CZ288351B6 - Nitrogenous heterocyclic compound, process of its preparation and use as well as a medicament containing thereof - Google Patents
Nitrogenous heterocyclic compound, process of its preparation and use as well as a medicament containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288351B6 CZ288351B6 CS19911727A CS172791A CZ288351B6 CZ 288351 B6 CZ288351 B6 CZ 288351B6 CS 19911727 A CS19911727 A CS 19911727A CS 172791 A CS172791 A CS 172791A CZ 288351 B6 CZ288351 B6 CZ 288351B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- mixture
- physiologically acceptable
- Prior art date
Links
- -1 Nitrogenous heterocyclic compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 172
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 124
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 26
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 5
- OOOAMVGIUWTNRH-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2CC1NC(=O)OC1 OOOAMVGIUWTNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- ULSDMUVEXKOYBU-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidinone, 4-[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]- Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CC1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000000047 product Substances 0.000 description 121
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 112
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 62
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 62
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 39
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 30
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 13
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 11
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 7
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 7
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 6
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- ANOPNEVQPPHZLO-FVGYRXGTSA-N (4s)-4-[(4-hydrazinylphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NN)=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 ANOPNEVQPPHZLO-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007083 alkoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- GTVVZTAFGPQSPC-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- ANOPNEVQPPHZLO-SBSPUUFOSA-N (4r)-4-[(4-hydrazinylphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NN)=CC=C1C[C@H]1NC(=O)OC1 ANOPNEVQPPHZLO-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 2
- XPZBDGWKENQCKH-YDALLXLXSA-N (4s)-4-[[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]methyl]-3-methyl-1,3-oxazolidin-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.C1OC(=O)N(C)[C@H]1CC1=CC=C(NC=C2CCN)C2=C1 XPZBDGWKENQCKH-YDALLXLXSA-N 0.000 description 2
- ZRPAIVPIYDTPDO-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethanamine Chemical compound CCN.OC(=O)\C=C/C(O)=O ZRPAIVPIYDTPDO-ODZAUARKSA-N 0.000 description 2
- FQBLFAXFYIRSFS-UAIGNFCESA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethanamine;hydrate Chemical compound O.CCN.OC(=O)\C=C/C(O)=O FQBLFAXFYIRSFS-UAIGNFCESA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRJXDAYYHZXNGD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]propan-1-ol Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(CC(N)CO)C=C12 GRJXDAYYHZXNGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKXMWBLNSPNBEY-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxy-n,n-dimethylbutan-1-amine Chemical compound CCOC(OCC)CCCN(C)C QKXMWBLNSPNBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZAPOAFWPZMJX-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidine Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2CC1NCOC1 PKZAPOAFWPZMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,1-dimethoxybutane Chemical compound COC(OC)CCCCl LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- PCLGMKWXPXAGEO-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propan-1-ol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PCLGMKWXPXAGEO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IJJGBUGJQOBNKO-SNVBAGLBSA-N (4r)-4-(1h-indol-5-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@@H]1CC1=CC=C(NC=C2)C2=C1 IJJGBUGJQOBNKO-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- DNGAEQOVLKSPFJ-BTQNPOSSSA-N (4r)-4-[(3-piperidin-4-yl-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.C1OC(=O)N[C@@H]1CC1=CC=C(NC=C2C3CCNCC3)C2=C1 DNGAEQOVLKSPFJ-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- BSLCGNWSUGHJMV-SBSPUUFOSA-N (4r)-4-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1C[C@H]1NC(=O)OC1 BSLCGNWSUGHJMV-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- CCEJPIYBVGYGEM-MRVPVSSYSA-N (4r)-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C[C@H]1NC(=O)OC1 CCEJPIYBVGYGEM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- OFRCMAOTKYANDX-NTISSMGPSA-N (4r)-4-[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-5-yl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrate Chemical compound O.C1N(C)CCC(C=2C3=CC(=CC=C3NC=2)[C@H]2NC(=O)OC2)=C1 OFRCMAOTKYANDX-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- LZLXGYLUXZKQLB-CQSZACIVSA-N (4r)-4-[[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(C[C@H]4NC(=O)OC4)=CC=C3NC=2)=C1 LZLXGYLUXZKQLB-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- SVZCLUCFAVAKLH-PFEQFJNWSA-N (4r)-4-[[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrate Chemical compound O.C1N(C)CCC(C=2C3=CC(C[C@H]4NC(=O)OC4)=CC=C3NC=2)=C1 SVZCLUCFAVAKLH-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 1
- FLRJDZBECNWMSH-PFEQFJNWSA-N (4r)-4-[[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2C[C@H]1NC(=O)OC1 FLRJDZBECNWMSH-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 1
- ULSDMUVEXKOYBU-CYBMUJFWSA-N (4r)-4-[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- ISDZMBXAUZVFOK-JTQLQIEISA-N (4s)-3-methyl-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N(C)[C@H]1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ISDZMBXAUZVFOK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IJJGBUGJQOBNKO-JTQLQIEISA-N (4s)-4-(1h-indol-5-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=C(NC=C2)C2=C1 IJJGBUGJQOBNKO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SDNNVLXYPSHMLA-ZDUSSCGKSA-N (4s)-4-[(3-phenylsulfanyl-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=C(NC=C2SC=3C=CC=CC=3)C2=C1 SDNNVLXYPSHMLA-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- BSLCGNWSUGHJMV-FVGYRXGTSA-N (4s)-4-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 BSLCGNWSUGHJMV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- PVJBZUIRTKMRLZ-PPHPATTJSA-N (4s)-4-[(4-aminophenyl)methyl]-3-methyl-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)N(C)[C@H]1CC1=CC=C(N)C=C1 PVJBZUIRTKMRLZ-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- ZIRGZEBWUBRYGX-PPHPATTJSA-N (4s)-4-[(4-hydrazinylphenyl)methyl]-3-methyl-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)N(C)[C@H]1CC1=CC=C(NN)C=C1 ZIRGZEBWUBRYGX-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- CCEJPIYBVGYGEM-QMMMGPOBSA-N (4s)-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 CCEJPIYBVGYGEM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LZLXGYLUXZKQLB-AWEZNQCLSA-N (4s)-4-[[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(C[C@@H]4NC(=O)OC4)=CC=C3NC=2)=C1 LZLXGYLUXZKQLB-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- FLRJDZBECNWMSH-UQKRIMTDSA-N (4s)-4-[[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2C[C@@H]1NC(=O)OC1 FLRJDZBECNWMSH-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- NKOBWHOGNBPTDO-NSHDSACASA-N (4s)-4-[[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 NKOBWHOGNBPTDO-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MLAKVRXMEZBXSP-FJOGWHKWSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-[2-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]ethyl]imidazolidine-2,4-dione;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CCN1C(=O)CNC1=O MLAKVRXMEZBXSP-FJOGWHKWSA-N 0.000 description 1
- HAFWELDDNUXLCK-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C/C(O)=O HAFWELDDNUXLCK-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- GKSPVIFXXCRJKE-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-phenylpropan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(O)CC1=CC=CC=C1 GKSPVIFXXCRJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUNYLEDXXCTEGI-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-3-phenylpropan-2-ol Chemical compound [O-][N+](=O)CC(O)CC1=CC=CC=C1 SUNYLEDXXCTEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ODZYMSKQIROSOC-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dione Chemical group O=C1NC=NC1=O ODZYMSKQIROSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSPBWOAEHQDXRD-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2C=CNC2=C1 VSPBWOAEHQDXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHKYWISXKOAOSH-LLVKDONJSA-N 2-[5-[[(4r)-dioxazolidin-4-yl]methyl]-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1C[C@@H]1COON1 KHKYWISXKOAOSH-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- IFMUGPRJKZZWIJ-NSHDSACASA-N 2-[5-[[(4s)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl]methyl]-1h-indol-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=C(NC=C2CC#N)C2=C1 IFMUGPRJKZZWIJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KLBLQIFFKFKPKK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-5-yl]propan-1-ol Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(CC(N)CO)=CC=C3NC=2)=C1 KLBLQIFFKFKPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethial Chemical compound S=CCC1=CC=CC=C1 ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZHPIHOGYVEMFD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indole-5-carbaldehyde Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(C=O)=CC=C3NC=2)=C1 VZHPIHOGYVEMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNOKHIURIJOQKM-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)=C1 HNOKHIURIJOQKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACLJUMPVWSXTDX-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-5-(2-nitroethyl)-1h-indole Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(CC[N+]([O-])=O)=CC=C3NC=2)=C1 ACLJUMPVWSXTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNKICNPQYBWHDM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]ethyl]imidazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCN1C(=O)NCC1=O VNKICNPQYBWHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGFQKLCCTNCOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]ethyl]imidazolidine-2,4-dione;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1CCN1C(=O)CNC1=O ZGFQKLCCTNCOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDELHPJVSMIQNF-FJOGWHKWSA-N 4-[2-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]ethyl]-5-methylimidazolidin-2-one;(z)-but-2-enedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC1NC(=O)NC1CCC1=CC=C(NC=C2CCN)C2=C1 PDELHPJVSMIQNF-FJOGWHKWSA-N 0.000 description 1
- CGFGIKNLZTZJDE-UHFFFAOYSA-N 4-oxobutanenitrile Chemical compound O=CCCC#N CGFGIKNLZTZJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFIVGQCEDZMHM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C=CC1=CC=C2NC=CC2=C1 XEFIVGQCEDZMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDVRSQXNGVFUSU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-nitroethyl)-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)CCC1=CC=C2NC=CC2=C1 WDVRSQXNGVFUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- ZRLAPERGKLOKAJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1CC1OC(=O)NC1 ZRLAPERGKLOKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZCXNKOWDRDJCY-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1OC(=O)NC1 JZCXNKOWDRDJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJCUVCDJGCFXDP-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2CC1C(=O)NC(=O)N1 VJCUVCDJGCFXDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOKARANSNUFHQN-BTJKTKAUSA-N 5-[[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1-methylimidazolidin-2-one;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1NC(=O)N(C)C1CC1=CC=C(NC=C2CCN)C2=C1 SOKARANSNUFHQN-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- FXTPKLKDSZSOIL-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CC1CNC(=O)O1 FXTPKLKDSZSOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLBSGOZFSFUDKO-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)NCC1CC1=CC=CC=C1 DLBSGOZFSFUDKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VFQRREHHHJVOOC-FAVHNTAZSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)=O.O.C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(=CC1)C1=CNC2=CC=C(C=C12)C[C@H]1NC(OC1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)=O.O.C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(=CC1)C1=CNC2=CC=C(C=C12)C[C@H]1NC(OC1)=O VFQRREHHHJVOOC-FAVHNTAZSA-N 0.000 description 1
- IQQNLGFHUCQMEI-UTLKBRERSA-N CN(CC1)CCC1=O.CN(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC=C(C[C@@H](CO3)NC3=O)C=C12.CO Chemical compound CN(CC1)CCC1=O.CN(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC=C(C[C@@H](CO3)NC3=O)C=C12.CO IQQNLGFHUCQMEI-UTLKBRERSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N Indole-3-amine Natural products C1=CC=C2C(N)=CNC2=C1 TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- VXJMXKRZUOWFEL-UHFFFAOYSA-N O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.CN1C(NC(C1)CC=1C=C2C(=CNC2=CC1)CCN)=O Chemical compound O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.CN1C(NC(C1)CC=1C=C2C(=CNC2=CC1)CCN)=O VXJMXKRZUOWFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- GKQTUHKAQKWLIN-UHFFFAOYSA-L barium(2+);dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Ba+2] GKQTUHKAQKWLIN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- QKZWXPLBVCKXNQ-ROJLCIKYSA-N dipamp Chemical compound COC1=CC=CC=C1[P@@](C=1C=CC=CC=1)CC[P@@](C=1C(=CC=CC=1)OC)C1=CC=CC=C1 QKZWXPLBVCKXNQ-ROJLCIKYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007904 elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QRMKTNANRJCRCY-UHFFFAOYSA-N ethylammonium acetate Chemical compound CC[NH3+].CC([O-])=O QRMKTNANRJCRCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRHXZMRHUZCLAS-ZOWNYOTGSA-N n,n-dimethyl-2-[5-[[(4s)-oxathiazolidin-4-yl]methyl]-1h-indol-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COSN1 BRHXZMRHUZCLAS-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- NKOBWHOGNBPTDO-LLVKDONJSA-N norzolmitripan Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1C[C@@H]1COC(=O)N1 NKOBWHOGNBPTDO-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SNYDMZJXWYXCKT-UHFFFAOYSA-M sodium propane-1,2,3-triol benzoate Chemical compound [Na+].OCC(O)CO.[O-]C(=O)c1ccccc1 SNYDMZJXWYXCKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- SDVHRXOTTYYKRY-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;dioxido-oxo-phosphonato-$l^{5}-phosphane Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)P([O-])([O-])=O SDVHRXOTTYYKRY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Dusíkatá heterocyklická sloučenina, způsob její výroby a použití a léčivo s jejím obsahem
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových chemických sloučenin, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití v lékařství, zejména v profylaxi a léčbě migrény.
Dosavadní stav techniky
Receptory, které zprostředkují působení 5-hydroxytryptaminu (5-HT) byly identifikovány u savců jak v periferní oblasti, tak v mozku. Podle klasifikace a nomenklatury publikované ve článku Bradleye a spol., Neuropharmac., 25, 563 /1986/, mohou být tyto receptory klasifikovány do tří hlavních typů a to „5-HTi-podobný“, 5-HT2 a 5-HT3. Různé skupiny sloučenin byly navrženy jako 5-HT agonisté nebo antagonisté pro terapeutické použití, ale tyto sloučeniny nebyly vždy specifické pro jednotlivý typ 5-HT receptoru: V popise evropského patentu 0 313 397 je popsána skupina 5-HT agonistů, které jsou specifické k partikulárnímu typu „5-HTi-podobnému“ receptoru a jsou účinnými terapeutickými přípravky pro ošetřování klinických stavů, ve kterých je indikován selektivní antagonista tohoto typu receptoru. Například zmíněný receptor zprostředkuje vasokonstrikci v karotidním vaskulámím řečišti a tím modifikuje krevní průtok tímto řečištěm. Sloučeniny popsané v popise citovaného evropského patentu jsou užitečné při léčbě nebo profylaxi stavů, kde je indikována vasokonstrikce v karotidním vaskulámím řečišti, například migréna nebo stavy spojené s přílišnou dilatací karotidní vaskulatury. Nicméně v citovaném patentuje uvedené, že cílovou tkání může být jakákoliv tkáň, kde je akce zprostředkována „5-HTi-podobnými“ receptory výše uvedeného typu. Nyní byla nalezena další skupina sloučenin, které mají výjimečný „5-HTi-podobný“ receptorový agonismus a vynikající absorpci pro orální dávkování. Tyto vlastnosti činí sloučeniny zvláště vhodné pro určité léčebné aplikace, zejména profylaxi a léčení migrény, úporných bolestí hlavy a bolestí hlavy spojených s vaskulámími chorobami, které jsou zde společně označovány jako „migréna“.
Podstata vynálezu
Podle prvního aspektu předložený vynález poskytuje dusíkaté heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém a znamená celé číslo od 0 do 3,
W je skupina vzorce i, ii nebo iii
-1 CZ 288351 B6
kde
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
X představuje můstkový člen vzorce 0-, -S- -NH- nebo -CHr-,
Y znamená atom kyslíku nebo síiy a chirální centrum * ve vzorci i nebo ii je ve své (S) nebo (R) formě nebo je směsí těchto forem v jakýchkoliv poměrech a
Z je skupina vzorce iv, v nebo vi
kde
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvoleny z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a
R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a její soli, solváty.
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají zvláště požadované vlastnosti pro léčbu a profylaxi migrény, zahrnují takové sloučeniny, kde n je 1, W je skupina vzorce i a Z je skupina vzorce iv nebo vi. Z těchto sloučenin jsou zvláště vhodné ty sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 1, W je skupina vzorce i, kde R je vodík, X je můstkový člen vzorce -O- a Y znamená atom kyslíku a Z je skupina vzorce iv nebo vi, kde R1 a R2 znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Dvěma sloučeninami, které mají vynikající vlastnosti pro léčbu a profylaxi migrény, jsou
N,N-dimethyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a
3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol,
-2CZ 288351 B6 buď ve své (S) nebo (R) formě nebo ve formě směsi těchto forem v jakýchkoliv poměrech. Soli a solváty těchto sloučenin, například hydrát maleátu, jsou zvláště výhodné.
Fyziologicky přijatelné soli jsou zejména vhodné pro léčebné aplikace pro svoji vyšší rozpustnost ve vodě ve srovnání se základními, tj. bázickými sloučeninami. Takové soli musí samozřejmě obsahovat fyziologicky přijatelný aniont. Vhodné fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují soli odvozené od kyseliny octové, chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné, jablečné, maleinové, fumarové, citrónové, sírové, mléčné nebo vinné. Pro léčebné účely jsou zvláště vhodné jantaráty a chloridy. Soli, které mají fyziologicky nepřijatelný aniont, spadají do rozsahu vynálezu jako vhodné meziprodukty pro výrobu fyziologicky přijatelných solí a/nebo pro použití v neterapeutických případech, například při aplikacích in vitro.
Druhý aspekt tohoto vynálezu poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty k použití jako terapeutické přípravky, zejména jako agonista „5-Hfy-podobný“ receptoru, například jako karotidní vasokonstriktor v profylaxi a léčbě migrény. Nicméně i jiné cílové orgány pro sloučeniny podle tohoto vynálezu, odlišné od karotidní vaskulatury, spadají do rozsahu předloženého vynálezu.
Množství sloučeniny obecného vzorce I, nebo její soli nebo solvátu, které je požadováno pro dosažení žádoucího biologického účinku, bude záviset na množství faktorů, jako je konkrétní sloučenina, použití, pro které je zamýšlena, způsob podání a příjemce. Typická denní dávka pro léčbu migrény je v rozmezí od 0,01 do 5 mg na kilogram tělesné hmotnosti. Jednotková dávka může obsahovat od 1 do 100 mg sloučeniny obecného vzorce I, například ampule pro injekce může obsahovat od 1 do 10 mg a prostředky pro podání jednotkové dávky orálním způsobem, jako jsou tablety nebo kapsle, mohou obsahovat od 1 do 100 mg. Taková jednotková dávka může být podána jednou nebo vícekrát denně, jednotlivě nebo v násobku. Intravenózní dávka bude v rozmezí 0,01 až 0,15 mg/kg a typicky by měla být podávána jako infuze v dávce od 0,003 do 0,15 mg na kilogram za minutu. Infuzní roztoky vhodné pro tyto účely mohou obsahovat od 0,01 do 10 mg/ml.
Jestliže aktivní sloučeninou je sůl nebo solvát sloučeniny obecného vzorce I, je dávka vztažena na kationt (pro sole) nebo nesolvatovanou sloučeninu.
Odkazy uvedené na ,,sloučeninu(y) vzorce I“ je třeba chápat, že zahrnují fyziologicky přijatelné sole a solváty těchto sloučenin.
Podle třetího aspektu předloženého vynálezu jsou poskytnuty farmaceutické prostředky, obsahující jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její farmakologicky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo přísadou. Tyto farmaceutické prostředky mohou být použity v profylaxi nebo léčbě klinických stavů, pro které je indikován agonista „5-HTi-podobného“ receptoru, například migrény. Nosič musí být farmaceuticky přijatelný pro recipienta a musí být kompatibilní, tj. nesmí poškozovat účinek, s dalšími složkami prostředku. Nosičem může být pevná látka nebo kapalina a je výhodně formulován a alespoň jednou sloučeninou obecného vzorce I jako jednotkový dávkový prostředek, například tableta, která může obsahovat od 0,05 do 95 % hmotnostních účinné složky. Jestliže je to žádoucí, mohou být také do farmaceutického prostředku podle vynálezu inkorporovány jiné fyziologicky aktivní složky.
Možné prostředky zahrnují přípravky vhodné pro orální, sublinguální, bukální, parenterální, například subkutánní, intramuskulámí nebo intravenózní, rektální, topické a intranasální podání. Nejvhodnější způsob podání pro jednotlivého pacienta bude záviset na charakteru a obtížnosti podmínek, které mají být léčeny a na charakteru aktivní sloučeniny ale tam, kde je to možné, je preferováno orální podání.
-3CZ 288351 B6
Přípravky vhodné pro orální podání mohou být poskytnuty jako diskrétní jednotky jako jsou tablety, kapsle, sachety nebo lozengy, kde každá obsahuje předem stanovené množství aktivní sloučeniny; jako prášky nebo granule; jako roztoky nebo suspenze ve vodných nebo nevodných kapalinách; nebo jako emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji.
Přípravky vhodné pro sublinguální nebo bukální podání zahrnují lozengy, obsahující aktivní sloučeninu a typicky chuťový základ, jako je cukr a akácie nebo tragant a pastilky, obsahující aktivní sloučeninu v inertní bázi jako je želatina a glycerin nebo sacharoza a akácie.
Přípravky vhodné pro parentenální podání typicky zahrnují sterilní vodné roztoky obsahující předem stanovené koncentrace aktivní sloučeniny; roztok je výhodně isotonický skrví zamýšleného recipienta. I když jsou takové roztoky výhodně podávány intravenózně, mohou být také podávány subkutánně nebo intramuskulámě injekcí.
Přípravky vhodné pro rektální podání jsou výhodně jako čípky s jednotkovou dávkou, obsahující aktivní složku a jeden nebo více pevných nosičů, tvořících čípkovou bázi, například kakaové máslo.
Přípravky vhodné pro topické nebo intranasální podání zahrnují masti, krémy, lotiony, pasty, 20 gely, spreje, aerosoly a oleje. Vhodné nosiče pro takové přípravky zahrnují vazelínu, lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy a jejich kombinace. Účinná složka je typicky přítomna v těchto přípravcích v koncentraci od 0,1 do 15 % hmotn.
Přípravky podle vynálezu mohou být připraveny jakoukoliv vhodnou metodou, obvykle 25 homogenním intenzivním míšením aktivní sloučeniny(nin) s kapalinami nebo jemně rozdělenými pevnými nosiči, nebo oběma, v požadovaných dávkách a pak, je-li to nezbytné, tvarováním výsledné směsi na požadovaný tvar.
Například tableta může být připravena slisováním homogenní směsi, obsahující prášek nebo 30 granule aktivní složky a jednu nebo více případných složek, jako jsou pojivá, lubrikanty, inertní ředidla nebo povrchově aktivní dispergační činidla, nebo tavením směsi práškované aktivní složky a inertního kapalného ředidla.
Vodné roztoky pro parenterální podání se typicky připraví rozpuštěním aktivní sloučeniny 35 v dostatečném množství vody pro dosažení požadované koncentrace a pak úpravou získaného roztoku na sterilní a isotonický.
Podle čtvrtého aspektu vynálezu je poskytnuto použití sloučeniny obecného vzorce I pro přípravu léčiv pro profylaxi nebo léčení klinických stavů pro které je indikován agonista „5-H1j40 podobného“ receptoru, jako j e například migréna.
Podle pátého aspektu je poskytnuta metoda pro profylaxi nebo léčbu klinických stavů u savců, například u lidí, u kterých je indikován agonista „5-HT]-podobného“ receptoru, například migréna, která zahrnuje podání uvedenému savci terapeuticky účinného množství sloučeniny 45 vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné sole, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu.
-4CZ 288351 B6
Podle šestého aspektu vynálezu, sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce iv, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce II (izolované in šitu - infra)
(II), kde n a W mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
<nn nebo její karbonyl-chráněnou formou, jako je dimethyl nebo diethylacetal, kde
L je vhodná odštěpitelná skupina jako je chlor nebo chráněná aminoskupina, která buď může být převedena in šitu na aminoskupinu, nebo znamená -NRjR2, kde R1 a R2 mají výše definovaný význam. Reakce se typicky provádí refluxováním sloučenin v polárním rozpouštědlovém systému, například ethanol/voda, zředěná kyselina octová, nebo voda za přítomnosti kyselé iontovýměnné pryskyřice, například jako je „Amberlyst 15“.
V případě, že Z je skupina vzorce v, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce XXXI
(XXXI ve kterém n a W mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce XXVIII
-5CZ 288351 B6 ve kterém
R3 má výše definovaný význam.
V případě, že Z je skupina vzorce vi, redukuje se dusíkatá heterocyklická sloučenina obecného vzorce I, ve kterém naW mají výše definovaný význam a Z je skupina vzorce v, nebo v případě, že W je skupina vzorce i nebo ii, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce XV
(XV) nebo obecného vzorce XXV
H(R)N
(XXV)} kde n, R a X mají výše uvedený význam a
Z je skupina vzorce vi, se sloučeninou obecného vzorce VII, jejíž význam je uveden dále.
Pro převedení sloučenin obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce iv a R* a/nebo R2 znamenají vodík, na odpovídající sloučeniny, kde R1 a/nebo R2 jsou Ci^alkyl, je možno použít standardních N-alkylačních metod.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z = iv a R1 = R2 = Ci^alkyl mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin, kde R1 = R2 = H způsoby Ν,Ν-dialkylace, které jsou dobře známé odborníkům, například zpracováním s vhodným aldehydem za přítomnosti redukčního systému, například kyanoborhydrid sodný/kyselina octová, v polárním rozpouštědle jako je methanol.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z = iv a R1 nebo R2 = Cj^alkyl, mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin, kde R1 = R2 = H N-benzylací za použití benzaldehydu jako vhodného redukčního činidla, například natriumborohydridu, v polárním rozpouštědle jako je ethanol, s následující N-alkylací za použití vhodného činidla jako je vhodný dialkylsulfát, typicky za přítomnosti báze, např. bezvodého uhličitanu draselného, v polárním aprotickém rozpouštědle,
-6CZ 288351 B6 jako je DM a nakonec N-debenzylací, typicky za použití katalytické hydrogenace za použití například Pd/C v polární rozpouštědle jako je ethanol.
Hydraziny obecného vzorce II mohou být připraveny z odpovídajícího anilinu obecného vzorce IV
(IV), kde n a W mají výše uvedený význam, diazotací s následující redukcí. Diazotace se obvykle provádí za použití směsi dusitan sodný/konc. HC1 a výsledný diazoprodukt se redukuje in šitu za použití například směsi chloridu cínatého/konc. HC1. Výsledný hydrazin může být izolován nebo převeden na sloučeninu obecného vzorce I in šitu.
Aniliny obecného vzorce IV mohou být převedeny redukcí odpovídajících p-nitrosloučenin obecného vzorce V
kde n a W mají výše uvedený význam, typicky za použití katalytické hydrogenace, používající např. Pd/C v polárním rozpouštědlovém systému, jako je okyselená směs ethanolu, vody a ethylacetátu.
Aniliny obecného vzorce IV, kde W je skupina vzorce i nebo ii, mohou být také připraveny cyklizací sloučeniny obecného vzorce XXXIII
(XXXXZX),
nebo XXXIV
kde n a x mají výše uvedený význam a R4 je skupina -CO2R5, kde R5 je C^alkyl, typicky zahříváním za přítomnosti báze, jako je methoxid sodný.
Sloučeniny obecného vzorce XXXIII, kde X je kyslík mohou být připraveny redukcí odpovídajících C^alkyl-esterů za použití, například, borohydridu sodného, v polárním rozpouštědlovém systému jako je ethanol/voda, při 0 °C. Ester může být připraven esterifíkací odpovídající karboxylové kyseliny, využívající, například, vhodného alkoholu a HC1 nebo redukcí odpovídající p-nitrosloučeniny, například, katalytickou hydrogenací. Kyselina a p-nitrosloučenina mohou být připraveny zodpovídající p-nitroaminokyseliny, kyselina N-alkoxykarbonylací, využívající například sloučeninu R5OCOC1, kde R5 má výše uvedený význam, s následující redukcí nitroskupiny, například katalytickou hydrogenací nebo redukcí nitroskupiny s následující N-alkoxykarbonylací a p-nitrosloučenina N-alkoxykarbonylací (jako kyselina) s následující esterifíkací, využívající například, vhodný alkohol a HC1, nebo esterifíkací s následující N-alkoxykarbonylací- p-Nitroaminokyselina může být získána obchodně nebo připravena ze snadno dostupných výchozích látek metodami známými odborníkům nebo získanými z chemické literatury, například, p-nitrací odpovídající aminokyseliny, využívající například konc. kyselinu sírovou/konc. kyselinu dusičnou při 0 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XXXIV, kde X je kyslík mohou být připraveny redukcí odpovídající dinitrosloučeniny, typicky katalytickou hydrogenací za použití například Pd/C v polárním rozpouštědle jako je ethanol. Dinitrosloučenina může být připravena reakcí vhodného aldehydu s nitromethanem, typicky za přítomnosti báze, například methoxidu sodného, v polárním rozpouštědle, jako je methanol, s následující p-nitrací za použití například směsi konc. kyselina sírová/konc. kyselina dusičná, nebo p-nitrací vhodným aldehydem a následující reakcí s nitromethanem. Aldehyd je možno získat obchodně nebo jej lze snadno připravit z dostupných výchozích materiálů metodami známými v oboru, nebo získanými z chemické literatury.
p-Nitrosloučeniny obecného vzorce V mohou být připraveny
a) v případě, že W je skupina vzorce i, ve které Y je kyslík nebo síra, reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
-8CZ 288351 B6 kde n, RaX mají výše uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce VII
L4 (VII )z kde Y má výše uvedený význam a L1 a L”, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou vhodné odštěpitelné skupiny, například chlor, ethoxy, trichlormethyl, trichlormethoxy, nebo imidazoyl, například v případě, kde L1 = L11 = chlor, v nepolárním rozpouštědle, jako je toluen, za přítomnosti báze, například hydroxidu draselného.
b) v případě, že W je skupina vzorce ii, ve které Y je kyslík nebo síra, reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII
H(R)N
(VIII)t kde n, R a X mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce VII, kde Y, L1 a L11 mají výše uvedený význam, typicky za použití reakčních podmínek popsaných ve způsobu uvedeném pod a);
c) v případě, že W je skupina vzorce iii, reakcí sloučenin vzorce IX
(IX), kde n má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce X
(X),
-9CZ 288351 B6 kde R má výše definovaný význam, typicky v polárním aprotickém rozpouštědle jako je DMF, za přítomnosti DEADZPh3P.
Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být připraveny otevřením kruhu sloučeniny vzorce V, kde n má výše uvedený význam a W je skupina vzorce i, ve které R, X a Y mají výše definovaný význam, například refluxováním ve 2N vodném hydroxidu draselném.
Sloučeniny obecného vzorce VI, kde X je kyslík mohou být esterifikovány odpovídajícími karboxylovými kyselinami, typicky zpracováním s thionylchloridem a vhodným alkoholem při -10 °C, s následující redukcí esteru za použití například natriumborohydridu, v polárním systému rozpouštědel jako je ethanol/voda, při 0 °C. Kyselina může být získána obchodně nebo připravena ze snadněji dostupných výchozích materiálů metodami známými v oboru nebo získanými z chemické literatury, například p-nitrací odpovídající aminokyseliny, za použití například konc. kyseliny sírové/konc. kyseliny dusičné při 0 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VIII mohou být připraveny otevřením kruhu sloučeniny vzorce V, kde n má dříve uvedený význam a W je skupina vzorce ii, kde R, X a Y mají výše uvedený význam, například refluxováním ve 2N vodném hydroxidu draselném.
Sloučeniny vzorce ΠΙ, VII, IX a X mohou být získány obchodně nebo připraveny ze snadněji dostupných výchozích látek metodami, které jsou známy odborníkům, nebo odvozenými z chemické literatury.
p-Nitrosloučeniny obecného vzorce V, kde W je skupina vzorce i nebo ii mohou být také připraveny p-nitrací sloučeniny obecného vzorce XXXVI
kde n a W mají výše uvedený význam za použití například konc. kyseliny sírové/konc. kyseliny dusičné při 0 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XXXVI mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXXVII (XXXVII)
-10CZ 288351 B6
kde n, R a X mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce VII, kde Y, L1 a Ln mají výše definovaný význam, typicky za přítomnosti báze, například hydroxidu draselného, v nepolárním rozpouštědle jako je toluen.
Sloučeniny obecného vzorce XXXVII a XXXVIII mohou být připraveny redukcí odpovídajících nitrosloučenin, typicky katalytickou hydrogenací, za použití například Pd/C v polárním rozpouštědle, jako je ethanol. Nitrosloučeniny, odpovídající sloučeninám obecného vzorce XXXVII mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXIV o2n
(XXIV), kde n má výše definovaný význam, s paraformaldehydem v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je DMF, za přítomnosti báze, například methoxidu sodného, při 0 °C, nebo esterifikací odpovídající karboxylové kyseliny, typicky zpracováním s thionylchloridem a vhodným alkoholem při -10 °C, s následující redukcí esterové skupiny za použití například natriumborohydridu, v polárním rozpouštědlovém systému, jako je ethanol/voda, při 0 °C. Nitrosloučenina, odpovídající sloučenině obecného vzorce XXXVIII může být připravena reakcí vhodného aldehydu s nitromethanem, typicky za přítomnosti báze, například, methoxidu sodného, v polárním rozpouštědle, jako je methanol. Sloučenina obecného vzorce XXIV, kyselina a aldehyd mohou být získány komerčně nebo připraveny ze snadněji dostupných výchozích látek metodami známými odborníkům nebo z literatury.
p-Nitrosloučeniny obecného vzorce V, kde W je skupina vzorce i, ii nebo iii, kde R je C^alkyl, mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin obecného vzorce V, kde R je vodík, N-alkylací za použití vhodného činidla, jako je odpovídající dialkylsulfát, typicky za přítomnosti báze, například, hydridu sodného, v nepolárním rozpouštědle, jako je THF.
-11CZ 288351 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, kde W je skupina vzorce i nebo ii mohou být také připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XV
(XV) nebo XXV
H(R)N
(XXV) j kde n, R, X a Z mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII, kde Y, L1 a L11 mají výše uvedený význam, například, v případě, kde L1 = L11 = ethoxy, zahříváním za přítomnosti báze, například, uhličitanu draselného.
Sloučeniny obecného vzorce XV mohou být připraveny otevřením kruhu sloučeniny obecného vzorce I, kde n a Z mají výše definovaný význam a W je skupina vzorce I, ve které R, X a Y mají výše definovaný význam, například, refluxováním ve 2N vodném hydroxidu draselném.
Sloučeniny obecného vzorce XV, kde X je kyslík, mohou být připraveny esterifikací odpovídajících karboxylových kyselin, typicky zpracováním s thionylchloridem a vhodným alkoholem při -10 °C, s následující redukcí esteru, za použití například natriumborohydridu, v polárním rozpouštědlovém systému, jako je ethanol/voda, při 0 °C. Kyselina může být připravena otevřením kruhu sloučeniny obecného vzorce XVI
-12CZ 288351 B6 kde n, R a Z mají výše definovaný význam a R6 je vodík nebo benzyl, typicky refluxováním ve vodě za přítomnosti báze, například hydroxidu bamatého.
Sloučeniny obecného vzorce XVI, kde η Φ 0, mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XVII
kde n, R, R6 a Z mají výše definovaný význam, typicky za použití katalytické hydrogenace, využívající například Pd/C v polárním rozpouštědlovém systému jako je ethanol/voda. Alternativně, enantioselektivní redukční činidlo, jako je Rh(cod)(dipamp)+BF4’ (JCS, Chem. Comm. 275 (1991)), může být použito pro redukci dvojné vazby a tak k zavedení chirálního centra do polohy 4 dioxoimidazolového kruhu. Redukční stupeň může být použit pro převedení sloučeniny vzorce XVII, kde Z je skupina vzorce vi.
Sloučeniny vzorce XVII mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XVIII
OHC
(XVIII )j kde n a Z mají výše definovaný význam, s například v případě, že R6 má být vodík, se sloučeninou obecného vzorce X, kde R má výše uvedený význam, typicky zahříváním v ledové kyselině octové, za přítomnosti octanu amonného.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII mohou být připraveny redukcí/hydrolýzou odpovídajícího nitrilu, typicky za použití Raney niklu a hypofosfítu sodného ve směsi vody, kyseliny octové a pyridinu. Nitril může být připraven reakcí sloučeniny vzorce XIX
(XIX)(
-13CZ 288351 B6 kde n má výše definovaný význam, s, v případě, že Z má být skupina vzorce v nebo vi, vhodnou sloučeninou vzorce XXVIII
(WIH) kde R3 má výše definovaný význam, typicky refluxováním v polárním rozpouštědle jako je methanol, za přítomnosti báze, například hydroxidu draselného.
Sloučeniny obecného vzorce XIX a XXVHI mohou být obchodně dostupné nebo být připraveny ze snadněji dostupných výchozích látek metodami v oboru známými nebo odvozenými z chemické literatury. Sloučeniny obecného vzorce XVI, kde n = 0, mohou být získány stejnými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce XVI, kde R6 je benzyl a Z je skupina obecného vzorce iv mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXV
kde n a R mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce III, kde L má výše definovaný význam, typicky za použití reakčních podmínek popsaných výše pro reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou vzorce ΙΠ.
Hydraziny obecného vzorce XXXV mohou být připraveny z odpovídajících anilidů, typicky za použití reakčních podmínek popsaných výše pro konverzi sloučeniny vzorce IV na Π. Anilin může být připraven redukcí odpovídajících p-nitrosloučenin, typicky za použití reakčních podmínek popsaných výše pro konverzi sloučeniny vzorce V na IV. p-Nitrosloučenina může být připravena reakcí odpovídající p-nitroaminokyseliny s benzylisokyanátem za přítomnosti báze, například hydroxidu draselného, v polárním rozpouštědle jako je voda. p-Nitroaminokyselina může být obchodně dostupná, nebo být připravena ze snadněji dostupných výchozích látek způsoby známými odborníkům nebo odvozenými z chemické literatury, například p-nitrací odpovídající aminokyseliny za použití například konc. kyseliny sírové/konc. kyseliny dusičné při 0°C.
Sloučeniny obecného vzorce XV, kde R je vodík, mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XX
H
(XX),
-14CZ 288351 B6 kde η, X a Z mají výše definovaný význam, typicky katalytickou hydrogenací za použití např. Pd/C v polárním rozpouštědle, jako je ethanol. Stejný stupeň může být použit pro převedení sloučeniny vzorce XX, kde Z je skupina vzorce v na sloučeninu vzorce XV, kde Z je skupina vzorce vi.
Sloučeniny vzorce XX, kde X je kyslík, mohou být připravena reakcí sloučeniny vzorce XXI
(XXI)f kde na Z mají výše definovaný význam, s paraformaldehydem v polárním aprotickém rozpouštědle jako je DMF, za přítomnosti báze, například methoxidu sodného, při 0 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XXI mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XXII
/XXII/Z kde n má výše definovaný význam, se, v případě, že Z má být skupina vzorce v nebo vi, vhodnou sloučeninou vzorce XXVIII, kde R3 má výše uvedený význam, typicky zahříváním v ledové kyselině octové.
Sloučeniny obecného vzorce XXII, kde n 0 mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce ΧΧΠΙ
(XXIII) kde n má výše uvedený význam, za použití, například, borohydridu sodného a 40% hmotn./obj. vodného NaOH v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je acetonitril, při 0 °C.
-15CZ 288351 B6
Sloučeniny obecného vzorce XXIII mohou být připraveny zahříváním vhodného aldehydu s nitromethanem, za přítomnosti octanu amonného. Aldehyd může být připraven ze sloučeniny obecného vzorce XIX, kde n má výše definovaný význam, za reakčních podmínek popsaných výše pro přípravu sloučeniny vzorce XVIII z odpovídajícího nitrilu.
Sloučeniny obecného vzorce XXII, kde n = 0, mohou být obchodně dostupné nebo být připraveny ze snadněji dostupných výchozích látek metodami, které jsou známé odborníkům nebo odvoditelné z chemické literatury.
Sloučeniny obecného vzorce XXI, kde n * 0 mohou také být připraveny ze sloučenin obecného vzorce XXXIX
(XXXIX)J kde n a Z mají výše uvedený význam, za použití reakčních podmínek analogických podmínkám použitým pro převedení sloučeniny vzorce ΧΧΙΠ na XXII. Sloučeniny vzorce XXXIX mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce XVIII, kde n a Z mají výše uvedený význam za použití reakčních podmínek analogických podmínkám použitým pro přípravu sloučenin vzorce XXIII ze vhodných aldehydů a nitromethanu.
Sloučeniny obecného vzorce XX, kde X je jiný než kyslík, mohou být obchodně dostupné nebo připraveny ze snadněji dostupných výchozích látek postupy, které jsou známé odborníkům nebo odvoditelné z chemické literatury.
Sloučeniny obecného vzorce XXV mohou být připraveny otevřením kruhu sloučeniny obecného vzorce I, kde n a Z mají výše definovaný význam a W je skupina vzorce ii, ve kterém R, X a Y mají výše definovaný význam, například refluxováním ve 2N vodném hydroxidu draselném.
Sloučeniny vzorce I, kde W je skupina i, ve které Y je síra, mohou být připraveny refluxováním sloučeniny vzorce XV, kde n, R a X mají výše definovaný význam, se sloučeninou vzorce VII, kde Y je síra a L1 a L11 mají výše definovaný význam, například N,N‘-thiokarbonylimidazol, typicky v aprotickém rozpouštědle jako je THF.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde W je skupina vzorce i, ve které Y je síra, mohou být připraveny refluxováním sloučeniny vzorce XXV, kde n, R a X mají výše definovaný význam, se sloučeninou vzorce VII, kde Y je síra a L1 a L11 mají výše definovaný význam, například N,N‘-thiokarbonylimidazol, typicky v aprotickém rozpouštědle, jako je THF.
Sloučeniny vzorce I, kde W je skupina vzorce iii a Z je skupina vzorce v nebo vi mohou být také připraveny cyklizací sloučeniny vzorce XXVI r7o2c
Z (XXVI)
-16CZ 288351 B6 kde n a R mají výše definovaný význam, Z je skupina vzorce v nebo vi a R7 je Ci^alkyl, typicky zahříváním ve vodné kyselině, např. 2N HC1.
Sloučenina obecného vzorce XXVI, kde Z je skupina vzorce v může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVII
(XXVII)f kde n, R a R7 mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce XXVIII, kde R3 má výše definovaný význam, typicky zahříváním v nevodné kyselině, např. ledové kyselině octové.
Sloučeniny obecného vzorce XXVI, kde Z je skupina vzorce vi mohou být připraveny redukcí sloučeniny obecného vzorce XXVI, kde Z je skupina vzorce v, typicky katalytickou hydrogenaci, využíváním např. Pd/C v polárním rozpouštědlovém systému, jako je okyselený methanol/voda.
Sloučeniny obecného vzorce XXVII mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXIX
(XXIX )r kde n má výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce XXX
NCO /
(XXX) { kde R7 má výše definovaný význam, typicky v aprotickém rozpouštědle jako je DCM.
Sloučeniny vzorce XXIX a XXX mohou být získány komerčně nebo být připraveny ze snadněji dostupných výchozích látek způsoby, které jsou známé odborníkům nebo odvoditelné z chemické literatury.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce iv mohou být také připraveny ze sloučenin obecného vzorce XXXI
-17CZ 288351 B6
kde n a W mají výše definovaný význam, metodami známými odborníkům nebo odvoditelnými z chemické literatury, například zpracováním s (COL)2, kde L je vhodná odštěpitelná skupina, například chlor, za vzniklý odpovídající 3-COCOL sloučeniny, která může být zpracována sHNR'R2, kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, a redukována za použití například lithiumaluminiumhydridu. Alternativně, sloučeniny vzorce XXXI mohou být zpracovány s CH2O/KCN za vzniku odpovídající 3-kyanomethylsloučeniny, která může pak být katalyticky hydrogenována nad Raney-niklem v přítomnosti HNR^2 jak je definováno výše.
Uvedené 3-kyanomethylové sloučeniny mohou být také připraveny cyklizací sloučeniny obecného vzorce XXXX
NHN=CH(CH2)2CN (XXXX), kde n a W mají výše definovaný význam, typicky refluxováním v aprotickém rozpouštědle, jako je chloroform, za přítomnosti polyfosfátového esteru.
Sloučeniny obecného vzorce XXXX mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde n a W mají výše definovaný význam, a 3-kyanopropanalem, nebo jeho karbonylchráněnou formou, jako je diacethylacetal, typicky ve vodné kyselině, například zředěné HC1.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce v mohou být také připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXI, kde n a W mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce XXVIII, kde R3 má výše definovaný význam, typicky zahříváním v ledové kyselině octové.
Sloučeniny obecného vzorce XXXI mohou být připraveny redukcí sloučenin obecného vzorce XXXII
(XXXII) i
-18CZ 288351 B6 kde n a W mají výše definovaný význam, typicky zahříváním s Raney niklem v polárním rozpouštědle jako je IPA.
Sloučeniny obecného vzorce XXXII mohou být připraveny reakcí hydrazinu vzorce II, kde n a W mají výše definovaný význam, s fenylthioacetylaldehydem, nebo jeho karbonyl-chráněnou formou, například diethylacetalem, v polárním rozpouštědle, jako je okyselený ethanol.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce vi mohou být také připraveny redukcí sloučenin obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce v, typicky katalytickou hydrogenaci za použití např. Pd/C v polárním rozpouštědlovém systému, jako je okyselený methanol/voda.
Pro lepší pochopení vynálezu jsou předkládány následující příklady, které slouží k jeho ilustraci.
Příklady provedení vynálezu
Příklady syntézní
Syntézní příklad 1
Příprava (S)-2-/5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-l H-indol-3-yl/ethylaminu
a) (S)-methyl-4-nitrofenylalanát, hydrochlorid
Methanol (110 ml) se zpracuje spo kapkách přidávaným thionylchloridem (26,3 g) při 10 °C a L-4—nitrofenylalaninem (Fluka, 21,7 g), který se k výslednému roztoku přidává jako pevná látka. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a methanol se odstraní ve vakuu, získá se požadovaný produkt jako nažloutlá pevná látka (21,2 g).
b) (S)-2-Amino-3-(4-nitrofenyl)propanol
Produkt ze stupně a) (21,2 g) se rozpustí ve směsi ethanol/(voda (190 ml, 100/90 obj./obj. a roztok se přikape při 0°C k míchanému roztoku borohydridu sodného (13,0 g) ve směsi ethanol/voda (190 ml, 100/90 obj./obj.). Výsledná směs se refluxuje po 2,5 hodiny, ochladí a sraženina se odfiltruje. Ethanol se částečně z filtrátu odstraní ve vakuu a výsledná sraženina se odfiltruje a sušením se získá požadovaný produkt jako nažloutlá pevná látka (7,5 g).
c) (S)-4-(4—Nitrobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Produkt ze stupně b) (4,9 g) se suspenduje v toluenu, suspenze se ochladí na 0 °C a přikape se roztok hydroxidu draselného (7,0 g) ve vodě (56 ml). Roztok fosgenu (62,5 ml 12% hmotn./obj. roztoku v toluenu) se k výslednému roztoku přikape během 30 minut a v míchání se pokračuje 1 hodinu. Směs se extrahuje ethylacetátem, extrakty se promyjí solankou, suší a odpaří ve vakuu, získá se žlutý olej. Krystalizací z ethylacetátu se získá požadovaný produkt jako nažloutlé krystaly (2,3 g).
d) Hydrochlorid (S)-4-(4-Aminobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-onu
Suspenze produktu ze stupně c) (0,79 g) a 10% palladia na uhlí (0,26 g) ve směsi ethanolu (15 ml), vody (11 ml), ethylacetátu (2,0 ml) a vodné 2N HCI (2,3 ml) se míchá pod tlakem
-19CZ 288351 B6
0,1 MPa dokud se spotřebovává vodík. Směs se zfiltruje přes Hyflo a odpařením produktu ve vakuu se získá požadovaný produkt jako nažloutlá pěna (0,79 g).
e) Hydrochlorid (S)-4-(4-hydrazinoben2yl)-l,3-oxazolidin-2-onu
Produkt ze stupně d) (0,79 g) se suspenduje ve vodě (4,8 ml) a přikape se konc. kyselina chlorovodíková (8,1 ml). Výsledná směs se ochladí na -5 °C a přikape se roztok dusitanu sodného (0,24 g) ve vodě (2,4 ml) k míchané směsi během 15 minut a dále se směs míchá 30 minut při -5 až 0 °C. Roztok se pak během 15 minut při 0 °C přidá k míchanému roztoku chloridu cínatého (3,8 g) v konc. kyselině chlorovodíkové (6,9 ml) a dále se směs míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem, získá se požadovaný produkt jako nažloutlá pevná látka (0,96 g).
f) (S)-2-/5-(2-Oxo-l,3-oxazilidin-4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin
Produkt ze stupně e) (0,84 g) se rozpustí ve směsi ethanol/voda (125 ml, 5:1) a roztok se zpracuje se 4-chlorbutanaldimethylacetalem (JACS 1365 (1051), 0,52 g). Směs se refluxuje 2 hodiny, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se eluuje přes sloupec oxidu křemičitého za použití DCM/EtOH/NHjOH (30:8:1) jako elučního činidla. Požadovaný produkt se získá ve formě bezbarvého oleje (0,21 g).
Sůl produktu ze syntézního příkladu 1
Maleát
Ethanolická kyselina maleinová (1,0 ekv.) se přikape k volné bázi (0,21 g) a ethanol se odpaří ve vakuu. Výsledná guma se lyofílizuje, čímž se odstraní voda a získá se požadovaný produkt jako bílý lyofilizát (0,22 g), (a)2, D -5,92° (c = 0,3, MeOH).
Ή NMR (DMSO-d6, 6): 2,7-3,5 (6H, m, CHz), 3,35 (2H, s, NHz), 4,05 (2H, m, CH2), 4,25 (1H, m, CH), 6,05 (2H, s, maleinová kyselina), 6,98 (1H, d, Ar), 7,2 (1H, s, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 7,4 (1H), s, Ar), 7,75 (1H, s, NH) a 10,9 (1H, s, NH)
Mikroanalýza:
C 55,03 (54,96), H 5,54 (5,85), N 10,30 (10,68)
Syntézní příklad 2
Příprava 0,9 isopropanolátu 0,5 hydrátu (S)-N,N-dimethyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylammu
Roztok formaldehydu (0,03 g) v methanolu (1,8 ml) se přidá k roztoku volné báze ze stupně f) syntézního příkladu 1 (0,12 g) a kyanoborohydridu sodného (0,04 g) ve směsi methanolu (5,5 ml) a ledové kyseliny octové (0,14 g) a výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Hodnota pH se upraví na hodnotu 8,0 použitím vodného uhličitanu draselného a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí solankou, suší a odpařením se získá bezbarvý olej (0,14 g), který kiystalizací z isopropanolu poskytne požadovaný produkt ve formě bílé krystalické pevné látky (0,10 g), t.t. 139 až 141 °C.
*H NMR (DMSO-ds, δ): 2,2 (6H, s, NMeA 2,5 (2H, m, CHzAr), 2,7-3,0 (4H, m, CH2), 4,1 (2H, m, CHiO), 4,3 (1H, m, CH), 6,9 (1H, d, Ar), 7,1 (1H, s, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 7,4 (1H, s, Ar), 7,7 (1H, s, NHCO) a 10,7 (1H, s, NH).
-20I
Mikroanalýza:
C 64,26 (64,11), H 8,28 (8,34), N 12,02 (12,00) (a)22 D -5,79° (c = 0,5, MeOH)
Soli produktu ze syntézního příkladu 2
Maleát
Roztok maleinové kyseliny (0,17 g) v ethanolu (5 ml) se přidá k roztoku volné báze (0,5 g) v ethanolu (5 ml). Směs se odpaří ve vakuu a výsledný olej se trituruje s etherem a methanolem, získá se maleátová sůl jako bílá pevná látka, která se rekrystaluje z ethanolu (0,45 g), t.t. 151 až 152 °C.
Hydrochlorid
Etherická kyselina chlorovodíková (1,1 ekv.) se přikape k míchanému roztoku volné báze (0,35 g) v methanolu (1 ml) při 0 °C. Hydrochloridová sůl se vysráží jako olej. Směs se odpaří ve vakuu a výsledná pěna se rekrystaluje z isopropanolu, získá se požadovaný produkt jako bílá pevná látka (0,36 g), t.t. 118 až 120 °C, (a)23o -9,35 (c = 0,31, voda).
Sukcinát
Roztok kyseliny jantarové (0,36 g) v ethanolu (10 ml) se přidá k roztoku volné báze (1,0 g) v ethanolu (10 ml). Směs se odpaří ve vakuu a výsledná pěna se trituruje s isopropanolem, získá se sukcinátová sůl jako bílá pevná látka (1,0 g), t.t. 122 až 123 °C.
Benzoát
Roztok benzoové kyseliny (0,37 g) v ethanolu (10 ml) se přidá k roztoku volné báze (1,0 g) v ethanolu (10 ml). Směs se odpaří ve vakuu a výsledná pěna se rekrystaluje z ethylacetátu. Získá se benzoátová sůl ve formě bílé pevné látky (0,74 g), t.t. 90 až 92 °C.
Syntézní příklad 3
Alternativní příprava 0,9 isopropanolátu 0,5 hydrátu (S)-N,N-dimethyl-2-/5-(2-oxo-l,3oxazolidinylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
4-Dimethylaminobutanaldiethylacetal (Croatica Chemica Acta 36, 103 (1964), 3,9 g) se přidá k roztoku produktu ze stupně e) syntézního příkladu 1 (10,4 g) ve směsi kyseliny octové (50 ml) a vody (150 ml) a výsledná směs se refluxuje po 4,5 hodiny. Směs se ochladí, odpaří ve vakuu a zbytek se eluuje sloupcem silikagelu za použití DCM/EtOH/NHjOH (50:8:1) jako elučního činidla, získá se požadovaný produkt jako nažloutlý olej, který krystaluje z isopropanolu jako bílá krystalická pevná látka (3,5 g), t.t. 138 až 140 °C.
*H NMR, mikroanalýza a (a)D jako u produktu syntézního příkladu 2.
Syntézní příklad 4
Příprava (±)-3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-yl-methyl)-lH-indolu
a) 3-(l-Methyl-l,2,3,6-tetrahydro-4—pyridyl)-lH-indol-5-karbonitril
-21CZ 288351 B6
5-Kyanoindol (Aldrich, 20,0 g) se přidá k roztoku KOH (22,4 g) v methanolu (200 ml). N-Methyl-4-piperidon (Aldrich, 40,4 g) se pak přikape a výsledná směs se refluxuje 4 hodiny, pak se ochladí a nalije do vody. Výsledná sraženina se odfiltruje a suší, získá se požadovaný produkt jako narůžovělá krystalická pevná látka (32,6 g).
b) 3-(l-Methyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol-5-karbaldehyd
Raney-nikl (asi 10 g) se přidá k roztoku produktu ze stupně a) (5,0 g) a hypofosfitu sodného (6,0 g) ve směsi vody (25 ml), ledové kyseliny octové (25 ml) a pyridinu (50 ml) při 45 °C. Výsledná směs se míchá při 45 °C po dobu 1 hodiny, ochladí se a alkalizuje na pH 9 0,88 NH4OH. Směs se zfiltruje přes Hyflo a filtrát se extrahuje chloroformem. Spojené extrakty se suší a odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt jako špinavě bílá pevná látka, která se rekiystaluje z ethanolu (2,4 g).
c) 5-73-(l-Methyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol-5-ylmethylen/-2,4-imidazolidindion
Směs produktu ze stupně b) (2,4 g), hydantoinu (Aldrich, 0,98 g) a octanu amonného (0,74 g) v ledové kyselině octové (2,4 ml) se zahřívá na 120 °C po 4 hodiny. Směs se ochladí a výsledná sraženina se odfiltruje a suší, získá se požadovaný produkt jako žlutá pevná látka (2,4 g).
d) (±}-5-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinylmethyl)-3-( l-methyl-4-piperidyl)-l H-indol
Produkt ze stupně c) (2,4 g) se suspenduje ve směsi vody (100 ml) a ethanolu (200 ml) a přidá se 10% hmotn./hmotn. Pd/C (0,25 g). Směs se míchá pod tlakem vodíku 0,1 MPa po 17 hodin až již není vodík spotřebováván. Směs se pak zfiltruje přes Hyflo a filtrát se odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt jako bezbarvá pevná látka (2,4 g).
e) (4=)-3-/3-( l-Methyl-4-piperidyl)-l H-indol-5-yl/alanin
Roztok produktu ze stupně d) (2,4 g) a hydrátu hydroxidu bamatého (8,4 g) ve vodě (50 ml) se refluxuje 72 hodin, pak se ochladí a odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme do horkého methanolu a filtrací se odstraní sole barya. Filtrát se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve vodě a přidá se suchý led pro vysrážení uhličitanu bamatého. Tento se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt jako žlutá pěna (1,3 g).
f) (±)-Methyl-3-/3-( l-methyl-4-piperidyl)-l H-indol-5-yl/-alanát
Roztok produktu ze stupně e) (6,2 g) v methanolu (40 ml) se přikape k roztoku thionylchloridu (2,9 ml) v methanolu (35 ml) při -10 °C. Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se odpaří ve vakuu a zbytek se eluuje sloupcem silikagelu za použití DCM/EtOH/NH4OH (30:8:1) jako elučním činidlem. Eluát se odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt jako žlutá pěna (4,8 g).
g) (±)-3-/3-(l-Methyl-4-piperidyl)-lH-indol-5-yl/-2-amino-l-propanol
Roztok produktu ze stupně f) (4,8 g) ve vodě (20 ml) a ethanolu (20 ml) se přikape k suspenzi borohydridu sodného (0,61 g) ve směsi vody (20 ml) a ethanolu (20 ml) při 0 °C. Výsledná směs se refluxuje 3 hodiny, pak se odpaří ve vakuu a zbytek se eluuje sloupcem silikagelu za použití DCM/EtOH/NHiOH (30:8:1) jako elučního činidla. Eluát se odpaří ve vakuu a získá se požadovaný produkt jako bezbarvá pěna (1,6 g).
-22CZ 288351 B6
h) (±)-3-( l-Methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin—4—ylmethyl)-lH-indol
Směs produktu ze stupně g) (1,6 g), diethylkarbonátu (0,73 ml) a uhličitanu draselného (0,08 g) se zahřívá na 130 °C po dobu 5 hodin. Směs se ochladí, vyjme do methanolu a nerozpustný uhličitan draselný se odfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se eluuje sloupcem silikagelu za použití DCM/EtOH/NH4OH (30:8:1) jako elučním činidlem. Eluát se odpaří ve vakuu a zbytek se rekiystaluje ze směsi isopropanol/ether, získá se požadovaný produkt jako bezbarvá krystalická pevná látka (1,1 g), t.t. 191 až 192 °C.
’H NMR (DMSO-d6, 8): 1,6-1,8 (2H, 2 x CHMe), 1,8-2,1 (4H, 2 x CHj), 2,2 (3H, s, NMe). 2,63,0 (2H, 2 x CHMe); 1H, CH; 2H, CH2Ar), 3,9-4,1 (2H, m, CH2O), 4,2-4,4 (1H, m, CHN), 6,9 (1H, d, Ar), 7,1 (1H, d, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 7,4 (1H, s, Ar), 7,8 (1H, s, NHCO) a 10,7 (1H, s, NH).
Sůl produktu syntézního příkladu 4
Hydrochlorid
Konc. HC1 se přikape (1,0 ekv.) k míchanému roztoku volné báze (1,1 g) v ethanolu (5 ml) při °C. Přídavkem etheru k výsledné směsi se vysráží požadovaný produkt jako bílá pevná látka (1,1 g), t.t. 235 až 236 °C (rozkl.).
Syntézní příklad 5
Alternativní příprava (±)-3-( l-methyl-4-piperidyl)-5-( 1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-l H-indolu
a) 'H-Indol-ó-karbaldehyd
Raney-nikl (6,7 g) se přidá k roztoku 5-kyanoindolu (Aldrich, 10,0 g) a hypofosfátu sodného (20,0 g) ve směsi vody (73 ml), ledové kyseliny octové (73 ml) a pyridinu (145 ml) při 45 °C. Výsledná směs se míchá při 45 °C po 2 hodiny, pak se ochladí a zfiltruje se přes Hyflo. Filtrát se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, 10% vodnou kyselinou citrónovou, IN vodnou HC1, vodou a solankou, suší se, odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt jako žlutohnědá pevná látka, která se rekrystaluje z chloroformu (7,5 g).
b) 5-(2-Nitroethenyl)-lH-indol
Směs produktu ze stupně a) (7,5 g), octanu amonného (1,5 g) a nitromethanu (77 ml) se zahřívá na 110 °C po 2 hodiny, pak se ochladí a odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s vodou a získá se požadovaný produkt jako žlutá pevná látka, která se odfiltruje a suší (9,2 g).
c) 5-(2-Nitroethyl)-lH-indol
Roztok borohydridu sodného (2,0 g) a 40% hmotn./hmotn. vodného NaOH se přikape k roztoku produktu ze stupně b) (1,9 g) v acetonitrilu (55 ml) při 0 °C. pH se udržuje na hodnotě 3 až periodickým přidáváním 2N vodné HC1. Výsledný roztok se míchá při 0 °C po 2 hodiny, pak se zředí vodou a extrahuje se DCM. Spojené extrakty se promyjí solankou, suší a odpaří ve vakuu, získá se žlutý olej, kteiý se eluuje sloupcem silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla, získá se požadovaný produkt jako nažloutlý olej (0,78 g).
d) 3-(l-Methyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-nitroethyl)-lH-indol
N-Methyl-4-piperidon (Aldrich, 4,2 g) se přidá k roztoku produktu ze stupně c) (2,3 g) v ledové kyselině octové (35 ml) při 100 °C. Výsledný roztok se zahřívá na 100 °C 1 hodinu, ochladí
-23CZ 288351 B6 a nalije do směsi 0,88 NH4OH (61 ml) a ledu (61 g). Výsledná pevná látka se odfiltruje, suší a rekrystaluje z ethanolu, získá se požadovaný produkt jako bílá pevná látka (1,6 g).
e) (±)-3-/3-(l-Methyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol-5-yl/-2-amino-l-propanol
Methoxid sodný (0,30 g) se přidá k roztoku produktu ze stupně d) (1,5 g) vDMF (15 ml) při 0°C. K výslednému roztoku se přikape suspenze paraformaldehydu (0,19 g) vDMF (20 ml). Výsledná směs se míchá při 0 °C 1,5 hodiny, pak se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a solankou, suší a odpařením ve vakuu se získá žlutý olej, který se eluuje přes sloupec silikagelu za použití DCM/EtOH/NHjOH (50:8:1) jako elučního činidla.
f) (+)-3-/3-(l-Methyl-4-piperidyl)-lH-indol-5-yl/-2-amino-l-propanol
0,08 g produktu stupně (e) se rozpustí ve 25 ml ethanolu a přidá se 0,23 g Pd/C s koncentrací 10 % hmotnostních. Směs se míchá 7 hodin při tlaku vodíku 0,1 MPa, po této době je příjem vodíku ukončen. Směs se zfiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje, který se čistí na sloupci oxidu křemičitého při použití směsi DCM/EtOH/NHiOH v poměru 50:8:1 jako elučního činidla.
g) (±)-3-(l-Methyl-4—piperidyl)-5-(l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol
Směs produktu ze stupně f) (1,6 g), diethylkarbonátu (0,71 g) a uhličitanu draselného (0,08 g) se zahřívá na 130 °C 5 hodin. Směs se ochladí, vyjme do methanolu a nerozpustný uhličitan draselný se odfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se eluuje přes sloupec silikagelu za použití směsi DCM/EtOH/NH|OH (30:8:1) jako elučního činidla, získá se bezbarvá pěna, která krystaluje ze směsi isopropanol/ether za vzniku požadovaného produktu jako bezbarvé krystalické pevné látky (1,1 g), t.t. 191 až 192 °C. 'HNMR mikroanalýza je shodná s produktem ze syntézního příkladu 4.
Syntézní příklad 6
Příprava (R)-2-/5-(2-Oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
a) (R)-4-(4-Nitrobenzyl)-l ,3-oxazolidin-2-on
Roztok D-4-nitrofenylalaninu (Fluka, 53 g) v dimethoxyethanu (250 ml) se zahřeje na 67 °C a během 1 hodiny se k němu přidá BF3.EtČ>2 (Aldrich, 37 ml). Výsledný roztok se míchá při 67 °C 1 hodinu, pak se zahřeje na 80 °C a během 1 hodiny se při 80 až 85 °C přidá BH3.Me2S (Aldrich, 40 ml). Výsledný roztok se zahřívá na 85 °C po 4 hodiny, pak se ochladí a přidá se methanol (40 ml). Roztok se zahřívá na 85 °C a rozpouštědla se odstraní oddestilováním na 1/3 původního objemu. K horkému roztoku se přidá 6N vodný hydroxid sodný (136 ml) a pak se zahřeje na 85 °C 1/2 hodiny, ochladí a přidá se DCM (100 ml). Roztok se ochladí na -15 až -20 °C a při teplotě pod -10 °C se přidá roztok trichlormethylchloroformiátu (Aldrich, 18,2 ml) v DCM (23 ml). pH se udržuje na hodnotě 9-11 periodickým přidáváním 6N vodného hydroxidu sodného. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, pak se zředí vodou a extrahuje DCM. Spojené extrakty se promyjí vodou a solankou, suší a odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt jako nahnědlá pevná látka, která po rekrystalizaci z ethylacetátu poskytla nažloutlou pevnou látku (35 g), t.t. 113 až 115 °C, (a)21 D +46,47° (c = 0,56, MeOH).
b) (R)-4-(4-Aminobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-on, hydrochlorid
Produkt ze stupně a) (10,0 g) se suspenduje ve směsi vody (120 ml), ethanolu (60 ml) a 2N vod. HC1 (22,5 ml) a přidá se 10% hmotn./hmotn. Pd/C (1,0 g). Směs se míchá pod tlakem vodíku
-24CZ 288351 B6
0,1 MPa 8 hodin do ukončení spotřeby vodíku. Směs se pak přefiltruje přes Hyflo a filtrát se odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt jako bezbarvé sklo (10,3 g).
c) (R)-4-(4-Hydrazinobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-on, hydrochlorid
Produkt ze stupně b) (10,3 g) se suspenduje ve vodě (53 ml) a přikape se konc. HC1 (106 ml). Výsledná směs se ochladí na -5 °C a k míchané směsi se během 15 minut přikape roztok dusitanu sodného (3,2 g) ve vodě (30 ml) a dále se 30 minut míchá při -5 až 0 °C. Roztok se pak při 0 °C přidá k míchanému roztoku chloridu cínatého (51 g) v konc. HC1 (91 ml) a dále se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem, získá se požadovaný produkt jako nažloutlá pevná látka (11 g).
d) (R)-2-/5-(2-Oxa-l ,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/-ethylamin
Produkt ze stupně c) (8,8 g) se rozpustí ve směsi ethanol/voda (500 ml, 5:1 obj./obj.) a roztok se zpracuje se 4-chlorbutanaldimethylacetalem (J.Amer.Chem.Soc. 1365 (1951), 5,5 g). Směs se refluxuje po 2 hodiny, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se eluuje sloupcem silikagelu za použití DCMZEtOH/NHjOH (30:8:1 obj./obj./obj.). Požadovaný produkt se získá ve formě nažloutlého oleje (0,60 g).
Sůl produktu syntézního příkladu 6
Hydrochlorid
Konc. HC1 (0,06 ml) se přikape k míchanému roztoku volné báze (0,16 g) v ethanolu (2 ml) při 0°C. Hydrochloridová sůl se vysráží jako žlutohnědá pevná látka, t.t. 269 až 271 °C, (a)2I D +5,88° (c = 0,27, MeOH).
Syntézní příklad 7
Příprava (R)-N,N-dimethyl-2-/5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-l H-indol-3-yl/ethylaminu
Roztok 35% hmotn./obj. formaldehydu (0,3 ml) v methanolu (2,0 ml) se přidá k roztoku produktu ze stupně d) syntézního příkladu 6 (0,44 g) a kyanoborohydridu sodného (0,13 g) ve směsi methanolu (8,5 ml) a ledové kyseliny octové (0,51 g) při 10 °C a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po 2,5 hodiny. Přidá se 2N vodný hydroxid sodný, pak borohydrid sodný (0,19 g) a dále 2N vodná HCI. Methanol se odpaří ve vakuu a zbylý roztok se zředí vodou, upraví na pH 7 pevným uhličitanem draselným a promyje se ethylacetátem. Přidá se další uhličitan draselný do pH 11 a roztok se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt ve formě bílé pěny (0,45 g).
Sůl produktu ze syntézního příkladu 7
Hydrochlorid
Koncentrovaná HCI (0,16 ml) se přikape k míchanému roztoku volné báze (0,45 g) v ethanolu (4,5 ml) při 0 °C. Směs se odpaří ve vakuu a výsledná pěna se trituruje s ethylacetátem, získá se požadovaný produkt jako bílá pevná látka, t.t. 130 °C (a)21 D +5,15° (c = 0,77, MeOH).
-25CZ 288351 B6
Syntézní příklad 8
Příprava hydrochloridu (S)-N,N-dimethyl-2-/5-(2-thia-l ,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1Hindol-3-yl/ethylaminu
a) (S)-N,N-Dimethyl-2-/5-(2-amino-l-propanol)-lH-indol-3-yl/ethylamin
Roztok hydrochloridové soli produktu ze syntézního příkladu 2 (0,33 g) ve 2N vodném hydroxidu draselném (10 ml) se refluxuje 4 hodiny, pak se ochladí a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se suší a odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt jako bezbarvý olej (0,25 g).
b) (S)-N,N-Dimethyl-2-/5-(2-thia-l ,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-l H-indol-3-yl/ethylamin, hydrochlorid
Roztok N,N‘-thiokarbonylimidazolu (Aldrich, 0,21 g) v THF (4 ml) se přikape k míchanému roztoku produktu ze stupně a) (0,31 g) v THF (4 ml) a směs se refluxuje 23 hodin, pak se ochladí a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu za použití DCM/EtOH/NH|OH (20:8:1) jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt jako bezbarvý olej.
Sůl produktu ze syntézního příkladu 8
Hydrochlorid
1M Ethanolická HC1 (1,0 ekv.) se přikape k volné bázi a ethanol se odpaří ve vakuu. Výsledná guma se lyofilizuje z vody, získá se požadovaný produkt jako bílá pevná látka (0,17 g), t.t. 133 až 136 °C (měknutí 128 °C), (a)24>5 D -29,8° (c = 0,5, voda).
Syntézní příklad 9
Příprava hydrobromidu (S)-2-/5-(3-methyl-2-oxo-l ,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-l H-indol-3yl/ethylaminu
a) (S)-3-Methyl-4-(4-nitrobenzyl)-2-oxazolidinon
Hydrid sodný (0,80 g jako 60% hmotn./hmotn. disperze v oleji) se přidá při teplotě místnosti k míchanému roztoku produktu ze stupně c) syntézního příkladu 1 (4,4 g) v suchém THF (150ml). Směs se míchá 1,5 hodiny, pak se přidá dimethylsulfát (2,1 ml) a vmíchání se pokračuje dalších 16 hodin. Přidá se další hydrid sodný (0,40 g) a vmíchání se pokračuje další 2 hodiny. Směs se odpaří ve vakuu a zbytek se suspenduje v ethylacetátu a filtruje. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se krystaluje ze směsi ethylacetát/hexan, získá se požadovaný produkt jako žluté krystaly (3,7 g), t.t. 146 až 147 °C, (a)23o +64,5° (c = 1,0, MeOH).
b) Hydrochlorid (S)-3-methyl-4-(4-aminobenzyl)-2-oxazolidinonu
Suspenze produktu ze stupně a) (4,0 g) a 10% hmotn./hmotn. Pd/C (0,20 g) ve směsi ethanolu (70 ml) a zřeď. HC1 (2N vod. HC1 (12 ml) + voda (55 ml)) se hydrogenuje při 315 MPa po 1 hodinu. Směs se odfiltruje přes Hyflo a filtrát se odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt ve formě pěny.
c) Hydrochlorid (S)-3-methyl-4-(4-hydrazinobenzyl)-2-oxazolidinonu
Roztok produktu ze stupně b) (4,1 g) ve vodě (24 ml) se ochladí na -5 °C a přidá se konc. HC1 (40 ml). Roztok dusitanu sodného (1,2 g) ve vodě (12 ml) se pak přidá k tomuto roztoku a v míchání se pokračuje 0,5 hodiny. Výsledný roztok se přikape při -5 °C k míchanému roztoku dihydrátu chloridu cínatého (18,8 g) v konc. HC1 (34 ml). Výsledná směs se míchá při 0°C 2,5 hodiny, pak se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme do vody, pH se upraví na 2,5 za použití 10N vodného hydroxidu sodného a zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje s ethanolem a filtruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt ve formě pěny.
d) Hydrobromid (S)-2-/5-(3-methyl-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
4-Chlorbutanaldimethylacetal (J.Amer.Chem.Soc. 1365 (1951), 2,3 g) se přidá k míchanému roztoku produktu ze stupně c) (4,4 g) ve směsi ethanol/voda (150 ml/30 ml) a směs se refluxuje 2 hodiny. Ochlazená směs se odpaří ve vakuu a zbytek se eluuje přes sloupec silikagelu za použití DCM/MeOH/NH|OH (60:8:1) jako elučního činidla, získá se hnědý olej (1,7 g). Jeho část (0,25 g) se vyjme do ethanolu a zpracuje s přebytkem HBr v kyselině octové (cca 45% hmotn./obj.). Výsledný roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem, pak krystaluje ze směsi ethanol/hexan, získá se požadovaný produkt jako nažloutlé krystaly (0,14 g), t.t. 203 až 205 °C, (a)25 D +29,9° (c = 0,5, MeOH). Elementární analýza a *H NMR jsou ve shodě s uvedeným vzorcem.
Syntézní příklad 10
Příprava maleátu 0,75 hydrátu (S)-N,N-dimethyl-2-/5-(3-methyl-2-oxo-l,3-oxazolidin-4ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
Kyanoborohydrid sodný (0,14 g) a pak ledová kyselina octová (0,54 ml) se přidají při teplotě místnosti k míchanému roztoku volné báze (0,52 g) ze stupně d) syntézního příkladu 9 v methanolu (9,0 ml). Po ukončení pěnění se přidá roztok 37 % hmotn./obj.n vodného formaldehydu (0,16 g) v methanolu (2,0 ml) a směs se míchá 1 hodinu, pak se zředí vodou, nasytí uhličitanem draselným a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se odpaří ve vakuu a zbytek se eluuje sloupcem silikagelu za použití DCM/MeOH/NHiOH (60:8:1) jako elučního činidla, získá se volná báze požadovaného produktu jako bezbarvý olej (0,25 g). Tento se rozpustí v ethanolu (10 ml), zpracuje s roztokem kyseliny maleinové (0,09 g) v ethanolu (1 ml) a výsledný roztok se odpaří ve vakuu, získá se olej, který se trituruje s etherem, pak se lyofílizuje z vody, získá se požadovaný produkt jako bezbarvá skelná látka, (a)22o +24,5° (c = 0,5, MeOH). Elementární analýza, Ή NMR a MS jsou v souladu s uvedenou strukturou.
Syntézní příklad 11
Příprava maleátu 0,75 hydrátu (S)-N-benzyl-2-75-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lHindol-3-yl/ethylaminu
Benzaldehyd (0,70 g) se přidá při teplotě místnosti k míchanému roztoku sloučeniny ze syntézního příkladu 1 (1,7 g) v ethanolu (20 ml). Roztok se míchá 36 hodin, pak se po částech přidá borohydrid sodný (0,25 g) a v míchání se pokračuje další 2 hodiny. Roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se ochladí, okyselí 2N vod. HC1, zalkalizuje hydrogenuhličitanem sodným, nasytí uhličitanem draselným a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se odpaří ve vakuu, získá se olej, který se eluuje sloupcem silikagelu za použití DCM/EtOH/NHiOH (100:8:1) jako elučního činidla, získá se volná báze požadovaného produktu ve formě žluté pěny (1,6 g). Její část (0,13 g) se rozpustí v ethanolu (10 ml), zpracuje s roztokem kyseliny maleinové (43 mg) v ethanolu
-27CZ 288351 B6 (1 ml) a výsledný roztok se odpaří ve vakuu. Zbytek se lyófilizuje z vody, získá se požadovaný produkt jako nažloutlý prášek (0,16 g, (a)24 D +1,4° (c = 0,5, MeOH). Elementární analýza, H NMR a MS jsou v souladu s předpokládanou strukturou.
Syntézní příklad 12
Příprava hydrátu maleátu (S)-N-benzyl-N-methyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-yl-methyl)1 H-indol-3-yl/ethylaminu
Bezvodý uhličitan draselný (0,34 g) se při teplotě místnosti přidá k roztoku volné báze ze syntézního příkladu 11 (0,45 g) v DMF (8,0 ml). Suspenze se míchá 0,5 hodiny, pak se přidá roztok dimethylsulfátu (0,17 g) v DMF (2,0 ml) a v míchání se pokračuje ethylacetátem. Spojené extrakty se odpaří ve vakuu, získá se žlutý olej, který se eluuje sloupcem silikagelu za použití DCM/EtOH/NHfOH (100:8:1) jako elučního činidla. Získá se volná báze požadovaného produktu jako bezbarvý olej (0,32 g). Jeho část (73 mg) se rozpustí v ethanolu (10 ml), zpracuje s roztokem kyseliny maleinové (23 mg) v ethanolu (1 ml) a výsledný roztok se odpaří ve vakuu, zbytek se lyófilizuje z vody, získá se požadovaný produkt jak nažloutlý prášek, (a)24 D +3,1° (c = 0,5, MeOH). Elementární analýza, ’HNMR a MS jsou v souladu s předpokládanou strukturou.
Syntézní příklad 13
Příprava 0,5 hydrátu maleátu (S)-N-methyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lHindol-3-yl/ethylaminu
Suspenze volné báze produktu ze syntézního příkladu 12 (0,25 g) a 10% hmotnJhmotn. Pd/C (0,10 g) v ethanolu (25 mg) se hydrogenuje 16 hodin. Směs se zfíltruje přes Hyflo a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se eluuje přes sloupec silikagelu za použití DCM/EtOH/NH|OH (30:8:1) jako elučního činidla, získá se volná báze požadovaného produktu (0,14 g). Tato se rozpustí v ethanolu (10 ml), zpracuje se s roztokem kyseliny maleinové (0,006 g) v ethanolu (1 ml) a výsledný roztok se odpaří ve vakuu. Zbytek se lyófilizuje z vody, získá se požadovaný produkt jako hygroskopická pevná látka, (a)25o -5,4° (c = 0,5, MeOH). Elementární analýza a ’H NMR jsou v souladu s předpokládanou strukturou.
Syntézní příklad 14
Příprava 0,75 hydrátu 0,33 methanolátu (S)-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-l H-indolu
a) (S)-3-Fenylthio-5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol
Fenylthioacetaldehyddiethylacetal (JCS, Chem.Comm. 924 (1978), 9,8 g) se přidá při teplotě místnosti k míchanému roztoku produktu ze stupně e) syntézního příkladu 1 (9,8 g) ve směsi ethanolu (150 ml) a vody 100 ml). Přidá se ke směsi za míchání konc. HC1 (5 kapek) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 dny, pak se částečně odpaří ve vakuu. Výsledná vodná suspenze se extrahuje ethylacetátem a spojené extrakty se promyjí vodou a odpaří ve vakuu, získá se hnědý olej. Tento se eluuje sloupcem silikagelu za použití DCM/EtOH/NH4OH (150:8:1) jako elučního činidla, získá se požadovaný produkt ve formě nažloutlého oleje (5,0 g).
-28CZ 288351 B6
b) (S)-5-(2-Oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol
Raney nikl (3,0 g) se přidá k roztoku produktu ze stupně a) (3,1 g) v IPA (150 ml) a suspenze se refluxuje 1 hodinu. Přidá se další Raney nikl (2,0 g) a v refluxování se pokračuje další 2 hodiny. Suspenze se zfiltruje za horka přes Hyflo a filtrát se odpaří ve vakuu, získá se olej.
Tento se eluuje sloupcem silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, získá se tak požadovaný produkt ve formě pěny (1,3 g). ’HNMR a MS jsou v souladu s předpokládanou strukturou.
c) 0,75 hydrát 0,33 methanolát (S)-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-l,3oxazolidin-4-ylmethyl)-l H-indolu l-Methyl-4-piperidon (0,47 g, Aldrich) se přidá k míchanému produktu ze stupně b) (0,30 g) v ledové kyselině octové (2,0 ml) a směs se míchá při 100 °C po 2 hodiny. Vychladnutá směs se nalije na led/NHjOH (20 ml) a výsledná pevná látka se odfiltruje. Eluuje se přes sloupec silikagelu za použití DCM/EtOH/NH4OH (60:8:1) jako elučního činidla a krystalizaci z ethylacetátu se získá požadovaný produkt (a)2°o -45,4° (c = 0,5, IN vod. HC1). Elementární analýza a ’H NMR jsou v souladu s předpokládanou strukturou.
Syntézní příklad 15
Příprava hydrobromidu (S)—3—(l-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4—ylmethyl)lH-indolu
Suspenze produktu ze syntézního příkladu 14 (0,35 g) a 10% hmotn./hmotn. Pd/C (0,10 g) ve směsi methanolu (10 ml), vody (10 ml) a IN vod. HC1 se hydrogenuje 5 hodin. Směs se zfiltruje přes Hyflo a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se alkalizuje pomocí NH4OH, odpaří ve vakuu a eluuje přes sloupec silikagelu za použití DCM/EtOH/NHiOH (45:8:1) jako elučního činidla. Získá se olej. Tento se vyjme do ethanolu (5,0 ml) a zpracuje se s přebytkem HBr v kyselině octové (cca 45% hmotn./hmotn.), získá se požadovaný produkt ve formě bezbarvých krystalů (0,20 g), t.t. 260 až 261 °C, (a)2lD, tt. 260 až 261 °C, (a)21D -5,2° (c = 0,5, voda). Elementární analýza a ’H NMR jsou v souladu s předpokládanou strukturou.
Syntézní příklad 16
Příprava hydrátu (R)-3-( 1-methyl-l ,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-4— ylmethyl)-l H-indolu
a) Hydrochlorid (R)-4-(4-hydrazinobenzyl)-l,3-oxazolÍdin-2-onu
Použitím stupňů, které jsou shodné se stupni a) až c) syntézního příkladu 6 se D-4nitrofenylalanin převede na hydrochlorid (R)-4-(4-hydrazinobenzyl)-2-oxazolidinonu.
b) Hydrát (R)-3-( 1 -methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-4-yl)1 H-indolu
Stupni, které jsou shodné še stupni a) až c) syntézního příkladu 14 se produkt ze stupně a) převede na hydrát (R)-3-( 1-methyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin4-ylmethyl)-lH-indolu, t.t. 229 až 231 °C, (a)18 D +24,9° (c = 0,5, IN vod. HC1). Elementární analýza a ’H NMR jsou v souladu s předpokládanou strukturou.
-29CZ 288351 B6
Syntézní příklad 17
Příprava hydrobromidu (R)-3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)lH-indolu
Způsobem analogickým syntéznímu příkladu 15 se produkt ze syntézního příkladu 16 převede na hydrobromid (R)-3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indolu, t.t. 260 až 261 °C, (a)19 D +4,6° (c = 0,5, voda). Elementární analýza a 'H NMR jsou v souladu s předpokládanou strukturou.
Syntézní příklad 18
Příprava hydrátu (R)-3-( 1 -benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4ylmethyl)-lH-indolu l-Benzyl-4-piperidon (Aldrich, 2,8 g) se přidá k míchané suspenzi (R)-5-(2-oxo-l,3oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indolu (1,0 g), bezprostřednímu prekurzoru produktu syntézního příkladu 16, v ledové kyselině octové (20 ml) a míchá se při 100 °C 3 hodiny. Ochlazená směs se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme do methanolu, alkalizuje NH4OH (100:8:1) jako elučního činidla a zpracuje s DCM. Výsledná sraženina se odfiltruje, získá se požadovaný produkt jako žluté krystaly (0,25 g), t.t. 169 až 170,5 °C. Elementární analýza a *H NMR jsou v souladu s předpokládanou strukturou.
Syntézní příklad 19
Příprava hydrobromidu (R)-3-(4-piperidyl)-5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-l H-indolu
Suspenze produktu ze syntézního příkladu 18 (0,25 g) a 10% hmotn./hmotn. Pd/C (0,10 g) v methanolu (25 ml) se hydrogenuje při 0,63 MPa 20 hodin do ukončení spotřeby. Směs se filtruje přes Hyflo a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se eluuje přes sloupec silikagelu za použití DCM/EtOH/NHiOH (30:8:1) jako elučního činidla, získá se olej. Tento se vyjme do IPA a zpracuje se s přebytkem HBr v octové kyselině (cca 45% hmotn./obj.), získá se hygroskopická pevná látka, která po lyofilizaci z vody poskytne požadovaný produkt ve formě nahnědlého prášku. Elementární analýza a *H NMR jsou v souladu s předpokládanou strukturou.
Syntézní příklad 20
Příprava acetátu (±)-N,N-dimethyl-2-/5-( l-( l-thio-2-thia-3-oxazolidin-4~ylmethyl)-lHindol-3-yl/ethylaminu
Sirouhlík (90 μΐ) se přidá k míchanému roztoku produktu ze stupně a) syntézního příkladu 8 (0,31 g) a hydroxidu draselného (0,08 g) v ethanolu (3,8 ml) a směs se refluxuje, potom se odpaří ve vakuu. Zbytek se extrahuje etherem, okyselí a chromatografuje za použití silikagelové kolony HPLC s reverzní fází a eluuje 10 až 90% obj./obj. voda/acetonitril s 0,lM vod. pufru octanu amonného při pH 4,0 po 20 minut, získá se požadovaný produkt (0,01 g) a po zpracování s HC1, produkt ze syntézního příkladu 8 (0,11 g). Oba se lyofilizují z vody a mají HNMRa MS, která jsou v souladu s navrženými strukturami.
-30CZ 288351 B6
Syntézní příklad 21
Příprava hydrochloridu (±)-N,N-dimethyl-2-/5-(2-oxo-2,3-oxazolidin-5-ylmethyl)-l Hindol-3-yl/ethylaminu
a) (±)-l-Nitromethyl-2-fenylethanol
Methoxid sodný (1,1 g) se přidá k míchanému roztoku nitromethanu (Aldrich, 12,2 g) v methanolu (100 ml) při 0 °C a směs se 10 minut míchá. Roztok fenylacetaldehydu (Aldrich, 24,0 g) v methanolu (50 ml) se přikape během 15 minut a směs se míchá 45 minut při 0 °C, pak se nechá vystoupit na teplotu místnosti během 1 hodiny a míchá se přes noc. Směs se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme do vody a extrahuje se etherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a solankou a odpařením ve vakuu se získá požadovaný produkt ve formě žlutého oleje (29,0 g).
b) Hydrochlorid (±)-l-aminomethyl-2-fenylethanolu
Suspenze produktu ze stupně a) (10,0 g) a 10% hmotn./hmotn. Pd/C (1,0 g) v ethanolu (250 ml) se hydrogenuje do ukončení spotřeby vodíku. Směs se zfíltruje přes Hyflo a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a extrahuje se 2N vod. HC1. Spojené extrakty se promyjí ethylacetátem, pak se odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt jako narůžovělá bělavá pevná látka (6,8 g).
c) (±)-5-Benzyl-l,3-oxazolidin-2-on
Roztok KOH (9,4 g) ve vodě (85 ml) se přidá k míchanému roztoku produktu ze stupně b) (5,1 g) v toluenu (150 ml) při 0 °C. Během 15 minut se přikape roztok fosgenu (9,8 g) v toluenu (78,4 ml = 12,5 % hmotn./obj.) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, pak se míchá přes noc. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt jako bílá pevná látka (2,2 g), t.t. 106 až 108 °C. Elementární analýza je v souladu s předpokládanou strukturou.
d) (±)-5-(4-Nitrobenzyl)-l ,3-oxazolidin-2-on
Konc. kyselina sírová (1,6 ml) se přidá při 0 °C k produktu ze stupně c), potom se přidá konc. kyselina dusičná (0,33 ml cca 0,05 ml/5 minut) také při 0 °C. Směs se míchá 0,5 hodiny při 0 °C a pak 0,5 hodiny při teplotě místnosti, přidá se směs voda/led (100 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se odpaří ve vakuu, získá se žlutý olej, který po rekrystalizaci z ethylacetátu poskytne požadovaný produkt ve formě bílého prášku (0,4 g), t.t. 143 až 146 °C.
e) Hydrochlorid (±)-5-(4-aminobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-onu
Suspenze produktu ze stupně d) (1,4 g) a 10% hmotn./hmotn. Pd/C (0,14 g) ve směsi vody (21 ml), ethanolu (28 ml) a 2N vod. HC1 (3,2 ml) se hydrogenuje 2 hodiny do ukončení spotřeby vodíku. Směs se zfíltruje přes Hyflo a filtrát se odpaří ve vakuu, získá se nažloutlá pěna (1,4 g) požadovaného produktu..
f) Hydrochlorid (±)-N,N-dimethyl-2-/5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-ylmethyl)-l H-indol-3yl/ethylaminu
Konc. HCi (14,5 ml) se přidá k míchanému roztoku produktu ze stupně e) (1,4 g) ve vodě (8,5 ml) při 0 °C. Během 15 minut se při 0 °C přikape roztok dusitanu sodného (0,43 g) ve vodě (4,3 ml) a směs se míchá 0,5 hodiny při 0 °C. Směs se pak přikape k míchanému roztoku chloridu cínatého (6,8 g) v konc. HCI (12,4 ml) při 0 °C během 15 minut. Směs se nechá během 1 hodiny ohřát na teplotu místnosti, pak se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme do vody (30 ml), pH se upraví na 2,5 za použití 10N vodného NaOH a vysrážené soli se odfiltrují. K filtrátu se přidá
-31CZ 288351 B6
4-dimethylaminobutanaldiethylacetal (Croatica Chemica Acta 36, 103 (1964), 1,1 g) a dále iontovýměnná pryskyřice „Amberlyst 15“ (Aldrich, 3,0 g) a směs se zahřívá 3 hodiny na 100 °C, odfiltruje se a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje horkým ethanolem a filtrát se odpaří za vakua. Zbytek se trituruje s ethylacetátem, odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rekrystaluje z ethanolu, získá se požadovaný produkt jako nažloutlá pevná látka (0,75 g), t.t. 280 až 281 °C. *H NMR a MS jsou v souladu s předpokládanou strukturou.
Syntézní příklad 22
Příprava (S)-N,N-dimethyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
a) (S)-5-(4-Nitrobenzyl)-l ,3-imidazolidin-2,4-dion
Benzylisokyanát (Aldrich, 3,2 g) se přidá k roztoku L-4-nitrofenylalaninu (Aldrich, 4,2 g) a hydroxidu draselného (1,3 g) ve vodě (40 ml) při 0 °C. Směs se zahřívá na 60 až 70 °C 2 hodiny, odfiltruje a filtrát se okyselí konc. HC1, získá se špinavě bílá látka, která se odfiltruje, suspenduje ve 2N vod. HC1 (20 ml) a refluxuje 2 hodiny. Ochlazená směs se zředí vodou a odfiltruje, získá se požadovaný produkt jako bílá pevná látka (5,6 g).
b) (S}-N,N-Dimethyl-2-/5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-4—ylmethyl)-l H-indol-3-yl/ethylamin
Stupni shodnými se stupni d) až f) syntézního příkladu 1 a syntézního příkladu 2 nebo stupni d) a e) syntézního příkladu 1 a syntézního příkladu 3 a stupni e) až h) syntézního příkladu 4, se produkt ze stupně a) převede na (S)-N,N-dimethyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-
H-indol-3-yl/ethylamin.
Syntézní příklad 23
Příprava (S)-N,N-dimethyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
a) Hydrochlorid (S)-4-(4-hydrazinobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-onu
Stupni analogickými stupňům a) až c) syntézního příkladu 6 se L-4-nitrofenylalanin převede na hydrochlorid (S)-4-(4-hydrazinobenzyl}-l ,3-oxazolidin-2-onu.
b) (S)-4-/4-/2-(3-kyanopropyliden)hydrazino/benzyl/-l ,3-oxazolidin-2-on
1M Vod. HC1 (4,0 ml) se přidá k roztoku produktu ze stupně a)(2,4 g) ve vodě (35 ml). Při teplotě místnosti se přidá 3-kynaopropanaldiethylacetal (Aldrich, 1,7 g) a směs se míchá hodiny. Přidá se další acetyl (0,20 g) a směs se míchá dalších 20 minut. Vodná fáze se dekantuje od výsledné gumy a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se spojí a odpařením ve vakuu se získá požadovaný produkt (2,5 g).
c) (S)-3-Kyanomethyl-5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-l H-indol
Roztok produktu ze stupně b) (2,5 g) a ester polyfosforečné kyseliny (20,0 g) v chloroformu (40 ml) se refluxuje 20 minut. Pro ochlazení směsi se přidá led a chloroform se odpaří ve vakuu. Zbylá vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a spojené extrakty se odpaří ve vakuu. Získá se požadovaný produkt jako nažloutlý olej (1,8 g).
-32CZ 288351 B6
d) (S)-N,N-Dimethyl-3-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylméthyl)-lH-mdol-3-yl/ethylamin
Suspenze produktu ze stupně c) (1,3 g) a 10% hmotn./hmotn. Pd/C (1,0 g) ve 30% hmotn./hmotn. dimethylaminu (25 ml) se hydrogenuje 24 hodin a zfiltruje se přes Hyflo. K filtrátu se přidá čerstvý Pd/C (0,7 g) a v hydrogenaci se pokračuje dalších 16 hodin. Směs se zfiltruje přes sloupec silikagelu za použití DCM/EtOH/NPLOH (40:8:1) jako elučního činidla, získá se požadovaný produkt jako bezbarvá pěna (0,3 g). Elementární analýza a !H NMR jsou v souladu s předpokládanou strukturou.
Syntézní příklady 24 až 31
Způsobem analogickým způsobu popsanému v syntézních příkladech 1 až 23 se připraví následující sloučeniny vzorce I. NMR a mikroanalýza pro každou sloučeninu jsou v souladu s předpokládanou strukturou.
24) Maleát 0,75 hydrát 2-/5-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu, t.t. 94 až 98 °C,
25) maleát 0,95 hydrát 2-/5-(3-methyl-2-oxoimidazolidm-4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/-N,Ndimethylaminu (bílý lyofolát),
26) hydrochlorid hydrát 2-/5-/2-(2,5-dioxoimidazolidinyl)-ethyl/-lH-indol-3-yl/ethylaminu, t.t. 83 až 85 °C,
27) maleát hydrát 2-/5-/2-(2,5-dioxoimidazolidinyl)-ethyl/-lH-indol-3-yl/-N,N-dimethylethylaminu (nažloutlý lyofolát),
28) hydrochlorid 5-/2-(2,5-dioxoimidazolidinyl)ethyl/-3-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indolu, t.t. 320 až 322 °C (rozkl.),
29) maleát hydrát 2-/5-(5-methyl-2-oxoimidazolidin-4-ylethyl)-lH-indol-3-ylethylaminu, t.t. 99 °C (měknutí 88 °C),
30) 1,4 hydrát 5-/3-(4-piperidyl)-lH-indol-5-ylmethyl/-2,4-imidazolidindionacetátu, t.t. 92 až 93 °C (měknutí 86 °C) a
31) 2,75 hydrát diacetátu 2-/5-(l-methyl-2-oxo-4-imidazolidinylmethyl)-lH-indol-3yl/ethylaminu (nažloutlý lyofylát).
Příklady farmaceutických přípravků
V následujících příkladech může být „účinnou složkou“ jakákoliv sloučenina obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelná sůl, solvát nebo její fyziologicky funkční derivát.
1) Tabletové přípravky
i) Orální
A | mg/tableta B | C | |
účinná složka | 25 | 25 | 25 |
Avicel | 13 | - | 7 |
laktóza | 78 | 47 | - |
-33CZ 288351 B6 mg/tableta
A | B | C | |
škrob (kukuřice) | - | 9 | - |
škrob (předželatinovaný, NF15) | - | - | 32 |
škrobový glykolát sodný | 5 | - | - |
Povidone | 3 | 3 | - |
stearát hořečnatý | 1 | 1 | 1 |
ii) Sublinguální | |||
mg/tableta | |||
D | E | ||
účinná složka | 25 | 25 | |
Avicel | 10 | - | |
laktóza | - | 36 | |
mannitol | 51 | 57 | |
sacharóza | - | 3 | |
akácie | - | 3 | |
Povidone | 3 | - | |
stearát hořečnatý | 1 | 1 | |
90 | 125 |
Přípravky A až E mohou být připraveny vlhkou granulací prvních šesti složek sPovidone, s následujícím přidáním stearátu hořečnatého a slisováním.
iii) Bukální
mg/tableta | |
účinná složka | 25 |
hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC) | 25 |
Polycarbophil | 39 |
stearát hořečnatý | _1 90 |
Přípravky mohou být připraveny přímým slisováním smíšených složek.
2) Kapslové přípravky
i) Prášek mg/kapsle
F | G | |
účinná složka | 25 | 25 |
Avicel | 45 | - |
laktóza | 153 | - |
škrob (1500 NF) | - | 117 |
škrobový sodný glykolát | - | 6 |
stearát hořečnatý | 2 | 2 |
225 | 150 |
Přípravky F a G mohou být připraveny smísením složek a naplněním dvoudílných tvrdých želatinových kapslí vzniklou směsí.
-34CZ 288351 B6 ii) Kapalná náplň mg/kapsle
H | I | |
účinná složka | 25 | 25 |
Macrogol 4000 BP | 200 | - |
lecitin | - | 100 |
arašídový olej | ___z | 100 |
225 | 225 |
Přípravek H může být připraven roztavením Macrogolu 4000 BP, dispergováním účinné složky vtavenině a naplněním dvoudílných tvrdých želatinových kapslí touto taveninou. Přípravek I může být připraven dispergací účinné složky v lecitinu a arašídovém oleji a naplněním elastických želatinových kapslí touto disperzí.
iii) Řízené uvolňování účinná složka Avicel laktóza triethylcitrát ethylcelulóza mg/kapsle
123
225
Přípravky byly připraveny smísením a extrudováním prvních čtyř složek a sféronizováním a sušením extrudátu. Sušené pelety jsou potaženy ethylcelulózou jako membránou řídící uvolňování a plněny do dvoudílných, tvrdých želatinových kapslí.
3) Přípravek pro intravenózní injekci účinná složka kyselina chlorovodíková) citrátový pufř ) voda pro injekce % hmotn. 2%
q.s. do pH 7 do 100%
Účinná složka se vnese do citrátového pufru a přidá se kyselina chlorovodíková v množství dostačujícím ktomu, aby se pH roztoku upravilo na hodnotu 7. Výsledný roztok se přefiltruje přes mikroporový filtr do sterilních skleněných lahviček, které se uzavřou.
4) Intranasální přípravek
% hmotn. | |
účinná složka | 0,5 % |
kyselina chlorovodíková) | |
citrátový pufř ) | q.s. na pH 7 |
methylhydroxybenzoát | 0,2 % |
propylhydroxybenzoát | 0,02 % |
voda pro injekce | do 100% |
Účinná složka se převede do směsi hydroxybenzoátu a citrátového pufru a přidá se kyselina chlorovodíková v množství dostačujícím k úpravě pH roztoku na 7. Výsledný roztok se přefiltruje přes mikroporézní filtr do skleněných lahviček, které se uzavřou.
-35CZ 288351 B6
5) Přípravek pro intramuskulámí injekce
účinná složka benzylalkohol Glycofurol 75 voda pro injekce q.s. do | 0,05 g 0,10 g 1,45 g 3,00 ml |
Účinná složka se rozpustí v glykofurolu. Přidá se benzylalkohol, rozpustí se a přidá se voda do 3 ml. Směs se zfiltruje přes mikroporézní filtr do skelněných lahviček, které se zataví a zabalí.
6) Sirupový přípravek účinná složka roztok sorbitolu glycerol benzoát sodný ochucovadlo
0,05 g
1,50 g
1,00 g
0,005 g
0,0125 ml
Benzoát sodný se přidá po částech do čištěné vody a dále se přidá roztok sorbitolu. Přidá se účinná složka a rozpustí se. Výsledný roztok se smísí s glycerolem a upraví se na požadovaný objem čištěnou vodou.
7) Čípkový přípravek účinná složka (63 pm)* tuk (Hard Fat, BP (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) mg/čípek
1950
2000 * Účinná složka se použije jako prášek, jestliže alespoň 90 % částic má průměr 63 pm nebo menší.
Pětina Witepsolu H15 se roztaví v nádobě s parním pláštěm při maximálně 45 °C. Účinná složka se prošije sítem 200 pm a smísí se z roztavenou bází za použití Silverson mixéru s řeznou hlavou, mísí se až do dosažení jemné disperze. Při udržování směsi na 45 °C se k této směsi přidá zbylý Witepsol H15 a v míchání se pokračuje do dosažení homogenní směsi. Směs se pak protlačí přes 250 pm síto z nerezové oceli a za kontinuálního míchání se nechá zchladnout na 40 °C. Při teplotě 38 až 40 °C se 2,0g podíly této směsi naplní do vhodných plastikových forem a čípky se nechají zchladnout na teplotu místnosti.
8) Pesarové přípravky mg/tableta účinná složka (63 pm)50 bezvodá dextroza470 bramborový škrob473 stearát hořečnatý473
1000
Výše uvedené složky se přímo smísí a pesary se připraví slisováním vzniklé směsi.
-36CZ 288351 B6
Biologická zkouška
Sloučeniny obecného vzorce I připravené vsyntézním příkladu 1 až 17 se testují na svoji účinnost jako agonisté pro „5-HIj-podobný“ receptor zprostředkující stahy hladkého svalstva následujícím způsobem.
Pravá a levá laterální saphenosní céva byly získány od samců New Zealand White králíků (2,4 až 2,7 kg), kteří byli usmrceni intravenózní injekcí pentobarbitonu sodného (60 mg/kg). Kruhové segmenty (3 až 5 mm široké) připravené z každé cévy, byly zavěšeny mezi dva drátěné háčky a ponořeny do 20 ml orgánových lázní, obsahujících Krebsův roztok (pH 7,4) následujícího složení (mM): NaCl 118,41, NaHCO3 25,00, KC1 4,75, KH2PO4 1,19, MgSO4 1,19, glukóza 11,10 a CaCl2 2,50. Během pokusu byl vKrebsově roztoku přítomen kokain (30 μΜ) pro prevenci absorbce aminů sympathetickými neurony. Krebsův roztok byl udržován na 37 °C a postupně byl plynován 95 % kyslíku/5 % oxidu uhličitého. Zvýšení isometrické síly tkáně bylo měřeno za použití zařízení pro přenos síly Grass FT03C a zaznamenáváno na zapisovači Goul BD-212.
Síla 1,0 g byla aplikována na každý preparát a umístěna dvakrát během následujících 30 minut znovu. Během této doby byly tkáně vystaveny pargylinu (500 μΜ) pro ireverzní inhibici monoaminooxidázy a fenoxybenzaminu (0,1 μΜ) pro inaktivaci αι-adrenoreceptorů. Po uplynutí 30 minut se inhibitory odstraní několika výměnami Krebsova roztoku pro orgánovou lázeň.
Agonistická aktivita byla vyhodnocena kumulativními přídavky testované sloučeniny, jejíž koncentrace byla zvyšována po 0,5 logio jednotky přírůstu, až již další přídavky nevyvolávají další změny v síle tkáně. V každém experimentu byla aktivita testované sloučeniny srovnávána s aktivitou 5-HT. Aktivita byla vyjádřena jako p/A50/ (-logio[M], kde M je molámí koncentrace agonisty potřebná pro dosažení poloviny maximálního efektu). Výsledky získané pro sloučeniny syntézního příkladu 2/3 a 4/5 jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Příklad
2/3
4/5
Hodnoty toxicity aktivita p/A50/ 7,0 6,3
Hydrochloridová sůl sloučeniny ze syntézního příkladu 2/3 byla podána orálně sodnou krysám Wistar jako roztok v destilované vodě v dávkách 25, 100 a 200 mg/kg báze a psům Beagle v dávkách 0,25, 0,50, 1,0 a 2,0 mg/kg jednou denně po 14 dnů. V jiné 30 denní studii na psech byla dávka volné báze zvyšována ze 2 mg/kg 1. den na 100 mg/kg ve 30. dni. Volná báze byla také podávána orálně opicím cynomolgus v dávce 50 mg/kg jednou denně po 15 dnů.
Nebyla pozorována žádná toxicita v žádné z uvedených studií a dávek.
Claims (18)
1. Dusíkatá heterocyklická sloučenina obecného vzorce kde
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
X představuje můstkový člen vzorce 0-,-S--NH- nebo -CH2Y znamená atom kyslíku nebo síry a chirální centrum * ve vzorci i nebo ii je ve své (S) nebo (R) formě nebo je směsí těchto forem v jakýchkoliv poměrech a
Z je skupina vzorce iv, v nebo vi —ch2ch2nr1r2 (iv)
-38CZ 288351 B6 kde
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvoleny z tomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a
R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a její soli a solváty.
2. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém n představuje číslo 1 a W znamená skupinu vzorce i a Z znamená skupinu vzorce iv nebo vi, a její fyziologicky přijatelné soli a solváty.
3. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, nebo její fyziologicky přijatelná sůl nebo její solvát k použití jako terapeutický prostředek.
4. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, nebo její fyziologicky přijatelná sůl nebo její solvát k použití při profylaxi nebo ošetřování klinického stavu, pro který je indikován agonista „5-HT]-podobný“ receptoru.
5. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, nebo její fyziologicky přijatelná sůl nebo její solvát k použití při profylaxi nebo ošetřování migrény.
6. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom kyslíku, a její fyziologicky přijatelné soli a solváty.
7. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém
Y znamená atom kyslíku, n představuje číslo 1 a
W znamená skupinu vzorce i a Z znamená skupinu vzorce iv nebo vi a její fyziologicky přijatelné soli a solváty.
8. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém n představuje číslo 1 a W znamená skupinu vzorce i, kde R představuje atom vodíku,
X znamená můstkový člen vzorce -O-,
Y znamená atom kyslíku a
Z znamená skupinu vzorce iv nebo vi, kde R1 a R2 znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, a její fyziologicky přijatelné soli a solváty.
9. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle nároku 1, kterou je
N,N-dimethyl-2-/5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-l H-indol-3-yl/ethylamin nebo
-39CZ 288351 B6
3-( l-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-4-ylmethyl}-1 H-indol, buď ve své (S) nebo (R) formě nebo jako jejich směs v libovolném poměru, a jejich fyziologicky přijatelná sůl nebo solvát.
10. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle nároku 1, kterou je (S)-N,N-dimethyl-2-/5-(2oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl nebo solvát.
11. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle některého z nároků 6 až 10, nebo její fyziologicky přijatelná sůl nebo solvát, k použití jako terapeutický prostředek.
12. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle některého z nároků 6 až 10, nebo její fyziologicky přijatelná sůl nebo solvát, k použití při profylaxi nebo ošetřování klinického stavu, pro který je indikován agonista „5-HT i-podobný“ receptoru.
13. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle některého z nároků 6 až 10, nebo její fyziologicky přijatelná sůl nebo její solvát, k použití při profylaxi nebo ošetřování migrény.
14. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle nároku 1, kterou je (S)-N-methyl-2-/5-(2-oxol,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solváty.
15. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi klinického stavu, pro který je indikován agonista „5-HTi-podobných“ receptorů, zejména k léčení nebo profylaxi migrény, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje dusíkatou heterocyklickou sloučeninu podle některého z nároků 5 až 10 nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačuj icí se tím, že má formu tablety nebo kapsle.
17. Způsob výroby dusíkatých heterocyklických sloučenin obecného vzorce I ve kterém n znamená celé číslo od 0 do 3,
W je skupina vzorce i, ii nebo iii
-40CZ 288351 B6 kde
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
X představuje můstkový člen vzorce O-, -S- -NH- nebo -CH2-,
Y znamená atom kyslíku nebo síry a chirální centrum * ve vzorci i nebo ii je ve své (S) nebo (R) formě nebo je směsí těchto forem v jakýchkoliv poměrech a
Z je skupina vzorce iv, v nebo vi kde
Ri a R2 jsou nezávisle na sobě zvoleny z tomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a
R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich solí nebo solvátů, vyznačující se tím, že
a) v případě, že Z je skupina vzorce iv, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce II
-41CZ 288351 B6 ve kterém n a W mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III {HD ve kterém
L je vhodná odštěpitelná skupina jako atom chloru nebo chráněná aminoskupina, která může být převedena in šitu na aminoskupinu nebo skupina vzorce -ΝΚ'Κ2, kde R1 a R2 mají výše definovaný význam, nebo její karbonyl-chráněnou formou,
b) v případě, že Z je skupina vzorce v, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce XXXI (XXXI) ve kterém n a W mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce XXVIII ve kterém
R3 má výše definovaný význam a
-42CZ 288351 B6
c) v případě, že Z je skupina vzorce vi, redukuje se dusíkatá heterocyklická sloučenina vzorce I, ve kterém naW mají výše definovaný význam a Z je skupina vzorce v, nebo v případě, že W je skupina vzorce i nebo ii, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce XV (XV) nebo obecného vzorce XXV
H(R)N (XXV)J v kterýchžto vzorcích n, R a X mají výše uvedený význam a
Z je skupina vzorce vi, se sloučeninou obecného vzorce VII ve kterém
Y má výše definovaný význam a
L11 a L1, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou vhodné odštěpitelné skupiny, a popřípadě se převede takto vyrobená dusíkatá heterocyklická sloučenina obecného vzorce I na odpovídající sůl nebo solvát.
-43CZ 288351 B6
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se za použití odpovídajících výchozích látek připraví dusíkatá heterocyklická sloučenina obecného vzorce I, v němž Y znamená atom kyslíku.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB909012672A GB9012672D0 (en) | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Therapeutic heterocyclic compounds |
GB919102182A GB9102182D0 (en) | 1991-02-01 | 1991-02-01 | Therapeutic heterocyclic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS172791A3 CS172791A3 (en) | 1992-02-19 |
CZ288351B6 true CZ288351B6 (en) | 2001-05-16 |
Family
ID=26297174
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS19911727A CZ288351B6 (en) | 1990-06-07 | 1991-06-06 | Nitrogenous heterocyclic compound, process of its preparation and use as well as a medicament containing thereof |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5399574A (cs) |
EP (2) | EP0636623B1 (cs) |
JP (1) | JP2738461B2 (cs) |
KR (1) | KR100215627B1 (cs) |
AT (2) | ATE156823T1 (cs) |
AU (1) | AU646871B2 (cs) |
CA (2) | CA2282890C (cs) |
CZ (1) | CZ288351B6 (cs) |
DE (3) | DE69127260T2 (cs) |
DK (1) | DK0486666T3 (cs) |
EG (1) | EG19650A (cs) |
ES (1) | ES2104708T3 (cs) |
FI (3) | FI105686B (cs) |
GR (1) | GR3024828T3 (cs) |
HK (1) | HK1000534A1 (cs) |
HR (1) | HRP940524B1 (cs) |
HU (2) | HU219974B (cs) |
IE (1) | IE911931A1 (cs) |
IL (3) | IL98392A (cs) |
LT (1) | LT3264B (cs) |
LU (1) | LU90205I2 (cs) |
LV (1) | LV10274B (cs) |
MC (1) | MC2210A1 (cs) |
MX (1) | MX9203421A (cs) |
MY (1) | MY110226A (cs) |
NL (1) | NL980001I2 (cs) |
NO (2) | NO300634B1 (cs) |
NZ (1) | NZ238424A (cs) |
PL (1) | PL166214B1 (cs) |
PT (1) | PT97888B (cs) |
RU (1) | RU2160736C2 (cs) |
SA (1) | SA05260104B1 (cs) |
SI (2) | SI21560B (cs) |
SK (1) | SK281621B6 (cs) |
UA (1) | UA37178C2 (cs) |
WO (1) | WO1991018897A1 (cs) |
YU (1) | YU48855B (cs) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ301603B6 (cs) * | 1995-08-07 | 2010-04-28 | Astrazeneca Ab | Zpusob cištení (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu |
Families Citing this family (122)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ283018B6 (cs) * | 1991-02-01 | 1997-12-17 | Merck Sharp And Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
TW263508B (cs) * | 1991-02-12 | 1995-11-21 | Pfizer | |
ES2143992T3 (es) * | 1991-11-25 | 2000-06-01 | Pfizer | Derivados de 5-(hetero- o carbociclilamino)-indol, su preparacion y uso como 5-ht1 agonistas. |
GB9201038D0 (en) * | 1992-01-16 | 1992-03-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
TW288010B (cs) * | 1992-03-05 | 1996-10-11 | Pfizer | |
JP3309982B2 (ja) * | 1992-03-13 | 2002-07-29 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | イミダゾール,トリアゾールおよびテトラゾール誘導体 |
GB9207396D0 (en) * | 1992-04-03 | 1992-05-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US6380233B1 (en) | 1992-04-07 | 2002-04-30 | Pfizer Inc | Indole derivatives as 5-HT1 agonists |
UA27467C2 (uk) | 1992-04-07 | 2000-09-15 | Пфайзер Інк. | ПОХІДНІ ІНДОЛУ ЯК 5-НТ<sub>1</sub> АГОНІСТИ ТА ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ |
AU670270B2 (en) * | 1992-04-10 | 1996-07-11 | Pfizer Inc. | Acylaminoindole derivatives as 5-HT1 agonists |
GB9207930D0 (en) * | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
GB9208161D0 (en) * | 1992-04-14 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
GB9208463D0 (en) * | 1992-04-16 | 1992-06-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9209882D0 (en) * | 1992-05-07 | 1992-06-24 | Glaxo Lab Sa | Compositions |
GB9211277D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Group Inc | Pharmaceutical compositions |
JPH07509452A (ja) * | 1992-07-24 | 1995-10-19 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | イミダゾール,トリアゾール及びテトラゾール誘導体 |
GB9216009D0 (en) * | 1992-07-28 | 1992-09-09 | Almirall Lab | New indol derivatives |
IL106445A (en) * | 1992-07-30 | 1998-01-04 | Merck Sharp & Dohme | History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
ES2056025B1 (es) * | 1992-10-08 | 1995-05-01 | Almirall Lab | Nuevos derivados de indol. |
TW251284B (cs) * | 1992-11-02 | 1995-07-11 | Pfizer | |
GB9226532D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
FR2701026B1 (fr) * | 1993-02-02 | 1995-03-31 | Adir | Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
ES2070087B1 (es) * | 1993-08-13 | 1996-02-16 | Pfizer | Derivados de indol |
US5849739A (en) * | 1993-08-31 | 1998-12-15 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
US5468768A (en) * | 1994-01-06 | 1995-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines |
US6423731B2 (en) | 1994-01-06 | 2002-07-23 | Zeneca Limited | Indole derivatives as prodrugs of 5-HT1-like receptor agonists |
GB9401436D0 (en) * | 1994-01-26 | 1994-03-23 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
EP0759918A1 (en) * | 1994-05-19 | 1997-03-05 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives of indol-3-ylalkyl as 5-ht1d-alpha agonists |
ES2161892T3 (es) * | 1994-06-01 | 2001-12-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de indol como profarmacos de agonistas de los receptores afines a 5-ht1. |
MX9700693A (es) * | 1994-07-26 | 1997-04-30 | Pfizer | Derivados del 4-indol. |
US5521196A (en) * | 1994-10-05 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F agonists for the treatment of migraine |
GB9423682D0 (en) * | 1994-11-23 | 1995-01-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5521197A (en) * | 1994-12-01 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists |
JPH10509721A (ja) * | 1994-12-06 | 1998-09-22 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | 5ht1レセプターアゴニストとしてのアゼチジン、ピロリジン及びピペリジン誘導体 |
DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
GB9501865D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
JPH11502816A (ja) * | 1995-03-20 | 1999-03-09 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 5−置換−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−および3−(ピペリジン−4−イル)−1h−インドール類:新規5−ht▲下1f▼アゴニスト |
GB9515060D0 (en) * | 1995-07-22 | 1995-09-20 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
GB9515305D0 (en) * | 1995-07-26 | 1995-09-20 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
GB9516143D0 (en) * | 1995-08-07 | 1995-10-04 | Wellcome Found | Improved chemical synthesis |
US6909005B1 (en) * | 1995-08-07 | 2005-06-21 | Astrazeneca Uk Limited | One post synthesis of 2-oxazolidinone derivatives |
US5942536A (en) * | 1995-10-10 | 1999-08-24 | Eli Lilly And Company | N- 2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-YL!-Amides: new 5-HT1F agonists |
WO1997016446A1 (en) * | 1995-11-02 | 1997-05-09 | Merck Sharp & Dohme Limited | Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation and their use as selective agonists of 5-ht1-like receptors |
GB9609374D0 (en) * | 1996-05-03 | 1996-07-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5891885A (en) * | 1996-10-09 | 1999-04-06 | Algos Pharmaceutical Corporation | Method for treating migraine |
GB9706089D0 (en) * | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
AR017200A1 (es) | 1997-12-23 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos |
SE9800835D0 (sv) | 1998-03-13 | 1998-03-13 | Astra Ab | New Compounds |
AU4961499A (en) * | 1998-06-26 | 2000-01-17 | Eli Lilly And Company | 5-HT1f agonists |
US6492406B1 (en) | 1999-05-21 | 2002-12-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically active compounds |
US6346625B1 (en) * | 1999-06-23 | 2002-02-12 | Astrazeneca Ab | Protein kinase inhibitors |
GB9928578D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical formulations |
JP2004517081A (ja) * | 2000-11-29 | 2004-06-10 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 1−(2−m−メタンスルホンアミドフェニルエチル)−4−(m−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジンならびにその医薬的に許容しうる塩および溶媒和物 |
US20070122353A1 (en) * | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
US7090830B2 (en) * | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
US7458374B2 (en) * | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
US20030051728A1 (en) * | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
US8329734B2 (en) | 2009-07-27 | 2012-12-11 | Afgin Pharma Llc | Topical therapy for migraine |
US20030013753A1 (en) * | 2001-06-05 | 2003-01-16 | Ronald Aung-Din | Transdermal migraine therapy |
US20030198669A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-10-23 | R.T. Alamo Ventures I, Llc | Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine |
US6685951B2 (en) | 2001-07-05 | 2004-02-03 | R. T. Alamo Ventures I, Inc. | Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine |
US20030017175A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-23 | R.T. Alamo Ventures I, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
CN100378108C (zh) | 2002-06-21 | 2008-04-02 | 苏文生命科学有限公司 | 对血清素受体具有亲和力、可用作治疗剂的新型四环芳基磺酰吲哚、其制备方法及其药物组合物 |
DE60329607D1 (de) | 2002-06-21 | 2009-11-19 | Suven Life Sciences Ltd | Sich als therapeutische mittel eignende arylalkylindole mit affinität für den serotoninrezeptor, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten |
ES2204302B2 (es) * | 2002-08-07 | 2005-03-01 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
US20040105818A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
US7913688B2 (en) * | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
WO2004048328A2 (en) | 2002-11-28 | 2004-06-10 | Suven Life Sciences Limited | N-arylsulfonyl-3-aminoalkoxyindoles |
AU2003237599B2 (en) | 2002-11-28 | 2009-06-18 | Suven Life Sciences Limited | N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them |
EP1581538B1 (en) | 2002-12-18 | 2007-02-28 | Suven Life Sciences Limited | Tetracyclic 3-substituted indoles having serotonin receptor affinity |
CA2508290C (en) | 2002-12-20 | 2017-02-28 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof |
WO2004063175A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Natco Pharma Limited | A novel and an improved process for the preparation of (s)-4-(4-aminobenzyl)-2- oxazolidinone |
GB0302094D0 (en) | 2003-01-29 | 2003-02-26 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
US20040192958A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | Hyatt John Anthony | Process for preparing derivatives of 4-halobutyraldehyde |
WO2004104490A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
AR044688A1 (es) * | 2003-06-12 | 2005-09-21 | Euro Celtique Sa | Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor |
CA2529528A1 (en) | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Ronald Aung-Din | Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions |
UA84710C2 (ru) * | 2003-07-24 | 2008-11-25 | Евро-Селтик С.А. | Пиперидиновые производные, фармацевтическая композиция, которая их содержит, и способ лечения |
GB0324269D0 (en) | 2003-10-16 | 2003-11-19 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
US20070173536A1 (en) * | 2004-02-06 | 2007-07-26 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of zolmitriptan |
US7540286B2 (en) * | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
AU2004322756B2 (en) * | 2004-08-12 | 2011-04-14 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages |
EP1812428A2 (en) * | 2004-11-19 | 2007-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Zolmitriptan crystal forms |
JP5833804B2 (ja) * | 2005-04-13 | 2015-12-16 | ニューラクソン,インコーポレーテッド | Nos阻害活性を有する置換インドール化合物 |
EP1981860B1 (en) | 2006-01-19 | 2011-05-25 | Matrix Laboratories Ltd | Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine |
CN101466709B (zh) | 2006-04-13 | 2013-03-20 | 轴突公司 | 具有nos抑制活性的1,5和3,6-取代的吲哚化合物 |
WO2008018090A2 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of zolmitriptan |
AU2007310949A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
PL2425820T3 (pl) | 2007-02-11 | 2015-08-31 | Map Pharmaceuticals Inc | Sposób terapeutycznego stosowania dhe w celu umożliwienia szybkiego złagodzenia migreny przy jednoczesnym zminimalizowaniu profilu działań niepożądanych |
CZ2007158A3 (cs) * | 2007-02-26 | 2008-10-22 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy zolmitriptanu |
ES2594867T3 (es) | 2007-03-09 | 2016-12-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco |
NZ579820A (en) * | 2007-04-27 | 2011-01-28 | Purdue Pharma Lp | Therapeutic agents useful for treating pain |
EP2142529B1 (en) | 2007-04-27 | 2013-12-25 | Purdue Pharma LP | Trpv1 antagonists and uses thereof |
JP2010540613A (ja) * | 2007-10-03 | 2010-12-24 | ジェネリクス・(ユーケー)・リミテッド | ゾルミトリプタン、その塩、及びその溶媒和物の調製方法 |
WO2009064505A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Methods for treating visceral pain |
EP2220074A4 (en) * | 2007-11-16 | 2012-01-04 | Neuraxon Inc | 3,5-SUBSTITUTED INDOL COMPOUNDS WITH NOS AND NOREPINEPHRINE RECOVERY-HEMDERING EFFECT |
BRPI0820632A2 (pt) * | 2007-11-16 | 2015-06-16 | Neuraxon Inc | Compostos de indol e métodos para tratamento de dor visceral |
CN101181267B (zh) * | 2007-11-30 | 2010-09-08 | 重庆医科大学医药研究所 | 佐米曲普坦舌下片 |
KR101517415B1 (ko) * | 2008-05-14 | 2015-05-07 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물 |
CA2729346A1 (en) | 2008-06-30 | 2010-01-14 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy |
US20100217013A1 (en) * | 2008-12-15 | 2010-08-26 | Wenge Li | Enantioselective process for the preparation of zolmitriptan |
US20110171141A1 (en) * | 2009-06-26 | 2011-07-14 | Kellerman Donald J | Administration of dihydroergotamine mesylate particles using a metered dose inhaler |
US20110038928A1 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Glenmark Generics Ltd | Orally disintegrating tablets of zolmitriptan |
PL2627328T3 (pl) | 2010-10-15 | 2017-03-31 | Contera Pharma Aps | Połączenia agonistów receptorów serotoninowych do stosowania w leczeniu zaburzeń ruchowych |
RU2621708C2 (ru) | 2011-06-22 | 2017-06-07 | ПУРДЬЮ ФАРМА Эл. Пи. | Антагонисты trpv1, включающие дигидроксигруппу в качестве заместителя, и их применение |
ES2751388T3 (es) | 2011-07-22 | 2020-03-31 | Univ Chicago | IGF-1 para su uso en el tratamiento de la jaqueca |
WO2013057739A2 (en) * | 2011-09-02 | 2013-04-25 | Emcure Pharmaceuticals Limited | An improved process for preparation of zolmitriptan |
PL2838517T3 (pl) | 2012-04-18 | 2018-03-30 | Contera Pharma Aps | Przeznaczony do podawania doustnego preparat farmaceutyczny na potrzeby udoskonalonego leczenia zaburzeń ruchowych |
CA2895816C (en) | 2012-12-21 | 2021-02-23 | Map Pharmaceuticals, Inc. | 8'-hydroxy-dihydroergotamine compounds and compositions |
AU2016226267A1 (en) | 2015-03-02 | 2017-09-28 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoids |
US10383816B2 (en) | 2015-03-02 | 2019-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products |
WO2017122161A1 (en) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Cadila Healthcare Limited | An intranasal composition comprising 5ht1b/1d receptor agonists |
CN108697637A (zh) | 2016-01-27 | 2018-10-23 | 因斯塔尔科技股份公司 | 用于治疗性处理的口腔粘膜纳米纤维载体 |
CN109689036A (zh) | 2016-07-11 | 2019-04-26 | 康特拉医药公司 | 用于治疗早晨运动不能的脉冲药物输送系统 |
US20180049994A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene |
KR20220024403A (ko) | 2019-06-14 | 2022-03-03 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 치환된 피라졸로-피라진 및 이들의 glun2b 수용체 조절제로서의 용도 |
EP3766483A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-20 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising a triptan |
US20210322343A1 (en) | 2020-04-15 | 2021-10-21 | Farzana Shaheen | Nasally administered pharmaceutical composition for the treatment of epilepsy and related disorders |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB148879A (en) * | 1919-02-14 | 1921-11-10 | Emil Vincance Noser | Locks for shift levers of automobiles |
US3320282A (en) * | 1962-10-29 | 1967-05-16 | Pfizer & Co C | Process for preparing esters of 2-hydroxy-3-(3-indolyl) alkanoic acids |
US3879410A (en) * | 1971-02-08 | 1975-04-22 | Messrs Lab Guidotti & C S P A | 4-Aryl-4-oxazolin-2-ones exhibiting myotonic and myorelaxing activity |
BE795457A (fr) * | 1972-02-16 | 1973-08-16 | Clin Midy | Amines indoliques, leur preparation et leur application en therapeutiques |
FR2179582B1 (cs) * | 1972-04-13 | 1975-10-10 | Synthelabo | |
US3873559A (en) * | 1973-03-30 | 1975-03-25 | Squibb & Sons Inc | Heterocyclic carboxamido thiazolinyl indoles |
US4042595A (en) * | 1973-08-01 | 1977-08-16 | Snam Progetti S.P.A. | Processes for the production of heterocyclic compounds |
IT995110B (it) * | 1973-08-01 | 1975-11-10 | Snam Progetti | Procedimento per la produzione di composti eterociclici e prodotti ottenuti |
US3931229A (en) * | 1973-08-23 | 1976-01-06 | Warner-Lambert Company | 3-Thiomethyl-2[2-(dialkylamino)ethyl]indoles |
US4049816A (en) * | 1975-03-24 | 1977-09-20 | Beecham Group Limited | Antiviral 2-amino-5-[1-(indol-3-yl)alkyl]-2-thiazolin-4-ones |
FR2315925A1 (fr) * | 1975-07-04 | 1977-01-28 | Nippon Chemiphar Co | Nouveaux derives de 5-benzyle-2-oxazolidone, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
GB1482879A (en) * | 1975-07-24 | 1977-08-17 | Nippon Chemiphar Co | 5-benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same |
GB1469200A (en) * | 1975-11-28 | 1977-03-30 | Warner Lambert Co | 3-thiomethyl-2-2-dialkylamino-ethyl-indoles |
DE2557341A1 (de) * | 1975-12-19 | 1977-06-30 | Hoechst Ag | Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
IT1109002B (it) * | 1977-09-22 | 1985-12-16 | Menarini Sas | Derivati del 2 oxazolidone e loro metodi di preparazione |
US4198501A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of tryptophans |
US4137404A (en) * | 1977-12-20 | 1979-01-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of tryptophans |
JPS6014032B2 (ja) * | 1978-01-20 | 1985-04-11 | 日本ケミフア株式会社東京 | 5‐フエネチル‐2‐オキサゾリドン誘導体およびその製法 |
US4348393A (en) * | 1978-06-09 | 1982-09-07 | Delalande S.A. | N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones |
DE2933636A1 (de) * | 1978-08-30 | 1980-03-20 | Sandoz Ag | Neue n-phenylindolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten |
ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
US4255432A (en) * | 1979-09-06 | 1981-03-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 8-[2-3-Indolyl)ethyl]-1-oxa-3-,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof |
US4272555A (en) * | 1979-09-21 | 1981-06-09 | Monsanto Company | Conversion of carbon-containing materials to carbon monoxide |
EP0038298B1 (en) * | 1980-04-10 | 1984-07-25 | Sandoz Ag | Isoxazolyl indolamines |
JPS574986A (en) * | 1980-06-13 | 1982-01-11 | Paamakemu Asia:Kk | Preparation of oxazolidine derivative |
US4753956A (en) * | 1981-01-02 | 1988-06-28 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
US4367234A (en) * | 1980-07-28 | 1983-01-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
DE3131728A1 (de) * | 1980-08-12 | 1982-03-11 | Glaxo Group Ltd., London | Indolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
BE889931A (fr) * | 1980-08-12 | 1982-02-11 | Glaxo Group Ltd | Derives indoliques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments |
ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
US4407811A (en) * | 1981-01-02 | 1983-10-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
US4399296A (en) * | 1981-01-02 | 1983-08-16 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
US4448971A (en) * | 1981-01-02 | 1984-05-15 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-phenyl-substituted oxazolidine-2,4-diones |
JPS57169458A (en) * | 1981-04-13 | 1982-10-19 | Paamakemu Asia:Kk | Preparation of indole derivative |
CH656124A5 (de) * | 1982-04-13 | 1986-06-13 | Sandoz Ag | 2-substituierte-3-indolamine, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung. |
IT1170387B (it) * | 1982-06-07 | 1987-06-03 | Glaxo Group Ltd | Composti eterociclici, procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
US4803218A (en) * | 1982-09-29 | 1989-02-07 | Mcneilab, Inc. | 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives |
US4500717A (en) * | 1983-03-28 | 1985-02-19 | The Dow Chemical Company | Process for preparation of 2-oxazolidinones |
US4831153A (en) * | 1983-06-27 | 1989-05-16 | The Dow Chemical Company | Preparation of N-vinyl-2-oxazolidinone |
GB8321813D0 (en) * | 1983-08-12 | 1983-09-14 | Vickers Plc | Radiation sensitive compounds |
DE3333450A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Trihalogenmethylgruppen enthaltende carbonylmethylenheterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und lichtempfindliches gemisch, das diese verbindungen enthaelt |
GB8332435D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE3430284A1 (de) * | 1984-08-17 | 1986-02-27 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
IT1181741B (it) * | 1984-12-04 | 1987-09-30 | Glaxo Group Ltd | Derivati di indolo,procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
GB8431426D0 (en) * | 1984-12-13 | 1985-01-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE3514696A1 (de) * | 1985-04-24 | 1986-11-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE3531658A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
DE3678805D1 (de) * | 1985-11-08 | 1991-05-23 | Glaxo Group Ltd | Indolderivate. |
GB8531612D0 (en) * | 1985-12-23 | 1986-02-05 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Compounds |
SE451840B (sv) * | 1986-01-03 | 1987-11-02 | Astra Laekemedel Ab | Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning |
GB8600398D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8607824D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE3643957A1 (de) * | 1986-12-22 | 1988-06-30 | Bayer Ag | Substituierte n-methylisoxazolidine |
GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DK172696B1 (da) * | 1987-08-13 | 1999-05-31 | Glaxo Group Ltd | Indolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne |
DE3730777A1 (de) * | 1987-09-12 | 1989-03-23 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von imidazolidinonen und oxazolidinonen |
US4965268A (en) * | 1987-10-09 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US4801600A (en) * | 1987-10-09 | 1989-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US4921869A (en) * | 1987-10-09 | 1990-05-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
GB8724912D0 (en) * | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Indole derivatives |
DE3823299A1 (de) * | 1988-07-07 | 1990-01-11 | Schering Ag | Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln |
GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5164510A (en) * | 1988-09-15 | 1992-11-17 | The Upjohn Company | 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
DE68918792T2 (de) * | 1988-09-15 | 1995-03-30 | Upjohn Co | 5-Indolinyl-5-beta-amidomethyloxazolidin-2-one, 3-(substituierte kondensierte)phenyl-5-beta amidomethyloxazolidin-2-one und 3-(Nitrogen-substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazolidin-2-one. |
DE3939238A1 (de) * | 1989-11-28 | 1991-05-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte acrylsaeureester |
DE4013907A1 (de) * | 1990-04-26 | 1991-10-31 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von gramin-derivaten |
CZ283018B6 (cs) * | 1991-02-01 | 1997-12-17 | Merck Sharp And Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
GB9104136D0 (en) * | 1991-02-27 | 1991-04-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5409941A (en) * | 1992-02-03 | 1995-04-25 | Pfizer Inc. | 5-heteroyl indole derivatives |
-
1991
- 1991-06-06 MC MC91908D patent/MC2210A1/xx unknown
- 1991-06-06 JP JP3510103A patent/JP2738461B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 ES ES91911486T patent/ES2104708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 KR KR1019920700284A patent/KR100215627B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 DK DK91911486.8T patent/DK0486666T3/da active
- 1991-06-06 IL IL9839291A patent/IL98392A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 DE DE69127260T patent/DE69127260T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 WO PCT/GB1991/000908 patent/WO1991018897A1/en active IP Right Grant
- 1991-06-06 CZ CS19911727A patent/CZ288351B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 EP EP94115107A patent/EP0636623B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 AU AU79570/91A patent/AU646871B2/en not_active Expired
- 1991-06-06 CA CA002282890A patent/CA2282890C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 US US07/838,233 patent/US5399574A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 SI SI9119001A patent/SI21560B/sl active Search and Examination
- 1991-06-06 SK SK1727-91A patent/SK281621B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 EG EG35491A patent/EG19650A/xx active
- 1991-06-06 EP EP91911486A patent/EP0486666B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 IL IL11469091A patent/IL114690A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 DE DE69132691T patent/DE69132691T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 SI SI9111010A patent/SI9111010B/sl active Search and Examination
- 1991-06-06 CA CA002064815A patent/CA2064815C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 IE IE193191A patent/IE911931A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 AT AT91911486T patent/ATE156823T1/de active
- 1991-06-06 MY MYPI91001002A patent/MY110226A/en unknown
- 1991-06-06 UA UA93002089A patent/UA37178C2/uk unknown
- 1991-06-06 DE DE1991627260 patent/DE19775091I2/de active Active
- 1991-06-06 RU RU95112537/04A patent/RU2160736C2/ru active
- 1991-06-06 NZ NZ238424A patent/NZ238424A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 AT AT94115107T patent/ATE204275T1/de active
- 1991-06-06 YU YU101091A patent/YU48855B/sh unknown
- 1991-06-06 HU HU9200384A patent/HU219974B/hu unknown
- 1991-06-06 PT PT97888A patent/PT97888B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 PL PL91293486A patent/PL166214B1/pl unknown
- 1991-08-05 SA SA05260104A patent/SA05260104B1/ar unknown
-
1992
- 1992-02-06 NO NO920494A patent/NO300634B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-02-06 FI FI920503A patent/FI105686B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 MX MX9203421A patent/MX9203421A/es unknown
-
1993
- 1993-03-15 LT LTIP419A patent/LT3264B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-30 LV LVP-93-872A patent/LV10274B/xx unknown
-
1994
- 1994-09-14 HR HRP-1010/91A patent/HRP940524B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-05 US US08/341,206 patent/US5466699A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-06 US US08/471,229 patent/US5863935A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-29 HU HU95P/P00532P patent/HU211479A9/hu unknown
- 1995-07-21 IL IL11469095A patent/IL114690A0/xx unknown
-
1996
- 1996-01-12 FI FI960155A patent/FI106262B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-24 GR GR970402466T patent/GR3024828T3/el unknown
- 1997-11-07 HK HK97102131A patent/HK1000534A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-06 NL NL980001C patent/NL980001I2/nl unknown
- 1998-01-21 NO NO1998005C patent/NO1998005I1/no unknown
- 1998-01-28 LU LU90205C patent/LU90205I2/fr unknown
-
2000
- 2000-06-13 FI FI20001406A patent/FI20001406A/fi unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ301603B6 (cs) * | 1995-08-07 | 2010-04-28 | Astrazeneca Ab | Zpusob cištení (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ288351B6 (en) | Nitrogenous heterocyclic compound, process of its preparation and use as well as a medicament containing thereof | |
EP0313397B1 (en) | Therapeutic heterocyclic compounds | |
EP0666858B1 (en) | 5-arylindole derivatives and their use as serotonin (5-ht 1) agonists | |
IE84467B1 (en) | Therapeutic heterocyclic compounds | |
AP632A (en) | Therapeutic heterocyclic compounds. | |
PL172388B1 (pl) | Pochodne indolu PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
JP3898219B2 (ja) | フエニルインドール化合物 | |
US5225431A (en) | Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof | |
RU2110517C1 (ru) | N, n-диметил-2-[5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4-илметил)-1н-индол-3-ил]-этиламин в его (s)- или (r)-форме или в виде их смеси, или его физиологически приемлемая соль, или сольват, способ его получения, лекарственное средство для лечения или профилактики клинических состояний, для которых показан прием агониста "5-нт1-подобного" рецептора, способ профилактики или лечения указанного клинического состояния у млекопитающих и способ получения лекарственного средства | |
IE83785B1 (en) | Indole derivatives as 5-HT1 like agonists | |
PL166800B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych Indolu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20110606 |