المهارة في المجال أو يمكن الحصول عليها من المراجع الكيميائية» على سبيل المثال ¢ بواسطة إدخال مجموعة p-nitro لل 480 المناظر باستخدام H,S0, مركز/ +0 مركزء؛ على سبيل المثال في درجة Sha م يمكن تحضير مركبات الصيغة (XV) حيث تكون R عبارة عن hydrogen باختزال مركب من \o الصيغة (XX) THEE emg اي a ل UN oi ا لمق TU B ] : 5 : . 3 x ا 7 xx 7~ ّْ المع PT Cy); 1 | a i Li 0 . Li | : a 2 CZ vy
ع - حيث تكون « و3 و2 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ ونمطياً بواسطة هدرجة تحفيزية باستخدام 00/0 على سبيل (JE في مذيب قطبي؛ ethanol Jie يمكن استخدام نفس الخطوة لتحويل مركب من الصيغة (XX) حيث تكون Z عبارة عن مجموعة من الصيغة (v) إلى مركب من الصيغة (xv) حيث تكون 7 عبارة عن مجموعة من الصيغة (vi) ٠ه يمكن تحضير مركبات الصيغة (XX) حيث تكون X عبارة عن oxygen بواسطة تفاعل مركب من الصيغة (XXI) ض = مص ا ا سل ره ا ال وعم ا يولي اا Cony حيث تكون « و2 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل ¢ مع paraformaldehyde في مذيب قطبي غير مانح للبروتونات؛ مثتل DMF في وجود قاعدة؛ على سبيل المثال؛ sodium 0600008 ٠ ؛ في درجة Ha م. يمكن تحضير مركبات الصيغة (XX) بواسطة تفاعل مركب من الصيغة (XXII) اا 1 ا ا ل ا ا م انيت حيث تكون « كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ مع؛ في الحالة حيث تكون 7 عبارة عن مجموعة من الصيغة (v) أو (»)؛ المركب الملائم من الصيغة (XXVII) حيث تكون R كما هي Vo معينة في هذه البراءة من (JB ونمطياً بواسطة تسخين في glace acetic acid vy
اجا يمكن تحضير مركبات الصيغة n NOTEQUAL 0 Cua (XXII) باختزال مركب من الصيغة (XXIII) ا RS -¥ : ~~ : TEE رص O,N_ CH CRE NF ox صو + Ng? حيث تكون « كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ بامستخدام sodium borohydride « على م سبيل JE و56 بالحجم 31 مائي في مذيب قطبي غير مانح للبروتونات؛ acetonitrile Jie < في درجة ua م (Say تحضير مركبات الصيغة (XXIII) بواسطة تسخين aldehyde الملائم مع nitromethane في وجود (Se; . ammonium acetate تحضير aldehyde من مركب من الصيغة (XIX) حيست تكون « معينة في هذه البراءة من (JB باستخدام ظروف التفاعل المشروحة لتحضير مركب من ٠ الصيغة (XVIII) من ال nitrile المناظر .corresponding يمكن الحصول على مركبات الصيغة (7001) Cua 8 = صفر تجارياً أو تحضيرها من مواد بداية متاحة بسهولة بواسطة طرق معروفة لذوي المهارة في المجال أو يمكن الحصول عليها من المراجع الكيميائية. يمكن أيضاً تحضير مركبات الصيغة (000 حيث 1 صفر من مركب الصيغة 000070. ا 3 Ca : Co RN : ْ ب ٍ ل 0 | Lot i : = f الا ٍْ 2 Gi ١ّ Ag | | تي CL FT em NE Ch ا cna SCH Sy “onl a chen ad ey ال م Co حي
حيث تكون « و7 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ باستخدام ظروف تفاعل مشابهة لتل سك المستخدمة لتحويل (XX) (XXII) يمكن تحضير مركبات الصيغة (XXXIX) من مركب من الصيغة (XVID) حيث تكون » و2 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل باستخدام ظطروف تفاعل مشابهة لتلك المستخدمة لتحضير (XXII) من aldehyde و nitromethane الملائم. يمكن الحصول على مركبات الصيغة (XX) حيث تكون X غير oxygen وذلك تجارياً أو تحضيرها من مواد بداية متاحة بسهولة بواسطة طرق معروفة لذوي المهارة في المجال أو ممكن الحصول عليها من المراجع الكيميائية. و7 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل وتكون W عبارة عن مجموعة من الصيغة (if) تكون ١ فيها Ys XsR كما هي معينة في هذه البراءة من (Jad على سبيل JE بواسطة الارتجاع في il KOH ؟ LIN ke يمكن تحضير مركبات الصيغة (D) حيث تكون W عبارة عن مجموعة من الصيغة () تكون فيها Y عبارة عن sulphur بواسطة ارتجاع مركب من الصيغة (XV) حيث تكون « و10 ول كما هي معينة من قبل؛ مع مركب من الصيغة (VID حيث تكون 7 عبارة عن sulphur وتكون 1و1 ١٠ كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ على سبيل المثال» N,N'-thiocarbonylimidazole « ونمطياً في مذيب غير mile للبروتونات aprotic solvent ؛ THF is يمكن تحضير مركبات الصيغة Cun (I) تكون W عبارة عن مجموعة من الصيغة (if) تكون فيها لا عبارة عن sulphur بواسطة ارتجاع مركب من الصيغة (XXV) حيث تكون 1 Xs Rs كما هي معينة من قبل؛ مع مركب من الصيغة Cua (VID) تكون Y عبارة عن sulphur 5 وتكون حي
آ و12 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ على سبيل المشال؛ 117 thiocarbonylimidazole « ونمطياً في مذيب غير ile للبروتونات؛ مثل THF يمكن تحضير مركبات الصيغة (I) حيث تكون W عبارة عن مجموعة من الصيغة (il) وتكون 7 عبارة عن مجموعة من الصيغة (0) أو () بواسطة التكوين الحلقي لمركب من الصيغة (XXXVI) | 8 0 0 ب : 7 Ty PY ْ السبرع i 3 { ~- عع لا A اا ليه R’ A 0 0 : يق H حيث تكون « و1 كما هي معينة من قبل؛ وتكون 7 عبارة عن مجموعة من الصيغة (v) أو (vi) وتكون RT عبارة عن Cua allyl ؛ ونمطياً بواسطة التسخين في حمض مائي؛ على سبيل المثال Y HCI عياري 2N يمكن تحضير مركبات الصيغة (XXXVI) حيث تكون Z عبارة عن مجموعة من الصيغة (v) ٠ بواسطة تفاعل مركب من الصيغة (XXVII) o : Co He : : om | Ei | : . ir EB | ; ا xl ب EE A اا 1 م Ma A / NR) : عو (XXVID \ ال مط 8 CL 2 nl CR حيث تكون R75 Ryn كما هي معينة من قبل؛ مع مركب من الصيغة (XXVIII) حيث تكون 13 كما هي معينة من قبل؛ ونمطياً بواسطة التسخين في حمض لا مائي؛ على سبيل Jal glace acetic acid . Ne يمكن تحضير مركبات الصيغة (XXXVI) حيث تكون 7 عبارة عن de gana من الصيغة (vi) باختزال مركب من الصيغة (XXVI) وتكون 7 عبارة عن مجموعة من الصيغة 0)؛ ونمطياً حأ
بواسطة هدرجة تحفيزية باستخدام Pd/C على سبيل Jal في نظام la قطبي؛ Je acidified methanol/ water . يمكن تحضير مركبات الصيغة (XXVI) بواسطة تفاعل مركب من الصيغة (XXIX) rg ب RN ,171 ov : i ok BN.
ONT ax (CH), 0 حيث تكون « كما هي معينة من قبل؛ مع مركب من الصيغة (XXX) NCO ْ ما 0 / R70,C حيث تكون RT كما هي معينة من قبل ونمطياً في مذيب غير ile للبروتينات؛ DCM Jie يمكن الحصول على مركبات الصيغة (XXIX) و (XXX) تجارياً أو يتم تحضيرها من مواد بدء تفاعل متوفرة بسهولة باتباع طرق معروفة لذوي الخبرة في هذا المجال أو يمكن الحصول عليها YS من النشرات الكيميائية السابقة في هذا المجال. يمكن Lin تحضير مركبات الصيغة (0؛ حيث 7 تكون مجموعة لها الصيغة (iv) من مركب له الصيغة (XXX) اشح Lo oo ض 0 17 0 : 0 Ww. atl {XXX] ~amyy” NF TT حيث تكون Wyn كما تم تعريفهما من قبل؛ بطرق معروفة لذوي الخبرة في هذا المجال أو يمكن ٠ الحصول عليها من النشرات الكيميائية السابقة في هذا المجال» على سبييل المثال. بالمعالجة VY
باستخدام (COL), حيث تكون L مجموعة تاركة مناسبة؛ على سبيل المثال chlorine ¢ للحصسول على المركب المناظر 3-00001 والذي (Say معالجته مرة أخرى باستخدام 1108 Gia تكون RPGR! كما تم تعريفهما من قبل في هذه الوثيقة؛ ويتم اختزال الناتج باستخدام» على سبيل lithium aluminium hydride Jaa وبشكل بديل؛ يمكن معالجة مركب له الصيغة (XXX) ٠ باستخدام CHO/ KCN للحصول على المركب المناظر 3-cyanomethyl والذي يمكن هدرجته حفزياً بعد ذلك فوق raney nickel في وجود HNR'R® كما تم تعريف ذلك سابقاً. يمكن Lad تحضير المركب السابق ذكره 3-cyanomethyl بجعل مركب له الصيغفة (XXXX) NEN=CH(CHp,CY EE EIR se ضح Ww.
AL ٠ حيث تكون Wyn كما تم تعريفهما من قبل؛ نمطيا بالإرجاع في مذيب غير mile للبروتونات؛ Jie chloroform « في وجود .polyphosphate ester يمكن تحضير مركبات الصيغة (XXXX) بتفاعل مركب الصيغة Sua (IT) تكون Wyn كما تم تعريفهما من قبل مع 3-cyanopropanal « أو الصورة المحمية بمركب carbonyl منه؛ Ja diethyl acetal « نمطياً في حمض مائي aqueous acid ؛ على سبيل HCL (Jd) مخفف. ٠ _يمكن أيضاً تحضير مركبات الصيغة )1( حيث 7 تكون مجموعة لها الصيغة (V) بتفاعل مركب له الصيغة (XXX) حيث تكون Wen كما تم تعريفهما سابقاً؛ مع مركب له الصيغة (XXVIIT) حيث 187 تكون كما تم تعريفها من (J نمطياً بالتسخين في glace acetic acid . vy
YY. - - : XN we | = / (CHyhy (XXXT} يمكن تحضير مركبات لها الصيغة (XXX) باختزال مركب له الصيغة (XXXL) — SN eo زر ١ Wea Ie ~~ 2 : So (CH Co oo Co SPh حيث تكون Wyn كما تم تعريفهما من قبل؛ نمطياً بالتسخين مع raney nickel في مذيب (th JPA Jie 2 يمكن تحضير مركب الصيغة (XXXII) بتفاعل hydrazines له الصيغة (I) حيث تكون د Wo كما تم تعريفهما من قبل مع phenylthioacetaldehyde « 0 صورته المحمية بمركب carbonyl « على سبيل المثال ؛ diethyl acetal ؛ في مذيب قطبي؛ ethanol Jie معالج بحمض. يمكن أيضاً تحضير مركبات لها الصيغة (1)؛ حيث تكون 7 مجموعة لها الصيغة (vi) باختزال ٠ مركب له الصيغة (I) حيث 7 تكون مجموعة لها الصيغة (0)» نمطياً بالهدرجة الحفزية باستخدام؛ على سبيل المثال ؛٠ 20 في نظام مذيب قطبي؛ methanol Jia معالج بحمض/ ماء. ولفهم الاختراع بشكل أفضل؛ يتم تقديم الأمثلة التالية على سبيل التوضيح. VY
أمثلة تخليقية: مثال تخليقى )١( تحضير (S)-2-[5-(2-0x0-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)- IH-indol-3-yl] ethylamine (S)-Methyl 4-nitrophenylalanate hydrochloride (1) ٠ تمت ٠٠ ) methanol dallas مل) قطرة قطرة باستخدام thionyl chloride )9 دأ جم) عند درجة N= م وتمت إضافة YY ٠ fluka) L-4-nitrophenylalanine جم) إلى المحلول الناتج في صورة مادة صلبة. وثم تقليب المزيج طوال الليل عند درجة حرارة yall 43 وتم نزع methanol في وسط مفرخ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر باهت (a> YY ) . Ve ) ب ( (S)-2-Amino-3-(4-nitrophenyl)propanol تمت إذابة ) Y ١ , Y جم) من الناتج من الخطوة 0 في ethanol / ماء ) ٠ / \ av + a ١ 3 ٠ 9 حجم/ حجم) وثمث إضافة المحلول قطرة قطرة عند درجة صفر 2 إلى محلول مقلب من (a> VY) sodium borohydride في ١9( ela / ethanol مل ٠ /٠٠١ حجم/ حجم). وتم إرجاع المزيج الناتج لمدة 7,5 ساعة وتبريده ثم فصل الراسب بالترشيح. وتم نزع ethanol جزئياً من ١ _ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتم فصل الراسب الناتج بالترشيح ومن ثم تجفيفه للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر باهت ) 0لا جم) . ( ج ) (S)-4-(4-Nitrobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one vy
yy — - تم تعليق )89 جم) من الناتج من الخطوة (ب) في toluene ؛ وتم تبريد المعلق إلى صفرام وتمت إضافة محلول من V) potassium hydroxide جم) في ماء )07 جم) قطرة قطرة. وتمت إضافة محلول من phosgene ( 5 مل من محلول 2١" وزن/ حجم في (toluene قطرة قطرة إلى المحلول الناتج لمدة Ye دقيقة واستمر التقليب لمدة ساعة. وتم استخلاص المزيج باستخدام acetate © الإطاه وغسلت نواتج الاستخلاص بمحلول ملحي وجففت ثم تم تبخيرها في وسط مفرغ للحصول على زيت أصفر. وأعطت البلورة من ethyl acetate المركب المطلوب في صورة بلورات ذات لون أصفر باهت YY) جم). (S)-4-(4-Aminobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride ( 2) تم تقليب معلق من VY) + جم) من الناتج من الخطوة (ج) 5 + )7 palladium على كربون ٠ (7. جم) في مزيج من (Je V0) ethanol وماء ١١( مل) و HCl (J— ١( ethyl acetate "عياري N2 مائي (7.,7 (Ja تحت ضغط hydrogen يبلغ hd) جوي حتى يتوقف الامتصاص. وتم ترشيح المزيج من خلال Hyflo وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة رغوية ذات لون أصفر باهت (0,79 جم). ) ه ( (S)-4-(4-Hydrazinobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride ١٠ تم تعليق VY) ,+ جم) من الناتج من الخطوة )2( في A) ele ؟ (Ja وتمت إضافة 11301 مركز (Je AY) قطرة قطرة. وتم تبريد المزيج الناتج إلى درجة 0 م وتمت إضافة محلول من ١7 4( sodium nitrite جم) في (Ja YE ) sla قطرة قطرة إلى المزيج المقلب لمدة 10 دقيقة وبعد ذلك تم تقليب الناتج لمدة ١ دقيقة عند درجة حرارة تتراوح من Hua Som م. ومن شم تمت إضافة المحلول عند درجة Dia م لمدة ٠ دقيقة إلى محلول مقلب من tin (II) chloride A) ov. ¥ جرام) في HCL مركز )1,9 مل)؛ وأعقب ذلك التقليب لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة vy
الغرفة. وتم تبخير المديب في وسط مفرغ وتم سحق المتبقي باستخدام ether للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر باهت ) ند >( . (S)-2-[5-(2-Oxo0-1 3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine ( و ) تمت إذابة AE) + جم) من الناتج من الخطوة (ه) في ethanol | ماء ١6©( مل؛ #: )١ وتمت © معالجة المحلول باستخدام 4-chlorobutanal dimethylacetal (JACS 1365 (1951), 0.52g). . وتم إرجاع المزيج لمدة ساعتين وتم نزع المذيب في وسط مفرغ وتمت تصفية المتبقي تتابعياً من خلال عمود silica باستخدام )١ 3A :٠١( NHLOH/ EtOH/ DCM كسائل تصفية تتابعية. وتم الحصول على المنتج المطلوب في صورة زيث عديم اللون ) ,+ (p= . ملح المثال التخليقي (( : Maleate ٠ مكافئ) قطرة قطرة إلى القاعدة الحرة ١ ) ethanolic maleic acid تمت إضافة في وسط مفرخ. وتم تجفيف المادة الصمغية الناتجة باللتجميد ethanol وتم تبخير ال PES ٠ Y ) من الماء للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة بيضاء ناتجة من التجفيسف بالتجميد YY) جم). ] 13 -5.92° (c=0.3, MeOH) \o 'H NMR (DMSO-ds, 8 ): 2.7-3.5 (6H, m, CHy), 3.35 (2H, 5 NH,), 4.05 (2H, m, CH), 4.25 (1H, m, CH), 6.05 (2H, s, maleic acid), 6.98 (1H, d, Ar), 7.2 (1H, s, Ar), 7.3 (1H, d,
Ar), 7.4 (1H, s, Ar), 7.75 (1H, s, NH) and 10.9 (1H, s, NH) Microanalysis: C 55.03 (54.96), H 5.54 (5.85), N 10.30 (10.68) vy
مثال مرجعي (Y) تحضير : (S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-0x0-1,3 -oxazolidin-4-ylmeth-yl)-1H-indol-3-yl]ethylamine 0.9 isopropanolate 0.5 hydrate © تمت إضافة محلول من (a> +. 7( formaldehyde في (Je VA) methanol إلى محلول من قاعدة حرة من الخطوة (و) في المثال التخليقي )1( ٠7( جم) 5 sodium cyanoborohydride (p> 0.0 §) في مزيج من glace acetic acid (Je ©,0) methanol ( 54 جم) وتم تقليب المزيج الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتم bla wa لأس الهيدروجيني (pH) عندالقيمة A بإضافة م1:00 مائية وتم استخلاص المزيج باستخدام .cthyl acetate وتم غسل ١ نواتج | لاستخلاص المجمعة بمحلول ملحي وتجفيفها وتبخير ها للحصول على زيت عديم اللون )£ )0+ جم) تمت بلورته من isopropanol للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة متبلورة ٠ ١ جم)؛ درجة الانصهار تتراوح من 3 إلى ١٠١ م IH NMR (DMSO-ds, 8): 2.2 (6H, s, NMey), 2.5 (2H, m, CHzAr), 2.7-3.0 (4H, m, CH), Ar), 7.1 (1H, 5, Ar), 7.3 (1H, d, Ar), بك (2H, m, CH,0), 4.3 (1H, m, CH), 6.9 (1H, 4.1 (1H, s, Ar), 7.7 (1H, s, NHCO) and 10.7 (1H, s, NH). yo 7.4 Microanalysis: C 64.26 (64.11), H 8.28 (8.34), N 12.02 (12.00) [a] -5.79° (c=0.5, MeOH) vy
د مج Y _ أملاح مثال (؟) المرجعي Maleate تمت إضافة محلول من (a> ++) V) maleic acid في (Je ©) ethanol إلى محلول من القاعدة الحرة )10+ (a> في ethanol )© مل). وتم تبخير المزيج في وسط مفرغ وسحق الزيت الناتج في ether ° و methanol للحصول على ملح 26 في صورة مادة صلبة بيضاء تمت بلورتها من ethanol )£0 ,+ جم)؛ درجة الانصهار تتراوح من ١5١ إلى a oY Hydrochloride تمث إضافة ١ ) Ethereal HCI مكافئ) قطرة قطرة إلى محلول مقلب من القاعدة الحرة free base (* 7 جم) في (Je ١( methanol عند "Jima م. وتم ترسيب hydrochloride salt في ٠ صورة زيت. وتم تبخير المزيج في وسط مفرخ وثمث بلورة المادة الرغوية الناتجة من isopropanol للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء )37+ جم)؛ ap الانصهار تتراوح من ١١8 إلى 17١ م (C=0.31, Water). 9.35°- 2[م] Succinate : تمت إضافة محلول من succinic acid (71 جم) في (Je ٠١( ethanol إلى محلول من القاعدة \o الحرة (جرام واحد) في (Sa ٠١ ) ethanol . وثم تبخير المزيج في وسط مفرغ as سحق sal all الرغوية الناتجة باستخدام isopropanol للحصول على ملح ال succinate في صورة مادة صلبة بيضاء (جرام واحد)؛ درجة الانصهار تتراوح من ١١" إلى ١77 م. اح
وس Benzoate : تمت إضافة محلول من (a> +,¥'V) benzoic acid في V+) ethanol مل) إلى محلول من (١جم) من القاعدة الحرة في ٠١( ethanol مل). وتم تبخير المزيج في وسط مفرغ وبلورة المادة الرغوية الناتجة من ethyl acetate للحصول على benzoate salt في صورة مادة صلبة بيضاء ١ (4لا؛ جم)؛ درجة الانصهار تتراوح من 90 إلى 7 م. المثال المرجعي )¥( تحضير بديل للمركب (S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-ox0-1,3 -oxazolidinylmethyl)-1H-indol-3-ylJethylamine 0.9 isopropanolate 0.5 hydrate Gd ٠ إضافة : 4-Dimethylaminobutanal diethylacetal (Croatica Chemica Acta 36, 103 (1964), 3.98( إلى محلول من VE) جم) من الناتج من الخطوة (ج) في المثال التخليقي )1( في مزيج من (Je ٠٠ ( eles (Ja © +) acetic acid وتم إرجاع المزيج الناتج لمدة 54,8 ساعة. وتم تبريد المزيج وتبخيره في وسط مفرخ وتمت تصفية المتبقي من خلال عمود silica باستخدام )١ 1A 20+) NHOH/EtOH/DCM ٠ كسائل تصفية تتابعية للحصول على المنتج المطلوب في صورة زيت أصفر باهت تمت بلورته من isopropanol كمادة صلبة متبلورة بيضاء (5,؟ جم)؛ درجة الانصهار تتراوح من ١8 إلى 146 م. وكان HNMR والتحليل الدقيق و [ap كما في ناتج المثال المرجعي (Y) vy
مثال تخليقي (+)
(+/-)-3-(1-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-1,3 -oxazolidin-4-yl-methyl)-1H-indole تحضير
3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-1H-indole-5 _carbonitrile (1)
تمت إضافة ٠١ ¢ Aldrich) 5-Cyanoindole جم) إلى محلول من YY. £) KOH جم) في ٠٠١( methanol ٠ مل). ثم تمت إضافة Aldrich) N-Methyl-4-piperidone ¢ 50.4 جم) قطرة
قطرة وتم إرجاع مزيج التفاعل لمدة ؛ (lela ثم تبريده وصبه في ماء. وثم فصل الراسب
الناتج بالترشيح وتجفيفه للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة متبلورة ذات لون
قرنفلي باهت YY.) pale pink جم).
3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-1H-indole-5-carbaldehyde (ب)
٠ تمت إضافة raney nickel (حوالي ٠١ جم) إلى محلول من )0 PEN من الناتج من الخطوة (ب) و ١ ( sodium hypophosphite جم) في مزيج من الماء Yo) glace acetic acid (Jo YY) مل) و (Je Co ) pyridine عند درجة ١ to م وتم تقليب المزيج الناتج عند to ian م لمدة ساعة واحدة تم تبريده وتحويله إلى وسط قاعدي basified عند أس هيدروجيني (pH) يبلغ 9 بإضافة NH OH غبار وثم ترشيح المزيج من خلال ads Hyflo استخلاص ناتج الترشيح باستخدام
chloroform ٠ . وتم تجفيف نواتج الاستخلاص المجمعة وتبخيرها في وسط sia § للحصول على المنتج المرغوب فيه في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة off-white تمت sale) بلورتها من Y,£) ethanol جم).
vy
(ج): 5-[3-(1-Methyl-1,2,3, 6-tetrahydro-4-pyridyl)- 1H-indol-5 -ylmethylene]-2,4- imidazolidinedione تم تسخين مزيج من (4,؟ جم) من الناتج من الخطوة (ب) Aldrich) hydantoin + 14 جم) و (a> +.Y¢) ammonium acetate ٠ في (Je Y,€) glace acetic acid عند درجة ١١١ ملمدةء المطلوب في صورة مادة صلبة صفراء yellow ) د >( . (+/-)-5-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinylmethyl)-3-(1-methyl-4-piperidyl)-1H-indole (2) ٠ تم تعليق V6) جم) من الناتج من الخطوة (ج) في مزيج من ماء ٠٠١( مل) ethanol (700 مل) Calg إضافة ٠ وزن/ وزن ٠ (p> + Yo ) Pd/C وتم تقليب المزيج تحت ضغط hydrogen يعادل ١ ضغط جوي pressure لمدة VV ساعة عند اكتمال الامتصاص ٠ وتم ترشيح المزيج خلال as Hyflo تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة عديمة اللون Y.£) colourless foam جم). (+/-)-3-[3-(1-Methyl-4-piperidyl)- 1H-indol-5yl]alanine (=) oe
A,£) barium hydroxide hydrate (3) جم) من الناتج من الخطوة YE) تم إرجاع محلول من ساعة؛ ثم تبريد الناتج وتبخيره في وسط مفرغ. وتم أخذ المتبفي VY جم) في ماء )00 مل) لمدة وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفوغ؛ . barium salts ساخن وتم ترشيحه لنزع methanol في المترسبة. وتم فصل الأخير barium carbonate وإذابة المتبقي في ماء وتمت إضافة ثلج جاف إلى ٠
VY
بالترشيح وتبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة رغوية صفراء ١ ,١( جم). (+/-)-Methyl 3-[3-(1-methyl-4-piperidyl)- 1H-indol-5-yl]alanate ( s) تمت إضافة محلول من VY) جم) من الناتج من الخطوة (ه) في (J— +) methanol قطرة © قطرة إلى محلول من (Ja Y.4) thionyl chloride في (Je YO) methanol عند درجة a Y= وتم تقليب المزيج الناتج طوال الليل عند درجة حرارة (Ad yall ثم تبخيره في وسط مفرغ وتمث تصفية المتبقي تتابعياً خلال عمود silica باستخدام JL )١ :8 :7١( NHLOH/ EtOH DCM تصفية تتابعية. وبعد ذلك ثم تبخير سائل التصفية التتابعية في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب في صورة sala رغوية صفراء A) ًٌ جم). -Methyl-4-piperidyl)-1H-indol-5-yl}-2-amino-1-propanol (5) ٠ 1(-3[-3-)-/+( تمت إضافة محلول من (5,8 جم) من الناتج من الخطوة )5( في ماء )+ ethanol 3 (J—s Y (Ja ٠١( قطرة قطرة إلى Glee من sodium borohydride (531 جم) في مزيج من ماء (0؟ مل) و (Je ٠١( ethanol عند Dina م. وتم إرجاع المزيج الناتج لمدة ؟ ساعات ثم تبخيره في وسط مفرغ وتمت تصفية المتبقي تتابعياً خلال عمود silica باستخدام NHLOH/ EtOH/ DCM )١ :+ © ( ١٠ كسائل تصفية تتابعية. وتم تبخير سائل التصفية التتابعية في وسط مفرغ للحصول على المنتج الذي تم وصفه في صورة مادة رغوية عديمة اللون colourless foam ) حا PEN . (+/-)-3-(1-Methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-1 3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indole ( z ) تم تسخين مزيج من V1) جم) من الناتج الخطوة diethyl carbonate 3 (J) (Je 77( و A) potassium carbonate © جم) عند درجة ب م لمدة © ساعات. وتم تبريد حأ
.و ا المزيج وأخذه في methanol وتم فصل potassium carbonate غير القابلة للذوبان بالترشيح وثم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتمث تصفية المتبقي تتابعيا خلال عمود )١ :4 :©١( 201,01/8:011/ DCM lasiul; silica كسائل تصفية Agel وتم تبخير سائل التصفية التتابعية في وسط مفرغ وتمت بلورة المتبقي في isopropanol/ether للحصول على 0 المنتج المطلوب كمادة صلبة متبلورة عديمة اللون ) ٠١ جم)ء درجة ا لانصهار تتراوح من ١ 9 Y - ١ q ١ م IH NMR (DMSO-ds, 8): 1.6-1 8 (2H, 2 x CHNMe), 1.3-2.1 (4H, 2x CHy), 22 6116 NMe), 2.63.0 (2H, 2 x CHNMe; 1H, CH; 2H, CH; Ar), 3.9-4.1 (2H, m, CH;0), 42-4.4 An), 7.1 (1H, d, Ar), 7.3 (1H, d, Ar), 7.4 (1H, 5, An), 7.8 (IH, بك (1H, m, CHN), 69 (1H, s, NHCO) and 10.7 (1H, s, NH) ys Salt of Synthetic مثال تخليقي ( 4 ) Hydrochloride تمت إضافة HCI مركز ١( مكافئ) قطرة قطرة إلى محلول مقلب من VY) جم) من القاعدة الحرة free base في (Je ©) ethanol عند درجة © م. وأدت إضافة ether إلى المزيج الناتج إلى Veo ترسيب المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء ) JPEN ٠١١ درجة الانصهار تتراوح من Yeu J Ye م (عند التحلل). vy
المثال التخليقي )0( التحضير البديل للمركب :
(+/-)-3-(1-methyl-4-piperidyl)-5 -(1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1 H-indole 1 H-Indole-5-carbaldehyde (1)
٠ تمت إضافة 1.Y) raney nickel جم) إلى محلول من ٠١ + Aldrich) 5-cyanoindole جم) و (a> Y+) sodium hypophosphite في مزيج من ماء (do VY) و YT) glace acetic acid مل) و (Jo ) £0) pyridine عند درجة "to م. وتم تقليب المزيج الناتج عند درجة £0 a لمدة ساعتين؛ ثم تبريده وترشيحه خلال .Hyflo وتم تخفيف ناتج الترشيح بالماء واستخلاصه بامستخدام ethyl acetate وتم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة بالماء و١٠71 citric acid مائي HCl مائي ١
yo. عياري IN وماء ومحلول ملحي؛ وتم تجفيف الناتج وتبخيره في وسط g Jia للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة ذات لون أديمي buff تمت بلورتها من chloroform ) 76 >( . ( ب ) 5-(2-nitroethenyl)-1H-indole تم تسخين مزيج من (7,50 جم) من الناتج من الخطوة "( مع ammonium acetate ٠١ ) 1° جم) (Je VV) nitromethane s عند درجة 1٠١ م لمدة ساعتين» ثم تم تبريده وتبخيره في وسط مفرخ. ثم سحق المتبقي باستخدام ماء للحصول على المنتج المطلوب في صورة ida sole صفراء ثم فصلها بالترشيح ومن ثم تجفيفها ) ,4 جم) . (ج ( 5-(2-nitroethyl)-1H-indole حي
ogy — _ تمت إضافة محلول من Y) sodium borohydride جم) و15 وزن/ حجم NaOH مائي قطرة قطرة إلى محلول من ( (pa V4 من الناتج من الخطوة (ب) في acetonitrile )©© مل) عند درجة صفر م. وتمت المحافظة على بقاء الأس الهيدروجيني (pH) عند dal) من ؟ إلى “ بالإضافات الدورية لحمض HOI مائي ؟ عياري IN وتم تقليب المحول الناتج عند درجة a ia © لمدة ساعتين؛ ثم تخفيفه بالماء واستخلاصه من DCM وتم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة بمحلول ملحي وتجفيفها وتبخيرها في وسط مفرغ للحصول على زيت أصفر تمت تصفيته تتابعياً خلال عمود silica باستخدام 0 كسائل تصفية تتابعية للحصول على المنتج المطلوب في صورة زيت أصفر باهت yellow foam (48لا» (a> 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-nitroethyl)-1 H-indole (2) تمت إضافة Aldrich) N-Methyl-4-piperidone £7 جم) إلى محلول من (7,؟ جم) من الناتج ٠ من الخطوة (z) في (Je Y'0) glace acetic acid عند درجة 1٠٠١ م. وتم تسخين المحلول الناتج عند درجة ٠٠١ م لمدة ساعة واحدة وتبريده وصبه في مزيج من 1034011 784 (Je NY) (a> VV) bs . وتم فصل المادة الصلبة الناتجة rad jill وتجفيفها وبلورتها من ethanol للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء )1,1 جم). (ه): (+/-)-3-[3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4 -pyridyl)-1H-indol-5-yl]-2-amino-1 -propanol Vo تمت إضافة (a> +7) sodium methoxide إلى محلول من )1:0 جم) من الناتج من الخطوة )3( في DMF )10 مل) عند صفرم. وإلى المحلول الناتج تمت إضافة معلق قطرة قطرة من (p> +, 4) paraformaldehyde في ٠١( DMF مل). وتم تقليب المزيج الناتج عند درجة oyna vy
اسع لمدة ٠.5 ساعة؛ ثم تم صبه في ماء واستخلاصه في ethyl acetate وتم Jud نواتج الاستخلاص المجمعة بالماء ومحلول ملحي وتجفيفه وتبخيره في وسط مفرغ للحصول على زيت أصفر تمت تصفيته تتابعياً خلال عمود silica باستخدام )١ :4 10+) NH,OH/ EtOH/ DCM كسائل تصفية تتابعية للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة off-white 0 (85,؛ جم) تمت sale) بلورتها من .ethanol )-3-[3-(1-Methyl-4-piperidy)- 1H-indol-5-yl]-2-amino-1-propanol (s) -+( تمت إذابة 0A) جم) من الناتج من الخطوة (ه) في (Je YO) ethanol وتمت إضافة 1٠١ [Os وزن 00/06 ٠ (a> + YY) تم تقليب المزيج تحت ضغط 08 يبلغ ١ ضغط جوي لمدة ا ساعات عند إكتمال الامتصاص. وتم ترشيح المزيج خلال ناه وتم تبخير ناتج الترشيح في ٠ وسط مفرخ للحصول على المنتج المطلوب في صورة زيت عديم اللون تمت تصفيته خلال عمود silica باستخدام iA 68 ) NH,OH/ EtOH/ DCM \ ( كسائل تصفية تتابعية. (+/-)-3-(1-Methyl-4-piperidyl)-5-(1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indole ( J) تم تسخين مزيج من ( 7 جم) من الناتج من الخطوة )15( و diethyl carbonate ) ١لا جم)و A) potassium carbonate .+ جم) عند درجة 170 م لمدة © ساعات. وتم تبريد المزيج وأخذه Ve في methanol وتم فصل potassium carbonate غير القابلة للذوبان بالترشيح. وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتمت تصفية المتبقي تتابعياً خلال عمود silica باستخدام )١ :+ :”١( NH,OH/ EtOH/ DCM كسائل تصفية تتابعية للحصول على مادة رغوية عديمة اللون تمت بلورتها من :16007008001/80:6 للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة متبلورة عديمة اللون )1 جم)؛ لها درجة انصهار تتراوح مسن ١9١ إلى VAY م. وكان HNMR ¥- والتحليل الدقيق لها مثل الناتج من المثال التخليقي (4). vy
6) المثال التخليق (R)-2-[5-(2-0x0-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine تحضير (R)-4-(4-nitrobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one (")
م تمت تدفئة محلول من Fluka) D-4-nitrophenylalanine ¢ 7 دجم) في Yo) dimethoxyethane مل) إلى درجة oF م وتمت إضافة 540 (Jo YV ¢ Aldrich) BF; لمدة ساعة واحدة. وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة NY م لمدة ساعة واحدة؛ ثم سخن إلى درجة a Av وتمت إضافة BF; (Jo © ٠ Aldrich) *Me,S لمدة ساعة عند درجة حرارة من Av إلى AO م. وتم تسخين المحلول الناتج عند درجة دم م لمدة ء ساعات؛ ثم برد وتمت إضافة t+ methanol مل). وتم
٠ تسخين المحلول إلى درجة ‘Ne م ونزع المحلول بالتقطير إلى ثلث الحجم الأصلي؛ وتمت إضافة 31 مائي > عياري A ) 6N مل) إلى المحلول الساخن والذي تم بعد ذلك تسخينه عند درجة ‘Ao م لمدة نصف ساعة وتبريده وبعد ذلك تمت إضافة You ) DCM مل) . وتم تبريد المحلول إلى درجسة تر اوح من ٠١٠- إلى ١. م وأضيف محلول من ٠٠ Aldrich) trichloromethylchloroformate مل) في (de YY) DCM عند درجة حرارة
٠ أقل من Nm م. وتمت المحافظة على بقاء الأس الهيدروجيني (PH) عند قيمة تتراوح من 9 إلى ١ بالإضافات الدورية ل NaOH مائي 6 عياري 657. وتم تقليب المحلول النائج عند درجة
حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم تخفيفه بالماء واستخلاصه من .DCM وتم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة بالما ء وبمحلول ملحي ¢ وتجفيفها في وسط مفر 2 للحصسول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بنية باهتة تمت بلورتها من ethyl acetate للحصول على مادة Y. صلبة صفراء باهتة Yo) جم)؛ ودرجة الانصهار تتراوح من ا إلى \o \ م vy
o — $ -_ [a] 2 +46.47° (C = 0.56, MeOH) (R)-4-(4-Aminobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride (<2) تم تعليق ٠١( جم) من الناتج من الخطوة 0 في مزيج من ماء )+ ethanol 3 (VY ١( مل) HCL مائي * عياري (Ja YY,0) IN وتمت إضافة Jods 0٠١ وزن 4/6 ١١ ٠ (PEN ° وتم تقليب المزيج تحت ضغط hydrogen يعادل ١ ضغط جوي لمدة A ساعات عند اكتمال الامتصاص. وتم ترشيح المزيج خلال Hyflo وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب في صورة زجاج عديم اللون )¥ ٠ جم) . (R)-4-(4-Hydrazinobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride () تم تعليق (7, ٠ جم) من الناتج من الخطوة (ب) في الماء (da OF) وتمت إضافة HCl مركز ٠ (١١٠مل) قطرة قطرة. وتم تبريد المزيج الناتج إلى درجة -©# .م وتمت إضافة محلول من ١ ) sodium nitrite جم) في (Ja 7١ ela قطرة قطرة إلى المزيج المقلب لمدة © ١ دقيقة وتبع ذلك التقليب لمدة Ye دقيقة عند درجة حرارة تتراوح من -© إلى صفر م. وتمت بعد ذلك إضافةٍ المحلول عند صفر م لمدة 10 دقيقة إلى محلول مقلب من tin (ID) chloride )© جم) في HCl مركز ) a مل) وتلى ذلك التقليب لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. وتم تبخير المحلول \o في وسط مفرغ وثم سحق المتبقي في ether للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة صفراء باهتة ) (p> ١١ (R)-2-[5-(2-Oxa-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-ethylamine ( 3) VY
تمت إذابة AA) جم) من الناتج من الخطوة (ج في ela / ethanol ) 8 مل Yio حجم/ حجم) وتمت معالجة المحلول باستخدام : ٠ 4-chlorobutanal dimethylacetal (J.
Amer.Chem.
Soc. 1365 (1951), 5. 5g) وتم gla) المزيج لمدة ساعتين؛ وتم نزع المذيب في وسط مفرغ وتمت تصفية المتبقي تتابعياً خلال عمود silica © باستخدام tA iV) NH,OH/ EtOH/ DCM ) حجم/ (aaa [ans كسائل تصفية تتابعية. وتم الحصول على المنتج المطلوب في صورة زيت أصفر باهت )01+ جم). ملح المثال التخ لتخليقي )1( Hydrochloride تمت إضافة HCL مركز v0) مل) قطرة قطرة إلى محلول lia من القاعدة الحرة V1) + جم) ٠ في ethanol (؟ (Je عند درجة “ya م. وتم ترسيب hydrochloride salt في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر ‘ درجة الانصهار من 14 إلى YA ب م a 2 + 5.88 (C=027, MeOH). مثال مرجعي (V) تحضير : (R)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-0x0-1,3 -oxazolidin-4-yl-methyl)-1H-indol-3-yl]-ethylamine \o تمت إضافة محلول من 7708 وزن/ حجم formaldehyde مائية )¥,+ (Js في Y) methanol مل) إلى محلول من ) ee جم) من الناتج من الخطوة )2( في المثال التخليقي ) 1 ( و ١ ¥) cyanoborohydride جم) في مزيج من A,©) methanol مل) glace acetic acids vy
(pa 51( عند درجة ٠١ م وتم تقليب المزيج الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7,5 ساعة. وتمت إضافة NaOH مائي ؟ عياري )¥ ١ مل) ثم (pa +.) 4) sodium borohydride وتبع ذلك HCI مائي ¥ عياري2<7 ٠ (de V.¥) وتم تبخير methanol في وسط مفرغ وتم تخفيف المحلول المتبقي بالماء وتضبيط أسه الهيدروجيني (pH) باستخدام potassium carbonate صلبة وغسله ب «ethyl acetate © وتمت إضافة كمية أخرى من potassium carbonate ليصل الأس الهيدروجيني (Ph) إلى ١١ وتم استخلاص المحلول باستخدام .ethyl acetate وتم تبخير نواتج الاستخلاص المجمعة في وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة رغوية بيضاء )£0 جم). ملح المثال المرجعي (7) Hydrochloride ٠ تمت إضافة HCL مركز )1 ).+ (Ja قطرة قطرة إلى محلول مقلب من القاعدة الحرة (40, جم) في (Ja £0 ) ethanol عند درجة صفر م وثم تبخير المزيج في وسط مفرغ وسحق المادة الرغوية الناتجة في ethyl acetate للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاءء؛ درجة الانصهار تبلغ YY م [a] 2 +5.15° (C = 0: 77, MeOH) yo المثال التخليقي (A) vy
A —_ ع _— تحضير : (S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-thia-1,3 -oxzolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3 -yl]ethylamine hydrochloride (S)-N,N-Dimethyl-2-[5-(2-amino-1 -propanol)-1H-indol-3-yl] ethylamine 0 © تم إرجاع محلول من YY) جم) من hydrochloride salt الناتج من المثال المرجعي (؟) في 3 مائية ¥ عياري 7 (Ja ٠١( لمدة ؛ ساعات؛ ثم تم تبريد الناتج واستخلاصه باستخدام 6 الاطا. وتم تجفيف نواتج الاستخلاص المجمعة وتبخيرها في وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب في صورة زيت عديم اللون ) [PEN Yo . (ب) : ف" (S)-N,N-Dimethyl-2-[5-(2-thia-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine hydrochloride تمت إضافة محلول من ٠ Aldrich) N,N'-thiocarbonylimidazole جم) في THF )£ مل) قطرة قطرة إلى محلول مقلب من FY) .+ جم) من الناتج من الخطوة (أ) في 1117 )£ (Ja وتم إرجاع المزيج لمدة dela YY ثم برد وبخر في وسط مفرخ. تمت تنقية المتبقي كروماتوجرافيا vo خلال عمود silica باستخدام )١ 2A :٠١( NHLOH/ EtOH/ DCM كسائل تصفية تتابعية للحصول على المنتج المطلوب في صورة زيت عديم اللون. ملح المثال التخليقي 00 vy
— $ 4 _
Hydrochloride ethanol مكافئ) قطرة قطرة إلى القاعدة الحرة وتم تبخير ١ ) مولار ١ ethanol HCI إضافة Cian في وسط مفرغ. وتم تجفيف المادة الصمغية الناتجة بالتجميد من الماء للحصول على المنتج إلى ١١١ من BD درجة الانصهار (p> +) المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء (لا (> ١748 (درجة الليونة م١7“ ٠ a 2.20.8 (C=05, (ماء : )( مثال تخليقي : تحضير (S)-2-[5-(3-methyl-2-ox0-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine hydrobromide \ (S)-3-Methyl-4-(4-nitrobenzyl)-2-oxazolidinone ( i) عند درجة (Cu) جم في صورة 160 مشتت حجم/ حجم في A) sodium hydride تمت إضافة في المثال التخليقي ) \ ( في (©) 3 shall حرارة الغرفة إلى محلول مقلب من ) ¢,£ جم) من ناتج ١ ) dimethyl sulphate ساعة ثم أضيفت V.0 وتم تقليب المزيج لمدة ٠ (Je ١٠ ) «ila THF (— ع ) sodium hydride ساعة أخرى. وثمت إضافة المزيد من ١١ مل) واستمر التقليب لمدة \o في bial) وتم تبخير المزيج في وسط مفرغ وتم تعليق ٠ واستمر التقليب لمدة ساعتين أخريين وتم ترشيحه. وثم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتمت بلورة المتبنفي من ethyl acetate vy
— و م _ ethyl acetate/hexane للحصول على المنتج المطلوب في صورة بلورات صفراء TV) جم)؛ درجة الانصهار من ١46 إلى VEY م؛ [al + 64.55 (C = 1, MeOH) -Methyl-4-(4-aminobenzyl)-2-oxazolidinone hydrochloride («) 3-)8( © تمت هدرجة معلق من ( 8 جم) من الناتج من الخطوة )1( 5+ )7 وزن/ وزن Y) PAC 0 جم) في مزيج من HCL (Ja V+) ethanol مخفف HCI) مائي ¥ عياري) (Ja VY) + ماء oo) (Je عند ضغط يبلغ to رطل على البوصة المربعة لمدة ساعة واحدة. وثم ترشيح المزيج من خلال 560 وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرخ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة رغوية. Methyl-4-(4-hydrazinobenzyl)-2-oxazolidinone hydrochloride (z) \ 83 ثم تبريد محلول من ) ف جم) من الناتج من الخطوة (ب) في (J Y¢ ) ela إلى درجة Oo م وتمت إضافة 110 مركز ( (Je ٠ . وبعد ذلك تمت إضافة محلول من sodium nitrite ٠١( جم) في ماء VY) مل) واستمر التقليب لمدة 0,+ ساعة. وتمت إضافة المحلول الناتج قطوة قطرة عند درجة - a0 إلى محلول lie من (a> YA,A) chloride dihydrate في HCl مركز vie ) \o مل) ٠ وتم تقليب المزيج الناتج عند درجة yuna م لمدة 0,.,؟ ساعة ثم تبخيره في hou | مفرخ. as أخذ المتبقي في ela والوصول بأسه الهيدروجيني (pH) إلى 0, Y باستخدام NaOH مائي ٠١ عياري 1077 وترشيحه. وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتم طحن المتبقي باستخدام ethanol ومن ثم ترشيحه. وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب في صورة رغوة. حي
١ه - (د) : (S)-2-[5-(3-Methyl-2-ox0-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine hydrobromide تمت إضافة )2.38 ,)1951( 1365 4-Chlorobutanal dimethylacetal (J.
Amer Chem Soc. إلسى ٠ محلول مقلب من )£8 جم) من الناتج من الخطوة (ج) في ethanol / ماء (de Yr [da V0) وتم إرجاع المزيج لمدة ساعتين ٠ وتم تبخير المزيج المبرد في وسط مفرغ وتمت تصفية المتبقي تتابعياً خلال عمود silica باستخدام )١ :4 :1١( NH,OH/ MeOH/ DCM كسائل تصفية تتابعية للحصول على زيت بني ١ Y) جم). وتم أخذ جزء من ذلك ( ,. »؛ جم) في ethanol وتمت معالجته باستخدام كمية زائدة من HBr في acetic acid (حوالي 755 تقريباً وزن/ حجم). وتم ٠ تبخير المحلول الناتج في وسط مفرغ وتم سحق المتبقي باستخدام ether وبعد ذلك تمت بلورته من ethanol/hexane للحصول على المنتج المطلوب في صورة بلورات صفراء باهتقه YE) جم)؛ درجة الانصهار من ٠07 إلى Yoo 0 fa] 7 + 29.9" )02 0.5, MeOH) وكان التحليل العنصري 5 THINMR مطابقين للتركيب المقترح. ho المثال التخليقي ) (٠ تحضير : (S)-N,N-dimethyl-2-[5-(3-methyl-2-ox0-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3- yl]ethylamine maleate 0.75 hydrate تمت إضافة ٠4 ) cyanoborohydride جم) وتبع ذلك إضافة glace acetic acid )0¢,+ مسل) ٠ عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول مقلب من القاعدة الحرة (0,97 جم) من الخطوة (د) في vy
الجن - المثال التخليقي ( 1) في methanol )4 مل). وعند اكتمال الفعالية؛ تمت إضافة محلول من SPY [05s حجم formaldehyde مائي (013 جم) في Y) methanol مل) وتم تقليب المزيج لمدة ساعة واحدة؛ ثم تم تخفيفه بالماء وتشبعه بامستخدام potassium carbonate واستخلاصه باستخدام -ethyl acetate وتم تبخير نواتج الاستخلاص المجمعة في وسط مفرغ وتمت تصفية المتبقي تتابعياً من خلال عمود silica باستخدام )١ :8 :10( NILOH/ MeOH/ DCM كسائل تصفية تتابعية للحصول على القاعدة الحرة للمنتج المطلوب في صورة زيت عديم اللون ( 8,.؛ جم). وتمت إذابة الأخير في (Jo ٠١( ethanol ومعالجته بمحلول من maleic acid )+/+ جم) في (Je ١( ethanol وتم تبخير المحلول الناتج في وسط مفرغ للحصول على زيت تم سحقه في ether ثم تجفيفه بالتجميد من الماء للحصول على المنتج المطلوب في صورة زجاج عديم اللون. [a] 7 +24. 5°(C=0.5 MeOH) ٠ وكان التحليل العنصرى وكذلك "HNMR مطابقين للتركيب المقترح. المثال التخليقي )11( تحضير : (S)-N-benzyl-2-[5-(2-ox0-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine maleate hydrate Ve 0.75 تمت إضافة (a> *V) benzaldehyde عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول مقلب من ٠ v) جم) من مركب المثال التخليقي ( )١ في ٠١( ethanol مل). وتم تقليب المحلول لمدة 0 ساعة ثم أضيف +,Y0) sodium borohydride جم) في أجزاء واستمر التقليب لمدة ساعتين أخريين ٠ وتم تبخير المحلول في وسط مفرغ وتبريد المتبقي وتحميضه بإضافة HOI مائي ؟ ٠ عياري 2N ثم تحويله إلى قاعدة بإضافة sodium bicarbonate وتشبعه باستخدام potassium vy
- سن 6 واستخلاصه باستخدام «ethyl acetate وتم تبخير نواتج الاستخلاص المجمعة في وسط fe للحصول على زيت والذي تمت تصفيته تتابعياً من خلال عمود silica باستخداء )١ :+ :٠٠١( NH,OH/ EtOH/ DCm كسائل تصفية تتابعية للحصول على القاعدة الحرة للمنتج المطلوب في صورة رغوة صفراء V1) جم). وتمت إذابة جزء من ذلك VY) + جم) في ethanol © (١٠مل) ومعالجته بمحلول من maleic acid )¥ ؟ مجم) في (de ١( ethanol وتم تبخير المحلول الناتج في وسط مفرغ. وتم تجفيف المتبقي بالتجميد من الماء للحصول على المنتج المطلوب في صورة مسحوق أصفر باهت )11+ جم)؛ MeOH) ,0.5 < 6) "1.4 + #[ه]. وكان التحليل العنصري 5 MS "HNMR مطابقين للتركيب المقترح. Jud) التخليقي (VY) ٠ تحضير : (S)-N-benzyl-N-methyl-2-[5-(2-0x0-1, 3-oxazolidin-4-yl-methyl)-1H-indol-3- ylJethylamine maleate hydrate تمت إضافة potassium carbonate ¥ مائية (4 0,7 جم) عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول من )£0 ,+ جم) من القاعدة الحرة في المثال التخليقي )١١( في A) DMF مل). وتم تقليب المعلق ve المدة 0,+ ساعة؛ ثم تمت إضافة محلول من V) dimethyl sulphate ).+ جم) في Y) DMF مل) واستمر التقليب لمدة ؟ ساعات أخرى. وتمت إضافة ماء ( ٠؟ مل) واستخلاص المزيج باستخدام 6 للاطا». وتم تبخير نواتج الاستخلاص المجمعة في وسط مفرغ للحصول على زيت ial تمت تصفيته تتابعياً خلال عمود silica باستخدام )١ :4 :1٠١( NH,OH/ EtOH/ DCM كسائل تصفية تتابعية للحصول على قاعدة حرة للمنتج المطلوب في صورة زيت عديم اللون (7,؛ ٠٠ جم). وتم إذابة جزء من ذلك VY) مجم) في V+) ethanol مل) ومعالجته بمحلول من maleic vy
of — - acid )¥ ¥ مجم) في (Je ١( ethanol وتم تبخير المحلول الناتج في وسط مفرغ. وتم تجفيف المتبقي بالتجفيف من الماء للحصول على المنتج المطلوب في صورة مسحوق أصفر eal +3.1°(C=0.5 MeOH) 27 [©]. وكان التحليل العنصري MS 5 "HNMR مطابقين للتركيب المقتر .z ٠ المثال التخليقي )¥ 0( تحضير : (S)-N-methyl-2-[5-(2-0x0-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine maleate hydrate 0.5 تمت هدرجة معلق من YO) ,+ جم) من القاعدة الحرة من المقال التخليقي [eos 5 (VY) 0٠ وزن ١ ( Pd/C جم) في (Ja Yo) ethanol لمدة ١ ساعة. وتم ترشيح المزريج من خلال وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ. وتمت تصفية المتبقي تتابعياً خلال عمود silica باستخدام NH,OH/ EtOH/ DCM ( أ ١ ( كسائل تصفية تتابعية للحصسول على القاعدة الحرة للمنتج المطلوب (4 0.1 جم). وتمت إذابة الأخير في ٠١( ethanol مل) ومعالجته بمحلول maleic acid )7+ ,+ جم) في (de ١( ethanol وتم تبخير المحلول الناتج في وسط مفرغ. وتم \o تجفيف (shal) بالتجميد من الماء للحصول على المنتج المطلوب في صورة ala صلبة ih, ‘ MeOH) ,0.5 = 6) 5.4° - 7[ه]. وكان التحليل العنصري 5 HNMR مطابقين للتركيب المقترح. vy
المثال التخليقي )١6( تحضير : (S)-3-(1-methyl-1,2,3,6 -tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)-1H- indole 0.33 methanolate 0.75 hydrate (S)-3-Phenylthio-5-(2-0x0-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)- 1H-indole (00 ° تمت إضافة Phenylthioacetaldehyde diethylacetal (JCS, Chem.Comm. 924 (1978), 9.1g) عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول مقلب من q A) جم) من الناتج من الخطوة (ه) في المقال التخليقي )١( في مزيج من (Ja Vor) ethanol وماء ٠٠١( مل). تمت إضافة HOI مركز )© قطرات) وتم تقليب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين ثم تم تبخيره جزئياً في وسط ٠ مفرخغ. وتم استخلاص المعلق المائي الناتج باستخدام ethyl acetate وتم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة بالماء وتبخيرها في وسط مفرغ للحصول على زيت بني. وتمت تصفية الأخير تتابعياً خلال عمود silica باستخدام )١ tA Vo) NHLOH/ EtOH/ DCM كسائل تصفية تتابعية للحصول على المنتج المطلوب في صورة زيت أصفر باهت ) © (a> . م (ب) (S)-5-(2-0x0-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)-1 H-indole تمت إضافة (a> ( raney nickel إلى محلول من 7,١( جم) من الناتج من الخطوة (أ) في IPA (Je Vor) وتم إرجاع المعلق لمدة ساعة. وتمت إضافة المزيد من Y) raney nickel جم) واستمر الإرجاع sad ساعتين أخريين. وتم ترشيح المعلق على الساخن خلال Hyflo وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على زيت. وتمت تصفية الأخير تتابعياً خلال عمود silica vy
—_— 1 جم — باستخدام ethyl acetate كسائل تصفية تتابعية للحصول على المنتج المطلوب في صورة رغوية ٠( جم). وكان MS 5 HNMR مطابقين للتركيب المقترح. (ج) : (S)-3-(1-Methyl-1,2,3, 6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-0xo-1,3- oxazolidin-4-ylmethyl)- 1H- indole 0.33 methanolate 0.75 hydrate ° تمت إضافة EV Aldrich) 1-Methyl-4-piperidone جم) إلى محلول مقلب من YF) جم) من الناتج من الخطوة (ب) في Y) glace acetic acid مل) وتم تقليب المزيج عند درجة م مم لمدة Odie ba . وثم صب المزيج المبرد على تلج/ (Ja AK ) NH,OH وتم فصل المادة الصلبة الناتجة بالترشيح. وتمت تصفية الأخير تتابعياً خلال عمود silica باستخدام NH,OH/ EtOH/ (OA (004 ٠ كسائل تصفية تتابعية وتمت بلورته من ethyl acetate للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة عديمة اللون VY) جم)؛ درجة الانصهار من ©1؟ إلى 77فى [a] © - 454 )6 2 0.5, IN aqu.
HCl) وكان التحليل العنصر و "HNMR مطابقين للتركيب المقترح. المثال التخليقي (V0) \o تحضير : (S)-3-(1-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo0-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indole hydrobromide تمت هدرجة معلق من ) Yo جم) من الناتج من المثال التخليقي ) Ve ( و Yo 7 وزن/ وزن Pd/C في مزيج من ٠١( methanol مل) وماء ٠١( مل) و1161 مائي ١ عياري 111 لمدة 0 ساعات. VY
الاجم وتم ترشيح المزيج خلال 60 وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ. وتم تحويل المتبقي إلى وسط قاعدي 589560 بإضافة 1ه وتبخيره في وسط مفرخ وتصفيته تتابعياً خلال عمود silica باستخدام )١ 059 ) NH,OH/ EtOH/ DCM كسائل تصفية تتابعية للحصول على زيت. وتم أخذ ١ لأخير في ethanol ) © مل) ومعالجته باستخدام كمية زائدة من HBr في acetic acid ° (حوالي م وزن/ حجم) للحصسول على المنتج المطلوب في صورة بلورات عديمة اللون (7© جم)؛ درجة الانصهار من 150 إلى 16١ م؛ [a] -502° cela) 0). وكان التحليل العنصري 5 "HNMR مطابقين للتركيب المقترح. المثال التخليقي (V1) تحضير : (R)-3-(1-methyl-1,2,3,6 -tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)-1H- ye indole hydrate (R)-4-(4-Hydrazinobenzyl)-1,3- oxazolidin-2-one hydrochloride (I ) باتباع خطوات مماثلة للخطوات من 00( إلى )ج في المثقال التخليقي ) ١ تم تحويل D-4-nitrophenylalanine إلى .(R)-4-(4-hydrazinobenzyl)-2-oxazolidinone hydrochloride ١٠ (ب) : (R)-3-(1-Methyl-1,2,3 _6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-1,3 -oxazolidin-4-yl)-1H-indole hydrate vy
A — 0 — باتباع خطوات مماثلة للخطوات من (أ) إلى )2( في المثال التخليقي ) ¢ of) تم تحويل الناتج من الخطوة 0( إلى : (R)-3-(1-methyl-1,2,3 _6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)-1H- indole hydrate درجة الانصهار من 9؟؟ إلى OY م» INaqu Hel) ,0.5 6) 24.99 + لإ[ه]. وكان التحليل العنصري 5 THNMR مطابقين للتركيب المقترح. المثال التخليقي (VV) : تحضير : (R)-3-(1-methyl-4-piperidyl)-5-(2-ox0-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indole hydrobromide ١ باتباع طريقة مماثلة للطريقة المتبعة في المثال التخليقي (Yo) ؛ تم تحويل ناتج المثال التخليقي (VY) إلى : (R)-3-(1-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indole hydrobromide ٠ درجة الانصهار من ١٠؟ إلى NY م؛ (ماء +4.6°(C=0.5 ]0[ وكان التحليل العنصري "HNMR مطابقين للتركيب المقتر ح. vy
a — 0 _- المثال التخليقي (VA) تحضير: (R)-3-(1-benzyl-1,2,3, 6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)-1H- indole hydrate ٠ تمت إضافة Aldrich) 1-Benzyl-4-piperidone » 7,8 جم) إلى معلق مقلب من : ١( (R)-5-(2-0x0-1 3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indole جم) والمادة المنتجة الوسيطة لناتج المثال التخليقي ( ٠ ) في (Je ٠ ( glace acetic acid وتم تقليب الناتج عند a ٠٠١ da لمدة ¥ ساعات ٠ وتم تبخير المزيج المبرد في وسط مفرغ وتم أخذ المتبقي في methanol ؛ وتحويله إلى وسط قاعدي basified بإضافة 101,011 وتبخيره في وسط مفرخ للحصول على ٠ قطران غامق. وتمت تصفية الأخير تتابعياً خلال عمود silica باستخدام NH(OH/ EtOH )١ A 2) en ) DCM كسائل تصفية تتابعية ومعالجته باستخدام .DCM وتم فصل الراسب الناتج بالترشيح للحصول على المنتج المطلوب في صورة بلورات صفراء ) Yo جم) ian | لانصهار من 14 إلى 0, ١ YY. م وكان التحليل العنصري متشا مطابقين للتركيب المقترح. oe المثال التخليقي (V9) تحضير : (R)-3-(4-piperidyl)-5-(2-ox0-1,3 -oxazolidin-4-ylmeth-yl)-1H-indole hydrobromide ثمت هدرجة معلق من ) ٠ Yo جم) من الناتج من امثال al لتخليق A) \ ( و Yo 7 وزنا وزن Pd/C ٠.١( جم) في (Je YO) methanol تحت ضغط يعادل 9٠0 رطل على البوصة المربعة لمدة Yoo حي
= .1 - ساعة عند توقف الامتصاص. وتم ترشيح المزيج خلال Hylo وتم تبخير ناتج الترشيح في وسسط مفرغ. وتمت تصفية المتبقي خلال عمود silica باستخدام NH,OH/ EtOH/ DCM نأ )١ A كسائل تصفية تتابعية للحصول على زيت. وتم أخذ الأخير في IPA ومعالجته بامستخدام كمية AY من HBr في acetic acid (حوالي 180 [ols حجم) للحصول على مادة صلبة رطبة تم ٠ تجفيفها بالتجميد من الما ء للحصول على المنتج المطلوب في صورة مسحوق بني با هت. وكان التحليل العنصري "HNMR مطابقين للتركيب المقترح. المثال التخليقي (Yr) تحضير : (+/-)-N,N-dimethyl-2-[5-(1-thio-2-thia-3 -oxazolidin-4-yl-methyl)-1H-indol-3- yljethylamine acetate ٠١ تمت إضافة carbon disulghide )+4 ميكرولترار) إلى محلول مقلب من ( (p> 7١ الناتج من الخطوة (أ) في المثال التخليقي (a> +» A) potassium hydroxide s (A) في Y,A) ethanol مل) وتم إرجاع الخليط؛ ومن ثم تبخيره في وسط مفرخ. وثم استخلاص المتبفقي باستخدام ether وتحميضه وتنقيته كروماتوجرافياً باستخدام عمود HPLC معكوس الطور بعمل بال silica وثتمت تصفيته تتابعياً باستخدام ٠ /٠١ حجم/ حجم ماء/ acetonitrile باستخدام مادة ammonium acetate المائية بتركيز ١,١ مولار المنظمة ool الهيدروجيني (pH) عند القيمة ؛ لما يزيد عن ٠١0 دقيقة للحصول على المركب المطلوب ,١( جم) وبعد المعالجة بحمض 1101 تم الحصول على المثال التخليقي (A) ) )+ جم). وثم تجفيف كلاهما بالتجميد من الماء للحصسول على MS s HNMR مطابقين للتركيبات المقترحة. VY
المثال التخليقي ) 1"( تحضير : (+/-)-N,N-dimethyl-2-[5 -(2-0x0-2,3-oxazolidin-3 -ylmeth-yl)- 1H-indol-3-yl] ethylamine hydrochloride (+/-)-1-Nitromethyl-2-phenylethanol (0 ° تمت إضافة (a> V,V) sodium methoxide إلى محلول مقلب من Aldrich) nitromethane ¢ 7 جم) في (Je ١ ) methanol عند صفر" a وتم تقليب المزيج لمدة ٠١ دقائق Saad ٠. إضافة محلول من (a> 5 4 « Aldrich) phenylacetaldehyde في 62001 ١( © مل) قطرة قطرة لمدة Ye دقيقة وثم تقليب المزيج لمدة £0 دقيقة عند درجة ya م ثم انخفضثت إلى درجة حرارة ٠ - الغرفة لمدة ساعة واستمر التقليب طوال الليل . وتم تبخير المزيج في وسط مفرغ وتم أخذ المتبقي في ماء واستخلاصه باستخدام ether . وتم غسل نواتج } لاستخلاص المجمعة بالما & ومحلول ملحي وتبخيرها في وسط مفرخ للحصول على المنتج المطلوب في صورة زيت أصفر ) 53 PEN . (ب ) (+/-)-1-Aminomethyl-2-phenylethanol hydrochloride yo تمت هدرجة معلق من ) Yo جم) من الناتج من الخطوة 00( ARK) وزن/ وزن ١ ) PD/c =( في (Je YOu ) ethanol حتى توقف الامتصاص وتم ترشيح المزيج خلال 60 وتبخير ناتج الترشيح في وسط مفرخ. وتم أخذ المتبقي في ethyl acetate وتم استخلاصه باستخدام HCl ماني " عياري IN . وتم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام «ethyl acetate وتبخيرها ف وسط مفرخ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء قرنفلية A) ,1 >( . نف
(+/-)-5-Benzyl-1,3-oxazolidin-2-one (ج) تمت إضافة محلول من q,¢ ) KOH جم) في Ao ) ela مل ( إلى محلول lia من 0.Y) جم) من الناتج من الخطوة (ب) في ٠٠ ( toluene مل) عند درجة حرارة صفرام. تمت إضافة محلول من (a> 9,A) phosgene في VA, £) toluene مل 71 وزن|/ حجم) قطرة ° قطرة لمدة Vo دقيقة وتم الوصول بالمزيج إلى درجة حرارة (dd jal) ثم كم التقليب طوال الليل. وتم فصل الطور ell واستخلاصه باستخدام .ethyl acetate وتم تبخير نواتج الاستخلاص المجمعة في وسط مفرخ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء Y , Y ) جم)؛ درجة الانتصهار تتراوح من ٠١ إلى ١٠١ م . وكان التحليل العنصري مطابقا للتركيب المقترح. (+/-)-5-(4-Nitrobenzyl)- 1,3-oxazolidin-2-one (3) ٠ وتلي ذلك a ua لما مل) إلى الناتج من الخطوة )©( عند درجة ) IS ya H,S0, إضافة Cad م وتم تقليب المزيج لمدة ua دقائق) أيضاً عند 2 [da v, 0 0 مل؛ حوالي ٠ YY) مركز HNO; ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ١,5 م وبعد ذلك لمدة ya نصف ساعة عند درجة وتم تبخير نواتج .ethyl acetate وتم استخلادص المزيميج باستخدام (Ja Yoo ) ماء/ تلج ethyl acetate لاستخلاص المجمعة في وسط مفرغ للحصول على زيت أصفر تمت بلورته من ١٠ ١٠
VEY درجة الانصهار من (px .¢ ) للحصول على المنتج المطلوب في صورة مسحوق أبيض إلى ١57 م. (+/-)-5-(4-Aminobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride (—2) vy
داس تمت هدرجة معلق من )118 جم) من الناتج من الخطوة (د) و١٠72 وزن/ وزن PAC )€ + جم) في مزيج من YA) ethanols (da YY) ele مل) HCL مائي ؟ (Ja TY) 2NG ke لمدة ساعتين عند توقف الامتصاص. وتم ترشيح المزيج خلال 50 وتبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة رغوية صفراء باهتة )1,8 جم). (و): (+/-)-N,N-Dimethyl-2-[ 5-(2-0x0-1,3-oxazolidin-5 -ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine hydrochloride تمت إضافة HCI مركز ) ١5 مل إلى محلول مقلب من ) ¢,\ جم) من الناتج من الخطوة )=—( في ماء (Je Ao) عند صفر م. تمت إضافة محلول من sodium nitrite (0.47 جم) في sla (Je EY) ٠ قطرة قطرة لمدة ١١ دقيقة عند درجة صفر م وتم تقليب المزيج لمدة نصف ساعة عند صفر م. ومن ثم تمت إضافة المزيج قطرة قطرة إلى محلول مقلب من 1A) tin (II) chloride جم) في 1101 مركز (؛,"١ مل) عند صفر م لمدة 10 دقيقة. وتم الوصول بالمزيج إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ثم تم تبخيره في وسط مفرخغ. وتم أخذ المتبقي في (Jo To) slo وجعل الأس الهيدروجيني Y,0 (Ph) باستخدام NaOH مائي ١ عياري IN وتم فصل الأملاح المترسبة ١ بالترشيح. وتمت إضافة ¢ 4-Dimethylaminobutanal diethylacetal (Croatica Chemica Acta 36, 103 (1964), 1.1g) وتبع ذلك إضافة راتنج التبادل الأيوني "15 Aldrich ( "Amberlyst ¢ ¥ جم) إلى ناتج الترقيح وتم تسخين المزيج Yaad ساعات عند درجة ١٠٠م ؛ وترشيحه ثم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ. وتمت معالجة المتبقي باستخدام ethanol ساخن وترشيحه ثم تبخير ناتج الترشيح في وسط ٠ مفرخ. وتم سحق المتبقي باستخدام ethyl acetate ؛ وترشيحه وتبخير ناتج الترشيح في وسط VY
_ ع 1 - مفرخ. وثم تبلور المتبقي من ethanol للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة صفراء شاحبة ( VO ,+ جم)؛ درجة الانصهار من 780 إلى YAN م. وكان معنت 5 MS مطابقين للتركيب المقترح. المثال التخليقي (YY) 0 تحضير : (S) (S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-0x0-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine (S)-5-(4-Nitrobenzyl)-1,3-imidazolidin-2,4-dione (1) تمت إضافة ¥,Y ¢Aldrich ) benzyl isocyanate جم) إلى محلول من L-4-nitrophenylalanine potassium hydroxide s (a> 5.7 ¢Aldrich) )¥,1 جم) في (Ja £1) ela عند درجة صفر م. ٠١ وتم تسخين المزيج عند درجة من Tv إلى Yo م لمدة ساعتين وترشيحه وتم تحميسض ناتج الترشيح باستخدام HCI مركز للحصول على sala صلبة بيضاء ضاربة للصفرة off-white تم فصلها بالترشيح في HCL مائي ¥ عياري (Ja ٠١( 2N وتم إرجاعها لمدة ساعتين. وتم Co as المزيج المبرد بالماء وترشيحه للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء )00 جم). \o (ب) (S)-N,N-Dimethyl-2-[5-(2-0x0-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine vy
— م 1 _ باتباع خطوات مماثلة للخطوات من (د) إلى (و) في المثال التخليقي )١( والمثال المرجعي (Y) أو في المثال التخليقي (؛)؛ تم تحويل الناتج من الخطوة (أ) إلى : (S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-0x0-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine. JE oo التخليقي (YV) (S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-0x0-1,3 -oxazolidin-4-ylmeth-yl)-1H-indol-3-yl]ethylamine (S)-4-(4-Hydrazinobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride 0 باتباع خطوات مماثلة للخطوات من 0( إلى )2( في المثال التخليقي (71)» تم تحويل L-4-nitrophenylalanine إلى : (S)-4-(4-hydrazinobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one hydrochloride . Vo (S)-4-{4-[2-(3-cyanopropylidene)hydrazino benzyl} -1,3-oxazolidin-2-one («) تمت إضافة 1101 مائي ١ مولار (؛ مل) إلى محلول من (4 ,7 جم) من الناتج من الخطوة )1( في ماء (Je Yo) و ١٠١,١ ¢ Aldrich ( 3-Cyanopropanal diethylacetal جم) عند درجة حرارة الغرفة وتم تقليب المزيج لمدة ساعتين. وتمت إضافة كمية acetal أخرى Y) ,+ جم) وتم تقليب ١ المزيج لمدة ٠١ دقيقة أخرى. وتم فصل الطور المائي عن المادة الصمغية الناتجة واستخلاصه باستخدام ethyl acetate © وتم تجميع نواتج الاستخلاص مع المادة الصمغية وتبخيرها في وسط مفرخ للحصول على المنتج المطلوب ) 0 جم) . (ج) (S)-3-Cyanomethyl-5-(2-ox0-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indole نف
تم إرجاع محلول من (5,» جم) من الناتج من الخطوة (ب) و (a= ٠١( polyphosphate ester في chloroform (50 مل) لمدة Ye دقيقة. وتمت إضافة ثلج إلى المزيج المبرد وتم تبخير 01000 في وسط مفرغ. وتم استخلاص الطور المائي المتبقي باستخدام ethyl acetate وتم تبخير نواتج الاستخلاص المجمعة في وسط مفر ¢ للحصول على المنتج المطلوب في صورة 0 زيت أصفر باهت ١ A) جم). (S)-N,N-Dimethyl-2-[5-(2-oxo-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl] ethylamine (2) تمت هدرجة معلق من )1.7 جم) من الناتج من الخطوة (ج) 3 + )7 وزن/ وزن ١( PAC جم) في 7٠١ وزن/ وزن (Ja YO) ethanolic dimethylamine لمدة ؛ " ساعة وترشيحه خلال 0. وتمت إضافة Pd/C طازج +.Y) جم) و ethanolic dimethylamine )© مل) إلى ناتج ١ الترشيح واستمرت الهدرجة لمدة ١١ ساعة أخرى. وتم ترشيح المزيج خلال عمود silica باستخدام ١ 6 68 ) NH,OH/ EtOH/ DCM ( كسائل تصفية تتابعية للحصول على ial) المطلوب في صورة مادة رغوية عديمة اللون (, ٠ >( . وكان التحليسل العضوي "HNMR مطابقين للتركيب المفترض. الأمثلة التخليقية من (TY) (YE) vo باتباع طرق مماثلة لتلك التي تم وصفها في AY) من )١( إلى (YF) تم تحضير مركبات الصيغة )1( AG وكان NMR والتحليل الدقيق لكل مركب مطابقين للتركيب المفترض. مثال )١( : ١خ
‘ 2-[5-(3-Methyl-2-oxoimidazolidin-4-ylmethyl)- 1H-indol-3-yl}-thylamine maleate (0 GA درجة انصهار من 94 إلى hydrate 5 : (Yo) مثال 2-[5-(3-Methyl-2-oxoimidazolidin-4 -ylmethyl)- 1H-indol-3-y1]-N,N- dimethylethylamine بيضاء)؛ lyopholate) هيدرات +,30 maleate ٠ : (Y 1 ) مثال 2-{5-[2-(2,5-Dioxoimidazolidinyl)ethyl]- 1H-indol-3-y!}ethylamine hydrochloride hydrate درجة الانصهار من 87 إلى 86 م؛ : )؟١ ( مثال 2-{5-[2-(2,5-Dioxoimidazolindinyl)ethyl]-1 H-indol-3yl}-N,N-dimethylethylamine maleate ٠ صفراء باهتة)؛ lyopholate) hydrate : ( YA) مثال da ؛ 5-[2-(2,5-Dioxoimidazolidinyl)ethyl]-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indole hydrochloride الانصهار من 70 إلى 277 م (عند التحلل)؛
Vo : (Y 1) مثال VY
¢ 2-[5-(5-Methyl-2-oxoimidazolidin-4-ylethyl)-1 H-indol-3-yl] ethylamine maleate hydrate (a AA softens درجة الانصهار ل 0 م (درجة التليين : (ّ ٠ ) مثال « hydrate ٠١ 5-[3-(4-Piperidyl)-1H-indol-5-ylmethyl]-2,4-imidazolidinedione acetate م)؛ و 85 softens م (درجة التليين AF درجة الانصهار من 9 إلى ٠ : (¥ ١ ) مثال ¢ 2-[5-(1-Methyl-2 -oxo-4-imidazolidinylmethyl)-1H-indol-3-ylJethylamine diacetate صفراء باهتة). lyophylate) hydrate Y,Vo
PHARMACEUTICAL FORMULATION EXAMPLES أمثلة لصيغ صيدلانية و/أو (I) مركباً للصيغة " active ingredient يمكن أن يكون "المكون الفعال dul في الأمثلة ٠ ملحه المقبول صيدلانياًء أو ذوابة أو مشتق وظيفي فسيولوجي منه.
Tablet formulations صيغ الأقراص )١(
Oral عن طريق الفم (i) vy
ميكرو جرام/ قرص Mg/tablet ها cls المكون الفعال Yo active ingredient oe el ew eee Li (الذرة) Starch (maize) حا os نشا Starch (محولة إلى جيلاتين pregelatinised مسبقاًء 15 A |] (NF BER sodium starch glycollate - lee (ii) تحت اللسان Sublingual : ee oe |p | المكون الفعال active ingredient e الا Con = eee Cor = eel CT meres Lr ene] = eT vy
= و يمكن تحضير الصيغ من A إلى E بالتحبيب الرطب للمكونات الستة الأولى مع povidone ؛ ويلي ذلك إضافة magnesium stearate والضغط. (iii) عن طريق الشدق Buccal : ميكرو جرام/ قرص Mg/tablet المكون الفعال active ingredient hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC chcatop . © يمكن تحضير الصيغة بالضغط المباشر للمكونات المخلوطة. ) ¥( صيغ الكبسولات Capsule formulations (i) بها مسحوق Powder ميكرو جرام/ كبسولة Mg/capsule المكون الفعال active ingredient Ce wel Der eee wr - — IEEE sodium starch glycollate ewe YY
يمكن تحضير الصيغ Gs F بخلط المكونات وتعبئة جزثي الكبسو لات المصنوعة من gelatin (ii) مملوءة بالسائل Liquid fill ميكرو جرام/ كبسولة Mg/capsule المكون الفعال Yo active ingredient macrogol 4000 BP 0 سس Co TT emai اه © يمكن تحضير Hi spall بصهر macrogol 4000 BP وشتيت المكون الفغعال active ingredient في المصهور ويتم ede جزئي الكبسولات المصنوعة من gelatin الصلب بالناتج. يمكن تحضير الصيغة (I) بتشتيت المكون الفعال active ingredient في Lecithin وزيت الفول السوداني وملء كبسولات جيلاتينية مرنة elastic gelatin capsules طرية soft بالمشقتت .dispersion vy
- ال (iil) كبسولات طويلة المفعول Controlled release ا الاي Meg/capsule الا لاسن ee يمكن تحضير الصيغة بخلط واستخلاص المكونات الأربعة الأولى وتكوير وتجفيف ناتج الاستخلاص. ويتم طلاء الكريات المطلوبة باستخدام ethyl cellulose في صورة غشاء تحكم في ٠ التحرر وتعبئتها في جزئي كبسولات جيلاتينية صلبة gelatin capsules 0تفط. )*( صيغ تعطى بالحقن في الوريد Intravenous injection formulation لل | mm hydrochloric acid ( و منظم سيترات (citrate buffer يتم أخذ المكون الفعال active ingredient في منظم سيترات citrate buffer وتتم إضافة hydrochloric acid كافي لعمل المحلول وضبط الأس الهيدروجيني (pH) عند القيمة ayy VY ٠ عمل المحلول الناتج بحجم معين وترشيحه خلال مرشضح دقيق المسام filtered through a micropore filter ويوضع في قارورات زجاجية معقمة sterile glass vials والتي يتم إحكام قفلها ثم قفلها بغطاء خارجي .oversealed vy
(؛) صيغة تعطى عن طريق الأنف Intranasal formulation النسبة المئوية بالوزن لمكون الفعال stv ingredient اس hydrochloric acid ( و منظلم سيترات | كمية كافية لبلوغ الأس الهيدروجيني V (citrate buffer 700 methyl hydroxybenzoate er 2 يتم أخذ المكون الفعال active ingredient في مزيج من مركبات hydroxybenzoates ومنظم 6 وتتم إضافة كمية كافية من 8010 hydrochloric لعمل المحلول وضبط الأس الهيدروجيني FD ٠ عند القيمة 7. ويتم عمل المحلول الناتج بحجم معين وترشيحه خلال مرشح دقيق المسام ويوضع في قارورات زجاجية معقمة والتي يتم إحكام قفلها ثم قفلها بغطاء خارجي. 0 صيغة للحقن في العضل Intramuscular injection formulation لمكون sive ingredient Jud — aeotuol 71 ela للحثن Water for Injectionsq كمية كافية إلى ؟ مل تتم إذابة المكون الفعال ingredient 20076 في glycofurol . تتم إضافة ال benzyl alcohol ونت ددم ) في حلم y ددم و إذابته ويضاف الماء إلى 7 مل . ويتم ترشيح المزيج من خلال مرشح دقيق المسام ويوضع في قارورات زجاجية معقمة والتي يتم إحكام قفلها ومن ثم قفلها بغطاء خارجي. ١ح
Syrup formulation صيغة شراب )7( sive ingredient المكون الفعال sori! محلول
ده جم مكسب نكية Flavour ماء نقي Purified water كمية كافية إلى © مل تتم إذابة sodium benzoate جزء من الماء النقي وتتم إضافة محلول sorbitol . ويضاف المكون الفعال active ingredient وتتم إذابته. ويتم خلط المحلول الناتج مع glycerol ويتم عمل © الحجم المطلو ب بإضافة الماء النقي. )7( صيغة التحميلات Suppository formulation ميكرو جرام/ التحميلة Mg/supposito المكون الفعال active ingredient )¥ ميكرومتر Ce] * 0 m دهن صلب BP (Witepsol H15- Dynamit NoBel) « Hard Fat عا ٠ يستخدم المكون الفعال ingredient 20096 .في هيئة مسحوق powder حيث يكون 1790 على الأقل من الجسيمات ذات قطر TY aly + ميكرومتر © .م أو أقل. vy
دم 7 _ يتم صهر Witespol HIS ad في وعاء مغلف بالبخار عند درجة “to > كحدأقصسى ٠ وتتم غربلة المكون الفعال ingredient 06 من خلال منخل ٠٠١ ميكرومتر 0 م وخلطه مع القاعدة المنصهرة molten base باستخدام Silverson ba والتي تكون متوائمة مع رأس القطع حتى يتم الحصول على تشتت 0 منتظم. ويبقى المزيج عند درجة to م وتتم إضافة e 11771605011115 المتبقي إلى المعلق الذي يتم خلطه لضمان الخلط المتجانس. ويتم بعد ذلك تمرير المعلق الكامل من خلال شبكة 150 ميكرومتر من الصلب المقاوم للصداً ومع التقليب المستمرء والسماح بتبريد الناتج إلى ptr وعند درجة حرارة تتراوح من TA إلى 40م تتم تعبئة جزء من ¥ جم من المزيج في قوالب بلاستيكية مناسبة ويتم السماح بتبريد التحميلات إلى درجة حرارة الغرفة. (nN) 0٠ صيغة لكعكة Pessary formulation aa ll emt المكون الال "Y) active ingredient pm ies Sie ov gt نا اليطاطا Potato sarc br eT يتم خلط المكونات السابقة مباشرة ويتم تحضير الحمولات بضغط المزيج الناتج. vy
oy - الاختبار الحيوي BIOLOGICAL ASSAY تم اختبار كل مركب من مركبات الصيغة (I) التي تم تحضيرها في الأمتلة من )1( إلى (V) للوقوف على نشاطها كعوامل مساعدة لمستقبل "شبيه 5-1171" الذي يحدث بالتأثير Lal) بالعضلات الملساء؛ وذلك باتباع الطريقة التالية.
٠ تم الحصول على وريد صافن جانبي يمين ويسار من أرانب نيوزيلندية بيضاء ذكور male New Zealand White rabbits (من 7,4 إلى 7,7 كجم) والتي تم ذبحها بالحقن في الوريد بمادة T+) pentobarbitone sodium مجم/ كجم). تم تعليق أجزاء حلقية (من * إلى © مم في العرض) محضرة من كل وعاء بين خطافين من السلك ومغمورة في حمامات أعضاء سعة ؟ مل تحتوي على محلول Krebs' (أس هيدروجيني pH 4 ,7) بالتركيبة التالية (بالملي مولاركت ):
١١١١ glucose و ٠١ و1150 ٠١١4 ذا وبوطيتتا KCI «Yo NaHCO; 5 YA, عملا ٠ طوال إجراء Krebs في محلول (um ميكرومولار 7١ cocaine وتم توفير .Y,0 و0802 sympathetic neurones بواسطة الوحدات العصبية السمبتاوية amines التجربة لتجنب امتصاص و15 oxygen 730 عند درجة 7 م واستمر إدخال الغاز به باستخدام Krebs' وبقى محلول وتم قياس الزيادات في القوة متساوية التأثير في النسيج بامستخدام محولات . carbon dioxide .Gould 30-212 ويتم تسجيلها في سجل قلم Grass FT 03 الطاقة التي تعمل بإزاحة القوة ٠ دقيقة. Ye جم على كل مستحضر وتمت إعادتها مرتين أثناء فترة تالية تبلغ ١ تم تسليط قوة تبلغ لتثبيط إنزيم (1 molar ميكرو مولار ) pargyline وأثناء تلك الفترة؛ تعرضت الأنسجة ل لتثبيط (1 molar JY ge ميكرو +.) phenoxybenzamine بشكل عكسي و monoamine oxidase دقيقة؛ تم نزع المثبطات بعمل عدة تغييرات في Yo وبعد مرور ay - adrenoceptors مستقبلات محلول 16609 في حمام الأعضاء. ٠ اي
- الال تم تقييم نشاط العامل المساعد agonist بواسطة الإضافات المتراكمة cumulative additions لمركب الاختراع؛ تركيزه يبدا في الزيادة بكميات قليلة تبلغ 6< logy وحدة حتى الوضع الذي لا تؤدي فيه الإضافات إلى أي تغيير في قوة النسيج tissue force وفي كل تجربة تمت مقارنة نشاط مركب الفحص بنشاط 5-HT وتم التعبير عن النشاط بدلالة )-( plAso] logue [M] © حيث M هي التركيز بالمولار molar للعامل المساعد اللازم لإحداث نصف أقصى تأثير ؛ يتم توضيح النتائج التي تم الحصول عليها لمركبات الأمثلة المرجعية YoY والتخليقية 4 في جدول ( )١ التالي: بيانات السمية TOXICITY DATA ٠ تم إعطاء hydrochloride salt للمركب الناتج من الأمثلة التخليقية 3/7 عن طريق الفم بواسطة التغذية بمسبار Wistar of ill gavage كمحلول في ماء مقطر بجرعات تبلغ Yous Veg Yo مجم/ كجم قاعدة وتم إعطاؤه ل Beagle dogs بجرعات تبلغ 75 و9 و١ و١ [aaa كجم قاعدة مرة واحدة في اليوم لمدة VE يوم. في دراسة منفصلة عن الكلاب لمدة ١ يوم؛ تمت زيادة الجرعات الخالية من القاعدة من ¥ مجم/ كجم في اليوم )١( إلى ٠٠١ مجم/ كجم في اليوم .)٠١( Ne وتم أيضاً إعطاء القاعدة الحرة عن طريق الفم لقرود كلبية cynomolgus monkeys بجرعة تبلغ ٠ مجم/ كجم مرة في اليوم لمدة ١١ يوم. لم تلاحظ أي دلالات على وجود سمية toxicity في أي من الدراسات السابقة بأي من الجرعات المستخدمة. vy
Claims (1)
- VA - - عناصر الحماية -١ ١ مركب من الصيغة (I) oo 5 0 8 | . : AA A Rp > 0 1 "م Me . : : ~ i ا ض حيث : - « عبارة عن عدد صحيح من صفر إلى ؛ و W © عبارة عن مجموعة من الصيغة ()؛ أو (ن)؛ أو (ii) RS EE oy : من 0 ملا NE ل بح LS RN اا« 0 FL, 5 {ii} V حيث تكون R عبارة عن hydrogen أو Cg alkyl « وتكون X عبارة عن -0- A أو -8-؛ أو «NH- أو -CHy وتكون Y عبارة عن oxygen أو sulphur ويكون 4 المركز الكيرالي chiral centre * في الصيغة (i) أو (ii) صورته (S) أو R) ٠ أو مزيج منهما بأي نسب؛ و ١ 72 عبارة عن مجموعة من الصيغة (iv) أو (v) أو (vi) vy—_— 7 a — 3 3 VY (iv) 0 (vi)VY حيث يتم بصورة مستقلة اختيار R! و12 من hydrogen و Chg alkyl وتكون ٠6 لعج عبارة عن hydrogen أو Cry alkyl » وأملاحها وذواباتها ومشتقاتها Gal Vo فسيولوجياً بشرط ألا يكون المركب المذكور عبارة عن:N,N-dimethyl-2-[5-(2-0x0-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl] V1 ethylamine VY طبقاً لعنصر الحماية )1( حيث (I) ؟- مركب من الصيغة ١ " تكون « عبارة عن ١١ أوW OST عبارة عن مجموعة من الصيغة ()؛ أو؛ - تكون Z عبارة عن مجموعة من الصيغة (iv) أو (vi)© وأملاحه وذواباته المقبولة فسيولوجياً ومشتقاته الفعالة فسيولوجياً.=F) مركب من الصيغة )1( طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ حيثse) تكون « عبارة عن "TF تكون W عبارة عن مجموعة من الصيغة (i) حيث تكون © عبارة عن hydrogen & ؛ وتكون X عبارة عن -0- وتكون Y عبارة عن oxygen + و© تكون Z عبارة عن مجموعة من الصيغة (iv) أو (vi) حيث أي = 12 - hydrogen 1 أو methyl « VY وأملاحه وذواباته المقبولة فسيولوجياً ومشتقاته الفعّالة فسيولوجياً.VY— وم -=f) مركب من الصيغة (I) طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ حيث يكون عبارة عن3-(1-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indole Y7 في أي من صورة )8( أو (8) أو على هيئة مزيج منهما بأي نسب؛ أو ملحه؛ - وذوابته المقبولة فسيولوجياً ومشتقه الفعّال فسيولوجياً.١ #- مركب من الصيغة lida (I) لعنصر الحماية (١)؛ حيث يكون عبارة عن(S)-N-methyl-2- [5-(2-0x0-1,3 -oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-y1] Y ethylamine ¥ ؛ - أو ملحه وذوابته المقبولة فسيولوجياً.١ +- مركب من الصيغة )1( طبقاً لأي من عناصر الحماية )١( إلى (5)؛ أو ملحه Y المقبول فسيولوجياًء أو ذوابته؛ أو مشتق فعّال فسيولوجياً منه؛ للاستخدام كعامل ¥ علاجي.١ 7- مركب من الصيغة )1( طبقاً لأي من عناصر الحماية )١( إلى (5)؛ أو ملحه " _ المقبول فسيولوجياً؛ أو ذوابته المقبولة فسيولوجياً؛ أو مشتق فخَّال فسيولوجياً ae " للاستخدام في الوقاية أو العلاج من حالة سريرية يتم بيان مساعد مستقبل؟؛ - "شبيه 5-117 لها.=A) مركب من الصيغة )1( طبقاً لأي من عناصر الحماية )١( إلى (5)؛ أو ملحه Y المقبول فسيولوجياء أو ذوابته المقبولة فسيولوجياً؛ أو مشتق فغَّال فسيولوجياً ase YF للاستخدام في الوقاية أو العلاج من الصداع النصفي migraineYY(0) إلى )١( استخدام مركب من الصيغة )1( طبقاً لأي من عناصر الحماية -4 ١ J أو ملحه المقبول فسيولوجياء أو ذوابته المقبولة فسيولوجياً؛ أو مشتق " سريرية يتم بيان مساعد Als فسيولوجيا منه؛ للاستخدام في الوقاية أو العلاج من YF مستقبل "شبيه 5-117 " له. ¢ ٠١١ استخدام مركب من الصيغة )1( طبقاً لأي من عناصر الحماية )١( إلى Y (©)؛ أو ale المقبول فسيولوجياً؛ أو ذوابته المقبولة فسيولوجياً؛ أو مشتق فال 7 فسيولوجياً (dia في تصنيع دواء ES للوقاية أو العلاج من الصداع النصفي.migraine ¢ -١١ ١ دواء علاجي يشتمل على مركب من الصيغة )1( طبقاً 6 من عناصر Y الحماية )١( إلى (*)؛ أو ملحه المقبول فسيولوجياً؛ أو ذوابته المقبولة فسيولوجياً؛ y أو مشتق فعّال فسيولوجياً dia ومادة حاملة مقبولة صيد لانياًء واختيارياً عامل 8 آخر فعال فسيولوجياً واحد أو أكثر. -١ ١ دواء علاجي Gh لعنصر الحماية ) AR ( يكون في صورة قرصض tablet أو Y كبسولة capsule VY0) عملية لتحضير مركب من الصيغة -\Y ١ 2 ho Yo en Lo 7 Y 0 (CBy)y 7 : حيث 7 صحيح من صفر إلى » و ne عبارة عن « fF (i) أو oii) عبارة عن مجموعة من الصيغة (0؛ أو W © Y v أ“ 0 8 4 NR =X / \ ; oJ يسيس 1 x - R x —~ x 0 00 ل -0- عبارة عن X مر ء وتكون alkyl of hydrogen عبارة عن R حيث تكون ١ ويكون sulphur أو oxygen أو -112)-؛ وتكون 5 عبارة عن -NH- أو «-S- أو في صورته (8) أو (i) في الصيغة () أو * chiral centre المركز الكيرالي 4 مزيج منهما بأي نسب؛ و JR) ٠ Wi) عبارة عن مجموعة من الصيغة () أو 0 أو 7. ١١ ا 3 ١ {iv} » {vi} وتكون تع © alkyl و hydrogen حيث يتم بصورة مستقلة اختيار ل و82 من yy A Nad ين وأملاحها وذواباتها ومشتقاتها alkyl أو hydrogen عبارة عن 1 VY_ AY —VO فسيولوجياً بشرط ألا يكون المركب المذكور عبارة عنN,N-dimethyl-2-[5-(2-0xo-1,3-0xazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3- 5 yl]ethylamine; VY حيث تشتمل العملية على VAa في الحالة حيث تكون Z عبارة عن مجموعة من الصيغة «(iv) تفاعل ١ مركب من الصيغة ID)NHNH, = 1١ (m w 7 ~~ (CHy), مع مركب من oJ كما هي معينة في هذه البراءة من Wyn حيث تكون TY (I) الصيغة YY H (amL Y¢A) pay 0 Yo المحمية بواسطة مجموعة «carbonyl حيث تكون L عبارة عن YT مجموعة تاركة مناسبة؛ أو amino group محمية؛ يمكن تحويل أي منها في YY مكاتها إلى amino group ؛ أو تكون عبارة عن Cua NR'R? تكون 12و22 YA كما هي معينة من قبل في هذه البراءة؛ 95 (ب) في الحالة حيث تكون 7 عبارة عن مجموعة من الصيغة dels «(v) Fo مركب من الصيغة (XXXD)H ور We (CHL). ١ (XXXI) VYA ¢ _ __ VY حيث تكون Wyn كما هي معينة في هذه البراءة من قبل مع مركب من الصيغة TV ل تتح ve | = : (XXVHD | | |YO حيث تكون 83 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ و v1 (ج في الحالة تكون 7 عبارة عن مجموعة من الصيغة «(vi) اختزال مركب من TV الصيغة (I) حيث تكون Wyn كما هي معينة في هذه البراءة من قبل وتكون Z YA عبارة عن مجمموعة gf (v) في الحالة حيث تكون W عبارة عن مجموعة من YA الصيغة () أو Joli oii) مركب من الصيغة (XV)18 i | = 8 م كل“ cn: \ aw § ا Z 5١ أو xxv) 3 1ل إٍْ ا ; 180 Se SCH) (XXV) 2 EY حيث تكون « و8 XS كما هي معينة في هذه البراءة من قبل وتكون 7 عبارة عن te مجموعة من الصيغة ()؛ مع مركب من الصيغة (VID) to للا Y fii Cl | | ْ: {vIn : ل سس VYوم -£1 حيث تكون 7 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل وتكون LL والتي قد EY تكون متماثلة أو مختلفة؛ عبارة عن مجموعات تاركة مناسبة؛ واختيارياً تحويل EA مركب من الصيغة (1) مكون بذلك إلى ملح مناظر أو ذوابة؛ أو مشتق فعَّال £9 فسيولوجياً.-٠6 ١ طريقة لتحضير دواء علاجي تشتمل على:" تحضير مركب من الصيغة )1( أو ملحه المقبول فسيولوجياً أو ذوابته المقبولة نسيولوجياً أو مشتق JG فسيولوجياً منه يواسطة عملية طبقاً لعنضصر الحماية 4 (١٠)و© خلط المنتج من الخطوة (آ) مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً؛ واختيارياً» عامل ١ آخر نشط فسيولوجياً واحد أو أكثر.-١١ ١ طريقة طبقاً لعنصر الحماية o£) تشتمل على خطوة إضافية (ج) حيث "يتم تكوين المزيج من الخطوة (ب) إلى قرص tablet أو كبسولة capsule
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909012672A GB9012672D0 (en) | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Therapeutic heterocyclic compounds |
| GB919102182A GB9102182D0 (en) | 1991-02-01 | 1991-02-01 | Therapeutic heterocyclic compounds |
| PCT/GB1991/000908 WO1991018897A1 (en) | 1990-06-07 | 1991-06-06 | Therapeutic heterocyclic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA05260104A SA05260104A (ar) | 2005-12-03 |
| SA05260104B1 true SA05260104B1 (ar) | 2006-04-04 |
Family
ID=26297174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA05260104A SA05260104B1 (ar) | 1990-06-07 | 1991-08-05 | مشتقات اندول indole كمساعدات لمستقبل شبه 5-HT1 |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5399574A (ar) |
| EP (2) | EP0486666B1 (ar) |
| JP (1) | JP2738461B2 (ar) |
| KR (1) | KR100215627B1 (ar) |
| AT (2) | ATE156823T1 (ar) |
| AU (1) | AU646871B2 (ar) |
| CA (2) | CA2064815C (ar) |
| CZ (1) | CZ288351B6 (ar) |
| DE (3) | DE19775091I2 (ar) |
| DK (1) | DK0486666T3 (ar) |
| EG (1) | EG19650A (ar) |
| ES (1) | ES2104708T3 (ar) |
| FI (3) | FI105686B (ar) |
| GR (1) | GR3024828T3 (ar) |
| HK (1) | HK1000534A1 (ar) |
| HR (1) | HRP940524B1 (ar) |
| HU (2) | HU219974B (ar) |
| IE (1) | IE911931A1 (ar) |
| IL (3) | IL114690A (ar) |
| LT (1) | LT3264B (ar) |
| LU (1) | LU90205I2 (ar) |
| LV (1) | LV10274B (ar) |
| MC (1) | MC2210A1 (ar) |
| MX (1) | MX9203421A (ar) |
| MY (1) | MY110226A (ar) |
| NL (1) | NL980001I2 (ar) |
| NO (2) | NO300634B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ238424A (ar) |
| PL (1) | PL166214B1 (ar) |
| PT (1) | PT97888B (ar) |
| RU (1) | RU2160736C2 (ar) |
| SA (1) | SA05260104B1 (ar) |
| SI (2) | SI21560B (ar) |
| SK (1) | SK281621B6 (ar) |
| UA (1) | UA37178C2 (ar) |
| WO (1) | WO1991018897A1 (ar) |
| YU (1) | YU48855B (ar) |
Families Citing this family (123)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ283018B6 (cs) * | 1991-02-01 | 1997-12-17 | Merck Sharp And Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
| TW263508B (ar) * | 1991-02-12 | 1995-11-21 | Pfizer | |
| KR0184911B1 (ko) * | 1991-11-25 | 1999-05-01 | 알렌 제이. 스피겔 | 인돌유도체 |
| GB9201038D0 (en) * | 1992-01-16 | 1992-03-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| TW288010B (ar) * | 1992-03-05 | 1996-10-11 | Pfizer | |
| EP0630374B1 (en) * | 1992-03-13 | 2001-09-05 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives |
| GB9207396D0 (en) * | 1992-04-03 | 1992-05-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US6380233B1 (en) | 1992-04-07 | 2002-04-30 | Pfizer Inc | Indole derivatives as 5-HT1 agonists |
| JP2644088B2 (ja) | 1992-04-07 | 1997-08-25 | フアイザー・インコーポレイテツド | ５−ｈｔ１作動薬としてのインドール誘導体 |
| NZ251047A (en) * | 1992-04-10 | 1996-09-25 | Pfizer | Acylaminoindole derivatives and medicaments |
| GB9207930D0 (en) * | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9208161D0 (en) * | 1992-04-14 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9208463D0 (en) * | 1992-04-16 | 1992-06-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9209882D0 (en) * | 1992-05-07 | 1992-06-24 | Glaxo Lab Sa | Compositions |
| GB9211277D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Group Inc | Pharmaceutical compositions |
| AU672802B2 (en) * | 1992-07-24 | 1996-10-17 | Merck Sharp & Dohme Limited | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives |
| GB9216009D0 (en) * | 1992-07-28 | 1992-09-09 | Almirall Lab | New indol derivatives |
| IL106445A (en) * | 1992-07-30 | 1998-01-04 | Merck Sharp & Dohme | History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| ES2056025B1 (es) * | 1992-10-08 | 1995-05-01 | Almirall Lab | Nuevos derivados de indol. |
| TW251284B (ar) * | 1992-11-02 | 1995-07-11 | Pfizer | |
| GB9226532D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| FR2701026B1 (fr) * | 1993-02-02 | 1995-03-31 | Adir | Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| ES2070087B1 (es) * | 1993-08-13 | 1996-02-16 | Pfizer | Derivados de indol |
| AU686654B2 (en) * | 1993-08-31 | 1998-02-12 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
| US5468768A (en) * | 1994-01-06 | 1995-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines |
| US6423731B2 (en) * | 1994-01-06 | 2002-07-23 | Zeneca Limited | Indole derivatives as prodrugs of 5-HT1-like receptor agonists |
| GB9401436D0 (en) * | 1994-01-26 | 1994-03-23 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
| US5807857A (en) * | 1994-05-19 | 1998-09-15 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivative of indol-3-alkyl as 5-HT1D-α agonists |
| AU2621995A (en) * | 1994-06-01 | 1995-12-21 | Zeneca Limited | Indole derivatives as prodrugs of 5-ht1-like receptor agonists |
| WO1996003400A1 (en) * | 1994-07-26 | 1996-02-08 | Pfizer Inc. | 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists |
| US5521196A (en) * | 1994-10-05 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F agonists for the treatment of migraine |
| GB9423682D0 (en) * | 1994-11-23 | 1995-01-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5521197A (en) * | 1994-12-01 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists |
| EP0796258A1 (en) * | 1994-12-06 | 1997-09-24 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5ht1 receptor agonists |
| DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
| GB9501865D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| TR199700993T1 (xx) * | 1995-03-20 | 1998-03-21 | Eli Lilly And Company | 5-ikameli-3-(1,2,3,6-tetrahidropridin-4-il)- ve 3-(piperidin-4-il)-1H-indoller: yeni 5-HT1F agonistler. |
| GB9515060D0 (en) * | 1995-07-22 | 1995-09-20 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
| GB9515305D0 (en) * | 1995-07-26 | 1995-09-20 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
| GB9516145D0 (en) * | 1995-08-07 | 1995-10-04 | Wellcome Found | Improved chemical synthesis |
| US6909005B1 (en) | 1995-08-07 | 2005-06-21 | Astrazeneca Uk Limited | One post synthesis of 2-oxazolidinone derivatives |
| GB9516143D0 (en) * | 1995-08-07 | 1995-10-04 | Wellcome Found | Improved chemical synthesis |
| US5942536A (en) * | 1995-10-10 | 1999-08-24 | Eli Lilly And Company | N- 2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-YL!-Amides: new 5-HT1F agonists |
| US5998415A (en) * | 1995-11-02 | 1999-12-07 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation, and their use of as selective agonists of 5-HT1 -like receptors |
| GB9609374D0 (en) * | 1996-05-03 | 1996-07-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5891885A (en) * | 1996-10-09 | 1999-04-06 | Algos Pharmaceutical Corporation | Method for treating migraine |
| GB9706089D0 (en) * | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
| AR017200A1 (es) | 1997-12-23 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos |
| SE9800835D0 (sv) | 1998-03-13 | 1998-03-13 | Astra Ab | New Compounds |
| WO2000000490A2 (en) * | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Eli Lilly And Company | 5-ht1f agonists |
| US6492406B1 (en) | 1999-05-21 | 2002-12-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US6346625B1 (en) * | 1999-06-23 | 2002-02-12 | Astrazeneca Ab | Protein kinase inhibitors |
| GB9928578D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical formulations |
| EP1341777B1 (en) * | 2000-11-29 | 2007-09-26 | Eli Lilly And Company | 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatement of incontinence |
| US7458374B2 (en) * | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| US7766013B2 (en) * | 2001-06-05 | 2010-08-03 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol generating method and device |
| US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US7090830B2 (en) * | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
| EP1435945B1 (en) * | 2001-06-05 | 2008-08-13 | Aung-din, Ronald | Topical migraine therapy |
| US8329734B2 (en) | 2009-07-27 | 2012-12-11 | Afgin Pharma Llc | Topical therapy for migraine |
| US6685951B2 (en) | 2001-07-05 | 2004-02-03 | R. T. Alamo Ventures I, Inc. | Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine |
| US20030198669A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-10-23 | R.T. Alamo Ventures I, Llc | Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine |
| US20030017175A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-23 | R.T. Alamo Ventures I, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
| CN1649614A (zh) | 2002-02-22 | 2005-08-03 | 新河药品股份有限公司 | 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法 |
| AU2003249582B2 (en) | 2002-06-21 | 2006-08-03 | Suven Life Sciences Limited | Tetracyclic arylsulfonyl indoles having serotonin receptor affinity |
| BR0312175A (pt) | 2002-06-21 | 2005-04-05 | Suven Life Sciences Ltd | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para o tratamento e método para reduzir a morbidez e a mortalidade associadas com o excesso de peso |
| ES2204302B2 (es) * | 2002-08-07 | 2005-03-01 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| US20040105818A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
| US7913688B2 (en) * | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| KR100776118B1 (ko) | 2002-11-28 | 2007-11-15 | 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 | 엔-아릴술포닐-3-아미노알콕시인돌 |
| ES2310243T3 (es) | 2002-11-28 | 2009-01-01 | Suven Life Sciences Limited | Indoles n-aril-3-sulfonil sustituidos que tienen afinidad por receptores de serotonina, proceso para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene. |
| JP4571507B2 (ja) | 2002-12-18 | 2010-10-27 | スベン ライフ サイエンシズ リミティド | セロトニン受容体親和性を有する四環系３−置換インドール |
| EP1572647B1 (en) | 2002-12-20 | 2016-09-21 | Basf Se | Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof |
| WO2004063175A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Natco Pharma Limited | A novel and an improved process for the preparation of (s)-4-(4-aminobenzyl)-2- oxazolidinone |
| GB0302094D0 (en) | 2003-01-29 | 2003-02-26 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| US20040192958A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | Hyatt John Anthony | Process for preparing derivatives of 4-halobutyraldehyde |
| WO2004104490A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
| AR044688A1 (es) * | 2003-06-12 | 2005-09-21 | Euro Celtique Sa | Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor |
| WO2004112723A2 (en) | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Ronald Aung-Din | Tropical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions |
| CN1829708A (zh) * | 2003-07-24 | 2006-09-06 | 尤罗塞尔蒂克股份有限公司 | 哌啶化合物和含有它们的药物组合物 |
| GB0324269D0 (en) | 2003-10-16 | 2003-11-19 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| EP1711493A2 (en) * | 2004-02-06 | 2006-10-18 | CIBA SPECIALTY CHEMICALS HOLDING INC. Patent Departement | Crystalline forms of zolmitriptan |
| US7540286B2 (en) * | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| WO2006022714A1 (en) * | 2004-08-12 | 2006-03-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages |
| WO2006055964A2 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Zolmitriptan crystal forms |
| US7375219B2 (en) * | 2005-04-13 | 2008-05-20 | Neuraxon, Inc. | Substituted indole compounds having NOS inhibitory activity |
| WO2007083320A2 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Matrix Laboratories Ltd | Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine |
| TW200808780A (en) | 2006-04-13 | 2008-02-16 | Neuraxon Inc | 1,5 and 3,6- substituted indole compounds having NOS inhibitory activity |
| WO2008018090A2 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of zolmitriptan |
| CA2666149A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
| ES2691033T3 (es) | 2007-02-11 | 2018-11-23 | Map Pharmaceuticals Inc. | Método de administración terapéutica de DHE para activar el alivio rápido de la migraña a la vez que se reduce al mínimo el perfil de los efectos secundarios |
| CZ2007158A3 (cs) * | 2007-02-26 | 2008-10-22 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy zolmitriptanu |
| WO2008112661A2 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating unit for use in a drug delivery device |
| NZ579820A (en) * | 2007-04-27 | 2011-01-28 | Purdue Pharma Lp | Therapeutic agents useful for treating pain |
| PT2142529E (pt) * | 2007-04-27 | 2014-03-20 | Purdue Pharma Lp | Antagonistas de trpv1 e as respectivas utilizações |
| CA2701414A1 (en) * | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of zolmitriptan, salts and solvates thereof |
| WO2009064505A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Methods for treating visceral pain |
| US20090131503A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-21 | Annedi Subhash C | 3,5 - substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity |
| BRPI0820632A2 (pt) * | 2007-11-16 | 2015-06-16 | Neuraxon Inc | Compostos de indol e métodos para tratamento de dor visceral |
| CN101181267B (zh) * | 2007-11-30 | 2010-09-08 | 重庆医科大学医药研究所 | 佐米曲普坦舌下片 |
| KR101517415B1 (ko) * | 2008-05-14 | 2015-05-07 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물 |
| AU2009269129B2 (en) | 2008-06-30 | 2015-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy |
| US20100217013A1 (en) * | 2008-12-15 | 2010-08-26 | Wenge Li | Enantioselective process for the preparation of zolmitriptan |
| WO2010151804A1 (en) * | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Administration of dihydroergotamine mesylate particles using a metered dose inhaler |
| US20110038928A1 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Glenmark Generics Ltd | Orally disintegrating tablets of zolmitriptan |
| HUE031661T2 (en) | 2010-10-15 | 2017-07-28 | Contera Pharma Aps | Combinations of serotonin receptor agonists for the treatment of movement disorders |
| SG195136A1 (en) | 2011-06-22 | 2013-12-30 | Purdue Pharma Lp | Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof |
| PL2734634T3 (pl) | 2011-07-22 | 2020-03-31 | The University Of Chicago | Igf-1 do zastosowania do leczenia migreny |
| US9006453B2 (en) | 2011-09-02 | 2015-04-14 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of zolmitriptan |
| US10561618B2 (en) | 2012-04-18 | 2020-02-18 | Contera Pharma Aps | Orally available pharmaceutical formulation suitable for improved management of movement disorders |
| AU2013361337A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-07-09 | Map Pharmaceuticals, Inc. | 8'-Hydroxy-Dihydroergotamine compounds and compositions |
| CN107530318A (zh) | 2015-03-02 | 2018-01-02 | 阿福金制药有限责任公司 | 用大麻素的局部区域神经影响性疗法 |
| US10383816B2 (en) | 2015-03-02 | 2019-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products |
| WO2017122161A1 (en) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Cadila Healthcare Limited | An intranasal composition comprising 5ht1b/1d receptor agonists |
| EP3407869A1 (en) | 2016-01-27 | 2018-12-05 | Instar Technologies A.S. | Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment |
| CN109689036A (zh) | 2016-07-11 | 2019-04-26 | 康特拉医药公司 | 用于治疗早晨运动不能的脉冲药物输送系统 |
| US20180049994A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene |
| JP2022536773A (ja) | 2019-06-14 | 2022-08-18 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | 置換ピラゾロピラジン及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用 |
| EP3766483A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-20 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising a triptan |
| US20210322343A1 (en) | 2020-04-15 | 2021-10-21 | Farzana Shaheen | Nasally administered pharmaceutical composition for the treatment of epilepsy and related disorders |
Family Cites Families (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB148879A (en) * | 1919-02-14 | 1921-11-10 | Emil Vincance Noser | Locks for shift levers of automobiles |
| US3320282A (en) * | 1962-10-29 | 1967-05-16 | Pfizer & Co C | Process for preparing esters of 2-hydroxy-3-(3-indolyl) alkanoic acids |
| US3879410A (en) * | 1971-02-08 | 1975-04-22 | Messrs Lab Guidotti & C S P A | 4-Aryl-4-oxazolin-2-ones exhibiting myotonic and myorelaxing activity |
| BE795457A (fr) * | 1972-02-16 | 1973-08-16 | Clin Midy | Amines indoliques, leur preparation et leur application en therapeutiques |
| FR2179582B1 (ar) * | 1972-04-13 | 1975-10-10 | Synthelabo | |
| US3873559A (en) * | 1973-03-30 | 1975-03-25 | Squibb & Sons Inc | Heterocyclic carboxamido thiazolinyl indoles |
| US4042595A (en) * | 1973-08-01 | 1977-08-16 | Snam Progetti S.P.A. | Processes for the production of heterocyclic compounds |
| IT995110B (it) * | 1973-08-01 | 1975-11-10 | Snam Progetti | Procedimento per la produzione di composti eterociclici e prodotti ottenuti |
| US3931229A (en) * | 1973-08-23 | 1976-01-06 | Warner-Lambert Company | 3-Thiomethyl-2[2-(dialkylamino)ethyl]indoles |
| US4049816A (en) * | 1975-03-24 | 1977-09-20 | Beecham Group Limited | Antiviral 2-amino-5-[1-(indol-3-yl)alkyl]-2-thiazolin-4-ones |
| US4062862A (en) * | 1975-07-04 | 1977-12-13 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | 5-Benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same |
| GB1482879A (en) * | 1975-07-24 | 1977-08-17 | Nippon Chemiphar Co | 5-benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same |
| GB1469200A (en) * | 1975-11-28 | 1977-03-30 | Warner Lambert Co | 3-thiomethyl-2-2-dialkylamino-ethyl-indoles |
| DE2557341A1 (de) * | 1975-12-19 | 1977-06-30 | Hoechst Ag | Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT1109002B (it) * | 1977-09-22 | 1985-12-16 | Menarini Sas | Derivati del 2 oxazolidone e loro metodi di preparazione |
| US4198501A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of tryptophans |
| US4137404A (en) * | 1977-12-20 | 1979-01-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of tryptophans |
| JPS6014032B2 (ja) * | 1978-01-20 | 1985-04-11 | 日本ケミフア株式会社東京 | ５‐フエネチル‐２‐オキサゾリドン誘導体およびその製法 |
| US4348393A (en) * | 1978-06-09 | 1982-09-07 | Delalande S.A. | N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones |
| DE2933636A1 (de) * | 1978-08-30 | 1980-03-20 | Sandoz Ag | Neue n-phenylindolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten |
| ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4255432A (en) * | 1979-09-06 | 1981-03-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 8-[2-3-Indolyl)ethyl]-1-oxa-3-,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof |
| US4272555A (en) * | 1979-09-21 | 1981-06-09 | Monsanto Company | Conversion of carbon-containing materials to carbon monoxide |
| DE3164982D1 (de) * | 1980-04-10 | 1984-08-30 | Sandoz Ag | Isoxazolyl indolamines |
| JPS574986A (en) * | 1980-06-13 | 1982-01-11 | Paamakemu Asia:Kk | Preparation of oxazolidine derivative |
| US4753956A (en) * | 1981-01-02 | 1988-06-28 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US4367234A (en) * | 1980-07-28 | 1983-01-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| IT1171449B (it) * | 1980-08-12 | 1987-06-10 | Glaxo Group Ltd | Composti eterociclici indolici procedimento per produrli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| BE889931A (fr) * | 1980-08-12 | 1982-02-11 | Glaxo Group Ltd | Derives indoliques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments |
| US4407811A (en) * | 1981-01-02 | 1983-10-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US4399296A (en) * | 1981-01-02 | 1983-08-16 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US4448971A (en) * | 1981-01-02 | 1984-05-15 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-phenyl-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| JPS57169458A (en) * | 1981-04-13 | 1982-10-19 | Paamakemu Asia:Kk | Preparation of indole derivative |
| CH656124A5 (de) * | 1982-04-13 | 1986-06-13 | Sandoz Ag | 2-substituierte-3-indolamine, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung. |
| GR79215B (ar) * | 1982-06-07 | 1984-10-22 | Glaxo Group Ltd | |
| US4803218A (en) * | 1982-09-29 | 1989-02-07 | Mcneilab, Inc. | 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives |
| US4500717A (en) * | 1983-03-28 | 1985-02-19 | The Dow Chemical Company | Process for preparation of 2-oxazolidinones |
| US4831153A (en) * | 1983-06-27 | 1989-05-16 | The Dow Chemical Company | Preparation of N-vinyl-2-oxazolidinone |
| GB8321813D0 (en) * | 1983-08-12 | 1983-09-14 | Vickers Plc | Radiation sensitive compounds |
| DE3333450A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Trihalogenmethylgruppen enthaltende carbonylmethylenheterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und lichtempfindliches gemisch, das diese verbindungen enthaelt |
| HU196752B (en) * | 1983-12-06 | 1989-01-30 | Glaxo Group Ltd | Process for production of medical compositions containing indole-derivatives and these compounds |
| DE3430284A1 (de) * | 1984-08-17 | 1986-02-27 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| IT1181741B (it) * | 1984-12-04 | 1987-09-30 | Glaxo Group Ltd | Derivati di indolo,procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| GB8431426D0 (en) * | 1984-12-13 | 1985-01-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3514696A1 (de) * | 1985-04-24 | 1986-11-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3531658A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| US4833153A (en) * | 1985-11-08 | 1989-05-23 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives |
| GB8531612D0 (en) * | 1985-12-23 | 1986-02-05 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Compounds |
| SE451840B (sv) * | 1986-01-03 | 1987-11-02 | Astra Laekemedel Ab | Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning |
| GB8600398D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8607824D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3643957A1 (de) * | 1986-12-22 | 1988-06-30 | Bayer Ag | Substituierte n-methylisoxazolidine |
| PT88255B (pt) * | 1987-08-13 | 1995-03-01 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de derivados do indole |
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3730777A1 (de) * | 1987-09-12 | 1989-03-23 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von imidazolidinonen und oxazolidinonen |
| US4965268A (en) * | 1987-10-09 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4801600A (en) * | 1987-10-09 | 1989-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4921869A (en) * | 1987-10-09 | 1990-05-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| GB8724912D0 (en) * | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Indole derivatives |
| DE3823299A1 (de) * | 1988-07-07 | 1990-01-11 | Schering Ag | Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln |
| GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE68929303T2 (de) * | 1988-09-15 | 2002-05-02 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo | 3-(Stickstoff substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazoliden-2-one |
| US5164510A (en) * | 1988-09-15 | 1992-11-17 | The Upjohn Company | 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| DE3939238A1 (de) * | 1989-11-28 | 1991-05-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte acrylsaeureester |
| DE4013907A1 (de) * | 1990-04-26 | 1991-10-31 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von gramin-derivaten |
| CZ283018B6 (cs) * | 1991-02-01 | 1997-12-17 | Merck Sharp And Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
| GB9104136D0 (en) * | 1991-02-27 | 1991-04-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5409941A (en) * | 1992-02-03 | 1995-04-25 | Pfizer Inc. | 5-heteroyl indole derivatives |
-
1991
- 1991-06-06 NZ NZ238424A patent/NZ238424A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 EP EP91911486A patent/EP0486666B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 DE DE1991627260 patent/DE19775091I2/de active Active
- 1991-06-06 CA CA002064815A patent/CA2064815C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 SI SI9119001A patent/SI21560B/sl active Search and Examination
- 1991-06-06 DE DE69132691T patent/DE69132691T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 JP JP3510103A patent/JP2738461B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 MY MYPI91001002A patent/MY110226A/en unknown
- 1991-06-06 CA CA002282890A patent/CA2282890C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 HU HU9200384A patent/HU219974B/hu unknown
- 1991-06-06 SI SI9111010A patent/SI9111010B/sl active Search and Examination
- 1991-06-06 SK SK1727-91A patent/SK281621B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 UA UA93002089A patent/UA37178C2/uk unknown
- 1991-06-06 PT PT97888A patent/PT97888B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 KR KR1019920700284A patent/KR100215627B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 EP EP94115107A patent/EP0636623B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 PL PL91293486A patent/PL166214B1/pl unknown
- 1991-06-06 AT AT91911486T patent/ATE156823T1/de active
- 1991-06-06 CZ CS19911727A patent/CZ288351B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 DE DE69127260T patent/DE69127260T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 IE IE193191A patent/IE911931A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 ES ES91911486T patent/ES2104708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 AU AU79570/91A patent/AU646871B2/en not_active Expired
- 1991-06-06 RU RU95112537/04A patent/RU2160736C2/ru active
- 1991-06-06 IL IL11469091A patent/IL114690A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 US US07/838,233 patent/US5399574A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 YU YU101091A patent/YU48855B/sh unknown
- 1991-06-06 MC MC91908D patent/MC2210A1/xx unknown
- 1991-06-06 IL IL9839291A patent/IL98392A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 DK DK91911486.8T patent/DK0486666T3/da active
- 1991-06-06 EG EG35491A patent/EG19650A/xx active
- 1991-06-06 WO PCT/GB1991/000908 patent/WO1991018897A1/en active IP Right Grant
- 1991-06-06 AT AT94115107T patent/ATE204275T1/de active
- 1991-08-05 SA SA05260104A patent/SA05260104B1/ar unknown
-
1992
- 1992-02-06 FI FI920503A patent/FI105686B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-02-06 NO NO920494A patent/NO300634B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 MX MX9203421A patent/MX9203421A/es unknown
-
1993
- 1993-03-15 LT LTIP419A patent/LT3264B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-30 LV LVP-93-872A patent/LV10274B/xx unknown
-
1994
- 1994-09-14 HR HRP-1010/91A patent/HRP940524B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-05 US US08/341,206 patent/US5466699A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-06 US US08/471,229 patent/US5863935A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-29 HU HU95P/P00532P patent/HU211479A9/hu unknown
- 1995-07-21 IL IL11469095A patent/IL114690A0/xx unknown
-
1996
- 1996-01-12 FI FI960155A patent/FI106262B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-24 GR GR970402466T patent/GR3024828T3/el unknown
- 1997-11-07 HK HK97102131A patent/HK1000534A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-06 NL NL980001C patent/NL980001I2/nl unknown
- 1998-01-21 NO NO1998005C patent/NO1998005I1/no unknown
- 1998-01-28 LU LU90205C patent/LU90205I2/fr unknown
-
2000
- 2000-06-13 FI FI20001406A patent/FI20001406A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA05260104B1 (ar) | مشتقات اندول indole كمساعدات لمستقبل شبه 5-HT1 | |
| JP4615125B2 (ja) | ドーパミン−ｄ３−レセプター親和性を有するトリアゾール化合物 | |
| EP0946546A1 (fr) | Derives de la pyridin-2-yl-methylamine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| KR20080046728A (ko) | 복소환 화합물, 그의 제조 방법 및 용도 | |
| KR0179073B1 (ko) | 5-ht1 작용물질로서의 인돌 유도체 | |
| SI20473A (sl) | Tienilazolilalkoksietanamini, njihova priprava in njihova uporaba kot zdravila | |
| TW200827337A (en) | Arylsulfonyl pyrrolidines as 5-HT6 inhibitors | |
| IE912279A1 (en) | 1-indolylalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines | |
| FR2722190A1 (fr) | Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant | |
| US6337342B1 (en) | Bis-aryl or heteroaryl indoles | |
| JP2009514817A (ja) | 新規インドール含有ベータ−アゴニスト、それらの製造方法及び薬物としてのそれらの使用 | |
| TW200922585A (en) | Amino 1,2,4-triazole derivatives as modulators of mGluR5 | |
| WO1997005129A1 (fr) | (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridine-carboxamide, son procede d'obtention et medicament le contenant | |
| US6492409B1 (en) | Kinase inhibitors | |
| EP1742947B1 (fr) | Derives de pyridoindolone substitues en -6, leur preparation, leur application en therapeutique. | |
| EP1915375B1 (fr) | DÉRIVÉS DE -PYRIDINYL-i-AZABICYCLO[3.2.1]OCTANE, A LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE | |
| JP3262794B2 (ja) | アミノアルキル置換された５−メルカプトチアゾール、その製造及び使用 | |
| JP2001515898A (ja) | ピペリジニルメチルオキサゾリジノン誘導体 | |
| JPH09508917A (ja) | フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用 | |
| JP2008503524A (ja) | Ｄ３受容体に対するアフィニティを有する化合物および医薬におけるその使用 | |
| TWI285197B (en) | 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives having cannabinoid-CB1 receptor agonistic, partial agonistic, inverse agonistic or antagonistic activity | |
| RU2110517C1 (ru) | N, n-диметил-2-[5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4-илметил)-1н-индол-3-ил]-этиламин в его (s)- или (r)-форме или в виде их смеси, или его физиологически приемлемая соль, или сольват, способ его получения, лекарственное средство для лечения или профилактики клинических состояний, для которых показан прием агониста "5-нт1-подобного" рецептора, способ профилактики или лечения указанного клинического состояния у млекопитающих и способ получения лекарственного средства | |
| TW202342465A (zh) | 作為trpa1抑制劑之n3經取代脲嘧啶化合物 | |
| CA2068598A1 (fr) | Derives amidiques de la 1-amino octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |