LT3264B - Therapeutic heterocyclic compounds - Google Patents
Therapeutic heterocyclic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- LT3264B LT3264B LTIP419A LTIP419A LT3264B LT 3264 B LT3264 B LT 3264B LT IP419 A LTIP419 A LT IP419A LT IP419 A LTIP419 A LT IP419A LT 3264 B LT3264 B LT 3264B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- physiologically
- mixture
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 188
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 103
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 15
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 4
- -1 N, N-dimethyl-2- [5- (2-oxo-1,3-oxazolin-4-ylmethyl) -1H-indol-3-yl] ethylamine Chemical compound 0.000 claims description 40
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 6
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 4
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 claims 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 227
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000000047 product Substances 0.000 description 113
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 108
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 51
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 51
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 26
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 16
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 5
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- ANOPNEVQPPHZLO-SBSPUUFOSA-N (4r)-4-[(4-hydrazinylphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NN)=CC=C1C[C@H]1NC(=O)OC1 ANOPNEVQPPHZLO-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 3
- ANOPNEVQPPHZLO-FVGYRXGTSA-N (4s)-4-[(4-hydrazinylphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NN)=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 ANOPNEVQPPHZLO-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000007083 alkoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- GTVVZTAFGPQSPC-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- NKOBWHOGNBPTDO-NSHDSACASA-N (4s)-4-[[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 NKOBWHOGNBPTDO-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- XPZBDGWKENQCKH-YDALLXLXSA-N (4s)-4-[[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]methyl]-3-methyl-1,3-oxazolidin-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.C1OC(=O)N(C)[C@H]1CC1=CC=C(NC=C2CCN)C2=C1 XPZBDGWKENQCKH-YDALLXLXSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADZUEEUKBYCSEY-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2NC=CC2=C1 ADZUEEUKBYCSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethial Chemical compound S=CCC1=CC=CC=C1 ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKXMWBLNSPNBEY-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxy-n,n-dimethylbutan-1-amine Chemical compound CCOC(OCC)CCCN(C)C QKXMWBLNSPNBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,1-dimethoxybutane Chemical compound COC(OC)CCCCl LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAQQRABCRRQRSR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutylnitrile Chemical compound OCCCC#N BAQQRABCRRQRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- FYZZJDABXBPMOG-UHFFFAOYSA-N ethanol;n-methylmethanamine Chemical compound CCO.CNC FYZZJDABXBPMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRHXZMRHUZCLAS-ZOWNYOTGSA-N n,n-dimethyl-2-[5-[[(4s)-oxathiazolidin-4-yl]methyl]-1h-indol-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COSN1 BRHXZMRHUZCLAS-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- PCLGMKWXPXAGEO-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propan-1-ol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PCLGMKWXPXAGEO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IJJGBUGJQOBNKO-SNVBAGLBSA-N (4r)-4-(1h-indol-5-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@@H]1CC1=CC=C(NC=C2)C2=C1 IJJGBUGJQOBNKO-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BSLCGNWSUGHJMV-SBSPUUFOSA-N (4r)-4-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1C[C@H]1NC(=O)OC1 BSLCGNWSUGHJMV-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- CCEJPIYBVGYGEM-MRVPVSSYSA-N (4r)-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C[C@H]1NC(=O)OC1 CCEJPIYBVGYGEM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- OFRCMAOTKYANDX-NTISSMGPSA-N (4r)-4-[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-5-yl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrate Chemical compound O.C1N(C)CCC(C=2C3=CC(=CC=C3NC=2)[C@H]2NC(=O)OC2)=C1 OFRCMAOTKYANDX-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- ISDZMBXAUZVFOK-JTQLQIEISA-N (4s)-3-methyl-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N(C)[C@H]1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ISDZMBXAUZVFOK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IJJGBUGJQOBNKO-JTQLQIEISA-N (4s)-4-(1h-indol-5-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=C(NC=C2)C2=C1 IJJGBUGJQOBNKO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SDNNVLXYPSHMLA-ZDUSSCGKSA-N (4s)-4-[(3-phenylsulfanyl-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=C(NC=C2SC=3C=CC=CC=3)C2=C1 SDNNVLXYPSHMLA-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- BSLCGNWSUGHJMV-FVGYRXGTSA-N (4s)-4-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 BSLCGNWSUGHJMV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- PVJBZUIRTKMRLZ-PPHPATTJSA-N (4s)-4-[(4-aminophenyl)methyl]-3-methyl-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)N(C)[C@H]1CC1=CC=C(N)C=C1 PVJBZUIRTKMRLZ-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- ZIRGZEBWUBRYGX-PPHPATTJSA-N (4s)-4-[(4-hydrazinylphenyl)methyl]-3-methyl-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)N(C)[C@H]1CC1=CC=C(NN)C=C1 ZIRGZEBWUBRYGX-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- CCEJPIYBVGYGEM-QMMMGPOBSA-N (4s)-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 CCEJPIYBVGYGEM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JCVYPWLJTZLZKT-ISUPNROZSA-N (4s)-4-[[3-[2-[benzyl(methyl)amino]ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;(z)-but-2-enedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=CC=1CN(C)CCC(C1=C2)=CNC1=CC=C2C[C@H]1COC(=O)N1 JCVYPWLJTZLZKT-ISUPNROZSA-N 0.000 description 1
- VSIOMSKJCDOWNO-FXSDFHGDSA-N (z)-but-2-enedioic acid;(4s)-4-[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]-3-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1C VSIOMSKJCDOWNO-FXSDFHGDSA-N 0.000 description 1
- QDOIJUTVHIQKFS-OURKGEEVSA-N (z)-but-2-enedioic acid;(4s)-4-[[3-[2-(methylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=C2C(CCNC)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 QDOIJUTVHIQKFS-OURKGEEVSA-N 0.000 description 1
- MLAKVRXMEZBXSP-FJOGWHKWSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-[2-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]ethyl]imidazolidine-2,4-dione;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CCN1C(=O)CNC1=O MLAKVRXMEZBXSP-FJOGWHKWSA-N 0.000 description 1
- WPPZBQFZQQDGJX-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;5-[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]-1-methylimidazolidin-2-one Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CC1CNC(=O)N1C WPPZBQFZQQDGJX-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- CAQZTSCRGMRSHX-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethanol Chemical compound CCO.OC(=O)\C=C/C(O)=O CAQZTSCRGMRSHX-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- HAFWELDDNUXLCK-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrate Chemical class O.OC(=O)\C=C/C(O)=O HAFWELDDNUXLCK-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- GKSPVIFXXCRJKE-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-phenylpropan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(O)CC1=CC=CC=C1 GKSPVIFXXCRJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUNYLEDXXCTEGI-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-3-phenylpropan-2-ol Chemical compound [O-][N+](=O)CC(O)CC1=CC=CC=C1 SUNYLEDXXCTEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ODZYMSKQIROSOC-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dione Chemical group O=C1NC=NC1=O ODZYMSKQIROSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSDMUVEXKOYBU-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidinone, 4-[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]- Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CC1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFMUGPRJKZZWIJ-NSHDSACASA-N 2-[5-[[(4s)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl]methyl]-1h-indol-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=C(NC=C2CC#N)C2=C1 IFMUGPRJKZZWIJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KLBLQIFFKFKPKK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-5-yl]propan-1-ol Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(CC(N)CO)=CC=C3NC=2)=C1 KLBLQIFFKFKPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRJXDAYYHZXNGD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]propan-1-ol Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(CC(N)CO)C=C12 GRJXDAYYHZXNGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZHPIHOGYVEMFD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indole-5-carbaldehyde Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(C=O)=CC=C3NC=2)=C1 VZHPIHOGYVEMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNOKHIURIJOQKM-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)=C1 HNOKHIURIJOQKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGFQKLCCTNCOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]ethyl]imidazolidine-2,4-dione;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1CCN1C(=O)CNC1=O ZGFQKLCCTNCOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOOAMVGIUWTNRH-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2CC1NC(=O)OC1 OOOAMVGIUWTNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSIGSELZOZYXSM-ZDUSSCGKSA-N 4-[[4-[[(4s)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl]methyl]phenyl]hydrazinylidene]butanenitrile Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=C(NN=CCCC#N)C=C1 QSIGSELZOZYXSM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- XEFIVGQCEDZMHM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C=CC1=CC=C2NC=CC2=C1 XEFIVGQCEDZMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDVRSQXNGVFUSU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-nitroethyl)-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)CCC1=CC=C2NC=CC2=C1 WDVRSQXNGVFUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRLAPERGKLOKAJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1CC1OC(=O)NC1 ZRLAPERGKLOKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZCXNKOWDRDJCY-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1OC(=O)NC1 JZCXNKOWDRDJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQHMJJLBEHHBCE-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methylidene]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(C=C4C(NC(=O)N4)=O)=CC=C3NC=2)=C1 BQHMJJLBEHHBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJCUVCDJGCFXDP-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2CC1C(=O)NC(=O)N1 VJCUVCDJGCFXDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOKARANSNUFHQN-BTJKTKAUSA-N 5-[[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1-methylimidazolidin-2-one;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1NC(=O)N(C)C1CC1=CC=C(NC=C2CCN)C2=C1 SOKARANSNUFHQN-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- FXTPKLKDSZSOIL-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CC1CNC(=O)O1 FXTPKLKDSZSOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLBSGOZFSFUDKO-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)NCC1CC1=CC=CC=C1 DLBSGOZFSFUDKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOEVSPNDPKQDMJ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)=O.O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)=O.O ZOEVSPNDPKQDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- HCTGDKSFZMHXMV-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)O)C.ClCCCC=O Chemical compound CC(C(=O)O)C.ClCCCC=O HCTGDKSFZMHXMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEJMPMUJKJDUGP-UHFFFAOYSA-N CC(O)=O.CC(O)=O.N1C(=O)N(C)CC1CC1=CC=C(NC=C2CCN)C2=C1 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.N1C(=O)N(C)CC1CC1=CC=C(NC=C2CCN)C2=C1 HEJMPMUJKJDUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical class [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- MEEMDXOIFOJHDW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;5-[(3-piperidin-4-yl-1h-indol-5-yl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1NC(=O)NC1CC1=CC=C(NC=C2C3CCNCC3)C2=C1 MEEMDXOIFOJHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- GKQTUHKAQKWLIN-UHFFFAOYSA-L barium(2+);dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Ba+2] GKQTUHKAQKWLIN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001011 carotid body Anatomy 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKZWXPLBVCKXNQ-ROJLCIKYSA-N dipamp Chemical compound COC1=CC=CC=C1[P@@](C=1C=CC=CC=1)CC[P@@](C=1C(=CC=CC=1)OC)C1=CC=CC=C1 QKZWXPLBVCKXNQ-ROJLCIKYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRMKTNANRJCRCY-UHFFFAOYSA-N ethylammonium acetate Chemical compound CC[NH3+].CC([O-])=O QRMKTNANRJCRCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Substances [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WVULZDFWPQCPPJ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrochloride Chemical compound Cl.[K] WVULZDFWPQCPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 108010053303 serotonin 1F receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N sodium;5-ethyl-5-pentan-2-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000200 toxicological information Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Šis išradimas skirtas naujiems cheminiams junginiams, jų gavimui, farmacinėms kompozicijoms, sudarytoms iš šių junginių, ir jų panaudojimui medicinoje, ypač migrenos gydymui ir profilaktikai.
Receptoriai, kurie tarpininkauja 5-hidroksitriptamino (5-HT) veiksmuose, buvo nustatyti žinduoliuose tiek periferijoje, tiek ir smegenyse. Pagal klasifikaciją ir terminologiją, pasiūlytą nesename straipsnyje (Bradley ir kt., Neuropharmac., 25, 563 (1986), šie receptoriai gali būti suklasifikuoti į tris pagrindinius tipus, vi z. panašūs į 5-HT/’, 5-HT2 ir 5-HT3. Įvairios junginių klasės buvo pasiūlytos kaip 5-HT agonistai arba antagonistai terapiniam panaudojimui, bet jos ne visada buvo būdingos konkrečiam 5-HT receptorių tipui. Europos patente Nr. 0313397 aprašoma klasė 5-HT agonistų, kurie yra specifiniai panašių į 5-HT/’ tipo receptoriui ir yra veiksmingi terapiniai agentai klinikinės būklės, kurioje specifinis šio tipo receptoriui agentas yra nurodytas, gydymui. Pvz., receptorius, kuris yra svarstomas, tarpininkauja vazokonstrikcijoje kūno dalyje, aprūpinamoje miego arterija, ir todėl ten keičia kraujo tekėjimą. Todėl junginiai, aprašyti Europos patente yra naudingi profilaktikoje ir gydyme būklės, kur nurodoma kūno dalies, aprūpinamos miego arterija, vazokonstrikcija, pvz., migrenos, būklės, susijusios su perdėtu karotidinių kraujagyslių išplėtimu, atveju. Tačiau ankstesnės paraiškos srityje yra tai, kad taikinio audiniu gali būti bet kuris audinys, kur veikimas tarpininkaujamas aukščiau minėto panašus į 5-HT/’ tipo receptorių.
Mes dabar suradome kitą junginių klasę, turinčią išskirtinį panašus į 5-HT/' tipo receptoriaus agonizmą ir puikią absorbciją po dozavimo per burną. Šios savybės daro junginius ypatingai naudingus tam tikriems taikymams, ypač migrenos, sukaupto galvos skausmo ir galvos skausmo, susijusio su kraujagyslių sutrikimais, čia toliau vadinamiems vienu žodžiu migrena, profilaktikai ir gydymui.
Pagal šio išradimo pirmą aspektą yra pateikiamas junginys pagal (I)-ą formulę
(I), kurioje n yra sveikas formulės (i), (ii) arba skaičius tarp (iii) grupė:
ir 3, W yra
V-r
<11 1 >
kurioje R yra vandenilis arba Cx_4 alkilas, X yra -0-, S-, -NH- arba -CH2-, Y yra deguonis arba siera ir chiralinis centras * formulėje (i) arba (ii) yra (S) arba (R) formos arba jų mišinys bet kokiomis proporcijomis; ir Z yra grupė, pagal formulę (iv), (v) arba (vi):
- GH GH^NR1R2 2 2
<iv>
<v>
<vi>
. . 1.2 kurioje R ir R yra nepriklausomai parenkami iš vandenilio ir Ci-4 alkilo ir R3 yra vandenilis arba Cx_4 alkilas;
druskos, solvatai ir fiziologiškai funkcionalūs jų dariniai.
(I) formulės junginiai, turintys ypač reikalingas savybes migrenos gydymui ir profilaktikai, apima tuos junginius, kur n yra 1, W yra grupė pagal formulę (i) ir Z yra grupė pagal formulę (iv) arba (vi) . Iš šių junginių tiems (I) formulės junginiams, kur n yra 1, W yra grupė pagal formulę (i), kur R yra vandenilis, X yra -O- ir Y yra deguonis ir Z yra grupė pagal formulę (iv) arba (vi) , kur R =R =vandeniliui arba metilui, reikia ypač teikti pirmenybę.
Du (I) formulės junginiai, turintys išskirtines savybes migrenos gydymui ir profilaktikai, yra N,N-dimetil-2[ 5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3-il] etilaminas ir 3-(l-metil-4-piperidil)-5-(2-okso-l, 3oksazolidin-4-il-metil)-ΙΗ-indolas arba jų (S) arba (R) formos, arba jų mišinys bet kokiomis proporcijomis. Šių junginių druskoms ir solvatams, pvz., maleatų hidratams, ypač teikėtų teikti pirmenybę.
Fiziologiškai priimtinos druskos yra ypač tinkamos medicininiams taikymams dėl jų didesnio tirpumo vandenyje, lyginant su giminingais, t. y. baziniais junginiais. Tokios druskos aiškiai turi turėti fiziologiškai priimtiną anijoną. Tinkamos fiziologiškai priimtinos šio išradimo junginių druskos apima druskas, gautas iš acto, druskos, hidrobromo, fosforo, obuolių, maleino, fumaro, citrinos, sieros, pieno arba vyno rūgšties. Gintarinės rūgšties arba chlorido druskoms reikia teikti ypatingą pirmenybę, naudojant mediciLT 3264 B niniams tikslams. Druskos, turinčios ne fiziologiškai priimtiną anijoną, yra šio išradimo rėmuose kaip naudingi tarpininkai fiziologiškai priimtinų druskų gavimui ir/arba naudojimui ne terapinėse, pvz., in vitro situacijose.
Pagal antrą šio išradimo aspektą čia pateikiamas (I) formulės junginys arba fiziologiškai priimtina druska, solvatas, arba fiziologiškai funkcionalus jų darinys naudoti kaip terapinį agentą, konkrečiai, kaip panašus į 5ΉΤ] tipo receptoriaus agonistą, pvz., kaip karotidinį vazokonstriktorių migrenos profilaktikoje ir gydyme. Tačiau, kaip pažymėta, organai, kitokie negu karotidinis kraujagyslių tinklas, kuriems taikomi šie junginiai, įeina į šio išradimo sritį.
(I) formulės junginio arba jo druskos ar solvato kiekiai, kurie turi pasiekti reikalingą biologinį poveikį, priklausys nuo daugelio faktorių, tokių kaip konkretus junginys, tikslas, kuriam tas junginys skirtas, paskyrimo būdas, recepiento. Tipiška dienos dozė migrenos gydymui turėtų būti 0.01-5 mg/kūno svorio kilogramui. Vienetinės dozės gali turėti 1-100 mg (I) formulės junginio, pvz., ampulės injekcijoms gali būti
1-10 mg, ir vienetinės dozės priemonės paskyrimui per burną, tokios kaip tabletės arba kapsulės, gali būti 1100 mg. Tokios vienetinės dozės gali būti paskirtos vieną arba daugiau kartų per dieną, atskirai arba sudėtiniu pavidalu. Dozė į raumenis turėtų būti 0.010.15 mg/kg ir turėtų tipiškai būti paskirta kaip užpilas 0.0003-0.15 mg/kg/min. Užpilo tirpalai, tinkami šiam tikslui, gali turėti 0.01-10 mg/ml.
Kai aktyvus junginys yra (I) junginio druska arba solvatas, dozė yra paremta katijonu (druskoms) arba nesolvatuotu junginiu. Čia toliau bus suprantama, kad (I) formulės junginys (iai)’’ apima fiziologiškai priimtinas druskas ir jų solvatus.
Pagal trečią išradimo aspektą yra pateikiami farmaciniai mišiniai, turintys savy kaip aktyvią komponentę mažiausiai vieną (I) formulės junginį ir/arba farmakologiškai priimtiną druską ar jos solvatą kartu su mažiausiai vienu farmaciniu nešikliu. Tie farmaciniai nešikliai gali būti panaudoti klinikinės būklės , kuriai nurodomas panašus į 5-HTf’ tipo receptoriaus agonistas, pvz., migrenos profilaktikoje ir gydyme. Nešiklis turi būti priimtinas recipientui ir turi būti suderinamas, t. y. neturėti žalingo poveikio kitoms mišinio komponentėms. Nešiklis gali būti kietas arba skystas ir yra gaminamas su mažiausiai vienu (I) formulės junginiu kaip vienos dozės priemonė, pvz., tabletė, kurioje gali būti 0.05-95% aktyvios komponentės. Jei reikia, kitos fiziologiškai aktyvios komponentės taip pat gali būti įtrauktos į išradimo farmacinius mišinius.
Galimos priemonės apima priemones, tinkamas paskyrimui per burną, po liežuviu, (poodiniam, į raumenis, į burnos ertmę, parenteraliam į veną), per tiesiąją žarną, išoriškai arba per nosį. Labiausiai tinkamas paskyrimo būdas konkrečiam pacientui priklausys nuo būklės, kuri gydoma, prigimties ir laipsnio, o taip pat nuo aktyvaus junginio prigimties, bet, kur galima reikėtų teikti pirmenybę įvedimui per burną.
Priemonės, tinkančios paskyrimui per burną, gali būti pateiktos kaip diskretiniai vienetai, tokie kaip tabletės, kapsulės, oblatės, kiekviena turinti iš anksto nustatytą aktyvaus junginio kiekį; milteliai ir granulės; tirpalai ir suspensijos vandeniniame arba nevandeniniame skysčiuose; arba emulsijos (aliejus vandenyje arba vanduo aliejuje).
Priemonės, tinkamos paskyrimui po liežuviu arba į burno ertmę, apima tabletes, turinčias aktyvią komponentę ir, kas būdinga aromatizuotą pagrindą, tokį kaip cukrus ir akacija arba tragakantas, pastilės, turinčios aktyvią komponentę ir inertinį pagrindą, tokį kaip želatinas ir glicerinas arba sacharozė ir akacija.
Priemonės, tinkančios parenteraliam paskyrimui, tipiš10 kai turi sterilius vandens tirpalus, turinčius iš anksto nustatytas aktyvaus junginio koncentracijas; geriau, kai tirpalas yra izotoninis su numatomo recipiento krauju. Nors tokie tirpalai yra paskiriami intraveniškai, jie taip pat gali būti paskiriami poodinėms injekcijoms arba injekcijoms į raumenis.
Priemonės, tinkamos paskyrimams į tiesiąją žarną, geriausiai pateikiamos kaip vienetinės dozės žvakutės, turinčios aktyvią komponentę ir vieną arba daugiau kietų nešiklių, sudarančių žvakutės pagrindą, pvz., kakavos sviestą.
Priemonės, tinkančios vietiniam taikymui arba įvedimui per nosį, apima tepalus, kremus, pavilgus, pastas, drebučius, dulkiklius, aerozolius ir aliejus. Tinkami nešikliai tokioms priemonėms yra vazelinas, lanolinas, polietilenglikoliai, alkoholiai ir jų mišiniai. Aktyvios komponentės tipiška koncentracija tokiose priemonėse yra 0.1-15 svorio %.
Šio išradimo vaistinės formos gali būti paruoštos bet kokiu tinkamu būdu, įprastai tolygiai sumaišant aktyvius junginius su skysčiais arba pagaliau smulkintais kietais nešikliais, arba ir abiem, reikalingomis proporcijomis, ir tada, jei būtina, suteikiant galutiniam mišiniui reikiamą vaistinę formą.
Pvz., tabletė gali būti paruošta, suspaudžiant vienalytį mišinį, turintį aktyvios komponentės miltelius arba granules, ir vieną ar daugiau optimalių komponenčių, tokių kaip rišamoji medžiaga, tepalas, inertinis skiediklis, arba paviršiaus aktyvią dispersinę medžiagą arba suformuojant sutrintą aktyvios komponentės ir inertinio skysto skiediklio vienalytį mišinį.
Vandens tirpalai parenteraliam paruošiami, ištirpinant aktyvų naudoj imui įprastai junginį pakankamame kiekyje vandens, kad gautume reikalingą koncentraciją, ir tada padarant galutinį tirpalą steriliu ir izotoniniu.
Ir taip pagal ketvirtą šio išradimo aspektą yra pateikiamas (I) formulės junginio panaudojimas medikamento, skirto profilaktikai ar gydyti klinikinę būklę, kurioje nurodomas panašus į 5-HT/' tipo receptoriaus agonistas, pvz., gydyti migreną, gavimui.
Pagal šeštą šio išradimo aspektą (I) formulės junginiai, kurioje Z yra formulės (iv) grupė, gali būti gauti, paveikiant (II) formulės junginį (izoliuotą arba in si tu - infra)
NHNH (II), kurioje n ir W yra tokie, kaip čia apibrėžta anksčiau (III) formulės junginiu
(III) arba jo karbonilo apsaugota forma, tokia kaip dimetilo arba dietilo acetalas, kurioje L yra tinkama nueinanti grupė, tokia kaip chlorinas, arba apsaugota amino grupė, arba tokia, kuri gali būti pakeista in situ į amino grupę, arba yra -NR.1!!2, kur R1 ir R2 yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau. Reakcija tipiškai atliekama, deflegmuojant junginius poliarinio tirpiklio sistemoje, pvz., etanoiyje/vandenyje, atskiestoje acto rūgštyje arba vandenyje, dalyvaujant rūgštinio jono pakeitimo dervai, pvz., 'Amberlyst 15'.
Standartiniai paversti (I) (iv) grupė atitinkamus alkilas.
N-alkilinimo metodai gali būti panaudoti Z yra formulės formulės ir R1 ir/arba junginius, kur R junginius,
R2 i kur yra vandenilis, ir/arba R yra '1-4 (I) formulės junginiai, kurioje Z=(iv) ir R1=R2=C1_4 alkilui, gali būti gauti iš atitinkamo junginio, kuriame R1=R2=H, N, N-dialkilinimo metodais, gerai žinomais įgudusiems šioje srityje, pvz., paveikiant tinkamu aldehidu, esant redukuojančiai sistemai, pvz., natrio cianoborohidridui/acto rūgščiai, poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip metanolis.
(I) formulės junginiai, kurioje Z=(iv), o R1 arba R2=CX.4 alkilas, gali būti gauti iš atitinkamo junginio, .12 kuriame R =R =H N-benzilinimo metodu, panaudojant benzaldehidą ir atitinkamą redukuojantį agentą, pvz., natrio borohidridą poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip etanolis, po to einančiu N-alkilinimu, naudojant tinkamą agentą, tokį kaip tinkamas dialkilo sulafatas, tipiškai dalyvaujant bazei, pvz., bev.kalio karbonatui poliariniame aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip DMF, ir pagaliau, N-debenzilinimu, įprastai katalitiniu hidrinimu, panaudojant, pvz., Pd/C poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip etanolis.
(II) formulės hidrazinai gali būti gauti iš atitinkamo (IV) formulės anilino
kurioje n ir W yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, diazotinimu, ir po to einančia redukcija. Diazotinimas tipiškai vykdomas, naudojant natrio nitritą/konc.HCl ir gaunamą diazo produktą redukuoja in situ, panaudojant, pvz., alavo (II) chloridą/konc.HCl. Gautas hidrazinas gali būti izoliuotas arba paverstas (I) formulės junginiu in situ.
(IV) formulės anilinai gali būti gauti, redukuojant atitinkamą (IV) formulės p-nitro (V) formulės jungini
NO (V) kurioje n ir W yra kaip apibrėžta anksčiau, tipiškai katalitiniu hidrinimu, panaudojant, pvz., Pd/C poliariLT 3264 B io niame tirpiklyje sistemą, tokią kaip parūgštintas etanolio, vandens ir etilo acetato mišinys.
(IV) formulės anilinai, kur W yra formulės (i) arba (ii) grupė, gali taip pat būti gauti, ciklinant (XXXIII) formulės junginį
n (XXXIII) arba (XXXIV)
(XXXIV), kurioje n ir X yra kaip apibrėžta anksčiau, R4 yra CO2R5, kurioje R5 yra Cx.4 alkilas, dažniausiai šildant, dalyvaujant bazei, tokiai kaip natrio metoksidas.
(XXXIII) formulės junginiai, kurioje X yra deguonis, gali būti gauti, redukuojant atitinkamą Cx_4 alkilo esterį, panaudojant, pvz., natrio borohidridą, poliarinio tirpiklio sistemoje, tokioje kaip etanolis/ vanduo, esant 0°C. Esteris gali būti gautas esterinant atitinkamą karboksilo rūgštį, panaudojant, pvz., tinkamą alkoholį ir HCl, arba redukuojant atitinkamą pnitro junginį, pvz., katalitiniu hidrinimu. Tiek ši rūgštis, tiek p-nitro junginys gali būti gauti iš atitinkamos p-nitroamino rūgšties, rūgštis - Nalkoksikarbonilinimo keliu, panaudojant, pvz., R5OCOC1, kur R5 yra toks, kaip apibrėžta anksčiau, po to nitro grupės redukcija, pvz., katalitiniu hidrinimu, arba nitro grupės redukcija, po to N-alkoksikarbonilinimu, ir p-nitro junginys - N-alkoksikarbonilinimu (kaip rūgščiai), po to esterinimu, panaudojant, pvz., tinkamą alkoholį ir HCl, arba esterinimu, po to Nalkoksikarbonilinimu. p-Nitro amino rūgštis gali būti gauta komerciškai arba paruošta iš turimų pradinių medžiagų žinomais įgudusiems šioje srityje metodais, kuriuos galima rasti cheminėje literatūroje, pvz., atitinkamos aminorūgšties p-nitrinimu, panaudojant, pvz., kone. H2S04/konc. HNO3, esant 0°C.
(XXXIV) formulės junginiai, kurioje X yra deguonis, gali būti gauti redukuojant atitinkamą dinitro junginį, tipiškai katalitiniu hidrinimu, panaudojant, pvz., Pd/C poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip etanolis. Dinitro junginys gali būti gautas, paveikiant atitinkamą aldehidą nitrometanu, tipiškai dalyvaujant bazei, pvz., natrio metoksidui poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip metanolis, po to p-nitrinimu, panaudojant, pvz., kone. H2S04/konc. HNO3, arba tinkamo aldehido p-nitrinimu, po to reakcija su nitrometanu. Aldehidas gali būti gautas komerciškai arba paruoštas iš jau turimų pradinių medžiagų žinomais įgudusiems šioje srityje metodais, kuriuos galima rasti cheminėje literatūroje.
(V) formulės p-nitro junginiai gali būti gauti:
a) tuo atveju, kai W yra (i) formulės grupė, kurioje Y yra deguonis ar siera, paveikiant (VI) formulės junginį
H<R)N
NO (VI)
kurioje n, R ir X yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, (VII) formulės junginiu
(VII), kurioje Y yra toks, kaip apibrėžta anksčiau, L ir L', kurie gali būti vienodi arba skirtingi, yra tinkamos nueinančios grupės, pvz., chloras, etoksi, trichlorometilas, trichlorometoksi, arba imidazoilas, pvz., tuo atveju, kai L=L'=chloras, nepoliariniame tirpiklyje, tokiame kaip toluenas, dalyvaujant bazei, pvz., kalio hidroksidui;
b) tuo atveju, kai W yra (ii) formulės grupė, kurioje Y yra deguonis arba siera, paveikiant (VIII) formulės junginį
HX
H<R>N
NO.
(VIII), kurioje n, R ir X yra tokie, kaip apibrėžti anksčiau, su (VII) formulės junginiu, kur Y, L ir L’ yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, tipiškai panaudojant reakcijos sąlygas, aprašytas a) atveju;
c) tuo. atveju, kai W yra (iii) formulės grupė, paveikiant (IX) formulės junginį
(IX), kurioje n yra toks, kaip apibrėžta anksčiau, (X) formulės junginiu
TY
NH
II o
(X), kurioje R yra toks, kaip apibrėžta anksčiau, tipiškai nepoliariniame aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip DMF, dalyvaujant DEAD/Ph3P.
(VI) formulės junginiai gali būti gauti (V) formulės junginio, kur n yra toks, kaip apibrėžta anksčiau, W yra (i) formulės grupė, kurioje R, X ir Y yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, žiedo atidarymu, pvz., deflegmuoj ant 2N vand. KOH.
(VI) formulės junginiai, kurioje X yra deguonis, gali būti gauti esterinant atitinkamą karboksilo rūgštį, tipiškai paveikiant tionilo chloridu ir tinkamu alkoholiu, esant -10°C, po to esterio redukcija, panaudojant, pvz., natrio borohidridą poliarinio tirpiklio sistemoje, tokioje kaip etanolis/vanduo, esant 0°C. Rūgštis gali būti gauta komerciškai arba paruošta iš jau turimų pradinių medžiagų žinomais įgudusiems šioje srityje metodais, kuriuos galima rasti cheminėje literatūroje, pvz., atitinkamos amino rūgšties p-nitrinimu, panaudojant, pvz., kone. H2S04/konc. HNO3, esant 0°C.
(VIII) formulės junginiai gali būti gauti, atidarant (V) formulės junginio, kur n yra toks, koks apibrėžtas anksčiau, W yra (ii) formulės grupė, kurioje R, X ir Y yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, žiedą, pvz., deflegmuojant 2N vand. KOH.
(III), (VII), (IX) ir (X) formulių junginiai gali būti gauti komerciškai arba paruošti iš jau turimų pradinių medžiagų žinomais įgudusiems šioje srityje metodais, kuriuos galima rasti cheminėje literatūroje.
(V) formulės p-nitro junginiai, kurioje W yra (i) arba (ii) formulės grupė, taip pat gali būti (XXXVI) formulės junginio p-nitrinimu <CH
(XXXVI), kurioje n ir W yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, panaudojant, pvz., kone. H2S04/konc. HNO3, esant 0°C.
(XXXVI) formulės junginiai gali būti gauti, paveikiant (XXXVII) formulės junginį
HX
H<R)N
arba (XXXVIII) (XXXVII)
(XXXVIII) kurioje n, R ir X yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, (VII) formulės junginiu, kurioje Y, L ir L' yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, tipiškai dalyvaujant bazei, pvz., kalio hidroksidui nepoliariniame tirpiklyje, tokiame kaip toluenas.
(XXXVII) ir (XXXVIII) formulių junginiai gali būti gauti redukuojant atitinkamus nitro junginius, būdingai katalitiniu hidrinimu, panaudojant, pvz., Pd/C poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip etanolis. Nitro junginys, atitinkantis (XXXVII) formulės junginį, gali būti gautas, paveikiant (XXIV) formulės junginį
(XXIV) kurioje n yra toks, kaip apibrėžtas anksčiau, paraformaldehidu poliariniame aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip DMF, dalyvaujant bazei, pvz., natrio metoksidui, esant 0°C, arba esterifikuojant atitinkamą karboksilo rūgštį, tipiškai paveikiant tionilo chloridu ir atitinkamu alkoholiu, esant -10°C, o po to esterio grupės redukcija, panaudojant, pvz., natrio borohidridą poliarinio tirpiklio sistemoje, tokioje kaip etanolis/ vanduo, esant 0°C. Nitro junginys, atitinkantis (XXXVIII) formulės junginį, gali būti gautas, paveikiant tinkamą aldehidą nitrometanu, tipiškai dalyvaujant bazei, pvz., natrio metoksidui poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip metanolis. (XXIV) formulės junginys, rūgštis ir aldehidas gali būti gauti komerciškai arba paruošti iš jau turimų pradinių medžiagų žinomais įgudusiems šioje srityje metodais, kuriuos galima rasti cheminėje literatūroje.
(V) formulės p-nitro junginiai, kurioje W yra (i), (ii) arba (iii) formulės grupė, kurioje R yra Cx_4 alkilas, gali būti gauti iš atitinkamo (V) formulės junginio, kurioje R yra vandenilis, N-alkilinimu, panaudojant tinkamą agentą, tokį, kaip tinkamas dialkilo sulfatas, tipiškai dalyvaujant bazei, pvz., natrio hidridui, nepoliariniame tirpiklyje, tokiame kaip THF.
(I) formulės junginiai, kurioje W yra (i) arba (ii) formulės grupė, taip pat gali būti gauti, paveikiant (XV) formulės junginį h<r>n h
kurioje n, R, X ir Z yra tokie, anksčiau, (VII) formulės junginiu, kur tokie, kaip apibrėžta anksčiau, pvz., kaip apibrėžta Y, L ir L’ yra tuo atveju, kai
L=L'=etoksi, šildant, dalyvaujant bazei, pvz., kalio karbonatui.
(XV) formulės junginiai gali būti gauti, atidarant (I) formulės junginio žiedą, kur n ir Z yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, W yra (i) formulės grupė, kurioje R, X ir Y yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, pvz., deflegmuojant 2N vand.KOH.
(XV) formulės junginiai, kurioje X yra deguonis, gali būti gauti, esterizuojant atitinkamą karboksilo rūgštį, tionilo o.
tipiškai paveikiant alkoholiu, esant -10uC, po panaudojant, pvz., natrio chloridu ir atitinkamu to redukuojant esterį, borohidridą poliarinio tirpiklio sistemoje, tokioje kaip etanolis/vanduo, esant 0 C. Rūgštis gali būti gauta, formulės junginio žiedą atidarant (XVI)
O (XVI), kurioje n, R ir Z yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, R yra vandenilis arba benzilas, tipiškai deflegmuojant vandenyje, dalyvaujant bazei, pvz., bario hidroksidui.
(XVI) formulės junginiai, kur n=0, gali būti gauti redukuojant (XVII) formulės junginį
o kurioje n, R, R6 ir Z yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, tipiškai katalitiniu hidrinimu, panaudojant, pvz., Pd/C poliarinio tirpiklio sistemoje, tokioje kaip etanolis/vanduo. Alternatyviai enantioselektyvus redukuojantis agentas, toks kaip Rh (cod) (dipamp) +BF4 (JCS. Chem. Comm. 275 (1991)), gali būti panaudotas redukuoti dvigubą jungtį ir tuo būdu įvesti chiralinį centrą 4toje dioksoimidazolo žiedo pozicijoje. Redukcijos stadija gali būti panaudota paversti (XVII) formulės junginį, kurioje Z yra (v) formulės grupė, į (XVI) formulės junginį, kurioje Z yra (vi) formulės grupė.
(XVII) formulės junginiai gali būti gauti, paveikiant (XVIII) formulės junginį
(XVIII), kurioje n ir Z yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, tuo atveju, kai R6 turi būti vandenilis, (X) formulės junginiu, kur R yra toks, kaip apibrėžta anksčiau, tipiškai šildant led. acto rūgštyje, dalyvaujant amonio acetatui.
(XVIII) formulės junginiai gali būti gauti atitinkamo nitrilo redukcija/hidrolize, tipiškai panaudojant ske30 lėtinį nikelio hidrinimo katalizatorių arba natrio hipofosfitą vandens, acto rūgšties ir piridino mišinyje. Nitrilas gali būti gautas, paveikiant (XIX) formulės junginį
H <CH_ j>
(XIX), kurioje n yra toks, koks apibrėžtas anksčiau, tuo atveju, kai Z turėtų būti (v) arba (vi) formulės grupė, atitinkamu (XXVIII) formulės junginiu
O---( (XXVIII), « · 3 kurioje R yra toks, kaip apibrėžta anksčiau, tipiškai deflegmuoj ant poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip metanolis, dalyvaujant bazei, pvz., kalio hidroksidui.
(XIX) ir (XXVIII) formulės junginiai gali būti gauti komerciškai arba paruošti iš jau turimų pradinių medžiagų žinomais įgudusiems šioje srityje metodais, kuriuos galima rasti cheminėje literatūroje. (XVI) formulės junginiai, kai n=0, gali būti gauti tuo pačiu būdu.
(XVI) formulės junginiai, kurioje R6 yra benzilas ir Z yra (iv) formulės grupė, gali būti gauti, paveikiant (XXXV) formulės junginį
O
NHNH (XXXV), kurioje n ir R yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, (III) formulės junginiu, kurioje L yra toks, kaip apibrėžta anksčiau, tipiškai panaudojant reakcijos sąlygas, aprašytas aukščiau (II) ir (III) junginių reakcijai.
(XXXV) formulės hidrazinai gali būti gauti iš atitinkamo anilino, tipiškai panaudojant reakcijos sąlygas, aprašytas aukščiau, pakeičiant (IV) junginį (II) junginiu. Anilinas gali būti gautas redukuojant atitinkamą p-nitrojunginį, tipiškai panaudojant reakcijos sąlygas, aprašytas aukščiau (V) junginio pakeitimui (IV) junginiu. p-Nitrojunginys gali būti gautas, paveikiant atitinkamą p-nitroaminorūgštį benzilo izocianatu, dalyvaujant bazei, pvz., kalio hidrochloridui poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip vanduo. p-Nitroaminorūgštis gali būti gauta komerciškai arba paruošta iš jau turimų pradinių medžiagų žinomais įgudusiems šioje srityje metodais, kuriuos galima rasti cheminėje literatūroje, pvz., atitinkamos aminorūgšties p-nitrinimu, panaudojant, pvz., kone. H2S04/konc. HNO3, esant 0°C.
(XV) formulės junginiai, kurioje R yra vandenilis, gali būti gauti, redukuojant (XX) formulės junginį
kurioje n, X ir Z yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, tipiškai katalitiniu hidrinimu, pvz., Pd/C poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip etanolis. Tas pats žingsnis gali būti panaudotas paversti (XX) formulės junginį, kur Z yra (v) formulės grupė, (XV) formulės junginiu, kurioje Z yra (vi) formulės grupė.
(XX) formulės junginiai, kurioje X yra deguonis, gali būti gauti, paveikiant (XXI) formulės junginį
kurioje n ir Z yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, paraformaldehidu poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip DMF, dalyvaujant bazei, pvz., natrio metoksidui, esant 0°C.
(XXI) formulės junginiai gali būti gauti, paveikiant (XXII) formulės junginį
(XXII), kurioje n yra toks, kaip apibrėžtas anksčiau, tuo atveju, kai Z turėtų būti (v) arba (vi) formulės grupė, tinkamu (XXVIII) formulės junginiu, kur R3 yra toks, kaip apibrėžta anksčiau, tipiškai šildant led. acto rūgštyje.
(XXII) formulės junginiai, kurioje n=0, gali būti gauti redukuojant (XXIII) formulės junginį
H
(XXIII) kurioje n yra toks, kaip apibrėžta anksčiau, panaudojant, pvz., natrio borohidridą ir 40 sv./tūr. % vand. NaOH poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip acetonitrilas, esant 0°C.
(XXIII) formulės junginiai gali būti gauti, šildant tinkamą aldehidą su nitrometanu, dalyvaujant amonio acetatui. Aldehidas gali būti gautas iš (XIX) formulės junginio, kur n yra toks, kaip apibrėžta anksčiau, panaudojant reakcijos sąlygas, aprašytas anksčiau formulės (XVIII) junginio paruošimui iš atitinkamo nitrilo.
(XXII) formulės junginiai, kurioje n=0, gali būti gauti komerciškai arba paruošti iš jau turimų pradinių medžiagų žinomais įgudusiems šioje srityje metodais, kuriuos galima rasti cheminėje literatūroje.
(XXI) formulės junginiai, kurioje n=0, taip pat gali būti gauti iš (XXXIX) formulės junginio
GH
(XXXIX) kurioje n ir Z yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, panaudojant reakcijos sąlygas, analogiškas toms, kurios naudojamos, paverčiant (XXIII) junginį (XXII) junginiu.
(XXXIX) formulės junginiai gali būti gauti iš (XVIII) formulės junginio, kurioje n ir Z yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, panaudojant reakcijos sąlygas, analogiškas toms, kurios naudotos paruošti (XXIII) iš tinkamo aldehido ir nitrometano.
(XX) formulės junginiai, kurioje X yra ne deguonis, gali būti gauti komerciškai arba paruošti iš jau turimų pradinių medžiagų žinomais įgudusiems šioje srityje metodais, kuriuos galima rasti cheminėje literatūroje.
(XXV) formulės junginiai gali būti gauti, atidarant (I) formulės junginio žiedą, kur n ir Z ' yra tokie, kaip apibrėžti anksčiau, W yra (ii) formulės grupė, kurioje R, X ir Y yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, pvz., deflegmuoj ant 2N vand. KOH.
(I) formulės junginiai, kurioje W yra (i) formulės grupė, kurioje Y yra siera, gali būti gauti, deflegmuojant (XV) formulės junginį, kurioje ,n, R ir X yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, (VII) formulės junginiu, kur Y yra siera ir L bei L' yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, pvz., N,N'-tiokarbonilimidazolas, tipiškai aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip THF.
(I) formulės junginiai, kurioje W yra (ii) formulės grupė, kurioje Y yra siera, gali būti gauti, deflegmuoj ant (XXV) formulės junginį, kurioje n, R ir X yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, (VII) formulės junginiu, kurioje Y yra siera ir L bei L' yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, pvz., N, N'-tiokarbonilimidazolas, tipiškai aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip THF.
(I) formulės junginiai, kur W yra (iii) formulės grupė ir Z yra (v) arba (vi) formulės grupė, taip pat gali būti gauti (XXVI) formulės junginio ciklinimu
kurioje n ir R yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, Z yra formulės (v) arba (vi) grupė ir R7 yra Cx.4 alkilas, tipiškai šildant vandeninėje rūgštyje, pvz., 2N HCl.
(XXVI) formulės junginiai, kurioje Z yra (v) formulės grupė, gali būti gauti, paveikiant (XXVII) formulės junginį r7o2c
<CH
H • N (XXVII), kurioje n, R ir R7 yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, (XXVIII) formulės junginiu, kurioje R3 yra toks, kaip apibrėžta anksčiau,, tipiškai šildant nevand. rūgštyje, pvz., led. acto rūgštyje.
(XXVI) formulės junginiai, kurioje Z yra formulės (vi) grupė, gali būti gauti, redukuojant (XXVI) formulės junginį, kurioje Z yra (v) formulės grupė, tipiškai katalitiniu hidrinimu, panaudojant, pvz., Pd/C poliarinio tirpiklio sistemoje, tokioje kaip parūgštintas metanolis/vanduo.
(XXVII) formulės junginiai gali būti gauti, paveikiant (XXIX) formulės junginį
(XXIX), kurioje n yra toks, kaip apibrėžta anksčiau, (XXX) formulės junginiu
NCO
R7O G -Z (XXX) , kurioje R7 yra kaip apibrėžta anksčiau, tipiškai aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip dichlormetanas.
(XXIX) ir (XXX) formulės junginiai gali būti gauti komerciškai arba paruošti iš jau turimų pradinių medžiagų žinomais įgudusiems šioje srityje metodais, kuriuos galima rasti cheminėje literatūroje.
(I) formulės junginiai, kurioje Z yra (iv) formulės grupė, taip pat gali būti paruošti iš (XXXI) formulės junginio
H
(XXXI), kurioje n ir W yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, žinomais įgudusiems šioje srityje metodais, kuriuos galima rasti cheminėje literatūroje, pvz., paveikiant (COL)2, kurioje L yra tinkama nueinanti grupė, pvz., chloras, kad gautų atitinkamą 3-COCOL junginį, kuris tada gali būti paveikiamas HNlCR2, kur R1 ir R2 yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, ir redukuojamas, panaudojant, pvz., ličio aliuminio hidridą. Alternatyviai (XXXI) formulės junginiai gali būti paveikti CH2O/KCN, kad gautų atitinkamą 3-cianometilo junginį, kuris po to gali būti katalitiniu būdu hidrinamas skeletiniu nikelio katalizatoriumi, dalyvaujant HNR R , kaip apibrėžta anksčiau.
Minėtas 3-cianometilo junginys gali būti taip pat gautas, ciklinant (ΧΧΧΧ) formulės junginį <GH
NHN
GH<GH > CN 2 2 (ΧΧΧΧ), kurioje n ir W yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, tipiškai deflegmuojant aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip chloroformas, dalyvaujant polifosfato esteriui.
(ΧΧΧΧ) formulės junginiai gali būti gauti, paveikiant (II) formulės junginį, kurioje n ir W yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, su 3-cianopropanoliu arba jo karbonilo apsaugota forma, tokia kaip dietiloacetalis, tipiškai vandeninėje rūgštyje, pvz., atskiestoje HC1.
(I) formulės junginiai, kurioje Z yra (v) formulės grupė, taip pat gali būti gauti, paveikiant (XXXI) formulės junginį, kurioje n ir W yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, (XXVIII) formulės junginiu, kurioje R yra toks, kaip apibrėžta anksčiau, tipiškai šildant led. acto rūgštyje.
(XXXI) formulės junginiai gali būti gauti, redukuojant (XXXII) formulės junginį (XXXII)
Ph kurioje n ir W yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, tipiškai šildant su skeletiniu hidrinimo katalizatoriumi poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip izopropilo spiritas.
(XXXII) formulės junginiai gali būti gauti, paveikiant (II) formulės hidraziną, kurioje n ir W yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, feniltioacetaldehidu arba jo karbonilo apsaugota forma, pvz., dietilacetaliu poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip parūgštintas etanolis.
(I) formulės junginiai, kurioje Z yra (vi) formulės grupė, taip pat gali būti gauti, redukuojant (I) formulės junginį, kurioje Z yra (v) formulės grupė, tipiškai katalitiniu hidrinimu, panaudojant, pvz., Pd/C poliarinio tirpiklio sistemoje, tokioje kaip parūgštintas metanolis/vanduo.
Geresniam išradimo supratimui pateikiami tokie Pavyzdžiai kaip iliustracijos.
SINTEZĖS PAVYZDŽIAI sintezės pavyzdys (S)-2-[5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-3il]etilamino gavimas
a) (S)-Metil 4-nitrofenilalanato hidrochloridas
Metanolis (110 ml) paveiktas, įlašinant tionilo chlorido (26.3 g), esant -10°C, ir į gautą tirpalą pridedant L-4-nitrofenilalanino (Fluka, 21.7 g) kaip kietos medžiagos. Mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje, metanolis pašalintas in vacuo, gauta reikalinga blyški kieta medžiaga (21.2 g).
b) (S)-2-Amino-3-(4-nitrofenil) propanolis
a) Stadijos produktas (21.2 g) ištirpintas etanolyje/ vandenyje (190 ml, 100/90 tūr./tūr.), ir tirpalas sulašintas, esant 0°C, į maišomą natrio borohidridą (13.0 g) etanolyje/vandenyje (190 ml, 100/90 tūr./ tūr.). Gautas mišinys deflegmuojamas 2.5 valandos, atšaldytas ir nuosėdos nufiltruotos. Etanolis iš dalies buvo pašalintas iš filtrato in vacuo ir gautos nuosėdos nufiltruotos bei išdžiovintos, ir gautas reikalingas produktas kaip blyškiai geltona kieta medžiaga (7.5 g).
c) (S)-4-(4-Nitrobenzil)-1,3-oksazolidinas-2-onas
b) Stadijos produktas (4.9 g) suspenduotas toluene, suspensija atšaldyta iki 0°C ir į ją pridėtas lašinant kalio hidroksido (7.0 g) tirpalas vandenyje (56 ml) . Į gautą tirpalą per 30 minučių lašinant pridėtas fosgeno tirpalas (62.5 ml, 12% sv./tūr. tirpalo toluene), ir maišymas tęsėsi 1 valandą. Mišinys ekstrahuotas etilo acetatu ir ekstraktai plauti druskos tirpalu, išdžiovinti ir išgarinti in vacuo, ir gautas geltonas aliejus. Kristalizacija iš etilo acetato davė reikalingą produktą kaip blyškiai geltonus kristalus (2.3 g).
d) (S)-4-(4-Aminobenzil)-l,3-oksazolidin-2-ono hidrochloridas
c) Stadijos produkto (0.79 g) ir 10% Pd/C (0.26) suspensija etanolio (15 ml), vandens (11 ml), etilo acetato (2.0 ml) ir vand. 2N HCl (2.3 ml) mišinyje buvo maišoma, esant 1 atmosf. vandenilio slėgiui, kol reakcija baigėsi. Mišinys nufiltruotas per Hyflo filtrą ir filtratas išgarintas in vacuo, gautas reikalingas produktas kaip blyškiai geltona puta (0.79 g).
e) (S)-4-(4-Hidrazinobenzil)-l,3-oksazolidin-2-ono hidrochloridas
d) Stadijos produktas (0.79 g) suspenduotas vandenyje (4.8 ml) ir kone. HCl (8.1 ml) įlašinta. Gautas mišinys atšaldytas iki -5°C ir natrio nitrito (0.24 g) tirpalas vandenyje (2.4 ml) sulašintas į maišomą mišinį per 15 minučių, po to maišomas 30 minučių -5°C temperatūroje. Po to tirpalas sudėtas, esant 0°C, per 15 minučių į maišomą alavo (II) chlorido (3.8 g) tirpalą kone. HCl (6.9 ml), ir dar maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Tirpalas išgarintas in vacuo, ir likutis sutrintas su eteriu ir gautas reikalingas produktas kaip blyškiai geltona kieta medžiaga (0.96 g).
f) (S)-2-[5-(2-Okso-l,3-oksazolidin-4-ilmetil)-1Hindol-3-il] etilaminas
e) Stadijos produktas (0.84 g) ištirpintas etanolyje/vandenyje (125 ml, 5:1) ir tirpalas paveiktas 4chlorobutanalio dimetilacetalu (JACS 1365 (1951), 0.52
g) . Mišinys deflegmuojamas 2 valandas, tirpiklis pašalintas in vacuo ir likutis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH4OH (30:8:1) kaip eliuantą. Reikalingas produktas buvo gautas kaip bespalvis aliejus (0.21 g).
sintezės pavyzdžio druska
Maleatas
Etanolio maleino rūgštis (1.0 ekviv.) įlašinta į laisvą bazę (0.21 g) ir etanolis išgarintas in vacuo. Gauta derva išdžiovinta šaldant, ir gauna reikalingą produktą kaip baltą liofolatą (0.22 g), [ a] D a-5.92°C (c=0.3,
MeOH).
LH BMR (DMSO-d6,5) : 2.7-3.5 (6H,m,CH2), 3.35 (2H,s,NHz), 4.05 (2H,m,CH2), 4.25 (lH,m,CH), 6.05 (2H, s,maleino rūgštis), 6.98 (lH,d,Ar), 7.2 (lH,s,Ar), 7.3 (lH,d,Ar), 7.4 (lH,s,Ar), 7.75 (lH,s,NH) ir 10.9 (1H,S,NH)
Mikroanalizę, %: C 55.03 (54.96), H 5.54 (5.85), N
10.30 (10.68) sintezės pavyzdys (S)-N,N-dimetil-2-[5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il]etilamino 0.9 izopropanolato 0.5 hidrato paruošimas
Formaldehido (0.03 g) tirpalas metanolyje (1.8 ml) pridėtas į laisvos bazės iš 1-o sint. pavyzdžio stadijos f) (0.12 g) ir natrio cianoborohidrido (0.04 g) tirpalą metanolio (5.5 ml) ir led. acto rūgšties (0.14 g) mišinyje, ir gautas mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. pH sureguliuotas iki 8.0, panaudojant vand. K2CO3 ir mišinys ekstrahuotas etilo acetatu. Sumaišyti ekstraktai buvo plauti su druskos tirpalu, išdžiovinti ir išgarinti, ir gautas bespalvis aliejus (0.14 g), kuris kristalizavosi iš izopropanolio, gaunant reikalingą produktą kaip baltą kristalinę medžiagą (0.10 g), lyd.t. 139-141°C.
XH BMR (DMSO-dg,δ): 2.2 (6H,s,NMe2) 2.5 (2H, m, CH2Ar),
2.7-3.0 (4H,m, CH2), 4.1 (2H,m,CH2O), 4.3 (lH,m,CH), 6.9 (lH,d,Ar), 7.1 (lH,s,Ar), 7.3 (lH,d,Ar), 7.4 (lH,s,Ar), 7.7 (lH,s,NHCO) ir 10.7 (lH,s,NH).
Mikroanalizė, %: C 64.26 (64.11), H 8.28 (8.34), N
12.02 (12.00).
[a]D 2-5.79°C (c=0.5. MeOH).
sintezės pavyzdžio druskos
Maleatas
Maleino rūgšties (0.17 g) tirpalas etanolyje (5 ml) pridėtas į laisvos bazės (0.5 g) tirpalą etanolyje (5 ml) . Mišinys išgarintas in vacuo ir gautas aliejus sutrintas su eteriu bei etanoliu, ir gauta maleato druska kaip balta kieta medžiaga, kuri buvo perkristalizuota iš etanolio (0.45 g), lyd.t. 151152°C.
Hidrochloridas
Eterinė HCl (1.1 ekviv.) pridėta lašinant į maišomą laisvos bazės (0.35 g) tirpalą metanolyje (1 ml), esant 0°C. Hidrochlorido druska nusėdo kaip aliejus. Mišinys išgarintas in vacuo ir gauta puta kristalizuota iš propanolio, ir gautas reikalingas produktas kaip balta kieta medžiaga (0.36 g), lyd.t. 118-120°C, [01)^-9.35 (c=0.31, vanduo).
Gintaro rūgšties druska
Gintaro rūgšties (0.36 g) tirpalas etanolyje (10 ml) pridėtas į laisvos bazės (1.0 g) tirpalą etanolyje (10 ml). Mišinys išgarintas in vacuo ir gauta puta sutrinta su izopropanoliu, duoda sukcinato druską kaip baltą kietą medžiagą (1.0 g), lyd.t. 122-123°C.
Benzoataš
Benzoinės rūgšties (0.37 g) tirpalas etanolyje (10 ml) pridėtas į laisvos bazės (1.0 g) tirpalą etanolyje (10 ml). Mišinys išgarintas in vacuo, ir gauta puta perkristalizuota iš etilo acetato, ir gauta benzoato druska kaip balta kieta medžiaga (0.74 g), lyd.t. 9092°C.
sintezės pavyzdys
Alternatyvus (S)-N,N-dimetil-2-[5-(2-okso-l,3oksazolidinilmetil)-lH-indol-03-il] etiland.no 0.9 izopropanolato 0.5 hidrato gavimas
4-Dimetilaminobutanal dietilacetalis (Croatica Chemica Actą 36, 103 (1964), 3, 9 g) pridėtas į 1-o sintezės pavyzdžio e) stadijos produkto (10.4 g) tirpalą acto rūgšties (50 ml) ir vandens (150 ml) mišinyje, ir gautas mišinys deflegmuojamas 4.5 valandos. Mišinys atšaldytas, išgarintas in vacuo, ir likutis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtON/ NH4OH (50:8:1) kaip eliuantą, ir gauna reikalingą produktą kaip blyškiai geltoną aliejų, kuris kristalizavosi iš izopropanolio kaip balta kristalinė kieta medžiaga (3.5 g), lyd.t. 138-140°C. 1H BMR, mikroanalizė ir [ a] D kaip 2 sintezės pavyzdžiui produkto.
sintezės pavyzdys (±)-3-(l-Metil-4-piperidil)-5-(2-okso-l,3-oksazolidin4-il-metil)-ΙΗ-indolo gavimas
a) 3-(l-Metil-1.2.3.6-tetrahidro-4-piridil)-lH-indol-5karbonitrilas
5-Cianoindolas (Aldrich, 20.0 g) pridėtas i, KOH (22.4 g) tirpalą metanolyje (200 ml). Po to N-metil-4piperidonas (Aldrich, 40.4 g) pridėtas lašinant, ir gautas mišinys deflegmuojamas keturias valandas, po to atšaldytas ir supiltas į vandenį. Gautos nuosėdos nufiltruotos ir išdžiovintos, ir gautas reikalingas produktas kaip blyškiai rožinė kristalinė kieta medžiaga (32.6 g).
b) 3-(l-Metil-1.2.3.6-tetrahidro-4-piridil)-lH-indol-5karbaldehidas
Skeletinis nikelio katalizatorius (ca 10 g) pridėtas į
a) stadijos produkto (5.0 g) ir natrio hipofosfito (6.0 g) tirpalą vandens (25 ml) , acto rūgšties (25 ml) ir piridino (50 ml) mišinyje, esant 45°C. Gautas mišinys maišomas, esant 45°C vieną valandą, atšaldytas ir šarmintas iki pH 9 su 0.88 NH4OH. Mišinys filtruojamas per Hyflo filtrą ir filtratas ekstrahuotas chloroformu. Sumaišyti ekstraktai išdžiovinti ir išgarinti in vacuo, ir gautas reikalingas produktas, kaip balkšva kieta medžiaga, kuri buvo rekristalizuota iš etanolio (2.4 g) ·
c) 5-[3-(1-Metil-l.2.3.6-tetrahidro-4-piridil)-1Hindol-5-ilmetilen]-2.4-imidazolidindionas
b) Stadijos produkto (2.4 g), hidantoino (Aldrich, 0.98 g) ir amonio acetato (0.74 g) mišinys led. acto rūgštyje (2.4 ml) šildomas 120°C temperatūroje 4 valandas. Mišinys atšaldytas ir gautos nuosėdos nufiltruotos ir išdžiovintos, duoda reikalingą produktą kaip geltoną kietą medžiagą (2.4 g).
d) (±) -5- (2.5-Diokso-4-imidazolidinilxnetil) -3- (1-metil4-piperidil)-lH-indolas
c) Stadijos produktas (2.4 g) suspenduotas vandens (100 ml) ir etanolio (200 ml) mišinyje ir pridėta 10 % sv./sv. Pd/C (0.25 g). Mišinys maišomas, esant 1 atmosf. vandenilio slėgiui 17 valandų, kol reakcija baigiasi. Mišinys nufiltruotas per Hyflo filtrą ir filtratas išgarintas in vacuo, duoda reikalingą produktą kaip bespalvę kietą medžiagą (2.4 g).
e) (±)-3-[3-(l-Metil-4-piperidil)-lH-indol-5-il] alaninas
d) Stadijos produkto (2.4 g) ir bario hidroksido hidrato (8.4 g) tirpalas vandenyje (50 ml) deflegmuoj amas 72 valandas, po to atšaldytas ir išgarintas in vacuo. Likutis sudėtas į karštą metanolį ir nufiltruotas, kad pašalintume bario druskas. Filtratas išgarintas in vacuo, likutis ištirpintas vandenyje ir pridėta sauso ledo nusodinti bario karbonatą. Pastarasis nufiltruotas, ir filtratas išgarintas in vacuo, gauna reikalingą produktą kaip geltoną putą (1.3 g).
f) (+)-Metil 3-[3-(l-metil-4-piperidil)-lH-indol-5-il] alanatas
e) Stadijos produkto (6.2 g) tirpalas metanolyje (40 ml) sudėtas lašinant į tionilo chlorido (2.9 ml) tirpalą metanolyje (35 ml), esant -10°C. Gautas mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje, tada išgarintas in vacuo ir likutis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH4OH (30:8:1) kaip eliuantą. Eliuatas buvo išgarintas in vacuo, ir gautas reikalingas produktas kaip geltona puta (4.8 g).
g) (±)-3-[3-(l-Metil-4-piperidil)-lH-indol-5-il]-2amino-1-propanolis
f) Stadijos produkto (4.8 g) tirpalas vandenyje (20 ml) ir etanolyje (20 ml) . sudėtas lašinant į natrio borohidrido (0.61 g) suspensiją vandens (20 ml) ir etanolio (20 ml) mišinyje, esant 0°C. Gautas mišinys deflegmuojamas 3 valandas, tada išgarintas in vacuo, likutis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH4OH (30:8:1) kaip eliuantą. Eliuatas išgarintas in vacuo, duoda reikalingą produktą kaip bespalvę putą (1.6 g).
h) (±)-3-(l-Metil-4-piperidil)-5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-ilmetil)-lH-indolas
g) Stadijos produkto (1.6 g) dietilo karbonato (0.73 ml) ir kalio karbonato (0.08 g) mišinys šildomas, esant 130°C 5 valandas. Mišinys atšaldytas, sudėtas į metanolį, ir netirpus kalio karbonatas nufiltruotas. Filtratas išgarintas in vacuo ir likutis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH4OH (30:8:1) kaip eliuantą. Eliuatas išgarintas in vacuo ir likutis perkristalizuotas iš izopropanolio/eterio, duoda reikalingą produktą kaip bespalvę kristalinę kietą medžiagą (1.1 g), lyd.t. 191-192°C.
ΧΗ BMR (DMSO-ds,6): 1.6-1.8 (2H,2xCHNMe), 1.8-2.1 (4H,2xCH2), 2.2 (3H,s,NMe), 2.6-3.0 (2H,2xCHNMe; IH,
CH; 2H, CH2Ar), 3.9-4.1 (2H,m,CH2O), 4.2-4.4 (lH,m,CHN), 6.9 (lH,d,Ar), 7.1 (lH,d,Ar), 7.3 (lH,d,Ar), 7.4 (lH,s,Ar), 7.8 (lH,s,NHCO) ir 10.7 (lH,s,NH).
sintezės pavyzdžio druska
Hidrochloridas
Kone. HCl (1.0 ekviv.) pridėta lašinant į maišomą laisvos bazės (1.1 g) tirpalą etanolyje (5 ml) , esant 5°C. Eterio pridėjimas į gautą mišinį, nusodino reikalingą produktą kaip baltą kietą medžiagą (1.1 g), lyd.t. 235-236°C (skyla).
sintezės pavyzdys
Alternatyvus (±)-3-(l-metil-4-piperidil)-5-(1,3oksazolidin-4-ilmetil)-ΙΗ-indolo gavimas
a) lH-Indol-5-karbaldehidas
Skeletinis nikelio katalizatorius (6.7 g) pridėtas į 5ciano-indolo (Aldrich, 10.0 g) ir natrio hipofosfito (20.0 g) tirpalą vandens (73 ml), led. acto rūgšties (73 ml) ir piridino (145 ml) mišinyje, esant 45°C. Gautas mišinys maišomas 45°C temperatūroje 2 valandas, tada atšaldytas ir nufiltruotas per Hyflo filtrą. Filtratas atskiestas vandeniu ir ekstrahuotas etilo acetatu. Maišyti ekstraktai išplauti vandeniu, 10% vand. citrinos rūgštimi, IN vand. HCl, vandeniu ir druskos tirpalu išdžiovinti ir išgarinti in vacuo, ir gauna reikalingą produktą kaip tamsiai geltoną kietą medžiagą, kuri buvo perkristalizuota iš chloroformo (7.5 g).
b) 5-(2-nitroetenil)-lH-indolas
a) Stadijos produkto (7.5 g) amonio acetato (1.5 g) ir nitrometano (77 ml) mišinys šildomas, esant 110°C, 2 valandas, tada atšaldytas ir išgarintas in vacuo. Likutis sutrintas su vandeniu, ir gautas reikalingas produktas kaip geltona kieta medžiaga, kuri buvo nufiltruota ir išdžiovinta (9.2 g).
c) 5-(2-nitroetil)-lH-indolas
Natrio borohidrido (2.0 g) ir 40% sv./tūr. vand. NaOH tirpalas pridėtas lašinant į b) 'stadijos produkto (1.9 g) tirpalą acetonitrile (55 ml), esant 0°C. pH palaikomas apie 3-6, periodiškai pridedant 2N vand. HCl. Gautas tirpalas maišomas 2 valandas, esant O°C, tada atskiestas vandeniu ir ekstrahuotas su DCM. Sumaišyti ekstraktai perplauti druskos tirpalu, išdžiovinti ir išgarinti in vacuo ir gautas geltonas aliejus, kuris išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant chloroformą kaip eliuentą, ir gautas reikalingas produktas kaip blyškiai geltonas aliejus (0,78 g) .
d) 3-(1-Metil-l.2.3.6-tetrahidro-4-piridil)-5-(2-nitroetil) -lH-idolas
N-Metil-4-piperidonas (Aldrich.4.2 g) sudėtas į c) stadijos produkto (2,3 g) tirpalą led. acto rūgštyje (35 ml), esant 100°C. Gautas tirpalas šildomas 100°C temperatūroje 1 valandą, atšaldytas ir supiltas į 0.88 NH4OH (61 ml) ir ledo (61 g) mišinį. Gauta kieta medžiaga nufiltruota, išdžiovinta ir perkristalizuota iš etanolio, ir gauna reikalingą produktą kaip baltą kietą medžiagą (1.6 g).
e) (±)-3-[3-(1-Metil-l.2.3.6-tetarhidro-4-piridil)-1Hindol-5-il]-2-amino-l-propanolis
Natrio metoksidas (0.3 g) pridėtas į d) stadijos produkto (1.5 g) tirpalą DMF (15 ml) , esant 0°C. Į gautą tirpalą pridėta lašinant paraformaldehido suspensijos (0.19 g) DMF (20 ml). Gautas mišinys maišomas 0°C temperatūroje 1.5 valandos, tada supiltas į vandenį ir ekstrahuotas etilo acetatu. Sumaišyti ekstraktai perplauti vandeniu ir druskos tirpalu, išdžiovinti ir išgarinti in vacuo, ir gauna geltoną aliejų, kuris buvo išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH4OH (50:8:1) kaip eliuantą, ir gauna reikalingą produktą kaip balkšvą kietą medžiagą (0.85 g) kuri buvo perkristalizuota iš etanolio.
f) (±)-3-[3-(l-Metil-4-piperidil)-lH-indol-5-il]-2-araino-l-propanolis
e) stadijos produktas (0.08 g) ištirpintas etanolyje (25 ml.) ir pridėta 10% sv./sv. Pd/C (0.23 g). Mišinys maišomas, esant 1 atm. vandenilio slėgiui 7 valandas, kol reakcija baigėsi. Mišinys nufiltruotas per ceolitą, filtratas išgarintas in vacuo ir gauna reikalingą produktą kaip bespalvį aliejų, kuris buvo išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH4OH (50:8:1) kaip eliuantą.
g) (±)-3-(l-Metil-4-piperidil)-5-l,3-oksazolidin-4ilraetil)-lH-indolas
f) stadijos produkto (1.6 g), dietilo karbonato (0.71
g) ir kalio karbonato (0.08 g) mišinys šildomas, esant 130°C 5 valandas. Mišinys atšaldytas, sudėtas į etanolį ir netirpus kalio karbonatas nufiltruotas. Filtratas išgarintas in vacuo ir likutis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH4OH (30:8:1) kaip eliuantą ir gauna bespalvę putą, kuri buvo kristalizuota iš izopropanolio/eterio, ir gauna reikalingą produktą kaip bespalvę kristalinę kietą medžiagą (1.1 g), lyd.t. 191-192°C. 1H BMR ir mikroanalizė - kaip 4-to sintezės pavyzdžio produkto.
sintezės pavyzdys (R)-2-[5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-ilraetil)-lH-indol-3il]etilaminas
a) (R)-4(4-nitrobenzil)-1,3-oksazolidin-2-onas
D-4-nitrofenilalanino (Fluka, 53 g) tirpalas dimetoksietane (250 ml) pašildytas iki 67°C ir per 1 valandą pridėta BF3Et2O (Aldrich, 37 ml). Gautas tirpalas maišomas, esant 67°C 1 valandą, tada pašildytas iki 80°C ir pridėta BH3Me2S (Aldrich, 40 ml) per valandą, esant 80-85°C. Gautas tirpalas šildomas, esant 85°C 4 valandas, tada atšaldytas, ir pridėta metanolio (40 ml) . Tirpalas pašildytas iki 85°C, tirpikliai pašalinti distiliuojant iki 1/3 pradinio tūrio. 6N vand. NaOH (136 ml) pridėtas į karštą tirpalą, kuris po to buvo šildomas, esant 85°C, pusę valandos, atšaldytas ir į jį pridėta DCM (100 ml) . Tirpalas atšaldytas iki -15°- -20°C, ir trichlorometilo chloroformiato (Aldrich, 18.2 ml) DCM (23 ml) tirpalas pridėtas, temperatūrai esant žemiau -10°C. pH buvo palaikomas 9-11, periodiškai pridedant 6N vand. NaOH. Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 1 valandą, tada atskiestas vandeniu ir ekstrahuotas DCM. Sumaišyti ekstraktai perplauti vandeniu ir druskos tirpalu, išdžiovinti ir išgarinti in vacuo, ir gautas reikalingas produktas kaip blyškiai ruda kieta medžiaga, kuri buvo perkristalizuota iš etilo acetato, ir gauna blyškiai geltoną kietą medžiagą (35 g), lyd.t. 113-115°C, [ a] D a+46.47° (c=0.56, MeOH).
b) (R)-4-(4-Amincbenzil)-l,3-oksazolidin-2-ono hidrochloridas
a) stadijos produktas (10.0 g) suspenduotas vandens (120 ml), etanolio (60 ml) ir 2N vand. HCl (22.5 ml) mišinyje ir pridėta 10% sv./sv. Pd/C (1.0 g). Mišinys maišomas, esant 1 atmosf. vandenilio slėgiui, 8 valandas, kol reakcija baigėsi. Mišinys nufiltruotas per Hyflo filtrą ir filtratas išgarintas in vacuo, ir gautas reikalingas produktas kaip bespalvis stiklas (10.3 g).
c) (R) -4-(4-Hidrazinobenzil)-l,3-oksazolidin-2-ono hidrochloridas
b) stadijos produktas (10.3 g) suspenduotas vandenyje (53 ml) ir pridėta kone. HCl (106 ml) lašinant. Gautas mišinys atšaldytas iki -5°C, ir pridėtas natrio nitrito (3.2 g) tirpalas vandenyje (30 ml), lašinant į maišomą mišinį per 15 minučių, po to 30 minučių maišoma, esant -5°-0°C. Po to šis tirpalas pridėtas, esant 0°C, per 15 minučių į maišomą alavo(II) chlorido (51 g) tirpalą kone. HCl (91 ml) , o po to tirpalas buvo dar 3 valandas maišomas kambario temperatūroje. Tirpalas išgarintas in vacuo, ir likutis sutrintas su eteriu, ir gauta reikalinga blyškiai geltona kieta medžiaga (11 g).
d) (R) -2-[5-Oksa-l,3-oksazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-3il] etilaminas
c) stadijos produktas (8.8 g) ištirpintas etanolyje/ vandenyje (500 ml, 5:1 tūr./tūr.), ir tirpalas paveiktas 4-chlorobutanalio dimetilacetaliu (J. Amer. Chem. Soc. 1365 (1951), 5.5 g). Mišinys def leguo jamas dvi valandas, tirpiklis pašalintas in vacuo ir likutis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, naudojant DCM/EtOH/NH4OH (30:8:1 tūr./tūr./tūr.) kaip eliuantą. Reikalingas produktas buvo gautas kaip blyškus geltonas aliejus (0.60 g).
sintezės pavyzdžio druska
Hidrochloridas
Kone. HCl (0.06 ml) pridėta lašinant į maišomą laisvos bazės (0.16 g) tirpalą etanolyje (2 ml) , esant 0°C. Hidrochlorido druska nusodinta kaip gelsvai ruda kieta medžiaga, lyd. t. 269-271°C. [ a] D a+5.88°C (c=0.27, MeOH).
sintezės pavyzdys (R)-N,N-dimetil-2-[5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-ilraetil)-lH-indol-3il] etilamino gavimas
35% sv./tūr. vand. formaldehido (0.3 ml) tirpalas metanolyje (2.0 ml) pridėtas į 6-to sintetinio pvz. d) stadijos produkto (0.44 g) ir natrio cianoborohidrido (0.13 g) tirpalą metanolio (8.5 ml) ir led. acto rūgšties (0.51 g) mišinyje, esant 10°C, ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 2.5 valandos. Pridėta 2N vand. NaOH (1.3 ml), tada natrio borohidrido (0.19 g), po to 2N vand. HCl (1.3 ml) . Metanolis išgarintas in vacuo ir pasilikęs tirpalas atskiestas vandeniu, pH padarytas 7 su kietu kalio karbonatu ir išplautas etilo acetatu. Paskui pridėta kalio karbonato iki pH 11, ir tirpalas ekstrahuotas etilo acetatu. Sumaišyti ekstraktai išgarinti in vacuo, ir gautas reikalingas produktas kaip balta puta (0.45 g).
sintezės pavyzdžio druska
Hidrochloridas
Kone. HCl (0.16) ml pridėta lašinant į maišomą laisvos bazės (0.45 g) tirpalą etanolyje (4.5 ml), esant 0°C. Mišinys išgarintas in vacuo, ir gauta puta sutrinta su etilo acetatu, ir gautas reikalingas produktas kaip balta kieta medžiaga, lyd.t. 130°C, [ a] D a+5.15° (c=0.77, MeOH) .
sintezės pavyzdys (S)-N,N-dimetil-2-[5-(2-tia-l,3-oksazolidin-4-ilmetil)lH-indol-3-il] etilamino hidrochlorido gavimas
a) (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-amino-l-propanol)-lH-indol3-il] etilaminas
Sintezės 2-o pavyzdžio produkto hidrochlorido druskos (0.33 g) tirpalas 2N vand. KOH (10 ml) deflegmuoj amas 4 valandas, tada atšaldytas ir ekstrahuotas etilo acetatu. Maišyti ekstraktai išdžiovinti ir išgarinti in vacuo, ir gauna reikalingą produktą kaip bespalvį aliejų (0.25 g).
b) (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-tia-l,3-oksazolidin-4ilmetil)-lH-indol-3-il] etilamino hidrochloridas
N,N'-tiokarbonilimidazolo (Aldrich, 0.21 g) tirpalas THF (4 ml)pridėtas lašinant į maišomą a) stadijos produkto (0.31 g) tirpalą THF (4 ml) ir mišinys deflegmuotas 23 valandas, tada atšaldytas ir išgarintas in vacuo. Likutis chromatografuotas per silicio kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH4OH (20:8:1) kaip eliuantą, ir gauna reikalingą produktą kaip bespalvį aliejų.
sintezės pavyzdžio druska
Hidrochloridas
M Etanolinio HC1 (1.0 ekviv.) pridėta lašinant į laisvą bazę, ir etanolis išgarintas in vacuo. Gauta derva išdžiovinta šaldant, kad gautų reikalingą produktą kaip baltą kietą medžiagą (0.17 g), lyd.t.
133-136°C (suminkštėja 128°C), [ a] D 24.5 -29.8° (c=0.5, vanduo).
sintezės pavyzdys (S)-2-[5-(3-metil-2-okso-l,3-oksazolidin-4-ilmetil)-1Hindol-3-il] etilamino hidrobromido gavimas
a) (S)-3-Metil-4-(4-nitrobenzil)-2-oksazolidinonas
Natrio hidridas (0.80 g kaip 60% sv./sv. dispersija aliejuje) pridėtas kambario temperatūroje į maišomą 1-o sintezės pavyzdžio c) stadijos produkto (4.4 g) tirpalą sausame THF (150 ml) . Mišinys maišomas 1,5 valandos, tada pridėtas dimetilsulfatas (2.1 ml) , ir maišymas tęsėsi dar 16 valandų. Pridėta daugiau natrio hidrido (0.4 g), ir maišymas tęsėsi dar dvi valandas. Mišinys išgarintas in vacuo ir likutis suspenduotas etilo acetate ir filtruotas. Filtratas išgarintas in vacuo ir likutis kristalizuotas iš etilo acetato/heksano, ir gautas reikalingas produktas kaip geltoni kristalai (3.7 g), lyd. t. 146-147°C, [ a] *+64.5° (c=l. 0, MeOH).
b) (S)-3-Metil-4-(4-aminobenzil)-2-oksazolidinono hidrochloridas
a) stadijos produkto (4.0 g) ir 10% sv./sv. Pd/C (0.20 g) suspensija etanolio (70 ml) ir atsk.HCl (2N vand. HCl (12 ml)+vanduo)) mišinyje hidrinama, esant 45 psi/val. Mišinys nufiltruotas per Hyflo filtrą, o filtratas išgarintas in vacuo, ir gautas produktas kaip puta.
c) (S)-3-Metil-4-(4-hidrazinobenzil)-2-oksazolidinono hidrochloridas
b) stadijos produkto (4.1 g) tirpalas vandenyje (24 ml) atšaldytas iki -5°C ir pridėta kone.HCl (40 ml) . Tada pridėta natrio nitrito (1.2 g) tirpalas vandenyje (12 ml) , ir maišymas tęsėsi 5 valandas. Gautas tirpalas sudėtas lašinant, esant -5°C, į maišomą alavo chlorido dihidrato (18.8 g) tirpalą kone.HCl (34 ml) . Gautas mišinys maišomas, esant 0°C 2.5 valandos, tada išgarintas in vacuo. Likutis sudėtas į vandenį, pH padarytas 2.5, naudojant 10N vand. NaOH, ir nufiltruotas. Filtratas išgarintas in vacuo, ir gautas reikalingas produktas kaip puta.
d) (S)-2-[5-(3-Metil-2-okso-l,3-oksazolidin-4-ilmetil)lH-indol-3-il] etilamino hidrobromidas
4-Chlorbutanalio dimetilacetalas (J. Amer. Chem. Soc. 1365 (1951), 2.3 g) pridėtas į maišomą c) produkto (4.4 g) tirpalą etanolyje/vandenyje (150 ml/30 ml), ir mišinys deflegmuoj amas 2 valandas. Atšaldytas mišinys išgarintas in vacuo ir likutis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/MeOH/NH4OH (60:8:1) kaip eliuantą, ir gauna rudą aliejų (1.7 g). Jo dalis (0.25 g) buvo sudėta į etanolį ir apdorota HBr pertekliumi acto rūgštyje (ca 45% sv./tūr.). Gautas tirpalas išgarintas in vacuo ir likutis sutrintas su eteriu, tada kristalizuotas iš etanolio/heksano, ir gauna reikalingą produktą kaip blyškiai geltonus kristalus (0.14 g), lyd.t. 203-205°C, [0^+29.9° (c=0.5, MeOH). Elementinė analizė ir 1H BMR patvirtino struktūrą.
sintezės pavyzdys (S)-N,N-dimetil-2-[5-(3-metil-2-okso-l,3-oksazolidin-4ilmetil)-lH-indol-3-il] etilamino maleato 0.75 hidrato gavimas
Natrio cianoborohidridas (0.14 g), po to led. acto rūgštis (0.54 ml) pridėta kambario temperatūroje į maišomą 9-to sintezės pvz. d) stadijos laisvos bazės (0.52 g) tirpalą metanolyje (9.0 ml). Kai smarkus dujų išsiskyrimas baigėsi, 37% sv./tūr. vand. formaldehido (0.16 g) tirpalas metanolyje (2.0 ml) pridėtas, ir mišinys maišomas 1 valandą, tada atskiestas vandeniu, sutrintas su kalio karbonatu ir ekstrahuotas etilo acetatu. Maišyti ekstraktai išgarinti in vacuo ir likutis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/MeOH/NH4OH (60:8:1) kaip eliuantą, ir gauna reikalingo produkto laisvą bazę kaip bespalvį aliejų (0.25 g). Pastarasis ištirpintas etanolyje (10 ml) , paveiktas maleino rūgšties (0.09 g) tirpalu etanolyje (1 ml), ir gautas tirpalas išgarintas in vacuo, ir gautas aliejus, kuris sutrintas su eteriu, tada šaldant išdžiovintas, ir gautas reikalingas produktas kaip bespalvis stiklas, [a] D+24.5 (c=0.5,
MeOH) . Elementinė analizė, XH BMR ir MS patvirtino struktūrą.
sintezės pavyzdys (S) -N-benzil-2-[5- (2-okso-l,3-oksazolidin-4-ilraetil) lH-indol-3-il] etilamino maleato 0.75 hidrato gavimas
Benzaldehidas (0.70 g) kambario temperatūroje pridėtas į maišomą 1-o sintezės pavyzdžio junginio (1.7 g) tirpalą etanolyje (20 ml) . Tirpalas maišomas 36 valandas, tada pridėta natrio borohidrido (0.25 g), ir maišymas tęsėsi dar 2 valandas. Tirpalas išgarintas in vacuo ir likutis parūgštinamas 2N vand.HCl, pašarmintas natrio bikarbonatu, prisotintas kalio karbonatu ir acetatu. Sumaišyti ekstraktai ir gauna aliejų, kuris išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/
NH4OH (100:8:1) kaip eliuantą, ir gauna reikalingo produkto laisvą bazę kaip geltoną putą (1.6 g). Šio produkto dalis (0.13 g) ištirpinta etanolyje (10 ml), paveikta maleino rūgšties (43 mg) tirpalu etanolyje (1 ekstrahuotas etilo išgarinti in vacuo, ml) , ir gautas tirpalas išgarintas in vacuo. Likutis išdžiovintas užsaldant, ir gauna reikalingą produktą kaip blyškiai geltonus miltelius (0.16 g), [a]D 24+1.4° (c=0.5, MeOH). Elementinė analizė, 1H BMR ir MS patvirtino struktūrą.
sintezės pavyzdys (S)-N-benzil-N-metil-2-[5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilamino maleato hidrato gavimas
Bevand. kalio karbonatas (0.34 g) pridėtas kambario temperatūroje į 11-to sintezės pavyzdžio produkto laisvos bazės (0.45 g) tirpalą DMF (8.0 ml). Suspensija maišoma 0.5 valandos, tada pridėtas dimetilsulfato (0.17 g) tirpalas DMF (2.0 ml), ir maišymas tęsėsi dar tris valandas. Buvo pridėta vandens ir mišinys ekstrahuotas etilo acetatu. Sumaišyti ekstraktai išgarinti in vacuo, ir gautas geltonas aliejus, kuris išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH4OH (100:8:1) kaip eliuantą, ir gauna reikalingo produkto laisvą bazę kaip bespalvį aliejų (0.32 g). Jos dalis (73 mg) ištirpinta etanolyje (10 ml) , paveikta maleino rūgšties tirpalu etanolyje (1 ml) ir gautas tirpalas išgarintas in vacuo. Likutis išdžiovintas atšaldant, ir gautas reikalingas produktas kaip blyškiai geltoni milteliai, [a]D 24+3.1° (c=0.5
MeOH) . Elementinė analizė, XH BMR ir MS patvirtino struktūrą.
sintezės pavyzdys (S)-N-metil-2-[5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-il-metil)lH-indol-3-il] etilamino maleato 0.5 hidrato gavimas 12 * sintezės pavyzdžio produkto laisvos bazės (0.25 g) ir 10% sv./sv. Pd/C (0.10 g) suspensija etanolyje (25 ml) hidrinama 16 valandų. Mišinys buvo nufiltruotas per Hyflo filtrą ir filtratas išgarintas in vacuo. Likutis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH4OH (30:8:1) kaip eliuantą, ir gauta reikalingo produkto laisva bazė (0.14 g). Pastaroji ištirpinta etanolyje (10 ml), paveikta maleino rūgšties (0.06 g) tirpalu etanolyje (1 ml) ir gautas tirpalas išgarintas in vacuo. Likutis išdžiovintas atšaldant, ir gautas reikalingas produktas kaip higroskopiška kieta medžiaga, [ Ot] D - 5.4 (c=0.5 MeOH). Elementinė analizė, XH BMR ir MS patvirtino struktūrą.
sintezės pavyzdys (S)-3-(1-metil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-5-(2-oksol,3-oksazolidin-4-ilmetil)-lH-indolo 0.33 metanolato 0.75 hidrato gavimas
a) (S)-3-Feniltio-5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-ilmetil)lH-indolas
Feniltioacetaldehido dietilacetalas (JCS, Chem. Comm. 924 (1978), 9.1 g) pridėtas kambario temperatūroje į maišomą 1 sintezės pavyzdžio e) stadijos produkto (9.8 g) tirpalą etanolio (150 ml) ir vandens (100 ml) mišinyje. Buvo pridėta konc.HCl (5 lašai) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 dienas, tada iš dalies išgarintas in vacuo. Gauta vandeninė suspensija ekstrahuota etilo acetatu, ir sumaišyti ekstraktai plauti vandeniu ir išgarinti in vacuo, ir gautas rudas aliejus. Pastarasis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH4OH (150:8:1) kaip eliuantą, ir gautas reikalingas produktas kaip blyškus geltonas aliejus (5.0 g).
b) (S)-5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-ilmetil)-lH-indolas filtratas Pastarasis panaudojant reikalingas
Skeletinis nikelio katalizatorius (3.0 g) pridėtas į a) stadijos produkto (3.1 g) tirpalą IPA (150 ml), ir suspensija deflegmuojama 1 valandą. Buvo pridėta daugiau skeletinio nikelio katalizatoriaus (2.0 g), ir deflegmavimas tęsėsi dar dvi valandas. Suspensija nufiltruota karšta per Hyflo filtrą ir išgarintas in vacuo, ir gautas aliejus, išplautas per silicio dioksido kolonėlę, etilo acetatą kaip eliuantą, ir gautas produktas kaip puta (1.3 g). 1H BMR ir MS patvirtino struktūrą.
c) (S)-3-(1-Metil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-5-(2okso-1,3-oksazolidin-4-ilmetil)-ΙΗ-indolo 0.33 metanolatas 0.75 hidratas l-Metil-4-piperidonas (0.47 g, Aldrich) pridėtas į maišomą b) stadijos produkto (0.3 g) tirpalą led. acto rūgštyje (20 ml) , ir mišinys maišomas, esant 100° dvi valandas. Atšaldytas mišinys supiltas į ledą/NH4OH (20 ml) ir gauta kieta medžiaga nufiltruota. Pastaroji išplauta per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH4OH (60:8:1) kaip eliuantą ir kristalizuota iš etilo acetato, ir gautas reikalingas produktas kaip bespalvė kieta medžiaga (0.11 g), lyd.t. 225-227°C, [013^145° (c=0.5, IN vand.HCl) . Elementinė analizė, ir rH BMR patvirtino struktūrą.
sintezės pavyzdys (S)-3-(l-metil-4-piperidil)-5-(2-okso-l,3-oksazolidin4-ilmetil)-ΙΗ-indolo hidrobromido gavimas sintezės pavyzdžio produkto (0.35 g) ir 10% sv./sv. Pd/C (0.10 g) suspensija metanolio (10 ml), vandens (10 ml) ir IN vand.HCl mišinyje hidrinama 5 valandas. Mišinys nufiltruotas per Hyflo filtrą ir filtratas išgarintas in vacuo. Likutis pašarmintas NH4OH, išgarintas in vacuo ir išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH4OH (45:8:1) kaip eliuantą, ir gautas aliejus. Pastarasis sudėtas į etanolį (5.0 ml) ir apdorotas HBr pertekliumi acto rūgštyje (ca 45% sv./tūr.), ir gautas reikalingas produktas kaip bespalviai kristalai (0.20 g), lyd.t.
260-261°C, [ a] D a - 5.2° (c=0.5, vanduo). Elementinė analizė ir 1H BMR patvirtino pasiūlytą struktūrą.
sintezės pavyzdys (R)-3-(1-metil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-5-(2-oksol,3-oksazolidin-4-ilmetil)-ΙΗ-indolo hidrato gavimas
a) (R)-4-(4-Hidrazinobenzil)-l,3-oksazolidin-2-ono hidrochloridas
Stadijomis, analogiškomis 6 sintezės pavyzdžio stadijoms a)-c), D-4-nitrofenilalaninas verstas (R)-4-(4hidrazinobenzil)-2-oksazolidinono hidrochloridu.
b) (R)-3-(1-Metil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-5-(2okso-l,3-oksazolidin-4-il)-ΙΗ-indolo hidratas
Stadijomis, analogiškomis 14 sintezės pavyzdžio stadijoms a)-c), a) žingsnio produktas buvo paverstas (R)-3(1-metil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-5-(2-okso-l,3oksazolidin-4-ilmetil)-ΙΗ-indolo hidratu, lyd.t. 229231°C, [ a] D 18 + 24.9° (c=0.5, IN vand.HCl) . Elementinė analizė ir 1H BMR patvirtino struktūrą.
sintezės pavyzdys (R)-3-(l-metil-4-piperidil)-5-(2-okso-l,3-oksazolidin4-ilmetil)-ΙΗ-indolo hidrobromidas
Metodu, analogišku 15 sintezės pavyzdžio metodui, 16 sintezės pavyzdžio produktas buvo paverstas į (R)-3-(lmetil-4-piperidil)-5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-ilmetil)-ΙΗ-indolo hidrobromidą, lyd.t. 260-261°C, [ a] d18 19 +
4.6° (c=0.5, vanduo). Elementinė analizė ir 1H BMR patvirtino struktūrą.
sintezės pavyzdys (R)-3-(1-benzil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-5-(2okso-1,3-oksazolidin-4-ilmetil)-ΙΗ-indolo hidratas l-Benzil-4-piperidonas (Aldrich, 2.8 g) pridėtas į maišomą (R) -5- (2-okso-l,3-oksazolidin-4-ilmetil)-lH-indolo (1.0 g), tiesioginio 16 sintezės pavyzdžio produkto pirmtako, suspensiją led. acto rūgštyje (20 ml), ir maišoma, esant 100°C tris valandas. Atšaldytas mišinys išgarintas in vacuo ir likutis perkeltas į metanolį, šarmintas NH4OH ir išgarintas in vacuo, ir gauta tamsi derva. Pastaroji išplauta per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH4OH (100:8:1) kaip eliuantą ir paveikta DCM. Gautos nuosėdos nufiltruotos, ir gautas reikalingas produktas kaip geltoni kristalai (0.25 g), lyd.t. 169-170.5°C.
Elementinė analizė ir XH BMR patvirtino struktūrą.
sintezės pavyzdys (R) -3-(4-piperidil)-5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4ilmetil)-ΙΗ-indolo hidrobromido gavimas sintezės pavyzdžio produkto (0.25 g) ir 10% sv./sv.
Pd/C (0.10 g) suspensija metanolyje (25 ml) hidrinta, esant 90 psi, 20 valandų, kol reakcija baigėsi. Mišinys filtruotas per Hyflo filtrą ir filtratas išgarintas in vacuo. Likutis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH4OH (100:8:1) kaip eliuantą, ir gaunamas aliejus. Pastarasis buvo sudėtas į IPA ir paveiktas HBr pertekliumi acto rūgštyje (ca 45% sv./tūr.), ir gauta higroskopinė kieta medžiaga, kuri išdžiovinta užšaldant, duoda reikalingą produktą kaip blyškius rudus miltelius. Elementinė analizė ir 1H BMR patvirtino struktūrą.
sintezės pavyzdys (±) -N,N-dimetil-2- [5- (l-tio-2~tia-3-oksazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilamino acetato gavimas
Anglies disulfidas (90 μΐ) pridėtas į maišomą 8 sintezės pavyzdžio a) stadijos produkto (0.31 g) ir kalio hidroksido (0.08 g) tirpalą etanolyje (3.8 ml), ir mišinys deflegmuoj amas, tada išgarintas in vacuo. Likutis ekstrahuotas eteriu, parūgštintas ir chromatografuotas, panaudojant silicio dioksido atvirkščios fazės HPLC kolonėlę ir - išplautas 10-90% tūr./tūr.
vandeniu/acetonitrilu su 0.1 M vand.amonio acetato buferiu, esant pH 4.0, per 20 minučių, ir gautas reikalingas produktas (0.01 g) ir, paveikus HCl - 8 sintetinio pavyzdžio produktas (0.11 g). Abu buvo išdžiovinti užšaldant ir davė XH BMR bei MS, kurie patvirtino struktūras.
sintetinis pavyzdys (±)-N,N-dimetil-2-[5-(2-okso-2,3-oksazolidin-5ilmetil)-lH-indol-3-il] etilamino hidrochlorido gavimas
a) (±)-l-Nitrometil-2-feniletanolis
Natrio metoksidas (1.1 g) pridėtas į maišomą nitrometano (Aldrich, 12.2 g) tirpalą metanolyje (100 ml), esant 0°C, ir mišinys maišomas 10 minučių. Fenilacetaldehido (Aldrich, 24.0 g) tirpalas metanolyje (50 ml) per 15 minučių pridėtas lašinant, ir mišinys maišomas 45 minutes, esant 0°C, tada per valandą pašildytas iki kambario temperatūros ir maišomas per naktį. Mišinys išgarintas in vacuo ir likutis sudėtas į vandenį bei ekstrahuotas eteriu. Sumaišyti ekstraktai plauti vandeniu ir druskos tirpalu ir išgarinti in vacuo, ir duoda reikalingą produktą kaip geltoną aliejų (29.0 g) .
b) (±) -l-Aminometil-2-feniletanolio hidrochloridas
a) stadijos produkto (10.0 g) ir 10% sv./sv. Pd/C (1.0 g) suspensija etanolyje (250 ml) hidrinta, kol reakcija pasibaigė. Mišinys filtruotas per Hyflo filtrą ir filtratas išgarintas in vacuo. Likutis sudėtas į etilo acetatą ir ekstrahuotas 2N vand. HCl. Sumaišyti ekstraktai plauti etilo acetatu, tada išgarinti in vacuo, ir duoda reikalingą produktą kaip rausvai baltą kietą medžiagą (6.8 g).
c) (±)-5-Benzil-l,3-oksazolidin-2-onas
KOH (9.4 g) tirpalas vandenyje pridėtas į maišomą b) žingsnio produkto (5.1 g) tirpalą toluene (150 ml) , esant 0°C. Fosgeno (9.8 g) tirpalas toluene (78.4 ml=12.5% sv./tūr.) pridėtas lašinant per 15 minučių, ir mišinys pašildytas iki kambario temperatūros, tada maišomas per naktį. Vandens fazė buvo atskirta ir ekstrahuota etilo acetatu. Maišyti ekstraktai išgarinti in vacuo, duoda reikalingą produktą kaip baltą kietą medžiagą (2.2 g), lyd.t. 106-108°C. Elementinė analizė patvirtino pasiūlytą struktūrą.
d) (±)-5-(4-Nitrobenzil)-l,3-oksazolidin-2-onas
Kone. H2SO4 (1.6 ml) pridėta į c) stadijos produktą, esant 0°C, po to buvo pridėta kone. HNO3 (0.33 ml, ca
0.05 ml/5 min.), taip pat esant 0°C. Mišinys maišomas 0.5 valandos, esant 0°C, ir tada 0.5 valandos kambario temperatūroje. Buvo pridėta vandens/ledo (100 ml) ir mišinys ekstrahuotas etilo ekstraktai išgarinti in vacuo, kuris buvo kristalizuotas iš acetatu. Sumaišyti duoda geltoną aliejų, etilo acetato, duoda reikalingą produktą kaip baltus miltelius (0.4 g), lyd.t. 143-146°C.
e) (±)-5-(4-Aminobenzil)-l,3-oksazolidin-2-ono hidrochloridas
d) Stadijos produkto (1.4 g) ir 10% sv./sv. Pd/C (0.14 g) suspensija vandens (21 ml), etanolio (28 ml) ir 2N vand. HCl (3.2 ml) mišinyje hidrinama 2 valandas, kol reakcija baigėsi. Mišinys filtruotas per Hyflo filtrą ir filtratas išgarintas in vacuo, duoda reikalingą produktą kaip blyškiai geltoną putą (1.4 g) .
f) (±)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-okso-l,3-oksazolidin-5ilmetil)-lH-indol-3-il] etilamino hidrochloridas
Kone. HCl (14.5 ml) pridėta į maišomą e) stadijos produkto (1.4 g) tirpalą vandenyje (8.5 ml), esant 0°C. Natrio nitrito (0.43 g) tirpalas vandenyje (4.3 ml) buvo pridėtas lašinant per 15 minučių, esant 0°C, ir mišinys maišomas 0.5 valandos, esant 0°C. Tada mišinys sulašintas į maišomą alavo (II) chlorido (6.8 g) tirpalą kone. HCl (12.4 ml), esant 0°C, per 15 minučių. Mišinys pašildytas iki kambario temperatūros per 1 valandą, tada išgarintas in vacuo. Likutis sudėtas į vandeni (30 ml), pH padarytas 2.5, panaudojant 10N vand. NaOH, ir nusėdusi druska nufiltruota. 4Dimetilaminobutanalio dietilacetalas (Croatica Chemica Actą 36, 103 (1964), 1.1 g), po . to 'Amberlyst 15’ jonų mainų derva ('Aidrich, 3.0 g) pridėta į filtratą, ir mišinys šildytas 3 valandas, esant 100°C, filtruotas, o filtratas išgarintas in vacuo. Likutis paveiktas karštu etanoliu, filtruotas, ir filtratas išgarintas in vacuo. Likutis sutrintas su etilo acetatu, filtruotas ir filtratas išgarintas in vacuo. Likutis perkristalizuotas iš etanolio, duoda reikalingą produktą kaip blyškią geltoną kietą medžiagą (0.75 g), lyd.t. 280281°C. 1H BMR ir MS patvirtino struktūrą.
sintetinis pavyzdys (S)-N,N-dimetil-2-[5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4ilmetil)-lH-indol-3-il] etilamino gavimas
a) (S)-5-(4-Nitrobenzil)-1,3-imidazolin-2,4-dionas
Benzilo izocianatas (Aldrich, 3.2 g) pridėtas į L-4nitrofenilalanino (Aldrich, 4.2 g) ir kalio hidroksido (1.3 g) tirpalą vandenyje (40 ml) , esant 0°C. Mišinys šildomas 60-70°C 2 valandas, filtruotas ir filtratas parūgštintas kone.HCl duoda balkšvą kietą medžiagą, kuri nufiltruota, suspenduota 2N vand. HCl (20 ml) ir deflegmuota 2 valandas. Atšaldytas mišinys atskiestas vandeniu ir filtruotas, duoda reikalingą produktą kaip baltą kietą medžiagą (5.6 g).
b) (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas
Žingsniais, identiškais 1 arba 2 sintezės pavyzdžių stadijoms d)-f) arba 1 ir 3 sintezės pavyzdžių stadijoms d) ir e), arba 4 sintezės pavyzdžio stadijoms e)-h), a) stadijos produktas buvo paverstas (S)-N,Ndimetil-2-[ 5-(2-okso-l, 3-oksazolidin-4-ilmetil)-1Hindol-3-il] etilaminu.
sintetinis pavyzdys (S)-N,N-dimetil-2-[5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4ilmetil)-lH-indol-3-il] etilamino gavimas
a) (S)-4-(4-Hidrazinobenzil)-l,3-oksazolidin-2-ono hidrochloridas
Žingsniais, analogiškais 6 sintezės pavyzdžio stadijoms
a) -c), L-4-nitrofenilalaninas buvo paverstas (S)-4-(4hidrazinobenzil)-1,3-oksazolidin-2-ono hidrochloridu.
b) (S)—4—{4—[2-(3-cianopropilidenas) hidrazino] benzil}-1,3-oksazolidin-2-onas
1M vand. HCl (4.0 ml) pridėta į a) stadijos produkto (2.4 g) tirpalą vandenyje (35 ml). Taip pat buvo pridėtas 3-cianopropanolio dietilacetalis (Aldrich, 1.7 g) kambario temperatūroje, ir mišinys maišomas 2 valandas. Vėliau pridėta dar acetalio (0.2 g) ir mišinys maišomas dar 20 minučių. Vandens fazė dekantuota nuo gautos dervos ir ekstrahuota etilo acetatu. Ekstraktai sumaišyti su derva ir išgarinti in vacuo, duoda reikalingą produktą (2.5 g).
c) (S)-3-cianometil-5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4ilmetil)-lH-indolas
b) Stadijos produkto (2.5 g) ir polifosfato esterio (20.0 g) tirpalas chlorofome (40 ml) deflegmuoj amas 20 minučių. Į atšaldytą mišinį pridėta ledo, ir chloroformas išgarintas in vacuo. Vandens fazė ekstrahuota etilo acetatu, ir sumaišyti ekstraktai išgarinti in vacuo, duoda reikalingą produktą kaip blyškiai geltoną aliejų (1.8 g).
d) (S)-N,N-dimetil-2-[5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas
c) Stadijos produkto (1.3 g) ir 10% sv./sv. Pd/C (1.0 g) suspensija 30% sv./sv. etanolio dimetilamine (25 ml) hidrinama 24 valandas ir filtruota per Hyflo filtrą. Į filtratą pridėta šviežio Pd/C (0.7 g) ir etanolio dimetilamino (5 ml), hidrinimas tęsėsi 16 valandų. Mišinys filtruotas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH4OH (40:8:1) kaip eliuantą, kad duotų reikalingą produktą kaip bespalvę putą (0.3 g).
24-31 sintezės pavyzdžiai
Metodais, analogiškais tiems, kurie aprašyti 1-23 sintezės pavyzdžiuose, buvo gauti tokie (I) formulės junginiai. BMR ir mikroanalizė kiekvienam junginiui patvirtino pasiūlytą struktūrą.
24) 2-[ 5-(3-metil-2-oksoimidazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilamino maleato 0.75 hidratas, lyd.t. 9498°C;
25) 2-[ 5-(3-metil-2-oksoimidazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il] N,N-dimetiletilamino maleato 0.95 hidratas (baltas liofolatas);
26) 2— (5—[ 2-(2,5-Dioksoimidazolidinil)etil] -lH-indol-3il) etilamino hidrochlorido hidratas, lyd.t. 83-85°C;
27) 2-(5-[ 2-(2,5-Dioksoimidazolidinil)etil] -lH-indol-3il) N,N-dimetiletilamino maleato hidratas (blyškiai geltonas liofolatas);
28) 5-[ 2-(2,5-Dioksoimidazolidinil)etil] -3-(l-metil-4piperidinil)-ΙΗ-indolo hidrochloridas, lyd.t. 320-322°C (skyla);
29) 2-[ 5-(5-Metil-oksoimidazolidin-4-iletil)-lH-indol3—ii] etilamino maleato hidratas, lyd.t. 99°C (minkštėja 88°C);
30) 5-[ 3-(4-Piperidil)-lH-indol-5-ilmetil] -2,4-imidazolidindiono acetato 1,4 hidratas, lyd.t. 92-93°C;
31) 2-[ 5-(l-Metil-2-okso-4-imidazolidinilmetil)-lH-in10 dol-3-il] etilamino diacetato 2.75 hidratas, (blyškiai geltonas liofilatas).
FARMACINIŲ RECEPTŪRŲ PAVYZDŽIAI
Toliau pateikiamuose pavyzdžiuose aktyvia komponente gali būti bet kuris (I) formulės junginys ir/arba fiziologiškai priimta druska, solvatas arba fiziologiškai funkcionalus jų darinys.
(1) Tabletės (i) Į burną
Mg/tabletei
| A | B | C | |
| Aktyvi komponentė | 25 | 25 | 25 |
| Avicel | 13 | - | 7 |
| Laktozė | 78 | 47 | - |
| Krakmolas (kukurūzų) | - | 9 | - |
| Krakmolas (iš anksto želatinuotas, NF15) | - | - | 32 |
| Natrio krakmolo glikoliatas | 5 | - | - |
| Povidonas | 3 | 3 | - |
| Magnio stearatas | 1 125 | 1 85 | 1 65 |
(ii) Po liežuviu
Mg/tabletei
| D | E | |
| Aktyvi komponentė | 25 | 25 |
| Avicel | 10 | - |
| Laktozė | - | 36 |
| Manitolis | 51 | 57 |
| Sacharozė | - | 3 |
| Akacija | - | 3 |
| Povidonas | 3 | - |
| Magnio stearatas | 1 90 | 1 125 |
| Priemonės A - E | gali būti paruoštos pirmų | šešių |
| komponenčių šlapia | granuliacija su povidonu, | po to |
pridedant magnio stearato ir suspaudžiant.
(iii) Transbukalinis
Mg/tabletei
| Aktyvi komponentė | 25 |
| Hidroksipropilmetilceliuliozė (HPMC) | 25 |
| Polikarbofilas | 39 |
| Magnio stearatas | 1 |
| 90 | |
| Priemonė gali būti paruošta tiesiog | suspaudžiant |
| sumaišytas komponentes. |
(2) Kapsulių receptūros (i) Milteliai
Mg/kapsulei
| F | G | |
| Aktyvi komponentė | 25 | 25 |
| Avicel | 45 | - |
| Laktozė | 153 | - |
| Krakmolas (1500 NF) | - | 117 |
| Natrio krakmolo glikonatas | - | 6 |
| Magnio stearatas | 2 | 2 |
| 225 | 150 | |
| Priemonės F ir G gali būti | paruoštos, | sumaišant |
| komponentes ir pripildant dviejų | dalių kieto | želatino |
| kapsules gautu mišiniu. | ||
| (ii) Skystas užpildas | ||
| Mg/kapsulei | ||
| H | I | |
| Aktyvi komponentė | 25 | 25 |
| Makrogolis 4000 BP | 200 | - |
| Lecitinas | - | 100 |
| Arachisų aliejus | - | 100 |
| 225 | 225 |
Priemonė H gali būti paruošta, išlydant Makrogolį 4000 BP, disperguojant aktyvią komponentę lydinyje ir užpildant dviejų dalių kieto želatino turiniu. Priemonė I gali būti paruošta, kapsules tuo disperguojant aktyvią komponentę lecitine ir arachisų aliejuje ir
| užpildant minkšto elastinio turiniu. | želatino | kapsules gautu |
| (iii) Kontroliuojamas išskyrimas | Mg/kapsulei | |
| Aktyvi komponentė | 25 | |
| Avicel | 123 | |
| Laktozė | 62 | |
| Trietilcitratas | 3 | |
| Etilo celiuliozė | 12 225 | |
| Priemonė gali būti paruošta, | sumaišant | bei suspaudžiant |
| pirmas keturias komponentes, | padarant | rutuliuką ir jį |
| išdžiovinant. Išdžiovintos | piliulės | yra apvelkamos |
| etilceliulioze kaip išskyrimą | kontroliuojančia membrana |
ir tuo užpildomos dviejų dalių kieto želatino kapsulės.
(3) Injekcijų į veną priemonės
| % pagal svorį | |
| Aktyvi komponentė | 2% |
| Druskos rūgštis ) | iki pH 7 |
| Citrato buferis ) Vanduo injekcijoms | iki 100% |
Aktyvi komponentė yra įdedama į citrato buferį ir pridedama pakankamai druskos rūgšties, kad tirpalo pH būtų 7. Gautas mišinys padaromas reikalingo tūrio ir filtruojamas per mikroporinį filtrą i sterilias stiklines ampules, kurios yra dvigubai uždaromos.
(4) Priemonė į nosį % pagal svorį
Aktyvi komponentė Druskos rūgštis ) Citrato buferis )
0.5% iki pH 7
Metilo hidroksibenzoatas
0.2%
Propilo hidroksibenzoatas Vanduo injekcijoms
0.02% iki 100%
Aktyvi komponentė sudedama į hidroksibenzoatų bei citrato buferio mišinį ir pridedama pakankamai druskos rūgšties, kad tirpalo pH būtų 7. Padaromas reikalingas gauto tirpalo tūris ir filtruojama per mikroporinį filtrą į sterilias stiklines ampules, kurios yra dvigubai uždaromos.
(5) Injekcijų į raumenis priemonės
Aktyvi komponentė 0.05 g Benzilo alkoholis 0.10 g Glikofurolis 75 1.45 g Vanduo injekcijoms iki 3.00 ml
Aktyvi komponentė ištirpinama glikofurolyje. Pridedamas ir ištirpinamas benzilo alkoholis, tada pridedama vandens iki 3 ml. Mišinys filtruojamas per mikroporinį filtrą į sterilias stiklines ampules, kurios dvigubai uždaromos.
(6) Sirupas
Aktyvi komponentė Sorbito tirpalas Glicerinas
0.05 g 1.50 g 1.00 g
Natrio benzoatas 0.005 g
Aromatinė medžiaga 0.0125 ml
Natrio benzoatas ištirpinamas išvalytame vandenyje ir pridedama sorbito tirpalo. Tada yra pridedama aktyvi komponentė. Gautas tirpalas yra sumaišomas su glicerinu ir atskiedžiamas iki reikiamo tūrio su išvalytu vandeniu.
(7) Žvakutės
Mg/žvakutei
Aktyvi komponentė (63 μπι)* 50
Kieti taukai, BP (Witepsol H15-Dynamit Nobel) 1950
2000 * Aktyvi komponentė naudojama kaip milteliai, kuriuose mažiausiai 90% dalelių yra 63 μπι arba mažesnio skersmens.
1/5 Witepsol H15 yra sulydoma garais šildomame reaktoriuje, esant ne daugiau 45°C. Aktyvi komponentė persijojama per 200 μπι sietelį ir sumaišoma su lydyta baze, panaudojant Silverson mikserį, įrengtą su aštria galvute, kol pasiekiamas lygus išskaidymas. Palaikant 45°C temperatūrą, likęs Witepsol H15 sudedamas į suspensiją, kuri yra maišoma, kad butų užtikrintas mišinio homogeniškumas. Visa suspensija tada yra praleidžiama per 250 μπι nerūdijančio plieno tinklelį ir, nuolat maišant, atšaldoma iki 40°C. Esant 38-40°C, 2.0 g mišinio alikvotų yra pripilama į tinkamas plastines formas, ir žvakutėms leidžiama atšalti iki kambario temperatūros.
| (8) Pesarai | |
| Aktyvi komponentė (63 ųm) | Mg/pesarui 50 |
| Bevandenė dekstrozė | 470 |
| Bulvių krakmolas | 473 |
| Magnio stearatas | 473 |
1000
Aukščiau surašytos komponentės yra tiesiog sumaišomos ir pesarai paruošiami, suspaudžiant gautą mišinį.
BIOLOGINIAI BANDYMAI
Kiekvieno iš (I) formulės junginių, gautų 1-17 sintezės pavyzdžiuose, aktyvumas kaip agonistų panašus į 5-HTf tipo receptoriui, tarpininkaujančių lygiam raumenų susitraukimui, buvo tirtas tokiais metodais. Dešiniosios ir kairiosios šoninės paodinės kojų venos buvo gautos iš vyr. giminės Naujosios Zelandijos Baltųjų triušių (2.4-2.7 kg), kurie buvo užmušti pentobarbitono natrio (60 mg/kg) injekcijomis į veną. Žiediniai segmentai (3-5 mm pločio), paruošti iš kiekvieno indo, buvo suspenduoti tarp dviejų vielinių kabliukų ir panardinti į 20 ml organo vonias, turinčias Krėbs’ tirpalą (pH 7.4), kurio sudėtis tokia (mM): Na Cl 118.41, NaHCO3 25.00, KCl 4.75, KH2PO4 1.19, MgSO4 1.19, gliukozė 1.11 ir CaCl2 2.50. Krebs' tirpale visą eksperimento laiką buvo kokaino (30 ųm), kad būtų išvengta amino paėmimo simpatiniais neuronais. Krebs’ tirpalo temperatūra buvo palaikoma apie 37°C ir buvo nuolat leidžiamos dujos: 95% deguonies/5% anglies dioksido. Audinio izometrinės jėgos padidėjimas buvo matuojamas, naudojant Gross FTO3C jėgos perkėlimo daviklius, ir registruojamas Gould BD-212 savirašiu.
1.0 g jėga buvo taikoma kiekvienam preparatui ir buvo dukart atstatyta per nuoseklų 30 minučių laikotarpį. Per šį laikotarpį buvo eksponuoti į pargiliną (500 μΜ) negrįžtamai slopinimo monoamino oksidazei ir fenoksibenzaminui (0.1 μΜ) padaryti neaktyviais oų-adrenoceptorius. Baigiantis 30-iai minučių, inhibitoriai buvo pašalinti keliais organo vonios Krabs' pakeitimais.
Agonistinis aktyvumas buvo įvertintas kumuliatyviu testinio junginio pridėjimu, jo koncentraciją didinant 0.5 log10 vienetų, kol tolesnis pridėjimas nebesukėlė audinio jėgos pasikeitimų. Kiekviename eksperimente testinio junginio aktyvumas buvo lyginamas su 5-HT aktyvumu. Aktyvumas buvo išreikštas p[ A50] (-log10[ M] terminais, kur M yra molinė agonisto koncentracija, reikalinga sukelti pusę maksimalaus poveikio). Rezultatai, gauti sintetinių pavyzdžių 2/3 ir 4/5 junginiams, pateikti 1-oje lentelėje.
1-a lentelė
Pavyzdys Aktyvumas p[ A50]
2/3 7.0
4/5 6.3
TOKSIŠKUMO DUOMENYS
2/3 sintezės pavyzdžių junginio hidrochloridas buvo paskirta vartojimui per burną, įvedant Wistar žiurkėms per skrandžio zondą kaip tirpalą distiliuotame vandenyje 25, 100 ir 200 mg/kg bazės dozėmis ir Beagle šunims 0,25, 0,50, 1,0 ir 2,0 mg/kg bazės dozėmis kartą per dieną 14 dienų. Atskiro šuns tyrinėjime 30 dienų laisvos bazės dozės buvo padidintos nuo 2 mg/kg 1-ą dieną iki 100 mg/kg 30-tą dieną. Laisva bazė buvo taip pat paskirta vartojimui per burną cynomolgus beždžionėms 50 mg/kg dozėmis kartą per dieną 15 dienų.
Nė viename aukščiau paminėtame tyrime prie jokių naudotų dozių nebuvo pastebėtas akivaizdus toksiškumas.
Claims (19)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Junginys formulės (I) kurioje n yra sveikas formulių (i), (ii) arba skaičius tarp (iii) grupė ir 3; W yra kuriose R yra vandenilis arba Cx_4 alkilas, X yra -0-, S-, -NH- arba -CH2, Y yra deguonis arba siera ir chiralinis centras * formulėse (i) arba (ii) yra (S) arba (R) formos arba jų mišinys bet kokiomis proporcijomis, irZ yra formulių (iv), (v) arba (vi) grupė (IV) (VI)1 2 kuriose R ir R yra nepriklausomai parinkti iš vandenilio ir Cx_4 alkilo, o R yra vandenilis arba Cx_4 alkilas, ir jo druskos, solvatai bei fiziologiškai funkcionalūs dariniai.
- 2. Junginys formulės (I) pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad joje n yra 1, arbaW yra (i) formulės grupė, arbaZ yra (iv) ar (vi) formulės grupė, ir jo fiziologiškai priimtinos druskos, solvatai ir fiziologiškai funkcionalūs dariniai.
- 3. Junginys formulės (I) pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad n yra 1,W yra (i) formulės grupė, kurioje R yra vandenilis, X yra -O- ir Y yra deguonis, irZ yra grupė formulės (iv) arba (vi) , kuriose R1=R2 ir yra vandenilis arba metilas, ir jo fiziologiškai priimtinos druskos, solvatai ir fiziologiškai funkcionalūs dariniai.
- 4. Junginys formulės (I) pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra:N,N-dimetil-2-[ 5-(2-okso-l,3-oksazolin-4-ilmetil)-1Hindol-3-il] etilaminas arba3- (l-metil-4-piperidil)-5-(2-okso-l,3-oksozolidin-4ilmetil)-lH-indolas bet kurioje (S) arba (R) formoje, arba jų mišinys bet kokiomis proporcijomis, arba jų fiziologiškai priimtina druska, solvatas arba fiziologiškai funkcionalūs dariniai.
- 5. Junginys formulės (I) pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra:(S)-N,N-dimetil-2-[ 5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas arba jo fiziologiškai priimtina druska,, solvatas arba fiziologiškai funkcionalus darinys.
- 6. Junginio formulės (I) gavimo būdas (I), kurioje n yra sveikas formulės (i), (ii) arba skaičius tarp 0 ir 3; W yra (iii) grupėRN nn kur R yra vandenilis arba Cx_4 alkilas, X yra -0-, -S-, -NH- arba -CH2, y yra deguonis arba siera ir chiralinis centras * formulėje (i) arba(ii) yra (S) arba(R) formos5. arba yra jų mišinys bet kokiomis proporcijomis; irZ yra formulės (iv), (v) arba (vi) grupė kuriose R1 ir R2 yra vandenilio ir Cx_4 alkilo alkilas, b e s i s k i susideda iš:(a) tuo atveju, kai Z formulės junginys nepriklausomai parinkti iš ir R3 yra vandenilis arba C-l_4 r i a n t i s tuo, kad jis ra formulės (iv) grupė, (II) (II) j kurioje n ir W yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, reaguoja su (III) formulės junginiu (III) arba su jo karbonilo apsaugota forma, kurioje L yra tinkama pasiliekanti grupė arba apsaugota amino grupė, kuri gali būti pakeista in situ į amino grupę, arba yra NR R , kur R ir R yra tokie, kaip apibrėžti anksčiau;(b) tuo atveju, kai Z yra (v) formulės grupė, (XXXI) formulės junginys
W H (XXXI) r kurioje n ir W yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, reaguoja su (XXVIII) formulės junginiu O (XXVIII) kurioje R3 yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, ir (c) tuo atveju, kai Z yra formulės (vi) grupė, redukuoja (I) formulės jungini, kurioje n ir W yra tokie, kaip apibrėęžta anksčiau, ir Z yra formulės (v) grupė, arba tuo atveju, kai W yra formulės (i) arba (ii) grupė, (XV) formulės junginys arba (XXV) formulės junginysH(R)N (XXV), kuriose n, R ir X yra kaip apibrėžta anksčiau ir Z yra formulės (vi) grupė,reaguoja su (VII) formulės junginiu (VII),L' kuriame Y yra toks, kaip apibrėžta anksčiau, o L bei L’, kurie gali būti tokie patys arba skirtingi, yra tinkamos pasiliekančios grupės, ir pasirinktinai paverčia taip gautą formulės (I) junginį į atitinkamą druską, solvatą arba fiziologiškai funkcionalų darinį. - 7. Medikamentas, susidedantis iš aktyvaus agento ir farmaciškai tinkamo nešiklio, besiskiriantis tuo, kad aktyvus agentas yra (I) formulės junginys pagal bet kurį iš 1-5 punktų arba jo fiziologiškai priimtina druska, solvatas arba fiziologiškai funkcionalus darinys ir gali turėti dar vieną arba daugiau kitų fiziologiškai aktyvių agentų.
- 8. Medikamentas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra tabletės arba kapsulės pavidalo.
- 9. Medikamento, nurodyto 7 ir 8 punktuose, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad (a) formulės (I) junginį arba jo fiziologiškai priimtiną druską, solvatą arba fiziologiškai funkcionalų darinį gauna pagal 6 punktą; ir (b) (a) stadijos produktą sumaišo su farmaciškai priimtinu nešikliu ir pasirinktinai vienu arba daugiau kitų fiziologiškai aktyvių agentų.
- 10. Būdas pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi papildomą stadiją (c), kurioje (b) stadijos mišinį suformuoja į tabletę arba kapsulę.
- 11. Junginys formulės (I) pagal bet kurį iš 1-5 punktų arba jo fiziologiškai priimtina druska, solvatas arba fiziologiškai funkcionalus darinys, skirtas naudoti kaip terapinis agentas.
- 12. Junginys formulės (I) pagal bet kurį iš 1-5 punktų arba jo fiziologiškai priimtina druska, solvatas arba fiziologiškai funkcionalus darinys, skirtas naudoti klinikinės būklės, kuriai nurodomas 5-HT-Į-tipo receptoriaus agonistas, profilaktikai ir gydymui.
- 13. Junginys formulės (I) pagal bet kurį iš 1-5 punktų arba jo fiziologiškai priimtina druska, solvatas arba fiziologiškai funkcionalus darinys, skirtas naudoti migrenos profilaktikai ir gydymui.
- 14. Junginio formulės (I) pagal bet kurį iš 1-5 punktų arba jo fiziologiškai priimtinos druskos, solvato arba fiziologiškai funkcionalaus jų darinio panaudojimas medikamento, skirto klinikinės būklės, kuriai nurodomas 5-HT1-tipo receptoriaus agonistas, profilaktikai ir gydymui, gamyboje.
- 15. Junginio formulės (I) pagal bet kurį iš 1-5 punktų arba jo fiziologiškai priimtinos druskos, solvato arba fiziologiškai funkcionalaus darinio panaudojimas medikamento migrenos profilaktikai ir gydymui, gamyboje.
- 16. Junginys formulės (I) pagal 1-5 punktus arba jo fiziologiškai priimtina druska, solvatas arba fiziologiškai funkcionalus darinys, skirtas naudoti terapiškai veiksmingais kiekiais žinduolio klinikinės būklės profilaktikai ir gydymui.
- 17. Junginys pagal 16 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas naudoti, kai klinikinei būklei yra nurodytas S-HI^-tipo receptoriaus agonistas.
- 18. Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas naudoti migrenos profilaktikai ir gydymui.
- 19. Junginys pagal bet kurį iš 16-18 punktų, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas naudoti žmogui.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909012672A GB9012672D0 (en) | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Therapeutic heterocyclic compounds |
| GB919102182A GB9102182D0 (en) | 1991-02-01 | 1991-02-01 | Therapeutic heterocyclic compounds |
| PCT/GB1991/000908 WO1991018897A1 (en) | 1990-06-07 | 1991-06-06 | Therapeutic heterocyclic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP419A LTIP419A (en) | 1994-11-25 |
| LT3264B true LT3264B (en) | 1995-05-25 |
Family
ID=26297174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP419A LT3264B (en) | 1990-06-07 | 1993-03-15 | Therapeutic heterocyclic compounds |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5399574A (lt) |
| EP (2) | EP0486666B1 (lt) |
| JP (1) | JP2738461B2 (lt) |
| KR (1) | KR100215627B1 (lt) |
| AT (2) | ATE156823T1 (lt) |
| AU (1) | AU646871B2 (lt) |
| CA (2) | CA2064815C (lt) |
| CZ (1) | CZ288351B6 (lt) |
| DE (3) | DE19775091I2 (lt) |
| DK (1) | DK0486666T3 (lt) |
| EG (1) | EG19650A (lt) |
| ES (1) | ES2104708T3 (lt) |
| FI (3) | FI105686B (lt) |
| GR (1) | GR3024828T3 (lt) |
| HK (1) | HK1000534A1 (lt) |
| HR (1) | HRP940524B1 (lt) |
| HU (2) | HU219974B (lt) |
| IE (1) | IE911931A1 (lt) |
| IL (3) | IL114690A (lt) |
| LT (1) | LT3264B (lt) |
| LU (1) | LU90205I2 (lt) |
| LV (1) | LV10274B (lt) |
| MC (1) | MC2210A1 (lt) |
| MX (1) | MX9203421A (lt) |
| MY (1) | MY110226A (lt) |
| NL (1) | NL980001I2 (lt) |
| NO (2) | NO300634B1 (lt) |
| NZ (1) | NZ238424A (lt) |
| PL (1) | PL166214B1 (lt) |
| PT (1) | PT97888B (lt) |
| RU (1) | RU2160736C2 (lt) |
| SA (1) | SA05260104B1 (lt) |
| SI (2) | SI21560B (lt) |
| SK (1) | SK281621B6 (lt) |
| UA (1) | UA37178C2 (lt) |
| WO (1) | WO1991018897A1 (lt) |
| YU (1) | YU48855B (lt) |
Families Citing this family (123)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ283018B6 (cs) * | 1991-02-01 | 1997-12-17 | Merck Sharp And Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
| TW263508B (lt) * | 1991-02-12 | 1995-11-21 | Pfizer | |
| KR0184911B1 (ko) * | 1991-11-25 | 1999-05-01 | 알렌 제이. 스피겔 | 인돌유도체 |
| GB9201038D0 (en) * | 1992-01-16 | 1992-03-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| TW288010B (lt) * | 1992-03-05 | 1996-10-11 | Pfizer | |
| EP0630374B1 (en) * | 1992-03-13 | 2001-09-05 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives |
| GB9207396D0 (en) * | 1992-04-03 | 1992-05-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US6380233B1 (en) | 1992-04-07 | 2002-04-30 | Pfizer Inc | Indole derivatives as 5-HT1 agonists |
| JP2644088B2 (ja) | 1992-04-07 | 1997-08-25 | フアイザー・インコーポレイテツド | ５−ｈｔ１作動薬としてのインドール誘導体 |
| NZ251047A (en) * | 1992-04-10 | 1996-09-25 | Pfizer | Acylaminoindole derivatives and medicaments |
| GB9207930D0 (en) * | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9208161D0 (en) * | 1992-04-14 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9208463D0 (en) * | 1992-04-16 | 1992-06-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9209882D0 (en) * | 1992-05-07 | 1992-06-24 | Glaxo Lab Sa | Compositions |
| GB9211277D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Group Inc | Pharmaceutical compositions |
| AU672802B2 (en) * | 1992-07-24 | 1996-10-17 | Merck Sharp & Dohme Limited | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives |
| GB9216009D0 (en) * | 1992-07-28 | 1992-09-09 | Almirall Lab | New indol derivatives |
| IL106445A (en) * | 1992-07-30 | 1998-01-04 | Merck Sharp & Dohme | History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| ES2056025B1 (es) * | 1992-10-08 | 1995-05-01 | Almirall Lab | Nuevos derivados de indol. |
| TW251284B (lt) * | 1992-11-02 | 1995-07-11 | Pfizer | |
| GB9226532D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| FR2701026B1 (fr) * | 1993-02-02 | 1995-03-31 | Adir | Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| ES2070087B1 (es) * | 1993-08-13 | 1996-02-16 | Pfizer | Derivados de indol |
| AU686654B2 (en) * | 1993-08-31 | 1998-02-12 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
| US5468768A (en) * | 1994-01-06 | 1995-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines |
| US6423731B2 (en) * | 1994-01-06 | 2002-07-23 | Zeneca Limited | Indole derivatives as prodrugs of 5-HT1-like receptor agonists |
| GB9401436D0 (en) * | 1994-01-26 | 1994-03-23 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
| US5807857A (en) * | 1994-05-19 | 1998-09-15 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivative of indol-3-alkyl as 5-HT1D-α agonists |
| AU2621995A (en) * | 1994-06-01 | 1995-12-21 | Zeneca Limited | Indole derivatives as prodrugs of 5-ht1-like receptor agonists |
| WO1996003400A1 (en) * | 1994-07-26 | 1996-02-08 | Pfizer Inc. | 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists |
| US5521196A (en) * | 1994-10-05 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F agonists for the treatment of migraine |
| GB9423682D0 (en) * | 1994-11-23 | 1995-01-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5521197A (en) * | 1994-12-01 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists |
| EP0796258A1 (en) * | 1994-12-06 | 1997-09-24 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5ht1 receptor agonists |
| DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
| GB9501865D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| TR199700993T1 (xx) * | 1995-03-20 | 1998-03-21 | Eli Lilly And Company | 5-ikameli-3-(1,2,3,6-tetrahidropridin-4-il)- ve 3-(piperidin-4-il)-1H-indoller: yeni 5-HT1F agonistler. |
| GB9515060D0 (en) * | 1995-07-22 | 1995-09-20 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
| GB9515305D0 (en) * | 1995-07-26 | 1995-09-20 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
| GB9516145D0 (en) * | 1995-08-07 | 1995-10-04 | Wellcome Found | Improved chemical synthesis |
| US6909005B1 (en) | 1995-08-07 | 2005-06-21 | Astrazeneca Uk Limited | One post synthesis of 2-oxazolidinone derivatives |
| GB9516143D0 (en) * | 1995-08-07 | 1995-10-04 | Wellcome Found | Improved chemical synthesis |
| US5942536A (en) * | 1995-10-10 | 1999-08-24 | Eli Lilly And Company | N- 2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-YL!-Amides: new 5-HT1F agonists |
| US5998415A (en) * | 1995-11-02 | 1999-12-07 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation, and their use of as selective agonists of 5-HT1 -like receptors |
| GB9609374D0 (en) * | 1996-05-03 | 1996-07-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5891885A (en) * | 1996-10-09 | 1999-04-06 | Algos Pharmaceutical Corporation | Method for treating migraine |
| GB9706089D0 (en) * | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
| AR017200A1 (es) | 1997-12-23 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos |
| SE9800835D0 (sv) | 1998-03-13 | 1998-03-13 | Astra Ab | New Compounds |
| WO2000000490A2 (en) * | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Eli Lilly And Company | 5-ht1f agonists |
| US6492406B1 (en) | 1999-05-21 | 2002-12-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US6346625B1 (en) * | 1999-06-23 | 2002-02-12 | Astrazeneca Ab | Protein kinase inhibitors |
| GB9928578D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical formulations |
| EP1341777B1 (en) * | 2000-11-29 | 2007-09-26 | Eli Lilly And Company | 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatement of incontinence |
| US7458374B2 (en) * | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| US7766013B2 (en) * | 2001-06-05 | 2010-08-03 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol generating method and device |
| US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US7090830B2 (en) * | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
| EP1435945B1 (en) * | 2001-06-05 | 2008-08-13 | Aung-din, Ronald | Topical migraine therapy |
| US8329734B2 (en) | 2009-07-27 | 2012-12-11 | Afgin Pharma Llc | Topical therapy for migraine |
| US6685951B2 (en) | 2001-07-05 | 2004-02-03 | R. T. Alamo Ventures I, Inc. | Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine |
| US20030198669A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-10-23 | R.T. Alamo Ventures I, Llc | Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine |
| US20030017175A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-23 | R.T. Alamo Ventures I, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
| CN1649614A (zh) | 2002-02-22 | 2005-08-03 | 新河药品股份有限公司 | 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法 |
| AU2003249582B2 (en) | 2002-06-21 | 2006-08-03 | Suven Life Sciences Limited | Tetracyclic arylsulfonyl indoles having serotonin receptor affinity |
| BR0312175A (pt) | 2002-06-21 | 2005-04-05 | Suven Life Sciences Ltd | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para o tratamento e método para reduzir a morbidez e a mortalidade associadas com o excesso de peso |
| ES2204302B2 (es) * | 2002-08-07 | 2005-03-01 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| US20040105818A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
| US7913688B2 (en) * | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| KR100776118B1 (ko) | 2002-11-28 | 2007-11-15 | 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 | 엔-아릴술포닐-3-아미노알콕시인돌 |
| ES2310243T3 (es) | 2002-11-28 | 2009-01-01 | Suven Life Sciences Limited | Indoles n-aril-3-sulfonil sustituidos que tienen afinidad por receptores de serotonina, proceso para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene. |
| JP4571507B2 (ja) | 2002-12-18 | 2010-10-27 | スベン ライフ サイエンシズ リミティド | セロトニン受容体親和性を有する四環系３−置換インドール |
| EP1572647B1 (en) | 2002-12-20 | 2016-09-21 | Basf Se | Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof |
| WO2004063175A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Natco Pharma Limited | A novel and an improved process for the preparation of (s)-4-(4-aminobenzyl)-2- oxazolidinone |
| GB0302094D0 (en) | 2003-01-29 | 2003-02-26 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| US20040192958A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | Hyatt John Anthony | Process for preparing derivatives of 4-halobutyraldehyde |
| WO2004104490A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
| AR044688A1 (es) * | 2003-06-12 | 2005-09-21 | Euro Celtique Sa | Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor |
| WO2004112723A2 (en) | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Ronald Aung-Din | Tropical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions |
| CN1829708A (zh) * | 2003-07-24 | 2006-09-06 | 尤罗塞尔蒂克股份有限公司 | 哌啶化合物和含有它们的药物组合物 |
| GB0324269D0 (en) | 2003-10-16 | 2003-11-19 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| EP1711493A2 (en) * | 2004-02-06 | 2006-10-18 | CIBA SPECIALTY CHEMICALS HOLDING INC. Patent Departement | Crystalline forms of zolmitriptan |
| US7540286B2 (en) * | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| WO2006022714A1 (en) * | 2004-08-12 | 2006-03-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages |
| WO2006055964A2 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Zolmitriptan crystal forms |
| US7375219B2 (en) * | 2005-04-13 | 2008-05-20 | Neuraxon, Inc. | Substituted indole compounds having NOS inhibitory activity |
| WO2007083320A2 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Matrix Laboratories Ltd | Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine |
| TW200808780A (en) | 2006-04-13 | 2008-02-16 | Neuraxon Inc | 1,5 and 3,6- substituted indole compounds having NOS inhibitory activity |
| WO2008018090A2 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of zolmitriptan |
| CA2666149A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
| ES2691033T3 (es) | 2007-02-11 | 2018-11-23 | Map Pharmaceuticals Inc. | Método de administración terapéutica de DHE para activar el alivio rápido de la migraña a la vez que se reduce al mínimo el perfil de los efectos secundarios |
| CZ2007158A3 (cs) * | 2007-02-26 | 2008-10-22 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy zolmitriptanu |
| WO2008112661A2 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating unit for use in a drug delivery device |
| NZ579820A (en) * | 2007-04-27 | 2011-01-28 | Purdue Pharma Lp | Therapeutic agents useful for treating pain |
| PT2142529E (pt) * | 2007-04-27 | 2014-03-20 | Purdue Pharma Lp | Antagonistas de trpv1 e as respectivas utilizações |
| CA2701414A1 (en) * | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of zolmitriptan, salts and solvates thereof |
| WO2009064505A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Methods for treating visceral pain |
| US20090131503A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-21 | Annedi Subhash C | 3,5 - substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity |
| BRPI0820632A2 (pt) * | 2007-11-16 | 2015-06-16 | Neuraxon Inc | Compostos de indol e métodos para tratamento de dor visceral |
| CN101181267B (zh) * | 2007-11-30 | 2010-09-08 | 重庆医科大学医药研究所 | 佐米曲普坦舌下片 |
| KR101517415B1 (ko) * | 2008-05-14 | 2015-05-07 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물 |
| AU2009269129B2 (en) | 2008-06-30 | 2015-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy |
| US20100217013A1 (en) * | 2008-12-15 | 2010-08-26 | Wenge Li | Enantioselective process for the preparation of zolmitriptan |
| WO2010151804A1 (en) * | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Administration of dihydroergotamine mesylate particles using a metered dose inhaler |
| US20110038928A1 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Glenmark Generics Ltd | Orally disintegrating tablets of zolmitriptan |
| HUE031661T2 (en) | 2010-10-15 | 2017-07-28 | Contera Pharma Aps | Combinations of serotonin receptor agonists for the treatment of movement disorders |
| SG195136A1 (en) | 2011-06-22 | 2013-12-30 | Purdue Pharma Lp | Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof |
| PL2734634T3 (pl) | 2011-07-22 | 2020-03-31 | The University Of Chicago | Igf-1 do zastosowania do leczenia migreny |
| US9006453B2 (en) | 2011-09-02 | 2015-04-14 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of zolmitriptan |
| US10561618B2 (en) | 2012-04-18 | 2020-02-18 | Contera Pharma Aps | Orally available pharmaceutical formulation suitable for improved management of movement disorders |
| AU2013361337A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-07-09 | Map Pharmaceuticals, Inc. | 8'-Hydroxy-Dihydroergotamine compounds and compositions |
| CN107530318A (zh) | 2015-03-02 | 2018-01-02 | 阿福金制药有限责任公司 | 用大麻素的局部区域神经影响性疗法 |
| US10383816B2 (en) | 2015-03-02 | 2019-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products |
| WO2017122161A1 (en) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Cadila Healthcare Limited | An intranasal composition comprising 5ht1b/1d receptor agonists |
| EP3407869A1 (en) | 2016-01-27 | 2018-12-05 | Instar Technologies A.S. | Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment |
| CN109689036A (zh) | 2016-07-11 | 2019-04-26 | 康特拉医药公司 | 用于治疗早晨运动不能的脉冲药物输送系统 |
| US20180049994A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene |
| JP2022536773A (ja) | 2019-06-14 | 2022-08-18 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | 置換ピラゾロピラジン及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用 |
| EP3766483A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-20 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising a triptan |
| US20210322343A1 (en) | 2020-04-15 | 2021-10-21 | Farzana Shaheen | Nasally administered pharmaceutical composition for the treatment of epilepsy and related disorders |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0313397A1 (en) | 1987-10-23 | 1989-04-26 | The Wellcome Foundation Limited | Therapeutic heterocyclic compounds |
Family Cites Families (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB148879A (en) * | 1919-02-14 | 1921-11-10 | Emil Vincance Noser | Locks for shift levers of automobiles |
| US3320282A (en) * | 1962-10-29 | 1967-05-16 | Pfizer & Co C | Process for preparing esters of 2-hydroxy-3-(3-indolyl) alkanoic acids |
| US3879410A (en) * | 1971-02-08 | 1975-04-22 | Messrs Lab Guidotti & C S P A | 4-Aryl-4-oxazolin-2-ones exhibiting myotonic and myorelaxing activity |
| BE795457A (fr) * | 1972-02-16 | 1973-08-16 | Clin Midy | Amines indoliques, leur preparation et leur application en therapeutiques |
| FR2179582B1 (lt) * | 1972-04-13 | 1975-10-10 | Synthelabo | |
| US3873559A (en) * | 1973-03-30 | 1975-03-25 | Squibb & Sons Inc | Heterocyclic carboxamido thiazolinyl indoles |
| US4042595A (en) * | 1973-08-01 | 1977-08-16 | Snam Progetti S.P.A. | Processes for the production of heterocyclic compounds |
| IT995110B (it) * | 1973-08-01 | 1975-11-10 | Snam Progetti | Procedimento per la produzione di composti eterociclici e prodotti ottenuti |
| US3931229A (en) * | 1973-08-23 | 1976-01-06 | Warner-Lambert Company | 3-Thiomethyl-2[2-(dialkylamino)ethyl]indoles |
| US4049816A (en) * | 1975-03-24 | 1977-09-20 | Beecham Group Limited | Antiviral 2-amino-5-[1-(indol-3-yl)alkyl]-2-thiazolin-4-ones |
| US4062862A (en) * | 1975-07-04 | 1977-12-13 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | 5-Benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same |
| GB1482879A (en) * | 1975-07-24 | 1977-08-17 | Nippon Chemiphar Co | 5-benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same |
| GB1469200A (en) * | 1975-11-28 | 1977-03-30 | Warner Lambert Co | 3-thiomethyl-2-2-dialkylamino-ethyl-indoles |
| DE2557341A1 (de) * | 1975-12-19 | 1977-06-30 | Hoechst Ag | Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT1109002B (it) * | 1977-09-22 | 1985-12-16 | Menarini Sas | Derivati del 2 oxazolidone e loro metodi di preparazione |
| US4198501A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of tryptophans |
| US4137404A (en) * | 1977-12-20 | 1979-01-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of tryptophans |
| JPS6014032B2 (ja) * | 1978-01-20 | 1985-04-11 | 日本ケミフア株式会社東京 | ５‐フエネチル‐２‐オキサゾリドン誘導体およびその製法 |
| US4348393A (en) * | 1978-06-09 | 1982-09-07 | Delalande S.A. | N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones |
| DE2933636A1 (de) * | 1978-08-30 | 1980-03-20 | Sandoz Ag | Neue n-phenylindolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten |
| ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4255432A (en) * | 1979-09-06 | 1981-03-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 8-[2-3-Indolyl)ethyl]-1-oxa-3-,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof |
| US4272555A (en) * | 1979-09-21 | 1981-06-09 | Monsanto Company | Conversion of carbon-containing materials to carbon monoxide |
| DE3164982D1 (de) * | 1980-04-10 | 1984-08-30 | Sandoz Ag | Isoxazolyl indolamines |
| JPS574986A (en) * | 1980-06-13 | 1982-01-11 | Paamakemu Asia:Kk | Preparation of oxazolidine derivative |
| US4753956A (en) * | 1981-01-02 | 1988-06-28 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US4367234A (en) * | 1980-07-28 | 1983-01-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| IT1171449B (it) * | 1980-08-12 | 1987-06-10 | Glaxo Group Ltd | Composti eterociclici indolici procedimento per produrli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| BE889931A (fr) * | 1980-08-12 | 1982-02-11 | Glaxo Group Ltd | Derives indoliques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments |
| US4407811A (en) * | 1981-01-02 | 1983-10-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US4399296A (en) * | 1981-01-02 | 1983-08-16 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US4448971A (en) * | 1981-01-02 | 1984-05-15 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-phenyl-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| JPS57169458A (en) * | 1981-04-13 | 1982-10-19 | Paamakemu Asia:Kk | Preparation of indole derivative |
| CH656124A5 (de) * | 1982-04-13 | 1986-06-13 | Sandoz Ag | 2-substituierte-3-indolamine, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung. |
| GR79215B (lt) * | 1982-06-07 | 1984-10-22 | Glaxo Group Ltd | |
| US4803218A (en) * | 1982-09-29 | 1989-02-07 | Mcneilab, Inc. | 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives |
| US4500717A (en) * | 1983-03-28 | 1985-02-19 | The Dow Chemical Company | Process for preparation of 2-oxazolidinones |
| US4831153A (en) * | 1983-06-27 | 1989-05-16 | The Dow Chemical Company | Preparation of N-vinyl-2-oxazolidinone |
| GB8321813D0 (en) * | 1983-08-12 | 1983-09-14 | Vickers Plc | Radiation sensitive compounds |
| DE3333450A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Trihalogenmethylgruppen enthaltende carbonylmethylenheterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und lichtempfindliches gemisch, das diese verbindungen enthaelt |
| HU196752B (en) * | 1983-12-06 | 1989-01-30 | Glaxo Group Ltd | Process for production of medical compositions containing indole-derivatives and these compounds |
| DE3430284A1 (de) * | 1984-08-17 | 1986-02-27 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| IT1181741B (it) * | 1984-12-04 | 1987-09-30 | Glaxo Group Ltd | Derivati di indolo,procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| GB8431426D0 (en) * | 1984-12-13 | 1985-01-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3514696A1 (de) * | 1985-04-24 | 1986-11-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3531658A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| US4833153A (en) * | 1985-11-08 | 1989-05-23 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives |
| GB8531612D0 (en) * | 1985-12-23 | 1986-02-05 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Compounds |
| SE451840B (sv) * | 1986-01-03 | 1987-11-02 | Astra Laekemedel Ab | Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning |
| GB8600398D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8607824D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3643957A1 (de) * | 1986-12-22 | 1988-06-30 | Bayer Ag | Substituierte n-methylisoxazolidine |
| PT88255B (pt) * | 1987-08-13 | 1995-03-01 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de derivados do indole |
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3730777A1 (de) * | 1987-09-12 | 1989-03-23 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von imidazolidinonen und oxazolidinonen |
| US4965268A (en) * | 1987-10-09 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4801600A (en) * | 1987-10-09 | 1989-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4921869A (en) * | 1987-10-09 | 1990-05-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| DE3823299A1 (de) * | 1988-07-07 | 1990-01-11 | Schering Ag | Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln |
| GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE68929303T2 (de) * | 1988-09-15 | 2002-05-02 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo | 3-(Stickstoff substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazoliden-2-one |
| US5164510A (en) * | 1988-09-15 | 1992-11-17 | The Upjohn Company | 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| DE3939238A1 (de) * | 1989-11-28 | 1991-05-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte acrylsaeureester |
| DE4013907A1 (de) * | 1990-04-26 | 1991-10-31 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von gramin-derivaten |
| CZ283018B6 (cs) * | 1991-02-01 | 1997-12-17 | Merck Sharp And Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
| GB9104136D0 (en) * | 1991-02-27 | 1991-04-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5409941A (en) * | 1992-02-03 | 1995-04-25 | Pfizer Inc. | 5-heteroyl indole derivatives |
-
1991
- 1991-06-06 NZ NZ238424A patent/NZ238424A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 EP EP91911486A patent/EP0486666B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 DE DE1991627260 patent/DE19775091I2/de active Active
- 1991-06-06 CA CA002064815A patent/CA2064815C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 SI SI9119001A patent/SI21560B/sl active Search and Examination
- 1991-06-06 DE DE69132691T patent/DE69132691T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 JP JP3510103A patent/JP2738461B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 MY MYPI91001002A patent/MY110226A/en unknown
- 1991-06-06 CA CA002282890A patent/CA2282890C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 HU HU9200384A patent/HU219974B/hu unknown
- 1991-06-06 SI SI9111010A patent/SI9111010B/sl active Search and Examination
- 1991-06-06 SK SK1727-91A patent/SK281621B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 UA UA93002089A patent/UA37178C2/uk unknown
- 1991-06-06 PT PT97888A patent/PT97888B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 KR KR1019920700284A patent/KR100215627B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 EP EP94115107A patent/EP0636623B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 PL PL91293486A patent/PL166214B1/pl unknown
- 1991-06-06 AT AT91911486T patent/ATE156823T1/de active
- 1991-06-06 CZ CS19911727A patent/CZ288351B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 DE DE69127260T patent/DE69127260T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 IE IE193191A patent/IE911931A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 ES ES91911486T patent/ES2104708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 AU AU79570/91A patent/AU646871B2/en not_active Expired
- 1991-06-06 RU RU95112537/04A patent/RU2160736C2/ru active
- 1991-06-06 IL IL11469091A patent/IL114690A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 US US07/838,233 patent/US5399574A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 YU YU101091A patent/YU48855B/sh unknown
- 1991-06-06 MC MC91908D patent/MC2210A1/xx unknown
- 1991-06-06 IL IL9839291A patent/IL98392A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 DK DK91911486.8T patent/DK0486666T3/da active
- 1991-06-06 EG EG35491A patent/EG19650A/xx active
- 1991-06-06 WO PCT/GB1991/000908 patent/WO1991018897A1/en active IP Right Grant
- 1991-06-06 AT AT94115107T patent/ATE204275T1/de active
- 1991-08-05 SA SA05260104A patent/SA05260104B1/ar unknown
-
1992
- 1992-02-06 FI FI920503A patent/FI105686B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-02-06 NO NO920494A patent/NO300634B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 MX MX9203421A patent/MX9203421A/es unknown
-
1993
- 1993-03-15 LT LTIP419A patent/LT3264B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-30 LV LVP-93-872A patent/LV10274B/xx unknown
-
1994
- 1994-09-14 HR HRP-1010/91A patent/HRP940524B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-05 US US08/341,206 patent/US5466699A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-06 US US08/471,229 patent/US5863935A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-29 HU HU95P/P00532P patent/HU211479A9/hu unknown
- 1995-07-21 IL IL11469095A patent/IL114690A0/xx unknown
-
1996
- 1996-01-12 FI FI960155A patent/FI106262B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-24 GR GR970402466T patent/GR3024828T3/el unknown
- 1997-11-07 HK HK97102131A patent/HK1000534A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-06 NL NL980001C patent/NL980001I2/nl unknown
- 1998-01-21 NO NO1998005C patent/NO1998005I1/no unknown
- 1998-01-28 LU LU90205C patent/LU90205I2/fr unknown
-
2000
- 2000-06-13 FI FI20001406A patent/FI20001406A/fi unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0313397A1 (en) | 1987-10-23 | 1989-04-26 | The Wellcome Foundation Limited | Therapeutic heterocyclic compounds |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| P.B. BRADLEY, G. ENGEL, W. FENIUK, J.R. FOZAR: "Proposals for the classification and nomenclature of functional receptors for 5-hydroxytryptamine", NEUROPHARMACOLOGY |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT3264B (en) | Therapeutic heterocyclic compounds | |
| JP2501631B2 (ja) | 治療用複素環化合物 | |
| IE84467B1 (en) | Therapeutic heterocyclic compounds | |
| CZ216996A3 (en) | Indole derivatives, process of their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| PL172388B1 (pl) | Pochodne indolu PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| EP0732333B1 (en) | Indazolecarboxamides | |
| JP3898219B2 (ja) | フエニルインドール化合物 | |
| RU2110517C1 (ru) | N, n-диметил-2-[5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4-илметил)-1н-индол-3-ил]-этиламин в его (s)- или (r)-форме или в виде их смеси, или его физиологически приемлемая соль, или сольват, способ его получения, лекарственное средство для лечения или профилактики клинических состояний, для которых показан прием агониста "5-нт1-подобного" рецептора, способ профилактики или лечения указанного клинического состояния у млекопитающих и способ получения лекарственного средства | |
| US5225431A (en) | Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof | |
| KR20090103932A (ko) | 카나비노이드-ｃｂ1 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제가 조합된 화합물 | |
| IE83785B1 (en) | Indole derivatives as 5-HT1 like agonists | |
| WO2001021614A1 (en) | 5-aminoalkyl and 5-aminocarbonyl substituted indoles | |
| PL166800B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych Indolu | |
| JPH09508409A (ja) | トリアゾール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC9A | Transfer of patents |
Free format text: ASTRAZENECA AB,15185 SODERTALJE,SE,20001130 |
|
| MK9A | Expiry of a patent |
Effective date: 20130315 |