CZ288351B6 - Nitrogenous heterocyclic compound, process of its preparation and use as well as a medicament containing thereof - Google Patents

Description

Dusíkatá heterocyklická sloučenina, způsob její výroby a použití a léčivo s jejím obsahem

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových chemických sloučenin, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití v lékařství, zejména v profylaxi a léčbě migrény.

Dosavadní stav techniky

Receptory, které zprostředkují působení 5-hydroxytryptaminu (5-HT) byly identifikovány u savců jak v periferní oblasti, tak v mozku. Podle klasifikace a nomenklatury publikované ve článku Bradleye a spol., Neuropharmac., 25, 563 /1986/, mohou být tyto receptory klasifikovány do tří hlavních typů a to „5-HTi-podobný“, 5-HT₂ a 5-HT₃. Různé skupiny sloučenin byly navrženy jako 5-HT agonisté nebo antagonisté pro terapeutické použití, ale tyto sloučeniny nebyly vždy specifické pro jednotlivý typ 5-HT receptoru: V popise evropského patentu 0 313 397 je popsána skupina 5-HT agonistů, které jsou specifické k partikulárnímu typu „5-HTi-podobnému“ receptoru a jsou účinnými terapeutickými přípravky pro ošetřování klinických stavů, ve kterých je indikován selektivní antagonista tohoto typu receptoru. Například zmíněný receptor zprostředkuje vasokonstrikci v karotidním vaskulámím řečišti a tím modifikuje krevní průtok tímto řečištěm. Sloučeniny popsané v popise citovaného evropského patentu jsou užitečné při léčbě nebo profylaxi stavů, kde je indikována vasokonstrikce v karotidním vaskulámím řečišti, například migréna nebo stavy spojené s přílišnou dilatací karotidní vaskulatury. Nicméně v citovaném patentuje uvedené, že cílovou tkání může být jakákoliv tkáň, kde je akce zprostředkována „5-HTi-podobnými“ receptory výše uvedeného typu. Nyní byla nalezena další skupina sloučenin, které mají výjimečný „5-HTi-podobný“ receptorový agonismus a vynikající absorpci pro orální dávkování. Tyto vlastnosti činí sloučeniny zvláště vhodné pro určité léčebné aplikace, zejména profylaxi a léčení migrény, úporných bolestí hlavy a bolestí hlavy spojených s vaskulámími chorobami, které jsou zde společně označovány jako „migréna“.

Podstata vynálezu

Podle prvního aspektu předložený vynález poskytuje dusíkaté heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém a znamená celé číslo od 0 do 3,

W je skupina vzorce i, ii nebo iii

-1 CZ 288351 B6

kde

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

X představuje můstkový člen vzorce 0-, -S- -NH- nebo -CHr-,

Y znamená atom kyslíku nebo síiy a chirální centrum * ve vzorci i nebo ii je ve své (S) nebo (R) formě nebo je směsí těchto forem v jakýchkoliv poměrech a

Z je skupina vzorce iv, v nebo vi

kde

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a

R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a její soli, solváty.

Sloučeniny obecného vzorce I, které mají zvláště požadované vlastnosti pro léčbu a profylaxi migrény, zahrnují takové sloučeniny, kde n je 1, W je skupina vzorce i a Z je skupina vzorce iv nebo vi. Z těchto sloučenin jsou zvláště vhodné ty sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 1, W je skupina vzorce i, kde R je vodík, X je můstkový člen vzorce -O- a Y znamená atom kyslíku a Z je skupina vzorce iv nebo vi, kde R¹ a R² znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu.

Dvěma sloučeninami, které mají vynikající vlastnosti pro léčbu a profylaxi migrény, jsou

N,N-dimethyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a

3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol,

-2CZ 288351 B6 buď ve své (S) nebo (R) formě nebo ve formě směsi těchto forem v jakýchkoliv poměrech. Soli a solváty těchto sloučenin, například hydrát maleátu, jsou zvláště výhodné.

Fyziologicky přijatelné soli jsou zejména vhodné pro léčebné aplikace pro svoji vyšší rozpustnost ve vodě ve srovnání se základními, tj. bázickými sloučeninami. Takové soli musí samozřejmě obsahovat fyziologicky přijatelný aniont. Vhodné fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují soli odvozené od kyseliny octové, chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné, jablečné, maleinové, fumarové, citrónové, sírové, mléčné nebo vinné. Pro léčebné účely jsou zvláště vhodné jantaráty a chloridy. Soli, které mají fyziologicky nepřijatelný aniont, spadají do rozsahu vynálezu jako vhodné meziprodukty pro výrobu fyziologicky přijatelných solí a/nebo pro použití v neterapeutických případech, například při aplikacích in vitro.

Druhý aspekt tohoto vynálezu poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty k použití jako terapeutické přípravky, zejména jako agonista „5-Hfy-podobný“ receptoru, například jako karotidní vasokonstriktor v profylaxi a léčbě migrény. Nicméně i jiné cílové orgány pro sloučeniny podle tohoto vynálezu, odlišné od karotidní vaskulatury, spadají do rozsahu předloženého vynálezu.

Množství sloučeniny obecného vzorce I, nebo její soli nebo solvátu, které je požadováno pro dosažení žádoucího biologického účinku, bude záviset na množství faktorů, jako je konkrétní sloučenina, použití, pro které je zamýšlena, způsob podání a příjemce. Typická denní dávka pro léčbu migrény je v rozmezí od 0,01 do 5 mg na kilogram tělesné hmotnosti. Jednotková dávka může obsahovat od 1 do 100 mg sloučeniny obecného vzorce I, například ampule pro injekce může obsahovat od 1 do 10 mg a prostředky pro podání jednotkové dávky orálním způsobem, jako jsou tablety nebo kapsle, mohou obsahovat od 1 do 100 mg. Taková jednotková dávka může být podána jednou nebo vícekrát denně, jednotlivě nebo v násobku. Intravenózní dávka bude v rozmezí 0,01 až 0,15 mg/kg a typicky by měla být podávána jako infuze v dávce od 0,003 do 0,15 mg na kilogram za minutu. Infuzní roztoky vhodné pro tyto účely mohou obsahovat od 0,01 do 10 mg/ml.

Jestliže aktivní sloučeninou je sůl nebo solvát sloučeniny obecného vzorce I, je dávka vztažena na kationt (pro sole) nebo nesolvatovanou sloučeninu.

Odkazy uvedené na ,,sloučeninu(y) vzorce I“ je třeba chápat, že zahrnují fyziologicky přijatelné sole a solváty těchto sloučenin.

Podle třetího aspektu předloženého vynálezu jsou poskytnuty farmaceutické prostředky, obsahující jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její farmakologicky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo přísadou. Tyto farmaceutické prostředky mohou být použity v profylaxi nebo léčbě klinických stavů, pro které je indikován agonista „5-HTi-podobného“ receptoru, například migrény. Nosič musí být farmaceuticky přijatelný pro recipienta a musí být kompatibilní, tj. nesmí poškozovat účinek, s dalšími složkami prostředku. Nosičem může být pevná látka nebo kapalina a je výhodně formulován a alespoň jednou sloučeninou obecného vzorce I jako jednotkový dávkový prostředek, například tableta, která může obsahovat od 0,05 do 95 % hmotnostních účinné složky. Jestliže je to žádoucí, mohou být také do farmaceutického prostředku podle vynálezu inkorporovány jiné fyziologicky aktivní složky.

Možné prostředky zahrnují přípravky vhodné pro orální, sublinguální, bukální, parenterální, například subkutánní, intramuskulámí nebo intravenózní, rektální, topické a intranasální podání. Nejvhodnější způsob podání pro jednotlivého pacienta bude záviset na charakteru a obtížnosti podmínek, které mají být léčeny a na charakteru aktivní sloučeniny ale tam, kde je to možné, je preferováno orální podání.

-3CZ 288351 B6

Přípravky vhodné pro orální podání mohou být poskytnuty jako diskrétní jednotky jako jsou tablety, kapsle, sachety nebo lozengy, kde každá obsahuje předem stanovené množství aktivní sloučeniny; jako prášky nebo granule; jako roztoky nebo suspenze ve vodných nebo nevodných kapalinách; nebo jako emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji.

Přípravky vhodné pro sublinguální nebo bukální podání zahrnují lozengy, obsahující aktivní sloučeninu a typicky chuťový základ, jako je cukr a akácie nebo tragant a pastilky, obsahující aktivní sloučeninu v inertní bázi jako je želatina a glycerin nebo sacharoza a akácie.

Přípravky vhodné pro parentenální podání typicky zahrnují sterilní vodné roztoky obsahující předem stanovené koncentrace aktivní sloučeniny; roztok je výhodně isotonický skrví zamýšleného recipienta. I když jsou takové roztoky výhodně podávány intravenózně, mohou být také podávány subkutánně nebo intramuskulámě injekcí.

Přípravky vhodné pro rektální podání jsou výhodně jako čípky s jednotkovou dávkou, obsahující aktivní složku a jeden nebo více pevných nosičů, tvořících čípkovou bázi, například kakaové máslo.

Přípravky vhodné pro topické nebo intranasální podání zahrnují masti, krémy, lotiony, pasty, 20 gely, spreje, aerosoly a oleje. Vhodné nosiče pro takové přípravky zahrnují vazelínu, lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy a jejich kombinace. Účinná složka je typicky přítomna v těchto přípravcích v koncentraci od 0,1 do 15 % hmotn.

Přípravky podle vynálezu mohou být připraveny jakoukoliv vhodnou metodou, obvykle 25 homogenním intenzivním míšením aktivní sloučeniny(nin) s kapalinami nebo jemně rozdělenými pevnými nosiči, nebo oběma, v požadovaných dávkách a pak, je-li to nezbytné, tvarováním výsledné směsi na požadovaný tvar.

Například tableta může být připravena slisováním homogenní směsi, obsahující prášek nebo 30 granule aktivní složky a jednu nebo více případných složek, jako jsou pojivá, lubrikanty, inertní ředidla nebo povrchově aktivní dispergační činidla, nebo tavením směsi práškované aktivní složky a inertního kapalného ředidla.

Vodné roztoky pro parenterální podání se typicky připraví rozpuštěním aktivní sloučeniny 35 v dostatečném množství vody pro dosažení požadované koncentrace a pak úpravou získaného roztoku na sterilní a isotonický.

Podle čtvrtého aspektu vynálezu je poskytnuto použití sloučeniny obecného vzorce I pro přípravu léčiv pro profylaxi nebo léčení klinických stavů pro které je indikován agonista „5-H1j40 podobného“ receptoru, jako j e například migréna.

Podle pátého aspektu je poskytnuta metoda pro profylaxi nebo léčbu klinických stavů u savců, například u lidí, u kterých je indikován agonista „5-HT]-podobného“ receptoru, například migréna, která zahrnuje podání uvedenému savci terapeuticky účinného množství sloučeniny 45 vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné sole, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu.

-4CZ 288351 B6

Podle šestého aspektu vynálezu, sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce iv, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce II (izolované in šitu - infra)

(II), kde n a W mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

<nn nebo její karbonyl-chráněnou formou, jako je dimethyl nebo diethylacetal, kde

L je vhodná odštěpitelná skupina jako je chlor nebo chráněná aminoskupina, která buď může být převedena in šitu na aminoskupinu, nebo znamená -NRjR², kde R¹ a R² mají výše definovaný význam. Reakce se typicky provádí refluxováním sloučenin v polárním rozpouštědlovém systému, například ethanol/voda, zředěná kyselina octová, nebo voda za přítomnosti kyselé iontovýměnné pryskyřice, například jako je „Amberlyst 15“.

V případě, že Z je skupina vzorce v, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce XXXI

(XXXI ve kterém n a W mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce XXVIII

-5CZ 288351 B6 ve kterém

R³ má výše definovaný význam.

V případě, že Z je skupina vzorce vi, redukuje se dusíkatá heterocyklická sloučenina obecného vzorce I, ve kterém naW mají výše definovaný význam a Z je skupina vzorce v, nebo v případě, že W je skupina vzorce i nebo ii, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce XV

(XV) nebo obecného vzorce XXV

H(R)N

(XXV)_} kde n, R a X mají výše uvedený význam a

Z je skupina vzorce vi, se sloučeninou obecného vzorce VII, jejíž význam je uveden dále.

Pro převedení sloučenin obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce iv a R* a/nebo R² znamenají vodík, na odpovídající sloučeniny, kde R¹ a/nebo R² jsou Ci^alkyl, je možno použít standardních N-alkylačních metod.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z = iv a R¹ = R² = Ci^alkyl mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin, kde R¹ = R² = H způsoby Ν,Ν-dialkylace, které jsou dobře známé odborníkům, například zpracováním s vhodným aldehydem za přítomnosti redukčního systému, například kyanoborhydrid sodný/kyselina octová, v polárním rozpouštědle jako je methanol.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z = iv a R¹ nebo R² = Cj^alkyl, mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin, kde R¹ = R² = H N-benzylací za použití benzaldehydu jako vhodného redukčního činidla, například natriumborohydridu, v polárním rozpouštědle jako je ethanol, s následující N-alkylací za použití vhodného činidla jako je vhodný dialkylsulfát, typicky za přítomnosti báze, např. bezvodého uhličitanu draselného, v polárním aprotickém rozpouštědle,

-6CZ 288351 B6 jako je DM a nakonec N-debenzylací, typicky za použití katalytické hydrogenace za použití například Pd/C v polární rozpouštědle jako je ethanol.

Hydraziny obecného vzorce II mohou být připraveny z odpovídajícího anilinu obecného vzorce IV

(IV), kde n a W mají výše uvedený význam, diazotací s následující redukcí. Diazotace se obvykle provádí za použití směsi dusitan sodný/konc. HC1 a výsledný diazoprodukt se redukuje in šitu za použití například směsi chloridu cínatého/konc. HC1. Výsledný hydrazin může být izolován nebo převeden na sloučeninu obecného vzorce I in šitu.

Aniliny obecného vzorce IV mohou být převedeny redukcí odpovídajících p-nitrosloučenin obecného vzorce V

kde n a W mají výše uvedený význam, typicky za použití katalytické hydrogenace, používající např. Pd/C v polárním rozpouštědlovém systému, jako je okyselená směs ethanolu, vody a ethylacetátu.

Aniliny obecného vzorce IV, kde W je skupina vzorce i nebo ii, mohou být také připraveny cyklizací sloučeniny obecného vzorce XXXIII

(XXXXZX),

nebo XXXIV

kde n a x mají výše uvedený význam a R4 je skupina -CO₂R⁵, kde R⁵ je C^alkyl, typicky zahříváním za přítomnosti báze, jako je methoxid sodný.

Sloučeniny obecného vzorce XXXIII, kde X je kyslík mohou být připraveny redukcí odpovídajících C^alkyl-esterů za použití, například, borohydridu sodného, v polárním rozpouštědlovém systému jako je ethanol/voda, při 0 °C. Ester může být připraven esterifíkací odpovídající karboxylové kyseliny, využívající, například, vhodného alkoholu a HC1 nebo redukcí odpovídající p-nitrosloučeniny, například, katalytickou hydrogenací. Kyselina a p-nitrosloučenina mohou být připraveny zodpovídající p-nitroaminokyseliny, kyselina N-alkoxykarbonylací, využívající například sloučeninu R⁵OCOC1, kde R⁵ má výše uvedený význam, s následující redukcí nitroskupiny, například katalytickou hydrogenací nebo redukcí nitroskupiny s následující N-alkoxykarbonylací a p-nitrosloučenina N-alkoxykarbonylací (jako kyselina) s následující esterifíkací, využívající například, vhodný alkohol a HC1, nebo esterifíkací s následující N-alkoxykarbonylací- p-Nitroaminokyselina může být získána obchodně nebo připravena ze snadno dostupných výchozích látek metodami známými odborníkům nebo získanými z chemické literatury, například, p-nitrací odpovídající aminokyseliny, využívající například konc. kyselinu sírovou/konc. kyselinu dusičnou při 0 °C.

Sloučeniny obecného vzorce XXXIV, kde X je kyslík mohou být připraveny redukcí odpovídající dinitrosloučeniny, typicky katalytickou hydrogenací za použití například Pd/C v polárním rozpouštědle jako je ethanol. Dinitrosloučenina může být připravena reakcí vhodného aldehydu s nitromethanem, typicky za přítomnosti báze, například methoxidu sodného, v polárním rozpouštědle, jako je methanol, s následující p-nitrací za použití například směsi konc. kyselina sírová/konc. kyselina dusičná, nebo p-nitrací vhodným aldehydem a následující reakcí s nitromethanem. Aldehyd je možno získat obchodně nebo jej lze snadno připravit z dostupných výchozích materiálů metodami známými v oboru, nebo získanými z chemické literatury.

p-Nitrosloučeniny obecného vzorce V mohou být připraveny

a) v případě, že W je skupina vzorce i, ve které Y je kyslík nebo síra, reakcí sloučeniny obecného vzorce VI

-8CZ 288351 B6 kde n, RaX mají výše uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce VII

L⁴ (VII )_z kde Y má výše uvedený význam a L¹ a L”, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou vhodné odštěpitelné skupiny, například chlor, ethoxy, trichlormethyl, trichlormethoxy, nebo imidazoyl, například v případě, kde L¹ = L¹¹ = chlor, v nepolárním rozpouštědle, jako je toluen, za přítomnosti báze, například hydroxidu draselného.

b) v případě, že W je skupina vzorce ii, ve které Y je kyslík nebo síra, reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII

H(R)N

(VIII)_t kde n, R a X mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce VII, kde Y, L¹ a L¹¹ mají výše uvedený význam, typicky za použití reakčních podmínek popsaných ve způsobu uvedeném pod a);

c) v případě, že W je skupina vzorce iii, reakcí sloučenin vzorce IX

(IX), kde n má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce X

(X),

-9CZ 288351 B6 kde R má výše definovaný význam, typicky v polárním aprotickém rozpouštědle jako je DMF, za přítomnosti DEADZPh₃P.

Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být připraveny otevřením kruhu sloučeniny vzorce V, kde n má výše uvedený význam a W je skupina vzorce i, ve které R, X a Y mají výše definovaný význam, například refluxováním ve 2N vodném hydroxidu draselném.

Sloučeniny obecného vzorce VI, kde X je kyslík mohou být esterifikovány odpovídajícími karboxylovými kyselinami, typicky zpracováním s thionylchloridem a vhodným alkoholem při -10 °C, s následující redukcí esteru za použití například natriumborohydridu, v polárním systému rozpouštědel jako je ethanol/voda, při 0 °C. Kyselina může být získána obchodně nebo připravena ze snadněji dostupných výchozích materiálů metodami známými v oboru nebo získanými z chemické literatury, například p-nitrací odpovídající aminokyseliny, za použití například konc. kyseliny sírové/konc. kyseliny dusičné při 0 °C.

Sloučeniny obecného vzorce VIII mohou být připraveny otevřením kruhu sloučeniny vzorce V, kde n má dříve uvedený význam a W je skupina vzorce ii, kde R, X a Y mají výše uvedený význam, například refluxováním ve 2N vodném hydroxidu draselném.

Sloučeniny vzorce ΠΙ, VII, IX a X mohou být získány obchodně nebo připraveny ze snadněji dostupných výchozích látek metodami, které jsou známy odborníkům, nebo odvozenými z chemické literatury.

p-Nitrosloučeniny obecného vzorce V, kde W je skupina vzorce i nebo ii mohou být také připraveny p-nitrací sloučeniny obecného vzorce XXXVI

kde n a W mají výše uvedený význam za použití například konc. kyseliny sírové/konc. kyseliny dusičné při 0 °C.

Sloučeniny obecného vzorce XXXVI mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXXVII (XXXVII)

-10CZ 288351 B6

kde n, R a X mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce VII, kde Y, L¹ a Lⁿ mají výše definovaný význam, typicky za přítomnosti báze, například hydroxidu draselného, v nepolárním rozpouštědle jako je toluen.

Sloučeniny obecného vzorce XXXVII a XXXVIII mohou být připraveny redukcí odpovídajících nitrosloučenin, typicky katalytickou hydrogenací, za použití například Pd/C v polárním rozpouštědle, jako je ethanol. Nitrosloučeniny, odpovídající sloučeninám obecného vzorce XXXVII mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXIV o₂n

(XXIV), kde n má výše definovaný význam, s paraformaldehydem v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je DMF, za přítomnosti báze, například methoxidu sodného, při 0 °C, nebo esterifikací odpovídající karboxylové kyseliny, typicky zpracováním s thionylchloridem a vhodným alkoholem při -10 °C, s následující redukcí esterové skupiny za použití například natriumborohydridu, v polárním rozpouštědlovém systému, jako je ethanol/voda, při 0 °C. Nitrosloučenina, odpovídající sloučenině obecného vzorce XXXVIII může být připravena reakcí vhodného aldehydu s nitromethanem, typicky za přítomnosti báze, například, methoxidu sodného, v polárním rozpouštědle, jako je methanol. Sloučenina obecného vzorce XXIV, kyselina a aldehyd mohou být získány komerčně nebo připraveny ze snadněji dostupných výchozích látek metodami známými odborníkům nebo z literatury.

p-Nitrosloučeniny obecného vzorce V, kde W je skupina vzorce i, ii nebo iii, kde R je C^alkyl, mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin obecného vzorce V, kde R je vodík, N-alkylací za použití vhodného činidla, jako je odpovídající dialkylsulfát, typicky za přítomnosti báze, například, hydridu sodného, v nepolárním rozpouštědle, jako je THF.

-11CZ 288351 B6

Sloučeniny obecného vzorce I, kde W je skupina vzorce i nebo ii mohou být také připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XV

(XV) nebo XXV

H(R)N

(XXV) _j kde n, R, X a Z mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII, kde Y, L¹ a L¹¹ mají výše uvedený význam, například, v případě, kde L¹ = L¹¹ = ethoxy, zahříváním za přítomnosti báze, například, uhličitanu draselného.

Sloučeniny obecného vzorce XV mohou být připraveny otevřením kruhu sloučeniny obecného vzorce I, kde n a Z mají výše definovaný význam a W je skupina vzorce I, ve které R, X a Y mají výše definovaný význam, například, refluxováním ve 2N vodném hydroxidu draselném.

Sloučeniny obecného vzorce XV, kde X je kyslík, mohou být připraveny esterifikací odpovídajících karboxylových kyselin, typicky zpracováním s thionylchloridem a vhodným alkoholem při -10 °C, s následující redukcí esteru, za použití například natriumborohydridu, v polárním rozpouštědlovém systému, jako je ethanol/voda, při 0 °C. Kyselina může být připravena otevřením kruhu sloučeniny obecného vzorce XVI

-12CZ 288351 B6 kde n, R a Z mají výše definovaný význam a R⁶ je vodík nebo benzyl, typicky refluxováním ve vodě za přítomnosti báze, například hydroxidu bamatého.

Sloučeniny obecného vzorce XVI, kde η Φ 0, mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XVII

kde n, R, R⁶ a Z mají výše definovaný význam, typicky za použití katalytické hydrogenace, využívající například Pd/C v polárním rozpouštědlovém systému jako je ethanol/voda. Alternativně, enantioselektivní redukční činidlo, jako je Rh(cod)(dipamp)⁺BF₄’ (JCS, Chem. Comm. 275 (1991)), může být použito pro redukci dvojné vazby a tak k zavedení chirálního centra do polohy 4 dioxoimidazolového kruhu. Redukční stupeň může být použit pro převedení sloučeniny vzorce XVII, kde Z je skupina vzorce vi.

Sloučeniny vzorce XVII mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XVIII

OHC

(XVIII )j kde n a Z mají výše definovaný význam, s například v případě, že R⁶ má být vodík, se sloučeninou obecného vzorce X, kde R má výše uvedený význam, typicky zahříváním v ledové kyselině octové, za přítomnosti octanu amonného.

Sloučeniny obecného vzorce XVIII mohou být připraveny redukcí/hydrolýzou odpovídajícího nitrilu, typicky za použití Raney niklu a hypofosfítu sodného ve směsi vody, kyseliny octové a pyridinu. Nitril může být připraven reakcí sloučeniny vzorce XIX

(XIX)₍

-13CZ 288351 B6 kde n má výše definovaný význam, s, v případě, že Z má být skupina vzorce v nebo vi, vhodnou sloučeninou vzorce XXVIII

(WIH) kde R³ má výše definovaný význam, typicky refluxováním v polárním rozpouštědle jako je methanol, za přítomnosti báze, například hydroxidu draselného.

Sloučeniny obecného vzorce XIX a XXVHI mohou být obchodně dostupné nebo být připraveny ze snadněji dostupných výchozích látek metodami v oboru známými nebo odvozenými z chemické literatury. Sloučeniny obecného vzorce XVI, kde n = 0, mohou být získány stejnými postupy.

Sloučeniny obecného vzorce XVI, kde R⁶ je benzyl a Z je skupina obecného vzorce iv mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXV

kde n a R mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce III, kde L má výše definovaný význam, typicky za použití reakčních podmínek popsaných výše pro reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou vzorce ΙΠ.

Hydraziny obecného vzorce XXXV mohou být připraveny z odpovídajících anilidů, typicky za použití reakčních podmínek popsaných výše pro konverzi sloučeniny vzorce IV na Π. Anilin může být připraven redukcí odpovídajících p-nitrosloučenin, typicky za použití reakčních podmínek popsaných výše pro konverzi sloučeniny vzorce V na IV. p-Nitrosloučenina může být připravena reakcí odpovídající p-nitroaminokyseliny s benzylisokyanátem za přítomnosti báze, například hydroxidu draselného, v polárním rozpouštědle jako je voda. p-Nitroaminokyselina může být obchodně dostupná, nebo být připravena ze snadněji dostupných výchozích látek způsoby známými odborníkům nebo odvozenými z chemické literatury, například p-nitrací odpovídající aminokyseliny za použití například konc. kyseliny sírové/konc. kyseliny dusičné při 0°C.

Sloučeniny obecného vzorce XV, kde R je vodík, mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XX

H

(XX),

-14CZ 288351 B6 kde η, X a Z mají výše definovaný význam, typicky katalytickou hydrogenací za použití např. Pd/C v polárním rozpouštědle, jako je ethanol. Stejný stupeň může být použit pro převedení sloučeniny vzorce XX, kde Z je skupina vzorce v na sloučeninu vzorce XV, kde Z je skupina vzorce vi.

Sloučeniny vzorce XX, kde X je kyslík, mohou být připravena reakcí sloučeniny vzorce XXI

(XXI)_f kde na Z mají výše definovaný význam, s paraformaldehydem v polárním aprotickém rozpouštědle jako je DMF, za přítomnosti báze, například methoxidu sodného, při 0 °C.

Sloučeniny obecného vzorce XXI mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XXII

/XXII/_Z kde n má výše definovaný význam, se, v případě, že Z má být skupina vzorce v nebo vi, vhodnou sloučeninou vzorce XXVIII, kde R³ má výše uvedený význam, typicky zahříváním v ledové kyselině octové.

Sloučeniny obecného vzorce XXII, kde n 0 mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce ΧΧΠΙ

(XXIII) kde n má výše uvedený význam, za použití, například, borohydridu sodného a 40% hmotn./obj. vodného NaOH v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je acetonitril, při 0 °C.

-15CZ 288351 B6

Sloučeniny obecného vzorce XXIII mohou být připraveny zahříváním vhodného aldehydu s nitromethanem, za přítomnosti octanu amonného. Aldehyd může být připraven ze sloučeniny obecného vzorce XIX, kde n má výše definovaný význam, za reakčních podmínek popsaných výše pro přípravu sloučeniny vzorce XVIII z odpovídajícího nitrilu.

Sloučeniny obecného vzorce XXII, kde n = 0, mohou být obchodně dostupné nebo být připraveny ze snadněji dostupných výchozích látek metodami, které jsou známé odborníkům nebo odvoditelné z chemické literatury.

Sloučeniny obecného vzorce XXI, kde n * 0 mohou také být připraveny ze sloučenin obecného vzorce XXXIX

(XXXIX)J kde n a Z mají výše uvedený význam, za použití reakčních podmínek analogických podmínkám použitým pro převedení sloučeniny vzorce ΧΧΙΠ na XXII. Sloučeniny vzorce XXXIX mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce XVIII, kde n a Z mají výše uvedený význam za použití reakčních podmínek analogických podmínkám použitým pro přípravu sloučenin vzorce XXIII ze vhodných aldehydů a nitromethanu.

Sloučeniny obecného vzorce XX, kde X je jiný než kyslík, mohou být obchodně dostupné nebo připraveny ze snadněji dostupných výchozích látek postupy, které jsou známé odborníkům nebo odvoditelné z chemické literatury.

Sloučeniny obecného vzorce XXV mohou být připraveny otevřením kruhu sloučeniny obecného vzorce I, kde n a Z mají výše definovaný význam a W je skupina vzorce ii, ve kterém R, X a Y mají výše definovaný význam, například refluxováním ve 2N vodném hydroxidu draselném.

Sloučeniny vzorce I, kde W je skupina i, ve které Y je síra, mohou být připraveny refluxováním sloučeniny vzorce XV, kde n, R a X mají výše definovaný význam, se sloučeninou vzorce VII, kde Y je síra a L¹ a L¹¹ mají výše definovaný význam, například N,N‘-thiokarbonylimidazol, typicky v aprotickém rozpouštědle jako je THF.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde W je skupina vzorce i, ve které Y je síra, mohou být připraveny refluxováním sloučeniny vzorce XXV, kde n, R a X mají výše definovaný význam, se sloučeninou vzorce VII, kde Y je síra a L¹ a L¹¹ mají výše definovaný význam, například N,N‘-thiokarbonylimidazol, typicky v aprotickém rozpouštědle, jako je THF.

Sloučeniny vzorce I, kde W je skupina vzorce iii a Z je skupina vzorce v nebo vi mohou být také připraveny cyklizací sloučeniny vzorce XXVI r⁷o₂c

Z (XXVI)

-16CZ 288351 B6 kde n a R mají výše definovaný význam, Z je skupina vzorce v nebo vi a R⁷ je Ci^alkyl, typicky zahříváním ve vodné kyselině, např. 2N HC1.

Sloučenina obecného vzorce XXVI, kde Z je skupina vzorce v může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVII

(XXVII)f kde n, R a R⁷ mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce XXVIII, kde R³ má výše definovaný význam, typicky zahříváním v nevodné kyselině, např. ledové kyselině octové.

Sloučeniny obecného vzorce XXVI, kde Z je skupina vzorce vi mohou být připraveny redukcí sloučeniny obecného vzorce XXVI, kde Z je skupina vzorce v, typicky katalytickou hydrogenaci, využíváním např. Pd/C v polárním rozpouštědlovém systému, jako je okyselený methanol/voda.

Sloučeniny obecného vzorce XXVII mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXIX

(XXIX )_r kde n má výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce XXX

NCO /

(XXX) _{ kde R⁷ má výše definovaný význam, typicky v aprotickém rozpouštědle jako je DCM.

Sloučeniny vzorce XXIX a XXX mohou být získány komerčně nebo být připraveny ze snadněji dostupných výchozích látek způsoby, které jsou známé odborníkům nebo odvoditelné z chemické literatury.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce iv mohou být také připraveny ze sloučenin obecného vzorce XXXI

-17CZ 288351 B6

kde n a W mají výše definovaný význam, metodami známými odborníkům nebo odvoditelnými z chemické literatury, například zpracováním s (COL)₂, kde L je vhodná odštěpitelná skupina, například chlor, za vzniklý odpovídající 3-COCOL sloučeniny, která může být zpracována sHNR'R², kde R¹ a R² mají výše uvedený význam, a redukována za použití například lithiumaluminiumhydridu. Alternativně, sloučeniny vzorce XXXI mohou být zpracovány s CH₂O/KCN za vzniku odpovídající 3-kyanomethylsloučeniny, která může pak být katalyticky hydrogenována nad Raney-niklem v přítomnosti HNR^² jak je definováno výše.

Uvedené 3-kyanomethylové sloučeniny mohou být také připraveny cyklizací sloučeniny obecného vzorce XXXX

NHN=CH(CH₂)₂CN (XXXX), kde n a W mají výše definovaný význam, typicky refluxováním v aprotickém rozpouštědle, jako je chloroform, za přítomnosti polyfosfátového esteru.

Sloučeniny obecného vzorce XXXX mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde n a W mají výše definovaný význam, a 3-kyanopropanalem, nebo jeho karbonylchráněnou formou, jako je diacethylacetal, typicky ve vodné kyselině, například zředěné HC1.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce v mohou být také připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXI, kde n a W mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce XXVIII, kde R³ má výše definovaný význam, typicky zahříváním v ledové kyselině octové.

Sloučeniny obecného vzorce XXXI mohou být připraveny redukcí sloučenin obecného vzorce XXXII

(XXXII) i

-18CZ 288351 B6 kde n a W mají výše definovaný význam, typicky zahříváním s Raney niklem v polárním rozpouštědle jako je IPA.

Sloučeniny obecného vzorce XXXII mohou být připraveny reakcí hydrazinu vzorce II, kde n a W mají výše definovaný význam, s fenylthioacetylaldehydem, nebo jeho karbonyl-chráněnou formou, například diethylacetalem, v polárním rozpouštědle, jako je okyselený ethanol.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce vi mohou být také připraveny redukcí sloučenin obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce v, typicky katalytickou hydrogenaci za použití např. Pd/C v polárním rozpouštědlovém systému, jako je okyselený methanol/voda.

Pro lepší pochopení vynálezu jsou předkládány následující příklady, které slouží k jeho ilustraci.

Příklady provedení vynálezu

Příklady syntézní

Syntézní příklad 1

Příprava (S)-2-/5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-l H-indol-3-yl/ethylaminu

a) (S)-methyl-4-nitrofenylalanát, hydrochlorid

Methanol (110 ml) se zpracuje spo kapkách přidávaným thionylchloridem (26,3 g) při 10 °C a L-4—nitrofenylalaninem (Fluka, 21,7 g), který se k výslednému roztoku přidává jako pevná látka. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a methanol se odstraní ve vakuu, získá se požadovaný produkt jako nažloutlá pevná látka (21,2 g).

b) (S)-2-Amino-3-(4-nitrofenyl)propanol

Produkt ze stupně a) (21,2 g) se rozpustí ve směsi ethanol/(voda (190 ml, 100/90 obj./obj. a roztok se přikape při 0°C k míchanému roztoku borohydridu sodného (13,0 g) ve směsi ethanol/voda (190 ml, 100/90 obj./obj.). Výsledná směs se refluxuje po 2,5 hodiny, ochladí a sraženina se odfiltruje. Ethanol se částečně z filtrátu odstraní ve vakuu a výsledná sraženina se odfiltruje a sušením se získá požadovaný produkt jako nažloutlá pevná látka (7,5 g).

c) (S)-4-(4—Nitrobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-on

Produkt ze stupně b) (4,9 g) se suspenduje v toluenu, suspenze se ochladí na 0 °C a přikape se roztok hydroxidu draselného (7,0 g) ve vodě (56 ml). Roztok fosgenu (62,5 ml 12% hmotn./obj. roztoku v toluenu) se k výslednému roztoku přikape během 30 minut a v míchání se pokračuje 1 hodinu. Směs se extrahuje ethylacetátem, extrakty se promyjí solankou, suší a odpaří ve vakuu, získá se žlutý olej. Krystalizací z ethylacetátu se získá požadovaný produkt jako nažloutlé krystaly (2,3 g).

d) Hydrochlorid (S)-4-(4-Aminobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-onu

Suspenze produktu ze stupně c) (0,79 g) a 10% palladia na uhlí (0,26 g) ve směsi ethanolu (15 ml), vody (11 ml), ethylacetátu (2,0 ml) a vodné 2N HCI (2,3 ml) se míchá pod tlakem

-19CZ 288351 B6

0,1 MPa dokud se spotřebovává vodík. Směs se zfiltruje přes Hyflo a odpařením produktu ve vakuu se získá požadovaný produkt jako nažloutlá pěna (0,79 g).

e) Hydrochlorid (S)-4-(4-hydrazinoben2yl)-l,3-oxazolidin-2-onu

Produkt ze stupně d) (0,79 g) se suspenduje ve vodě (4,8 ml) a přikape se konc. kyselina chlorovodíková (8,1 ml). Výsledná směs se ochladí na -5 °C a přikape se roztok dusitanu sodného (0,24 g) ve vodě (2,4 ml) k míchané směsi během 15 minut a dále se směs míchá 30 minut při -5 až 0 °C. Roztok se pak během 15 minut při 0 °C přidá k míchanému roztoku chloridu cínatého (3,8 g) v konc. kyselině chlorovodíkové (6,9 ml) a dále se směs míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem, získá se požadovaný produkt jako nažloutlá pevná látka (0,96 g).

f) (S)-2-/5-(2-Oxo-l,3-oxazilidin-4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin

Produkt ze stupně e) (0,84 g) se rozpustí ve směsi ethanol/voda (125 ml, 5:1) a roztok se zpracuje se 4-chlorbutanaldimethylacetalem (JACS 1365 (1051), 0,52 g). Směs se refluxuje 2 hodiny, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se eluuje přes sloupec oxidu křemičitého za použití DCM/EtOH/NHjOH (30:8:1) jako elučního činidla. Požadovaný produkt se získá ve formě bezbarvého oleje (0,21 g).

Sůl produktu ze syntézního příkladu 1

Maleát

Ethanolická kyselina maleinová (1,0 ekv.) se přikape k volné bázi (0,21 g) a ethanol se odpaří ve vakuu. Výsledná guma se lyofílizuje, čímž se odstraní voda a získá se požadovaný produkt jako bílý lyofilizát (0,22 g), (a)^2, _D -5,92° (c = 0,3, MeOH).

Ή NMR (DMSO-d₆, 6): 2,7-3,5 (6H, m, CHz), 3,35 (2H, s, NHz), 4,05 (2H, m, CH₂), 4,25 (1H, m, CH), 6,05 (2H, s, maleinová kyselina), 6,98 (1H, d, Ar), 7,2 (1H, s, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 7,4 (1H), s, Ar), 7,75 (1H, s, NH) a 10,9 (1H, s, NH)

Mikroanalýza:

C 55,03 (54,96), H 5,54 (5,85), N 10,30 (10,68)

Syntézní příklad 2

Příprava 0,9 isopropanolátu 0,5 hydrátu (S)-N,N-dimethyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylammu

Roztok formaldehydu (0,03 g) v methanolu (1,8 ml) se přidá k roztoku volné báze ze stupně f) syntézního příkladu 1 (0,12 g) a kyanoborohydridu sodného (0,04 g) ve směsi methanolu (5,5 ml) a ledové kyseliny octové (0,14 g) a výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Hodnota pH se upraví na hodnotu 8,0 použitím vodného uhličitanu draselného a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí solankou, suší a odpařením se získá bezbarvý olej (0,14 g), který kiystalizací z isopropanolu poskytne požadovaný produkt ve formě bílé krystalické pevné látky (0,10 g), t.t. 139 až 141 °C.

*H NMR (DMSO-ds, δ): 2,2 (6H, s, NMeA 2,5 (2H, m, CHzAr), 2,7-3,0 (4H, m, CH₂), 4,1 (2H, m, CHiO), 4,3 (1H, m, CH), 6,9 (1H, d, Ar), 7,1 (1H, s, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 7,4 (1H, s, Ar), 7,7 (1H, s, NHCO) a 10,7 (1H, s, NH).

-20I

Mikroanalýza:

C 64,26 (64,11), H 8,28 (8,34), N 12,02 (12,00) (a)²² _D -5,79° (c = 0,5, MeOH)

Soli produktu ze syntézního příkladu 2

Maleát

Roztok maleinové kyseliny (0,17 g) v ethanolu (5 ml) se přidá k roztoku volné báze (0,5 g) v ethanolu (5 ml). Směs se odpaří ve vakuu a výsledný olej se trituruje s etherem a methanolem, získá se maleátová sůl jako bílá pevná látka, která se rekrystaluje z ethanolu (0,45 g), t.t. 151 až 152 °C.

Hydrochlorid

Etherická kyselina chlorovodíková (1,1 ekv.) se přikape k míchanému roztoku volné báze (0,35 g) v methanolu (1 ml) při 0 °C. Hydrochloridová sůl se vysráží jako olej. Směs se odpaří ve vakuu a výsledná pěna se rekrystaluje z isopropanolu, získá se požadovaný produkt jako bílá pevná látka (0,36 g), t.t. 118 až 120 °C, (a)²³o -9,35 (c = 0,31, voda).

Sukcinát

Roztok kyseliny jantarové (0,36 g) v ethanolu (10 ml) se přidá k roztoku volné báze (1,0 g) v ethanolu (10 ml). Směs se odpaří ve vakuu a výsledná pěna se trituruje s isopropanolem, získá se sukcinátová sůl jako bílá pevná látka (1,0 g), t.t. 122 až 123 °C.

Benzoát

Roztok benzoové kyseliny (0,37 g) v ethanolu (10 ml) se přidá k roztoku volné báze (1,0 g) v ethanolu (10 ml). Směs se odpaří ve vakuu a výsledná pěna se rekrystaluje z ethylacetátu. Získá se benzoátová sůl ve formě bílé pevné látky (0,74 g), t.t. 90 až 92 °C.

Syntézní příklad 3

Alternativní příprava 0,9 isopropanolátu 0,5 hydrátu (S)-N,N-dimethyl-2-/5-(2-oxo-l,3oxazolidinylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu

4-Dimethylaminobutanaldiethylacetal (Croatica Chemica Acta 36, 103 (1964), 3,9 g) se přidá k roztoku produktu ze stupně e) syntézního příkladu 1 (10,4 g) ve směsi kyseliny octové (50 ml) a vody (150 ml) a výsledná směs se refluxuje po 4,5 hodiny. Směs se ochladí, odpaří ve vakuu a zbytek se eluuje sloupcem silikagelu za použití DCM/EtOH/NHjOH (50:8:1) jako elučního činidla, získá se požadovaný produkt jako nažloutlý olej, který krystaluje z isopropanolu jako bílá krystalická pevná látka (3,5 g), t.t. 138 až 140 °C.

*H NMR, mikroanalýza a (a)_D jako u produktu syntézního příkladu 2.

Syntézní příklad 4

Příprava (±)-3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-yl-methyl)-lH-indolu

a) 3-(l-Methyl-l,2,3,6-tetrahydro-4—pyridyl)-lH-indol-5-karbonitril

-21CZ 288351 B6

5-Kyanoindol (Aldrich, 20,0 g) se přidá k roztoku KOH (22,4 g) v methanolu (200 ml). N-Methyl-4-piperidon (Aldrich, 40,4 g) se pak přikape a výsledná směs se refluxuje 4 hodiny, pak se ochladí a nalije do vody. Výsledná sraženina se odfiltruje a suší, získá se požadovaný produkt jako narůžovělá krystalická pevná látka (32,6 g).

b) 3-(l-Methyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol-5-karbaldehyd

Raney-nikl (asi 10 g) se přidá k roztoku produktu ze stupně a) (5,0 g) a hypofosfitu sodného (6,0 g) ve směsi vody (25 ml), ledové kyseliny octové (25 ml) a pyridinu (50 ml) při 45 °C. Výsledná směs se míchá při 45 °C po dobu 1 hodiny, ochladí se a alkalizuje na pH 9 0,88 NH4OH. Směs se zfiltruje přes Hyflo a filtrát se extrahuje chloroformem. Spojené extrakty se suší a odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt jako špinavě bílá pevná látka, která se rekiystaluje z ethanolu (2,4 g).

c) 5-73-(l-Methyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol-5-ylmethylen/-2,4-imidazolidindion

Směs produktu ze stupně b) (2,4 g), hydantoinu (Aldrich, 0,98 g) a octanu amonného (0,74 g) v ledové kyselině octové (2,4 ml) se zahřívá na 120 °C po 4 hodiny. Směs se ochladí a výsledná sraženina se odfiltruje a suší, získá se požadovaný produkt jako žlutá pevná látka (2,4 g).

d) (±}-5-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinylmethyl)-3-( l-methyl-4-piperidyl)-l H-indol

Produkt ze stupně c) (2,4 g) se suspenduje ve směsi vody (100 ml) a ethanolu (200 ml) a přidá se 10% hmotn./hmotn. Pd/C (0,25 g). Směs se míchá pod tlakem vodíku 0,1 MPa po 17 hodin až již není vodík spotřebováván. Směs se pak zfiltruje přes Hyflo a filtrát se odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt jako bezbarvá pevná látka (2,4 g).

e) (4=)-3-/3-( l-Methyl-4-piperidyl)-l H-indol-5-yl/alanin

Roztok produktu ze stupně d) (2,4 g) a hydrátu hydroxidu bamatého (8,4 g) ve vodě (50 ml) se refluxuje 72 hodin, pak se ochladí a odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme do horkého methanolu a filtrací se odstraní sole barya. Filtrát se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve vodě a přidá se suchý led pro vysrážení uhličitanu bamatého. Tento se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt jako žlutá pěna (1,3 g).

f) (±)-Methyl-3-/3-( l-methyl-4-piperidyl)-l H-indol-5-yl/-alanát

Roztok produktu ze stupně e) (6,2 g) v methanolu (40 ml) se přikape k roztoku thionylchloridu (2,9 ml) v methanolu (35 ml) při -10 °C. Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se odpaří ve vakuu a zbytek se eluuje sloupcem silikagelu za použití DCM/EtOH/NH₄OH (30:8:1) jako elučním činidlem. Eluát se odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt jako žlutá pěna (4,8 g).

g) (±)-3-/3-(l-Methyl-4-piperidyl)-lH-indol-5-yl/-2-amino-l-propanol

Roztok produktu ze stupně f) (4,8 g) ve vodě (20 ml) a ethanolu (20 ml) se přikape k suspenzi borohydridu sodného (0,61 g) ve směsi vody (20 ml) a ethanolu (20 ml) při 0 °C. Výsledná směs se refluxuje 3 hodiny, pak se odpaří ve vakuu a zbytek se eluuje sloupcem silikagelu za použití DCM/EtOH/NHiOH (30:8:1) jako elučního činidla. Eluát se odpaří ve vakuu a získá se požadovaný produkt jako bezbarvá pěna (1,6 g).

-22CZ 288351 B6

h) (±)-3-( l-Methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin—4—ylmethyl)-lH-indol

Směs produktu ze stupně g) (1,6 g), diethylkarbonátu (0,73 ml) a uhličitanu draselného (0,08 g) se zahřívá na 130 °C po dobu 5 hodin. Směs se ochladí, vyjme do methanolu a nerozpustný uhličitan draselný se odfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se eluuje sloupcem silikagelu za použití DCM/EtOH/NH₄OH (30:8:1) jako elučním činidlem. Eluát se odpaří ve vakuu a zbytek se rekiystaluje ze směsi isopropanol/ether, získá se požadovaný produkt jako bezbarvá krystalická pevná látka (1,1 g), t.t. 191 až 192 °C.

’H NMR (DMSO-d₆, 8): 1,6-1,8 (2H, 2 x CHMe), 1,8-2,1 (4H, 2 x CHj), 2,2 (3H, s, NMe). 2,63,0 (2H, 2 x CHMe); 1H, CH; 2H, CH₂Ar), 3,9-4,1 (2H, m, CH₂O), 4,2-4,4 (1H, m, CHN), 6,9 (1H, d, Ar), 7,1 (1H, d, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 7,4 (1H, s, Ar), 7,8 (1H, s, NHCO) a 10,7 (1H, s, NH).

Sůl produktu syntézního příkladu 4

Hydrochlorid

Konc. HC1 se přikape (1,0 ekv.) k míchanému roztoku volné báze (1,1 g) v ethanolu (5 ml) při °C. Přídavkem etheru k výsledné směsi se vysráží požadovaný produkt jako bílá pevná látka (1,1 g), t.t. 235 až 236 °C (rozkl.).

Syntézní příklad 5

Alternativní příprava (±)-3-( l-methyl-4-piperidyl)-5-( 1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-l H-indolu

a) 'H-Indol-ó-karbaldehyd

Raney-nikl (6,7 g) se přidá k roztoku 5-kyanoindolu (Aldrich, 10,0 g) a hypofosfátu sodného (20,0 g) ve směsi vody (73 ml), ledové kyseliny octové (73 ml) a pyridinu (145 ml) při 45 °C. Výsledná směs se míchá při 45 °C po 2 hodiny, pak se ochladí a zfiltruje se přes Hyflo. Filtrát se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, 10% vodnou kyselinou citrónovou, IN vodnou HC1, vodou a solankou, suší se, odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt jako žlutohnědá pevná látka, která se rekrystaluje z chloroformu (7,5 g).

b) 5-(2-Nitroethenyl)-lH-indol

Směs produktu ze stupně a) (7,5 g), octanu amonného (1,5 g) a nitromethanu (77 ml) se zahřívá na 110 °C po 2 hodiny, pak se ochladí a odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s vodou a získá se požadovaný produkt jako žlutá pevná látka, která se odfiltruje a suší (9,2 g).

c) 5-(2-Nitroethyl)-lH-indol

Roztok borohydridu sodného (2,0 g) a 40% hmotn./hmotn. vodného NaOH se přikape k roztoku produktu ze stupně b) (1,9 g) v acetonitrilu (55 ml) při 0 °C. pH se udržuje na hodnotě 3 až periodickým přidáváním 2N vodné HC1. Výsledný roztok se míchá při 0 °C po 2 hodiny, pak se zředí vodou a extrahuje se DCM. Spojené extrakty se promyjí solankou, suší a odpaří ve vakuu, získá se žlutý olej, kteiý se eluuje sloupcem silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla, získá se požadovaný produkt jako nažloutlý olej (0,78 g).

d) 3-(l-Methyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-nitroethyl)-lH-indol

N-Methyl-4-piperidon (Aldrich, 4,2 g) se přidá k roztoku produktu ze stupně c) (2,3 g) v ledové kyselině octové (35 ml) při 100 °C. Výsledný roztok se zahřívá na 100 °C 1 hodinu, ochladí

-23CZ 288351 B6 a nalije do směsi 0,88 NH4OH (61 ml) a ledu (61 g). Výsledná pevná látka se odfiltruje, suší a rekrystaluje z ethanolu, získá se požadovaný produkt jako bílá pevná látka (1,6 g).

e) (^±)-3-/3-(l-Methyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol-5-yl/-2-amino-l-propanol

Methoxid sodný (0,30 g) se přidá k roztoku produktu ze stupně d) (1,5 g) vDMF (15 ml) při 0°C. K výslednému roztoku se přikape suspenze paraformaldehydu (0,19 g) vDMF (20 ml). Výsledná směs se míchá při 0 °C 1,5 hodiny, pak se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a solankou, suší a odpařením ve vakuu se získá žlutý olej, který se eluuje přes sloupec silikagelu za použití DCM/EtOH/NHjOH (50:8:1) jako elučního činidla.

f) (+)-3-/3-(l-Methyl-4-piperidyl)-lH-indol-5-yl/-2-amino-l-propanol

0,08 g produktu stupně (e) se rozpustí ve 25 ml ethanolu a přidá se 0,23 g Pd/C s koncentrací 10 % hmotnostních. Směs se míchá 7 hodin při tlaku vodíku 0,1 MPa, po této době je příjem vodíku ukončen. Směs se zfiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje, který se čistí na sloupci oxidu křemičitého při použití směsi DCM/EtOH/NHiOH v poměru 50:8:1 jako elučního činidla.

g) (±)-3-(l-Methyl-4—piperidyl)-5-(l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol

Směs produktu ze stupně f) (1,6 g), diethylkarbonátu (0,71 g) a uhličitanu draselného (0,08 g) se zahřívá na 130 °C 5 hodin. Směs se ochladí, vyjme do methanolu a nerozpustný uhličitan draselný se odfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se eluuje přes sloupec silikagelu za použití směsi DCM/EtOH/NH|OH (30:8:1) jako elučního činidla, získá se bezbarvá pěna, která krystaluje ze směsi isopropanol/ether za vzniku požadovaného produktu jako bezbarvé krystalické pevné látky (1,1 g), t.t. 191 až 192 °C. 'HNMR mikroanalýza je shodná s produktem ze syntézního příkladu 4.

Syntézní příklad 6

Příprava (R)-2-/5-(2-Oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu

a) (R)-4-(4-Nitrobenzyl)-l ,3-oxazolidin-2-on

Roztok D-4-nitrofenylalaninu (Fluka, 53 g) v dimethoxyethanu (250 ml) se zahřeje na 67 °C a během 1 hodiny se k němu přidá BF₃.EtČ>2 (Aldrich, 37 ml). Výsledný roztok se míchá při 67 °C 1 hodinu, pak se zahřeje na 80 °C a během 1 hodiny se při 80 až 85 °C přidá BH₃.Me₂S (Aldrich, 40 ml). Výsledný roztok se zahřívá na 85 °C po 4 hodiny, pak se ochladí a přidá se methanol (40 ml). Roztok se zahřívá na 85 °C a rozpouštědla se odstraní oddestilováním na 1/3 původního objemu. K horkému roztoku se přidá 6N vodný hydroxid sodný (136 ml) a pak se zahřeje na 85 °C 1/2 hodiny, ochladí a přidá se DCM (100 ml). Roztok se ochladí na -15 až -20 °C a při teplotě pod -10 °C se přidá roztok trichlormethylchloroformiátu (Aldrich, 18,2 ml) v DCM (23 ml). pH se udržuje na hodnotě 9-11 periodickým přidáváním 6N vodného hydroxidu sodného. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, pak se zředí vodou a extrahuje DCM. Spojené extrakty se promyjí vodou a solankou, suší a odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt jako nahnědlá pevná látka, která po rekrystalizaci z ethylacetátu poskytla nažloutlou pevnou látku (35 g), t.t. 113 až 115 °C, (a)²¹ _D +46,47° (c = 0,56, MeOH).

b) (R)-4-(4-Aminobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-on, hydrochlorid

Produkt ze stupně a) (10,0 g) se suspenduje ve směsi vody (120 ml), ethanolu (60 ml) a 2N vod. HC1 (22,5 ml) a přidá se 10% hmotn./hmotn. Pd/C (1,0 g). Směs se míchá pod tlakem vodíku

-24CZ 288351 B6

0,1 MPa 8 hodin do ukončení spotřeby vodíku. Směs se pak přefiltruje přes Hyflo a filtrát se odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt jako bezbarvé sklo (10,3 g).

c) (R)-4-(4-Hydrazinobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-on, hydrochlorid

Produkt ze stupně b) (10,3 g) se suspenduje ve vodě (53 ml) a přikape se konc. HC1 (106 ml). Výsledná směs se ochladí na -5 °C a k míchané směsi se během 15 minut přikape roztok dusitanu sodného (3,2 g) ve vodě (30 ml) a dále se 30 minut míchá při -5 až 0 °C. Roztok se pak při 0 °C přidá k míchanému roztoku chloridu cínatého (51 g) v konc. HC1 (91 ml) a dále se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem, získá se požadovaný produkt jako nažloutlá pevná látka (11 g).

d) (R)-2-/5-(2-Oxa-l ,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/-ethylamin

Produkt ze stupně c) (8,8 g) se rozpustí ve směsi ethanol/voda (500 ml, 5:1 obj./obj.) a roztok se zpracuje se 4-chlorbutanaldimethylacetalem (J.Amer.Chem.Soc. 1365 (1951), 5,5 g). Směs se refluxuje po 2 hodiny, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se eluuje sloupcem silikagelu za použití DCMZEtOH/NHjOH (30:8:1 obj./obj./obj.). Požadovaný produkt se získá ve formě nažloutlého oleje (0,60 g).

Sůl produktu syntézního příkladu 6

Hydrochlorid

Konc. HC1 (0,06 ml) se přikape k míchanému roztoku volné báze (0,16 g) v ethanolu (2 ml) při 0°C. Hydrochloridová sůl se vysráží jako žlutohnědá pevná látka, t.t. 269 až 271 °C, (a)^2I _D +5,88° (c = 0,27, MeOH).

Syntézní příklad 7

Příprava (R)-N,N-dimethyl-2-/5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-l H-indol-3-yl/ethylaminu

Roztok 35% hmotn./obj. formaldehydu (0,3 ml) v methanolu (2,0 ml) se přidá k roztoku produktu ze stupně d) syntézního příkladu 6 (0,44 g) a kyanoborohydridu sodného (0,13 g) ve směsi methanolu (8,5 ml) a ledové kyseliny octové (0,51 g) při 10 °C a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po 2,5 hodiny. Přidá se 2N vodný hydroxid sodný, pak borohydrid sodný (0,19 g) a dále 2N vodná HCI. Methanol se odpaří ve vakuu a zbylý roztok se zředí vodou, upraví na pH 7 pevným uhličitanem draselným a promyje se ethylacetátem. Přidá se další uhličitan draselný do pH 11 a roztok se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt ve formě bílé pěny (0,45 g).

Sůl produktu ze syntézního příkladu 7

Hydrochlorid

Koncentrovaná HCI (0,16 ml) se přikape k míchanému roztoku volné báze (0,45 g) v ethanolu (4,5 ml) při 0 °C. Směs se odpaří ve vakuu a výsledná pěna se trituruje s ethylacetátem, získá se požadovaný produkt jako bílá pevná látka, t.t. 130 °C (a)²¹ _D +5,15° (c = 0,77, MeOH).

-25CZ 288351 B6

Syntézní příklad 8

Příprava hydrochloridu (S)-N,N-dimethyl-2-/5-(2-thia-l ,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1Hindol-3-yl/ethylaminu

a) (S)-N,N-Dimethyl-2-/5-(2-amino-l-propanol)-lH-indol-3-yl/ethylamin

Roztok hydrochloridové soli produktu ze syntézního příkladu 2 (0,33 g) ve 2N vodném hydroxidu draselném (10 ml) se refluxuje 4 hodiny, pak se ochladí a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se suší a odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt jako bezbarvý olej (0,25 g).

b) (S)-N,N-Dimethyl-2-/5-(2-thia-l ,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-l H-indol-3-yl/ethylamin, hydrochlorid

Roztok N,N‘-thiokarbonylimidazolu (Aldrich, 0,21 g) v THF (4 ml) se přikape k míchanému roztoku produktu ze stupně a) (0,31 g) v THF (4 ml) a směs se refluxuje 23 hodin, pak se ochladí a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu za použití DCM/EtOH/NH|OH (20:8:1) jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt jako bezbarvý olej.

Sůl produktu ze syntézního příkladu 8

Hydrochlorid

1M Ethanolická HC1 (1,0 ekv.) se přikape k volné bázi a ethanol se odpaří ve vakuu. Výsledná guma se lyofilizuje z vody, získá se požadovaný produkt jako bílá pevná látka (0,17 g), t.t. 133 až 136 °C (měknutí 128 °C), (a)^24>5 _D -29,8° (c = 0,5, voda).

Syntézní příklad 9

Příprava hydrobromidu (S)-2-/5-(3-methyl-2-oxo-l ,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-l H-indol-3yl/ethylaminu

a) (S)-3-Methyl-4-(4-nitrobenzyl)-2-oxazolidinon

Hydrid sodný (0,80 g jako 60% hmotn./hmotn. disperze v oleji) se přidá při teplotě místnosti k míchanému roztoku produktu ze stupně c) syntézního příkladu 1 (4,4 g) v suchém THF (150ml). Směs se míchá 1,5 hodiny, pak se přidá dimethylsulfát (2,1 ml) a vmíchání se pokračuje dalších 16 hodin. Přidá se další hydrid sodný (0,40 g) a vmíchání se pokračuje další 2 hodiny. Směs se odpaří ve vakuu a zbytek se suspenduje v ethylacetátu a filtruje. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se krystaluje ze směsi ethylacetát/hexan, získá se požadovaný produkt jako žluté krystaly (3,7 g), t.t. 146 až 147 °C, (a)²³o +64,5° (c = 1,0, MeOH).

b) Hydrochlorid (S)-3-methyl-4-(4-aminobenzyl)-2-oxazolidinonu

Suspenze produktu ze stupně a) (4,0 g) a 10% hmotn./hmotn. Pd/C (0,20 g) ve směsi ethanolu (70 ml) a zřeď. HC1 (2N vod. HC1 (12 ml) + voda (55 ml)) se hydrogenuje při 315 MPa po 1 hodinu. Směs se odfiltruje přes Hyflo a filtrát se odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt ve formě pěny.

c) Hydrochlorid (S)-3-methyl-4-(4-hydrazinobenzyl)-2-oxazolidinonu

Roztok produktu ze stupně b) (4,1 g) ve vodě (24 ml) se ochladí na -5 °C a přidá se konc. HC1 (40 ml). Roztok dusitanu sodného (1,2 g) ve vodě (12 ml) se pak přidá k tomuto roztoku a v míchání se pokračuje 0,5 hodiny. Výsledný roztok se přikape při -5 °C k míchanému roztoku dihydrátu chloridu cínatého (18,8 g) v konc. HC1 (34 ml). Výsledná směs se míchá při 0°C 2,5 hodiny, pak se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme do vody, pH se upraví na 2,5 za použití 10N vodného hydroxidu sodného a zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje s ethanolem a filtruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt ve formě pěny.

d) Hydrobromid (S)-2-/5-(3-methyl-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu

4-Chlorbutanaldimethylacetal (J.Amer.Chem.Soc. 1365 (1951), 2,3 g) se přidá k míchanému roztoku produktu ze stupně c) (4,4 g) ve směsi ethanol/voda (150 ml/30 ml) a směs se refluxuje 2 hodiny. Ochlazená směs se odpaří ve vakuu a zbytek se eluuje přes sloupec silikagelu za použití DCM/MeOH/NH|OH (60:8:1) jako elučního činidla, získá se hnědý olej (1,7 g). Jeho část (0,25 g) se vyjme do ethanolu a zpracuje s přebytkem HBr v kyselině octové (cca 45% hmotn./obj.). Výsledný roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem, pak krystaluje ze směsi ethanol/hexan, získá se požadovaný produkt jako nažloutlé krystaly (0,14 g), t.t. 203 až 205 °C, (a)²⁵ _D +29,9° (c = 0,5, MeOH). Elementární analýza a *H NMR jsou ve shodě s uvedeným vzorcem.

Syntézní příklad 10

Příprava maleátu 0,75 hydrátu (S)-N,N-dimethyl-2-/5-(3-methyl-2-oxo-l,3-oxazolidin-4ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu

Kyanoborohydrid sodný (0,14 g) a pak ledová kyselina octová (0,54 ml) se přidají při teplotě místnosti k míchanému roztoku volné báze (0,52 g) ze stupně d) syntézního příkladu 9 v methanolu (9,0 ml). Po ukončení pěnění se přidá roztok 37 % hmotn./obj.n vodného formaldehydu (0,16 g) v methanolu (2,0 ml) a směs se míchá 1 hodinu, pak se zředí vodou, nasytí uhličitanem draselným a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se odpaří ve vakuu a zbytek se eluuje sloupcem silikagelu za použití DCM/MeOH/NHiOH (60:8:1) jako elučního činidla, získá se volná báze požadovaného produktu jako bezbarvý olej (0,25 g). Tento se rozpustí v ethanolu (10 ml), zpracuje s roztokem kyseliny maleinové (0,09 g) v ethanolu (1 ml) a výsledný roztok se odpaří ve vakuu, získá se olej, který se trituruje s etherem, pak se lyofílizuje z vody, získá se požadovaný produkt jako bezbarvá skelná látka, (a)²²o +24,5° (c = 0,5, MeOH). Elementární analýza, Ή NMR a MS jsou v souladu s uvedenou strukturou.

Syntézní příklad 11

Příprava maleátu 0,75 hydrátu (S)-N-benzyl-2-75-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lHindol-3-yl/ethylaminu

Benzaldehyd (0,70 g) se přidá při teplotě místnosti k míchanému roztoku sloučeniny ze syntézního příkladu 1 (1,7 g) v ethanolu (20 ml). Roztok se míchá 36 hodin, pak se po částech přidá borohydrid sodný (0,25 g) a v míchání se pokračuje další 2 hodiny. Roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se ochladí, okyselí 2N vod. HC1, zalkalizuje hydrogenuhličitanem sodným, nasytí uhličitanem draselným a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se odpaří ve vakuu, získá se olej, který se eluuje sloupcem silikagelu za použití DCM/EtOH/NHiOH (100:8:1) jako elučního činidla, získá se volná báze požadovaného produktu ve formě žluté pěny (1,6 g). Její část (0,13 g) se rozpustí v ethanolu (10 ml), zpracuje s roztokem kyseliny maleinové (43 mg) v ethanolu

-27CZ 288351 B6 (1 ml) a výsledný roztok se odpaří ve vakuu. Zbytek se lyófilizuje z vody, získá se požadovaný produkt jako nažloutlý prášek (0,16 g, (a)²⁴ _D +1,4° (c = 0,5, MeOH). Elementární analýza, H NMR a MS jsou v souladu s předpokládanou strukturou.

Syntézní příklad 12

Příprava hydrátu maleátu (S)-N-benzyl-N-methyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-yl-methyl)1 H-indol-3-yl/ethylaminu

Bezvodý uhličitan draselný (0,34 g) se při teplotě místnosti přidá k roztoku volné báze ze syntézního příkladu 11 (0,45 g) v DMF (8,0 ml). Suspenze se míchá 0,5 hodiny, pak se přidá roztok dimethylsulfátu (0,17 g) v DMF (2,0 ml) a v míchání se pokračuje ethylacetátem. Spojené extrakty se odpaří ve vakuu, získá se žlutý olej, který se eluuje sloupcem silikagelu za použití DCM/EtOH/NHfOH (100:8:1) jako elučního činidla. Získá se volná báze požadovaného produktu jako bezbarvý olej (0,32 g). Jeho část (73 mg) se rozpustí v ethanolu (10 ml), zpracuje s roztokem kyseliny maleinové (23 mg) v ethanolu (1 ml) a výsledný roztok se odpaří ve vakuu, zbytek se lyófilizuje z vody, získá se požadovaný produkt jak nažloutlý prášek, (a)²⁴ _D +3,1° (c = 0,5, MeOH). Elementární analýza, ’HNMR a MS jsou v souladu s předpokládanou strukturou.

Syntézní příklad 13

Příprava 0,5 hydrátu maleátu (S)-N-methyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lHindol-3-yl/ethylaminu

Suspenze volné báze produktu ze syntézního příkladu 12 (0,25 g) a 10% hmotnJhmotn. Pd/C (0,10 g) v ethanolu (25 mg) se hydrogenuje 16 hodin. Směs se zfíltruje přes Hyflo a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se eluuje přes sloupec silikagelu za použití DCM/EtOH/NH|OH (30:8:1) jako elučního činidla, získá se volná báze požadovaného produktu (0,14 g). Tato se rozpustí v ethanolu (10 ml), zpracuje se s roztokem kyseliny maleinové (0,006 g) v ethanolu (1 ml) a výsledný roztok se odpaří ve vakuu. Zbytek se lyófilizuje z vody, získá se požadovaný produkt jako hygroskopická pevná látka, (a)²⁵o -5,4° (c = 0,5, MeOH). Elementární analýza a ’H NMR jsou v souladu s předpokládanou strukturou.

Syntézní příklad 14

Příprava 0,75 hydrátu 0,33 methanolátu (S)-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-l H-indolu

a) (S)-3-Fenylthio-5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol

Fenylthioacetaldehyddiethylacetal (JCS, Chem.Comm. 924 (1978), 9,8 g) se přidá při teplotě místnosti k míchanému roztoku produktu ze stupně e) syntézního příkladu 1 (9,8 g) ve směsi ethanolu (150 ml) a vody 100 ml). Přidá se ke směsi za míchání konc. HC1 (5 kapek) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 dny, pak se částečně odpaří ve vakuu. Výsledná vodná suspenze se extrahuje ethylacetátem a spojené extrakty se promyjí vodou a odpaří ve vakuu, získá se hnědý olej. Tento se eluuje sloupcem silikagelu za použití DCM/EtOH/NH₄OH (150:8:1) jako elučního činidla, získá se požadovaný produkt ve formě nažloutlého oleje (5,0 g).

-28CZ 288351 B6

b) (S)-5-(2-Oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol

Raney nikl (3,0 g) se přidá k roztoku produktu ze stupně a) (3,1 g) v IPA (150 ml) a suspenze se refluxuje 1 hodinu. Přidá se další Raney nikl (2,0 g) a v refluxování se pokračuje další 2 hodiny. Suspenze se zfiltruje za horka přes Hyflo a filtrát se odpaří ve vakuu, získá se olej.

Tento se eluuje sloupcem silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, získá se tak požadovaný produkt ve formě pěny (1,3 g). ’HNMR a MS jsou v souladu s předpokládanou strukturou.

c) 0,75 hydrát 0,33 methanolát (S)-3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-l,3oxazolidin-4-ylmethyl)-l H-indolu l-Methyl-4-piperidon (0,47 g, Aldrich) se přidá k míchanému produktu ze stupně b) (0,30 g) v ledové kyselině octové (2,0 ml) a směs se míchá při 100 °C po 2 hodiny. Vychladnutá směs se nalije na led/NHjOH (20 ml) a výsledná pevná látka se odfiltruje. Eluuje se přes sloupec silikagelu za použití DCM/EtOH/NH₄OH (60:8:1) jako elučního činidla a krystalizaci z ethylacetátu se získá požadovaný produkt (a)²°o -45,4° (c = 0,5, IN vod. HC1). Elementární analýza a ’H NMR jsou v souladu s předpokládanou strukturou.

Syntézní příklad 15

Příprava hydrobromidu (S)—3—(l-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4—ylmethyl)lH-indolu

Suspenze produktu ze syntézního příkladu 14 (0,35 g) a 10% hmotn./hmotn. Pd/C (0,10 g) ve směsi methanolu (10 ml), vody (10 ml) a IN vod. HC1 se hydrogenuje 5 hodin. Směs se zfiltruje přes Hyflo a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se alkalizuje pomocí NH4OH, odpaří ve vakuu a eluuje přes sloupec silikagelu za použití DCM/EtOH/NHiOH (45:8:1) jako elučního činidla. Získá se olej. Tento se vyjme do ethanolu (5,0 ml) a zpracuje se s přebytkem HBr v kyselině octové (cca 45% hmotn./hmotn.), získá se požadovaný produkt ve formě bezbarvých krystalů (0,20 g), t.t. 260 až 261 °C, (a)^2lD, tt. 260 až 261 °C, (a)²¹D -5,2° (c = 0,5, voda). Elementární analýza a ’H NMR jsou v souladu s předpokládanou strukturou.

Syntézní příklad 16

Příprava hydrátu (R)-3-( 1-methyl-l ,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-4— ylmethyl)-l H-indolu

a) Hydrochlorid (R)-4-(4-hydrazinobenzyl)-l,3-oxazolÍdin-2-onu

Použitím stupňů, které jsou shodné se stupni a) až c) syntézního příkladu 6 se D-4nitrofenylalanin převede na hydrochlorid (R)-4-(4-hydrazinobenzyl)-2-oxazolidinonu.

b) Hydrát (R)-3-( 1 -methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-4-yl)1 H-indolu

Stupni, které jsou shodné še stupni a) až c) syntézního příkladu 14 se produkt ze stupně a) převede na hydrát (R)-3-( 1-methyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin4-ylmethyl)-lH-indolu, t.t. 229 až 231 °C, (a)¹⁸ _D +24,9° (c = 0,5, IN vod. HC1). Elementární analýza a ’H NMR jsou v souladu s předpokládanou strukturou.

-29CZ 288351 B6

Syntézní příklad 17

Příprava hydrobromidu (R)-3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)lH-indolu

Způsobem analogickým syntéznímu příkladu 15 se produkt ze syntézního příkladu 16 převede na hydrobromid (R)-3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indolu, t.t. 260 až 261 °C, (a)¹⁹ _D +4,6° (c = 0,5, voda). Elementární analýza a 'H NMR jsou v souladu s předpokládanou strukturou.

Syntézní příklad 18

Příprava hydrátu (R)-3-( 1 -benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4ylmethyl)-lH-indolu l-Benzyl-4-piperidon (Aldrich, 2,8 g) se přidá k míchané suspenzi (R)-5-(2-oxo-l,3oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indolu (1,0 g), bezprostřednímu prekurzoru produktu syntézního příkladu 16, v ledové kyselině octové (20 ml) a míchá se při 100 °C 3 hodiny. Ochlazená směs se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme do methanolu, alkalizuje NH4OH (100:8:1) jako elučního činidla a zpracuje s DCM. Výsledná sraženina se odfiltruje, získá se požadovaný produkt jako žluté krystaly (0,25 g), t.t. 169 až 170,5 °C. Elementární analýza a *H NMR jsou v souladu s předpokládanou strukturou.

Syntézní příklad 19

Příprava hydrobromidu (R)-3-(4-piperidyl)-5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-l H-indolu

Suspenze produktu ze syntézního příkladu 18 (0,25 g) a 10% hmotn./hmotn. Pd/C (0,10 g) v methanolu (25 ml) se hydrogenuje při 0,63 MPa 20 hodin do ukončení spotřeby. Směs se filtruje přes Hyflo a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se eluuje přes sloupec silikagelu za použití DCM/EtOH/NHiOH (30:8:1) jako elučního činidla, získá se olej. Tento se vyjme do IPA a zpracuje se s přebytkem HBr v octové kyselině (cca 45% hmotn./obj.), získá se hygroskopická pevná látka, která po lyofilizaci z vody poskytne požadovaný produkt ve formě nahnědlého prášku. Elementární analýza a *H NMR jsou v souladu s předpokládanou strukturou.

Syntézní příklad 20

Příprava acetátu (±)-N,N-dimethyl-2-/5-( l-( l-thio-2-thia-3-oxazolidin-4~ylmethyl)-lHindol-3-yl/ethylaminu

Sirouhlík (90 μΐ) se přidá k míchanému roztoku produktu ze stupně a) syntézního příkladu 8 (0,31 g) a hydroxidu draselného (0,08 g) v ethanolu (3,8 ml) a směs se refluxuje, potom se odpaří ve vakuu. Zbytek se extrahuje etherem, okyselí a chromatografuje za použití silikagelové kolony HPLC s reverzní fází a eluuje 10 až 90% obj./obj. voda/acetonitril s 0,lM vod. pufru octanu amonného při pH 4,0 po 20 minut, získá se požadovaný produkt (0,01 g) a po zpracování s HC1, produkt ze syntézního příkladu 8 (0,11 g). Oba se lyofilizují z vody a mají HNMRa MS, která jsou v souladu s navrženými strukturami.

-30CZ 288351 B6

Syntézní příklad 21

Příprava hydrochloridu (±)-N,N-dimethyl-2-/5-(2-oxo-2,3-oxazolidin-5-ylmethyl)-l Hindol-3-yl/ethylaminu

a) (±)-l-Nitromethyl-2-fenylethanol

Methoxid sodný (1,1 g) se přidá k míchanému roztoku nitromethanu (Aldrich, 12,2 g) v methanolu (100 ml) při 0 °C a směs se 10 minut míchá. Roztok fenylacetaldehydu (Aldrich, 24,0 g) v methanolu (50 ml) se přikape během 15 minut a směs se míchá 45 minut při 0 °C, pak se nechá vystoupit na teplotu místnosti během 1 hodiny a míchá se přes noc. Směs se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme do vody a extrahuje se etherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a solankou a odpařením ve vakuu se získá požadovaný produkt ve formě žlutého oleje (29,0 g).

b) Hydrochlorid (±)-l-aminomethyl-2-fenylethanolu

Suspenze produktu ze stupně a) (10,0 g) a 10% hmotn./hmotn. Pd/C (1,0 g) v ethanolu (250 ml) se hydrogenuje do ukončení spotřeby vodíku. Směs se zfíltruje přes Hyflo a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a extrahuje se 2N vod. HC1. Spojené extrakty se promyjí ethylacetátem, pak se odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt jako narůžovělá bělavá pevná látka (6,8 g).

c) (±)-5-Benzyl-l,3-oxazolidin-2-on

Roztok KOH (9,4 g) ve vodě (85 ml) se přidá k míchanému roztoku produktu ze stupně b) (5,1 g) v toluenu (150 ml) při 0 °C. Během 15 minut se přikape roztok fosgenu (9,8 g) v toluenu (78,4 ml = 12,5 % hmotn./obj.) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, pak se míchá přes noc. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se odpaří ve vakuu, získá se požadovaný produkt jako bílá pevná látka (2,2 g), t.t. 106 až 108 °C. Elementární analýza je v souladu s předpokládanou strukturou.

d) (±)-5-(4-Nitrobenzyl)-l ,3-oxazolidin-2-on

Konc. kyselina sírová (1,6 ml) se přidá při 0 °C k produktu ze stupně c), potom se přidá konc. kyselina dusičná (0,33 ml cca 0,05 ml/5 minut) také při 0 °C. Směs se míchá 0,5 hodiny při 0 °C a pak 0,5 hodiny při teplotě místnosti, přidá se směs voda/led (100 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se odpaří ve vakuu, získá se žlutý olej, který po rekrystalizaci z ethylacetátu poskytne požadovaný produkt ve formě bílého prášku (0,4 g), t.t. 143 až 146 °C.

e) Hydrochlorid (±)-5-(4-aminobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-onu

Suspenze produktu ze stupně d) (1,4 g) a 10% hmotn./hmotn. Pd/C (0,14 g) ve směsi vody (21 ml), ethanolu (28 ml) a 2N vod. HC1 (3,2 ml) se hydrogenuje 2 hodiny do ukončení spotřeby vodíku. Směs se zfíltruje přes Hyflo a filtrát se odpaří ve vakuu, získá se nažloutlá pěna (1,4 g) požadovaného produktu..

f) Hydrochlorid (±)-N,N-dimethyl-2-/5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-ylmethyl)-l H-indol-3yl/ethylaminu

Konc. HCi (14,5 ml) se přidá k míchanému roztoku produktu ze stupně e) (1,4 g) ve vodě (8,5 ml) při 0 °C. Během 15 minut se při 0 °C přikape roztok dusitanu sodného (0,43 g) ve vodě (4,3 ml) a směs se míchá 0,5 hodiny při 0 °C. Směs se pak přikape k míchanému roztoku chloridu cínatého (6,8 g) v konc. HCI (12,4 ml) při 0 °C během 15 minut. Směs se nechá během 1 hodiny ohřát na teplotu místnosti, pak se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme do vody (30 ml), pH se upraví na 2,5 za použití 10N vodného NaOH a vysrážené soli se odfiltrují. K filtrátu se přidá

-31CZ 288351 B6

4-dimethylaminobutanaldiethylacetal (Croatica Chemica Acta 36, 103 (1964), 1,1 g) a dále iontovýměnná pryskyřice „Amberlyst 15“ (Aldrich, 3,0 g) a směs se zahřívá 3 hodiny na 100 °C, odfiltruje se a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje horkým ethanolem a filtrát se odpaří za vakua. Zbytek se trituruje s ethylacetátem, odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rekrystaluje z ethanolu, získá se požadovaný produkt jako nažloutlá pevná látka (0,75 g), t.t. 280 až 281 °C. *H NMR a MS jsou v souladu s předpokládanou strukturou.

Syntézní příklad 22

Příprava (S)-N,N-dimethyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu

a) (S)-5-(4-Nitrobenzyl)-l ,3-imidazolidin-2,4-dion

Benzylisokyanát (Aldrich, 3,2 g) se přidá k roztoku L-4-nitrofenylalaninu (Aldrich, 4,2 g) a hydroxidu draselného (1,3 g) ve vodě (40 ml) při 0 °C. Směs se zahřívá na 60 až 70 °C 2 hodiny, odfiltruje a filtrát se okyselí konc. HC1, získá se špinavě bílá látka, která se odfiltruje, suspenduje ve 2N vod. HC1 (20 ml) a refluxuje 2 hodiny. Ochlazená směs se zředí vodou a odfiltruje, získá se požadovaný produkt jako bílá pevná látka (5,6 g).

b) (S}-N,N-Dimethyl-2-/5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-4—ylmethyl)-l H-indol-3-yl/ethylamin

Stupni shodnými se stupni d) až f) syntézního příkladu 1 a syntézního příkladu 2 nebo stupni d) a e) syntézního příkladu 1 a syntézního příkladu 3 a stupni e) až h) syntézního příkladu 4, se produkt ze stupně a) převede na (S)-N,N-dimethyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-

H-indol-3-yl/ethylamin.

Syntézní příklad 23

Příprava (S)-N,N-dimethyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu

a) Hydrochlorid (S)-4-(4-hydrazinobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-onu

Stupni analogickými stupňům a) až c) syntézního příkladu 6 se L-4-nitrofenylalanin převede na hydrochlorid (S)-4-(4-hydrazinobenzyl}-l ,3-oxazolidin-2-onu.

b) (S)-4-/4-/2-(3-kyanopropyliden)hydrazino/benzyl/-l ,3-oxazolidin-2-on

1M Vod. HC1 (4,0 ml) se přidá k roztoku produktu ze stupně a)(2,4 g) ve vodě (35 ml). Při teplotě místnosti se přidá 3-kynaopropanaldiethylacetal (Aldrich, 1,7 g) a směs se míchá hodiny. Přidá se další acetyl (0,20 g) a směs se míchá dalších 20 minut. Vodná fáze se dekantuje od výsledné gumy a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se spojí a odpařením ve vakuu se získá požadovaný produkt (2,5 g).

c) (S)-3-Kyanomethyl-5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-l H-indol

Roztok produktu ze stupně b) (2,5 g) a ester polyfosforečné kyseliny (20,0 g) v chloroformu (40 ml) se refluxuje 20 minut. Pro ochlazení směsi se přidá led a chloroform se odpaří ve vakuu. Zbylá vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a spojené extrakty se odpaří ve vakuu. Získá se požadovaný produkt jako nažloutlý olej (1,8 g).

-32CZ 288351 B6

d) (S)-N,N-Dimethyl-3-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylméthyl)-lH-mdol-3-yl/ethylamin

Suspenze produktu ze stupně c) (1,3 g) a 10% hmotn./hmotn. Pd/C (1,0 g) ve 30% hmotn./hmotn. dimethylaminu (25 ml) se hydrogenuje 24 hodin a zfiltruje se přes Hyflo. K filtrátu se přidá čerstvý Pd/C (0,7 g) a v hydrogenaci se pokračuje dalších 16 hodin. Směs se zfiltruje přes sloupec silikagelu za použití DCM/EtOH/NPLOH (40:8:1) jako elučního činidla, získá se požadovaný produkt jako bezbarvá pěna (0,3 g). Elementární analýza a ^!H NMR jsou v souladu s předpokládanou strukturou.

Syntézní příklady 24 až 31

Způsobem analogickým způsobu popsanému v syntézních příkladech 1 až 23 se připraví následující sloučeniny vzorce I. NMR a mikroanalýza pro každou sloučeninu jsou v souladu s předpokládanou strukturou.

24) Maleát 0,75 hydrát 2-/5-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu, t.t. 94 až 98 °C,

25) maleát 0,95 hydrát 2-/5-(3-methyl-2-oxoimidazolidm-4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/-N,Ndimethylaminu (bílý lyofolát),

26) hydrochlorid hydrát 2-/5-/2-(2,5-dioxoimidazolidinyl)-ethyl/-lH-indol-3-yl/ethylaminu, t.t. 83 až 85 °C,

27) maleát hydrát 2-/5-/2-(2,5-dioxoimidazolidinyl)-ethyl/-lH-indol-3-yl/-N,N-dimethylethylaminu (nažloutlý lyofolát),

28) hydrochlorid 5-/2-(2,5-dioxoimidazolidinyl)ethyl/-3-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indolu, t.t. 320 až 322 °C (rozkl.),

29) maleát hydrát 2-/5-(5-methyl-2-oxoimidazolidin-4-ylethyl)-lH-indol-3-ylethylaminu, t.t. 99 °C (měknutí 88 °C),

30) 1,4 hydrát 5-/3-(4-piperidyl)-lH-indol-5-ylmethyl/-2,4-imidazolidindionacetátu, t.t. 92 až 93 °C (měknutí 86 °C) a

31) 2,75 hydrát diacetátu 2-/5-(l-methyl-2-oxo-4-imidazolidinylmethyl)-lH-indol-3yl/ethylaminu (nažloutlý lyofylát).

Příklady farmaceutických přípravků

V následujících příkladech může být „účinnou složkou“ jakákoliv sloučenina obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelná sůl, solvát nebo její fyziologicky funkční derivát.

1) Tabletové přípravky

i) Orální

	A	mg/tableta B	C
účinná složka	25	25	25
Avicel	13	-	7
laktóza	78	47	-

-33CZ 288351 B6 mg/tableta

	A	B	C
škrob (kukuřice)	-	9	-
škrob (předželatinovaný, NF15)	-	-	32
škrobový glykolát sodný	5	-	-
Povidone	3	3	-
stearát hořečnatý	1	1	1
ii) Sublinguální
		mg/tableta
	D		E
účinná složka	25		25
Avicel	10		-
laktóza	-		36
mannitol	51		57
sacharóza	-		3
akácie	-		3
Povidone	3		-
stearát hořečnatý	1		1
	90		125

Přípravky A až E mohou být připraveny vlhkou granulací prvních šesti složek sPovidone, s následujícím přidáním stearátu hořečnatého a slisováním.

iii) Bukální

	mg/tableta
účinná složka	25
hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC)	25
Polycarbophil	39
stearát hořečnatý	_1 90

Přípravky mohou být připraveny přímým slisováním smíšených složek.

2) Kapslové přípravky

i) Prášek mg/kapsle

	F	G
účinná složka	25	25
Avicel	45	-
laktóza	153	-
škrob (1500 NF)	-	117
škrobový sodný glykolát	-	6
stearát hořečnatý	2	2
	225	150

Přípravky F a G mohou být připraveny smísením složek a naplněním dvoudílných tvrdých želatinových kapslí vzniklou směsí.

-34CZ 288351 B6 ii) Kapalná náplň mg/kapsle

	H	I
účinná složka	25	25
Macrogol 4000 BP	200	-
lecitin	-	100
arašídový olej	___z	100
	225	225

Přípravek H může být připraven roztavením Macrogolu 4000 BP, dispergováním účinné složky vtavenině a naplněním dvoudílných tvrdých želatinových kapslí touto taveninou. Přípravek I může být připraven dispergací účinné složky v lecitinu a arašídovém oleji a naplněním elastických želatinových kapslí touto disperzí.

iii) Řízené uvolňování účinná složka Avicel laktóza triethylcitrát ethylcelulóza mg/kapsle

123

225

Přípravky byly připraveny smísením a extrudováním prvních čtyř složek a sféronizováním a sušením extrudátu. Sušené pelety jsou potaženy ethylcelulózou jako membránou řídící uvolňování a plněny do dvoudílných, tvrdých želatinových kapslí.

3) Přípravek pro intravenózní injekci účinná složka kyselina chlorovodíková) citrátový pufř ) voda pro injekce % hmotn. 2%

q.s. do pH 7 do 100%

Účinná složka se vnese do citrátového pufru a přidá se kyselina chlorovodíková v množství dostačujícím ktomu, aby se pH roztoku upravilo na hodnotu 7. Výsledný roztok se přefiltruje přes mikroporový filtr do sterilních skleněných lahviček, které se uzavřou.

4) Intranasální přípravek

	% hmotn.
účinná složka	0,5 %
kyselina chlorovodíková)
citrátový pufř )	q.s. na pH 7
methylhydroxybenzoát	0,2 %
propylhydroxybenzoát	0,02 %
voda pro injekce	do 100%

Účinná složka se převede do směsi hydroxybenzoátu a citrátového pufru a přidá se kyselina chlorovodíková v množství dostačujícím k úpravě pH roztoku na 7. Výsledný roztok se přefiltruje přes mikroporézní filtr do skleněných lahviček, které se uzavřou.

-35CZ 288351 B6

5) Přípravek pro intramuskulámí injekce

účinná složka benzylalkohol Glycofurol 75 voda pro injekce q.s. do

0,05 g 0,10 g 1,45 g 3,00 ml

Účinná složka se rozpustí v glykofurolu. Přidá se benzylalkohol, rozpustí se a přidá se voda do 3 ml. Směs se zfiltruje přes mikroporézní filtr do skelněných lahviček, které se zataví a zabalí.

6) Sirupový přípravek účinná složka roztok sorbitolu glycerol benzoát sodný ochucovadlo

0,05 g

1,50 g

1,00 g

0,005 g

0,0125 ml

Benzoát sodný se přidá po částech do čištěné vody a dále se přidá roztok sorbitolu. Přidá se účinná složka a rozpustí se. Výsledný roztok se smísí s glycerolem a upraví se na požadovaný objem čištěnou vodou.

7) Čípkový přípravek účinná složka (63 pm)* tuk (Hard Fat, BP (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) mg/čípek

1950

2000 * Účinná složka se použije jako prášek, jestliže alespoň 90 % částic má průměr 63 pm nebo menší.

Pětina Witepsolu H15 se roztaví v nádobě s parním pláštěm při maximálně 45 °C. Účinná složka se prošije sítem 200 pm a smísí se z roztavenou bází za použití Silverson mixéru s řeznou hlavou, mísí se až do dosažení jemné disperze. Při udržování směsi na 45 °C se k této směsi přidá zbylý Witepsol H15 a v míchání se pokračuje do dosažení homogenní směsi. Směs se pak protlačí přes 250 pm síto z nerezové oceli a za kontinuálního míchání se nechá zchladnout na 40 °C. Při teplotě 38 až 40 °C se 2,0g podíly této směsi naplní do vhodných plastikových forem a čípky se nechají zchladnout na teplotu místnosti.

8) Pesarové přípravky mg/tableta účinná složka (63 pm)50 bezvodá dextroza470 bramborový škrob473 stearát hořečnatý473

1000

Výše uvedené složky se přímo smísí a pesary se připraví slisováním vzniklé směsi.

-36CZ 288351 B6

Biologická zkouška

Sloučeniny obecného vzorce I připravené vsyntézním příkladu 1 až 17 se testují na svoji účinnost jako agonisté pro „5-HIj-podobný“ receptor zprostředkující stahy hladkého svalstva následujícím způsobem.

Pravá a levá laterální saphenosní céva byly získány od samců New Zealand White králíků (2,4 až 2,7 kg), kteří byli usmrceni intravenózní injekcí pentobarbitonu sodného (60 mg/kg). Kruhové segmenty (3 až 5 mm široké) připravené z každé cévy, byly zavěšeny mezi dva drátěné háčky a ponořeny do 20 ml orgánových lázní, obsahujících Krebsův roztok (pH 7,4) následujícího složení (mM): NaCl 118,41, NaHCO₃ 25,00, KC1 4,75, KH₂PO₄ 1,19, MgSO₄ 1,19, glukóza 11,10 a CaCl₂ 2,50. Během pokusu byl vKrebsově roztoku přítomen kokain (30 μΜ) pro prevenci absorbce aminů sympathetickými neurony. Krebsův roztok byl udržován na 37 °C a postupně byl plynován 95 % kyslíku/5 % oxidu uhličitého. Zvýšení isometrické síly tkáně bylo měřeno za použití zařízení pro přenos síly Grass FT03C a zaznamenáváno na zapisovači Goul BD-212.

Síla 1,0 g byla aplikována na každý preparát a umístěna dvakrát během následujících 30 minut znovu. Během této doby byly tkáně vystaveny pargylinu (500 μΜ) pro ireverzní inhibici monoaminooxidázy a fenoxybenzaminu (0,1 μΜ) pro inaktivaci αι-adrenoreceptorů. Po uplynutí 30 minut se inhibitory odstraní několika výměnami Krebsova roztoku pro orgánovou lázeň.

Agonistická aktivita byla vyhodnocena kumulativními přídavky testované sloučeniny, jejíž koncentrace byla zvyšována po 0,5 logio jednotky přírůstu, až již další přídavky nevyvolávají další změny v síle tkáně. V každém experimentu byla aktivita testované sloučeniny srovnávána s aktivitou 5-HT. Aktivita byla vyjádřena jako p/A₅₀/ (-logio[M], kde M je molámí koncentrace agonisty potřebná pro dosažení poloviny maximálního efektu). Výsledky získané pro sloučeniny syntézního příkladu 2/3 a 4/5 jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Příklad

2/3

4/5

Hodnoty toxicity aktivita p/A₅₀/ 7,0 6,3

Hydrochloridová sůl sloučeniny ze syntézního příkladu 2/3 byla podána orálně sodnou krysám Wistar jako roztok v destilované vodě v dávkách 25, 100 a 200 mg/kg báze a psům Beagle v dávkách 0,25, 0,50, 1,0 a 2,0 mg/kg jednou denně po 14 dnů. V jiné 30 denní studii na psech byla dávka volné báze zvyšována ze 2 mg/kg 1. den na 100 mg/kg ve 30. dni. Volná báze byla také podávána orálně opicím cynomolgus v dávce 50 mg/kg jednou denně po 15 dnů.

Nebyla pozorována žádná toxicita v žádné z uvedených studií a dávek.

Claims (18)

1. Dusíkatá heterocyklická sloučenina obecného vzorce kde

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

X představuje můstkový člen vzorce 0-,-S--NH- nebo -CH₂Y znamená atom kyslíku nebo síry a chirální centrum * ve vzorci i nebo ii je ve své (S) nebo (R) formě nebo je směsí těchto forem v jakýchkoliv poměrech a

Z je skupina vzorce iv, v nebo vi —ch₂ch₂nr¹r² (iv)

-38CZ 288351 B6 kde

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny z tomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a

R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a její soli a solváty.

2. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém n představuje číslo 1 a W znamená skupinu vzorce i a Z znamená skupinu vzorce iv nebo vi, a její fyziologicky přijatelné soli a solváty.

3. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, nebo její fyziologicky přijatelná sůl nebo její solvát k použití jako terapeutický prostředek.

4. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, nebo její fyziologicky přijatelná sůl nebo její solvát k použití při profylaxi nebo ošetřování klinického stavu, pro který je indikován agonista „5-HT]-podobný“ receptoru.

5. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, nebo její fyziologicky přijatelná sůl nebo její solvát k použití při profylaxi nebo ošetřování migrény.

6. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom kyslíku, a její fyziologicky přijatelné soli a solváty.

7. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém

Y znamená atom kyslíku, n představuje číslo 1 a

W znamená skupinu vzorce i a Z znamená skupinu vzorce iv nebo vi a její fyziologicky přijatelné soli a solváty.

8. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém n představuje číslo 1 a W znamená skupinu vzorce i, kde R představuje atom vodíku,

X znamená můstkový člen vzorce -O-,

Y znamená atom kyslíku a

Z znamená skupinu vzorce iv nebo vi, kde R¹ a R² znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, a její fyziologicky přijatelné soli a solváty.

9. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle nároku 1, kterou je

N,N-dimethyl-2-/5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-l H-indol-3-yl/ethylamin nebo

-39CZ 288351 B6

3-( l-methyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-4-ylmethyl}-1 H-indol, buď ve své (S) nebo (R) formě nebo jako jejich směs v libovolném poměru, a jejich fyziologicky přijatelná sůl nebo solvát.

10. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle nároku 1, kterou je (S)-N,N-dimethyl-2-/5-(2oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl nebo solvát.

11. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle některého z nároků 6 až 10, nebo její fyziologicky přijatelná sůl nebo solvát, k použití jako terapeutický prostředek.

12. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle některého z nároků 6 až 10, nebo její fyziologicky přijatelná sůl nebo solvát, k použití při profylaxi nebo ošetřování klinického stavu, pro který je indikován agonista „5-HT i-podobný“ receptoru.

13. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle některého z nároků 6 až 10, nebo její fyziologicky přijatelná sůl nebo její solvát, k použití při profylaxi nebo ošetřování migrény.

14. Dusíkatá heterocyklická sloučenina podle nároku 1, kterou je (S)-N-methyl-2-/5-(2-oxol,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solváty.

15. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi klinického stavu, pro který je indikován agonista „5-HTi-podobných“ receptorů, zejména k léčení nebo profylaxi migrény, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje dusíkatou heterocyklickou sloučeninu podle některého z nároků 5 až 10 nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačuj icí se tím, že má formu tablety nebo kapsle.

17. Způsob výroby dusíkatých heterocyklických sloučenin obecného vzorce I ve kterém n znamená celé číslo od 0 do 3,

W je skupina vzorce i, ii nebo iii

-40CZ 288351 B6 kde

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

X představuje můstkový člen vzorce O-, -S- -NH- nebo -CH2-,

Y znamená atom kyslíku nebo síry a chirální centrum * ve vzorci i nebo ii je ve své (S) nebo (R) formě nebo je směsí těchto forem v jakýchkoliv poměrech a

Z je skupina vzorce iv, v nebo vi kde

Ri a R2 jsou nezávisle na sobě zvoleny z tomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a

R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich solí nebo solvátů, vyznačující se tím, že

a) v případě, že Z je skupina vzorce iv, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce II

-41CZ 288351 B6 ve kterém n a W mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III {HD ve kterém

L je vhodná odštěpitelná skupina jako atom chloru nebo chráněná aminoskupina, která může být převedena in šitu na aminoskupinu nebo skupina vzorce -ΝΚ'Κ², kde R¹ a R² mají výše definovaný význam, nebo její karbonyl-chráněnou formou,

b) v případě, že Z je skupina vzorce v, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce XXXI (XXXI) ve kterém n a W mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce XXVIII ve kterém

R³ má výše definovaný význam a

-42CZ 288351 B6

c) v případě, že Z je skupina vzorce vi, redukuje se dusíkatá heterocyklická sloučenina vzorce I, ve kterém naW mají výše definovaný význam a Z je skupina vzorce v, nebo v případě, že W je skupina vzorce i nebo ii, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce XV (XV) nebo obecného vzorce XXV

H(R)N (XXV)_J v kterýchžto vzorcích n, R a X mají výše uvedený význam a

Z je skupina vzorce vi, se sloučeninou obecného vzorce VII ve kterém

Y má výše definovaný význam a

L¹¹ a L¹, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou vhodné odštěpitelné skupiny, a popřípadě se převede takto vyrobená dusíkatá heterocyklická sloučenina obecného vzorce I na odpovídající sůl nebo solvát.

-43CZ 288351 B6

18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se za použití odpovídajících výchozích látek připraví dusíkatá heterocyklická sloučenina obecného vzorce I, v němž Y znamená atom kyslíku.